Lupusul eritematos sistemic

-o boal inflamatorie cronic cu afectare multisistemic-este prototipul bolilor prin autoagresiune-model clinicopatogenetic pentru grupul colagenozelor-evoluie cronic, cicilic, n puseuri-simptomatologie de tip infecios, inflamator

etiopatogenieFactori genetici

Gemeni - concordana 25% (33%) gemeni monozigoi Antecedente heredocolaterale Etnicitate negri americani > negri afrocaraibieni > orientali > caucasieni HLA

Etiopatogenie factori genetici(contin) Etnic- Caucasieni HLA B7/DR2, B8/DR3; japonezi HLA DR2

Organul afectat- Nefrita

Subtipuri de autoAc- Anti SSA/Ro - HLA-DR3, DR2,

Gene asociate cu susceptibilitatea, severitatea, visceropatia sirspunsul la terapie

Etiopatogenie factori genetici(contin)Deficitele ereditare ale fraciunilor complementului i receptorilorcomplementului (din fazele precoce ale activrii) C1q 87% (36 din 41 LES si 2 lupus discoid) C2 33% C3 30%, infecii piogenice, rash, glomerulonefrite C4 75% C5-C8 < 10% C9 normal

etiopatogenieFactori hormonali Predominana feminin 8:1 Femeile cu LES- 16lpha hidroxilrii estronei (estrogen puternic)- testosteron Brbaii cu LES- F & B niveluri prolactin Estrogenii grbesc evoluia bolii experimentale la oarecii NZB/NZWTestosteronul are efect protector

Factori de mediu

UV- Fotosensibilitatea exacerbeaz/declaneaz boala- Cresterea legrii Ac-antiRo/SS-A de celulele epidermice cudemetilarea ADN-ului

Medicamente- Lupusul medicamentos: Hidrazida, Hidralazina, Procainamida,antiTNF , antibiotice (PENICILINE, SULFAMIDE, TETRACICLINE), etc.

Virusuri- Argument: antiADNds reactioneaz ncruciat cu ADN bacterian,Atg indus- Virusul Ebstein Barr- Virusul T-limfotrofic uman tip I- HIV- HCV- parvoviroze , etc

Distrucia se face prin 2 mecanisme:

o Leziuni mediate prin complexe imun circulante indirect Depozitarea CIC activarea complementului Producerea de mediatori solubili (C3, C4) Eliberarea enzimelor hidrolitice Secreia citokine rspuns imun inflamator

prin activarea PMN si macrofagelor Leziuni produse de autoanticorpi direct Ac anti celulari leucopenie, anemie hemolitic, trombocitopenie Ac antiADNds nefrit lupic ! Modele animale Ac anti-Ro/SS-A fotosensibilitate, lupus subacut, lupus neonatal, blocatrioventricular (BAV) Ac Antifosfolipidici tromboze prin reacie cu endoteliul vascular

Manifestri generaleo Astenie, obosealo Alte: febr, stare de ru, anorexie, scdere ponderal, palpitaii, etc

Manifestri musculoscheletaleo Artrite/ artralgii acute sau cronice, episodice sau migratorii, simetrice sau nu, tiparreumatoid Uneori asociere cu PAR RHUPUS

o Artropatia cronic noneroziv (artrita Jaccoud): laxitate ligamenatra )

o Osteonecroz avascular cap femural , alte sedii (frecv.)

o Mialgii + frecvent/ miozit rar < 5%/ miopatie medicamentoas(corticoterapie, antimalarice, statine, etc)

o Fibromialgie

Manifestri cutanateo Leziuni lupus-specificeo Acut Rash malar n fluture Eritem generalizat arii expuse la soare, fotosensibilitate Leziuni buloase Leziuni orale, afte dureroase sau nu dintre cele mai frecvente, maiales la debut o Subacut Anular, policiclic, papuloscuamos psoriaziform, recurente, mai aleszone expuse la soare o Cronic Lupus discoid localizat Lupus discoid generalizat Lupus profundus Leziuni orale cronice Alopecie noncicatricial, generalizat sau circumscriso Leziuni non-lupus specifice sau nespecifice Paniculit Urticarie Vasculit Livedo reticularis

Manifestri cardiovasculareo Pericardita Cea mai frecvent manifestare, singura ntre criterii, adesea asimptomatic, rar tamponad !

o Miocardita Rar, tablou nespecific

o Endocardita Libman-Sachs valvulopatia Mai ales mitral sufluri, vegetaii adesea multivalvulare, asociata cu SAPL

o Coronarita Mai rar

o Ateroscleroza coronarian !!! Boala coronarian precoce, mai frecvent, mai sever relaie cu ATS precoce, mecanisme comune imuninflamatorii

o Cardiomiopatia hipertensiv

Manifestri pleuropulmonare

o Pleurita/pleurezia frecvent 30-60%, adesea asimptomatic, asociat pericarditei

o Pneumonita acut lupic Rar, greu de difereniat de ! Pneumonia infecioas

o Hemoragia intraalveolar Foarte grav

o Boala interstiial pulmonar cronic

o Hipertensiunea pulmonar Prognostic inafust !

o Embolia Pulmonar - mai ales in SAPL secundar

o Shrinking lung syndrome

o Infecii pulmonare secundare terapiei imuosupresoare

Manifestri renaleo Cea mai serioas dintre afectri - determin prognosticul !!!o Multe asimptomatice cu evoluie insidioaso Leziuni histologice renale de grade diferite pn la 100% din pacienii cu LESo Trebuie cautata activ ! Examen urin Nicturia anun instalarea disfunciei glomerulare Urina spumoas asociat cu proteinurie nsemnat Hematurie microscopic, proteinurie, cilindrii Insuficiena renal- acut + excepional- cronic rezultatul leziunilor cumulative, caracter progresiv- rapid progresiv - % mic de cazuri !o Puncia biopsie renal Evalueaz tipul, severitatea, natura, extensia i reversibilitatea 5 tipuri histologice cu prognostice diferite Pot apare mai multe tipuri histologice la acelai pacient n cursulevoluiei, pot trece dintr-un tip n altul Stabilirea caracterului activ sau cronic al leziuniloro Factori de prognostic infaust pentru afectarea renal Vrst tnr Sex masculin Nivel crescut al creatininei Index cronicitate > 3 Rasa neagro Teste serologice de urmrire pentru afectarea renal Anti-ADNds + Complement redus C3, C4, CH50

Afectarea neuropsihic

o Difuz Cefalee refractar Convulsii generalizate Meningit aseptic Stri confuzionale acute sau sindrom cerebral organic Disfuncii cognitive Modificri de dispoziie i afectivitate depresie, anxietate Hemoragie subarahnoidian Hemoragie intracranian Psihoz delirant sau halucinatorie Alterarea strii de contien Com

o Focal AVC sau AIT Convulsii focale Tromboza sinusurilor venoase Tulburri motorii ex. Coree Mielopatie: mielit transvers sau afectare sfincterian Plexopatie: brahial, sau lombosacrat Polineuropatie: acut/cronic, senzitiv/ motorie/ vegetativ

Mononeuropatie: izolat sau multiplex Sindrom de tip Guillain-Barre Pseudoscleroz multiplo Evaluarea de laborator i imagistic a afectrii cerebrale Anticorpi antifosfolipidici Mai ales manifestri focale + AVC, AIT, coree Anticorpi antineuronali din LCR Manifestri centrale difuze Anticorpi antiproteina P ribosomal (anti-P) Tulburri psihiatrice (depresie, psihoz, etc.) RMN nu exist leziuni specifice, dar exista tot felul de leziuni puncia lombar imunologie EEG Evaluare psihologica seriatao Diagnosticul diferenial al afectrii cerebrale; Reacii de situaie, sepsis, medicamente - steroizi, uremie, HTA, altecauze metabolice

INVESTIGAII DE LABORATOR HEMATOLOGICEANEMIA normocrom, normocitar (80%) (A.inflamatorie - deprimarea eritropoezei)

hemolitic (5-10%) feripriv(test COOMBS +) (sngerri-micro- (atc.antieritrocitari hemoragii) R, Bi ind.)

INVESTIGAII DE LABORATOR IMUNOLOGIE (contin)

Fenomenul LE, celule lupice microscopia de contrast FACTORUL SERIC (LUPIC sau HASERICK) atc.antiADN nucleoliz fagocitare (fen.specific) (fen.nespecific) CELULA LUPIC (fagocitarea de ctre PMN a unui nucleu alterat de FS haserick)

CL n alte colagenoze, LLC, MM, PTI, sensib.medicam.Dg.dif. asp.eritrofagocitoza, fagocitarea nucleilor degenerai nucleofagocitoza cell.A,B (PR)

Frig,alcoolul, cortizonicele,heparina inhib fenomenul LE

AAN semnificaia (n imunofluorescen indirect)inelar sau periferic (fin reticular) atc.anti ADNdc LES

difuz,omogen atc.anti histone LES, LES medicamentos

AAN semnificaia (n imunofluorescen indirect)nucleolar ptat(max 6pete) atc.antiARNpolimeraz atc.antiARNribosomial SD ptat atg.nucleare solubile, Sm, U-RNP, SSA/Ro, SS-B/La LES, BMTC, SSj, SD, PAR, alte boli etc

AAN n alte boli ? PR - 50-75% BMTC - 95-100% SD,SSP 40-75% PM - 80% sdr.Sjogren - 75-90% ACJ 16% PR nedif. 25-50% Ciroz (diferite cauze) - 15% boli hepatice autoimune (hep.autoimun, ciroz biliar primitiv) - 60-90% alte- infecii, cariokineze

Exist AAN specifici pt.LES?

Atc.antiADNdc(ds) sensib.70% specificit.75-100%Atc.anti.Sm 25%Atc. anti-ribosomal P0, P1, P2: 15%Atc.anti.atg.nuclear proliferativ PCNA: 3%

LES cu AAN negativi ? 2-5% LES activ netratat au anti-Ro/SS-A, conine puin atg.

Asocieri AAN i manif.specifice n LESAtc. Anti ADN dc nefritaAtc. Anti RNP(U1 RNP) miozota, fen Raynaud - LES mai puin severAtc.anti Sm neurolupus SNC, nefrit Atc.anti SSa/Ro limfopenie, fotosensibilitate, LES neonatal, S.Sicca, defcicit cong. C2Atc.anti SSb/La lupus neonatal, Sdr.SjogrenAtc.anti protein ribosomal psihozaAtc.anti RA33, antiCCP artrit eroziv

INVESTIGAII DE LABORATORPROTEINELE SERICE gamopatie monoclonal discret -glob. , 2-glob, album. ! NEFROpatie imunoelectroforeza Ig.G, IgM crioglobuline + (FR) - nefropatie lupic COMPLEMENTUL SERIC (dg, urmrire) C4 C3 Ct C1q raport invers proporional cu atc.anti ADNdc ! nefropatie lupicALTE ANOMALII teste fals+ Lues(atc.anti.ADN monoclonali) teste + FR

INVESTIGAII DE LABORATOR URINAREproteinurie, hematurie, cilinduriecreatinin clearence, sedim, AddisH IR titrul C1q, C3 invers proport. Proteinura, hematuria C4 - scade precoce naintea lez.renale C3 se coreleaz cu testul Coombs

NEFROPATIA LUPIC sdr.nefritic sdr.nefrotic sdr.IR sdr.HTA (suferin tubular, acidoz tubular, migroglobulinemie)

mecanisme nefropatia lupic

IMUNOLOGICE tip III prin CIC n colagenul membranei bazale, pe capilar tip II citotoxic atc.automembran bazal glomerular

NEIMUNOLOGICE CID HTA scleroz vascular

CLASIFICAREA NEFRITEI LUPICE (OMS)

Tipul afectarii renale

NORMAL

NEFRITA LUPIC MEZANGIALA

NEFRITA LUPICA PROFERATIV FOCALA

GLOMERULONEFRITA DIFUZA PROLIFERATIVA

GLOMERULONEFRITA MEMBRANOASA

SCLEROZA GLOMERULARA

INDICI DE ACTIVITATE SI CRONICITATE IN NEFRITA LUPICA

INDICI DE ACTIVITATE Hipercelularitate glomerulara Exudat leucocitar Necroza fibrinoida Semilune celulare Trombi hialini Inflamatie tulointerstitialaINDICI DE CRONICITATE Leziuni glomerulare: Scleroza glomerulara Semilune fibroase

Leziuni tubulointerstitiale: Atrofie tubulara Fibroza interstitiala

CRITERIU DEFINITIE 1. Rash malarEritem facial fix, plat sau n relief pe suprafetele malare, respectnd santulnazo-labial

2. Lupus discoidPlaci eritematoase cu cruste cheratoziceaderente, cu astuparea foliculilor, uneori atrofie cicatriciala pe leziuni vechi

3. FotosensibilitateRash automat dupa expunere la soare observat de medic sau pacient

4. Ulceratii oraleUlceratii orale sau nazofaringienenedureroase, de obicei observate de medic

5. ArtritaArtrita neeroziva, afectnd 2 sau maimulte articulatii periferice caracteriz.prin durere, tumefactie, exudat

CRITERIU DEFINIIE

6. Serozitaa) Pleurita, istoric de durere sau frecatura pleurala ascultata de medic sau revarsat pleural saub) Pericardita afirmata pe EKG sau pe frecatura pericardica sau prin identificarea lichidului pericardic

7. Afectare renala a) Proteinurie persistenta peste 0,5g/zi sau peste 3+ saub) Cilindrii celulari hematici, granulosi sau micsti

8. Afectare neurologica a) Convulsii saub) Psihoza n absenta unor medicm. responsabile sau a uremiei, acido- citoza sau perturbari electrolitice

CRITEIRU DEFINIIE

9. Afectare hematologica a) Anemie hemolitica cu reticulocitoza sau b) Leucopenie 4000/mm3 la 2 sau > determinri c) Limfopenie 1500/mm3 la 2 sau > determinri d) Trombocitopenie 100000/m3 n absenta medicam. inducoare

10. Anomalii imunologice a) Celule LE prezente sau b) Titru normal de anticorpi anti ADNds1 nativ sau c) Prezenta de anticorpi anti-Sn sau d) Teste serologice fals pozitive pentru lues min.6 luni.

11. Anticorpi antinucleari Titru anormal de AAN determinati prin imuno- fluorescenta sau orice alta tehnica echivalenta n absenta medicamentelor inductoare

DIAGNOSTIC DIFERENIALSdr.reumatoid PR , sdr.FeltySdr.febril prelungitSerozit(pleurezie)Tulburri neuropsihiceAnemie hemoliticPurpur trombocitopenicAlte colagenoze(DM, BMTC, LES indus)Hematolog.(leucemii,an.hemolitice,purpure idiopatice)TBC, bruceloz, rubeola,Septicemii, endocardite, miastenia gravis, sdr.lupoide

FORME CLINICE DE LESForme benigne (afect.cutanat, articular prog.BUN)Forme maligne (poliviscerit, afect.renal prog.REZERVAT )LES indus medicamentos prog.bun (atc.antihistone)

ASOCIEREA LES CU: tiroidita HashimotoSdr.SjogrenDZ - HLAB8An.Biermer(atc.anticelul parietal)

Evoluie, prognostic,deces

Evoluie o Spectrul clinic larg de la forme uoare i benigne la manifestri amenitoare de via o Recderi/remisiuni Prognostic (infaust rasa neagr, statut socioeconomic, af.organic SNC, rinichi) o Rata supravieuire la 10 ani 73% o Rata supravieuire la 20 ani

TRATAMENTStilul de via trebuie adaptat pentru a asigura odihn suficient, exerciiu fizic cu msur i o diet echilibrat

Msuri de reducere a stressului sunt necesare si uneori cariera profesionala trebuie regandita

Soarele si infectiile sunt cei mai mari dumani ai pacientelor cu LES

TRATAMENT MEDICAMENTOSAINS formele uoare sdr.febril uor manifestri cutanate afect.musculoschelet.

indometacin, ibuprofen aspirina

NU n afectare hepaticNU Cox2 cnd coexist SAPL CORTIZONUL antiinflam. ,imunosupresor af.cutanat seroase 20mg/zi febr (0,5mg/kgc)

af.visceral 50mg/zi (1mg/kgc)

Pulsterapie 1g/zi 3zile(renal,SNC)

Doza minim necesar, Timp minim necesar

DAMARDANTIMALARICE (HIDROXICLOROCHIN I CLOROCHIN)

- Eficient predominant pe manifestrile cutanate, musculoscheletale i constituionale- Efect fotoprotector- Efecte imunomodulatoare i protectoare vasculare- Doze: 200 400 mg/zi (

DMARDAzathioprin

- Nefrit nu formele proliferative, ca terapie de ntreinere, forme mai puin severe de afectare SNC, hematologic sau pulmonar- Doze: 1-3mg/kgc/24 h- Efecte adverse GI, medulareMicofenolat mofetil

- Tratament alternativ pentru ciclofosfamida ca terapie de inductie mai ales femei tinere care doresc sarcini- Terapie de intretinere dupa ciclofosfamida- Afectare severa de organ- Doz: 1-3g/24h

DMARDMethotrexat- Articular, cutanat, manifestri generale- 7,5 20mg/sptmnEfecte adverse GI, hepatice, medulare

Ciclosporina A- Preparat de rezerv- Forme rezistente de mbolnvire- Doze: 1-2,5 mg /kgc/24h- Efecte secundare semnificative i frecvente HTA, creatininImunglobuline iv- Indicaie ferm LES cu purpura trombotica trombocitopenica sautrombocitopenii severeNeurolupus, copii, sarcin, imunodeprimai sever

Terapii biologice- Rituximab- Belilmumab primul tratament aprobat pt LES dupa 50 ani (apr2011)- Alti Ac monoclonali in faze avansate de cercetare: epratuzumab

DMARDImunglobuline iv

- Indicaie ferm LES cu purpura trombotica trombocitopenica sau trombocitopenii severe- Neurolupus, copii, sarcin, imunodeprimai severAlte terapii nonmedicamentoase

- Chimioterapie mieloablativ- Transplant autolog de celule stem- Plasmaferez rebound , asociat cu terapie citotoxic !

MONITORIZAREA LESSLAM (Sytemic Supus Activity Measure )SLEDAI (Sytemic Lupus Erythematosus Activity Index)BILAG (Brithis Isles Lupus Assesment Group)SLICC/ACR (Sytemic Lupus International Cooperating Clinics/American College of Rheumatology)

HAQ (health assesment questionare)SF 36 (short form)

SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC

Criterii de clasificare a SAPL Tromboze vasculare Avorturi spontane Trombocitopenie Anticoagulant lupic sau atc.anticardiolipin (test fals pentru sifilis RBW)2 criterii clinice + 1 criteriu de laborator

Testele trebuie sa fie pozitive la 2 determinari separate, la cel putin 6 saptamani distan, nainte ca un diagnostic de SAPL s fie formulat

MANIFESTRI CLINICETROMBOZE Arteriale- Mai putin frecvente, orice sediu infarct, ischemie- Cerebral, coronarian , subclavie, renala, retiniana, membre Inferioare

Venoase- Membre inferioare, superioare, recurente, bilaterale, multiple,tendin la trombembolism

Vase mici- Necesit confirmare Doppler sau histopatologic ! exc trombozevenoase superficiale

Histologic - prezena trombozei n absena modificrilor vasculiticeparietale semnificative Severitatea depinde de caracterul acut sau cronic, sediu si extensie aocluziei

MANIFESTRI CLINICO-PARACLINICEMorbiditate legat de sarcin 1 > mori fetale inexplicabile cu morfologie fetal normal < 10sptmani gestaie 1 > nateri premature cu nn morfologic normal < 34 spt. 3 > avorturi spontane inexplicabile, trimestrul 2, cu excluderea cauzelor materne, paterne, hormonale, cromosomiale, etc

o Trombocitopenie pana la 50%

o Anticardiolipin IgG sau IgM, titru moderat/mare - > 2 determinari, > 6sapt - ELISAo Anticoagulantul lupic ACL msurat indirect - > 2 determinari la cel puin 6spt.interval doar 20%

CLINIC LABORATOR

Tromboze venoase Anticorpi anti-cardiolipine IgG (titruri medii crescute)

Tromboze arteriale Anticorpi anti-cardiolipine IgM (titruri medii crescute)

Avorturi spontane recurente Test pozitiv pentru anticoagulantii lupici Trombocitopenie

Ali factori: Anticorpi anti cofactori fosfolipidici anionici , ex 2glicoproteina Test fals pozitiv pentru sifilis (RBW) Alte manifestri: -livedo reticularis , -licedo racemosa, -anemie hemolitica, -ulcere cronice (maleola mediala), -vasculita cutanat

FORME CLINICE Sindromul antifosfolipidic primar secundar colagenozelor (LES, PAR, ScS, etc)

Sindromul antifosfolipidic catastrofic o Sindrom acut i devastator caracterizat de ocluzii vasculare multiple i simultane in mai multe organe, adesea fatal o Rinichii frecvent afectati

o Tratament anticoagulant Profilaxie- Nu se trateaza doar titrul de anticorpi in lipsa trombozelor Trombozele acute

Titruri mici de anticorpi antifosfolipidici fara corespondent clinic pot sa apara tranzitor dup infecii

- Heparina iv sau sc terapie anticoagulanta orala- Aspirina, antiagregant asociat- INR > 3-3,5- Toata viata- Steroizi, imunodepresoare doar daca alte manifestari decolagenoza le cer- Antimalaricele efect benefic

Prevenirea altor trombozeTerapie anticoagulanta toata viata cu mentinerea INR si adaptarea lui in situatii stressante (chirurgie, infectii, etc)

Managementul sarciniiHeparina greutate moleculara mica + Aspirina 125mg/zi- Monitorizare clinici combinate

LUPUS NEONATALSindrom care apare la aprox 10% din copii nscui din mame cu LES i anticorpi anti-Ro i/sau anti-La, acetia fiind singurii anticorpi care traverseaz bariera placentar.

Manifestri:o Erupie cutanat cea mai frecvent manifestare, la cteva zile dup natere, indus de UV, - se remite n general spontan dac sunt ndeprtai de la UV sau soareo Blocul atrioventricular mai rar, apare in utero 16-28 sapt, poate fi detectat prin monitorizare i intervenit terapeutic (dexametazon)

LES i SARCINABoala inactiv LES sub medicaie minim SARCIN

Acutizarea bolii n sarcin cortizonice + nefritei AZATIOPRIN(metabolizat de placent)

Preeclampsia COMPLICAIE MAJOR

Atc.antitrombocitari trombocitopenie sever la natere la ft HEMORAGIE SEVER LA NATERE