CAPITOLUL I 1. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI

Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar numrul de decese prin cancer este de 6 milioane 12%/an. n multe ri numrul de decese prin cancer poate ajunge la 25% din numrul total de decese. Se estimeaz c pn n 2020, numrul de cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creterea estimat global cu 50% a numrului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane n 2000 la 15 milioane n 2020 se datoreaz n principal mbtrnirii populaiei, dar i tendinelor curente n ceea ce privete adoptarea unui mod de via nesntos, n special fumatul i dieta. Cel puin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la carcinogeni, cum ar fi stoparea fumatului. Fumatul a rmas cea mai important cauz de deces prin cancer n secolul 20, iar aproximativ 100 de milioane de pacieni au decedat prin boli asociate fumatului (cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare). Jumtate din fumtori decedeaz datorit fumatului, iar 1/4 decedeaz prematur, n intervalul 3569 de ani. Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea i controlul cancerului, sunt urmtoarele : promovarea unor programe naionale i construirea unor parteneriate internaionale pentru controlul cancerului; detectarea precoce a cancerelor mamare i de col uterin; reducerea consumului de tutun i promovarea unui mod de via sntos (dieta i activitatea fizic). Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor bolilor (factori de rspndire, condiii, cauze) n populaia uman. Epidemiologia oncologic a furnizat informaii importante cu privire la cauzele cancerelor n diferite populaii ale lumii, avnd importana practic pentru profilaxia i tratamentul cancerului. Studiile epidemiologice observaionale (non randomizate sau non experimentale) se clasific n : studii descriptive: evalueaz prevalena factorilor de risc n populaie; studii analitice: msoar asocierea ntre boal i expunere. Design-ul acestor studii este observaional , iar participanii sunt expui sau non expui . 1.1. EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIV

Studiile descriptive identific caracteristicile personale, localizarea geografic i perioadele de timp asociate cu un risc crescut sau sczut de cancer. Multe din studiile descriptive emit ipoteze despre factorii care cauzeaz/previn cancerul, ipoteze care sunt testate ulterior n studiile epidemiologice clinice si analitice. Studiile descriptive msoar frecvena bolii n populaie si prevalena expunerii. Epidemiologia descriptiv utilizeaz urmtorii indicatori : rate de inciden sau morbiditatea prin cancer, rata mortalitii, prevalena, indicele de gravitate.

a) IncidenaIncidena reprezint numrul cazurilor noi de cancer ce survin ntr-o populaie, exprimat ca numr de cazuri la 100.000 locuitori, anual (rata de inciden sau morbiditatea prin cancer). Se numete nivel brut de inciden numrul real de cazuri observat n fiecare an n populaie. Astfel, numrul absolut de cancere s-a dublat la nivel mondial n perioada 1970-2000.

b) MortalitateaRata de mortalitate este exprimat ca numr de decese la 100.000 locuitori, pe an. Figura 1 i 2 arat numrul de cancere invazive si numrul de decese n USA n 1999. Cancerul bronho-pulmonar este cea mai frecvent cauz de mortalitate prin cancer la ambele sexe, n timp ce cancerul de prostat la barbai si mamar la femei sunt cele mai frecvente localizri.

Figura 1. Numrul estimat de cazuri noi de cancer n USA n 1999. Patru localizri bronho-pulmonar, sn, prostat i colo-rectal constituie 50% din incidena i mortalitatea prin cancer la ambele sexe, la vrste de 40 de ani. Pna la vrsta de 19 ani cele mai fatale 4 tipuri de cancere la ambele sexe sunt : leucemia, tumorile SNC, tumorile osteo-articulare i tumorile sistemului endocrin.

1

Figura 2. Numrul estimat de decese prin cancer n USA n 1999. Odat cu descreterea mortalitii prin bolile infecioase (de exemplu tuberculoz), principalele cauze de deces n rile Europei de Vest sunt reprezentate de bolile cardiovasculare i de cancer. Creterea constant a numrului de decese prin cancere n numeroase ri este dependent de o serie de factori demografici (creterea populaiei vrstnice) i diagnostici (existena facilitilor diagnostice i a procedurilor de tratament ale cancerului nainte de deces). n rile dezvoltate, mortalitatea prin cancer este mai mare la sexul masculin comparativ cu sexul feminin. Ratele de mortalitate mai mari la sexul masculin se datoreaz diferenelor n localizarea anatomic a neoplaziilor la cele dou sexe : la brbai exist o inciden mai mare a cancerelor cu curabilitate sczut (plmn, ficat, esofag, stomac, vezic urinar), n timp ce la femei cancerele cele mai frecvente (gland mamar, endometru, colon) au prognostic mai bun. Cancerele invazive sunt diagnosticate la 1 din 2 brbai i 1 din 3 femei americane. Costul anual al cancerului n USA este de 107 bilioane $, din care 37 de bilioane reprezint costurile medicale directe, 11 bilioane se cheltuie prin pierderea productivitii i 59 de bilioane reprezint costurile indirecte de mortalitate. Ratele de inciden i mortalitate prin cancer s-au modificat substanial n USA: cea mai mare cretere s-a nregistrat n ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin din 1930 pna in 1991 (Figura 3). Aceast cretere a fost urmat de o scdere a ratelor de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin ntre 1992-1996. Ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar nu au crescut marcat la sexul feminin dect dup 1960, la 30 de ani dup cresterea inregistrat la sexul masculin, datorit adoptrii tardive a fumatului de ctre femei. Alte dou modificri in ratele de mortalitate prin cancer din 1930 au implicat scderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric la ambele sexe i scderea ratelor de mortalitate prin cancer de endometru si col uterin la femei. Scderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric este atribuit n principal introducerii refrigerrii, ceea ce a redus utilizarea alimentelor srate i afumate i a fcut disponibile fructele i legumele proaspete i ameliorrii condiiilor de via, ceea ce a dus la scderea incidenei infeciei cronice cu Helicobacter in copilarie. Scderea ratelor de mortalitate prin cancer de col uterin este atribuit doar parial detectrii precoce prin test PAP, deoarece scderea ratelor de mortalitate prin corp i col uterin a nceput nainte de introducerea n 1945 a testului PAP i nainte de utilizarea acestuia ca test de screening ncepnd cu 1970. Ca urmare este nc neclar contribuia altor factori (nutriie, igien personal, factori reproductivi. La sexul masculin, creterea incidenei diagnosticului de cancer de prostat ntre 1989-1992 reflect introducerea PSA n screening-ul cancerului de prostata n 1980.

2

Figura 3. Ratele de deces ajustate cu vrsta la sexul masculin n USA ntre 1930-1995. American Cancer Society, Surveillance Research, 1999. Data Sourc: Vital Statistics of the United States, 1998. Tendinele temporale in ratele de mortalitate prin cancer pentru toate localizrile difer substanial la femei fa de brbai (Figura 4). n timp ce ratele de mortalitate pentru sexul masculin au crescut ntre 1930-1991, din 1960 ratele de mortalitate nu s-au modificat pentru sexul feminin datorit faptului c scderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric, endometru, colo-rectal a depit creterea mortalitii prin cancer bronho-pulmonar la sexul feminin comparativ cu cel masculin.

Figura 4. Ratele de deces prin cancer toate localizrile la ambele sexe ntre 1930-1996. Surs : Vital Statistics of the United States, 1999.

c)

Indicele de gravitate Reprezint raportul dintre numrul de decese prin cancer i numrul de cazuri noi de cancer ntr-o perioada de timp (1 an) x 100.

d) PrevalenaReprezint numrul total de cazuri noi i preexistente de pacieni cu cancer la 100.000 de indivizi. n mod curent prevalena este utilizat pentru a descrie rspndirea unei boli ntr-o comunitate. Prevalena crete odat cu incidena i cu durata bolii i descrete cu mortalitatea i cu ratele de vindecare. Prevalena reflect imperfect populaia diagnosticat cu cancer datorit faptului c nu distinge ntre pacienii far semne de boal pentru perioade determinate de timp dup tratamentul oncologic i cei care prezint semne active de boal.

e)

Vrsta

O caracteristic fundamental a bolii neoplazice este creterea ratelor de inciden i mortalitate odat cu vrsta (Figura 5). Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de inciden cresc constant de-a lungul vieii. 80% din cancerele invazive apar la ~ 20% din populaia USA cu vrste 55 de ani i att incidena ct i mortalitatea ncep s creasc dup ~ 10 ani, ceea ce concord cu timpul necesar acumulrii de

3

ctre celule a mutaiilor genetice care stau la baza naturii multistadiale a carcinogenezei (sunt necesare decade pentru dezvoltarea cancerului dup expunerea la un agent etiologic).

Figura 5. Ratele de incidena i mortalitate prin cancer (toate localizrile) n USA ntre 1992-1996. Nu toate cancerele exemplific aceast caracteristic: cancerele testiculare prezint un vrf de inciden ntre 20-34 ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente ntre 3-4 ani. Cancerele sunt mai puin frecvente la copii fa de aduli, dar ntre 1-14 ani, neoplaziile sunt cauza unui numr mare de decese, ocupnd locul doi ntre cauzele de mortalitate, dupa accidente. n general, 1 din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer (excluzndu-le pe cele cutanate), naintea vrstei de 75 ani n rile dezvoltate.

f)

Sexul

Ratele de inciden specifice vrstei sunt mai mari la sexul masculin comparativ cu sexul feminin, diferene explicabile parial prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni. Cancerul bronho-pulmonar reprezint cel mai frecvent cancer la sexul masculin, iar cancerul mamar cel mai frecvent cancer la sexul feminin. Creterea cea mai semnificativ la sexul feminin a fost nregistrat de ctre cancerul bronho-pulmonar: cretere de 73% ntre 1975-1985, fenomen ce poate fi explicat aproape complet prin adoptarea fumatului de ctre femei. g) Riscul individual de cancer Factorii personali care cresc riscul de cancer sunt : susceptibilitatea genetic, stilul de via (fumatul) si cauzele competitive de deces. h) Variaii n funcie de statusul socio-economic, grupuri etnice i rasiale

ntre 1990-1996, incidena i mortalitatea pentru toate localizrile neoplazice au fost mai mari la Afro-Americani comparativ cu alte grupuri etnice i rasiale. O excepie o constituie incidena cancerului mamar care a fost mai mare la Caucazieni. Statusul socio-economic sczut limiteaz educaia, reduce accesul la tehnicile de screening i se asociaz frecvent cu expunerea la tutun i alcool, nutriia deficitar, inactivitatea fizic, obezitate i ali factori de risc. Diagnosticul de cancer se pune n stadii mai tardive la persoanele cu status socio-economic sczut ceea ce se asociaz cu o supravieuire mai mic. In ceea ce privete diferenele etnice, Hispanicii prezint o inciden i o mortalitate crescut pentru cancerele de vezic biliar, Japonezii Americani prezint o inciden crescut a cancerului gastric i hepatic, Chinezii Americani o inciden crescut a cancerului nazo-faringian, gastric si hepatic. Multe din diferenele etnice reflect diferene n ceea ce privete fumatul, dieta, expunerea la infecii (HBV, HCV, papiloma virus tip 16), tratamente medicale. Diferenele rasiale n ceea ce privete supravieuirea la 5 ani (mai sczut la Afro-Americani comparativ cu Caucazienii) reflect accesul mai sczut la serviciile medicale, nutriie deficitar, ali factori neidentificai.

i)

Variaiile geografice

Incidena geografic a diferitelor localizri poate varia cu un factor de 200 sau 300, diferenele fiind evidente nu numai intercontinental sau internaional ci i pe teritoriul unei singure ri. Pentru unele localizri diferenele sunt relativ mici, cum este cazul cancerului de sn sau a celui de colon, pentru care factorul de variaie nu depete 7, respectiv 10. Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat de o enorm variaie a incidenei n ntreaga lume (factor de variaie 300).

1.2.

EPIDEMIOLOGIA ANALITIC

Studiile analitice msoar asocierea dintre o expunere particular i boal, utiliznd informaii colectate de la indivizii studiai. Termenul de expui include factori comportamentali (fumat, diet), poluani (azbest), caracteristici personale (obezitate, tendin la arsuri solare), msurtori antropometrice (indexul de mas corporal), tare genetice si ali factori biologici care influeneaz neoplazia. Design-ul cel mai frecvent pentru studiile analitice include studiile de cohort si studiile caz control. Asocierea ntre expunerea individual i boal este exprimat prin riscul relativ (RR) n studiile de cohort sau OR (odds ratio) n studiile caz control.

4

De exemplu : un studiu de cohort msoar asocierea ntre infecia HPV (papiloma virus) i cancerul de col uterin prin determinarea incidenei cancerului de col uterin la un grup de paciente care prezint sau nu prezint infecie cronic HPV. Creterea incidenei cancerului de col uterin asociat cu infecia HPV poate fi exprimat ca si RR sau incidena cancerului de col uterin la femeile infectate HPV mprit la incidena cancerului de col uterin la femeile neinfectate HPV. Asocierea poate fi deasemenea evaluat n studii caz control prin compararea incidenei infeciei HPV la pacientele cu cancer de col uterin cu incidena infeciei HPV la pacientele fr cancer de col uterin (lot control).

a) Studiile de cohortStudiile epidemiologice ale populaiilor sau cohortelor au contribuit nelegerea modului n care fumatul, radiaiile i ali factori ocupaionali i de mediu pot crete riscul de cancer i mai nou modul n care factorii nutriionali i genetici modific riscul. Cele dou caracteristici ale studiilor de cohort sunt : participanii sunt selectai datorit unor caracteristici comune care preced boala studiat i apoi sunt urmrii pentru perioade de timp stabilite (spre deosebire de studiile caz control) ; participanii sunt distribuii non randomizat n funcie de statusul de expunere (spre deosebire de studiile clinice randomizate). b) Studiile caz control

Subiecii sunt selectai in funcie de : dac au fost (caz) sau nu au fost (control) diagnosticai cu boala specific studiat. Subiecii sunt investigai in ceea ce privete expunerile trecute/prezente, iar procentul de cazuri cu o expunere particular este comparat cu cel al grupului de control pentru a determina dac exist o asociere ntre expunere i boal. Acest tip de studii prezint eficacitate crescut n studierea unor cancere rare (de exemplu tumori cerebrale). Criteriile utilizate pentru stabilirea cauzalitii sunt : asocierea este puternic (RR); riscul crete sau scade n funcie de expunere ntr-un mod doz rspuns ; expunerea (cauza) precede boala ; din punct de vedere biologic este plauzibil ca expunerea s precead boala ; asocierea expunere boal este specific ; studiile multiple efectuate de investigatori diferii, pe populaii diferite, n studii cu design-uri diferite, arat rezultate consistente i similare. ETIOLOGIA CANCERULUI Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni: ocupaionali, diet, expuneri medicale. 2.1. FACTORII EXOGENI Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai n aa-numitul stil de via determin ~80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia c aceeai proporie de cancere ar putea fi prevenite.

2.1.1. Tutunul

AGENII CHIMICI

Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului i n principal fumatului de igarete. Principalele cancere produse de fumat aparin epiteliilor expuse, pe primul loc situndu-se cancerul bronho-pulmonar i cancerele cilor aero-digestive superioare (cavitate bucal, faringe, laringe, esofag). Riscul relativ (RR) de cancer pentru fumtori comparativ cu nefumtorii este ntre 20 i 30. n rile cu o prevalen crescut a fumatului, aproximativ 90% din cancerele pulmonare ale ambelor sexe sunt atribuite fumatului. Pentru cancerele vezicii urinare i de pelvis renal RR este de 5-6, ceea ce semnific c peste 50% din cazuri se datoreaz fumatului. RR pentru cancerele cavitii bucale, faringe, laringe i esofag (carcinoame scuamoase) este peste 6 i de aproximativ 3-4 pentru carcinoamele de pancreas. Aceste valori ale RR sunt mai mari dect cele estimate anterior. Alte neoplazii asociate cu un RR de 2-3 sunt cancerele gastrice, carcinoamele renale, cavitate nazal i sinusuri, esofag (adenocarcinom) i leucemie mieloid cronic. Fumatul pasiv crete riscul de cancer pulmonar cu 20%. Studiile epidemiologice subliniaz beneficiul enorm al renunrii la fumat, cu reducerea mortalitii prin cancer. Beneficiul renunrii la fumat este mai mare dac apare la vrste mai mici. Efectul maxim este obinut prin renunarea la fumat nainte de vrsta de 35 de ani, dar o reducere semnificativ cu peste 60% a riscului este deasemenea obinut prin renunarea la fumat chiar dup vrsta de 50 de ani. Sistarea fumatului determin o descretere semnificativ a riscului i mortalitii prin cancer pulmonar n comparaie cu cei care continu s fumeze, dar o scdere semnificativ a riscului apare dup o perioad de 5 ani. Riscul de cancer pulmonar la fotii fumtori rmne mai mare dect al nefumtorilor pentru o perioad de aproximativ 25 de ani. Fumul de igar conine compui care acioneaz ca iniiatori tumorali, promotori sau cocarcinogeni. Iniiatorii tumorali sunt mutageni i se leag covalent de DNA-ul celular, efectele sunt ireversibile i pot necesita o singur expunere. Promotorii stimuleaz proliferarea excesiv a celulelor iniiate, produc efecte reversibile i pot duce la apariia cancerului dup o expunere prelungit. Cocarcinogenii cresc efectele carcinogenilor, nu sunt eseniali pentru carcinogenez i prezint efect carcinogenic minim sau nul. Rezultatele studiilor necropsice arat c mucoasa bronic sufer la fumtori modificri care preced dezvoltarea carcinoamelor pulmonare, existnd o relaie doz-efect ntre fumat i aceste modificri.

5

ntre consumul de igarete i riscul de cancer pulmonar exist o relaie doz-efect: riscul de cancer se coreleaz cu numrul de igri fumate zilnic, durata n timp i coninutul n nicotina. Mortalitatea prin cancer pulmonar n relaie direct cu fumatul este crescut n prezena urbanizrii i a expunerii concomitente la radiaii (minerii fumtori din minele de uraniu) sau a expunerii profesionale la azbest; Ratele de inciden ale cancerului pulmonar au nceput s descreasc lent numai n rile care au adoptat o politic ferm antifumat (USA), datorit reducerii consumului de tutun. Creterea spectaculoas a incidenei cancerului pulmonar la sexul feminin este n relaie direct cu adoptarea obiceiului fumatului. Alcoolul Intervine n circa 3% din cancerele umane, aciunea lui fiind mai evident n asociere cu fumatul, fr a se putea afirma cu certitudine ca este un factor de risc independent. Cancerele datorate consumului de alcool sunt localizate, ca i n cazul fumatului, la nivelul epiteliilor expuse, respectiv cavitate bucal, faringe, esofag. Aciunea direct, local a alcoolului se datoreaz proprietilor de solvent i toxicitii asupra sistemelor enzimatice din epitelii. n afara aciunii directe, alcoolul intervine indirect prin inducerea de leziuni hepatice care permit activarea enzimatic a diferiilor carcinogeni, precum i prin tulburri secundare de nutriie, disproteinemii, igien local, etc. Consumul de alcool este incriminat i n patogenia cancerului mamar. Dieta Rolul alimentaiei n etiologia cancerului se bazeaz pe frecvena extrem de ridicat a localizarilor digestive, care pot constitui pn la 2/3 din totalitatea neoplaziilor i pe corelarea diferitelor localizri cu anumite obiceiuri sau tradiii alimentare. Rolul alimentaiei n carcinogeneza se extinde i la alte localizri n afara celor strict digestive, cum sunt cele mamare, endometru i prostat. Carcinogenii alimentari au fost identificai n diverse produse vegetale, ca d.e. ceai, cafea (flavonoizi), dar cu rol minor n carcinogenez uman. Cei mai importani carcinogeni alimentari se formeaz n procesul de preparare al hranei, n special prin prjire: temperaturile ridicate determin piroliza lipidelor, aminoacizilor i proteinelor cu formarea de hidrocarburi policiclice cu activitate cancerigen ridicat. Conservarea improprie favorizeaz contaminarea cu micotoxine (d.e. aflatoxina), care n general sunt puternic cancerigene pentru ficat, iar unii aditivi ca zaharina, coloranii sintetici sau condimentele folosite la prepararea sau conservarea alimentelor au dovedit activitatea cancerigen asupra vezicii urinare i pancreasului. Nitriii i nitraii, prezeni n concentraii ridicate n unele alimente i uneori n apa potabil, pot fi transformai n nitrosamine ducnd la creterea incidenei cancerului gastric. Alimentele srate, uscate sau afumate sunt bogate n nitrii i nitrai i consumul lor este semnificativ corelat cu riscul cancerelor esofagiene i gastrice. Sarea favorizeaz producerea acestor cancere prin lezarea mucoasei, creterea pH-ului i stimularea florei bacteriene care prin reducerea nitratului crete cantitatea de nitrii n stomac. n acest proces, vitamina C are un rol protector, prin blocarea transformrii nitriilor n nitrosamine. Asocierea consumului crescut de lipide i proteine cu frecven ridicat a cancerelor colo-rectale, prostat, endometru i gland mamar este explicat prin mai multe mecanisme. Consumul crescut de lipide duce la creterea concentraiei intestinale a srurilor biliare necesare pentru metabolismul grsimilor i care sub aciunea florei microbiene sunt transformate n acizi biliari (deoxicolic i litocolic). Creterea concentraiei intestinale a acizilor biliari produce o iritaie local cu stimularea proliferrii celulelor epiteliale, care evolueaz spre displazii ale mucoasei. Efectul principal al alimentaiei bogate n grsimi este stimularea biosintezei endogene a colesterolului, principalul precursor al hormonilor steroizi, ceea ce duce la creterea secreiei de estrogeni cu rol n etiologia cancerelor mamare i de endometru. Obezitatea acioneaz printr-un mecanism similar, n esutul adipos avnd loc aromatizarea androstendionului n estron care apoi este transformat n estradiol. Unele substane carcinogene acioneaz prin generarea de radicali oxigenai care determin peroxidarea acizilor grai nesaturai cu modificri importante ale structurilor celulare, n special ale membranelor. Peroxidarea lipidelor duce la eliberarea de radicali hidroxil care se combin cu acizii nucleici, modificnd materialul genetic i favoriznd iniierea sau evoluia neoplaziei. Coninutul crescut de proteine favorizeaz proliferarea epiteliului intestinal prin intermediul amoniacului care se formeaz sub aciunea ureazei din flora microbian local. Amoniacul intensific rata de proliferare i scurteaz durat de via a celulelor epiteliale, fiind un factor favorizant al carcinogenezei. Alimentaia poate interveni i prin mecanisme indirecte n cazurile de malnutriie proteic sau de carena n unele oligoelemente cum sunt zincul i seleniul, deficitul imun celular faciliteaz creterea tumoral. Stilul de via vestic este caracterizat de o diet cu coninut caloric ridicat, bogat n grsimi, hidrocarbonate rafinate i proteine animale, combinate cu lipsa activitii fizice, ceea ce duce la un dezechilibru energetic asociat cu o multitudine de afeciuni: cardiovasculare, obezitate, diabet, hipertensiune arterial i cancer. Malignitile tipice societilor vestice sunt cancerele: mamar, colon/rect, endometru, vezic biliar, rinichi, adenocarcinom esofagian, prostat. Ca urmare nu exist zon cu inciden crescut a cancerului mamar care s nu prezinte i o inciden crescut a cancerului de colon. Obezitatea prezint actual o rspndire epidemic i constituie un factor predictiv independent al riscului crescut de cancer, n special de endometru, vezic biliar i renal. Date recente ale EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) sugereaz c un consum zilnic de 500g de fructe i legume poate scade incidena cancerelor colorectale cu pn la 25%. Beneficiile unei diete bogate n fibre sunt extinse i la alte afeciuni, cu factori de risc comuni, cum sunt bolile cardiovasculare i diabetul. Fibrele vegetale prezint un efect absorbant asupra substanelor carcinogene i prin stimularea peristaltismului scurteaz contactul substanelor carcinogene cu suprafaa mucoasei intestinale. Substanele antioxidante de tipul beta-carotenului neutralizeaz radicalii oxigenai i blocheaz astfel unul din principalele mecanisme ale carcinogenezei. Vitaminele joac un rol protector prin diferite mecanisme: aciune antioxidant (vitamina A, acidul retinoic, beta-carotenul), blocarea transformrii nitriilor n nitrosamine (vitaminele C si E), activarea metabolismelor detoxifiante (vitaminele din grupul B) sau prin favorizarea diferenierii tisulare normale cu rol antiproliferativ direct (vitamina D).

Medicamentele

6

Medicaia citotoxic antineoplazic (citostaticele) se asociaz cu un risc crescut de cancer. Dintre citostatice, agenii alkilani (ciclofosfamida, clorambucil, melfalan) aciioneaz asupra DNA ntr-o manier similar cu cea a carcinogenilor chimici. Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special n urma tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a estimat ca 3-12% din copiii tratai pentru cancere vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fa de populaia general. Expunerea la radioterapie i la citostatice de tipul agenilor alchilani se asociaz cu un risc crescut de cancer. O inciden crescut a limfoamelor maligne a fost observat la cei cu transplante de organ, pentru care au primit o perioad mai lung de timp medicaie imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina). Ciclofosfamida, utilizat ca imunosupresor n bolile cu patogenie imun crete riscul de limfoproliferri maligne (leucemii, limfoame). Abuzul de analgezice coninnd fenacetina (determin necroza papilar renal) se asociaz cu o inciden crescut a cancerelor renale. Preparatele hormonale, n special compuii estrogenici sunt implicai n etiologia cancerelor mamare, endometriale sau vaginale. Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale i pentru profilaxia osteoporozei, existnd o asociere evident ntre utilizarea terapiei estrogenice netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial. Rolul terapiei de substituie hormonal n etiologia cancerului mamar este controversat, dar studiile au semnalat creterea riscului dup o perioad de utilizare de aproximativ 5 ani. n ceea ce privete contraceptivele orale i riscul de cancer mamar, studiile au artat o cretere modest a riscului, n special pentru femeile cu un istoric recent de consum de anticoncepionale, pentru cele care au utilizat anticoncepionale naintea primei sarcini i cele cu istoric familial de cancer mamar. Utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpul sarcinii este asociat cu creterea riscului de cancer mamar; DES se asociaz i cu apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile ale cror mame au fost tratate cu DES n timpul sarcinii n intenia de a preveni avortul. Medicaia antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor estrogenici) utilizat n tratamentul cancerelor mamare se asociaz cu un risc crescut de cancer endometrial. Au fost semnalate cazuri de tumori hepatice la pacienii cu afeciuni hematologice tratai perioade lungi de timp cu steroizi anabolizani. Factorul ocupaional i produii industriali Factorul ocupaional este responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. Expunerea ocupaional la fibre de azbest determin o cretere a incidenei cancerelor pulmonare, mezotelioamelor i cancerelor digestive. Fumatul de igarete i expunerea la azbest acioneaz sinergic n producerea cancerelor. Leucemiile apar cu frecven crescut la muncitorii expui la benzen. Profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, ulei ars sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plmn, vezic urinar i tract gastro-intestinal. Cancerele vezicii urinare au inciden crescut la muncitorii din industria coloranilor. Cancerizarea se datoreaz unor amine aromatice care se elimin prin urina i determin modificri ale ntregii mucoase vezicale. Praful de rumegu este incriminat n cancerul nazofaringelui i al foselor nazale la muncitorii din industria lemnului. Pulberile metalice de nichel i crom pot determina apariia unor leziuni degenerative ale mucoaselor cilor respiratorii care pot evolua spre cancere ale foselor nazale, laringelui sau pulmonare. Expunerea la erbicide duce la creterea incidenei limfoamelor NH i a unor sarcoame de pri moi. Erbicidele sunt implicate deasemenea n creterea incidenei cancerelor de colon, plmn, rinofaringe, prostat, ovar, hemopatii maligne (leucemii, mielom multiplu). 2.1.2. AGENII FIZICI Radiaiile ionizante Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma studiilor asupra persoanelor expuse ocupaional, n scop diagnostic sau terapeutic la radiaii, precum i asupra supravieuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima i Nagasaki. n primii ani dup descoperirea radiaiilor X (1895-1898) a fost observat apariia epitelioamelor maligne ale pielii. n 1944 a fost recunoscut rolul radiaiilor ionizante n creterea incidenei leucemiilor la radiologi. Relaia de cauzalitate ntre radiaii i cancer este susinut de: cancerele de piele survin la muncitorii care lucreaz cu radiaii X, acceleratoare; cancerele bronho-pulmonare au inciden crescut la muncitorii din minele de uraniu; incidena crescut a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat n exces explorrile radiologice, substane de contrast de tip Torotrast ce conin thoriu care este un emitor de particule alfa; incidena relativ crescut a leucemiilor la pacienii cu spondilita ankilopoetic radiotratai pentru combaterea durerii; cancerul tiroidian raportat la copiii iradiai pentru hipertrofie timic; incidena crescut a cancerelor mamare la femeile care au efectuat radioterapie pentru mastita postpartum, boala Hodgkin. Tipurile de neoplazii care apar la indivizii expui la radiaii ionizante depind de doza de iradiere i vrsta n momentul expunerii. Astfel, la 25-30 ani dupa iradierea total a trunchiului se observ o cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, stomac, glande salivare, tract gastrointestinal i a limfoamelor. Tumorile juvenile i leucemiile asociate cu iradierea prenatal apar n primii 2-3 ani dup natere. Perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i de peste 20 ani pentru tumorile solide. Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide este mai evident dup iradierea prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele sugereaz c riscul descrete odat cu creterea vrstei n momentul iradierii. Radiaiile ultraviolete Radiaiile ultraviolete sunt incriminate n producerea cancerelor cutanate. Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt cancerele nemelanice (carcinoamele bazo-celulare i spino-celulare) i melanomul malign. Cancerele cutanate nemelanice apar predominant n regiunile expuse la lumina solar, iar frecvena carcinogenezei cutanate este direct proporional cu doza agentului cauzativ. Melanomul malign arat o dependen mai slab fa de expunerea total la soare i o distribuie la nivelul corpului care nu se coreleaz strns cu ariile expuse. Afeciunile caracterizate de incapacitatea de reparare a leziunilor DNA determinate de expunerea la radiaii ultraviolete se asociaz cu o frecven crescut a cancerelor de piele; d.e. xeroderma pigmentosum (transmitere AR, hiperfotosensibilitate prin defecte genetice n repararea DNA dup expunere la u.v.). Factorii mai puin specifici care influeneaz susceptibilitatea la carcinomatoza cutanat sunt rasa (rasa alba cu risc crescut, rasa neagr cu risc sczut datorit pigmentului cutanat care protejeaz pielea de radiaiile u.v.), culoarea ochilor i a prului (pr blond i ochi albatri asociate cu risc crescut).

7

Traumatismele i inflamaiile De cele mai multe ori traumatismul are numai un rol revelator, atragnd atenia asupra unei tumori, pna atunci nesesizate de bolnav. Mai importante sunt microtraumatismele repetate care prin iritaia cronic pe care o produc genereaz displazii ce se pot transforma n leziuni tumorale (d.e. n cavitatea bucal n cazul unor proteze defectuoase). n cazul injuriilor termice, riscul de apariie al transformrii maligne la nivelul zonei cicatriciale depinde de suprafaa afectat i profunzimea arsurii. Majoritatea leziunilor maligne care apar dupa arsuri sunt carcinoame scuamoase. Corpii strini Iritaia cronic produs de diverse substane sau corpi strini poate declana dezvoltarea unui proces tumoral. Inhalarea fibrelor de azbest sau de sticl favorizeaz apariia cancerelor pulmonare, mezoteliale sau intestinale. Faptul c procesul de carcinogenez este influenat de lungimea i diametrul fibrelor pledeaz pentru natura mecanic, iritativ i nu pentru un substrat chimic. Sarcoamele se pot forma n jurul implanturilor folosite n chirurgia plastic, cardiovascular, stomatologie, ortopedie. 2.1.3. AGENII BIOLOGICI Dintre agenii biologici incriminai n carcinogeneza fac parte: 1). Parazii: - Schisostoma haematobium este singurul parazit corelat n mod cert cu apariia cancerului vezicii urinare -localizarea parazitului n vezica urinar determin apariia unor leziuni iritative locale, urmate de reacii fibroase de corp strin cu metaplazii epiteliale i formare de polipi, iar n final cu transformarea lor malign 2). Virusuri: Virusurile umane cu proprieti oncogenice formeaz un grup heterogen, cu caracteristici comune: a). prezena n structura lor a unui acid nucleic (DNA sau RNA); b). producerea unor infecii permanente, chiar dac sunt n form latent clinic; c). capacitatea de a imortaliza celulele gazd prin integrarea n genomul acestora. Virusurile oncogenice se clasific n dou mari categorii: I. Virusuri DNA sau oncodnavirusuri; II. Virusuri RNA sau retrovirusuri oncogene. Familie virus Hepadnavirusuri Herpes virusuri Tip Hepatitic B (HBV) Ebstein-Barr (EBV) Tumora Hepatocarcinom Limfom Burkitt, carcinom nazofaringian Cofactori Aflatoxina, alcoolul Malarie, imunodeficiene, nitrosamine, fenotip HLA Infecia HIV

Virusuri DNA Papilomavirusuri

Herpetic tip 8 (HHV 8) HPV 16, 18, 33, 39 HPV 5, 8, 17 HTLV-I

Boala Hodgkin, sarcom Kaposi, boala Castelman (limfom cavitar) Carcinom anogenital

Fumatul Dezordini genetice Carcinom cutanat Leucemii/limfoame cu celule T ale adultului Leucemia cu celule proase

Virusuri RNA

Virusuri limfotrope umane

HTLV-II HTLV-III

HIV

a). Virusul Ebstein-Barr (EBV) este asociat cu dezvoltarea a 4 tipuri de neoplazii: limfomul Burkitt; carcinomul nazofaringian; limfoamele cu celule B la pacienii cu imunodeficiene congenitale sau dobndite (infecie HIV, transplant); unele cazuri de limfoame Hodgkin. n ntreaga lume peste 90% din populaie poate fi infectat cu EBV naintea vrstei adulte. n unele ri endemice, ratele de inciden se apropie de 100%. n rile n curs de dezvoltare, infecia cu EBV apare la vrsta copilriei, n timp ce n rile dezvoltate, infecia cu EBV apare la adolesceni sau la adulii tineri. n rile n curs de dezvoltare, infecia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei, inducnd proliferarea limfocitelor B i o stare de imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign i progresia tumoral. Exist i o alterare cromozomial constant care implic genele imunoglobulinelor localizate pe Cr.14 ce sunt translocate la nivelul Cr.8. b).Virusul hepatitic B (HBV): Datele epidemiologice susin legtura ntre infecia cu HBV i carcinomul hepatocelular. n ariile geografice unde infecia cu HBV este endemic, incidena hepatocarcinomului este mult mai mare fa de rile unde infecia cu HBV este mai puin frecvent. Carcinomul hepatocelular survine obinuit dup decade de la infecia cronic cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare. c). Papiloma-virusurile umane (HPV):

8

Au rol n producerea de tumori benigne i maligne localizate n regiunile anogenitale. n general infeciile cu HPV induc o proliferare a epiteliilor mucoase i cutanate, cu potenial limitat de cretere i adesea cu regresiune spontan. Infecia este favorizat de microleziunile epiteliului sau de anumite particulariti anatomice cum este zona de jonciune scuamo-cilindric de la nivelul colului uterin, unde se cantoneaz n aproximativ 90% din cazuri. Persistena genomului viral crete rata de proliferare i prelungete durata de via a keratinocitelor i duce la apariia de hiperplazii i displazii. d). Retrovirusurile: Singurele retrovirusuri cunoscute, cu aciune cert carcinogen la om sunt: HTLV I care induce apariia leucemiilor acute/limfoamelor cu celule T ale adultului. Virusul se trasmite pe linie vertical i orizontal prin alptare, transfuzii de snge i contact sexual. Leucemia acut cu celule T survine dup o perioad de laten de 10-40 ani de la infecia primar. Numai 25-30% din indivizii infectai vor dezvolta o leucemie acut; HTLV II infecteaz la om limfocitele T si B i este implicat n etiologia leucemiilor cu celule proase; HTLV III (HIV) are tropism pentru limfocitele Th. Pacienii cu AIDS au risc crescut pentru sarcom Kaposi i LMNH. Aceste neoplazii survin n principal ca urmare a efectelor imunosupresive ale bolii i nu ca urmare a aciunii directe a virusului, dar au fost observate i efecte directe de transformare celular. 3). Bacterii: Dintre infeciile bacteriene trebuie amintit asocierea ntre Helicobacter pylori i cancerul gastric.

2.2. FACTORII ENDOGENI 2.2.1. FACTORII ENDOCRINI Studiile epidemiologice au artat asocierea anumitor tumori cu unele aspecte endocrine, din aceast categorie fcnd parte: cancerele mamare, de endometru i ovar la sexul feminin; o de prostat i testicul la sexul masculin; o cancerele tiroidiene i osoase pentru ambele sexe. Debutul precoce al menarhei (55 ani) sunt factori de risc pentru cancerul mamar, iar studiile au sugerat un exces de estrogeni i prolactina i un deficit progesteronic. Vrsta la prima sarcin la termen i durata alptrii sunt factori care intervin protector prin diminuarea nivelului estrogenilor i prolactinei. Efectul protector al sarcinilor precoce i al alptrii se explic i prin maturarea maxim a celulelor glandei mamare care devine astfel mai puin susceptibil la stimulrile estrogenice. Cancerul de endometru este frecvent la nulipare i n prezena triadei clasice a obezitii, diabetului i hipertensiunii, recunoscnd ca factor principal etiologic stimularea excesiv i ndelungat de ctre estrogeni. Excesul estrogenic matern este incriminat ca factor de risc n apariia cancerelor testiculare: bieii nscui de mame expuse la estrogeni la nceputul sarcinii (tratamente sau n mod natural disgravidia primelor luni care este determinat de un exces de estrogeni liberi) prezint un risc de 2-5 ori mai mare de a dezvolt o tumor testicular comparativ cu ceilali copii. Cancerul de prostat este deasemenea condiionat endocrin, rolul carcinogen revenind testosteronului. La pacienii cu ciroz hepatic, la care exist un exces estrogenic ce compenseaz nivelul de testosteron, cancerul de prostat este practic inexistent. Tumorile osoase, caracterizate prin apariia lor n perioada pubertii sugereaz intervenia hormonului somatotrop. Cancerele tiroidiene apar frecvent ca urmare a unui hipotiroidism de lung durat care determin o secreie prelungit de TSH.

o

2.2.2. FACTORII IMUNOLOGICI Deficienele imunologice congenitale/dobndite favorizeaz apariia cancerului. Agamaglobulinemia, sd. Wiskott-Aldrich, ataxiatelangiectazia i sd. Chediak-Higashi se asociaz cu un risc crescut de limfoame maligne. Infecia HIV se asociaz cu sarcomul Kaposi, limfoame maligne, iar tratamentele imunosupresoare cresc riscul de apariie al neoplaziilor. 2.2.3. PREDISPOZIIA GENETIC Cancerele ereditare reprezint un procent mic de 1-2% din totalitatea cancerelor. Anumite tumori prezint o penetrabilitate familial nalt. Aproximativ 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) i 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) i neuroblastoame prezint o transmitere AD. Un alt exemplu de boal ereditar cu transmitere mendelian dominant este polipoza adenomatoas familial (PAF) cu o rat de penetran de 80% ntre membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toi pacienii cu PAF netratai. Aceti pacieni prezint o predispoziie crescut i pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere, ca d.e. osteosarcoame. Retinoblastomul a fost unul dintre cele mai bine studiate cancere ereditare. Pentru acest tip de cancer a fost identificat o deleie constant pe braul lung al cromozomului 13, care determin pierderea unei alele normale a genei RB1 n celule care posed deja o mutaie a celeilalte alele a genei RB1. Gena RB este o gen supresoare tumoral, proteina codificat de aceasta intervenind n controlul normal al ciclului celular. Absena acestei gene contribuie la fenomenul de transformare malign. Probabilitatea ca un individ purttor al genei mutante RB s dezvolte o tumor este de 95%. Susceptibilitatea ereditar pentru cancer se manifest prin: apariia neoplaziei la vrste tinere; tumori primare multiple i bilaterale; istoric familial de cancer: dou sau mai multe rude de gradul I diagnosticate cu cancer la o vrst tnr (