*CURS 6 FARMACOLOGIE CLINIC MEDICAIA POLIARTRITEI REUMATOIDE, IMUNOMODULATOARE I IMUNOSUPRESOARE, MEDICAIA OSTEOPOROZEI

*MEDICAMENTELE CU ACIUNE SPECIFIC N POLIARTRITA REUMATOID

n artrita reumatoid se folosesc simptomatic antiinflamatoare nesteroidiene, precum i glucocorticoizi, dar exist medicamente specifice care au aciune modificatoare asupra bolii. Administrate cronic micoreaz durerea, reduc inflamaia periarticular, scad VSH i titrul factorului reumatoid, amelioreaz prognosticul bolii. Mecanismul de aciune nc nu este bine cunoscut i ar fi legat de influenarea inflamaiei cronice n anumite componente patogenice; modificarea reaciei organismului- responsabil de cronicizarea procesului inflamator; intervenia posibil la nivelul fenomenelor autoimune din cursul bolii; fenomene de imunostimulare i respectiv imunodepresie, care pot realiza beneficii prin micorarea capacitii organismului de a reaciona n mod patologic.

*I.Metotrexatul (Rheumatrex) este unul dintre cele mai prescrise medicamente n poliartrita reumatoid. Este un antimetabolit, antagonist al acidului folic, care inhib dihidrofolatreductaza. n doze mari exercit o supresie puternic asupra imunitii celulare i umorale. n doze mici n care este folosit n terapia poliartritei reumatoide acioneaz mai mult ca un agent antiinflamator dect imunosupresor. El inhib enzimele folat-dependente care sunt implicate n degradarea adenozinei, crescnd concentraia adenozinei extracelulare. Adenozina acioneaz prin receptori de suprafa pentru a inhiba producia de citokine inflamatoare ca TNF-alfa sau IFN-gamma. De asemenea, scade producia de prostaglandine inflamatoare i proteaze, dei nu se cunoate o aciune direct a sa asupra ciclooxigenazelor. Tratamentul ncepe cu 7,5 mg oral odat pe sptmn. Se ajusteaz doza pn la rspunsul optim (max.20 mg/sptmn).

*Efecte adverse: n doze mici efectele adverse sunt minore ca vrsturi, stomatit, rash, diaree, cefalee. Uneori apar creteri ale transaminazelor, imunosupresie moderat. Rar hepatotoxicitate, chiar ciroz, fibroz pulmonar, anemie, leucopenie, trombocitopenie. Are efect teratogen. Clearance-ul lui poate scdea n cazul co-administrrii cu AINS, de asemenea poate fi deplasat de pe proteinele plasmatice de fenilbutazon, fenitoin, sulfoniluree, unele antibiotice.

*II.Sulfasalazina (Salazopirina, Azulfidine) este o sulfamid folosit n rectocolita ulcero-hemoragic. Este un pro-drug, care sub aciunea bacteriilor din colon este convertit n 2 metabolii: sulfapiridina i acidul 5-aminosalicilic (mesalamina). Sulfapiridina are activitate antibacterian, iar acidul 5-aminosalicilic are efect antiinflamator. Activitatea sulfasalazinei n poliartrita reumatoid este n legtur i cu capacitatea ei de a crete nivelul de adenozin, cu efectul su inhibitor asupra eliberrii de IL-1 i TNF-alfa. Provoac ameliorare clinic i paraclinic dup 1-3 luni de tratament. Tratamentul se ncepe cu 0,5 g odat pe zi, se crete n fiecare sptmn cu cte 0,5 g pn la o doz de 2-3 g pe zi, fracionat n cteva prize.

*Efecte adverse: grea, vom, dureri abdominale, diaree, anorexie, cefalee. Mai puin frecvent apar rash, depigmentri, febr, creterea enzimelor hepatice. Agranulocitoza, anemia aplastic sau anemia hemolitic pot apare rar, dar pot fi fatale. Se contraindic la cei cu hipersensibilitate la salicilai, sulfamide, copii sub 2 ani, la mame care alpteaz. Poate inhiba absorbia digestiv a digitalicelor i acidului folic. Poate deplasa de pe proteinele plasmatice warfarina, fenitoina, tolbutamida.

*III.Antimalaricele - hidroxiclorochina (Plaquenil) i clorochina (Aralen) sunt derivai de 4-aminochinolin. Se indic n poliartrita reumatoid, lupus eritematos sistemic. Acioneaz dup o perioad de laten mai mare dect n cazul celorlalte medicamente modificatoare ale bolii. Ele au efecte similare, dar la hidroxiclorochin incidena efectelor adverse oculare este mai redus. Ele sunt baze slabe care interfer cu funcia lizozomilor, limfocitelor B i T, monocitelor i macrofagelor. Astfel este sczut capacitatea acestor celule de a elibera citokine inflamatorii i enzime hidrolitice. Efecte adverse: pot produce rash, prurit, tulburri gastrointestinale. Rar apare, dependent de doz, retinopatia ireversibil cu orbire. Uneori determin neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastic, alopecie. Se acumuleaz n plmni, ficat, rinichi. Pot crete concentraia plasmatic a penicilaminei i deci toxicitatea hematologic i renal. Nu se administreaz concomitent cu compuii de aur datorit riscului mare de a produce dermatite.

*IV.Leflunomida (Arava) este un prodrog care se transform n metabolitul maloniltrilamid (M1), care inhib proliferarea celulelor T prin inhibarea sintezei de novo de pirimidine i prin inhibarea tirozinkinazelor asociate cu receptorii pentru unele citokine i factori de cretere. Secundar inhib interleukina 2 i TNF-alfa, mpiedicnd proliferarea limfocitelor T i B, i producia de anticorpi. Amelioreaz funcionalitatea articular mai rapid dect metotrexatul sau sulfasalazina. Se administreaz la pacieni peste 18 ani n doz de 20 mg pe zi. Efecte adverse: poate produce diaree, grea, vom. Mai determin cefalee, rash, prurit, alopecie reversibil, creterea enzimelor hepatice. Dei acioneaz ca un imunosupresor nu produce deprimare semnificativ medular. Are efect teratogen, nu se administreaz n perioada de alptare. Poate determina hepatotoxicitate mai ales dac se asociaz cu metotrexat. Are un timp de njumtire foarte lung, rmnnd n organism cca 2 ani. Nu se recomand la copii. Inhib citocromul CYP2C9, enzima responsabil pentru metabolizarea a numeroase medicamente.

*V.Inhibitorii factorului de necroz tumoral alfa (TNF-alfa): etanerceptul (Enbrel) i infliximab n asociere cu metotrexat (Remicade). Etanerceptul este o protein de fuziune care conine o poriune care leag ligandul receptorului TNF-alfa uman, unit cu poriunea Fc a IgG1 umane. Legndu-se de TNF-alfa previne interaciunea acestuia cu receptorii. Se administreaz s.c. de 2 ori pe sptmn. Poate produce eritem moderat, durere, prurit la locul injectrii, cefalee, dureri abdominale. Poate crete riscul de infecii, fiind citate cazuri de infecii serioase, septicemie, unele mortale.

*Infliximabul este un anticorp monoclonal himeric al TNF-alfa care conine o regiune Fc constant uman (75%) i o regiune variabil murin (25%). Se leag de TNF-alfa i mpiedic legarea citokinei de receptorul su. Se administreaz i.v. la 4-8 sptmni. Poate produce o reacie acut dup perfuzie caracterizat prin febr i frisoane, la 20% din pacieni. Alte efecte adverse:cefalee, grea, diaree. Cei care primesc infliximab asociat cu metotrexat prezint o cretere mai semnificativ a nivelului enzimelor hepatice dect cei care primesc numai metotrexat. Este mai imunogen dect etanerceptul. n cursul tratamentului se dezvolt autoanticorpi i anticorpi fa de medicament (anticorpi umani antihimerici). ns terapia concomitent cu metotrexat scade acest risc. Infliximabul poate crete incidena bolilor autoimune i a cancerelor.

*VI. Antagonitii de interleukin: anakinra (Kineret) este un antagonist recombinant al formei neglicozilate a receptorului IL-1 uman, care blocheaz activitatea biologic a IL-1 prin inhibarea competitiv a legrii IL-1 la receptorul IL-1 de tip 1. Este indicat n artrita reumatoid moderat-sever n monoterapie sau terapie combinat n doz de 100 mg pe zi s.c. Poate crete incidena infeciilor severe, neutropenia putnd apare la combinarea cu agenii blocani ai TNF-alfa. Produce reacii locale la locul injectrii, eritem, inflamaie, echimoze, durere. Reaciile de hipersensibilitate sunt rare.

*VII. Compuii de aur (chrysoterapia) nu au proprieti antiinflamatorii, dar aurul inhib capacitatea funcional a macrofagelor mononucleare implicate n iniierea inflamaiei cronice a sinovialei, mediat imunologic. Aurul se desface din molecul i persist timp ndelungat n organism (se acumuleaz n mduva hematopoetic, ficat i rinichi). Se folosesc n poliartrita rezistent la tratamentul cu AINS, poliartrit reumatoid juvenil, pemfigus. Aurotiomalatul de sodiu (Tauredon) se leag de albumine peste 99%, se elimin foarte lent, n special renal. Se administreaz 10-20 mg o dat pe sptmn i.m. profund, se crete la 50 mg/spt., pn apar remisiunile sau pn la doza total de 1 g. Produce erupii cutanate, prurit, stomatit, tulburri gastrointestinale.

*Auranofinul se administreaz oral, avnd o Bd de 15-35%, se fixeaz n proporie mare de proteinele plasmatice i eritrocite, eliminarea se face lent, dar totui mai rapid dect la preparatele injectabile. Rspunsul terapeutic este lent. Produce frecvent diaree i dureri abdominale. Doza este de 6 mg pe zi (n 1-2 prize, la mese). Compuii de aur se contraindic la cei cu lupus eritematos diseminat, sindrom Sjogren, insuficien cardiac congestiv, HTA. Nu se dau n sarcin i perioada de alptare. Dac se asociaz cu penicilamina crete riscul reaciilor adverse severe hematologice i renale.

*Alte medicamente folosite n tratamentul poliartritei reumatoide - nu se folosesc ca prim linie, deoarece au eficacitate sczut sau produc efecte adverse serioase. a)Corticosteroizii - produc efecte adverse grave pe termen lung sau dup doze mari. Totui folosirea de doze mici reduce riscul edemelor, osteoporozei, sngerrilor gastrointestinale, imunosupresiei, dar nu controleaz complet boala. Reprezint o alternativ la medicamentele mai toxice n caz de graviditate, la vrstnici, persoane debilitate. Injectarea intraarticular poate controla inflamaia acut fr a cauza efecte adverse sistemice. Dup ntreruperea tratamentului deteriorarea articular evolueaz.

*b)Imunosupresoarele: azatioprina (Imuran) este un prodrug care este metabolizat ntr-un antimetabolit purinic. Aciunea sa rezult din inhibarea proliferrii limfocitelor i a secreiei unor citokine. Ciclosporina (Sandimmune) este un metabolit fungic cu structur de polipeptid ciclic. Are proprieti imunosupresoare, mai ales asupra imunitii celulare. Acioneaz prin influenarea funciilor limfocitelor T- inhib transcripia genic a unor citokine, interleukina-2, interleukina-3, interferonul gamma. Poate produce nefrotoxicitate, hiperglicemie, osteoporoz, disfuncie hepatic, hiperuricemie, edeme. Ciclofosfamida (Cytoxan) este un agent alchilant care se folosete rar, deoarece este toxic pentru vezica urinar, mduva osoas i prezint risc carcinogen. Minociclina (Minocin) este un antibiotic tetraciclic cu eficacitate modest, dar relativ bine tolerat. Se folosete n fazele precoce, uoare.

*c)Penicilamina (Cuprimine) este un produs de degradare a penicilinei. Ar produce inhibarea direct a funciei limfocitelor T, fr a determina nici o alterare a funciei fagocitare a mononuclearelor. Provoac ameliorarea strii clinice i a probelor de laborator dup cca 4-6 luni de tratament. Determin scderea important a factorului reumatoid. Se mai folosete ca substan chelatoare n intoxicaii cu mercur i plumb, i n boala Wilson (favorizeaz eliminarea excesului de cupru). Se administreaz oral. Poate produce eritem pruriginos, stomatit, agranulocitoz, proteinurie.

*IMUNOSUPRESOARE I IMUNOMODULATOARE

Imunofarmacologia studiaz utilizarea medicamentelor ca modulatori ai rspunsului imun. Principala aplicaie este folosirea agenilor imunosupresori i imunostimulatori. Cele 3 indicaii majore ale imunoterapiei sunt: tratamentul bolilor autoimune, a transplantelor de organ i a imunodeficienelor primare.

*I. AGENI IMUNOSUPRESORI NESPECIFICI

Glucocorticoizii sunt ageni imunosupresori nespecifici. Aciunea imunosupresiv se realizeaz mai ales prin interferarea rspunsului imun celular. Ei blocheaz diferite rspunsuri imune mediate de limfocitele T. GC induc apoptoza limfocitelor, reduc coninutul limfoid al ganglionilor limfatici i al splinei, dar nu au efecte toxice pe celulele stem din mduva osoas. Se folosesc n combinaie cu alte imunosupresive n prevenirea i tratamentul rejetului organului transplantat (de mduv hematogen, de cord). Se mai indic n boli autoimune, n special pentru efectul imunosupresiv, dar i pentru cel antiinflamator: poliartrit reumatoid, lupus eritematos, polimiozita, dermatomiozita, vasculitele sistemice, boala Crohn, afeciuni autoimune oculare, scleroza multipl, miastenia gravis.

*Se pot administra sistemic sau topic. Corticoterapia sistemic se poate face i.v. de ex. pulsterapia prin administrarea de metilprednisolon i.v. n doze mari cteva zile (1 g pe priz 3-4 zile succesive), care se repet dup o sptmn. Minipulsterapia presupune administrarea metilprednisolonului 250 mg pe zi, cteva zile succesiv. Se monitorizeaz greutatea corporal, excreia de lichide, TA, potasemia, glicemia, coagulabilitatea sngelui.Tratamentul nu se ntrerupe brusc, dozele se reduc treptat cu 10%. Se dau dimineaa.

*II. AGENI CARE BLOCHEAZ SPECIFIC FUNCIA LIMFOCITELOR T

Ciclosporina (Sandimun) un produs de metabolism al ciupercii Tolypocladium inflatum, este o polipeptid ciclic liposolubil. Are proprieti imunosupresoare, fr s fie un citotoxic din categoria anticanceroaselor. Efectul imunosupresiv se exercit asupra imunitii celulare, suprimnd reaciile imune mediate celular. Este eficace numai dac se administreaz n momentul imunizrii. Sunt inhibate preferenial limfocitele T, mai ales celulele T helper- mpiedicarea activrii limfocitelor T se datoreaz inhibrii producerii interleukinei 2 de ctre limfocitele T helper.

*Se indic n prevenirea rejetului organelor transplantate, prevenirea reaciei gref contra gazd n cadrul transplantului de mduv i n unele boli autoimune (poliartrit reumatoid, glomerulonefrit, boala Crohn, uveit, psoriazis). Se d oral sub form de capsule gelatinoase, microemulsii sau n perfuzie intravenoas. Dozele: ntre 3 i 10 mg/kg/zi. E greu de mnuit terapeutic: produce nefrotoxicitate dependent de doz, hepatotoxicitate, tremor, convulsii, HTA, hirsutism. Frecvena infeciilor este crescut, crete riscul limfoamelor maligne i a leucemiei.

*Tacrolimus (Prograf) este un antibiotic macrolidic produs de Streptomyces tzukubaensis. Deprim imunitatea celular. Se folosete pentru prevenirea sau mpiedicarea rejetului organelor transplantate i n afeciuni autoimune refractare. Se d oral i n perfuzie intravenoas. Este nefrotoxic, produce cefalee, fotofobie, tremor, parestezii, tulburri gastrointestinale, afectare hepatic, scderea toleranei la glucoz. Pimecrolimus este o macrolid din fungul Streptomyces hygroscopicus se folosete topic sub form de crem 1% n tratamentul dermatitei atopice la copil i adult. Sirolimus (Rapamune) sau rapamicina este un analog structural al tacrolimusului. Se folosete n asociere cu ciclosporina pentru prevenirea rejetului alogrefei renale. Poate produce hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, crete riscul de penumonie interstiial.

*Acidul micofenolic produs de Penicillium stoloniferum, face parte din grupa antimetaboliilor purinici ca i azatioprina. Inhib proliferarea limfocitelor T i producerea de anticorpi de ctre limfocitele B, de asemenea inhib aglomerarea leucocitelor n esutul inflamat. Se folosete sub form de micofenolat mofetil (Celcept), care n organism elibereaz acid micofenolic. Se d oral singur sau n asociere cu alte imunosupresive pentru prevenirea i tratamentul rejetului n transplantul de rinichi.

*Leflunomida blocheaz sinteza de novo a pirimidinei. Celulele T activate utilizeaz cu predilecie aceast cale metabolic i n prezena leflunomidei este blocat proliferarea lor. Secundar leflunomida inhib interleukina-2, mpiedicnd proliferarea limfocitelor T i B i producia de anticorpi. Are efect bun n poliartrita reumatoid, ameliornd funcionalitatea articular.

*III. ANALOGI STRUCTURALI, ANTIMETABOLII I AGENI IMUNOSUPRESORI CITOTOXICI

Azatioprina (Imuran) este un agent citotoxic din grupa antimetaboliilor, analog purinic. Se folosete pentru efectul imunosupresiv intens i prelungit. Inhib inducerea rspunsului limfocitar, mpiedicnd formarea de celule citotoxice i de celule formatoare de anticorpi. Se folosete pentru prevenirea rejetului organelor transplantate renale, gref de mduv osoas, cardiace. n boli autoimune: lupus sistemic, poliartrit reumatoid sever, hepatit cronic activ, sclerodermie, dermatomiozit, anemie hemolitic autoimun, pemfigus. Se alege n formele grave care nu rspund la glucocorticoizi, dar permite i reducerea dozei de glucocorticoizi. Se d oral 2,5 mg/kg i pe zi. Reaciile adverse: toxicitate medular, mai ales leucopenie i trombocitopenie, scderea toleranei la infecii virale, tulburri gastrointestinale, hepatotoxicitate. Dozele se reduc la cei cu insuficien renal.

*6-mercaptopurina inhib formarea adenil-guanil nucleotizilor, inhib sinteza de novo a purinelor. Se folosete n anemia hemolitic autoimun, glomerulonefrite, purpur trombocitopenic idiopatic, forme corticodependente ale bolii Crohn. Produce depresie medular, necroz hepatic, tulburri digestive.Ciclofosfamida un agent alchilant, care inhib proliferarea celulelor limfoide i chiar distruge celulele limfoide proliferante. Se folosete n sindromul nefrotic la copil, lupus eritematos sistemic sever, vasculite sistemice, transplant de mduv osoas. Efecte adverse: leucopenie, cistit hemoragic, cardiotoxicitate.Metotrexatul este un inhibitor al sintezei nucleotizilor pirimidinici, analog al acidului folic. Se d la bolnavii cu transplant de mduv osoas, poliartrit reumatoid, dermatomiozit, psoriazis i artrit psoriazic.

*IV. IMUNOSUPRESIE SPECIFIC

Medicamente proteine - intesc specific receptorii membranari ai celulei sau liganzii lor i sunt anticorpi tipici sau derivai din molecula de anticorp. Anticorpi mpotriva proteinelor imuneAnticorpii policlonali sunt preparai prin imunizarea animalelor cu limfocite umane. Dac sunt utilizate celule din timus se numesc globuline antitimocite, iar dac sunt utilizate limfocite din snge se obin globuline antilimfocite. Se utilizeaz n inducerea imunosupresiei i tratamentul rejetului acut al transplantului de organ. Efecte adverse: febr, guturai, hipotensiune, glomerulonefrit, eritem la locul injectrii.

*Anticorpi monoclonali murini antilimfocitari induc o stare corespunztoare unei lipse selective de rspuns imun sau tolerane imunologice, fr a distruge nedifereniat toate celulele proliferative, aa cum acioneaz citotoxicele. Muromonab este un anticorp monoclonal murin antiCD3, folosit n episoadele acute de rejet rezistente la glucocorticoizi din transplantul renal. n primele zile poate apare sindromul eliberrii de citokine proinflamatorii manifestat prin febr nalt, guturai, tremor, grea, dureri abdominale. Rar produce meningit aseptic, edem pulmonar sever sau cerebral. Poate crete incidena infeciilor i a neoplasmelor limfoproliferative.

*Anticorpi monoclonali murini umanizai i himerici prin inginerie genetic anticorpii monoclonali murini au fost umanizai ori s-au creat anticorpi monoclonali himerici. nlocuirea din anticorpul monoclonal murin a unui fragment care conine regiuni care leag antigenul de oarece cu un alt fragment cu structur Ig G uman i pstrarea fragmentului de anticorp care are aciune pe receptorii celulelor T, a dus la crearea anticorpilor monoclonali himerici. Aceste preparate nu induc anticorpi de neutralizare i deci utilizarea lor nu este limitat n timp. Ei determin imunomodulare, fr toxicitatea ntlnit la anticorpii monoclonali anti CD3 convenionali. Anticorpii umanizai reprezint o etap superioar deoarece doar zona de fixare din anticorp a antigenului este de origine murin, tot restul moleculei fiind de origine uman.

*Rituximab este un anticorp monoclonal himeric murin/uman care se leag de limfocite pre B- i B normale i maligne. Se folosete n tratamentul limfoamelor nehodgkiniene difuze cu celule mari B. Alemtuzumab este un anticorp monoclonal care produce liza celulelor leucemice, indicat n leucemia limfocitar cronic cu celule B.Infliximab este un anticorp monoclonal himeric al TNF-alfa care se leag de TNF alfa i mpiedic legarea citokinei de receptorul su. Se folosete n poliartrita reumatoid i boala Crohn.Etanercept este o protein de fuziune care conine o poriune ce leag ligandul receptorului TNF alfa uman, unit cu poriunea Fc a imunoglobulinei Ig G1 umane. Spre deosebire de infliximab ntreaga molecul este uman. Se folosete n poliartrita reumatoid n cazuri rezistente la tratament.

*IMUNOSTIMULATOARELE

Sunt medicamente care amplific rspunsul imun al organismul. Se folosesc n imunodeficiene, cancer, infecii virale, fungice. Acioneaz att asupra imuntii celulare, ct i umorale. Nu sunt ageni specifici, ci produc o stimulare general a sistemului imun. Printre ei sunt extracte din bacterii, fungi, peptide, citokine, compui sintetici. Citokinele reprezint un un grup larg i heterogen de proteine cu diferite funcii. Citokinele i produc efectele imunologice prin receptorii de pe suprafaa celulelor sau n celulele int i par a aciona ntr-o manier paracrin (local lng celula productoare) sau autocrin (direct pe celula productoare). n unele situaii au efecte antiproliferative, antimicrobiene i antitumorale. Citokinele produse de limfocite se numes limfokine.

*Imunoglobulina anti Rh0 (D) este o soluie concentrat 15% de Ig G umane, coninnd un titru ridicat de anticorpi mpotriva antigenului Rho (D) de pe suprafaa hematiilor. Se folosete profilactic la o gravid Rh-negativ pentru a nu forma anticorpi fa de hematiile fetale Rh pozitiv, care pot trece n circulaia matern. Obiectivul este de a preveni apariia bolii hemolitice a nou-nscutului n cazul unei sarcini ulterioare. Se administreaz dup orice episod sensibilizant, de ex. avort spontan sau provocat, preferabil n primele 72 ore.

*Interferonii reprezint o familie de proteine i glicoproteine produse i secretate ca rspuns la o infecie viral sau la un inductor biologic ori sintetic. Inhib proliferarea celular, stimuleaz fagocitoza, au efect imunomodulator, inhib replicarea viral n celulele infectate. Administrai concomitent cu antigenul interferonii au efect imunosupresor, iar dup sensibilizarea sistemului imunitar la antigen au efect imunostimulator. IFN umani se clasific n IFN alfa i IFN beta indui de infecii virale i bacteriene i IFN gama produs de limfocitele T stimulate de antigen sau mitogene.

* IFN-alfa 2a este o protein obinut din E. coli prin inginerie genetic, folosit n hepatita cronic cu virus C, SIDA. IFN-alfa 2b se folosete n leucemia cu celule proase, melanom malign, sarcom Kaposi la bolnavi cu SIDA. Efectele adverse: febr, guturai, cefalee, hipotensiune, aritmii, cardiomiopatie, depresie, confuzie. IFN-beta 1a i 2b se utilizeaz n scleroza multipl, pentru a reduce frecvena exacerbrilor clinice. IFN-gama are efecte de activare fagocitar genernd metabolii toxici ai oxigenului, capabili s medieze distrugerea intracelular a Stafilococului auriu, Chlamydiei trachomatis, Toxoplasma gondii, Mycobacterium avium intracelular.

*Interleukinele sunt citokine cu rol de mediatori sau reglatori ai rspunsului imun. Interleukina-2 uman recombinant -aldesleukina- este produs prin tehnologia ADN-ului recombinat n E.coli, se indic n metastaze renale din carcinom i melanom, poate produce edem pulmonar, hipotensiune.

* Levamisolul este un antihelmintic, imunostimulator pe imunitatea celular. El poate restaura funcia imun deprimat a celulelor B, T, monocitelor i macrofagelor. T. S-a folosit n tratamentul infeciilor cronice, de asemenea n asociere cu fluorouracil n tratamentul cancerului colorectal. n hepatita cronic cu virus B se folosete n asociere cu IFN alfa recombinant. Talidomida se folosete n reacii leproide, LES cu manifestri cutanate.Inosiplex (Isoprinosine) crete citotoxicitatea celulelor NK i activitatea celulelor T i a monocitelor. Factorii timici sunt factori naturali, care determin diferenierea limfocitelor T i diferenierea celulelor stem n protimocite. Preparatele sunt mixturi de polipetide izolate din extract din timus, se folosesc pentru a crete funcia limfocitelor T. Se indic n sindromul di George, n infecii virale. Pot produce reacii alergice.

*Imunomodulatori monobacterieni: Bacillus Calmette-Gurin (BCG) este o tulpin viabil atenuat de Mycobacterium bovis. Stimuleaz celulele natural killer, care pot ucide celulele maligne. Imunoterapia cu BCG este indicat n tratamentul cancerului de vezic urinar se injecteaz direct intravezical i se menine urina n vezic cca 2 ore. Poate produce hipersensibilizare i oc. Alte efecte adverse: frisoane, febr, afectare renal. Se contraindic n sarcin, alptare, tuberculoz activ sau n antecedente, infecie HIV. Cantastim, produs de institutul Cantacuzino dintr-o tulpin patogen de Pseudomonas aeruginosa, este folosit pentru prevenirea infeciilor postoperatorii, la copii cu deficit imun i infecii grave.

*Imunostimulatorii polimicrobieni - de ex. vaccin polimicrobian este un amestec n pri egale de culturi de streptococ, stafilococ i bacil piocianic. Stimuleaz rezistena nespecific a organismului i are efecte proinflamatorii. Se indic n procese supurative, metrite, anexite. Polidin este un imunomodulator polimicrobian produs de Institutul Cantacuzino, fiind un amestec de 13 tulpini microbiene omorte prin cldur, suspendate n ser fiziologic biliat i fenolat. Crete numrul limfocitelor circulante, stimuleaz producia de interferon, activeaz complementul seric, crete rezistena la infecii. Se d profilactic n grip, rujeol, boli ale cilor respiratorii superioare acute i din sfera ORL, infecii acute i cronice n zona pelvin. Se d s.c. sau i.m. n doze zilnice de 2 ml, 3-7 zile. Bronchovaxom este un imunomodulator polimicrobian lizat din 7 tulpini bacteriene, care se d oral cte o capsul pe zi 10 zile pe lun, 3 luni (exist capsule pentru copii i aduli).

*MEDICAIA OSTEOPOROZEI

Osteoporoza este o afeciune general a scheletului caracterizat prin reducerea sau pierderea rezistenei oaselor, ca urmare a scderii masei osoase i deteriorrii microarhitecturii esutului osos, cu creterea riscului de fracturi. Exist o osteoporoz primar (de involuie) de tip I postmenopauz i de tip II datorat malnutriiei i absorbiei intestinale reduse de calciu, precum i o osteoporoz secundar (n hiperparatiroidism, corticoterapie cu durat de peste 3 luni, dup tratamente cu heparin, anticonvulsivante). n tratamentul osteoporozei se folosesc urmtoarele medicamente: a. inhibitoare ale resorbiei osoase (antiresorbtive)b. stimulatoare ale formrii osului

*A. MEDICAMENTE ANTIRESORBTIVE

Bifosfonaii inhib osteoliza i determin ncetinirea turnoverului osos; inhib activitatea resorbtiv a osteoclastelor, fr a afecta osteogeneza. Se administreaz pe stomacul gol (cu cel puin 30 nainte de ingerarea oricrui aliment solid sau lichid, inclusiv ap mineral, cafea). Se indic n tratamentul osteoporozei postmenopauz, prevenirea i tratamentul osteoporozei induse de glucocorticoizi, osteoporoz de involuie. Reprezentani: etidronat, pamidronat (Aredia), alendronat (Fosamax), risedronat, clodronat disodic (Bonefos). Efecte adverse: tulburri digestive (dureri abdominale, dispesie, gust metalic, diaree, afectarea esofagului - alendronatul determin chiar eroziuni i ulceraii esofagiene). Se contraindic n sarcin, alptare, copii, insuficien renal sever, hipocalcemie. Alendronatul nu se asociaz cu AINS.

*Estroprogestativele - estrogenii reduc activitatea procesului de remodelare osoas i pot frna pierderea accelerat a masei osoase, permind o cretere a coninutului mineral osos. La menopauz, datorit deficitului de estrogeni crete activitatea de remodelare osoas. Terapia se administreaz n primii 3 ani de la instalarea menopauzei i se continu minim 5 ani, permind meninerea sau creterea masei osoase i reducerea riscului de fracturi. Efecte adverse: pe termen scurt (tensiune mamar, sngerri vaginale, edeme, cretere n greutate); pe termen lung apar complicaii grave, cum ar fi creterea riscului cancerului de sn, cancer de endometru, tromboflebite, tromboembolii, litiaz biliar, depresie, hipertensiune arterial. Se contraindic la femeile cu istoric de cancer mamar sau uterin, cu hemoragii genitale nediagnosticate, cu insuficien hepatic sever. Nu exist un tratament standard. De ex. se poate folosi estradiol sub form de plasture (Estraderm TTS), gel (Estreva), dar i sub form de comprimate orale sau implante s.c.

*Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM) - sunt ageni antiosteoclastici utilizai pentru profilaxia i tratamentul osteoporozei din postmenopauz. Raloxifenul (Evista) este un agonist-antagonist al receptorilor pentru estrogeni. Acioneaz ca agonist n esutul osos, exercitnd efect antiresorbtiv, precum i n sistemul cardiovascular, scznd colesterolul total, LDL; este antagonist n esutul mamar, endometru, reducnd riscul de cancer de sn i uterin. Se d n doz de 60 mg pe zi n priz unic, n orice moment al zilei, civa ani. Efecte adverse: bufeuri de cldur, crampe gambiere, edeme periferice, tromboembolism venos. Se contraindic n boala tromboembolic, insuficien hepatic i renal sever, n caz de imobilizare prelungit n pat. Pentru femeile care au o diet srac n calciu se asigur un aport suplimentar de calciu i vitamina D.

*Calcitonina - este un hormon secretat de celulele parafoliculare din glanda tiroid i n msur mai mic n timus i paratiroide. Scade calcemia, inhib resorbia osoas prin inhibarea activitii osteoclastelor. Are i efect analgezic, permind reducerea cantitii de analgezice la femeile cu osteoporoz postmenopauz, care prezint fracturi vertebrale, de asemenea la bolnavii cu metastaze osoase. Este medicament de a 3-a alegere, datorit costului, dup bifosfonai i raloxifen n tratamentul osteoporozei postmenopauz. Se mai indic n durerea determinat de fracturile vertebrale recente i n hipercalcemie. Preparate: Cibacalcin - calcitonin uman care se d s.c. sau i.m. de 2-3 ori pe sptmn i Miacalcic - calcitonin de somon care se administreaz s.c., i.m., spray nazal. Efecte adverse: tulburri gastrointestinale (greuri - se d un antiemetic); erupii urticariforme, toleran, uscciune sau sngerri la nivelul mucoasei nazale. Se contraindic n caz de hipersensibilitate, sarcin, alptare.

*B. MEDICAMENTELE CARE STIMULEAZ FORMAREA OSULUI Au drept scop creterea masei osoase, astfel nct s reduc riscul apariiei unei fracturi osteoporotice. Fluorul stimuleaz selectiv formarea de esut osos nou, prin aciune mitogen asupra osteoblastelor i poate determina creterea densitii osoase, dac se administreaz cronic. Are are o fereastr terapeutic ngust (greaa, voma, hemoragiile digestive i artralgii). Dezavantajul iniial (apariia osteomalaciei) a fost depit prin administrarea concomitent a unui supliment de calciu. Intoxicaia cronic cu fluor determin fluoroza dentar, osteoscleroza (densitate osoas crescut prin nlocuirea hidroxiapatitei cu fluoroapatita), exostoze, calcifierea ligamentelor i tendoanelor. Se folosete sub form de fluorur de sodiu, intrnd n preparatele: Ossin - drajeuri, Fluocalcic (care conine i calciu) - comprimate efervescente. Fluorul se mai indic pentru profilaxia cariei dentare, folosirea de soluii pentru cltirea cavitii bucale sau paste de dini cu fluor.Ranelatul de stroniu se caracterizeaz prin modul de aciune dublu: crete formarea esutului osos i limiteaz n acelasi timp resorbia (topirea) acestuia. Reduce recidivele fracturilor vertebrale i apariia unor leziuni noi.

*Alte msuri: suplimentarea oral a calciului poate scdea incidena fracturilor la vrstnici. Calciul este utilizat sub form de gluconat, lactat, gluconolactat, glubionat (gluconat lactobionat), clorur, etc. Absorbia digestiv a calciului este favorizat de mediul acid, vitamina D i C, hidraii de carbon i proteine. Absorbia este sczut de alimentele bogate n fosfai, oxalai, acid fitic i n diaree. Suplimentarea de calciu i vitamin D reduce riscul fracturilor de col femural i alte tipuri de fracturi la femeile n vrst. Vitamina D este implicat n homeostazia calciului i fosfailor, iar la nivel osos particip la mineralizarea normal a oaselor. Administrat la cei cu osteoporoz asigur absorbia intestinal a unei cantiti de calciu suficiente pentru procesul de remineralizare i n plus inhib secreia de PTH i stimularea turnover-ului osos de ctre acesta. Preparate: colecalciferol (Vigantoletten - comprimate, Vitamina D3 hidrosolubil - fiole pentru injecii), ergocalciferol (Vitamina D2 - soluie uleioas buvabil), alfacalcidol (Alpha D3 - capsule gelatinoase), calcitriol (Rocaltrol - capsule).

******************************************************************************************