Boli genetice si de metabolismAs.Univ.Dr.Cerasela Jardan

Boli genetice

Includ afectiuni determinate de mutatii genetice si anomalii cromozomiale Genetica medicala include si boli multifactoriale conditionate genetic sau cu predispozitie genetica (factorii genetici au o contributie de 50%)

Clasificarea bolilor genetice

Boli cromozomiale Boli monogenice-mutatii ale unei singure gene cu efect major -se transmit mendelian

Boli mitocondriale-mutatii in genomul mitocondrial cu afectarea productiei de energie -60 de boli rare

Boli multifactoriale-distributie familiala -nu se transmit mendelian -interventia unor factori ereditari care interactioneaza cu factori de mediu

Boli prin mutatii somatice -erori de replicare ale ADN-ului

Boli cromozomiale

Produse de modificari in nr si structura cromozomilor vizibile la microscop Frecventa anomaliilor prin studii la n.n este de 9-10 n.n vii Anomaliile neechilibrate (prezenta suplimentara sau absenta unor segmente cromozomiale) determina sdr plurimalformative Anomaliile echilibrate (modificarea pozitiei unuia sau mai multor segmente cromozomiale) nu modifica fenotipul dar genereaza tulburari de reproducere

Metode de explorare

Analiza clinica si paraclinica a fenotipului persoanelor afectate Studiul familiei in vederea stabilirii persoanelor afectate, a modului de transmitere a caracterelor ereditare (autozomal dominant(AD), autozomal recesiv(AR), transmitere legata de sex si a ereditatii multifactoriale) Analiza cromozomilor

Analiza cromozomilor

Cromozomii = organite nucleare ce fixeaza intens coloranti bazici si transporta materialul genetic Sunt usor de analizat in stadiul de metafaza al mitozei deoarece se afla in acelasi plan in placa ecuatorialasi sunt bine indizidualizati In acest stadiu sunt alcatuiti din 2 cromatide unite la centromer si delimitate la capete prin telomere

Structura Cromozomilor

1.Cromatida 2.Centromer 3.Brat scurt (p) 4.Brat lung (q)

Structura Cromozomilor

Structura Cromozomilor

Structura CromozomilorBenzile cromozomice sunt specifice fiecarui cromozom (markeri citologici ai structurii interne heterogene a cromozomilor) Benzile G -obtinute prin digestia controlata cu tripsina si colorate cu Giemsa; benzile Q colorare cu quinacrina; benzile R ( dispozitie inversa a benzilor G)

Distributia genelor in benzile G1. Se poate vedea ca in benzile G numarul de gene e mai scazut ca in interbenzi 2. In regiunea centromerului lipsesc gene exprimate

Morfologia cromozomilor Metacentric centromer median (raportul bratelor este egal : q/p=1,0-1,7) Submetacentric centromerul este plasat catre unul din capete (raportul bratelor=1,7-3,0) Subtelocentric centromerul este situate in regiunea subterminala (raportul bratelor = 3,0-7,0) Acrocentric centromerul este plasat aproape terminal (raportul bratelor= 7,0infinit)

Metode de obtinere a cromozomilor

Sisteme de Cariotipare

Tehnici de analiza cromozomiala

cromozomii obtinuti dupa scoaterea din cultura sunt uniform colorati si au putine repere pentru identificarea lor bandarea cromozomilor(G,Q,R) se obtin cromozomi cu o structura specifica de benzi alternative intens colorate si putin colorate ( aceste tehnici permit identificarea precisa a fiecarui cromozom) tehnici de citogenetica moleculara - FISH

FISH

Citogenetica moleculara Principiu: hibridizare prin complementaritate a unei sonde ADN cu o anumita regiune a unui cromozom Pentru a fi evidentiate dupa hibridizare, sondele sunt marcate cu un fluorocrom(vizibil la microscopul in UV)

FISH

Deletia de 5q detectata de 5p (verde) (control) si 5q (rosu) proba specificaq5l e D

CariotipulCariotip aranjarea sistematizata a cromozomilor unei celule ISCN (International System for Human Cytogenetics Nomenclature) a stabilit o serie de abrevieri Formula de baza are 3 itemi separati de virgula: primul precizeaza nr de cromozomi (46); al doilea constitutia cromozomilor sexuali (XX, XY); al treilea anomaliile de nr si structura ale autozomilor ; Ex: 46,XX,t(9;22),+8 In urma tehnicilor de bandare fiecare brat cromozomial poate fi divizat in mai multe regiuni, iar o regiune in benzi si subbenzi. Ex : 1q21.1 cromozom 1, brat lung, regiunea 2, banda 1, subbanda 1.

Cariotip-bandare GTG

Anomalii cromozomialeCelulele somatice normale sunt diploide (n=46) Celulele sexuale normale sunt haploide (n=23) Anomalii cromozomiale numerice:I. Poliploidiile = prezenta in plus a unuia sau mai multor seturi haploide de cromozomi ( 3n =69 triploidie; 4n=92 tetraploidie) II. Aneuploidii: Monosomii = prezenta in celula somatica a unui singur cromozom, in locul unei perechi de cromozomi(2n-1); singura monosomie compatibila cu viata monosomia X Trisomii = prezenta in celula somatica a 3 exemplare ale aceluiasi cromozom (2n+1)in locul perechii normale ( majoritatea trisomiilor complete sunt incompatibile cu viata exceptie trisomia 21,18 si 13 numai in mozaic) In cazul anomaliilor gonosomale sunt posibile tetrasomii/pentasomii

Anomalii cromozomiale structurale

PoliploidiilePoliploidiile = prezenta in plus a unuia sau mai multor seturi haploide de cromozomi ( 3n =69 triploidie; 4n=92 tetraploidie) cauza dispermia (fecundarea unui ovul de doi spermatozoizi); rar, fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n): spermatozoid (diandrie), ovul (diginie); produc modificari majore ale fenotipului, de obicei cu efect letal

AneuploidiiMonosomii = prezenta in celula somatica a unui singur cromozom, in locul unei perechi de cromozomi(2n-1); singura monosomie compatibila cu viata monosomia X Trisomii = prezenta in celula somatica a 3 exemplare ale aceluiasi cromozom (2n+1)in locul perechii normale ( majoritatea trisomiilor complete sunt incompatibile cu viata exceptie trisomia 21,18 si 13 numai in mozaic) In cazul anomaliilor gonosomale sunt posibile tetrasomii/pentasomii

Anomalii structurale

Ruperea cromozomilor si reunirea anormala a capetelor cromozomilor rupti Anomalii ce implica un singur cromozom -deletii (terminale; interstitiale) -cromozomi inelari -duplicatii -inversii (pericentrice, paracentrice) -izocromozomi(prezenta in dublu exemplar a unuia dintrebrate)

Anomalii ce implica 2 cromozomi -translocatiile(reciproce, robertsoniene (implica 2 cromozomi acrocentrici)) -insertiile

Rearanjamente cromozomiale echilibrate

Translocatiile= transferul de segmente cromozomiale intre doi cromozomi

Rearanjamente cromozomiale echilibrateInversiile=ruperea cromozomului in doua puncte urmata de rotirea fragmentului intermediar cu 180 si reunirea fragmentelor

Anomalii neechlibrate

Deletia=pierderea unui fragment cromozomial

Consecintele fenotipicea) consecintele anomaliilor cromozomiale neechilibrate-dezechilibrul genetic determina o serie de semne : tulburari de crestere prenatala si postnatal, dismorfism craniofacial, anomalii congenitale majore multiple, displaziim dermatoglife anormale, alterari ale SNC, tulburari ale functiei gonadale

b) anomalii echilibrate-fenotip normal consecinte reproductive serioase (3-6% cupluri sterile sau cu avorturi spontane AV)

A) Boli cromozomiale autozomale -trisomiile autozomale -sindroamele cu deletii autozomale -sindroame cu microdeletii si microduplicatii B) Sindroame cu anomalii ale cromozomilor sexuali C) Tulburari de reproducere de cauza cromozomiala

Afectiuni pediatrice datorate anomaliilor cromozomiale

Trisomia 21 (Sindromul Down)

Incidenta: 1:650-1:800 n.n vii Fenotip caracteristic :

N.N ( talie, greutate mici; hipotonie musculara; hiperextensibilitate, capul: brahicefalie,occiput turtit, fontanele largi; fata rotunda,plata,epicantus (repliu unghi intern ochi), fante palpebrale oblice in sus si in afara, nas mic turtit, gura deschisa, protuzia limbii, gat scurt;maini scurte, late, brahidactilie, clinodactilie deget V.

Sugar-copil (unele semne devin evidente: microcefalie cuocciput turtit, iris pestrit (pete Brushfield), hipoplazia etajului mijlociu al fetei) malfomatii viscerale (cardiovasculare,digestive,renale) intarziere in dezvoltarea psiho-motorie

Sindromul Down

Trisomia 21 (Sindromul Down) Analiza citogenetica este obligatorie in fiecarecaz, pe baza ei se calculeaza riscul de recurenta(RR) si se acorda sfatul genetic -trisomie libera /omogena RR 1% (femei 30 ani RR acelasi cu cel determinat de varsata materna) -trisomie prin mozaic RR