BOLI DE SANGEDr. Carmen Zapucioiu

Leucemia

Denumita si cancerul sangelui, leucemia este o afectiune maligna progresiva manifestata prin proliferarea excesiva si haotica a precursorilor celulelor sangvine.

ETIOPATOGENIENeelucidata incidenta familiala mai mare

-infecie viral cu virusuri cu potential oncogen , care se afl in stare reprimat si care se manifest doar in situaia n care acioneaz nite factori derepresori

- lipsa unei proteine reglatoare a diferenierii celulare

Factori de risc pentru aparitia leucemiilor acuteRadiatiile ionizanteSubstante chimice si medicamenteHipoplazia medularaFactori geneticiInfectii virale

Factori genetici: - sindrom Down- anemia Fanconi- sindrom Wiskott Aldrich- agamaglobulinemia Bruton- sindrom Schwachman- osteogeneza imperfecta- sindromul Klinefelter

Alte cauze favorizante :

- arsuri intinse- interventii chirurgicale- extractii dentare- expuneri prelungite la soare- alimentatie incorecta, hipercalorica, cu multa carne si lipsita de legume si fructe proaspete- viata sedentara- poluare atmosferica

CLASIFICARE (dup criterii citomorfologice i evolutive)Leucemii acuteL. limfoblasticL. nonlimfoblastic - mielocitar - granulocitar - mieloblastic - mielomonocitar - monocitar 2. Leucemii cronicemielocitarlimfocitar

LEUCEMIA ACUTA LIMFOBLASTICA LA COPIL

TABLOUL CLINIC:

Debut : n 75% cazuri este insidios cu:- anorexie, - astenie fizic, - indispoziie, - febr, - paloare, - dureri osteoarticulare, - sngerri, - manifestri neurologice. - n 25% cazuri debutul poate fi brusc.

Triada clasic:

paloare + febr + dureri osoase

Perioada de stare se caracterizeaz prin:

- semne de aplazie medular - semne de infiltraie cu blati n organe.

Semne de aplazie medular:

sindromul anemic scaderea hemoglobinei

sindromul hemoragipar trombocitopenie

sindromul infecios leucopenie cu febr de tip septic, leucemic, ulceratii cutaneomucoase, stomatite, gingivite, anorectite

Semne de infiltraie cu blati :

- adenopatii periferice i interne (mediastinale, abdominale)- splenomegalie- hepatomegalie- tumefacie amigdalian- hiperplazie gingival- afectare osteoarticular- afectare glandular: ovare, testicule, glande salivare, lacrimale

afectare meningocerebral: - meningoencefalite leucemice, - paralizii nervi cranieni, - convulsii, - poliradiculonevrite, - hemiplegii, - sciatic, - fenomene de hipertensiune Intracranian- cutanat leucemide, purpur- renal hipertrofie bilateral- cardiac pericardit- pulmonar

INVESTIGATII PARACLINICE

Diagnosticul de leucemie este un diagnostic de laborator.

EXPLORRI HEMATOLOGICE1.1. HL din sngele periferic evideniaz modificri pe toate seriile:Anemie normocrom, uneori macrocitozTrombocitopenie cu: anizotrombocitoz, alterarea aderrii i agregrii,Modificri ireversibile ale seriei leucocitare:a. Cantitativeleucocitoz: 20 - 30.000 / mmn 20% din cazuri nr. leucocitelor = N / b. Calitative (formula leucocitar modificat):predomin limfocite atipice, tinere, cu caracter blastic (nucleu mare nucleoli, incluziuni nucleare, citoplasm puin) intens bazofile.n 10-20% din cazuri celulele patologice nu ajung la periferie i determin forme aleucemice de boal.

1. Examen citologic : - recunoasterea celulelor blastice - numararea blastilor in MO . > 20 % = leucemie acuta 5 - 20 % = sindrom mielodisplazic

1.3. Alte investigaii Explorarea morfologic convenional permite precizarea apartenenei la una din liniile celulare n 50% din cazuri; Investigaiile citochimice i citoenzimatice evideniaz: linia celular proliferant; limfoblatii: PAS (+) peroxidazo () esterazo ()1.2. Medulograma (prin puncie-biopsie medular)

Blasti PAS +

BLASTI ESTERAZO +

Investigaiile imunologice dau certitudinea diagnosticului i a gradului de maturare a limfocitelor,

Imunofenotiparea = tratarea celulelor cu Ac. monoclonali Prin reacia care apare se poate preciza apartenena Lf la seria B sau T, precum i gradul de maturare (celule pre-pre-B, pre-B, B matur).

Avantajele examenului imunofenotipic:

diagnostic fidel se stabilete filiaia celulelor leucemice prezena unor markeri de suprafa are semnificaie de prognostic (CD10 bun, CD34, 8 rezervat) permite monitorizarea bolii n perioada de remisiune clinic i citologic permite depistarea rezistenei multiple la droguri i modularea atitudinii terapeutice.

Citometria n flux a permis studierea moleculelor de suprafa a celulelor. Fiecarei populaii de celule hematopoietice ii corespunde o proteina de suprafa = un anticorp monoclonal.

O anumit combinaie de anticorpi monoclonali definete o populaie celular, respectiv o clas de difereniere (CD).

n felul acesta acurateea diagnosticului crete la 99%.

Exist peste 200 clase de difereniere.

Antigene caracteristice liniei celulare B: CD19 24, CD 10, CD 34.

Antigene caracteristice liniei celulare T: CD7, CD2, CD1, CD4, CD8, CD3.

Investigaii citogenetice - depisteaz modificri la nivelul cromozomilor. Cariotiparea evideniaz: anomalii cantitative (hiper, hipoploidie). Hiperploidiile au un prognostic mai bun. anomaliile calitative sunt translocaii n peste 75% din cazuri. Unele dintre ele sunt caracteristice i au valoare prognostic: transl. 4,11 8,22 = caracteristice liniei B transl. 7,9 9,22 = caracteristice liniei T Translocaii cu semnificaie prognostic proast: 4,11 9,22 = cr. Philadelphia, determin o anomalie greu controlat prin tratament

Investigatii moleculare:

FISHRT- PCRSouthern Blot

Identifica translocatii care nu se vad la cariotipul de rutina Deosebeste leziuni care apar citogenetic identice dar sunt diferite molecular

2. EXPLORRI BIOLOGICE NESPECIFICE VSH , PCR (+), LDH Modificari metabolice ale echilibrului P/Ca (hiper Ca, hipo P) Hiperuricemii, uricozuria Dis-gama-globulinemii Modificri de hemostaz : CID - Sindrom fibrinolotic n forma mieloblastic, promielocitargama-patii monoclonale

3. ALTE EXPLORRI imagistice: obiectiveaz i cuantific visceromegalia, precum i gradul de exteriorizare a bolii; Radiografia osoas evideniaz demineralizarea cu sediu metafizar la nivelul oaselor lungi benzi de doliu (sugestive pentru boal) Ecografia : ficat, splin, ganglioni; ECG, Eco cardiac; Explorarea LCR obligatoriu datorit infiltratului meningeal.

Diagnostic diferenial: boli infecioase la debut : mononucleoz, septicemia, endocardit, stomatit ulcerat, infecii virale limfoame purpur trombocitopenic imun histiocitoz lupus eritematos sistemic purpur Henoch Schonlein reumatism articular acut artrita cronic juvenil tumori fracturi meningite encefalite tuberculoza

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE:

Criterii de remisiune completa: - < 5% blasti in MO - sange periferic normal - absenta altor determinari de boala

Remisiune moleculara

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE: 1. Faza de inductie: chimioterapie agresiva pentru obtinerea remisiunii 3-4 medicam: Cortizon, Vincristina , Asparaginaza +/- Antraciclina

2. Consolidare 3. Intretinere intermediara 4. Reinductie 5. Intretinere

98% pacienti au remisiune dupa tratamentul de inductie, apreciat morfologic

2% - au boala reziduala minima , procent mai mare daca se face PCR, citometrie in flux

Consolidarea:

Reducerea nr. Celule leucemicePrevenirea rezistentei la medicatiePrevenirea recaderii in situri sanctuare : testicule, SNCMedicamentele se dau in doze mai mari decat in inductie sau se schimba medicatia

Metotrexat, 6-mercaptopurina, epipodophilotoxin, cytarabine

In faza de intretinereintermediara :

medicatie p.o.

In ultima faza de intretinere:

MTX intratecal la 3 luniVincristina lunar 6MP zilnic MTX saptamanal

Durata tratamentului:

2-8 luni terapie intensiva 2 2,5 ani terapie de continuare

Fetele 2 ani de la terapia intermediara

Baietii 3 ani de la terapia intermediara

TRATAMENTUL LEUCEMIILOR ACUTE: Terapie speciala: Terapie ajutatoare: - terapia suportiva - substitutie ME - MT - terapia infectiilor - factori de crestere - reechilibrare H-E si metabolica - psihoterapia - izolare

Transplantul de celule stem hematopoietice (CSH): - in functie de sursa de CSH : => allotransplant => autotransplant - in functie de modalitatea de recoltare a CSH: => CSH (CD 34 + ) din maduva osoasa => CSH (CD 34 + ) din sangele periferic => CSH ( CD 34 + ) din cordonul omilical

Terapia moleculara :

Mesilat de imatimib = inhibitor selectiv de tirozin kinaza Actiune antileucemica Este bine de initiat in fazele precoce ale tratamentului

1. Obligativitatea abordrii multimodale a bolii trebuie s precead polichimioterapia cu cel puin 10-12 droguri.2. Nu ne putem limita doar la o terapie sistemic, ci trebuie vizat i tratamentul sectoarelor extracompartimentale.sanctuarele farmacologice - sector endocranian - testicule, ovare - rinichi 3. Dup abordarea iniial agresiv i obinerea remisiunii complete este necesar continuarea tratamentului: inducie consolidare precoce terapie pentru sectoarele extracompartimentale consolidare tardiv, tratament de ntreinere

EVOLUIE.PROGNOSTIC95-98% din LAL evolueaz spre remisiune complet i de durat >5-8 aniFactori de prognostic rezervat: vrsta 12 ani Sex masculin (afectare testicular) Determinare pe SNC Tip FAB L2, L3 (macrolimfoblastic, imunolimfoblastic) Anomalii cromozomiale Rspuns terapeutic nesatisfctor la scheme de tratament corect aplicate Absena rspunsului pt corticoizi (absena receptori, corticorezistena)

COMPLICAIIAle boliiinfecioase (deficit granulocitar, imunologic)micotice, virale, pneumocistoz, hemoragiceHiperuricemie2. Iatrogenelegate de terapieAplazia medular (indus de toate citostaticele, mai puin de Asparaginaz)- datorit lipsei de specificitateComplicaii viscerale: neurologice (Vincristin- polinevrite), cardiotoxicitate major (Daunoblastin), reacii alergice (Asparaginaz- oc anafilactic), recii toxice la nivelul mucoaselor, vrsturi, cderea prului

LIMFOAME

Proliferare canceroasa care se formeaza la nivelul tesutului limfoid, in ganglionii limfatici

LIMFOAME HODGKINIENE celule Sternberg

LIMFOAME NON HODGKINIENE afectiuni maligne ale tesutului limfoid

LIMFOMUL HODGKIN

EPIDEMIOLOGIE Aproximativ 15-20% din cazuri apar n copilrie. Boala Hodgkin reprezint 25-60% din totalul limfoamelor maligne. Vrstele cele mai afectate sunt cuprinse ntre 5-6 ani i 10-15 ani. Boala apare preferenial la sexul masculin.

Particularitile Bolii Hodgkin la copil: predomin debutul localizat cervical; frecvena mai mare a complicaiilor consecutive splenectomiei; suscebtibilitate crescut la infecii; rspuns terapeutic mai bun.

ETIOLOGIE Cauza BH rmne nc neelucidat. Se apreciaz c o serie de factori de mediu (infecioi cu precdere virusul Epstein-Barr), suprapui pe o predispoziie genetic, pot determina proliferarea autonom i necontrolat a bolii.

TABLOU CLINICDebutul bolii este insidios, cu o lung perioad asimptomaticfoarte rar acut. n momentul depistrii afeciunea este mult mai extins, dect pare din punct de vedere clinic.

Manifestrile clinice obinuite sunt:ADENOPATIAmanifestare constant, iniial este localizat i asimetric, cu tendin de extensie Ulterior devine bilateral;determin aspectul de gt proconsular; este nedureroas, uneori cu senzaie de durere dup ingestia de alcool;consistena variaz de la ferm la elastic;localizat iniial superficial, n jumtatea superioar acorpului: cervical, predominat stnga, axilar, supraclavicular,dar i inghinal;localizare mediastinal i cea abdominal sunt iniialasimptomatice, apoi realizeaz tablou clinic de compresiune mediastinal, cav sau ocluziv.

2. HEPATOSPLENOMEGALIA rar manifest la debut.Manifestri clinice mai rare: atingere pleuro-pulmonar; determinare timic; afectare cardiac (tulburri de ritm, revrsate pericardice); atingeri osoase, neurologice, digestive (vrsturi, diaree, hemoragie digestiv).

3. n stadiile avansate (III i IV) pot aprea manifestri generale: febr neinfecioas, rezistent la antibiotice; transpiraii profuze, nocturne, n jumtatea superioar a corpului; scdere ponderal cu peste 10% din greutate, fr o cauz evident; prurit.

PARACLINICExamenul sngelui: anemie normocrom sau hipocrom; eozinofilie, bazofilie, limfopenie; monocitoz.Examene biologice: VSH accelerat; (indice de evoluie); fibrinogen crescut; hipoalbuminemie, 2-globulina crescut;

Fe seric sczut; cupremie crescut; indici de ceruloplasmina crescut; activitate a bolii FAL crescut.

Pentru stadializarea BH sunt necesare explorri imagistice (Rx, ecografia, TC, RMN, scintigrafie. Prin examinarea fragmentului prelevat chirurgical, se stabilete tipul histopatologic de boal.

Au fost stabilite 4 tipuri de BH: tipul I: predominat limfocitar; tipul II: cu scleroz nodular, apare la aproximativ 50% dintre bolnavi; tipul III: cu celularitate mixt; tipul IV: forma reticular, cu depleie limfocitar. (Lukes)

Preponderenta limfocitara

Celularitate mixta

Depletie limfocitara

Scleroza nodulara

DIAGNOSTIC POZITIVEste stabilit de examenul histopatologic al biopsiei.Diagnosticul de certitudine este completat de stadializarea clinic, n funcie de extinderea bolii. Stadiul I localizat- interesarea unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur organ extralimfatic (Ie). Stadiul II regional - afectarea cuprinde dou sau mai multe regiuni ganglionare de aceeai parte a diafragmului (II) sau un organ extralimfatic i una sau mai multe regiuni ganglionare de aceeai parte a diafragmului (IIe).

Stadiul III diseminat- sunt afectate regiuni ganglionare de ambele pri ale diafragmului (III), care pot fi nsoite de interesarea localizat a unui organ extralimfatic (IIIe) sau a splinei (IIIs) sau a ambelor (IIIse). Afectarea structurilor abdomenului superior se noteaz cu III 1, iar a celor din abdomenul inferior cu III 2.Stadiul IV generalizat- afectare difuz sau diseminat a uneia sau mai multor regiuni extralimfatice cu sau fr interesare ganglionar. (Ann Arbor 1971)

Toate stadiile sunt mprite n A sau B pentru a indica absena sau prezena semnelor generale: febr continu peste 38 grade n absena unei cauze evidente, transpiraii profuze nocturne, scdere n greutate mai mult de 10% n ultimele 6 luni. Stadializarea histologic este elementul final al bilanului terapeutic. Ea indic organele afectate, conform unei codificri internaionale: N-ganglion, H-ficat, S-splin, L-plmn, M-mduv, O-os.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL adenopatii localizate: TBC ganglionar, adenite nespecifice, boala ghearelor de pisic, metastaze ganglionare; adenopatii generalizate: TBC miliar, lues, bruceloz, mononucleoz infecioas, boli de colagen, leucemii; sindroame febrile prelungite: TBC, septicemie, infecii urinare, ORL;Hepato-splenomegalii infecioase, congestive, metabolice sau tumorale.Celula Sternberg-Reed este un marker al bolii, dar poate fi ntlnit i n alte afeciuni.

TRATAMENT

Radioterapia Chimioterapia Tratament chirurgical

Raspuns favorabil

RADIOTERAPIA

Chimioterapia

Scheme polichimioterapice MOPP mecloretamina+ vincristina (oncovin) + procarbazina + prednison COPP ciclofosfamida + COMP metotrexat in loc de procarbazina ABVD doxorubycina ( adriamicina) + bleomicina + vinblastina + dacarbazinaDurata 28 zile

Tratament chirurgicalEste indicat n caz de: adenopatie superficial unic; splenectomie profilactic; splenectomie curativ; fenomene compresive la nivelul organelor vitale mduv, trahee, vena cav superioar.

Astzi tim c nu putem s facem nimic mpotriva morii, dar c trebuie s facem totul n favoarea speranei Octavian Paler

***