Microsoft Word - 16. Nasterea prematura. Russu, 2013Curs 16: Naterea prematur Autor: Manuela Russu Confereniar Universitar, ef Clinica Obstetric- Ginecologie “Dr I Cantacuzino”  
1. Definiie i terminologie. Naterea prematur (NP) este întreruperea cursului sarcinii între 24 sptmâni i 1 zi [dac produsul de concepie este viu, în România (articol 2, ordin MS 359/2012)] i 37 sptmâni complete (ACOG, 1), în raport cu datele Organizaiei Mondiale a Snttii (OMS, 1961) ce a propus parametrul vârst gestaional (VG) în locul celui de greutate fetal sub 2500g, propus de American Academy of Pediatrics (1935) (2). Aceast definiie crete importana aprecierii corecte a VG, creeaz premisa tiinific a diferenei între greutatea mic la natere ( ≤ 2500g) i prematuritate (≤ 37 sptmâni), i introduce noiunea “unui timp optim al naterii” legat de VG (3). Datorit multiplelor riscuri induse de prematuritate (morbiditatea acut neonatal, durata spitalizrii la terapie intensiv neonatal i a ingrijirilor anterioare externrii, dezvoltarea neuropsihic asociat morbiditilor pe termen lung) i a posibilitilor de diagnostic i tratament actuale, tot mai complexe i mai costisitoare, American College of Obstetrics and Gynecology (2011) i OMS (2012) (5) au introdus o terminologie nou legat de VG la natere: NP extrem (extremely preterm) sub 28 sptmâni, natere foarte prematur (very preterm): între 28 sptmâni + 0 zile i 31 sptmâni + 6 zile, natere moderat prematur (moderately preterm): între 32 sptmâni + 0 zile i 33 sptmâni + 6 zile, natere prematur tardiv (late preterm): între 34 sptmâni + 0 zile i 36 sptmâni + 6 zile, avînd în vedere c naterea la termen este între 39 sptmâni + 0 zile i 40 sptmâni + 6 zile, iar între 37 sptmâni + 0 zile i 38 sptmâni + 6 zile este naterea la termen precoce (early term). Limita inferioar de declarare a naterii s-a stabilit în România (articol 2, ordin MS 359/2012) la 24 sptmâni + 0 zile, dac produsul de concepie are semne de via (respiraie spontan, activitate cardiac sau pulsaii ale cordonului ombilical, ori contracia voluntar a unui muchi). Se apreciaz c fiecare sptmân de meninere a ftului normal intreauterin pîn la 39 sptmâni, scade riscul morbiditii acute neonatale cu 23 % (6).. In raport cu VG, un ft sau nou nscut poate fi prematur, la termen sau postmatur, iar în raport cu dimensiunile i greutatea poate fi normal dezvoltat sau adecvat VG (cu greutate între 10 i 90 percentile), mic pentru VG (sub 10 percentile) denumit i ft cu restricie de cretere in utero sau mare pentru VG (peste 90 percentile sau cu peste 2 deviaii standard fa de greutatea medie statistic specific VG i tipului de populaie dat, sau ca i o greutate fetal la termen peste 4000 g), denumit i macrosom. Ftul nscut înainte de termen poate fi mic, sau mare pentru VG i totui prematur pentru VG cronologic. 2. Clasificare. NP poate fi împrit în 2 categorii: spontan i indus iatrogen; NP spontan este urmarea travaliului prematur sau ruperii premature a membranelor anterior începerii travaliului, iar cea indus iatrogen este datorit unei indicaii specifice legate de sntatea mamei i/au ftului, a unei complicaii obstetricale ce prejudiciaz mama/ftul. 3. Epidemiologie. 3. 1. Prevalena NP este puin cunoscut, fiind puine ri unde exist date corecte; global sunt estimate anual 13 milioane de nateri sub 37 sptmâni (7) cu cretere la 15 milioane (8), cu rata cea mai mare în condiiile rilor cu populaie cu venituri mici i medii, dar în cretere în unele ri cu venituri medii i mari, în particular în SUA (7). In perioada 1990-2010, în 184 ri analizate s-a descris o rat de prematuritate de 11,1% din toi nscutii vii, de la 5% în unele ri europene la 18% în unele ri africane, mai mult de 60% de prematuri provenind din Asia de sud
  2
i Africa sub-Saharian, existând numai 3 ri (Croaia, Ecuador i Estonia) în care a sczut rata prematuritii (9). In SUA s- a înregistrat creterea prematuritii de la 10,7% în 1992 la 12,3% în 2003 (10) NP este cauza major a deceselor neonatale (27%), 1,5 millioane de nou nscui prematur mor anual, datorit infeciilor, iar pe de alt parte pun probleme deosebite pe termen lung,începând cu primii 5 ani de via , aa cum reiese din cele mai recente analize (8; 9).   Tabel 1. Percentile de VG de la 20 la 44 sptmâni, în sarcini cu ft unic din SUA (11)                   Percentile VG (spt) 5a 10a 50a 90a 95a 20 249 275 412 772 912 21 280 314 433 790 957 22 330 376 496 826 1023 23 385 440 582 882 1107 24 435 498 674 977 1223 25 480 558 779 1138 1397 26 529 625 899 1362 1640 27 591 702 1035 1635 1927 28 670 798 1196 1977 2237 29 772 925 1394 2361 2553 30 910 1085 1637 2710 2847 31 1088 1278 1918 2986 3108 32 1294 1495 2203 3200 3338 33 1513 1725 2458 3370 3536 34 1735 1950 2667 3502 3697 35 1950 2159 2831 3596 3812 36 2156 2354 2974 3668 3888 37 2357 2541 3117 3755 3956 38 2543 2714 3263 3867 4027 39 2685 2852 3400 3980 4107 40 2761 2929 3495 4060 4185 41 2777 2948 3527 4094 4217 42 2764 2935 3522 4098 4213 43 2741 2907 3505 4096 4178 44 2724 2885 3491 4096 4122
4. Etiologie. In majoritatea cazurilor, cauza travaliului prematur nu se poate diadnostica decît dup înregistrarea evenimentului, etiologia fiind cel mai frecvent multifactorial. Factorii de risc asociai NP sunt listai în Tabelul 2. 4.1. Factorii de risc de NP includ caracteristici demografice, factori comportamentali, istoric, factori care pot fi descoperii împreun sau separat, fapt ce a condus la elaborarea unor scoruri de risc cu scopul descoperirii cazurilor cu risc crescut de NP pentru a aciona din timp, anterior apariiei travaliului premature ce nu poate fi uor oprit i a reduce cheltuielile legate de îngrijirea nou nscuilor. Recent în SUA, pornind de la controversa primului trigger- genomul matern sau genomul fetal, Romero R (2010) (12) a discutat despre o predispoziie genetic de NP, generat de interaciunea dintre ADN fetal i matern; prin extragerea ADN din cordon i din sângele matern i folosirea testelor din sistemul MassARRAY, s- au genotipat la 775 cazuri polimorfismul unui singur nucleotid din 190 gene candidate a fi linkate naterii premature, i prin folosirea analizelor de regresie logistic i asociere- haplotipic au descoperit c pentru NP au relevan de la ft receptorul interleukinei-6 (ILR6), de la mam inhibitorul tisular al metaloproteinazei 2, i exist o relaie între varianta ADN fetal a insulin-like factor 2 i isoforma 1 a colagenului IV tip –α 3 matern (COL4A3). ILR6 legat de controlul inflamaiei fetale crete riscul de NP cu 50%, ce
  3
este crescut în condiiile în care mama are gene cu variante ale ADN ce codific proteine implicate în biologia matricei extracelulare (COL4A3). S-a propus ca aceti markeri s se recomande preconcepional pentru depistarea riscului genetic de NP. Tabel 2: Factorii de risc asociai naterii premature Factori materni Istoric matern Factori uterini Ras non-caucaucazian Vârsta ≤ 17 sau ≥ 40 ani Greutate matern redus preconcepional Fumat Abuz de droguri Status precar socio-economic Via cu stres crescut (violen domestic, deces familial, omaj, insecuritate) Infecii/inflamaii
Istoric de NP Istoric de avort în trimestrul II Anomalii de coagulare (sindromul antifosfolipidic: anticorpi anticoagulani antilupici, anticardiolipinici)
Supradistensia uterin Anomalii uterine Traumatism uterin/cervical
4.2. Etiologia rupturii premature de membrane In ceea ce privete situaia de membrane rupte prematur se discut mai muli factori: - Factor mecanic legat de: supradistensia uterin, prezentaii distocice, incontinena cervico- istmic, traumatism local, placenta praevia - Factor dinamic explicat prin CUD puternice, sau prin predominena joas în locul celei înalte, fundice - Factor infecios: cervico- vaginite specifice, vaginoza bacterian, cu germeni non- ginecologici, dintre care unii anaerobi ca Bacteroides fragilis, peptococi, peptostreptococi; corioamniotita cu membrane intacte; infecii ale tractului urinar - Defecte în structura membranelor corioamniotice legate de scderea i depolimerizarea colagenului III - Modificri în tensiunea superficial a membranelor corioamniotice cu apariia hidrofiliei in locul hidrofobiei i ruperea acestora datorit friciunii dintre mebrana amniotic i cea corial
- 5. Fiziopatologie. Parturiia este caracterizat prin modificri celulare miometriale, cervicale i alte altor structuri genitale, dar mecanismul exact al NP este necunoscut, fiind apreciate a exista 5 ci ce se pot desfura fie în cascad, fie separat, uneori cu mult timp anterior declanrii travaliului prematur sau a ruperii premature a membranelor i care sunt susinute de factori clinici i experimentali (13): - compromiterea suportului structurii colului uterin (incontinena/incompetena cervical, conizaia, excizia cervical cu ansa diatermic - supradistensia miometrial i a membranelor (prin sarcin multipl, polihidramnios, ft macrosom din diabet zaharat, anomaliile de compartimentare ale tractului mllerian, fibromioame uterine), care conduc la activarea miometrial, un eveniment cheie din travaliul prematur - hemoragia decidual (decolarea placentei), - infecia/ inflamaia intrauterin (vaginoza bacterian, trichomoniaza, infeciile urinare preced cel mai frecvent infecia corio-amniotic i ruperea prematur a membranelor); - activarea endocrin fetal precoce, prin stress matern sau fetal Mecanismele nasterii premature sunt asemntoare celor din nasterea la termen, fiind centrate de activitatea membranar, de receptorii membranari cum sunt cei beta adrenergici-
  4
modularea lor fiind rspunzatoare de stimularea/blocarea acut a contraciei proteinelor contractile miometriale, de receptorii intracelulari de estrogeni si progesteron- a cror modulare este raspunzatoare de stimularea/blocarea cronic a contraciei miometriale, cu implicri enzimatice multiple. Ionii de calciu sunt element central al activitii proteinelor contractile miometriale- miozina i actina, pe de o parte efectuând cuplarea excitaiei cu contracia, pe de alt parte prezena intracelular a calciului ionic este controlat de calmodulina- proteina reglatoare de legare a calciului, care la rândul ei se cupleaz cu miozina. Cantitatea de calciu ionic intracelular citosolic moduleaz relaxarea/contracia uterin dup cum cantitatea intracelular citosolic de calciu este redus sau crescut. (Figura 2) . Debutul travaliului uman a fost comparat cu inflamaia cu creterea sintezei de prostaglandine i cytokine; recent (14) se arat un rol important al factorului nuclear kappa B la nivelul miometrului, unde crete proteinele asociate contraciei uterine i antagonizeaz efectele relaxante ale progesteronului. Aceste date vin în adugare la teorii mai vechi (15) care au sugerat c travaliul la termen este îniiat prin activarea fosfolipazei A2 – existent în multe microorganisme din tractul genital, ce scindeaz acidul arahidonic din membranele fetale, eliberând acid arahidonic necesar sintezei prostaglandinelor. Endotoxinele bacteriene (lipopoliszaharidele) eliberate în lichidul amniotic stimuleaz celulele deciduale s produc cytokine i prostaglandine ce pot iniia travaliul. Pe de alt parte, produi endogeni secretai ca rspuns la infecie de la nivelul macrofagelor (monocitelor) activate sunt responsabili de apariia citokinelor- interleukina- 1, tumor necrosis factor, interleukina- 6 implicate în apariia travaliului prematur, iar un alt aspect este cel al interveniei sinergice a ftului prin platelet-activating factor de origine pulmonar i renal fetal eliberat în lichidul amniotic (16, 17,18, 19), acest fapt poate fi interpretat teleologic c este în avantajul ftului s se extrag el însui dintr-un mediu infectat Date recente legate de identificarea unor noi isoforme de receptori progesteronici (RP)- RP-S, RP-C i PR-M generate din aceleai gene cu isoformele RP- A i RP-B, descoperite i în esuturile reproductive, în placenta i amniosul umane sufer modificri importante pentru iniierea naterii. Decidua conine cele mai numeroase isoforme: RP- A, RP- B, RP- C i RP- S, RP-A fiind major; sinciiotrofoblastul conine numai isoforma citoplasmatic de 60Kda C, care este forma N- terminal truncat a RP-A i RP-B i nu are isoformele nucleare RP-A, RP-B, sau RP-S, iar în amnios i corion: absena isoformelor RP- B, RP- A i RP-S. La termen în placenta uman i în amniocorion predomin isoforma de 60 kDa a RP citoplsmatic (20). Pornind de la datele de mai sus, s-a propus urmtoarea cascad în iniierea parturiiei umane: “prbuirea funcional a progesteronului”- susinut de muli ani (Csapo A) (21) i de muli autori (22), cu switch-ul isoformei de 116 kDa a RP- B în favoarea isoformei de 94 kDa a RP- A abundent în esuturile reproductive (20). In ultimii ani, în SUA Romero R, et al (2010) (12) discut de interaciunea genetic materno fetal ce predispune la NP; ILR6 legat de controlul inflamaiei fetale crete riscul de NP cu 50%, risc crescut cînd mama are gene cu variante ale ADN ce codific proteine implicate în biologia matricei extracelulare (COL4A3). 6. Diagnosticul naterii premature. Se bazeaz pe date clinice, teste serologice i ultrasonografie. - Contraciile uterine dureroase (CUD) de intensitate i frecven suficient, ce determin modificri cervicale- centrare, scurtare, tergere, dilatare, reprezint de zeci de ani baza diagnosticului clinic de NP, dar prin revedere sistematic s-a dovedit c au specificitate i sensibilitate reduse, numai 30% din cazuri cu aceste date nasc prematur, 50% din cazurile internate pentru ameninare de NP ajung la termen (23), 50% netratate sau tratate cu placebo ajung la termen (23), fapt ce duce la o alt clasificare: travaliu prematur adevrat i fals.
  5
Este considerat c în cazuri cu risc de NP se poate recomanda monitorizarea la domiciliu a activitii uterine (24) - Markeri biochimici discutai sunt fibronectina, citokina interleukina -6 (Il-6), i unii hormoni (estradiol, estriol, progesteron) în strîns legatur cu interconexiunile materno-feto- placentare. Fibronectina fetal (protein ce contribuie la aderena placentei la membrane) recoltat din secreiile vaginale este markerul biochimic propus pentru predicia riscului NP în interval de 1-2 sptmâni (25; 26; 27; 29), considerat cu valoare predictiv superioar msurrii estriolului salivar (cu variaii diurne, valoare maxim nocturn, supresat de betamatazona administrat mamei). Negativitatea fibronectinei are valoare predictiv c nu se va produce NP, iar pozitivitatea are valoare limitat. Tabel 3: Abilitatea markerilor biochimici de predicie a NP
Marker
69- 93 72-86 13- 84 81- 99
Il-6 (2) Ser (31) 50 73- 85 47-57 67-88 17- β Estradiol
Lichid smniotic Ser (32)
100
12-14
79 -
Estriol Saliv (33) 71 77 27 77 Progesteron Ser 6-31 67- 69 7- 32 - Legenda: 28. Lockwood CJ, et al, 1991; 29. Iams JD, et al, 1995; 30. Peaceman AM, 1997; 31. Inglis SR, et al, 1994; 32. McGregor JA, et al, 1995; 33. Block BS, et al: 1984 Lungimea colului apreciat prin ultrasonografie la 16-23 sptmâni + 6 zile (34; 35) sub 25 mm este predictiv pentru NP, fiind apreciat creterea acurateei cînd se msoar i fibronectina. Traumatismul cervical pentru avort la cerere crete riscul afectrii cervicale; folosirea laminariilor i a misoprostolului genereaz un risc mai mic de avort tardiv i NP. La cazuri cu col ≤ 25 mm la 24 sptmâni riscul relativ de NP a fost 6, 2, iar la 28 sptmâni de 9,6, cu sensibilitate de 49% pentru ca naterea s fie înregistrat la 35 sptmâni, valoare de mai mare importana decît o are aa numitul “funneling” cervical (transformarea colului în pîlnie) (Foto 1)
Obstetricienii au creeat cîteva sisteme de evaluare a riscului de NP, dup scorurile cervicale- Bishop (1954), Burnett (1966), Arias (1984) cu cuantificare de 0, 1 i 2 pentru diferii parametri (Tabel 4) 6.1. Diagnosticul de travaliu prematur activ, care impune terapie este considerat a se stabili pe baza înregistrarii contraciilor uterine suficient de frecvente i intense, evideniate pe tocograma, care sa conduc la modificri ale colului uterin (2 contracii la 10 minute- (37) sau 4 contractii pe or, 38) la sarcini de 24-37 sptmâni. Modificrile cervicale se apreciaz prin ecografia transvaginal- lungime cervical < 2,5 cm, sau la examen clinic prin tueu vaginal – scurtare peste 80%, sau dilataie peste 1 cm).
  6
Tabel 4. Scoruri cervicale pentru naterea prematur
Scor Bishop 0 1 2 3
Dilatare (cm) 0 1-2 3-4 ≥ 5
Stergere (%) 30 40-50 60-70 80 Coborîre -3 -2 -1 0 Consisten Ferm Medie Moale Poziie Posterior Medie Anterior
Scor Burnett 0 1 2 Dilatare (cm) 1,5 1,5- 3 > 3 Angajare -2 -1 0 sau INF Poziie Posterior Medie Anterior Stergere (cm) >1,5 1,5- 0,5 <,5 Consisten Ferm Semidur Inmuiat
Scor F ernando Arias 0 1 2 Segment inferior Nedezvoltat Inceputul dezvoltrii Protoberant, cu
craniul angajat Lungime col (cm) >1 0,5- 1 > 0,5 Starea orificiu uterin Orificiu extern închis Orificiu extern deschis Ambele orificii
deschise Poziia colului Posterior Centrat Anterior Consistena colului Dur Moale Foarte moale
  7
6.2. Diagnosticul de membrane rupte prematur este simplu cînd la inspecia tamponului vulvar se constat îmbibarea apoas a acestuia, cu miros fad i fr lizereu cînd lichidul amniotic este normal colorat, sau îmbibarea cu lichid galben, sar verzui, verde- meconia cu grunji. 6.2.1. Aspectele descrise pot fi descoperite i în urmtoarele situaii ale examinrii clinice, ginecologice - examen cu valve/specul vaginal: acumularea în valva posterioar prin scurgere din canalul cervical a lichidului cu aspectele descrise mai sus - apariia în valva posterioar a lichidului cu aspectele descrise mai sus cînd gravida face manevra Valsalva, sau cînd un ajutor respinge manual prezentaia de la nivelul polului inferior i face concomitent presiune la polul superior al uterului gravid 6.2.2. Probe paraclinice de identificare a lichidului amniotic - pH vaginal virat de la valoare de 4,5-5 (acid) la 7,5 -8 (alcalin)- are valoare dac nu exist sînge matern în secreia vaginal, fapt realizat prin nitrazim test sau test Abe (hârtie special) ce identific lichidul amniotic alcalin - evidenierea de lanugo, celule amniotice i celule epidermice fetale la examenul microspic pe lam a coninutului vaginal prelevat, fie prin coloraie hematoloxilin- eozin (proba Zeiwang: evideniaz un lizereu violaceu de citoplasma redus), fie prin coloraie metacromatic cu albastru de Nil (proba Kittrich, a celulelor oranjofile- prin colorare în portocaliu a celulelor epidermice fetale) - testul de cristalizare (testul ferigii)- aspectul de ferig obinut dup înclzirea lamei de sticl cu pictura de coninut lichidian vaginal prin cristalizarea proteinelor - testul diaminoxidazei- evidenierea acestei enzime prin laborator de radiochimie 6.2.3 Ecografia de apreciere a indexului amniotic – msurarea pungilor de lichid amniotic din 4 puncte cardinale i realizarea sumei lor 7. Complicaii neonatale ale prematuritii Morbiditatea i mortalitatea neonatale sunt puternic afectate de vârsta gestaional, mai ales în sarcini sub 28 sptmâni (Tabel 5), iar pe plan mondial prematuritatea este a doua cauz a mortalitii în primii 5 ani de via (9). Nou nscuii prematuri care supravieuiesc au probleme serioase de sntate, cum sunt problemele vizuale (retinopatie posthiperoxigenare), de auz, ale dezvoltrii neurologice, iar mai târziu au probleme de comportament sau/i de învare. Medicaia trebuie gândit în cheia beneficii- riscuri materne/fetale- costuri pe termen scurt, mediu i lung (39); sub 23 sptmâni rata de supravieuire este minim, iar adugarea unei alte complicaii-cum ar fi o infecie intra- amniotic scade i mai mult succesul terapeutic. Se sugereaz c în condiiile tehnologice contemporane se poate reduce mortalitatea între 24 i 33 sptmâni, prin faptul c beneficiile fetale depesc riscurile materne ale unor terapii, cum ar fi tocoliticele. Pe de alt parte trebuie avut în vedere ca fiecare sptmân pîn la 39 sptmâni conduce la scderea riscurilor legate de prognosticul fetal cu 23%, deoarece din studiul retrospectiv al unei cohorte nord americane la nou nscuii între 34 i 34 + 6 sptmâni riscurile sunt asemntoare cu ale celor nscui la 32 pîn la 33 + 6 sptmâni (6) Tabelul 5 arat supravieuirea, morbiditatea compozit pe termen scurt, supravieuirea fr morbiditi pe termen lung (adaptare dup Ross GM, Eden DR, 2007). 8. Managementul naterii premature. 8.1. Strategii terapeutice. Se au în vedere mai multe evaluri a) Diagnostic corect al NP: în raport cu datele de mai sus, se folosesc o serii de termeni ce definesc situaii clinice: - risc de NP oricare din factorii de risc menionai anterior induce diagnisticul de risc de NP
  8
- ameninare de NP: sarcin de 24- 37 sptmîni cu CUD, far modificri cervicale - iminen de NP - NP în desfurare activ: în sarcini cu risc NP cu CUD ce conduc la modificri cervicale - membrane rupte prematur Tabel 5. Morbiditatea i mortalitatea neonatale în raport cu vârsta gestaional
VG (spt)
24 40% 70% 25% 25% 8% 5%
25 70% 90% 30% 29% 17% 50%
26 75% 93% 30% 30% 11% 60%
27 80% 84% 16% 36% 10% 70%
28 90% 65% 4% 25% 25% 80%
29 92% 53% 3% 25% 14% 85%
30 93% 55% 2% 11% 15% 90%
31 94% 37% 2% 14% 8% 93%
32 95% 28% 1% 3% 6% 95%
33 96% 34% 0% 5% 2% 96%
34 97% 14% 0% 4% 3% 97%
b) Evaluare corect a VG în raport cu prima zi a ultimei menstruaii i confirmarea VG prin una sau mai multe din urmtoarele - test pozitiv de sarcin anterior de data celei de a doua menstre ateptate - dimensiunea uterului la examinare bimanual ginecologic efectuat anterior de 12 sptmâni - depistarea cordului fetal prin Doppler anterior de 12 sptmâni - estimarea ultrasonografic a VG ( cu limite de 1 sptmân în primul trimestru, de 2 sptmâni al doilea trimestru, i de 3 sptmâni în al treilea trimestru) e) Evaluarea strii fetale începînd cu sigurana normalitii structurale, pentru a nu trata un ft cu anomalii incompatibile cu viaa, sau cînd exist oligohidramnios, non-stress test negativ, test de stress pozitiv, deceleraii severe cu repetiie, reversed diastolic flow la velocimetria pe artera ombilical, sângerare vaginal semnificativ sugestiv de decolare prematur de placent normal inserat d) Evaluarea strii de sntate matern pentru a aprecia dac prelungirea sarcinii nu aduce prejudicii strii materne i dac medicaia specific se poate recomanda. Insuficiena cardiac, renal, , insuficiena respiratorie, HTA malign, bolile maligne de sînge, altele impun terminarea sarcinii imediat ce ftul este viabil cu maturarea pulmonar spontan sau indus terapeutic. e) Stabilirea scorului de risc de natere prematur este un precept c dac se aplic scorul de risc se poate aprecia vechi (40, 41) actualizat la Meetingul Anual al Amer College of Obstetr-
  9
Gynecol (2012) (42) i considerat predictiv mai devreme riscul NP decît screeningul lungimii cervicale i testarea fibronectinei fetale. Se recomand a se efectua din primul trimestru de sarcin i urmrete istoricul, istoricul obstetrical, factorii de risc cureni, statusul socio- economic, diversitatea etnic f) Prevenia NP In Frana s-a dovedit c se poate scade incidena NP prin implementarea unui program educaional (43), iar în SUA dei nu exist RCT care s susin prevenia NP medicii de familie ce asigur îngrijirea sarcinii urmresc în practica de rutin identificarea factorilor de risc i educaia cu privire la semnele i simptomele NP, monitorizarea la domiciliu a activitii uterine nu a intrat în practica curent (44). Tot preventiv este i transferul fetal in utero, la centrele teriare, cînd se prefigureaz riscul NP, prin aa numitul protocol de triaj al pacientelor cu risc de travaliu prematur Preventiv se recomand repaus la pat- scade activitatea uterin, antispatice (drotaverina, scopolamin), sedative (benzodiazepine, pasiflora); antibioterapie pentru toate infeciile asociate, dei studii numeroase din ultimii 10 ani (45;46) nu au artat îns beneficii notabile în cazul administrrii profilactice a antibioticelor, mai ales în cazurile cu membrane intacte (44) 8.2. Cerclajul colului uterin – a fost propus pentru prevenia travaliului prematur la cazuri cu NP repetate, cu avorturi tardive repetate, la care parametrul obiectiv lungimea colului ofer informaii standardizate i reproductibile pentru evaluarea riscului de NP (47; 48; 49), dar nu s-a dovedit c aduce beneficii reale în prevenia NP (49; 50). Cerclajul colului uterin se indic în situaiile cu: ≥ 3 nateri premature/avorturi spontane în al II-lea trimestru de sarcin în antecedente, cu lungimea canalului cervical 15 - 24,9 mm, aspect ecografic de “funneling” [în form de “U” sau de “pâlnie”] (51; 52). Se recomand a se efectua dup i sub tratament cu progesteron, antibiotice, tratament adecvat al vaginitei. In SUA s-a elaborat un algoritm pentru cerclajul cervical în prevenia NP (Figura 1). Figura 1 (adaptare dup Owen J, Mancuso M, 2012)
Istoric de natere prematur < 34- 37 sptmîni
Administrare de progesteron pentru profilaxia NP recurente
Evaluare ecografic a lungimii canalului cervical la 16-24 sptmîni
Canal cervical > 30 mm Reevaluare peste
2 sptmîni
1 sptmîn
cerclaj
8.3. Spitalizare cu repaus la pat i hidratare sunt dou proceduri terapeutice deosebit de utile, fr efecte adverse. Externarea se decide dac se oprete episodul acut de NP, cu încurajarea relurii treptate a activitii, dar meninerea limitrii ei. Decizia externrii se face în raport cu : situaia/dilataia colului, prezentaia, numrul de fei, vârsta gestaional, accesul la spital, suportul social de la domiciliu (modalitatea transportului la orice or, telefon), abilitatea meninerii unei activiti limitate (53), complian bun a gravidei. La externare trebuiesc date relaii despre travaliul prematur recurent: peste 4 contracii/or, dureri ritmice lombare, creterea presiunii pelvine, leucoree abundent, sângerare vaginal /spotting sau ruperea membranelor. 8.4. Medicaie. a) Terapia cu corticosteroizi
  10
A fost iniiat în anii 1970 de Liggins GC, Howie RN (54) i actualmente este singurul tratament dovedit c îmbuntete supravieuirea fetal cînd se administreaz gravidelor în travaliu prematur între 24 i 34 sptamîni de gestaie (55; 56). Sunt 2 regimuri de administrare: - betametazona, în doz de 12 mg, administrate intramuscular la 24 h timp de 2 zile, - dexametazona, în doz de 6 mg, administrate intramuscular la 12 h timp de 4 zile Studiile au dovedit scderea hemoragiei intravntriculare, a detresei respiratorii neonatale i mortalitii (57) chiar cînd terapia dureaz sub 24 ore, dei beneficiile apar la primele 18 h de terapie i dureaz 7 zile, fiind maxim dup 48 ore dup prima doz (55). Corticoterapia este benefic la gravide cu sarcini de 24 pîn la 33 sptmîni + 6 zile, cu membrane rupte prematur (MRP) i fr semne de corioamniotit. Se dezbate utilizarea corticoterapiei în sarcinile multiple (58; 59), al marii prematuriti (< 24 sptmâni) (60; 61) i restriciei de cretere fetal intrauterin (62 ; 63). b)Terapia cu antibiotice Unele infecii materne, ca cele prezentate anterior, au potenial rol în generarea NP. Cazurile cu boli cu transmitere sexual, cu vaginite, infecii ale tractului urinar, infecii respiratorii severe trebuiesc tratate adecvat. In SUA în utltimii 30 ani de se folosesc eritromicina, ampicilina, clindamicina (64; 65) Cazurile cu membrane intacte, cu culturi pozitive cu streptococ grup B din vagin au fost tratate timp îndelungat cu penicilin intravenos, pentru preveniai transmiterii perinatale, dei s-a dovedit c nu se scade substanial rata NP. Cazurile cu col scurtat i fibronectin pozitiv ar putea beneficia de antibioticoterapie, dar nu sunt suficiente studii care s susin aceast indicaie (66; 67). Cazurile cu membrane rupte prematur beneficiaz de antibioterapie pe intervalul în care se urmrete efectul corticoterapiei i pîn se poate nate ftul cu riscuri cît mai reduse ale morbiditii prematurului (68). c)  Progesteronul este crucial pentru evoluia sarcinii, de la preconcepie i pîn la termen, realizînd modularea cronic, hormonal a sarcinii. Progesteronul crete producia local de Th2 i/ sau Leukemia Inhibiting Factor (LIF), cytokine ce contribuie la meninerea sarcinii, producia decidual deficitar de cytokine precum LIF, macophage- colony stimulating factor, Il-4, Il-10, Th2 contribuie la apariia de avorturi recurente ne-explicate (69, 70, 71). Se discut administrarea injectabil (17 hidroxi- progesteron caproat, 250mg, intramuscular sptmînal) i vaginal (progesteron micronizat). Suplimentarea cu progesteron administrat vaginal (72) în doze variabile (90mg/ zi în gel; 100- 200mg/zi ca progesteron micronizat) s-a dovedit eficace în prevenia NP în sarcina unic i multipl în cazuri asimptomatice, cu col scurt la evaluarea sonografic de la mijlocul sarcinii (73; 74), în cazuri cu travaliu prematur (progesteronul reface β receptorii simpatici, consumai sub β simpaticomimetici), i în condiii de membrane rupte prematur.. Recomandrile bazate pe concluziile celor mai recente studii clinice sunt: - iniierea tratamentului în sptmânile 16- 26 (75; 76) - continuarea administrrii pân la 34- 36 de sptmâni (74) d) Tocoliza. este aciunea medical farmacologic de blocare a activitii contractile a uterului, iar un medicament administrat pentru acest scop este cunoscut ca tocolitic. Majoritatea agentilor farmacologici folosii pentru tocoliz au fost dezvoltai pentru alte condiii clinice decît travaliul prematur, iar obstetricienii le-au folosit dup ce s-a identificat efectul relaxant pe musculatura neted. Ritodrina a fost primul i unicul agent tocolitic recunoscut în 1980 de FDA (SUA) în aceast categorie farmacologic. Categoria cuprinde mai multe tipuri de medicamente i toate au fost comparate cu ritodrina recunoscut drept ”golden standard”. De la acele încercri
  11
terapeutice, dei la peste 80% din femeile cu travaliu prematur tratate cu tocolitice sarcina a fost prelungit cu 24 la 48 ore, puine date sugereaz c tocoliza menine sarcina pe o perioad mai lung; agenii tocolitici existeni pîn în prezent nu altereaz procesul fundamental ce conduce la activarea miometrial. Scopul primar actual al tocolizei este amînarea naterii cu minim 48 ore pentru a permite efectul corticoterapiei i dac este necesar, transferul matern cu ftul intrauterin în siguran la un serviciu teriar pentru asistena neonatal. Se apreciaz c tocoliza este puin superioar repausului la pat i hidratrii, care au efecte adverse minime fa de tocoliz Clasificarea tocoliticelor. Agenii farmacologici folosii difer prin mecanism de aciune, doze, cale de administrare, siguran i efecte adverse; Exist mai multe modaliti de clasificare ale tocoliticelor. - Dup mecanismul de aciune. Tocoliticele abrog contractilitatea miometrial prin una din dou ci majore:
- generarea sau alterarea mesagerilor intracelulari, sau prin - inhibarea sintezei sau blocarea aciunii unui stimulant miometrial cunoscut
Tocoliza intervine alturi de progesteron, prin transcripie genic, prin modulare acut ionic: calciu- magneziu- potasiu (modularea receptorilor beta adrenergici, blocarea canalelor de calciu), blocarea acut a receptorilor de ocitocin i enzimatic (inhibarea prostaglandin-sintetazei cu inhibitori ai ciclo-oxigenazei 1 i 2), donori de nitric oxid. - Dup calea de administrare, tocoliticele se administreaz parenteral, oral i pe alte ci, cum ar fi rectal sau vaginal. - Dup durata efectului se discut despre tocoliza de urgen, acut i cronic. Terapia tocolitic parenteral cuprinde hexoprenalina, sulfatul de magneziu, Tractocile® (un inhibitor al receptorului de oxitocin), a cror eficacitate este dificil de stabilit, fr consens asupra definiiei succesului terapiei. Terapia tocolitic oral cuprinde unele betasimpaticomimetice precum hexoprenalina, salbutamol; blocanii canalelor de calciu de 2 tipuri: dihidropiridine (nifedipin) i non- dihidropiridine (diltiazem, verapamil) Contraindicaiile tocolizei sunt absolute i relative (Tabel 6). De interes special este atenia dat tocolizei prin betamimetice pentru profilaxia suferinei fetale, deoarece relaxarea uterin amelioreaz fluxul placentar i oxigenarea fetal (Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007) (77), crete variabilitatea cordului fetal pe CTG (78). Pîn în prezent nu s-a descoperit tocoliticul ideal, fiind necesare studii care s conduc la descoperirerea unei substane uterospecifice, fr efecte pe alte organe, cu aciune rapid i durat scurt de aciune (79). Pe de alt parte nu sunt evidene clare asupra continurii tocolizei dup o tocoliz eficient prescris în primele 48 ore. Pentru situaii intermediare, între succes franc sau eec, cum ar fi reducerea, cu persistena CUD, sau cu modificri cervicale majore la vârst gestaional sub 37 sptmâni în ciuda reducerii activitii uterine, datele din literatur sunt srace i atitudinea empiric (80). Agenii beta- simpaticomimetici induc relaxarea miometrial prin cuplarea la receptorii beta 2- adrenergici i prin aa numita “cascad a receptorului β- adrenergic” (81) cresc nivelul intracelular de AMP-ciclic, GMP- ciclic, cresc activitatea adenil ciclazei- de care se cupleaza prin proteinele Gs stimulatoare a cuplarii de receptorii β- adrenergici, care activeaz protein- kinaza i aceasta inactiveaz lanurile uoare de miozin cu diminuarea contractilitii miometriale (82; 83). De asemenea au efect i asupra canalelor de potasiu, calciu sensibile din membrana musculara conduc la hiperpolarizarea membranei- similar ionilor de potasiu, i blocheaz contracia (84). Hexoprenalina – un beta 2 simpaticomimetic agonist, existent în România are i efect de stimulare a canelor de potasiu din miocitele miometriale umane (84).
  12
Figura 2. Locurile de aciune ale tocoliticelor la nivelul celulelor miometriale
Legend: COX ciclooxigenaz, PIP3: fosfatidilinositol trifosfat, IP3: inositol trifosfat, cAMP: AMP ciclic, cGMP guanosine monofosfat ciclic Unii derivati beta- mimetici au efect i asupra musculaturii netede pulmonare, unele efecte pe receptorii beta-1 cardiaci, i pe adenil ciclaza hepatic (de exemplu hexoprenalina, (85) discutat fiind i efectul de stimulare a pneumocitelor tip II fetale în secreia de surfactant.. Un aspect discutat este cel al desensitivrii (down –regulation) a receptorilor beta 2 adrenergici din celulele miometriale (86) prin internalizarea receptorilor β- adrenergici sau lipsei sintezei lor, lipsei cuplarii tocoliticului de proteina stimulatoare Gs rspunztoare de legarea de receptor, lipsei de efect asupra adenil ciclazei la 48 ore dup administrarea de fenoterol i hexoprenalina, - mai ales dup administrarea endovenoas, i pe de alt parte a efectului de cretere a numrului de receptori de ocitocin dup β- 2 agoniti (87),  iar genotipul diferit al receptorilor beta-2 adrenergici face diferena de rspuns terapeutic (88), progesteronul reface receptorii β-2 adrenergici. Metaanalizele existente, cum este cea pentru Cochrane Database (89) confirm c beta- simpaticomimeticele comparativ cu placebo întârzie naterea cu un interval peste 48 ore i sub 7 zile, i reduc rata prematuritii, dar nu influeneaz decesele perinatale (Risc Relativ 0,84, cu interval de confiden 95%: 0,46- 1,55).
  13
Tabel 6 . Contraindicaiile tocolizei pentru tratamentul naterii premature Contraindicaii generale Suferina fetal acut (cu excepia resuscitrii intrauterine) obiectivat prin : non stress test nereactiv, test de stres la contracie pozitiv, flux diastolic absent sau inversat pe artera ombilical la examen Doppler, deceleraii severe repetitive Oligohidramnios Corioamnionita Eclampsia sau preeclampsia sever Moartea fetl intrauterin (sarcina unic) Maturitatea fetal Instabilitatea hemodinamic matern Sângerare vaginal apreciabil determinat de decolare placentar pîn la apoplexie, dac pacienta nu este stabil i starea fetal de bine nu este stabil Contraindicaii în raport cu tipurile de ageni tocolitici Beta- simpaticomimetice: Tulburri materne de ritm cardiac sau alte boli cardiace Diabet zaharat prost controlat Tirotoxicoza or Hipertensiunea Sulfat de magneziu Hipocalcemia Miastenia gravis Insuficiena renal    Indometacin Astmul bronic Boala arterial coronarian Sângerrile gastrointestinale (active sau istoric) Oligohidramnios Insuficiena renal    Suspiciune de anomalii fetale cardiace sau renale Nifedipin Boli hepatice materne
Tabel 7. Efecte adverse i complicaii poteniale ale beta- simpaticomimeticelor Efecte cardiovasculare Efecte asupra
carbohidrailor Efecte asupra
Hiperglicemie Ceto-acidoz Glicozurie
Complicaii poteniale ale beta- simpaticomimeticelor Hipotensiune Edem pulmonar Insuficien cardiac Aritmii cardiace Ischemie miocardic Deces matern
  14
Dozarea hexoprenalinei (Ginipral ®) este discutat deoarece este singurul tocolitic prezent actualmente în România. Dozarea variaz în raport cu situaia obstetrical i cu rezultanta indicaiei pentru tocoliz. - “Tocoliza pe termen lung” în profilaxia travaliului prematur se indic în prezena contraciilor uterine mai mult sau mai puin ritmice fr efect asupra colului. Doza de hexoprenalin este de 0,075 μg/min intravenos - “Tocoliza masiv” de blocare efectiv a travaliului prematur se indic atunci cînd contraciile uterine ritmice au efect asupra colului, sau cînd scorul Bishop este 6. Doza este 0,33 μg/min intravenos, într- o perfuzie pe termen lung, începînd cu 0,05 -0,1 μg/min i crescînd la 15 minute interval la 0,33 μg/min, sub control al puls matern (între 90 i 105b/min), TA, hemoglobin- hematocrit, glicemie (de 2 ori pe zi la nediabetice i la fiecare 2 ore la diabetice, potasemie, msurarea diurezei i a aportului lichidian- a nu se depi un aport de 2500-3000 ml/ zi - terapia cu hexoprenalin oral 4-6 cp/ zi trebuie continuat pin la 37 sptmîni complete Blocanii canelelor de calciu Nifedipina (Adalat® ) – un blocant de calciu, inhib contracia musculaturii netede, determinând relaxarea uterin. Eficacitatea tocolitic se compar cu a unor β-simpaticomimetice, sau chiar le depete, are mai puine efecte adverse materne (nu influeneaz electroliii i mai puin nivelul glicemiei- 90) i fetale, motiv pentru care este apreciat în prezent ca tocolitic de prim linie (91), i în plus se recomand i pe interval mai lung de 7 zile, deoarece fa de pompa cu terbutalin rezistena terapeutic apare mai târziu (92; 93). Nifedipina se mai recomand dup tocoliza intravenoas cu β-simpaticomimetice Dozarea nifedipinei: în majoritatea protocoalelor nifedipina se administreaz oral într- o doz de încrcare de 30 mg, urmat de 20 mg administrate la interval de 4- 8 h pe durat de 24 h, apoi de doz de meninere de 10 mg la 8 h pîn la 35 la 37 sptmâni de sarcin sau pînâ la natere (94). Inhibitorii de protaglandine. Se discut de mai mult timp efectul favorabil de reducere a CUD prin administrarea de inhibitori ai prostaglandin- sintetazei (indometacin), i mai recent de inhibitorii de ciclo-oxigenaz 2 (celecoxib), considerate în prezent tocolitice de linia a doua. In polihidramnios indometacinul este tocolitic de prim linie (95). Indometacinul acioneaz prin inhibarea produciei de citokine trigger ale travaliului, i are efecte comparative cu ale beta-simpaticomimeticelor (96), sau sulfatului de magneziu (97) inhibînd pentru 48 h contraciile uterine din sarcini sub 32 sptmâni. Se descriu efecte adverse fetale: reducerea fluxului renal i diurezei fetale cu oligo-amnios i închiderea ductului arterial, predilecte dup 32 sptmâni Efectul fetal de reducere a fluxului renal este baza fiziopatologic a administrrii indometacinului în condiiile polihidramniosului sub 30 sptmâni. Dac se oprete administrarea, efectul reno- vasculare fetal este reversibil, cu corectarea oligo- amniosului. Dozarea indometacinului 100mg rectal, repetat dup 1 sau 2 ore, dac persist CUD. O doz oral de 25- 50 mg la intervale de 4-6 ore se continuu pe durat de 48 ore, maxim 8 doze, datorit efectelor adverse fetale descrise mai sus. Inhibitorii de oxitocin sunt achiziie terapeutic relativ recent, considerai în tocoliza acut, de urgen, de prim linie alturi de beta- simpaticomimetice, nifedipin (98). Mecanismul lor de aciune nu este precis cunoscut; receptorii uterini de oxitocin i/ sau oxitocina pot avea rol în etiologia hiperactivitii uterine în NP. Studiile asupra a 2 antagoniti de oxitocin, antocin (99) i un antagonist oral al nonapeptidului ocitocin (100) au artat un nivel ridicat al eficienei asupra travaliului spontan prematur. Sunt evidene asupra efectului atosiban de blocare al NP cu eficacitate semnificativ mai mare decît β-agonitii, precum i cu efecte adverse mai puine (apar
  15
greuri, vrsturi). In SUA, Food & Drug Administration nu a avizat atosiban pentru tocoliza în sarcini sub 28 sptmâni, datorit riscului crescut la aceste vârste gestaionale de deces fetal i neonatal (101). Dozare atosiban : se discut mai multe regimuri; 300μg/min timp de 12 h, sau pîn la 6 ore dup oprirea CUD (102) sau de administrare în bolus 6,75mg, urmat de doz de meninere- sczut treptat, 300μg/min timp de 3 h, apoi 100μg/min timp de 45 h i în final 30μg/min pîn la sfâritul sptmânii 36 (101) Sulfatul de magneziu a fost utilizat ca terapie de prim linie, datorit efectului accentuat i efectelor adverse reduse. Are efect central prin blocarea transmiterii neuromusculare i de scdere a convulsiilor Dozarea sulfatului de magneziu. Se recomand o doz de încrcare de 4-6 g, administrat intravenos în interval de 15- 20 minute, apoi o perfuzie continuu de 1- 4 g pe or pentru a menine o magneziemie între 4 i 6 mEq; perfuzia se menine pîn la 12 la 24 ore de linite uterin. In protocoale se recomanda asocierea cu un beta- simpaticomimetic (terbutalina) oral introdus cu 30 minute anterior opririi sulfatului de magneziu. Efecte adverse descrise sunt: materne: grea, vrsturi, hipotensiune, cefalee i depresie respiratorie, edem pulmonar; fetale (sulfatul de mahneziu trece pin placent).: scderea tonusului muscular, letargie. Calcium gluconat în perfuzie este antidot cu efect imediat la toxicitatea magneziului, iar aprecierea reflexelor osteotendinoase (lente) ajut diagnosticul. In prezent sulfatul de magneziu este apreciat a-i fi pierdut indicaiile tocolitice, fiind insoit de creterea mortalitii perinatale: risc relativ de 2,8; interval de confiden 95% 1,2-6,6 [Cochrane Library, 2004 (103); 104; 105]. Donorii de oxid nitric. Oxidul nitric, un vasodilatator esenial meninerii tonusului musculaturii netede, este produs în multiple esuturi; se sintetizeaz în timpul oxidrii L- argininei (un amino- acid esenial) la L- citrulin, în prezena nitric-oxid sintetazei, aflat sub diferite isoforme. Celulele miometriale conin nitric- oxid sintetazele tip 1 (inducibil) i tip 2 (cerebral), dar nu conin nitric- oxid sintetaza tip 3, coninut exclusiv în celulele endoteliale vasculare, ce le conin i pe primele 2 tipuri (106). Interaciunea între oxidul- nitric i adenil- ciclaza solubil, reprezint un larg rspândit mecanism semnal- transducie ce cupleaz diveri stimuli extracelulari ai formrii oxidului nitric, i se formeaz guanosin- monofosfatul ciclic (GMPc) în celulele int (107), iar creterea coninutului de GMPc din celulele musculare netede inactiveaz kinazele ce acioneaz pe lanurile uoare de miozin, conducînd la relaxarea musculaturii netede (106, 107). Se cunosc mai muli derivai: nitroglicerina i gliceril- trinitrat, care au fost administrai intravenos sau transdermic, i s-au comparat fie cu sulfatul de magneziu, cu placebo i β- simpaticomimeticele. S-au comparat randomizat nitroglicerina administrat intravenos cu sulfatul de magneziu i ultimul a prelungit sarcina cu minim 12 ore (108), iar nitroglicerina administrat transdermic fa de placebo a prelungit sarcina cu 48 ore (109), derivatul gliceriltrinitrat administrat transdermic a avut efect asemnator cu ritodrina în prelungirea sarcinilor la 37 sptmâni (110). Studiul randomizat placebo- control. asupra derivatului gliceril-trinitrat administrat transdermic (110) în sarcini de 24 la 32 sptmâni a urmrit prognosticul neonatal prin parametrii morbiditii neonatale compozite i a înregistrat scderea complicaiilor neonatale la copii nscui (risc relativ 0,29, interval de confiden 95% 0,008- 1,00, P < 0,005) Terapia combinat Folosirea mai multor medicamente pentru a opri travaliul prematur, sugereaz c un singur medicament nu este complet satisfctor. Se citeaz folosirea pe durat de 123 zile a terapiei intravenoase, într-un caz cu membrane intacte, în condiii de siguran, cu numai 2- 4% cazuri care au dezvoltat edem pulmonar (111).
  16
Conduita la naterea prematur propriu- zis Modul de terminare a naterii – postulatul mai vechi, care susinea c naterea natural
trebuie evitat din cauza fragilitii fetale în travaliu, nu pare s corespund întrutotul realitii. Studii extinse, metaanalize, nu au demonstrat un beneficiu net nici pentru prognosticul fetal, nici pentru cel matern în cazul operaiei cezariene elective, a crei rat a crescut foarte mult, pân la 35% (112). Prognosticul fetal este direct influenat de gradul de prematuritate i nu de calea de natere. Indicaiile operaiei cezariene sunt vârsta gestaional i strict indicaiile obstetricale clasice (prezentaia pelvian, complicaiile naterii etc.), dup cum s-a stabilit în SUA (112): sub 32 sptmâni- operaie cezarian, atitudine discutabil între 32- 34 sptmâni, iar peste 34 sptmâni – în funcie de alt patologie obstetrical
Problema principalã în acest moment este legat de organizarea centrelor teriare specializate pentru prematurii cu greutate foarte micã, care, în trecut, erau etichetai drept avortoni.
Sunt cîteva principii ce se impun a fi respectate în toate naterile cu fei prematuri: dirijarea travaliului sub monitorizare cardiotocografic, cu pstrarea integritii membranelor pîn la expulzie, cu medicamente antispastice- miorelaxante, cu opiaceu de tip mialgin pentru analgezie i a nu se depi durata optim a travaliului sau analgezie peridural, dac sunt condiii; cu hidratare oral sau endovenoas i reechilibrri metabolice fetale, oxigenoterapie, epizitomie/perineotomie profilactic i expulzia în prezena medicului neonatolog
Bibliografie 1. American College of Obstetricians and Gynecologists: Preterm Labor. Technical Bulletin no. 206, June 1995 2. American Academy of Pediatrics: Guidelines for prevention of Group B Streptococcal (GBS) infection by chemoprophylaxis. Committee on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics 90:775:1992 3. Nicholson JM, Kellar LC, Kellar GM. The impact of the interaction between increasing gestational age and obstetrical risk on birth outcomes: evidence of a varying optimal time of delivery. J Perinatol. Jul 2006;26(7):392- 402. 4. American College of Obstetrics and Gynecology (2011) 5. World Health Organization. Geneva, 2012 6. Angelini D - Late preterm birth: Beware! Journal Watch Women’s Health; 2008 7. Lawn JE, Gravett MG, Nunes TM, Rubens CE, Stanton C, GAPS Review Group Callaborators Global report on preterm birth and stillbirth (1 of 7): definitions, description of the burden and opportunities to improve data. BMC, Pregnancy. Chilbirth, 2010, 10 suppl 1, S1 8. Chang HH, Larson J, Blencowe H, Spong CY, Howson CP, Caims- Smith S, Lackritz EM, Lee SK, Mason E, Serazin AC, Walani S, Simpson JL, Lawn JE- Born too soon preterm prevention analysis group- Preventing preterm births: analysis of trends and potential reductions with interventions in 39 countries with very high human development index. Lancet 2013, 381 (9862), 223- 34 9. Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ, Chou D, Moller AB, Narwal R, Adler A, Vera Garcia C, Rohed S, Say L, Lawn JE- National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications. Lancet 2012, 379 (9832):2: 162-172 10. Hoyert DL, Mathews TJ, Menacker F, Strobino DM, Guyer B- Annual summary of vital statistics: 2004. Pediatrics 2006;117:168-183. 11. Alexander GR, Himes JH, Kaufman RB, Mor J, Kogan M- A United States National reference for fetal growth. Obstet Gynecol 1996; 87:163, 12. Romero R, et al - DNA Variants of Maternal and Fetal Genes May Be Linked to Preterm Birth. The Pregnancy Meeting. Society for Maternal-Fetal Medicine 30th Annual Meeting: febr.2010 13. Smith R. Parturition. N Engl J Med 2007; 356: 271-283. 14. Khanjani S, Kandola KM, Lindstrom MT, Sooranna RS, Melchionda M, Lee SY, Terzidou V, Johnson RM, Bennett RP- Nuclear Factor-κappa B regulates a cassette of immune/inflammatory genes in human pregnant myometrium at term. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 7 apr 2010 (first on line)
  17
15. Schwarz BE, Schultz FM, MacDonald PC - Initiation of human parturition, 4. Demonstration of phospholipase A2 in the lysosomes of human fetal membranes. Am J Obstet Gynecol 1976; 125:1089, 16. Narahara H, Johnston JM- Effects of endotoxins and cytokines on the secretion of platelet-activating factor acetylhydrolase by human decidual macrophages. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:531, 17. Bennett PR, Elder MG- The mechanisms of preterm labor: Common genital tract pathogens do not metabolize arachidonic acid to prostaglandins or to other eicosanoids. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1541, 18. Cox SM, MacDonald PC, Casey M :-Cytokines and prostaglandins in amniotic fluid of preterm labor pregnancies: decidual origin in response to bacterial toxins (lipopolysaccharide [LPS] and lipotechnoic acid [LTA]). Abstract presented at the 36th annual meeting of the Society of Gynecologic Investigation, San Diego, March 1989 19. Cox SM, MacDonald PC, Casey ML- Assay of bacterial endotoxin (lipopolysaccharide) in human amniotic fluid: Potential usefulness in diagnosis and management of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1988; 159:99, 20. Taylor HA, McParland CP, Taylor JD, Bell CS- The Preterm Birth Research Group, Reproductive Sciences - The cytoplasmic 60 kDa progesterone receptor isoform in the human amniochorion and placenta at term. Reproductive Biology and Endocrinology, march 2009, vol 7 21. Csapo A - The luteo-placental shift, the guardian of pre-natal life. Postgrad Med J; 1969; 45: 57-64. 22. Brown GA, Leite SR, Strauss III FJ – Mechanisms underlying” functional” progesterone withdrawal at parturition Annals of the New York Academy of Sciences, 2004; vol 1034, 36- 49 23. McPheeters ML, Miller WC, Hartmann KE, et al- The epidemiology of threatened preterm labor: a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1325-1329. 24. American College of Obstetricians and Gynecologists -Home uterine activity monitoring. Committee opinion no. 172. Washington, D.C.: ACOG, 1996. 25. Honest H, Bachmann LM, Gupta JK, Kleijnen J, Khan KS. Accuracy of cervicovaginal fetal fibronectin test in predicting risk of spontaneous preterm birth: systematic review. BMJ 2002; 325: 301-301. 26. Gomez R, Romero R, Medina L, et al.- Cervicovaginal fibronectin improves the prediction of preterm delivery based on sonographic cervical length in patients with preterm uterine contractions and intact membranes. Am J Obstet Gynecol 2005;192: 350- 359 27. Schmitz T, Maillard F, Bessard-Bacquaert S, et al. Selective use of fetal fibronectin detection after cervical length measurement to predict spontaneous preterm delivery in women with preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2006;194:138-43. 28. Lockwood CJ, Senyei A, Dische MR, Casal D, Shah KD, Thung SN, et al.- Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as a predictor of preterm delivery. N Engl J Med 1991; 325: 669-74. 29. Iams JD, Casal D, McGregor JA, Goodwin TM, Kreaden US, Lowensohn R, et al- Fetal fibronectin improves the accuracy of diagnosis of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:141- 5. 30. Peaceman AM, Andrews WW, Thorp JM, Cliver SP, Lukes A, Iams JD, et al.- Fetal fibronectin as a predictor of preterm birth in patients with symptoms: a multicenter trial. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:13-8. 31. Inglis SR, Jeremias J, Kuno K, Lescale K, Peeper Q, Chervenak FA, et al- Detection of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and fetal fibronectin in the lower genital tract during pregnancy: relation to outcome. Am J Obstet Gynecol 1994;171: 5-10. 32. McGregor JA, Jackson GM, Lachelin GC, Goodwin TM, Artal R, Hastings C, et al- Salivary estriol as risk assessment for preterm labor: a prospective trial. Am J Obstet Gynecol 1995;173: 1337- 42. 33. Werner EF, Han CS, Pettker CM, Copel JA, Thung SF, et al - Universal cervical-length screening to prevent preterm birth: a cost-effectiveness analysis. Ultrasound Obstet Gynecol; 2011; 38 :32 - 37. 34. Block BS, Liggins GC, Creasy RK - Preterm delivery is not predicted by serial plasma estradiol or progesterone concentration measurements. Am J Obstet Gynecol 1984;150: 716- 22. 35. Cahill AG, Odibo AO, Caughey AB, Hassan S, Romero R, et al - Universal cervical length screening and treatment with vaginal progesterone to prevent preterm birth: a decision and economic analysis. Amer J Obstet Gynecol; 2010; 202: 548.e1-e8. 36. Campbell S - Universal cervical-length screening and vaginal progesterone prevents early preterm births, reduces neonatal morbidity and is cost saving: doing nothing is no longer an option. Ultrasound Obstet Gynecol ; 2011;38:1-9. 37. Stamatian F- Tocoliza, de la metaanaliza la practica clinica. A 6 a Conferinta Nationala a Asociatiei Romane de Medicina Perinatala, Targu Mures, 5-10 septembrie 2005 38. Ross GM, Eden DR- Preterm labor. In E- Medicine, Editori Trupin R Suzanne, Talavera F, last reviewed May 2007 39. Fleming A, Bonebrake R, Istwan N, Rhea D, Coleman S, Stanziano G - Pregnancy and economic outcomes in patients treated for recurrent preterm labor. J Perinatol. 2004 Apr, 24 (4): 229- 7
  18
40. Creasy RK, Gummer BA, Liggins GC. System for predicting spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol 1980;55:692-5. 41. Papiernik E. Prevention of preterm labour and delivery. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1993: 7: 499-521. 42. Ballas J, et al- Population Based Risk Scoring Can Effectively Predict Preterm Birth Earlier than Cervical Length Screening and Fetal Fibronectin Testing. American Congress of Obstetricians and Gynecologists' Annual Clinical Meeting, 29 May, 2012 43. Owen J, Mancuso M- Cervical cerclage for the prevention of preterm birth, Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 25-33. 44. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W; ORACLE Collaborative Group- Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomized trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet 2001; 357:989-94. 45. King J, Flenady V- Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database Syst Rev 2002; 8: CD 000246 46. Hutzal CE, Boyle EM, Kenyon SL, et al- Use of antibiotics for the treatment of preterm parturition and prevention of neonatal morbidity: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 620, e1-8. 47. Sonek J, Shellhaas C - Cervical sonography: a review. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11:71-8. 48. Owen J, Yost N, Berghella V, et al. for the National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Unit Network. Mid-trimester endovaginal sonography in women at high risk for spontaneous preterm birth. JAMA 2001; 286:1340-8. 49. Berghella V, Odibo AO, Tolosa JE. Cerclage for prevention of preterm birth in women with a short cervix found on transvaginal ultrasound: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1311-7 50. To MS, Alfirevic Z, Heath VCF, et al; on behalf of the Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix: randomized controlled trial. Lancet 2004; 363:1849-53. 51. Owen J, Hankins G, Iams JD, et al - Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened mid-trimester cervical length. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:375.e1-8. 52. Owen J, Szychowski J, for the Vaginal Ultrasound Trial Consortium. Can the optimal cervical length for placing ultrasound-indicated cerclage be identified? Am J Obstet Gynecol 2011; 204: S198-9. 53. Teitelman AM, Welch LS, Hellenbrand KG, Bracken MB- Effect of maternal work activity on preterm birth and low birth weight. Am J Epidemiol. Jan 1990;131(1):104-13. 54. Liggins GC, Howie RN- A controlled trial of antepartum glucocrticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972; 50: 515-25. 55. NIH Consens Statement- Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. 1994 Feb 28 - Mar 2;12(2):1-18. 56. ACOG Committee Opinion.- Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. Obstet Gynecol 2011; 117: 422-4. 57. Crowther C, Haslam RR, Hiller JE, et al- Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomized controlled trial. Lancet 2006;3 67:1913-9. 58. Batista L, Winovitch KC, Rumney PJ, et al- A case-control comparison of the effectiveness of betamethasone to prevent neonatal morbidity and mortality in preterm twins and singleton pregnancies. Am J Perinatol 2008; 25: 449- 53. 59. Choi SJ, Song SE, Seo ES, et al.- The effect of single or multiple courses of antenatal corticosteroid therapy on neonatal respiratory distress syndrome in singleton versus twin pregnancies. Aust NZ Obstet Gynecol 2009;49:173-9. 60. Hayes EJ, Paul DA, Stahl GE, et al - Effect of antenatal corticosteroids on survival for neonates born at 23 weeks of gestation. Obstet Gynecol 2008;111: 921-6. 61. Mori R, Kusada S, Fujimura M, et al - Antenatal corticosteroids promote survival of extremely preterm infants born at 22-23 weeks of gestation. J Pediatr 2011:110:114.e1. 62. Torrance HL, Derks JB, Scherion SA, et al - Is antenatal steroid treatment effective in preterm IUGR fetuses? Acta Obstet Gynecol Scand 2009; 88: 1068-73. 63. Vidaeff AC, Blackwell SC Potential risks and benefits of antenatal corticosteroid therapy prior to preterm birth in pregnancies complicated by fetal growth restriction. Obstet Gynecol Clin North Am 2011; 38: 205-14. 64. McGregor JA, French JI, Reller LB, Todd JK, Makowski EL- Adjunctive erythromycin treatment for idiopathic preterm labor: results of a randomized, double blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1986;154:98-103. 65. Miller JM, Martin DH: Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs 2000, 60(3):597-605.
  19
66. Schmitz T, Maillard F, Bessard-Bacquaert S, et al - Selective use of fetal fibronectin detection after cervical length measurement to predict spontaneous preterm delivery in women with preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2006;194:138-43. 67. Tsoi E, Akmal S, Geerts L, et al - Sonographic measurement of cervical length and fetal fibronectin testing in threatened preterm labour. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27: 368-72. 68. Kenyon S, Boulvain M, Neilson JP- Antibiotics for preterm rupture of membranes, Cochrane Database Syst Rev 2010; 8 69. Piccinni M, Beloni L, Livi C, et al - Defective production of both leukemia inhibitory factor and type 2 T- helper cytokines by decidual T cells in unexplained recurrent abortions. Nat. Med. 4: 1998; 1020–1024 70. Piccinni M, Maggi E, Romagnani S - Role of hormone- controlled T- cell cytokines in the maintenance of pregnancy. Biochem. Soc. Trans 2000 ; 28 (2): 212-5 71. Piccinni M, Scaletti C, Vultaggio A, Romagnani S, et al - Defective production of LIF, M-CSF and Th2-type cytokines by T cells at fetomaternal interface is associated with pregnancy loss. J. Reprod. Immunol.; 2001; 52 (1- 2): 35-43 72. Russu M, Stnculescu R, Nastasia , Pun M, et al- Neonatal Outcomes after Preconceptional Vaginal Micronized Progesterone administration in recurrent pregnancy loss. Abstract, CDC- 2008, august - Budaspest, Hungary, Workshop on Preconceptional Medicine 73. da Fonseca EB, Celik E, Singh M, Nicolaides KH, et al- Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med ; 2007; 357: 462- 469. 74. Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, et al - Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol; 2012; 206:124.e1-19. 75. Gonzales – Quintero VH, Istwan NB, Rhea DJ, et al- Gestational age at initiation of 17- hydroxyprogesterone caproate (17P), and recurrent preterm delivery. J Matern Fetal Neonatal Med 2007; 20(3):249- 52 76. How HY, Barton JR, Istwan NB, et al- Prophylaxis with 17 alpha-hydroxyprogestrone caproate for prevention of recurrent preterm delivery: does gestational age at initiation of treatment matter? Am J Obstet Gynecol 2007; 197(3):260, e1-4. 77. Kulier R, Hofmeyr GJ - Tocolytics for suspected intrapartum fetal distress. Cochrane Database of Systematic Reviews 1998, Issue 2, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 2, The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. 78. Strizhakov AN, Medvedev MV, Kovaleva LG - Uterine-placental-fetal blood flow and fetal cardiac activity during the ginipral treatment of premature labor. Akush Ginekol (Mosk) 1993; (2) :24-30. 79. Chandraharan E; Arulkumaran S – Acute tocolysis. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology April 2005.17(2):151-156, 80. D’ ercole C, Bretelle F, Shijai R, Descriere R, Boubli L- Tocolysis: indications and contraindications. When to start and when to stop. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2002 Nov;31(7 Suppl):5S84-95 81. Caritis SN, Chiao JP, Kridgen P- Comparison of pulsatile and continuous ritodrine administration: effects on uterine contractility and beta-adrenergic receptor cascade. Am J Obstet Gynecol 1991;164:1005-1011. 82. Caritis SN, Edelstone DI, Mueller-Heubach E- Pharmacologic inhibition of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1979;133:557-578. 83. Caritis SN, Chiao JP, Moore JJ, Ward SM- Myometrial desensitization after ritodrine infusion. Am J Physiol 1987; 253: E410- E417. 84. Adelwoehrer NE, Mahnert W- Hexoprenaline activates potassium channels of human myometrial myocytes. Arch Gynecol Obstet 1993; 252 (4) :179- 84. 85. Reinold E - Hexoprenalin as a tocolytic drug. Wien Klin Wochenschr. 1979 Dec 7; 91 (23):805-9. 86. Michel MC, Pingsmann A, Nohlen M, Siekmann U, Brodde OE - Decreased myometrial beta-adrenoceptors in women receiving beta 2-adrenergic tocolytic therapy: correlation with lymphocyte beta-adrenoceptors. Clin Pharmacol Ther 1989 Jan; 45 (1) :1-8. 87. Klukovits A, Ducza E, Földesi I, et al- Beta 2-agonist treatment enhances uterine oxytocin receptor mRNA expression in pregnant rats. Mol Reprod Dev 2004 Sep; 69 (1) : 60-5. 88. Landau R, Morales A M,, Smiley MR, M.D., Antonarakis E S, Blouin,J-L β2-Adrenergic Receptor Genotype Determines Response to Tocolysis. Anesthesiology 2003; 99: A1564 89. Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, Neilson JP, Harigopal S- Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2004; 4 90. Ferguson JE, Gyson DC, Holbrook RH, Schutz T, Stevenson DK - Cardiovascular and metabolic effects associated with nifedipine and ritodrine tocolysis Am J Obstet Gynecol, 1989, Sep, 161 (3):788- 95
  20
91. Papatsonis D, Timmerman CC, Oei SG, van Geijn HP - Nifedipine first choice in management of threatening preterm labor Ned Tijdschr Geneeskd ; 2002 Oct 19;146(42):1980-3 92. Papatsonis D, Kok JK, van Geijn HP, Bleker OP, Adér HJ, Dekker GA- Neonatal effects of nifedipine and ritodrine for preterm labor. Obstet. Gynecol, 2000 Apr; 95(4): 477-81. 93. Papatsonis D, van Geijn HP, Bleker OP, Adér HJ, Dekker GA- Hemodynamic and metabolic effects after nifedipine and ritodrine tocolysis Int J Gynaecol Obstet. 2003 Jul; 82(1):5-10 94. Meyer WR, Randall HW, Graves WL- Nifedipine versus ritodrine for suppressing preterm labor. J Reprod Med 1990;35: 649-53. 95. Ross GM, Eden DR, 2007 96. Besinger RE, Niebyl JR, Keyes WG, Johnson TR- Randomized comparative trial of indomethacin and ritodrine for the long-term treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 1991;164: 981-6. 97. Morales WJ, Madhav H - Efficacy and safety of indomethacin compared with magnesium sulfate in the management of preterm labor: a randomized study. Am J Obstet Gynecol 1993;169: 97-102. 98. Kim A, Shim J-Y- Emerging tocolytics for maintenance therapy of preterm labour: oxytocin antagonists and calcium channel blockers BJOG December 2006,113 (53): 113 99. Goodwin TM, Paul R, Silver H, Spellacy W, Parsons M, Chez R, et al.- The effect of the oxytocin antagonist atosiban on preterm uterine activity in the human. Am J Obstet Gynecol 1994;170: 474-8. 100. Pettibone DJ, Clineschmidt BV, Kishel MT, Lis EV, Reiss DR, Woyden CJ, et al- Identification of an orally active, nonpeptidyl oxytocin antagonist. J Pharmacol Exp Ther 1993; 264:308-14. 101. Romero R, Sibai B, Sanchez-Ramos L, et al - An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: A randomized, double- blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obst Gynec.2000;182(5):1173-1183. 102. Goodwin TM, Valenzuela G, Silver H, et al- Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. Am J Perinatol. 1996;13(3):143-146 103. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW - Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labor The Cochrane Library; 2004; Issue 3 104. Grimes DA, Nanda K - Magnesium sulfate tocolysis: time to quit. Obstet. Gynecol. 2006 Oct; 108(4):986-9 105. Perkins RP- Magnesium sulfate tocolysis: time to quit , Obstet Gynecol 2007 Mar;109(3):778-9; 106. Yallampalli C, Dong YL, Gangula PR, Fang L- Role and regulation of nitric oxide in the uterus during pregnancy and parturition. J Soc Gynecol Investig 1998; 5: 58-67. 107. Ledingham MA, Thomson AJ, Greer IA, Norman JE- Nitric oxide in parturition. BJOG 2000; 107:581-593 108. El-Sayed YY, Riley ET, Holbrook RH Jr, Cohen SE, Chitkara U, Druzin ML- Randomized comparison of intravenous nitroglycerin and magnesium sulfate for treatment of preterm labor. Obstet Gynecol 1999; 93: 79- 83. 109. Smith GN, Walker MC, McGrath MJ- Randomised, double-blind, placebo controlled pilot study assessing nitroglycerin as a tocolytic. Br J Obstet Gynaecol 1999;106: 736- 739. 110. Lees CC, Lojacono A, Thompson C, et al Glyceryl trinitrate and ritodrine in tocolysis: an international multicenter randomized study. Obstet Gynecol 1999;94:403-408. Kosasa TS, Busse R, Wahl N, Hirata G, Nakayama RT, Hale RW- Long-term tocolysis with combined intravenous terbutaline and magnesium sulfate: A 10-year study of 1000 patients. Obstet Gynecol 1994; 84:369, 111. Reddy UM, Zhang J, Sun L, et al. Neonatal mortality by attempted route of delivery in early preterm birth. Am J Obstet Gynecol Aug, 2012, 207; (2): 117e- 117 e8
  21
 
1. Terminologie. Definiie. Sarcina prelungit, depit, postdatat/suprapurtat, postmatur sunt termeni folosii în literatura medical romn i internaional de- a lungul timpurilor- din 1903 – de la prima ediie (J. Whitridge Williams) pîn în 2010, la a 23 a ediie a Tratatului de Obstetric Williams (Appleton & Lange), pentru a discuta sarcina ce duce la naterea unui ft cel puin cu 2 sptmâni mai târziu fa de data calculat, de la prima zi a ultimei menstruaii.
Termenul postdatare s-a abandonat, sarcin prelungit i depit sunt termeni preferai, iar termenul postmatur se folosete pentru a descrie copilul cu caracteristici clinice recunoscute a indica sarcina prelungit patologic. In raport cu VG, se discut de un “timp optim al naterii” (Nicholson JM, et al, 2006)
Definiia internaional standard a sarcinii prelungite stabilit de OMS (1977) i de International Federation of Gynecology & Obstetrics (FIGO, 1986) este sarcina cu durat peste 42 sptmâni complete (294 zile) sau mai mult; din ziua a 295 a sarcina este prelungit
40 – 42 sptmâni complete este perioad de atenie (10-11% din nateri au loc în jurul sptmînii 42); 3% dup 42 sptmâni complete i 1% dintre aceste cazuri au probleme fetale, deci 1% sunt prelungiri biologice.
2. Epidemiologie
2.1. Incidena. Factorii de risc Incidena este variabil în raport cu rile i cu timpurile- de la 4 la 14% în Norvegia (Bakketeig LS, Bergsjø P, 1991), 10% în SUA (Norwitz ER, et al, 2007), fiind descris a se repeta la aceeai femeie (Olesen AW, et al, 1999), i a se asocia cu unii factori demografici ca vârsta, primiparitatea, sexul masculin al ftului (Divon MY, et al, 2002), istoric de sarcin prelungit la mam (Mogren I, et al, 1999), factori genetici (Laursen M, et al, 2004) i status socio economic
2.2. Consecinele prelungirii sarcinii. Mortalitate i morbiditate perinatal.
Creterea real a duratei sarcinii s-a dovedit a se asocia cu morbiditate i mortalitate perinatale, complicaii materne – inducia travaliului i tentative de “înmuiere cervical”, travalii distocice, operaie cezarian, traumatisme perineale, hemoragii i tromboembolii, endomiometrite postpartum.
  22
Istoric, în interval de aproximativ 30 ani (1965- 1991) în Suedia s-a constatat un nadir al mortalitii perinatale în intervalul 39- 40 sptmâni, cu cretere cînd se depesc 42 sptmîni, iar dei cresc toate formele de mortalitate- antepartum, intrapartum i neonatal, cel mai mult crete mortalitatea intrapartum legat de hipertensiunea gestaional, travaliu prelungit prin disproporie cefalo-pelvic, datorit creterii excesive fetale pîn la macrosomie, anoxie “inexplicabil” i malformaii- dintre care mai frecvente sunt hipoplazia suprarenalian, anencefalia, datorit insuficienei de dehidroisoandrosteron sulfat, precursor al estradiolului ce contribuie la declanarea travaliului.
In analiza rezultatelor National Maternity Hospital  din Dublin (1979-1986) asupra sarcinii prelungite s-a înregistrat creterea mortalitii perinatale, trei sferturi fiind prin asfixie intrapartum i aspiraie de meconiu, cu creterea convulsiilor neonatale- ce reprezint un index al evenimentelor intrapartum, la 5,4 la 1000 cazuri fa de la 0,9 la 1000 nou nscui la termen (Crowley P, 1991). Alte complicaii descrise cu frecven crescut în SUA (Eden RD, et al, 1987) sunt inducia travaliului, naterea prin operaie cezarian, macrosomia (fei > 4500g) i distocia umerilor.
Mortalitatea nou-nscuilor provenii din sarcini prelungite, este apreciat statistic a fi de 4 ori mai mare fa de a nou-nscuilor la termen în timp ce mortalitatea prin prematuritate este de 16 ori mai mare.
Analize mai noi- perioada 1999-2003, din California, SUA (Bruckner TA, et al, 2008) confirm aceste date : n intervalul 41 sptmâni + 0 zile la 42 sptmâni + 6 zile crete mortalitatea neonatal (Odd Ratio: 1,34 IC 95% 1,08- 1,65), iar dac se subdivide intervalul de depire de la 41 sptmâni + 0 zile la 41 sptmâni + 6 zile mortalitatea neonatal crete fat de cea la termen precoce (Odd Ratio: 1,37 IC 95% 1,08- 1,73), creterea mortalitii fiind la toate categoriile de greutate.   
3. Etiopatogenie Sunt trei categorii de factori implicai în determinismul sarcinii prelungite: factori
materni, fetali i anexiali. Factori materni
Factorii materni implicai în etiopatogenia sarcinii prelungite sunt reprezentai printr-o serie de criterii de probabilitate i / sau certitudine, fr a fi necesar o demarcare didactic. Simpla enumerare a acestor factori este elocvent în aprecierea etiopatogeniei sarcinii prelungite. Astfel, factorii materni sunt reprezentati prin: - durata prelungit a ciclurilor menstruale, cu interval mai mare de 28-32 zile; - cicluri menstruale cu ovulaii tardive; - cicluri menstruale anovulatorii ce preced sarcina; - stress-ul; - multiparitatea; - factorii genetici; - alimentaia srac în proteine; - malformaii uterine ce afecteaz zona cervico-istmic, zona de formare a reflexului
Ferguson;
  23
- dezechilibre hidroelectrolitice, hipocalcemie, hipomagneziemie. Factori fetali
Diminuarea sau absena reflexului Fergurson cu eliberare redus sau inexistent de oxitocin în situaia prezentaiilor distocice (frontal, facial, pelvian, transvers) antreneaz o acomodare necorespunzatoare a prezentaiei la nivelul segmentului inferior.
Aceeai situaie se creeaz în prezena feilor anencefali. Sexul fetal masculin prin prezena testosteronului poate determina sarcini prelungite.
Factori anexiali implicai în etiopatogenia sarcinii prelungite sunt: - insuficiena placentar cronic caracterizat prin scderea sintezei de estrogeni; - hidramniosul cronic care supradestinde fibra muscular uterin creeaz dificulti în
declanarea spontan a travaliului; - membranele amniochoriale rugoase, aderente de orificiul intern al colului uterin fac
imposibil tergerea colului i instalarea dilataiei. 4. Fiziopatologie Sarcina prelungit conduce la modificri la nivel de placent, lichid amniotic i ft, care ajunge în suferin hipoxic 4.1. Modificri la nivelul placentei
Placenta capt aspect de placent îmbtrânit prezentând depozite de calciu, zone de infarcte, fibroz a stromei, reducerea spaiului de hematoz la nivelul vilozitii placentare. Aceste aspecte au impact asupra metabolismului i funcionalitii sistemului amniochoriodecidual, plcii bazale i choriale a placentei fiind antrenate în consecin modificri precum diminuarea sintezei de estrogeni, scderea aportului de oxigen ctre ft, centralizarea circulaiei. Ischemia renal fetal determin reducerea diurezei i explic oligoamniosul. Diminuarea capacitii de adaptare la hipoxie explic posibilitatea de instalare a suferinei fetale acute în travaliu. Macroscopic placenta este veted i mic. Echografia arat grad III de maturare (dup Granum P, Berkovitz R, Hobbins J, 1979). Tabel 1 i Figura 1
Cordonul ombilical este flasc cu gelatina Warthon redus iar vasele ombilicale sunt subiri având aspect de fir de telefon, semnul Bürger-Clifford. 4.2. Modificri la nivelul lichidului amniotic
În SP se constat reducerea accentuat a volumului lichidului amniotic (LA), ceea ce permite la început delimitarea uoar prin palpare a prilor fetale, apoi dificil pe msura reducerii cantitii i devine dificil i examinarea ecografic.. Scaderea LA are consecine negative asupra circulaiei sanguine la nivelul cordonului ombilical, ce este factor de agravare a suferinei fetale. Oligohidramniosul este urmarea centralizrii circulatorii fetale, cu scderea produciei de urin i de lichid din arborele respirator. Cantitatea de 400 ml este limita inferioar a suportabilitii fetale, i impune extragerea fetal din mediul nociv.
Lichidul amniotic se coloreaz în galben, apoi în verde, ca urmare a eliminrii de meconiu, prin stimularea peristalticii intestinale fetale, dovada prezenei hipoxiei i agravrii ei.
Caracteristic pentru SP este dispariia particulelor de vernix caseosa din LA, ca i creterea raportului lecitin/ sfingomielin (ajunge 4/1) 4.3. Modificri fetale
  24
Elemente sugestive de suferin fetal se instaleaz în aproximativ 20 % cazuri cu vârst gestaional peste 42 sptmâni de amenoree. Nou-nscutul din SP prezint sindrom de postmaturitate i adesea este macrosom cu greutate peste 4000 g i lungimea peste 53 cm, dar poate avea i caracteristici de « small for date » (vezi Suferina fetal cu percentilele dezvoltrii, Alexander GR, et al 1996).
Examenul nou-nscutului evideniaz tegumente uscate, încreite, lipsite de vernix, pielea este flasc cu descuamrii la nivelul palmelor i plantelor, esutul adipos este slab reprezentat. De asemenea, ftul din SPC prezint pilozitate capilar marcat i unghii crescute. Nou-nscutul din SPC pare a avea haine de împrumut i palme de spltoreas. Nou-nscuii din sarcinile depite cronologic peste 310 zile prezint tegumente macerate, aspect de ft macerat de viu i atelectazie pulmonar. Sunt clasice semnele Clifford SH (1954): - Clifford I : ft îmbtrînit, slab, deshidratat, cu mult pr i unghii crescute - Clifford II: ftul elimin meconiu i are tegumente i cordon cu tent glbui- verzuie - Clifford III: ft slab, anoxic, elimin meconiu gros, ca o limonad glbuie Nou-nscutul din SP are tendin la hipoglicemie. 5. Diagnostic Diagnosticul SPC este clinic i paraclinic. 5.1. Diagnostic clinic
Aprecierea diagnosticului de sarcin prelungit se bazeaz pe anamnez i istoric al mamei i sarcinii, ccea ce permite obinerea de informaii cu privire la data ultimei menstruaii, durata ciclurilor menstruale, data perceperii micrilor active fetale, data lurii în eviden. Clinic se constat scderea înlimii fundului uterin, reducerea circumferinei abdominale prin reducerea cantitii de lichid amniotic, cât i reducerea intensitii micrilor active fetale de ctre mam. La examenul vaginal colul este « necopt », fibros, nepregtit pentru natere.
5.2. Diagnostic paraclinic 5.2.1. Echografia este în prezent investigaia cea mai util i utilizat, i de mare acuratee, fiind in real-time. Se apreciaz ftul la momentul prezent i se iau în consideraie ecografia de prim trimestru pentru lungimea cranio-caudal (Reuss ML, et al, 1995), i se apreciaz corect VG. Se apreciaz gradul de maturare placentar (Tabel 1 i Figura 1), cu velocimetria pe artera ombilical, lichidul amniotic. Figura 1. Gradele ecografice de maturare placentar (dup Granum P, Berkovitz R, Hobbins J, 1979).
  25
Velocimetria Doppler Indexul de rezisten ombilical , (Pourcelot), IR=S-D/S este de 0,51 la sarcina la termen i crete la 0,54 în cazurile de SP fiind un criteriu de apreciere a prognosticului sarcinii. Oligohidramniosul este un criteriu echografic important în diagnosticul SPC fiind martorul suferinei fetale cronice, care se poate acutiza (Clement D, et al, 1987) Se obiectiveaz prin absena unei pungi de lichid amniotic de > 1 cm în 2 planuri perpendiculare sau de ILA ( index de lichid amniotic) ≤ 4 cm (valoare total a msurrii în plan vertical în 4 cadrane). Acest parametru face parte din cei 5 parametrii ce definesc scorul biofizic fetal propus de Manning R (1981): testul de non stres, tonusul fetal, micrile active fetale, micrile respiratorii fetale, cantitatea de lichid amniotic. Scorul biofizic de 8 asociat cu oligoamnios reprezint un semn important de alarm pentru evoluia sarcinii.
Tabel 1. Gradele ecografice de maturare placentar (dup Granum P, Berkovitz R, Hobbins J, 1979).
Grad 0 Grad I Grad II Grad III placenta omogen, placa corial neted(este în prima jumtate a sarcinii)
placa corial devine ondulat, cu densitti ecogene randomizate, care nu sunt în stratul bazal
zimuiri în placa corial, plus densitti ecogene i în stratul bazal; este placenta la termen
densitti ecogene ca virgulele, ce arat septurile intercotiledonare, placa corial este foarte zimuit
  26
5.2.2. Amnioscopia Amnioscopia în situaia SP permite vizualizarea de LA modificat la culoare, galben -verziu, uneori meconial. Particulele de vernix sunt reduse/ absente i nu exist circulaie între compartimentele cavitii amniotice.
Radiografia fetal Prezena punctelor de osificare confirm maturitatea fetal fr s constituie criterii de SPC. Radiografia fetal este o metod de investigaie depit de noile metode de diagnostic. Se apreciaz c o cretere a diametrelor punctelor de osificare de la 5-6 mm la 9 – 10 mm, ( Beclard, 1/3 inferioar a femurului, Tapou, 1/3 superioar a tibiei i 1/3 superioar a humerusului) corespunde unei sarcini la termen. Apariia punctelor de osificare la nivelul osului mare, cuboidului, calcaneului, osului astragal reprezint criterii de sarcin depit cronologic specifice unei sarcini de 43 sptmâni.
Ritmul cardiac Supravegherea ritmului cardiac constituie o metod util în aprecierea strii fetale. Testul
de non stres, (TNS), reactiv probeaz starea de bine a ftului: pe parcursul unui interval de 20 minute cardiotocograful înregistreaz cel puin dou episoade de accelerari ale frecvenei cordului fetal cu minimum 15 bti / minut cu o durat mai mare de 15 secunde de la apariie pân la revenirea la frecvena anterioar accelerrii. Testul de non stres are valoare predictiv pentru evoluia ulterioar a sarcinii pentru un interval de 7 zile sub rezerva posibilittii reducerii numrului de micri active fetale.
Evidenierea modificrilor de ritm cardiac manifestate prin deceleraii repetate precoce, tardive sau variabile, scderea oscilaiilor sub 5 bti / min, apariia tahicardiei fetale atrag atenia asupra suferinei fetale.
Testul de stres la contracii const în inducerea de contracii uterine cu ajutorul unei perfuzii ocitocice pornindu-se de la doze mici de oxitocin de 0,5 mU / min care se dubleaz la interval de 15 min. Se urmrete declanarea a 3 contracii în interval de 10 minute, fiecare contracie cu durata de 40 secunde.Testul de stres la contracii este apreciat negativ dac dup dou ore de contracii uterine induse nu apar modificri ale btilor cordului fetal, respectiv nu apar deceleraii uniforme tardive, ceea ce probeaz o stare bun fetal pentru un interval de o sptmân, rezerva respiratorie placentar fiind neafectat. 5.2.3. Amniocenteza Analiza lichidului amniotic evideniaz: raport L/S foarte crescut spre valori de 3,5mg%, celulele oranjofile prezente în 75-80%; creterea concentraiei creatininei de la 2-3,5 mg %; creterea osmolaritaii prin scderea nivelului de lichid amniotic, scderea proteinelor de la 6 g % la 1-2 g%. Metoda i-a pierdut din importan lasând locul posibilitilor imagistice de diagnostic. 5.2.4. Examen citovaginal hormonal Citologia vaginal este de tip regresiv datorit scderii progesteronului. Frotiul se caracterizeaz prin dispariia celulelor naviculare, scderea glicogenului, apariia celulelor bazale si parabazale. 5.2.5. Dozarile hormonale Dozarile hormonale pun în eviden scderea pregnandiolului i a estriolului.
  27
Scderea estriolului sub 15 000 γ denot prezena suferinei fetale. Valoarea estriolului de 12 000 γ sesizeaz starea de alarm, valoarea estriolului de 4000 γ pledeaz pentru iminena de moarte fetal în utero, iar valoarea estriolului de 1000 γ susine diagnosticul de moarte fetal în utero.
Morbiditatea fetal este influenat de urmtorii factori: durata prelungirii sarcinii, paritate, vârsta mamei, greutatea ftului la natere, tipul de prezentaie, stri morbide materne asociate sarcinii.
Obstetrica modern precizeaz diagnosticul de sarcin prelungit pe baza anamnezei, examenului clinic, examenului echografic efectuat în dinamic cu evidenierea semnelor de maturitate placentar, oprire în cretere sau instalarea modificrilor specifice suferinei fetale.
 
6. Management în sarcina prelungit 1. Supravegherea evoluiei sarcinii. Se discut de atitudine pasiv cu testare fetal repetat i de atitudine activ, de a se stimula/induce travaliul când exist sigurana vârstei gestaionale Starea ftului de centralizare a circulaiei i de rezisten la hipoxia travaliului se realizeaz prin testul la oxitocin (de stres la contracii). Testul se efectueaz sptmânal la sarcina de 41 sptmâni i bisptmânal la sarcina de 42 sptmâni de amenoree. Testul de stres la contracii pozitiv impune efectuarea operaiei cezariene. Studii mai vechi (Oxford Database of Perinatal Trials- Crowley P, 1991) arat scderea mortalitii perinatale prin inducia travaliului (0,3 per 1000 sarcini la peste 41 sptmâni) fa de 2,5 la 1000 sarcini cu testare fetal. 2. Declanarea i supravegherea travaliului const într-o serie de metode clinice i medicamentoase care au drept scop declanarea contraciilor uterine dureroase în msur s determine modificri ale colului urmate de apariia dilataiei în concordant cu monitorizarea strii ftului. Metodele obstetricale, posibile, adaptate cazului obstetrical sunt reprezentate prin: a) decolarea membranelor amniochoriale la nivelul polului inferior cu stimularea reflexului Fergurson; b) ruperea artificial a membranelor amniochoriale. Metodele medicamentoase recomandate sunt reprezentate prin: a) oleu de ricin, 45 g (inhib colinesteraza i mrete sensibilitatea la acetilcolin ); b) calciu clorat, 1 fiol; c) Estrogeni : sintofolin 6-12 fiole/zi, administrate i.m. la interval de 60 minute; d) ocitocice: sublingual : sandopart, tb.50 ui x 10 tb/zi, la interval de 30 minute, parenteral oxitocin, fiole de. 2u.i., 5ui, nu mai mult de 10 u.i / 500ml ser fiziologic/glucoz 5%, cu ritm 7-8 picturi/minut; crescut la 15- 30 minute în raport cu rspunsul la 20-40 pic/ min; sub monitorizare CTG e) prostaglandine (PG), ce se pot administra sub mai multe formule farmacologice i ci: parenteral: Enzaprost, (prostaglandina F2α, : 0,5μg/ml), Prostin, (prostaglandina E2α : 2,5μg/ml) tablete de PG (misoprostol) 25 micrograme la 6 ore fundurile de sac vaginale; sau oral 25 micrograme la 2 ore (FIGO, 2009 ;2012) bujii: intracervical; cateter : extraamniotic, endovenos; Operaia cezarian se impune în urmtoarele situaii: a) suferin fetal;
  28
 
Bibliografie
1. Williams JW:- Williams Obstetrics, 1st ed. New York, Appleton, 1903 2. World Health Organization (WHO)- Recommended definition terminology and format for statistical tables related to the perinatal period and rise of a new certification for cause of perinatal deaths. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56:347 3. Bakketeig LS, Bergsjø P - Post-term pregnancy: Magnitude of the problem. In Chalmers I, Enkin M, Keirse M (eds): Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford, Oxford University Press, 1991, 765. 4. Norwitz ER, Snegovskikh VV, Caughey AB. Prolonged pregnancy: when should we intervene?. Clin Obstet Gynecol. Jun 2007;50(2):547-57. 5. Olesen AW, Basso O, Olsen J. An estimate of the tendency to repeat postterm delivery. Epidemiology. Jul 1999;10(4):468-9. 6. Divon MY, Ferber A, Nisell H, et al. Male gender predisposes to prolongation of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. Oct 2002;187(4):1081-3 7. Mogren I, Stenlund H, Hogberg U. Recurrence of prolonged pregnancy. Int  J  Epidemiol. Apr 1999; 28 (2): 253-7. 8. Laursen M, Bille C, Olesen AW, et al. Genetic influence on prolonged gestation: a population-based Danish twin study. Am J Obstet Gynecol. Feb 2004;190 (2): 489- 94. 9. Nicholson JM, Kellar LC, Kellar GM. The impact of the interaction between increasing gestational age and obstetrical risk on birth outcomes: evidence of a varying optimal time of delivery. J Perinatol. Jul 2006;26(7):392-402. 10. Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)- Report of the FIGO Subcommittee on Perinatal Epidemiology and Health Statistics following a workshop in Cairo, November 11– 18, 1984. Londo