curs 7 TFV

54
Fabricarea capsulelor operculate în industrie (umplerea capsulelor) un proces tehnologic complet automat şi computerizat. Spaţii de producţie Fabricarea industrialã a capsulelor dure se efectueazã în spaţii destinate acestora, dotate cu echipament de producţie adecvat. Spatiile de productie sunt compartimentate pe fazele de lucru pentru: cântãrire, pulverizare, amestecare, eventual, granulare, uscare, umplerea capsulelor, închidere, conditionare, depozitare si controlul calitãtii. Se lucreazã în atmosferã controlatã cu o umiditate relativã de 40- 50% si la o temperaturã de 20-22 °C. Pentru formele cu antibiotice, se utilizeazã compartimente sterile si se lucreazã în conditii aseptice. 1

Transcript of curs 7 TFV

Page 1: curs 7 TFV

Fabricarea capsulelor operculate în industrie (umplerea

capsulelor)

– un proces tehnologic complet automat şi computerizat.

Spaţii de producţie

• Fabricarea industrialã a capsulelor dure se efectueazã în spaţii

destinate acestora, dotate cu echipament de producţie adecvat.

• Spatiile de productie sunt compartimentate pe fazele de lucru

pentru: cântãrire, pulverizare, amestecare, eventual, granulare,

uscare, umplerea capsulelor, închidere, conditionare, depozitare

si controlul calitãtii.

• Se lucreazã în atmosferã controlatã cu o umiditate relativã de 40-

50% si la o temperaturã de 20-22 °C.

• Pentru formele cu antibiotice, se utilizeazã compartimente sterile

si se lucreazã în conditii aseptice.

1

Page 2: curs 7 TFV

Echipament de productie

• Se utilizeazã masini de umplere semiautomate sau în

întregime automate, cu un mare randament: 120.000-

160.000 capsule în 8 ore.

Recipiente si materiale de conditionare

• Pentru conditionarea primarã a capsulelor operculate ce

contin diferite forme farmaceutice, se pot utiliza:

– flacoane de sticlã colorate în brun, care se închid cu dop

de plastomer;

– flacoane din plastomer, care se închid cu dop din

plastomer sau diferite sisteme de sigurantã (click-lock

sau snap-safe);

– folii termoformate prin tehnica blister cu materiale rigide:

aluminiu si plastomeri;

– fâsii din materiale flexibile, laminate în asociere cu hârtie,

plastomeri, celulozã. 2

Page 3: curs 7 TFV

Fazele procesului tehnologic

• În industrie, fabricarea capsulelor operculate este divizatã în

loturi (sarje), care se efectueazã pe baza fisei de fabricatie.

• Fazele procesului tehnologic sunt urmãtoarele:

1. livrarea materiilor prime si a materialelor;

2. cântãrire;

3. prepararea formei farmaceutice solide, lichide sau

semisolide, care se va diviza în capsule;

4. selectarea mãrimii capsulelor;

5. umplerea propriu-zisã; sigilare;

6. finisarea capsulelor: curãtarea si polisarea, inscriptionarea;

7. acoperirea capsulelor dure;

8. fabricarea capsulelor cu eliberare modificatã;

9. conditionarea primarã; ambalarea. 3

Page 4: curs 7 TFV

Masinile de umplere industriale pot fi de douã tipuri:

– semiautomate: necesitã un operator;

– automate: asistate de computer.

• Primul procedeu de umplere automatã a fost introdus în anul

1960.

• Diferitele masini de umplere din industria farmaceuticã

opereazã în douã moduri:

– cu miscare intermitentã, discontinuu, în patru timpi;

– cu miscare continuã, cele mai moderne.

• Toate au în comun urmãtoarele patru operatii:

i. alimentarea masinii cu capsule goale închise si orientarea

acestora

ii. separarea capurilor de corpuri

iii. dozarea materialului de umplere

iv. aplicarea capului peste corpul umplut cu produs si ejectia

capsulei umplute 4

Page 5: curs 7 TFV

• Masinile de umplere cu miscare continuã opereazã în trei etape:

– în prima etapa, se realizeazã alimentarea si orientarea

capsulelor;

– în a doua etapa, are loc transferarea capsulelor;

– în a treia etapa, are loc deschiderea, separarea, dozarea

produsului, închiderea si expulsia capsulei.

• Principalele faze ale procesului de umplere la masina automatã,

cu functionare continuã, sunt redate în figura de mai jos.

Deschiderea (1, 2), umplerea (3), închiderea (4)

si evacuarea (5, 6) capsulelor gelatinoase

5

Page 6: curs 7 TFV

Umplerea capsulelor operculate cu pulbere

• S-au conceput diferite tipuri de dozatoare pentru a se adapta

caracteristicilor pulberilor, granulelor sau altor materiale care se

introduc în capsule si pentru a se putea aplica fãrã pierderi la

introducerea continutului în capsulele care au, de obicei, un

diametru foarte mic (5-6 mm).

• Dispozitivul de dozare este întotdeauna volumetric.

• Se utilizeazã masini cu umplere directã:

– masini de umplere care actioneazã pe principiul surubului

(melc, spiralã);

– masini de umplere care actioneazã pe principiul vibratiei;

• masini cu umplere indirectã:

– masini care actioneazã pe principiul tubului de dozare

(dozator);

– masini care actioneazã pe principiul discului dozator si

piston de împingere.

6

Page 7: curs 7 TFV

Masini de incapsulat care actioneaza cu tub dozator

• Sunt dotate cu dispozitive de cantarire; cele mai utilizate

• Au control automat al greutatii de umplere permit operarea fara

personal

• Principiu de umplere:

• tubul de dozare cilindric este prevazut in interior cu un piston mobil

fixat la o inaltime adecvata pentru a defini volumul de pulbere

• “etapa de precomprimare” – pistonul aplica o forta de comprimare

asupra pulberii dop

• “etapa de comprimare” - pistonul executa operatia de tasare

• dozatorul cu dopul de pulbere este scos si pozitionat peste corpul

capsulei goale

• pistonul coboara si elimina dopul de pulbere in interiorul corpului

capsulei

7

Page 8: curs 7 TFV

Principiul de umplere cu dozator

8

Page 9: curs 7 TFV

Masini de incapsulat care actioneaza cu disc dozator

• Doza de umplere este controlata prin:

– Grosimea discului dozator

– Nivelul pulberii

– Presiunea de tasare

• Principiu de functionare:

– Discul dozator este prevazut cu un numar de orificii

asemanatoare cu cavitatile masinii de comprimat

– Pulberea este comprimata in aceste cavitati de seturi de

pistoane pentru a forma dopuri care apoi sunt pozitionate

deasupra corpurilor de capsule goale

– Dopul este ejectat prin transfer de catre pistoane

9

Page 10: curs 7 TFV

Umplerea capsulelor operculate cu comprimate

• Capsulele operculate dure pot fi umplute si cu alte forme

farmaceutice solide, în afarã de pulberi, astfel sunt: tablete

(comprimate), granule, minicomprimate, pelete, microsfere,

utilizându-se masini de umplere automate.

• Diferitele produse solide sunt fabricate:

– în forme farmaceutice care sã modifice viteza de eliberare a

substantei active;

– pentru a separa componentele incompatibile;

– sau sã mãreascã densitatea unor produse, pentru a obtine o

greutate de umplere adecvatã cu mãrimea specificã a

capsulelor.

• Comprimatele care se utilizeazã pentru a umple capsulele dure:

– au formã convexã, sfericã sau ovoidã;

– au mãrimi mici, cu diametre care le permit introducerea

usorã în corpul capsulei, în asa fel încât sã cadã liber;

– acestea nu trebuie sã se miste între peretii capsulei. 10

Page 11: curs 7 TFV

Umplerea capsulelor operculate cu granule si pelete

• Preparatele formulate sã aibã eliberare modificatã în organism sunt fabricate sub formã de granule, sfere, microgranule, minigranule sau pelete acoperite.

• Granulele si peletele pot fi dozate în capsule cu masinile de umplere adaptate pentru pulberi.

Umplerea capsulelor operculate cu un continut multiplu

• Sunt fabricate si masini de umplere moderne ale capsulelor care au dispozitive de dozare pentru mai multe produse solide, douã sau mai multe asocieri ale acestora:

– pulbere + pelete;

– pulbere + comprimate;

– pelete + comprimat A + comprimat B;

– pelete + comprimat;

– pulbere + pelete + comprimat;

– pelete A + pelete B + comprimat;

– pulbere + comprimat A + comprimat B.

• Asocierile de diferite forme farmaceutice solide se efectueazã cu scopuri variate:

– pentru a realiza stabilitatea produsului;

– pentru a obtine diferite tipuri de eliberare a substantei active din capsule. 11

Page 12: curs 7 TFV

Umplerea capsulelor operculate cu lichide si

semisolide

• Capsulele umplute cu lichide si semisolide pot fi considerate o alternativã la sistemele de eliberare conventionalã a substantelor active.

• Capsulele de gelatinã dure umplute cu lichide oferã o serie de avantaje:

– îmbunãtãtirea stabilitãtii produselor

– dirijarea biodisponibilitãtii

– acceptarea de cãtre pacient

– eliminarea prãfuirii

12

Page 13: curs 7 TFV

Acoperirea capsulelor operculate dure

• Fabricarea capsulelor enterice se realizeazã prin douã metode:

– acoperirea capsulelor dure, cu o substantã gastrorezistentã;

– prepararea unui granulat gastrorezistent, cu ajutorul unor

substante auxiliare, gastrorezistente; cu acest granulat, se

vor umple capsulele.

Tehnici de acoperire a capsulelor - se utilizeazã patru procedee:

a. Procedeul imersiei

• se utilizeazã ocazional, la scarã micã si necesitã medii de

acoperire foarte viscoase.

• se utilizeazã o pensetã cu care se prinde capsula sau se fixeazã

capsulele pe un disc de plexiglas rotativ; fiecare jumãtate de

capsulã goalã este imersatã în solutia filmogenã.

• procedeul se repetã pânã ce stratul de acoperire are grosimea

cerutã.

13

Page 14: curs 7 TFV

b. Procedeul cu tobã orizontalã

• Un exemplu de masinã cu tobã este tipul Acella Cota (Manesty Machines, Ltd., Marea Britanie), care actioneazã pe principiul unui cilindru orizontal rotativ, în care aerul uscat este adus printr-o pâlnie lateralã si eliminat cu un alt dispozitiv dupã ce a trecut peste (prin) patul cu produsul de acoperire.

• Dispozitivul de pulverizare (sprayuri) cu solutia entericã este în interiorul tobei si stropeste capsulele care se rotesc în sus.

• Alte masini de acest tip: Diacoater, Hi-Coater, Glatt-Coater.

c. Procedeul cu pat fluidizat

• În procesele de acoperire cu pat fluidizat, aerul curge printr-un disc plasat la baza echipamentului; acesta antreneazã materialul si-l stropeste cu formula de film enteric, fie în principiul contra-curent, fie în flux paralel.

• Capsulele dure sunt propulsate în sus, în flux laminar, stropite cu solutia de acoperire si simultan uscate în curentul de aer.

• Capsulele uscate sunt eliminate printr-un tub, aflat la baza camerei de procesare, sub forta gravitatiei.

• Exemple de masini: Aerocoater (Elvetia), Uni-Glatt, Glatt-Wsg (Germania). 14

Page 15: curs 7 TFV

Fabricarea capsulelor operculate cu eliberare modificatã

• În acest caz, substanta medicamentoasã este eliberatã progresiv, în timpi diferiti, cu scopul de a obtine o actiune terapeuticã prelungitã si permanentã.

• Aceasta se obtine prin introducerea în capsule de granule acoperite cu substante adecvate sau de minigranule cu eliberare controlatã (pelete).

Conditionarea primarã. Ambalare

• flacoane de sticlã sau plastomer

• folii termoformate, prin tehnica blister, prin sudarea a douã folii - una dintre ele este termoplasticã;

15

Page 16: curs 7 TFV

Caracterele si controlul calitatii

• Metodele de control la care sunt supuse capsulele operculate, ca

formã farmaceuticã solidã, sunt înscrise în farmacopei.

• FR X, supl.3, 2004 si Ph. Eur. 4th, 2003, supl. 2005, prevãd

urmãtoarele metode: uniformitatea continutului, uniformitatea

masei, dizolvarea si dezagregarea.

• Aspect: Capsulele goale trebuie sã prezinte aspect uniform ca

luciu si culoare, cu peretii întregi, fãrã fisuri, pete, bule de aer sau

alte incluziuni, incolore, transparent sau translucide, slab colorate

în galben sau colorate divers, conform specificatiilor.

• Continut în umiditate: 13-16%.

• Dizolvare: Testul se efectueazã pentru capsule în acelasi aparat

si mediu de dizolvare ca ptr. comprimate.

– Acesta se efectueazã pentru a demonstra cã eliberarea

substantelor active este corespunzãtoare.

16

Page 17: curs 7 TFV

• Dezagregare:

– Capsule operculate

• Ca mediu lichid se utilizeazã: apã R sau, în anumite cazuri,

acid clorhidric 0, M sau suc gastric artificial R.

• Timpul limitã de dezagregare pentru capsulele operculate tari

este de 30 minute.

– Capsule gastrorezistente

• Se utilizeazã acid clorhidric 0,1M, ca mediu lichid

• Timpul de rezistentã în mediul acid variazã în functie de

formularea capsulelor examinate si este, de obicei de 2 h pânã

la 3 h, niciodatã mai mic de 1 h.

• Nici o capsulã nu trebuie sã prezinte semne de dezagregare sau

alte fisuri, care ar putea antrena pierderi ale continutului.

• Se înlocuieste solutia acidã, cu solutie-tampon fosfat de pH

6,8, iar timpul de dezagregare trebuie sa fie de cel mult 1 h.

17

Page 18: curs 7 TFV

Aspecte privind

biodisponibilitatea capsulelor

tari

• Capsulele operculate, tari, sunt incluse

în grupa formelor farmaceutice cu

eliberare rapidã, alãturi de alte

preparate: pulberile divizate,

granulele, comprimatele.

• Acestea au ca scop eliberarea

substantei medicamentoase pe cât de

rapid este posibil, dupã administrarea

lor pe cale oralã, în tractul

gastrointestinal.

Alegerea locului de absorbtie a

capsulelor

18

Page 19: curs 7 TFV

Factorii care influenteaza BD SM din capsule operculate

1. substanta medicamentoasã:

– natura, proprietãtile fizico-chimice, stabilitatea chimicã în forma dozatã si în lichidul gastrointestinal;

– granulometria particulelor de SM;

– umectarea pulberii (apreciere prin mãsurarea unghiului de contact);

2. substante auxiliare:

– natura si cantitatea: prezenta sau absenta de diluanti hidrofili, concentratia de lubrifianti, agenti de umectare;

– interactiunea substanţã activã – excipienti;

– interactiunea dintre continut si peretele corpului;

– compozitia si proprietãtile peretelui capsulei;

3. conditiile de fabricare:

– timpul si conditiile procesului de umplere;

– densitatea de compactare a continutului capsulei (forta de tasare sau de compactare);

– volumul de umplere a capsulei.

Mecanismul de eliberare a SM din

capsulele gelatinoase dure 19

Page 20: curs 7 TFV

Capsule cu cedare specifica a medicamentelor în tractul gastrointestinal

• În ultimii ani, sunt elaborate noi capsule . sisteme capabile sã cedeze SM în locuri bine definite ale tractului gastrointestinal.

Capsule Pulsincap

• Capsula Pulsincap este un nou sistem capabil sã cedeze SM, fie la un timp bine determinat, fie într-un loc specific al tractului gastrointestinal.

• Acest sistem prezintã o capsulã alcãtuitã din corp insolubil în apã (1) si capac hidrosolubil (2).

• Formula medicamentului (4) se aflã în corpul capsulei si este sigilatã prin intermediul unui dop presat (3), din hidrogel.

• Dupã ingerarea capsulei Pulsincap, sub actiunea sucului gastric, capacul capsulei se dizolvã (5) si dopul de hidrogel începe sã se gonfleze (6).

• Peste un anumit interval de timp bine determinat, din momentul ingerãrii, dopul de hidrogel gonflat se mãreste în volum si pãrãseste capsula (7).

• Se poate varia timpul de expulzare a continutului capsulei de la 1 pânã la 12 h.

20

Page 21: curs 7 TFV

Capsule cu cedare pulsatilã, controlatã de dop erodabil

• La acest tip de capsule, cedarea rapidã a medicamentului, dupã

erodarea dopului, depinde de excipientii folositi (diluantii, agentii

efervescenti) si solubilitatea substantelor medicamentoase.

• Timpul de retentie pânã la expulzarea si dizolvarea continutului

capsulei depinde de compozitia dopului, tehnica de preparare,

rezistenta mecanicã, masa si grosimea dopului.

21

Page 22: curs 7 TFV

Capsule cu cedare pulsatilã a substantei medicamentoase (KROGEL i. . 1998)

A. capsulã cu dop gonflabil filmat: 1. capac solubil în apã; 2. dop gonflabil acoperit cu

film; 3. continutul medicamentos al capsulei; 4. corpul insolubil al capsulei;

B. capsulã cu dop erodabil (5);

C. capsulã cu orificiu de cedare îngustat: 6. orificiu îngustat având capãtul de formã

conicã si care previne ejectia precoce a continutului capsulei

22

Page 23: curs 7 TFV

Administrarea pe cale orala a capsulelor operculate

• Capsulele operculate pentru administrare per oralã trebuie sã fie aplicate pe limbã si înghitite cu un pahar cu apã.

• Administrarea per oralã a medicamentelor, în relatie cu alimentele este foarte importantã, deoarece BD si efectul unor SM pot fi mult afectate de hranã si unele bãuturi.

• De aceea, pentru unele medicamente, se specificã o administrare înainte de masã, cu un anumit timp, pentru altele, în timpul mesei, iar pentru altele, dupã masã, la un anumit timp.

• Farmacistul trebuie sã cunoascã aceste aspecte si sã avizeze, sã informeze corect pacientul.

• Formele dozate, în special, cele acoperite (enteric) sau care sunt destinate sã producã o eliberare controlatã a substantei active, pentru a-si pãstra caracterele integre, nu trebuie sã fie divizate, sfãrâmate sau mestecate în gurã; acestea trebuie înghitite cu apã, întregi.

• Pentru pacientii care nu pot înghiti forme dozate solide, farmacistul poate sugera o formã solidã masticabilã sau o formã lichidã a substantei.

23

Page 24: curs 7 TFV

Capsule gelatinoase moi

• Definitie (FR X, supl. 2004, si Ph. Eur. 4th supl. 2004):

– Capsulele moi sunt preparate farmaceutice solide, cu un învelis mai gros decât capsulele tari.

– Învelisul capsulelor moi este continuu si ele au forme si capacitãti variate.

– Au formã: sfericã, ovalã sau alungitã si pot avea, pe suprafata lor, o linie de sudurã.

• Capsulele moi mai sunt denumite: capsule elastice, flexibile, perle (au forma sfericã si o consistenţã rigidã, mai dure), liqui-geluri sau geluri moi (engl. soft gelatin capsules, abr. softgels).

24

Page 25: curs 7 TFV

25

Page 26: curs 7 TFV

• Capsulele moi contin medicamente lichide sau moi.

• Capsulele moi sunt formate, umplute si sigilate printr-o singurã operatie, dar în anumite cazuri, ex tempore, învelisurile pot fi prefabricate.

• Învelisul poate contine, dupã caz, o substantã activã.

• Majoritatea capsulelor gelatinoase moi sunt fabricate din gelatinã, datoritã proprietãtilor sale fizice, care o face un excipient ideal pentru procesare în masina cu matrite rotative.

• Totusi, au fost preparate si capsule bazate pe derivati polimerici semisintetici sau sintetici, dar putine produse de acest tip se aflã disponibile pe piata farmaceuticã.

26

Page 27: curs 7 TFV

Avantajele capsulelor gelatinoase moi

Trãsãturi Avantaje

Îmbunãtãtirea absorbtiei SM Îmbunãtãtesc viteza si gradul de absorbtie si/sau reduc

variabilitatea, în principal pentru SM putin solubile în apã.

Complianta pacientului si

preferinta consumatorului

Sunt usor si comod de înghitit. Absenta problemelor de gust sau

alte senzatii. Sunt convenabile pentru administrarea formelor

dozate cu SM lichide.

Sigurantã pentru SM citotoxice

sau puternic active

Evitã problemele de prãfuire în timpul fabricãrii formelor

dozate: o bunã sigurantã a operatorului si controlul mediului.

SM cu p.t. scãzut si uleiuri Evitarea problemelor care apar la fabricarea de comprimate si

capsule dure.

Uniformitatea dozei pentru SM

folosite în doze mici

O formã lichidã este mai precis dozatã în procesul de fabricare

decât o pulbere. Solutia SM oferã o crestere a omogenitãtii fatã

de pulberi sau amestecuri de granule.

Stabilitatea produsului Vehiculele lipofile si peretii capsulelor moi protejeazã SM faþã

de actiunea oxigenului, luminii, umiditãtii

27

Page 28: curs 7 TFV

Clasificarea capsulelor moi

• Se cunosc diferite tipuri de capsule moi:

– în functie de formã si mãrime (în grame):

• capsuline: cu un continut de 0,20-0,25 g pânã la 0,50 g;

• perle: cu greutate analogã sau inferioarã capsulinelor, sferice si

mai tari

• globule: capsule moi, mari si elastice, care contin cantitãti

superioare de 1 g în interior, în general, un lichid uleios;

• capsule gelatinoase moi propriu-zise, care contin substante

0,50 g pânã la 1 g, de formã ovalã.

28

Page 29: curs 7 TFV

– in functie de sistemul de eliberare a SM:

• capsule moi pentru administrare per oralã: contin solutii sau suspensii care elibereazã continutul în stomac; sunt usor de înghitit, ca forme unidoze;

• capsule moi masticabile: peretii de gelatinã contin arome si se mestecã în gurã pentru a elibera matrita de umplere cu SM lichidã; SM poate fi prezentã atât în peretii capsulei cât si în matrita de umplere;

• capsule moi pentru supt: au peretii de gelatinã mai grosi si ce contin substante aromatizante pentru a putea fi supte, goale în interior sau cu matritã lichidã în interior;

• capsule gelatinoase moi rãsucite: au un capãt care poate fi rãsucit sau rupt, prin aceasta permite accesul la materialul de umplere; sunt utilizate pentru produsele unidozã, pentru medicatia topicã, inhalatii sau pentru dozarea produselor pediatrice orale.

• capsule gelatinoase moi termomaleabile (fuzibile): acestea sunt destinate a fi utilizate ca ovule sau supozitoare; au o formã alungitã, asemãnãtoare cu a ovulelor si a supozitoarelor.

29

Page 30: curs 7 TFV

– în functie de metoda de preparare, se disting trei tipuri:

• capsule moi obtinute prin imersie;

• capsule moi obtinute prin presare (stantare);

• capsule moi obtinute prin picurare.

– în functie de cãile de administrare:

• calea per oralã;

• calea bucalã (oromucozalã);

• calea pulmonarã (aerosoli, din capsule cu lichid);

• calea rectalã;

• calea vaginalã;

• calea oftalmicã (sterile)

30

Page 31: curs 7 TFV

– în functie de modul de eliberare a substantei active (FR X, Ph. Eur. 4th):

• capsule gelatinoase moi gastrosolubile;

• capsule gelatinoase moi gastrorezistente (enterosolubile, engl.

enteric softgels);

• capsule gelatinoase moi cu eliberare prelungitã (engl. prolonged

release softgels);

• capsule gelatinoase moi cu eliberare modificatã (engl. modified-

release softgels).

– variante noi de capsule moi, prin tehnologia firmei BANNER

Pharmacaps:

• capsule gelatinoase moi acoperite enteric (engl. enteric softgels);

• capsule gelatinoase moi cu eliberare controlatã (engl. controlled

release softgels);

• capsule gelatinoase moi masticabile (engl. Chewable softgels);

• capsule moi fãrã gelatinã (engl. gelatine-free softgels).

31

Page 32: curs 7 TFV

Formularea capsulelor moi

• Capsulele moi constau din doua componente majore:

– peretii de gelatinã;

– produsele de umplere.

32

Page 33: curs 7 TFV

Formularea peretilor capsulelor moi

• Peretii capsulelor moi contin: gelatinã, apã si plasticizant.

• Ei pot fi transparenti sau opaci si pot fi colorati si aromatizati, potrivit scopurilor dorite.

• Conservantii nu sunt necesari, datoritã cantitãtilor mici de apã, rãmase în final dupã uscarea peretilor capsulelor.

• Capsulele moi pot fi acoperite cu un material gastrorezistent, enterorezistent sau cu eliberare întârziatã.

• În functie de calea de administrare, se selecteazã capsule moi de diferite forme: sfericã, ovalã, alungitã.

Cel de-al doilea component, produsul de umplere, poate fi formulat diferit:

– matritã lichidã sau

– matrita semisolidã, în interiorul unor pereti de gelatinã moi.

33

Page 34: curs 7 TFV

Formularea matritelor lichide, de umplere a capsulelor moi

– Matrita lichidã cu care se umplu capsulele gelatinoase moi poate fi foarte variatã.

• Lichide lipofile/uleiuri (lichide nemiscibile cu apa): uleiurile vegetale, uleiurile volatile, hidrocarburile alifatice, aromatice si clorurate; esteri, eteri, cu masa molecularã înaltã, acizi organici si unii alcooli. – Dintre uleiurile vegetale, uleiul de soia este mult utilizat;

– Substante active ca: hidroxicolecalciferolul si alti omologi ai vitaminei D, steroizi ca estradiolul, pot fi formulati în solutii uleioase simple pentru umplerea capsulelor moi.

• Lichide hidrofile (lichide miscibile cu apa) – Sunt utilizate lichidele polare cu masa molecularã înaltã ca:

polietilenglicolii (PEG 400, care rãmâne lichid la temperatura ambiantã), PEG 600, surfactanti anionici ca polisorbatii.

– PEG-urile au capacitatea de a se amesteca cu apa rapid si accelereazã dizolvarea substantei active dizolvate sau suspendate.

– Formulãrile cu PEG se pot utiliza pentru a îmbunãtãti solubilitatea substantelor greu solubile în apã sau pentru substante active în doze mici sau cu actiune puternicã: digoxin, nifedipin, temazepam, ibuprofen, în capsule gelatinoase moi.

34

Page 35: curs 7 TFV

• Uleiuri autoemulsionabile – O asociere a unui ulei cu un surfactant neionic, de exemplu, ca

polioxietilen-sorbitan monooleat, poate conduce la o formulare care se va dispersa rapid în fluidul gastrointestinal.

– Se formeazã picãturi de ulei/surfactant care au o capacitate de a transfera rapid substanta activã spre mucoasa de absorbtie unde va fi absorbitã.

• Sisteme de microemulsii si nanoemulsii - au o mare capacitate de a solubiliza substanta activã si de a o retine în solutie, chiar si dupã eliberarea ei în fluidul gastrointestinal.

• Suspensii – Substantele insolubile în solventi se pot formula si ca suspensie.

– Aceastã formã oferã avantaje importante pentru unele substante cu solubilitate scãzutã, care sunt foarte putin absorbite dupã administrarea per oralã.

– Prin alegerea unui vehicul adecvat, se poate îmbunãtãti biodisponibilitatea substantei, comparativ cu aceea din alte forme ca: tablete sau capsule tari.

35

Page 36: curs 7 TFV

Formularea matritelor semisolide pentru umplerea capsulelor moi

• Se cunosc trei tipuri de formulãri de semisolide:

– formulãri tixotrope:

• acestea devin fluide prin forfecare, când sunt agitate în dispozitivul de pompare.

• dupã încetarea agitãrii, sistemul dispers revine rapid la structura de gel si se evitã pierderile de produs.

• se utilizeazã excipienti pe bazã de siliciu coloidal, care au ca vehicul PEG-uri cu diferite mase moleculare (cedarea SM este mai rapidã decât din excipientii grasi).

36

Page 37: curs 7 TFV

– formulãri termomaleabile:

• se utilizeazã excipienti care sunt lichizi la temperatura de umplere a capsulelor, dar care gelificã sau se solidificã în capsulã, la temperatura mediului ambiant, pentru a evita pierderile de produs.

• formulãrile contin: uleiuri vegetale, grãsimi, ceruri, unt de cacao si PEG.

• din aceste formulãri, cedarea substantei se produce la 10-30 minute dupã ingerare.

– sisteme tixotrope/termomaleabile

• acestea îmbunãtãtesc rezistenta la pierdere, prin realizarea unor puncte de topire adecvate.

• sub p.t., lichidul poate fi imobil, din cauza tixotropiei.

• pentru formulãrile semisolide, se indicã PEG 300-600 în amestec cu PEG-uri solide: 4.000-10.000, pentru a creste viscozitatea.

37

Page 38: curs 7 TFV

Materii prime

• Pentru fabricarea capsulelor gelatinoase moi, se pot utiliza ca materii prime:

– substante medicamentoase;

– substante auxiliare;

– materiale si recipiente de conditionare.

• Substante medicamentoase

– Se utilizeazã: uleiuri volatile, esteri, alcooli si acizi organici, vitamina D si analogi, estradiol si alti hormoni, carbicol, vitamine hidrosolubile asociate cu cele liposolubile (fiecare dizolvate preferential), substante sensibile la umiditate ca enzime, antibiotice, nebulizate din plante medicinale; ulei de ficat de peste, gaiacol.

– Nu se vor încapsula substantele incompatibile cu gelatina

• Substante auxiliare

– substante auxiliare care intrã în formularea peretelui capsulelor moi;

– substante auxiliare care intrã în formularea produselor de încapsulare.

38

Page 39: curs 7 TFV

Substante auxiliare care intrã în formularea peretelui capsulelor moi

– gelatinã;

– apa

– plasticizanti (glicerol, sorbitol, propilenglicol, guma arabicã);

– coloranti (solubili sau pigmenti insolubili);

– conservanti (nipagin, nipasol);

– aromatizanti (vanilina, uleiuri volatile);

– edulcoranti (zahãr);

– substante gastrorezistente (acetoftalat de celulozã, polimetacrilati,

HPMC ftalat)

– chiar substante active.

39

Page 40: curs 7 TFV

Substante auxiliare care intra în formularea produselor de încapsulare

• Se utilizeaza lichide variate:

– lichide volatile si nevolatile, nemiscibile cu apa, ca: uleiuri vegetale, uleiuri volatile, hidrocarburi alifatice, aromatice si clorurate, eteri, esteri, alcooli, acizi organici, trigliceride cu lant mediu, gliceride acetilate;

– lichide miscibile cu apa si nevolatile ca: polietilenglicoli surfactanti neionici (polisorbat 80);

– compusi miscibili cu apa si relativ nevolatili ca: propilenglicol, alcool izopropilic, dependent de concentratie.

Tehnologia de fabricare

• Capsulele gelatinoase moi sunt formate, umplute si sigilate într-o singurã operatie, intr-un proces continuu.

• Prepararea capsulelor gelatinoase are loc în patru faze:

1. prepararea masei de gelatinã;

2. prepararea capsulelor moi;

3. umplerea capsulelor moi;

4. sigilarea. 40

Page 41: curs 7 TFV

Prepararea capsulelor gelatinoase moi - prin trei procedee:

• prin imersie (scufundare);

• prin presare (stantare);

• prin picurare.

• Metoda imersiei

– constã în scufundarea unor tipare în masa gelatinoasã

caldã si apoi scoaterea si rãcirea lor, când învelisul

format care ia forma sfericã sau ovoidã a matritei este

detasat de pe tipar, se usucã si, dupã umplere cu

medicamentul propriu-zis, se închide complet cu masã

gelatinoasã.

41

Page 42: curs 7 TFV

1. Prepararea masei gelatinoase

• Peretii de gelatinã moi sunt formati dintr-un amestec denumit masa gelatinoasã, care contine: gelatinã, glicerinã si apã; uneori se poate înlocui o parte din glicerinã,cu sorbitol sau propilenglicol, iar o parte din gelatinã, cu gumã arabicã sau zahãr.

• Gelatina se îmbibã cu apã timp de 12 ore, la temperatura camerei, se adaugã glicerina si se tine pe baia de apã în recipient acoperit, la temperatura de 60-70 °C, pânã la dizolvarea completã a gelatinei.

• În final, se adaugã colorantul, opacifiantul etc.

• Se omogenizeazã cu atentie pentru a nu include bule de aer si a nu se produce spumã.

2. Prepararea capsulelor gelatinoase moi

• Se utilizeazã mulaje metalice, de formã sfericã sau ovalã, fabricate din aluminiu, staniu sau aliaj de cupru-staniu; se lubrifiazã cu parafinã lichidã sau ulei de silicon.

• Formele metalice, rãcite la 4 °C sunt scufundate în masa gelatinoasã fluidã, mentinutã la temperatura de 48-50 °C.

• Prin rotirea lor în aer, masa gelatinoasã se solidificã la suprafata matritelor prin rãcire.

• Învelisurile sunt detasate printr-o miscare de tractiune bruscã, apoi sunt uscate la 25 °C.

42

Page 43: curs 7 TFV

3. Umplerea capsulelor gelatinoase moi

• Învelisurile de gelatinã sunt plasate în alveole si sunt umplute cu medicamentul care poate fi o solutie uleioasã, o suspensie uleioasã, un produs viscos sau moale.

• Pentru a se mãsura exact lichidul cu care se umple, se utilizeazã: seringa, pipeta gradatã sau biureta.

4. Închiderea si sigilarea capsulelor gelatinoase moi

• prin mentinerea lor pe acelasi suport si prin aplicarea câtorva picãturi de masã gelatinoasã fluidã cu ajutorul unei baghete de sticlã sau a unei pensule

• capsulele pline se usucã în curent de aer uscat sau la etuvã 24-48 ore, apoi se verificã închiderea.

• Se obtin capsule transparente si strãlucitoare.

• Pentru a le proteja de actiunea umiditãtii externe, se pot acoperi cu parafinã.

43

Page 44: curs 7 TFV

• Metoda prin presare (stantare)

– constã în presarea sau comprimarea unei anumite cantitãti de produs de învelit între douã foi de gelatinã într-un aparat care sudeazã capsulele pe margini si, în acelasi timp, le decupeazã (aparat denumit capsulier).

– Metoda a fost perfectionatã la începutul secolului XX în Statele Unite, prin aplicarea a douã procedee: procedeul COLTON si procedeul UPJOHN, care au permis realizarea prin presare a capsulelor gelatinoase moi pe scarã industrialã

– În procedeul COLTON, mularea foilor de gelatinã pe alveolele capsulierului se produce datoritã cãldurii.

a. procedeul COLTON: 1. platou de sudare; 2. folia

superioarã de gelatinã; 3. folia inferioarã de

gelatinã; 4. material de umplut; 5. platou cu matrite

alveolare; 44

Page 45: curs 7 TFV

• în procedeul UPJOHN, folia este aspiratã cu ajutorul vidului prin peretele poros al formei.

• În ambele procedee, dupã mularea foilor de gelatinã pe placa inferioarã, urmeazã umplerea cu produsul medicamentos, cu ajutorul unor pompe dozatoare si apoi aplicarea plãcii superioare cu a doua folie de gelatinã, iar prin presiune, are loc sudarea marginilor capsulelor si decuparea acestora.

• Aceste procedee semiautomate nu mai prezintã interes, deoarece dozarea este relativ imprecisã, iar forma capsulelor este asimetricã si destul de neregulatã.

b. procedeul UPJOHN: 6. aer suflat; 7. folia de

gelatinã;8. platou cu matrite alveolare;9. fund fals

poros;10. vid

45

Page 46: curs 7 TFV

• Procedeul SCHERER (procedeul prin injectare si sudurã simultanã sau procedeul matritei rotative) - cel mai utilizat în prezent .

• El a fost initiat în 1933, la Detroit, de cãtre Robert Paule SCHERER - produsul medicamentos este injectat în doze precise cu o pompã volumetricã, în momentul formãrii capsulei (unirii pe jumãtate a celor douã semicapsule).

• Se realizeazã într-un singur proces tehnologic prepararea si umplerea, cu masini total automatizate, care pot produce pânã la 100.000 capsule/orã, cu o precizie a dozãrii de ±1%.

• Masa de gelatina este adusa sub forma de benzi catre 2 matrite rotative racite cu aer la 13-14 °C; cele doua matrite se rotesc in sens opus din care rezulta cele doua jumatati de capsula.

• Pe la partea superioara se face alimentarea cu medicament dintr-un rezervor.

• Formarea capsulelor are loc concomitent cu umplerea, iar gelatina este impinsa in semialveolele existente in fiecare din cele 2 matrite.

• In final capsulele sunt inchise prin sudare si taiate, apoi recoltate pe o banda transportoare.

• Capsulele formate sunt supuse uscarii cu aer climatizat.

46

Page 47: curs 7 TFV

Schema procedeului SCHERER R.P. de formare si umplere a capsulelor gelatinoase moi

1. rezervor cu masã gelatinoasã; 2. bandã de gelatinã; 3. valturi rotative; 4. formulare cu substanta activã (solutie, suspensie etc.); 5. pompã de umplere; 6. dozator; 7. capsule gelatinoase moi; 8. degresare; 9. uscare.

47

Page 48: curs 7 TFV

• Metoda prin picurare (procedeul Globex)

– procedeu complet automatizat, bazat pe un principiu foarte diferit de cele ale metodelor anterioare si care permite formarea numai de capsule sferice (perle) caracterizate prin lipsa sudurii mediane (care apare la capsulele gelatinoase moi preparate prin stantare).

– Aparatul are, la partea superioarã, douã cuve, una cu lichidul de încapsulat (1), cealaltã cu solutia apoasã de gelatinã (2), tubul interior primind lichidul de încapsulat, iar cel exterior, solutia de gelatinã

– Se formeazã capsule rotunde care nu contin bule de aer.

– Procedeul .Globex. se aplicã pentru încapsularea uleiurilor vegetale sau animale, de obicei, în cantitãti sub 0,30 g/dozã.

48

Page 49: curs 7 TFV

• Fabricarea capsulelor gelatinoase moi în industrie

• Spatii de productie

– Fabricarea industrialã a capsulelor moi se efectueazã în spatii destinate acestora, dotate cu echipament de productie adecvat.

– Spatiile de productie sunt compartimentate pe fazele de lucru pentru: depozitarea materiilor prime, cântãrire, prepararea formulãrii de umplere, prepararea masei gelatinoase, încapsulare-sigilare, uscare, control, conditionare, ambalare si depozitare.

– Fabricarea capsulelor gelatinoase moi necesitã spatii de productie cu aer conditionat, cu o umiditate relativã a aerului bine determinatã, conform fluxului tehnologic.

• Fazele procesului tehnologic

– Fabricarea capsulelor moi este divizatã în loturi (sarje), care se efectueazã pe baza fisei de fabricatie a produsului.

– Fazele procesului tehnologic sunt urmãtoarele:

1. livrarea materiilor prime;

2. cântãrirea;

3. prepararea formei farmaceutice;

4. prepararea masei gelatinoase;

5. încapsularea;

6. uscarea, finisarea capsulelor moi;

7. controlul în cursul fabricãrii;

8. conditionarea primarã, ambalare.

49

Page 50: curs 7 TFV

Caracterele si controlul calitatii

• Controlul produselor sub forma de capsule moi se efectueazã conform metodelor din farmacopei:

– aspectul;

– gradul de umplere;

– uniformitatea continutului;

– uniformitatea masei;

– dezagregarea capsulelor;

– dizolvarea capsulelor;

– testele microbiologice;

– dozarea substantelor active.

• Capsulele moi trebuie sã corespundã determinãrii dezagregãrii.

• Se utilizeazã ca mediu lichid apã R, sau acid clorhidric 0,1 M, sau suc gastric artificial R.

• Timpul limitã de dezagregare pentru capsulele gelatinoase moi este de 30 minute.

50

Page 51: curs 7 TFV

Biofarmacie. Biodisponibilitate

• Factorii care influenteazã biodisponibilitatea substantei active din capsulele moi depind de:

– natura învelisului (natura gelatinei)

– formularea lichidã cu substanta activã care umple capsula:

• solubilitatea substantei active în vehicul si în fluidul gastrointestinal;

• mãrimea particulei de substanþã activã (dacã este suspendatã în vehicul);

• natura vehiculului, de exemplu, hidrofil, lipofil si dacã vehiculul lipofil este digerabil sau nu;

• includerea de agenti de suspensie: de mãrire a viscozitãtii vehiculului;

• includerea unui surfactant ca agent umectant/emulgator în vehiculul lipofil sau el însusi ca vehicul;

• complexarea, de exemplu, formarea unui complex neabsorbabil între substanta activã si vehicul.

51

Page 52: curs 7 TFV

• Cu toate cã au un proces de fabricare specific, capsulele gelatinoase

moi sunt un sistem eficient de eliberare a substantei active, cu avantaje

distincte fatã de alte forme farmaceutice conventionale.

• Aceste avantaje includ:

– imbunãtãtirea biodisponibilitãtii,

– timp de dezvoltare scurt,

– preferinta mare a pacientilor,

– o mãrire a uniformitãtii dozei.

52

Page 53: curs 7 TFV

Utilizarea capsulelor gelatinoase moi

• Pentru administrare oralã se folosesc capsule gelatinoase, de obicei sferice, cu volum pânã la 0,50 ml, sau ovoide ori alungite, cu volum pânã la 1 ml.

• Capsulele gelatinoase moi se mai pot folosi pentru administrare rectalã sau intravaginalã.

– Capsulele rectale sunt preferate în tãrile tropicale, deoarece suportã cãldura mai bine decât supozitoarele.

– Capsulele vaginale sunt, de obicei, ovale, de volum relativ mare (1,25-2,5 ml).

• Capsulele gelatinoase moi sub formã de tub se pot utiliza pentru administrarea de picãturi nazale sau auriculare (în formã rotundã, ovalã sau alungitã, cu cioc terminal).

– Se taie extremitatea efilatã si se elibereazã continutul, picãturã cu picãturã, prin usoarã presare pe capsulã.

53

Page 54: curs 7 TFV

• Capsulele gelatinoase moi se mai pot folosi:

– în cosmetologie (pentru uleiuri solare sau uleiuri de baie),

– În industria alimentarã, ca învelis pentru unii solventi ai lacurilor, ori pentru unele produse de curãtare.

• Se mai pot realiza capsule gelatinoase moi pentru supt, goale în interior, cu un perete aproximativ de trei ori mai gros decât celelalte, substanta activã fiind repartizata în învelisul gelatinos.

• Se mai întâlnesc:

– capsule de mestecat cu nitroglicerinã, care asigurã o absorbtie rapidã a substantei medicamentoase prin mucoasa bucalã,

– capsule pentru medicatia topicã, inhalatii (aerosoli) sau pentru dozarea produselor pediatrice orale.

54