1

Curs 16: Naşterea prematură Autor: Manuela Russu Conferenţiar Universitar, Şef Clinica Obstetrică- Ginecologie “Dr I Cantacuzino”  

1. Definiţie şi terminologie. Naşterea prematură (NP) este întreruperea cursului sarcinii între 24 săptămâni şi 1 zi [dacă produsul de concepţie este viu, în România (articol 2, ordin MS 359/2012)] şi 37 săptămâni complete (ACOG, 1), în raport cu datele Organizaţiei Mondiale a Sănătătii (OMS, 1961) ce a propus parametrul vârstă gestaţională (VG) în locul celui de greutate fetală sub 2500g, propus de American Academy of Pediatrics (1935) (2). Această definiţie creşte importanţa aprecierii corecte a VG, creează premisa ştiinţifică a diferenţei între greutatea mică la naştere ( ≤ 2500g) şi prematuritate (≤ 37 săptămâni), şi introduce noţiunea “unui timp optim al naşterii” legat de VG (3). Datorită multiplelor riscuri induse de prematuritate (morbiditatea acută neonatală, durata spitalizării la terapie intensivă neonatală şi a ingrijirilor anterioare externării, dezvoltarea neuropsihică asociată morbidităţilor pe termen lung) şi a posibiliţătilor de diagnostic şi tratament actuale, tot mai complexe şi mai costisitoare, American College of Obstetrics and Gynecology (2011) şi OMS (2012) (5) au introdus o terminologie nouă legată de VG la naştere: NP extremă (extremely preterm) sub 28 săptămâni, naştere foarte prematură (very preterm): între 28 săptămâni + 0 zile şi 31 săptămâni + 6 zile, naştere moderat prematură (moderately preterm): între 32 săptămâni + 0 zile şi 33 săptămâni + 6 zile, naştere prematură tardivă (late preterm): între 34 săptămâni + 0 zile şi 36 săptămâni + 6 zile, avînd în vedere că naşterea la termen este între 39 săptămâni + 0 zile şi 40 săptămâni + 6 zile, iar între 37 săptămâni + 0 zile şi 38 săptămâni + 6 zile este naşterea la termen precoce (early term). Limita inferioară de declarare a naşterii s-a stabilit în România (articol 2, ordin MS 359/2012) la 24 săptămâni + 0 zile, dacă produsul de concepţie are semne de viaţă (respiraţie spontană, activitate cardiacă sau pulsaţii ale cordonului ombilical, ori contracţia voluntară a unui muşchi). Se apreciază că fiecare săptămână de menţinere a fătului normal intreauterin pînă la 39 săptămâni, scade riscul morbidităţii acute neonatale cu 23 % (6).. In raport cu VG, un făt sau nou născut poate fi prematur, la termen sau postmatur, iar în raport cu dimensiunile şi greutatea poate fi normal dezvoltat sau adecvat VG (cu greutate între 10 şi 90 percentile), mic pentru VG (sub 10 percentile) denumit şi făt cu restricţie de creştere in utero sau mare pentru VG (peste 90 percentile sau cu peste 2 deviaţii standard faţă de greutatea medie statistică specifică VG şi tipului de populaţie dat, sau ca şi o greutate fetală la termen peste 4000 g), denumit şi macrosom. Fătul născut înainte de termen poate fi mic, sau mare pentru VG şi totuşi prematur pentru VG cronologică. 2. Clasificare. NP poate fi împărţită în 2 categorii: spontană şi indusă iatrogen; NP spontană este urmarea travaliului prematur sau ruperii premature a membranelor anterior începerii travaliului, iar cea indusă iatrogen este datorită unei indicaţii specifice legate de sănătatea mamei şi/au fătului, a unei complicaţii obstetricale ce prejudiciază mama/fătul. 3. Epidemiologie. 3. 1. Prevalenţa NP este puţin cunoscută, fiind puţine ţări unde există date corecte; global sunt estimate anual 13 milioane de naşteri sub 37 săptămâni (7) cu creştere la 15 milioane (8), cu rata cea mai mare în condiţiile ţărilor cu populaţie cu venituri mici şi medii, dar în creştere în unele ţări cu venituri medii şi mari, în particular în SUA (7). In perioada 1990-2010, în 184 ţări analizate s-a descris o rată de prematuritate de 11,1% din toţi născutii vii, de la 5% în unele ţări europene la 18% în unele ţări africane, mai mult de 60% de prematuri provenind din Asia de sud

  2

şi Africa sub-Sahariană, existând numai 3 ţări (Croaţia, Ecuador şi Estonia) în care a scăzut rata prematurităţii (9). In SUA s- a înregistrat creşterea prematurităţii de la 10,7% în 1992 la 12,3% în 2003 (10) NP este cauza majoră a deceselor neonatale (27%), 1,5 millioane de nou născuţi prematur mor anual, datorită infecţiilor, iar pe de altă parte pun probleme deosebite pe termen lung,începând cu primii 5 ani de viaţă , aşa cum reiese din cele mai recente analize (8; 9).  Tabel 1. Percentile de VG de la 20 la 44 săptămâni, în sarcini cu făt unic din SUA (11)                   Percentile VG (săpt) 5a 10a 50a 90a 95a 20 249 275 412 772 912 21 280 314 433 790 957 22 330 376 496 826 1023 23 385 440 582 882 1107 24 435 498 674 977 1223 25 480 558 779 1138 1397 26 529 625 899 1362 1640 27 591 702 1035 1635 1927 28 670 798 1196 1977 2237 29 772 925 1394 2361 2553 30 910 1085 1637 2710 2847 31 1088 1278 1918 2986 3108 32 1294 1495 2203 3200 3338 33 1513 1725 2458 3370 3536 34 1735 1950 2667 3502 3697 35 1950 2159 2831 3596 3812 36 2156 2354 2974 3668 3888 37 2357 2541 3117 3755 3956 38 2543 2714 3263 3867 4027 39 2685 2852 3400 3980 4107 40 2761 2929 3495 4060 4185 41 2777 2948 3527 4094 4217 42 2764 2935 3522 4098 4213 43 2741 2907 3505 4096 4178 44 2724 2885 3491 4096 4122

4. Etiologie. In majoritatea cazurilor, cauza travaliului prematur nu se poate diadnostica decît după înregistrarea evenimentului, etiologia fiind cel mai frecvent multifactorială. Factorii de risc asociaţi NP sunt listaţi în Tabelul 2. 4.1. Factorii de risc de NP includ caracteristici demografice, factori comportamentali, istoric, factori care pot fi descoperiţi împreună sau separat, fapt ce a condus la elaborarea unor scoruri de risc cu scopul descoperirii cazurilor cu risc crescut de NP pentru a acţiona din timp, anterior apariţiei travaliului premature ce nu poate fi uşor oprit şi a reduce cheltuielile legate de îngrijirea nou născuţilor. Recent în SUA, pornind de la controversa primului trigger- genomul matern sau genomul fetal, Romero R (2010) (12) a discutat despre o predispoziţie genetică de NP, generată de interacţiunea dintre ADN fetal şi matern; prin extragerea ADN din cordon şi din sângele matern şi folosirea testelor din sistemul MassARRAY, s- au genotipat la 775 cazuri polimorfismul unui singur nucleotid din 190 gene candidate a fi linkate naşterii premature, şi prin folosirea analizelor de regresie logistică şi asociere- haplotipică au descoperit că pentru NP au relevanţă de la făt receptorul interleukinei-6 (ILR6), de la mamă inhibitorul tisular al metaloproteinazei 2, şi există o relaţie între varianta ADN fetal a insulin-like factor 2 şi isoforma 1 a colagenului IV tip –α 3 matern (COL4A3). ILR6 legată de controlul inflamaţiei fetale creşte riscul de NP cu 50%, ce

  3

este crescut în condiţiile în care mama are gene cu variante ale ADN ce codifică proteine implicate în biologia matricei extracelulare (COL4A3). S-a propus ca aceşti markeri să se recomande preconcepţional pentru depistarea riscului genetic de NP. Tabel 2: Factorii de risc asociaţi naşterii premature Factori materni Istoric matern Factori uterini Rasă non-caucaucaziană Vârsta ≤ 17 sau ≥ 40 ani Greutate maternă redusă preconcepţională Fumat Abuz de droguri Status precar socio-economic Viaţă cu stres crescut (violenţă domestică, deces familial, şomaj, insecuritate) Infecţii/inflamaţii

Istoric de NP Istoric de avort în trimestrul II Anomalii de coagulare (sindromul antifosfolipidic: anticorpi anticoagulanţi antilupici, anticardiolipinici)

Supradistensia uterină Anomalii uterine Traumatism uterin/cervical

4.2. Etiologia rupturii premature de membrane In ceea ce priveşte situaţia de membrane rupte prematur se discută mai mulţi factori: - Factor mecanic legat de: supradistensia uterină, prezentaţii distocice, incontinenţa cervico- istmică, traumatism local, placenta praevia - Factor dinamic explicat prin CUD puternice, sau prin predominenţa joasă în locul celei înalte, fundice - Factor infecţios: cervico- vaginite specifice, vaginoza bacteriană, cu germeni non- ginecologici, dintre care unii anaerobi ca Bacteroides fragilis, peptococi, peptostreptococi; corioamniotita cu membrane intacte; infecţii ale tractului urinar - Defecte în structura membranelor corioamniotice legate de scăderea şi depolimerizarea colagenului III - Modificări în tensiunea superficială a membranelor corioamniotice cu apariţia hidrofiliei in locul hidrofobiei şi ruperea acestora datorită fricţiunii dintre mebrana amniotică şi cea corială

- 5. Fiziopatologie. Parturiţia este caracterizată prin modificări celulare miometriale, cervicale şi alte altor structuri genitale, dar mecanismul exact al NP este necunoscut, fiind apreciate a exista 5 căi ce se pot desfăşura fie în cascadă, fie separat, uneori cu mult timp anterior declanşării travaliului prematur sau a ruperii premature a membranelor şi care sunt susţinute de factori clinici şi experimentali (13): - compromiterea suportului structurii colului uterin (incontinenţa/incompetenţa cervicală, conizaţia, excizia cervicală cu ansa diatermică - supradistensia miometrială şi a membranelor (prin sarcină multiplă, polihidramnios, făt macrosom din diabet zaharat, anomaliile de compartimentare ale tractului műllerian, fibromioame uterine), care conduc la activarea miometrială, un eveniment cheie din travaliul prematur - hemoragia deciduală (decolarea placentei), - infecţia/ inflamaţia intrauterină (vaginoza bacteriană, trichomoniaza, infecţiile urinare preced cel mai frecvent infecţia corio-amniotică şi ruperea prematură a membranelor); - activarea endocrină fetală precoce, prin stress matern sau fetal Mecanismele nasterii premature sunt asemănătoare celor din nasterea la termen, fiind centrate de activitatea membranară, de receptorii membranari cum sunt cei beta adrenergici-

  4

modularea lor fiind răspunzatoare de stimularea/blocarea acută a contracţiei proteinelor contractile miometriale, de receptorii intracelulari de estrogeni si progesteron- a căror modulare este raspunzatoare de stimularea/blocarea cronică a contracţiei miometriale, cu implicări enzimatice multiple. Ionii de calciu sunt element central al activităţii proteinelor contractile miometriale- miozina şi actina, pe de o parte efectuând cuplarea excitaţiei cu contracţia, pe de altă parte prezenţa intracelulară a calciului ionic este controlată de calmodulina- proteina reglatoare de legare a calciului, care la rândul ei se cuplează cu miozina. Cantitatea de calciu ionic intracelular citosolic modulează relaxarea/contracţia uterină după cum cantitatea intracelulară citosolică de calciu este redusă sau crescută. (Figura 2) . Debutul travaliului uman a fost comparat cu inflamaţia cu creşterea sintezei de prostaglandine şi cytokine; recent (14) se arată un rol important al factorului nuclear kappa B la nivelul miometrului, unde creşte proteinele asociate contracţiei uterine şi antagonizează efectele relaxante ale progesteronului. Aceste date vin în adăugare la teorii mai vechi (15) care au sugerat că travaliul la termen este îniţiat prin activarea fosfolipazei A2 – existentă în multe microorganisme din tractul genital, ce scindează acidul arahidonic din membranele fetale, eliberând acid arahidonic necesar sintezei prostaglandinelor. Endotoxinele bacteriene (lipopoliszaharidele) eliberate în lichidul amniotic stimulează celulele deciduale să producă cytokine şi prostaglandine ce pot iniţia travaliul. Pe de altă parte, produşi endogeni secretaţi ca răspuns la infecţie de la nivelul macrofagelor (monocitelor) activate sunt responsabili de apariţia citokinelor- interleukina- 1, tumor necrosis factor, interleukina- 6 implicate în apariţia travaliului prematur, iar un alt aspect este cel al intervenţiei sinergice a fătului prin platelet-activating factor de origine pulmonară şi renală fetală eliberată în lichidul amniotic (16, 17,18, 19), acest fapt poate fi interpretat teleologic că este în avantajul fătului să se extragă el însuşi dintr-un mediu infectat Date recente legate de identificarea unor noi isoforme de receptori progesteronici (RP)- RP-S, RP-C şi PR-M generate din aceleaşi gene cu isoformele RP- A şi RP-B, descoperite şi în ţesuturile reproductive, în placenta şi amniosul umane suferă modificări importante pentru iniţierea naşterii. Decidua conţine cele mai numeroase isoforme: RP- A, RP- B, RP- C şi RP- S, RP-A fiind majoră; sinciţiotrofoblastul conţine numai isoforma citoplasmatică de 60Kda C, care este forma N- terminal truncată a RP-A şi RP-B şi nu are isoformele nucleare RP-A, RP-B, sau RP-S, iar în amnios şi corion: absenţa isoformelor RP- B, RP- A şi RP-S. La termen în placenta umană şi în amniocorion predomină isoforma de 60 kDa a RP citoplsmatic (20). Pornind de la datele de mai sus, s-a propus următoarea cascadă în iniţierea parturiţiei umane: “prăbuşirea funcţională a progesteronului”- susţinută de mulţi ani (Csapo A) (21) şi de mulţi autori (22), cu switch-ul isoformei de 116 kDa a RP- B în favoarea isoformei de 94 kDa a RP- A abundentă în ţesuturile reproductive (20). In ultimii ani, în SUA Romero R, et al (2010) (12) discută de interacţiunea genetică materno fetală ce predispune la NP; ILR6 legată de controlul inflamaţiei fetale creşte riscul de NP cu 50%, risc crescut cînd mama are gene cu variante ale ADN ce codifică proteine implicate în biologia matricei extracelulare (COL4A3). 6. Diagnosticul naşterii premature. Se bazează pe date clinice, teste serologice şi ultrasonografie. - Contracţiile uterine dureroase (CUD) de intensitate şi frecvenţă suficientă, ce determină modificări cervicale- centrare, scurtare, ştergere, dilatare, reprezintă de zeci de ani baza diagnosticului clinic de NP, dar prin revedere sistematică s-a dovedit că au specificitate şi sensibilitate reduse, numai 30% din cazuri cu aceste date nasc prematur, 50% din cazurile internate pentru ameninţare de NP ajung la termen (23), 50% netratate sau tratate cu placebo ajung la termen (23), fapt ce duce la o altă clasificare: travaliu prematur adevărat şi fals.

  5

Este considerat că în cazuri cu risc de NP se poate recomanda monitorizarea la domiciliu a activităţii uterine (24) - Markeri biochimici discutaţi sunt fibronectina, citokina interleukina -6 (Il-6), şi unii hormoni (estradiol, estriol, progesteron) în strînsă legatură cu interconexiunile materno-feto-placentare. Fibronectina fetală (proteină ce contribuie la aderenţa placentei la membrane) recoltată din secreţiile vaginale este markerul biochimic propus pentru predicţia riscului NP în interval de 1-2 săptămâni (25; 26; 27; 29), considerat cu valoare predictivă superioară măsurării estriolului salivar (cu variaţii diurne, valoare maximă nocturn, supresat de betamatazona administrată mamei). Negativitatea fibronectinei are valoare predictivă că nu se va produce NP, iar pozitivitatea are valoare limitată. Tabel 3: Abilitatea markerilor biochimici de predicţie a NP

Marker

Test (Autori)

Sensibilitate (%)

Specificitate (%)

Valoare predictivă pozitivă

(%)

Valoare predictivă negativă

(%) Fibronectina Cervical sau

Vaginal (28; 29; 30)

69- 93 72-86 13- 84 81- 99

Il-6 (2) Ser (31) 50 73- 85 47-57 67-88 17- β Estradiol

Lichid smniotic Ser (32)

52

12

100

71- 76

100

12-14

79 -

Estriol Salivă (33) 71 77 27 77 Progesteron Ser 6-31 67- 69 7- 32 - Legenda: 28. Lockwood CJ, et al, 1991; 29. Iams JD, et al, 1995; 30. Peaceman AM, 1997; 31. Inglis SR, et al, 1994; 32. McGregor JA, et al, 1995; 33. Block BS, et al: 1984 Lungimea colului apreciată prin ultrasonografie la 16-23 săptămâni + 6 zile (34; 35) sub 25 mm este predictivă pentru NP, fiind apreciată creşterea acurateţei cînd se măsoară şi fibronectina. Traumatismul cervical pentru avort la cerere creşte riscul afectării cervicale; folosirea laminariilor şi a misoprostolului generează un risc mai mic de avort tardiv şi NP. La cazuri cu col ≤ 25 mm la 24 săptămâni riscul relativ de NP a fost 6, 2, iar la 28 săptămâni de 9,6, cu sensibilitate de 49% pentru ca naşterea să fie înregistrată la 35 săptămâni, valoare de mai mare importanţa decît o are aşa numitul “funneling” cervical (transformarea colului în pîlnie) (Foto 1)

Obstetricienii au creeat cîteva sisteme de evaluare a riscului de NP, după scorurile cervicale- Bishop (1954), Burnett (1966), Arias (1984) cu cuantificare de 0, 1 şi 2 pentru diferiţi parametri (Tabel 4) 6.1. Diagnosticul de travaliu prematur activ, care impune terapie este considerat a se stabili pe baza înregistrarii contracţiilor uterine suficient de frecvente şi intense, evidenţiate pe tocograma, care sa conducă la modificări ale colului uterin (2 contracţii la 10 minute- (37) sau 4 contractii pe oră, 38) la sarcini de 24-37 săptămâni. Modificările cervicale se apreciază prin ecografia transvaginală- lungime cervicală < 2,5 cm, sau la examen clinic prin tuşeu vaginal – scurtare peste 80%, sau dilataţie peste 1 cm).

  6

Foto 1. Aspectul colului de “pîlnie” (imagine din emedicine.medscape.com)

Tabel 4. Scoruri cervicale pentru naşterea prematură

Scor Bishop 0 1 2 3

Dilatare (cm) 0 1-2 3-4 ≥ 5

Stergere (%) 30 40-50 60-70 80 Coborîre -3 -2 -1 0 Consistenţă Fermă Medie Moale Poziţie Posterior Medie Anterior

Scor Burnett 0 1 2 Dilatare (cm) 1,5 1,5- 3 > 3 Angajare -2 -1 0 sau INF Poziţie Posterior Medie Anterior Stergere (cm) >1,5 1,5- 0,5 <,5 Consistenţă Fermă Semidură Inmuiată

Scor F ernando Arias 0 1 2 Segment inferior Nedezvoltat Inceputul dezvoltării Protoberant, cu

craniul angajat Lungime col (cm) >1 0,5- 1 > 0,5 Starea orificiu uterin Orificiu extern închis Orificiu extern deschis Ambele orificii

deschise Poziţia colului Posterior Centrat Anterior Consistenţa colului Dură Moale Foarte moale

  7

6.2. Diagnosticul de membrane rupte prematur este simplu cînd la inspecţia tamponului vulvar se constată îmbibarea apoasă a acestuia, cu miros fad şi fără lizereu cînd lichidul amniotic este normal colorat, sau îmbibarea cu lichid galben, sar verzui, verde- meconia cu grunji. 6.2.1. Aspectele descrise pot fi descoperite şi în următoarele situaţii ale examinării clinice, ginecologice - examen cu valve/specul vaginal: acumularea în valva posterioară prin scurgere din canalul cervical a lichidului cu aspectele descrise mai sus - apariţia în valva posterioară a lichidului cu aspectele descrise mai sus cînd gravida face manevra Valsalva, sau cînd un ajutor respinge manual prezentaţia de la nivelul polului inferior şi face concomitent presiune la polul superior al uterului gravid 6.2.2. Probe paraclinice de identificare a lichidului amniotic - pH vaginal virat de la valoare de 4,5-5 (acid) la 7,5 -8 (alcalin)- are valoare dacă nu există sînge matern în secreţia vaginală, fapt realizat prin nitrazim test sau test Abe (hârtie specială) ce identifică lichidul amniotic alcalin - evidenţierea de lanugo, celule amniotice şi celule epidermice fetale la examenul microspic pe lamă a conţinutului vaginal prelevat, fie prin coloraţie hematoloxilină- eozină (proba Zeiwang: evidenţiază un lizereu violaceu de citoplasma redusă), fie prin coloraţie metacromatică cu albastru de Nil (proba Kittrich, a celulelor oranjofile- prin colorare în portocaliu a celulelor epidermice fetale) - testul de cristalizare (testul ferigii)- aspectul de ferigă obţinut după încălzirea lamei de sticlă cu picătura de conţinut lichidian vaginal prin cristalizarea proteinelor - testul diaminoxidazei- evidenţierea acestei enzime prin laborator de radiochimie 6.2.3 Ecografia de apreciere a indexului amniotic – măsurarea pungilor de lichid amniotic din 4 puncte cardinale şi realizarea sumei lor 7. Complicaţii neonatale ale prematurităţii Morbiditatea şi mortalitatea neonatale sunt puternic afectate de vârsta gestaţională, mai ales în sarcini sub 28 săptămâni (Tabel 5), iar pe plan mondial prematuritatea este a doua cauză a mortalităţii în primii 5 ani de viaţă (9). Nou născuţii prematuri care supravieţuiesc au probleme serioase de sănătate, cum sunt problemele vizuale (retinopatie posthiperoxigenare), de auz, ale dezvoltării neurologice, iar mai târziu au probleme de comportament sau/şi de învăţare. Medicaţia trebuie gândită în cheia beneficii- riscuri materne/fetale- costuri pe termen scurt, mediu şi lung (39); sub 23 săptămâni rata de supravieţuire este minimă, iar adăugarea unei alte complicaţii-cum ar fi o infecţie intra- amniotică scade şi mai mult succesul terapeutic. Se sugerează că în condiţiile tehnologice contemporane se poate reduce mortalitatea între 24 şi 33 săptămâni, prin faptul că beneficiile fetale depăşesc riscurile materne ale unor terapii, cum ar fi tocoliticele. Pe de altă parte trebuie avut în vedere ca fiecare săptămână pînă la 39 săptămâni conduce la scăderea riscurilor legate de prognosticul fetal cu 23%, deoarece din studiul retrospectiv al unei cohorte nord americane la nou născuţii între 34 şi 34 + 6 săptămâni riscurile sunt asemănătoare cu ale celor născuţi la 32 pînă la 33 + 6 săptămâni (6) Tabelul 5 arată supravieţuirea, morbiditatea compozită pe termen scurt, supravieţuirea fără morbidităţi pe termen lung (adaptare după Ross GM, Eden DR, 2007). 8. Managementul naşterii premature. 8.1. Strategii terapeutice. Se au în vedere mai multe evaluări a) Diagnostic corect al NP: în raport cu datele de mai sus, se folosesc o serii de termeni ce definesc situaţii clinice: - risc de NP oricare din factorii de risc menţionaţi anterior induce diagnisticul de risc de NP

  8

- ameninţare de NP: sarcină de 24- 37 săptămîni cu CUD, fară modificări cervicale - iminenţă de NP - NP în desfăşurare activă: în sarcini cu risc NP cu CUD ce conduc la modificări cervicale - membrane rupte prematur Tabel 5. Morbiditatea şi mortalitatea neonatale în raport cu vârsta gestaţională

VG (săpt)

Supravieţuire SDR Hemoragie intraventriculară

Sepsis Enterocolită Necrozantă

Supravieţuire Intactă/fără morbidităţi

24 40% 70% 25% 25% 8% 5%

25 70% 90% 30% 29% 17% 50%

26 75% 93% 30% 30% 11% 60%

27 80% 84% 16% 36% 10% 70%

28 90% 65% 4% 25% 25% 80%

29 92% 53% 3% 25% 14% 85%

30 93% 55% 2% 11% 15% 90%

31 94% 37% 2% 14% 8% 93%

32 95% 28% 1% 3% 6% 95%

33 96% 34% 0% 5% 2% 96%

34 97% 14% 0% 4% 3% 97%

b) Evaluare corectă a VG în raport cu prima zi a ultimei menstruaţii şi confirmarea VG prin una sau mai multe din următoarele - test pozitiv de sarcină anterior de data celei de a doua menstre aşteptate - dimensiunea uterului la examinare bimanuală ginecologică efectuată anterior de 12 săptămâni - depistarea cordului fetal prin Doppler anterior de 12 săptămâni - estimarea ultrasonografică a VG ( cu limite de 1 săptămână în primul trimestru, de 2 săptămâni al doilea trimestru, şi de 3 săptămâni în al treilea trimestru) e) Evaluarea stării fetale începînd cu siguranţa normalităţii structurale, pentru a nu trata un făt cu anomalii incompatibile cu viaţa, sau cînd există oligohidramnios, non-stress test negativ, test de stress pozitiv, deceleraţii severe cu repetiţie, reversed diastolic flow la velocimetria pe artera ombilicală, sângerare vaginală semnificativă sugestivă de decolare prematură de placentă normal inserată d) Evaluarea stării de sănătate maternă pentru a aprecia dacă prelungirea sarcinii nu aduce prejudicii stării materne şi dacă medicaţia specifică se poate recomanda. Insuficienţa cardiacă, renală, , insuficienţa respiratorie, HTA malignă, bolile maligne de sînge, altele impun terminarea sarcinii imediat ce fătul este viabil cu maturarea pulmonară spontană sau indusă terapeutic. e) Stabilirea scorului de risc de naştere prematură este un precept că dacă se aplică scorul de risc se poate aprecia vechi (40, 41) actualizat la Meetingul Anual al Amer College of Obstetr-

  9

Gynecol (2012) (42) şi considerat predictiv mai devreme riscul NP decît screeningul lungimii cervicale şi testarea fibronectinei fetale. Se recomandă a se efectua din primul trimestru de sarcină şi urmăreşte istoricul, istoricul obstetrical, factorii de risc curenţi, statusul socio-economic, diversitatea etnică f) Prevenţia NP In Franţa s-a dovedit că se poate scade incidenţa NP prin implementarea unui program educaţional (43), iar în SUA deşi nu există RCT care să susţină prevenţia NP medicii de familie ce asigură îngrijirea sarcinii urmăresc în practica de rutină identificarea factorilor de risc şi educaţia cu privire la semnele şi simptomele NP, monitorizarea la domiciliu a activităţii uterine nu a intrat în practica curentă (44). Tot preventiv este şi transferul fetal in utero, la centrele terţiare, cînd se prefigurează riscul NP, prin aşa numitul protocol de triaj al pacientelor cu risc de travaliu prematur Preventiv se recomandă repaus la pat- scade activitatea uterină, antispatice (drotaverina, scopolamină), sedative (benzodiazepine, pasiflora); antibioterapie pentru toate infecţiile asociate, deşi studii numeroase din ultimii 10 ani (45;46) nu au arătat însă beneficii notabile în cazul administrării profilactice a antibioticelor, mai ales în cazurile cu membrane intacte (44) 8.2. Cerclajul colului uterin – a fost propus pentru prevenţia travaliului prematur la cazuri cu NP repetate, cu avorturi tardive repetate, la care parametrul obiectiv lungimea colului oferă informaţii standardizate şi reproductibile pentru evaluarea riscului de NP (47; 48; 49), dar nu s-a dovedit că aduce beneficii reale în prevenţia NP (49; 50). Cerclajul colului uterin se indică în situaţiile cu: ≥ 3 naşteri premature/avorturi spontane în al II-lea trimestru de sarcină în antecedente, cu lungimea canalului cervical 15 - 24,9 mm, aspect ecografic de “funneling” [în formă de “U” sau de “pâlnie”] (51; 52). Se recomandă a se efectua după şi sub tratament cu progesteron, antibiotice, tratament adecvat al vaginitei. In SUA s-a elaborat un algoritm pentru cerclajul cervical în prevenţia NP (Figura 1). Figura 1 (adaptare după Owen J, Mancuso M, 2012)

Istoric de naştere prematură < 34- 37 săptămîni

Administrare de progesteron pentru profilaxia NP recurente

Evaluare ecografică a lungimii canalului cervical la 16-24 săptămîni

Canal cervical > 30 mm Reevaluare peste

2 săptămîni

Canal cervical 25-29 mm Reevaluare peste

1 săptămînă

Canal cervical < 25 mm Consiliere/ recomandare

cerclaj

8.3. Spitalizare cu repaus la pat şi hidratare sunt două proceduri terapeutice deosebit de utile, fără efecte adverse. Externarea se decide dacă se opreşte episodul acut de NP, cu încurajarea reluării treptate a activităţii, dar menţinerea limitării ei. Decizia externării se face în raport cu : situaţia/dilataţia colului, prezentaţia, numărul de feţi, vârsta gestaţională, accesul la spital, suportul social de la domiciliu (modalitatea transportului la orice oră, telefon), abilitatea menţinerii unei activităţi limitate (53), complianţă bună a gravidei. La externare trebuiesc date relaţii despre travaliul prematur recurent: peste 4 contracţii/oră, dureri ritmice lombare, creşterea presiunii pelvine, leucoree abundentă, sângerare vaginală /spotting sau ruperea membranelor. 8.4. Medicaţie. a) Terapia cu corticosteroizi

  10

A fost iniţiată în anii 1970 de Liggins GC, Howie RN (54) şi actualmente este singurul tratament dovedit că îmbunătăţeşte supravieţuirea fetală cînd se administrează gravidelor în travaliu prematur între 24 şi 34 săptamîni de gestaţie (55; 56). Sunt 2 regimuri de administrare: - betametazona, în doză de 12 mg, administrate intramuscular la 24 h timp de 2 zile, - dexametazona, în doză de 6 mg, administrate intramuscular la 12 h timp de 4 zile Studiile au dovedit scăderea hemoragiei intravntriculare, a detresei respiratorii neonatale şi mortalităţii (57) chiar cînd terapia durează sub 24 ore, deşi beneficiile apar la primele 18 h de terapie şi durează 7 zile, fiind maxim după 48 ore după prima doză (55). Corticoterapia este benefică la gravide cu sarcini de 24 pînă la 33 săptămîni + 6 zile, cu membrane rupte prematur (MRP) şi fără semne de corioamniotită. Se dezbate utilizarea corticoterapiei în sarcinile multiple (58; 59), al marii prematurităţi (< 24 săptămâni) (60; 61) şi restricţiei de creştere fetală intrauterină (62 ; 63). b)Terapia cu antibiotice Unele infecţii materne, ca cele prezentate anterior, au potenţial rol în generarea NP. Cazurile cu boli cu transmitere sexuală, cu vaginite, infecţii ale tractului urinar, infecţii respiratorii severe trebuiesc tratate adecvat. In SUA în utltimii 30 ani de se folosesc eritromicina, ampicilina, clindamicina (64; 65) Cazurile cu membrane intacte, cu culturi pozitive cu streptococ grup B din vagin au fost tratate timp îndelungat cu penicilină intravenos, pentru prevenţiai transmiterii perinatale, deşi s-a dovedit că nu se scade substanţial rata NP. Cazurile cu col scurtat şi fibronectină pozitivă ar putea beneficia de antibioticoterapie, dar nu sunt suficiente studii care să susţină această indicaţie (66; 67). Cazurile cu membrane rupte prematur beneficiază de antibioterapie pe intervalul în care se urmăreşte efectul corticoterapiei şi pînă se poate naşte fătul cu riscuri cît mai reduse ale morbidităţii prematurului (68). c)  Progesteronul este crucial pentru evoluţia sarcinii, de la preconcepţie şi pînă la termen, realizînd modularea cronică, hormonală a sarcinii. Progesteronul creşte producţia locală de Th2 şi/ sau Leukemia Inhibiting Factor (LIF), cytokine ce contribuie la menţinerea sarcinii, producţia deciduală deficitară de cytokine precum LIF, macophage- colony stimulating factor, Il-4, Il-10, Th2 contribuie la apariţia de avorturi recurente ne-explicate (69, 70, 71). Se discută administrarea injectabilă (17ά hidroxi- progesteron caproat, 250mg, intramuscular săptămînal) şi vaginală (progesteron micronizat). Suplimentarea cu progesteron administrat vaginal (72) în doze variabile (90mg/ zi în gel; 100- 200mg/zi ca progesteron micronizat) s-a dovedit eficace în prevenţia NP în sarcina unică şi multiplă în cazuri asimptomatice, cu col scurt la evaluarea sonografică de la mijlocul sarcinii (73; 74), în cazuri cu travaliu prematur (progesteronul reface β receptorii simpatici, consumaţi sub β simpaticomimetici), şi în condiţii de membrane rupte prematur.. Recomandările bazate pe concluziile celor mai recente studii clinice sunt: - iniţierea tratamentului în săptămânile 16- 26 (75; 76) - continuarea administrării până la 34- 36 de săptămâni (74) d) Tocoliza. este acţiunea medicală farmacologică de blocare a activităţii contractile a uterului, iar un medicament administrat pentru acest scop este cunoscut ca tocolitic. Majoritatea agentilor farmacologici folosiţi pentru tocoliză au fost dezvoltaţi pentru alte condiţii clinice decît travaliul prematur, iar obstetricienii le-au folosit după ce s-a identificat efectul relaxant pe musculatura netedă. Ritodrina a fost primul şi unicul agent tocolitic recunoscut în 1980 de FDA (SUA) în această categorie farmacologică. Categoria cuprinde mai multe tipuri de medicamente şi toate au fost comparate cu ritodrina recunoscută drept ”golden standard”. De la acele încercări

  11

terapeutice, deşi la peste 80% din femeile cu travaliu prematur tratate cu tocolitice sarcina a fost prelungită cu 24 la 48 ore, puţine date sugerează că tocoliza menţine sarcina pe o perioadă mai lungă; agenţii tocolitici existenţi pînă în prezent nu alterează procesul fundamental ce conduce la activarea miometrială. Scopul primar actual al tocolizei este amînarea naşterii cu minim 48 ore pentru a permite efectul corticoterapiei şi dacă este necesar, transferul matern cu fătul intrauterin în siguranţă la un serviciu terţiar pentru asistenţa neonatală. Se apreciază că tocoliza este puţin superioară repausului la pat şi hidratării, care au efecte adverse minime faţă de tocoliză Clasificarea tocoliticelor. Agenţii farmacologici folosiţi diferă prin mecanism de acţiune, doze, cale de administrare, siguranţă şi efecte adverse; Există mai multe modalităţi de clasificare ale tocoliticelor. - După mecanismul de acţiune. Tocoliticele abrogă contractilitatea miometrială prin una din două căi majore:

- generarea sau alterarea mesagerilor intracelulari, sau prin - inhibarea sintezei sau blocarea acţiunii unui stimulant miometrial cunoscut

Tocoliza intervine alături de progesteron, prin transcripţie genică, prin modulare acută ionică: calciu- magneziu- potasiu (modularea receptorilor beta adrenergici, blocarea canalelor de calciu), blocarea acută a receptorilor de ocitocină şi enzimatică (inhibarea prostaglandin-sintetazei cu inhibitori ai ciclo-oxigenazei 1 şi 2), donori de nitric oxid. - După calea de administrare, tocoliticele se administrează parenteral, oral şi pe alte căi, cum ar fi rectal sau vaginal. - După durata efectului se discută despre tocoliza de urgenţă, acută şi cronică. Terapia tocolitică parenterală cuprinde hexoprenalina, sulfatul de magneziu, Tractocile® (un inhibitor al receptorului de oxitocină), a căror eficacitate este dificil de stabilit, fără consens asupra definiţiei succesului terapiei. Terapia tocolitică orală cuprinde unele betasimpaticomimetice precum hexoprenalina, salbutamol; blocanţii canalelor de calciu de 2 tipuri: dihidropiridine (nifedipin) şi non- dihidropiridine (diltiazem, verapamil) Contraindicaţiile tocolizei sunt absolute şi relative (Tabel 6). De interes special este atenţia dată tocolizei prin betamimetice pentru profilaxia suferinţei fetale, deoarece relaxarea uterină ameliorează fluxul placentar şi oxigenarea fetală (Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007) (77), creşte variabilitatea cordului fetal pe CTG (78). Pînă în prezent nu s-a descoperit tocoliticul ideal, fiind necesare studii care să conducă la descoperirerea unei substanţe uterospecifice, fără efecte pe alte organe, cu acţiune rapidă şi durată scurtă de acţiune (79). Pe de altă parte nu sunt evidenţe clare asupra continuării tocolizei după o tocoliză eficientă prescrisă în primele 48 ore. Pentru situaţii intermediare, între succes franc sau eşec, cum ar fi reducerea, cu persistenţa CUD, sau cu modificări cervicale majore la vârstă gestaţională sub 37 săptămâni în ciuda reducerii activităţii uterine, datele din literatură sunt sărace şi atitudinea empirică (80). Agenţii beta- simpaticomimetici induc relaxarea miometrială prin cuplarea la receptorii beta 2- adrenergici şi prin aşa numita “cascadă a receptorului β- adrenergic” (81) cresc nivelul intracelular de AMP-ciclic, GMP- ciclic, cresc activitatea adenil ciclazei- de care se cupleaza prin proteinele Gs stimulatoare a cuplarii de receptorii β- adrenergici, care activează protein-kinaza şi aceasta inactivează lanţurile uşoare de miozină cu diminuarea contractilităţii miometriale (82; 83). De asemenea au efect şi asupra canalelor de potasiu, calciu sensibile din membrana musculara conduc la hiperpolarizarea membranei- similar ionilor de potasiu, şi blochează contracţia (84). Hexoprenalina – un beta 2 simpaticomimetic agonist, existent în România are şi efect de stimulare a canelor de potasiu din miocitele miometriale umane (84).

  12

Figura 2. Locurile de acţiune ale tocoliticelor la nivelul celulelor miometriale

Legendă: COX ciclooxigenază, PIP3: fosfatidilinositol trifosfat, IP3: inositol trifosfat, cAMP: AMP ciclic, cGMP guanosine monofosfat ciclic Unii derivati beta- mimetici au efect şi asupra musculaturii netede pulmonare, unele efecte pe receptorii beta-1 cardiaci, şi pe adenil ciclaza hepatică (de exemplu hexoprenalina, (85) discutat fiind şi efectul de stimulare a pneumocitelor tip II fetale în secreţia de surfactant.. Un aspect discutat este cel al desensitivării (down –regulation) a receptorilor beta 2 adrenergici din celulele miometriale (86) prin internalizarea receptorilor β- adrenergici sau lipsei sintezei lor, lipsei cuplarii tocoliticului de proteina stimulatoare Gs răspunzătoare de legarea de receptor, lipsei de efect asupra adenil ciclazei la 48 ore după administrarea de fenoterol şi hexoprenalina, - mai ales după administrarea endovenoasă, şi pe de altă parte a efectului de creştere a numărului de receptori de ocitocină după β- 2 agonişti (87),  iar genotipul diferit al receptorilor beta-2 adrenergici face diferenţa de răspuns terapeutic (88), progesteronul reface receptorii β-2 adrenergici. Metaanalizele existente, cum este cea pentru Cochrane Database (89) confirmă că beta-simpaticomimeticele comparativ cu placebo întârzie naşterea cu un interval peste 48 ore şi sub 7 zile, şi reduc rata prematurităţii, dar nu influenţează decesele perinatale (Risc Relativ 0,84, cu interval de confidenţă 95%: 0,46- 1,55).

  13

Tabel 6 . Contraindicaţiile tocolizei pentru tratamentul naşterii premature Contraindicaţii generale Suferinţa fetală acută (cu excepţia resuscitării intrauterine) obiectivată prin : non stress test nereactiv, test de stres la contracţie pozitiv, flux diastolic absent sau inversat pe artera ombilicală la examen Doppler, deceleraţii severe repetitive Oligohidramnios Corioamnionita Eclampsia sau preeclampsia severă Moartea fetălă intrauterină (sarcina unică) Maturitatea fetală Instabilitatea hemodinamică maternă Sângerare vaginală apreciabilă determinată de decolare placentară pînă la apoplexie, dacă pacienta nu este stabilă şi starea fetală de bine nu este stabilă Contraindicaţii în raport cu tipurile de agenţi tocolitici Beta- simpaticomimetice: Tulburări materne de ritm cardiac sau alte boli cardiace Diabet zaharat prost controlat Tirotoxicoza or Hipertensiunea Sulfat de magneziu Hipocalcemia Miastenia gravis Insuficienţa renală   Indometacin Astmul bronşic Boala arterială coronariană Sângerările gastrointestinale (active sau istoric) Oligohidramnios Insuficienţa renală   Suspiciune de anomalii fetale cardiace sau renaleNifedipin Boli hepatice materne

Tabel 7. Efecte adverse şi complicaţii potenţiale ale beta- simpaticomimeticelor Efecte cardiovasculare Efecte asupra

carbohidraţilor Efecte asupra

metabolismului lipidic Efecte asupra

metabolismului hidroelectrolitic

Tahicardie Hipertensiune Creşterea debitului cardiac

Hiperglicemie Ceto-acidoză Glicozurie

Lipoliză Cetonemie

Retenţie de apă şi sodiu Hipokaliemie

Complicaţii potenţiale ale beta- simpaticomimeticelorHipotensiune Edem pulmonar Insuficienţă cardiacă Aritmii cardiace Ischemie miocardică Deces matern

  14

Dozarea hexoprenalinei (Ginipral ®) este discutată deoarece este singurul tocolitic prezent actualmente în România. Dozarea variază în raport cu situaţia obstetricală şi cu rezultanta indicaţiei pentru tocoliză. - “Tocoliza pe termen lung” în profilaxia travaliului prematur se indică în prezenţa contracţiilor uterine mai mult sau mai puţin ritmice fără efect asupra colului. Doza de hexoprenalină este de 0,075 μg/min intravenos - “Tocoliza masivă” de blocare efectivă a travaliului prematur se indică atunci cînd contracţiile uterine ritmice au efect asupra colului, sau cînd scorul Bishop este 6. Doza este 0,33 μg/min intravenos, într- o perfuzie pe termen lung, începînd cu 0,05 -0,1 μg/min şi crescînd la 15 minute interval la 0,33 μg/min, sub control al puls matern (între 90 şi 105b/min), TA, hemoglobină- hematocrit, glicemie (de 2 ori pe zi la nediabetice şi la fiecare 2 ore la diabetice, potasemie, măsurarea diurezei şi a aportului lichidian- a nu se depăşi un aport de 2500-3000 ml/ zi - terapia cu hexoprenalină oral 4-6 cp/ zi trebuie continuată pină la 37 săptămîni complete Blocanţii canelelor de calciu Nifedipina (Adalat® ) – un blocant de calciu, inhibă contracţia musculaturii netede, determinând relaxarea uterină. Eficacitatea tocolitică se compară cu a unor β-simpaticomimetice, sau chiar le depăşeşte, are mai puţine efecte adverse materne (nu influenţează electroliţii şi mai puţin nivelul glicemiei- 90) şi fetale, motiv pentru care este apreciată în prezent ca tocolitic de primă linie (91), şi în plus se recomandă şi pe interval mai lung de 7 zile, deoarece faţă de pompa cu terbutalină rezistenţa terapeutică apare mai târziu (92; 93). Nifedipina se mai recomandă după tocoliza intravenoasă cu β-simpaticomimetice Dozarea nifedipinei: în majoritatea protocoalelor nifedipina se administrează oral într- o doză de încărcare de 30 mg, urmată de 20 mg administrate la interval de 4- 8 h pe durată de 24 h, apoi de doză de menţinere de 10 mg la 8 h pînă la 35 la 37 săptămâni de sarcină sau pînâ la naştere (94). Inhibitorii de protaglandine. Se discută de mai mult timp efectul favorabil de reducere a CUD prin administrarea de inhibitori ai prostaglandin- sintetazei (indometacin), şi mai recent de inhibitorii de ciclo-oxigenază 2 (celecoxib), considerate în prezent tocolitice de linia a doua. In polihidramnios indometacinul este tocolitic de primă linie (95). Indometacinul acţionează prin inhibarea producţiei de citokine trigger ale travaliului, şi are efecte comparative cu ale beta-simpaticomimeticelor (96), sau sulfatului de magneziu (97) inhibînd pentru 48 h contracţiile uterine din sarcini sub 32 săptămâni. Se descriu efecte adverse fetale: reducerea fluxului renal şi diurezei fetale cu oligo-amnios şi închiderea ductului arterial, predilecte după 32 săptămâni Efectul fetal de reducere a fluxului renal este baza fiziopatologică a administrării indometacinului în condiţiile polihidramniosului sub 30 săptămâni. Dacă se opreşte administrarea, efectul reno- vasculare fetal este reversibil, cu corectarea oligo- amniosului. Dozarea indometacinului 100mg rectal, repetat după 1 sau 2 ore, dacă persistă CUD. O doză orală de 25- 50 mg la intervale de 4-6 ore se continuuă pe durată de 48 ore, maxim 8 doze, datorită efectelor adverse fetale descrise mai sus. Inhibitorii de oxitocină sunt achiziţie terapeutică relativ recentă, consideraţi în tocoliza acută, de urgenţă, de primă linie alături de beta- simpaticomimetice, nifedipină (98). Mecanismul lor de acţiune nu este precis cunoscut; receptorii uterini de oxitocină şi/ sau oxitocina pot avea rol în etiologia hiperactivităţii uterine în NP. Studiile asupra a 2 antagonişti de oxitocină, antocin (99) şi un antagonist oral al nonapeptidului ocitocină (100) au arătat un nivel ridicat al eficienţei asupra travaliului spontan prematur. Sunt evidenţe asupra efectului atosiban de blocare al NP cu eficacitate semnificativ mai mare decît β-agoniştii, precum şi cu efecte adverse mai puţine (apar

  15

greţuri, vărsături). In SUA, Food & Drug Administration nu a avizat atosiban pentru tocoliza în sarcini sub 28 săptămâni, datorită riscului crescut la aceste vârste gestaţionale de deces fetal şi neonatal (101). Dozare atosiban : se discută mai multe regimuri; 300μg/min timp de 12 h, sau pînă la 6 ore după oprirea CUD (102) sau de administrare în bolus 6,75mg, urmat de doză de menţinere- scăzută treptat, 300μg/min timp de 3 h, apoi 100μg/min timp de 45 h şi în final 30μg/min pînă la sfârşitul săptămânii 36 (101) Sulfatul de magneziu a fost utilizat ca terapie de primă linie, datorită efectului accentuat şi efectelor adverse reduse. Are efect central prin blocarea transmiterii neuromusculare şi de scădere a convulsiilor Dozarea sulfatului de magneziu. Se recomandă o doză de încărcare de 4-6 g, administrat intravenos în interval de 15- 20 minute, apoi o perfuzie continuuă de 1- 4 g pe oră pentru a menţine o magneziemie între 4 şi 6 mEq; perfuzia se menţine pînă la 12 la 24 ore de linişte uterină. In protocoale se recomanda asocierea cu un beta- simpaticomimetic (terbutalina) oral introdus cu 30 minute anterior opririi sulfatului de magneziu. Efecte adverse descrise sunt: materne: greaţă, vărsături, hipotensiune, cefalee şi depresie respiratorie, edem pulmonar; fetale (sulfatul de mahneziu trece pin placentă).: scăderea tonusului muscular, letargie. Calcium gluconat în perfuzie este antidot cu efect imediat la toxicitatea magneziului, iar aprecierea reflexelor osteotendinoase (lente) ajută diagnosticul. In prezent sulfatul de magneziu este apreciat a-şi fi pierdut indicaţiile tocolitice, fiind insoţit de creşterea mortalităţii perinatale: risc relativ de 2,8; interval de confidenţă 95% 1,2-6,6 [Cochrane Library, 2004 (103); 104; 105]. Donorii de oxid nitric. Oxidul nitric, un vasodilatator esenţial menţinerii tonusului musculaturii netede, este produs în multiple ţesuturi; se sintetizează în timpul oxidării L- argininei (un amino-acid esenţial) la L- citrulină, în prezenţa nitric-oxid sintetazei, aflată sub diferite isoforme. Celulele miometriale conţin nitric- oxid sintetazele tip 1 (inducibilă) şi tip 2 (cerebrală), dar nu conţin nitric- oxid sintetaza tip 3, conţinută exclusiv în celulele endoteliale vasculare, ce le conţin şi pe primele 2 tipuri (106). Interacţiunea între oxidul- nitric şi adenil- ciclaza solubilă, reprezintă un larg răspândit mecanism semnal- transducţie ce cuplează diverşi stimuli extracelulari ai formării oxidului nitric, şi se formează guanosin- monofosfatul ciclic (GMPc) în celulele ţintă (107), iar creşterea conţinutului de GMPc din celulele musculare netede inactivează kinazele ce acţionează pe lanţurile uşoare de miozină, conducînd la relaxarea musculaturii netede (106, 107). Se cunosc mai mulţi derivaţi: nitroglicerina şi gliceril- trinitrat, care au fost administraţi intravenos sau transdermic, şi s-au comparat fie cu sulfatul de magneziu, cu placebo şi β- simpaticomimeticele. S-au comparat randomizat nitroglicerina administrată intravenos cu sulfatul de magneziu şi ultimul a prelungit sarcina cu minim 12 ore (108), iar nitroglicerina administrată transdermic faţă de placebo a prelungit sarcina cu 48 ore (109), derivatul gliceriltrinitrat administrat transdermic a avut efect asemănator cu ritodrina în prelungirea sarcinilor la 37 săptămâni (110). Studiul randomizat placebo- control. asupra derivatului gliceril-trinitrat administrat transdermic (110) în sarcini de 24 la 32 săptămâni a urmărit prognosticul neonatal prin parametrii morbidităţii neonatale compozite şi a înregistrat scăderea complicaţiilor neonatale la copii născuţi (risc relativ 0,29, interval de confidenţă 95% 0,008- 1,00, P < 0,005) Terapia combinată Folosirea mai multor medicamente pentru a opri travaliul prematur, sugerează că un singur medicament nu este complet satisfăcător. Se citează folosirea pe durată de 123 zile a terapiei intravenoase, într-un caz cu membrane intacte, în condiţii de siguranţă, cu numai 2- 4% cazuri care au dezvoltat edem pulmonar (111).

  16

Conduita la naşterea prematură propriu- zisă Modul de terminare a naşterii – postulatul mai vechi, care susţinea că naşterea naturală

trebuie evitată din cauza fragilităţii fetale în travaliu, nu pare să corespundă întrutotul realităţii. Studii extinse, metaanalize, nu au demonstrat un beneficiu net nici pentru prognosticul fetal, nici pentru cel matern în cazul operaţiei cezariene elective, a cărei rată a crescut foarte mult, până la 35% (112). Prognosticul fetal este direct influenţat de gradul de prematuritate şi nu de calea de naştere. Indicaţiile operaţiei cezariene sunt vârsta gestaţională şi strict indicaţiile obstetricale clasice (prezentaţia pelviană, complicaţiile naşterii etc.), după cum s-a stabilit în SUA (112): sub 32 săptămâni- operaţie cezariană, atitudine discutabilă între 32- 34 săptămâni, iar peste 34 săptămâni – în funcţie de altă patologie obstetricală

Problema principalã în acest moment este legată de organizarea centrelor terţiare specializate pentru prematurii cu greutate foarte micã, care, în trecut, erau etichetaţi drept avortoni.

Sunt cîteva principii ce se impun a fi respectate în toate naşterile cu feţi prematuri: dirijarea travaliului sub monitorizare cardiotocografică, cu păstrarea integrităţii membranelor pînă la expulzie, cu medicamente antispastice- miorelaxante, cu opiaceu de tip mialgin pentru analgezie şi a nu se depăşi durata optimă a travaliului sau analgezie peridurală, dacă sunt condiţii; cu hidratare orală sau endovenoasă şi reechilibrări metabolice fetale, oxigenoterapie, epizitomie/perineotomie profilactică şi expulzia în prezenţa medicului neonatolog

Bibliografie 1. American College of Obstetricians and Gynecologists: Preterm Labor. Technical Bulletin no. 206, June 1995 2. American Academy of Pediatrics: Guidelines for prevention of Group B Streptococcal (GBS) infection by chemoprophylaxis. Committee on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics 90:775:1992 3. Nicholson JM, Kellar LC, Kellar GM. The impact of the interaction between increasing gestational age and obstetrical risk on birth outcomes: evidence of a varying optimal time of delivery. J Perinatol. Jul 2006;26(7):392-402. 4. American College of Obstetrics and Gynecology (2011) 5. World Health Organization. Geneva, 2012 6. Angelini D - Late preterm birth: Beware! Journal Watch Women’s Health; 2008 7. Lawn JE, Gravett MG, Nunes TM, Rubens CE, Stanton C, GAPS Review Group Callaborators Global report on preterm birth and stillbirth (1 of 7): definitions, description of the burden and opportunities to improve data. BMC, Pregnancy. Chilbirth, 2010, 10 suppl 1, S1 8. Chang HH, Larson J, Blencowe H, Spong CY, Howson CP, Caims- Smith S, Lackritz EM, Lee SK, Mason E, Serazin AC, Walani S, Simpson JL, Lawn JE- Born too soon preterm prevention analysis group- Preventing preterm births: analysis of trends and potential reductions with interventions in 39 countries with very high human development index. Lancet 2013, 381 (9862), 223- 34 9. Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ, Chou D, Moller AB, Narwal R, Adler A, Vera Garcia C, Rohed S, Say L, Lawn JE- National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications. Lancet 2012, 379 (9832):2: 162-172 10. Hoyert DL, Mathews TJ, Menacker F, Strobino DM, Guyer B- Annual summary of vital statistics: 2004. Pediatrics 2006;117:168-183. 11. Alexander GR, Himes JH, Kaufman RB, Mor J, Kogan M- A United States National reference for fetal growth. Obstet Gynecol 1996; 87:163, 12. Romero R, et al - DNA Variants of Maternal and Fetal Genes May Be Linked to Preterm Birth. The Pregnancy Meeting. Society for Maternal-Fetal Medicine 30th Annual Meeting: febr.2010 13. Smith R. Parturition. N Engl J Med 2007; 356: 271-283. 14. Khanjani S, Kandola KM, Lindstrom MT, Sooranna RS, Melchionda M, Lee SY, Terzidou V, Johnson RM, Bennett RP- Nuclear Factor-κappa B regulates a cassette of immune/inflammatory genes in human pregnant myometrium at term. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 7 apr 2010 (first on line)

  17

15. Schwarz BE, Schultz FM, MacDonald PC - Initiation of human parturition, 4. Demonstration of phospholipase A2 in the lysosomes of human fetal membranes. Am J Obstet Gynecol 1976; 125:1089, 16. Narahara H, Johnston JM- Effects of endotoxins and cytokines on the secretion of platelet-activating factor acetylhydrolase by human decidual macrophages. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:531, 17. Bennett PR, Elder MG- The mechanisms of preterm labor: Common genital tract pathogens do not metabolize arachidonic acid to prostaglandins or to other eicosanoids. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1541, 18. Cox SM, MacDonald PC, Casey M :-Cytokines and prostaglandins in amniotic fluid of preterm labor pregnancies: decidual origin in response to bacterial toxins (lipopolysaccharide [LPS] and lipotechnoic acid [LTA]). Abstract presented at the 36th annual meeting of the Society of Gynecologic Investigation, San Diego, March 1989 19. Cox SM, MacDonald PC, Casey ML- Assay of bacterial endotoxin (lipopolysaccharide) in human amniotic fluid: Potential usefulness in diagnosis and management of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1988; 159:99, 20. Taylor HA, McParland CP, Taylor JD, Bell CS- The Preterm Birth Research Group, Reproductive Sciences - The cytoplasmic 60 kDa progesterone receptor isoform in the human amniochorion and placenta at term. Reproductive Biology and Endocrinology, march 2009, vol 7 21. Csapo A - The luteo-placental shift, the guardian of pre-natal life. Postgrad Med J; 1969; 45: 57-64. 22. Brown GA, Leite SR, Strauss III FJ – Mechanisms underlying” functional” progesterone withdrawal at parturition Annals of the New York Academy of Sciences, 2004; vol 1034, 36- 49 23. McPheeters ML, Miller WC, Hartmann KE, et al- The epidemiology of threatened preterm labor: a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1325-1329. 24. American College of Obstetricians and Gynecologists -Home uterine activity monitoring. Committee opinion no. 172. Washington, D.C.: ACOG, 1996. 25. Honest H, Bachmann LM, Gupta JK, Kleijnen J, Khan KS. Accuracy of cervicovaginal fetal fibronectin test in predicting risk of spontaneous preterm birth: systematic review. BMJ 2002; 325: 301-301. 26. Gomez R, Romero R, Medina L, et al.- Cervicovaginal fibronectin improves the prediction of preterm delivery based on sonographic cervical length in patients with preterm uterine contractions and intact membranes. Am J Obstet Gynecol 2005;192: 350- 359 27. Schmitz T, Maillard F, Bessard-Bacquaert S, et al. Selective use of fetal fibronectin detection after cervical length measurement to predict spontaneous preterm delivery in women with preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2006;194:138-43. 28. Lockwood CJ, Senyei A, Dische MR, Casal D, Shah KD, Thung SN, et al.- Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as a predictor of preterm delivery. N Engl J Med 1991; 325: 669-74. 29. Iams JD, Casal D, McGregor JA, Goodwin TM, Kreaden US, Lowensohn R, et al- Fetal fibronectin improves the accuracy of diagnosis of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:141- 5. 30. Peaceman AM, Andrews WW, Thorp JM, Cliver SP, Lukes A, Iams JD, et al.- Fetal fibronectin as a predictor of preterm birth in patients with symptoms: a multicenter trial. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:13-8. 31. Inglis SR, Jeremias J, Kuno K, Lescale K, Peeper Q, Chervenak FA, et al- Detection of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and fetal fibronectin in the lower genital tract during pregnancy: relation to outcome. Am J Obstet Gynecol 1994;171: 5-10. 32. McGregor JA, Jackson GM, Lachelin GC, Goodwin TM, Artal R, Hastings C, et al- Salivary estriol as risk assessment for preterm labor: a prospective trial. Am J Obstet Gynecol 1995;173: 1337- 42. 33. Werner EF, Han CS, Pettker CM, Copel JA, Thung SF, et al - Universal cervical-length screening to prevent preterm birth: a cost-effectiveness analysis. Ultrasound Obstet Gynecol; 2011; 38 :32 - 37. 34. Block BS, Liggins GC, Creasy RK - Preterm delivery is not predicted by serial plasma estradiol or progesterone concentration measurements. Am J Obstet Gynecol 1984;150: 716- 22. 35. Cahill AG, Odibo AO, Caughey AB, Hassan S, Romero R, et al - Universal cervical length screening and treatment with vaginal progesterone to prevent preterm birth: a decision and economic analysis. Amer J Obstet Gynecol; 2010; 202: 548.e1-e8. 36. Campbell S - Universal cervical-length screening and vaginal progesterone prevents early preterm births, reduces neonatal morbidity and is cost saving: doing nothing is no longer an option. Ultrasound Obstet Gynecol ; 2011;38:1-9. 37. Stamatian F- Tocoliza, de la metaanaliza la practica clinica. A 6 a Conferinta Nationala a Asociatiei Romane de Medicina Perinatala, Targu Mures, 5-10 septembrie 2005 38. Ross GM, Eden DR- Preterm labor. In E- Medicine, Editori Trupin R Suzanne, Talavera F, last reviewed May 2007 39. Fleming A, Bonebrake R, Istwan N, Rhea D, Coleman S, Stanziano G - Pregnancy and economic outcomes in patients treated for recurrent preterm labor. J Perinatol. 2004 Apr, 24 (4): 229- 7

  18

40. Creasy RK, Gummer BA, Liggins GC. System for predicting spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol 1980;55:692-5. 41. Papiernik E. Prevention of preterm labour and delivery. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1993: 7: 499-521. 42. Ballas J, et al- Population Based Risk Scoring Can Effectively Predict Preterm Birth Earlier than Cervical Length Screening and Fetal Fibronectin Testing. American Congress of Obstetricians and Gynecologists' Annual Clinical Meeting, 29 May, 2012 43. Owen J, Mancuso M- Cervical cerclage for the prevention of preterm birth, Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 25-33. 44. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W; ORACLE Collaborative Group- Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomized trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet 2001; 357:989-94. 45. King J, Flenady V- Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database Syst Rev 2002; 8: CD 000246 46. Hutzal CE, Boyle EM, Kenyon SL, et al- Use of antibiotics for the treatment of preterm parturition and prevention of neonatal morbidity: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 620, e1-8. 47. Sonek J, Shellhaas C - Cervical sonography: a review. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11:71-8. 48. Owen J, Yost N, Berghella V, et al. for the National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Unit Network. Mid-trimester endovaginal sonography in women at high risk for spontaneous preterm birth. JAMA 2001; 286:1340-8. 49. Berghella V, Odibo AO, Tolosa JE. Cerclage for prevention of preterm birth in women with a short cervix found on transvaginal ultrasound: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1311-7 50. To MS, Alfirevic Z, Heath VCF, et al; on behalf of the Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix: randomized controlled trial. Lancet 2004; 363:1849-53. 51. Owen J, Hankins G, Iams JD, et al - Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened mid-trimester cervical length. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:375.e1-8. 52. Owen J, Szychowski J, for the Vaginal Ultrasound Trial Consortium. Can the optimal cervical length for placing ultrasound-indicated cerclage be identified? Am J Obstet Gynecol 2011; 204: S198-9. 53. Teitelman AM, Welch LS, Hellenbrand KG, Bracken MB- Effect of maternal work activity on preterm birth and low birth weight. Am J Epidemiol. Jan 1990;131(1):104-13. 54. Liggins GC, Howie RN- A controlled trial of antepartum glucocrticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972; 50: 515-25. 55. NIH Consens Statement- Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. 1994 Feb 28 - Mar 2;12(2):1-18. 56. ACOG Committee Opinion.- Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. Obstet Gynecol 2011; 117: 422-4. 57. Crowther C, Haslam RR, Hiller JE, et al- Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomized controlled trial. Lancet 2006;3 67:1913-9. 58. Batista L, Winovitch KC, Rumney PJ, et al- A case-control comparison of the effectiveness of betamethasone to prevent neonatal morbidity and mortality in preterm twins and singleton pregnancies. Am J Perinatol 2008; 25: 449- 53. 59. Choi SJ, Song SE, Seo ES, et al.- The effect of single or multiple courses of antenatal corticosteroid therapy on neonatal respiratory distress syndrome in singleton versus twin pregnancies. Aust NZ Obstet Gynecol 2009;49:173-9. 60. Hayes EJ, Paul DA, Stahl GE, et al - Effect of antenatal corticosteroids on survival for neonates born at 23 weeks of gestation. Obstet Gynecol 2008;111: 921-6. 61. Mori R, Kusada S, Fujimura M, et al - Antenatal corticosteroids promote survival of extremely preterm infants born at 22-23 weeks of gestation. J Pediatr 2011:110:114.e1. 62. Torrance HL, Derks JB, Scherion SA, et al - Is antenatal steroid treatment effective in preterm IUGR fetuses? Acta Obstet Gynecol Scand 2009; 88: 1068-73. 63. Vidaeff AC, Blackwell SC Potential risks and benefits of antenatal corticosteroid therapy prior to preterm birth in pregnancies complicated by fetal growth restriction. Obstet Gynecol Clin North Am 2011; 38: 205-14. 64. McGregor JA, French JI, Reller LB, Todd JK, Makowski EL- Adjunctive erythromycin treatment for idiopathic preterm labor: results of a randomized, double blind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1986;154:98-103. 65. Miller JM, Martin DH: Treatment of Chlamydia trachomatis infections in pregnant women. Drugs 2000, 60(3):597-605.

  19

66. Schmitz T, Maillard F, Bessard-Bacquaert S, et al - Selective use of fetal fibronectin detection after cervical length measurement to predict spontaneous preterm delivery in women with preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2006;194:138-43. 67. Tsoi E, Akmal S, Geerts L, et al - Sonographic measurement of cervical length and fetal fibronectin testing in threatened preterm labour. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27: 368-72. 68. Kenyon S, Boulvain M, Neilson JP- Antibiotics for preterm rupture of membranes, Cochrane Database Syst Rev 2010; 8 69. Piccinni M, Beloni L, Livi C, et al - Defective production of both leukemia inhibitory factor and type 2 T-helper cytokines by decidual T cells in unexplained recurrent abortions. Nat. Med. 4: 1998; 1020–1024 70. Piccinni M, Maggi E, Romagnani S - Role of hormone- controlled T- cell cytokines in the maintenance of pregnancy. Biochem. Soc. Trans 2000 ; 28 (2): 212-5 71. Piccinni M, Scaletti C, Vultaggio A, Romagnani S, et al - Defective production of LIF, M-CSF and Th2-type cytokines by T cells at fetomaternal interface is associated with pregnancy loss. J. Reprod. Immunol.; 2001; 52 (1-2): 35-43 72. Russu M, Stănculescu R, Nastasia Ş, Păun M, et al- Neonatal Outcomes after Preconceptional Vaginal Micronized Progesterone administration in recurrent pregnancy loss. Abstract, CDC- 2008, august - Budaspest, Hungary, Workshop on Preconceptional Medicine 73. da Fonseca EB, Celik E, Singh M, Nicolaides KH, et al- Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med ; 2007; 357: 462- 469. 74. Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, et al - Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol; 2012; 206:124.e1-19. 75. Gonzales – Quintero VH, Istwan NB, Rhea DJ, et al- Gestational age at initiation of 17- hydroxyprogesterone caproate (17P), and recurrent preterm delivery. J Matern Fetal Neonatal Med 2007; 20(3):249-52 76. How HY, Barton JR, Istwan NB, et al- Prophylaxis with 17 alpha-hydroxyprogestrone caproate for prevention of recurrent preterm delivery: does gestational age at initiation of treatment matter? Am J Obstet Gynecol 2007; 197(3):260, e1-4. 77. Kulier R, Hofmeyr GJ - Tocolytics for suspected intrapartum fetal distress. Cochrane Database of Systematic Reviews 1998, Issue 2, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 2, The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd. 78. Strizhakov AN, Medvedev MV, Kovaleva LG - Uterine-placental-fetal blood flow and fetal cardiac activity during the ginipral treatment of premature labor. Akush Ginekol (Mosk) 1993; (2) :24-30. 79. Chandraharan E; Arulkumaran S – Acute tocolysis. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology April 2005.17(2):151-156, 80. D’ ercole C, Bretelle F, Shijai R, Descriere R, Boubli L- Tocolysis: indications and contraindications. When to start and when to stop. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2002 Nov;31(7 Suppl):5S84-95 81. Caritis SN, Chiao JP, Kridgen P- Comparison of pulsatile and continuous ritodrine administration: effects on uterine contractility and beta-adrenergic receptor cascade. Am J Obstet Gynecol 1991;164:1005-1011. 82. Caritis SN, Edelstone DI, Mueller-Heubach E- Pharmacologic inhibition of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1979;133:557-578. 83. Caritis SN, Chiao JP, Moore JJ, Ward SM- Myometrial desensitization after ritodrine infusion. Am J Physiol 1987; 253: E410- E417. 84. Adelwoehrer NE, Mahnert W- Hexoprenaline activates potassium channels of human myometrial myocytes. Arch Gynecol Obstet 1993; 252 (4) :179- 84. 85. Reinold E - Hexoprenalin as a tocolytic drug. Wien Klin Wochenschr. 1979 Dec 7; 91 (23):805-9. 86. Michel MC, Pingsmann A, Nohlen M, Siekmann U, Brodde OE - Decreased myometrial beta-adrenoceptors in women receiving beta 2-adrenergic tocolytic therapy: correlation with lymphocyte beta-adrenoceptors. Clin Pharmacol Ther 1989 Jan; 45 (1) :1-8. 87. Klukovits A, Ducza E, Földesi I, et al- Beta 2-agonist treatment enhances uterine oxytocin receptor mRNA expression in pregnant rats. Mol Reprod Dev 2004 Sep; 69 (1) : 60-5. 88. Landau R, Morales A M,, Smiley MR, M.D., Antonarakis E S, Blouin,J-L β2-Adrenergic Receptor Genotype Determines Response to Tocolysis. Anesthesiology 2003; 99: A1564 89. Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, Neilson JP, Harigopal S- Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2004; 4 90. Ferguson JE, Gyson DC, Holbrook RH, Schutz T, Stevenson DK - Cardiovascular and metabolic effects associated with nifedipine and ritodrine tocolysis Am J Obstet Gynecol, 1989, Sep, 161 (3):788- 95

  20

91. Papatsonis D, Timmerman CC, Oei SG, van Geijn HP - Nifedipine first choice in management of threatening preterm labor Ned Tijdschr Geneeskd ; 2002 Oct 19;146(42):1980-3 92. Papatsonis D, Kok JK, van Geijn HP, Bleker OP, Adér HJ, Dekker GA- Neonatal effects of nifedipine and ritodrine for preterm labor. Obstet. Gynecol, 2000 Apr; 95(4): 477-81. 93. Papatsonis D, van Geijn HP, Bleker OP, Adér HJ, Dekker GA- Hemodynamic and metabolic effects after nifedipine and ritodrine tocolysis Int J Gynaecol Obstet. 2003 Jul; 82(1):5-10 94. Meyer WR, Randall HW, Graves WL- Nifedipine versus ritodrine for suppressing preterm labor. J Reprod Med 1990;35: 649-53. 95. Ross GM, Eden DR, 2007 96. Besinger RE, Niebyl JR, Keyes WG, Johnson TR- Randomized comparative trial of indomethacin and ritodrine for the long-term treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 1991;164: 981-6. 97. Morales WJ, Madhav H - Efficacy and safety of indomethacin compared with magnesium sulfate in the management of preterm labor: a randomized study. Am J Obstet Gynecol 1993;169: 97-102. 98. Kim A, Shim J-Y- Emerging tocolytics for maintenance therapy of preterm labour: oxytocin antagonists and calcium channel blockers BJOG December 2006,113 (53): 113 99. Goodwin TM, Paul R, Silver H, Spellacy W, Parsons M, Chez R, et al.- The effect of the oxytocin antagonist atosiban on preterm uterine activity in the human. Am J Obstet Gynecol 1994;170: 474-8. 100. Pettibone DJ, Clineschmidt BV, Kishel MT, Lis EV, Reiss DR, Woyden CJ, et al- Identification of an orally active, nonpeptidyl oxytocin antagonist. J Pharmacol Exp Ther 1993; 264:308-14. 101. Romero R, Sibai B, Sanchez-Ramos L, et al - An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: A randomized, double- blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obst Gynec.2000;182(5):1173-1183. 102. Goodwin TM, Valenzuela G, Silver H, et al- Treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. Am J Perinatol. 1996;13(3):143-146 103. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW - Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labor The Cochrane Library; 2004; Issue 3 104. Grimes DA, Nanda K - Magnesium sulfate tocolysis: time to quit. Obstet. Gynecol. 2006 Oct; 108(4):986-9 105. Perkins RP- Magnesium sulfate tocolysis: time to quit , Obstet Gynecol 2007 Mar;109(3):778-9; 106. Yallampalli C, Dong YL, Gangula PR, Fang L- Role and regulation of nitric oxide in the uterus during pregnancy and parturition. J Soc Gynecol Investig 1998; 5: 58-67. 107. Ledingham MA, Thomson AJ, Greer IA, Norman JE- Nitric oxide in parturition. BJOG 2000; 107:581-593 108. El-Sayed YY, Riley ET, Holbrook RH Jr, Cohen SE, Chitkara U, Druzin ML- Randomized comparison of intravenous nitroglycerin and magnesium sulfate for treatment of preterm labor. Obstet Gynecol 1999; 93: 79- 83. 109. Smith GN, Walker MC, McGrath MJ- Randomised, double-blind, placebo controlled pilot study assessing nitroglycerin as a tocolytic. Br J Obstet Gynaecol 1999;106: 736- 739. 110. Lees CC, Lojacono A, Thompson C, et al Glyceryl trinitrate and ritodrine in tocolysis: an international multicenter randomized study. Obstet Gynecol 1999;94:403-408. Kosasa TS, Busse R, Wahl N, Hirata G, Nakayama RT, Hale RW- Long-term tocolysis with combined intravenous terbutaline and magnesium sulfate: A 10-year study of 1000 patients. Obstet Gynecol 1994; 84:369, 111. Reddy UM, Zhang J, Sun L, et al. Neonatal mortality by attempted route of delivery in early preterm birth. Am J Obstet Gynecol Aug, 2012, 207; (2): 117e- 117 e8

  21

Sarcina prelungită

Autor: Manuela Russu

Conferenţiar Universitar, Şef Clinică Obstetrică- Ginecologie “Dr I Cantacuzino”

 

1. Terminologie. Definiţie. Sarcina prelungită, depăşită, postdatată/suprapurtată, postmatură sunt termeni folosiţi în literatura medicală romănă şi internaţională de- a lungul timpurilor- din 1903 – de la prima ediţie (J. Whitridge Williams) pînă în 2010, la a 23 a ediţie a Tratatului de Obstetrică Williams (Appleton & Lange), pentru a discuta sarcina ce duce la naşterea unui făt cel puţin cu 2 săptămâni mai târziu faţă de data calculată, de la prima zi a ultimei menstruaţii.

Termenul postdatare s-a abandonat, sarcină prelungită şi depăşită sunt termeni preferaţi, iar termenul postmatur se foloseşte pentru a descrie copilul cu caracteristici clinice recunoscute a indica sarcina prelungită patologic. In raport cu VG, se discută de un “timp optim al naşterii” (Nicholson JM, et al, 2006)

Definiţia internaţională standard a sarcinii prelungite stabilită de OMS (1977) şi de International Federation of Gynecology & Obstetrics (FIGO, 1986) este sarcina cu durată peste 42 săptămâni complete (294 zile) sau mai mult; din ziua a 295 a sarcina este prelungită

40 – 42 săptămâni complete este perioadă de atenţie (10-11% din naşteri au loc în jurul săptămînii 42); 3% după 42 săptămâni complete şi 1% dintre aceste cazuri au probleme fetale, deci 1% sunt prelungiri biologice.

2. Epidemiologie

2.1. Incidenţa. Factorii de risc Incidenţa este variabilă în raport cu ţările şi cu timpurile- de la 4 la 14% în Norvegia (Bakketeig LS, Bergsjø P, 1991), 10% în SUA (Norwitz ER, et al, 2007), fiind descrisă a se repeta la aceeaşi femeie (Olesen AW, et al, 1999), şi a se asocia cu unii factori demografici ca vârsta, primiparitatea, sexul masculin al fătului (Divon MY, et al, 2002), istoric de sarcină prelungită la mamă (Mogren I, et al, 1999), factori genetici (Laursen M, et al, 2004) şi status socio economic

2.2. Consecinţele prelungirii sarcinii. Mortalitate şi morbiditate perinatală.

Creşterea reală a duratei sarcinii s-a dovedit a se asocia cu morbiditate şi mortalitate perinatale, complicaţii materne – inducţia travaliului şi tentative de “înmuiere cervicală”, travalii distocice, operaţie cezariană, traumatisme perineale, hemoragii şi tromboembolii, endomiometrite postpartum.

  22

Istoric, în interval de aproximativ 30 ani (1965- 1991) în Suedia s-a constatat un nadir al mortalităţii perinatale în intervalul 39- 40 săptămâni, cu creştere cînd se depăşesc 42 săptămîni, iar deşi cresc toate formele de mortalitate- antepartum, intrapartum şi neonatală, cel mai mult creşte mortalitatea intrapartum legat de hipertensiunea gestaţională, travaliu prelungit prin disproporţie cefalo-pelvică, datorită creşterii excesive fetale pînă la macrosomie, anoxie “inexplicabilă” şi malformaţii- dintre care mai frecvente sunt hipoplazia suprarenaliană, anencefalia, datorită insuficienţei de dehidroisoandrosteron sulfat, precursor al estradiolului ce contribuie la declanşarea travaliului.

In analiza rezultatelor National Maternity Hospital  din Dublin (1979-1986) asupra sarcinii prelungite s-a înregistrat creşterea mortalităţii perinatale, trei sferturi fiind prin asfixie intrapartum şi aspiraţie de meconiu, cu creşterea convulsiilor neonatale- ce reprezintă un index al evenimentelor intrapartum, la 5,4 la 1000 cazuri faţă de la 0,9 la 1000 nou născuţi la termen (Crowley P, 1991). Alte complicaţii descrise cu frecvenţă crescută în SUA (Eden RD, et al, 1987) sunt inducţia travaliului, naşterea prin operaţie cezariană, macrosomia (feţi > 4500g) şi distocia umerilor.

Mortalitatea nou-născuţilor proveniţi din sarcini prelungite, este apreciată statistic a fi de 4 ori mai mare faţă de a nou-născuţilor la termen în timp ce mortalitatea prin prematuritate este de 16 ori mai mare.

Analize mai noi- perioada 1999-2003, din California, SUA (Bruckner TA, et al, 2008) confirmă aceste date : īn intervalul 41 săptămâni + 0 zile la 42 săptămâni + 6 zile creşte mortalitatea neonatală (Odd Ratio: 1,34 IC 95% 1,08- 1,65), iar dacă se subdivide intervalul de depăşire de la 41 săptămâni + 0 zile la 41 săptămâni + 6 zile mortalitatea neonatală creşte fată de cea la termen precoce (Odd Ratio: 1,37 IC 95% 1,08- 1,73), creşterea mortalităţii fiind la toate categoriile de greutate.   

3. Etiopatogenie Sunt trei categorii de factori implicaţi în determinismul sarcinii prelungite: factori

materni, fetali şi anexiali. Factori materni

Factorii materni implicaţi în etiopatogenia sarcinii prelungite sunt reprezentaţi printr-o serie de criterii de probabilitate şi / sau certitudine, fără a fi necesară o demarcare didactică. Simpla enumerare a acestor factori este elocventă în aprecierea etiopatogeniei sarcinii prelungite. Astfel, factorii materni sunt reprezentati prin: - durata prelungită a ciclurilor menstruale, cu interval mai mare de 28-32 zile; - cicluri menstruale cu ovulaţii tardive; - cicluri menstruale anovulatorii ce preced sarcina; - stress-ul; - multiparitatea; - factorii genetici; - alimentaţia săracă în proteine; - malformaţii uterine ce afectează zona cervico-istmică, zona de formare a reflexului

Ferguson;

  23

- dezechilibre hormonale, (eliberare crescută de progesteron, testosteron; eliberare scăzută de estrogeni, oxitocină, hormoni tiroidieni);

- dezechilibre hidroelectrolitice, hipocalcemie, hipomagneziemie. Factori fetali

Diminuarea sau absenţa reflexului Fergurson cu eliberare redusă sau inexistentă de oxitocină în situaţia prezentaţiilor distocice (frontală, facială, pelviană, transversă) antrenează o acomodare necorespunzatoare a prezentaţiei la nivelul segmentului inferior.

Aceeaşi situaţie se creează în prezenţa feţilor anencefali. Sexul fetal masculin prin prezenţa testosteronului poate determina sarcini prelungite.

Factori anexiali implicaţi în etiopatogenia sarcinii prelungite sunt: - insuficienţa placentară cronică caracterizată prin scăderea sintezei de estrogeni; - hidramniosul cronic care supradestinde fibra musculară uterină creează dificultăţi în

declanşarea spontană a travaliului; - membranele amniochoriale rugoase, aderente de orificiul intern al colului uterin fac

imposibilă ştergerea colului şi instalarea dilataţiei. 4. Fiziopatologie Sarcina prelungită conduce la modificări la nivel de placentă, lichid amniotic şi făt, care ajunge în suferinţă hipoxică 4.1. Modificări la nivelul placentei

Placenta capătă aspect de placentă îmbătrânită prezentând depozite de calciu, zone de infarcte, fibroză a stromei, reducerea spaţiului de hematoză la nivelul vilozităţii placentare. Aceste aspecte au impact asupra metabolismului şi funcţionalităţii sistemului amniochoriodecidual, plăcii bazale şi choriale a placentei fiind antrenate în consecinţă modificări precum diminuarea sintezei de estrogeni, scăderea aportului de oxigen către făt, centralizarea circulaţiei. Ischemia renală fetală determină reducerea diurezei şi explică oligoamniosul. Diminuarea capacităţii de adaptare la hipoxie explică posibilitatea de instalare a suferinţei fetale acute în travaliu. Macroscopic placenta este veştedă şi mică. Echografia arată grad III de maturare (după Granum P, Berkovitz R, Hobbins J, 1979). Tabel 1 şi Figura 1

Cordonul ombilical este flasc cu gelatina Warthon redusă iar vasele ombilicale sunt subţiri având aspect de fir de telefon, semnul Bürger-Clifford. 4.2. Modificări la nivelul lichidului amniotic

În SP se constată reducerea accentuată a volumului lichidului amniotic (LA), ceea ce permite la început delimitarea uşoară prin palpare a părţilor fetale, apoi dificilă pe măsura reducerii cantităţii şi devine dificilă şi examinarea ecografică.. Scaderea LA are consecinţe negative asupra circulaţiei sanguine la nivelul cordonului ombilical, ce este factor de agravare a suferinţei fetale. Oligohidramniosul este urmarea centralizării circulatorii fetale, cu scăderea producţiei de urină şi de lichid din arborele respirator. Cantitatea de 400 ml este limita inferioară a suportabilităţii fetale, şi impune extragerea fetală din mediul nociv.

Lichidul amniotic se colorează în galben, apoi în verde, ca urmare a eliminării de meconiu, prin stimularea peristalticii intestinale fetale, dovada prezenţei hipoxiei şi agravării ei.

Caracteristic pentru SP este dispariţia particulelor de vernix caseosa din LA, ca şi creşterea raportului lecitină/ sfingomielină (ajunge 4/1) 4.3. Modificări fetale

  24

Elemente sugestive de suferinţă fetală se instalează în aproximativ 20 % cazuri cu vârstă gestaţională peste 42 săptămâni de amenoree. Nou-născutul din SP prezintă sindrom de postmaturitate şi adesea este macrosom cu greutate peste 4000 g şi lungimea peste 53 cm, dar poate avea şi caracteristici de « small for date » (vezi Suferinţa fetală cu percentilele dezvoltării, Alexander GR, et al 1996).

Examenul nou-născutului evidenţiază tegumente uscate, încreţite, lipsite de vernix, pielea este flască cu descuamării la nivelul palmelor şi plantelor, ţesutul adipos este slab reprezentat. De asemenea, fătul din SPC prezintă pilozitate capilară marcată şi unghii crescute. Nou-născutul din SPC pare a avea haine de împrumut şi palme de spălătoreasă. Nou-născuţii din sarcinile depăşite cronologic peste 310 zile prezintă tegumente macerate, aspect de făt macerat de viu şi atelectazie pulmonară. Sunt clasice semnele Clifford SH (1954): - Clifford I : făt îmbătrînit, slab, deshidratat, cu mult păr şi unghii crescute - Clifford II: fătul elimină meconiu şi are tegumente şi cordon cu tentă gălbui- verzuie - Clifford III: făt slab, anoxic, elimină meconiu gros, ca o limonadă gălbuie Nou-născutul din SP are tendinţă la hipoglicemie. 5. Diagnostic Diagnosticul SPC este clinic şi paraclinic. 5.1. Diagnostic clinic

Aprecierea diagnosticului de sarcină prelungită se bazează pe anamneză şi istoric al mamei şi sarcinii, ccea ce permite obţinerea de informaţii cu privire la data ultimei menstruaţii, durata ciclurilor menstruale, data perceperii mişcărilor active fetale, data luării în evidenţă. Clinic se constată scăderea înălţimii fundului uterin, reducerea circumferinţei abdominale prin reducerea cantităţii de lichid amniotic, cât şi reducerea intensităţii mişcărilor active fetale de către mamă. La examenul vaginal colul este « necopt », fibros, nepregătit pentru naştere.

5.2. Diagnostic paraclinic 5.2.1. Echografia este în prezent investigaţia cea mai utilă şi utilizată, şi de mare acurateţe, fiind in real-time. Se apreciază fătul la momentul prezent şi se iau în consideraţie ecografia de prim trimestru pentru lungimea cranio-caudală (Reuss ML, et al, 1995), şi se apreciază corect VG. Se apreciază gradul de maturare placentară (Tabel 1 şi Figura 1), cu velocimetria pe artera ombilicală, lichidul amniotic. Figura 1. Gradele ecografice de maturare placentară (după Granum P, Berkovitz R, Hobbins J, 1979).

  25

Velocimetria Doppler Indexul de rezistenţă ombilicală , (Pourcelot), IR=S-D/S este de 0,51 la sarcina la termen şi creşte la 0,54 în cazurile de SP fiind un criteriu de apreciere a prognosticului sarcinii. Oligohidramniosul este un criteriu echografic important în diagnosticul SPC fiind martorul suferinţei fetale cronice, care se poate acutiza (Clement D, et al, 1987) Se obiectivează prin absenţa unei pungi de lichid amniotic de > 1 cm în 2 planuri perpendiculare sau de ILA ( index de lichid amniotic) ≤ 4 cm (valoare totală a măsurării în plan vertical în 4 cadrane). Acest parametru face parte din cei 5 parametrii ce definesc scorul biofizic fetal propus de Manning R (1981): testul de non stres, tonusul fetal, mişcările active fetale, mişcările respiratorii fetale, cantitatea de lichid amniotic. Scorul biofizic de 8 asociat cu oligoamnios reprezintă un semn important de alarmă pentru evoluţia sarcinii.

Tabel 1. Gradele ecografice de maturare placentară (după Granum P, Berkovitz R, Hobbins J, 1979).

Grad 0 Grad I Grad II Grad III placenta omogenă, placa corială netedă(este în prima jumătate a sarcinii)

placa corială devine ondulată, cu densităti ecogene randomizate, care nu sunt în stratul bazal

zimţuiri în placa corială, plus densităti ecogene şi în stratul bazal; este placenta la termen

densităti ecogene ca virgulele, ce arată septurile intercotiledonare, placa corială este foarte zimţuită

  26

(placenta cu senescenţă caracteristică sarcinii cu termen depăşit)

5.2.2. Amnioscopia Amnioscopia în situaţia SP permite vizualizarea de LA modificat la culoare, galben -verziu, uneori meconial. Particulele de vernix sunt reduse/ absente şi nu există circulaţie între compartimentele cavităţii amniotice.

Radiografia fetală Prezenţa punctelor de osificare confirmă maturitatea fetală fără să constituie criterii de SPC. Radiografia fetală este o metodă de investigaţie depăşită de noile metode de diagnostic. Se apreciază că o creştere a diametrelor punctelor de osificare de la 5-6 mm la 9 – 10 mm, ( Beclard, 1/3 inferioară a femurului, Tapou, 1/3 superioară a tibiei şi 1/3 superioară a humerusului) corespunde unei sarcini la termen. Apariţia punctelor de osificare la nivelul osului mare, cuboidului, calcaneului, osului astragal reprezintă criterii de sarcină depăşită cronologic specifice unei sarcini de 43 săptămâni.

Ritmul cardiac Supravegherea ritmului cardiac constituie o metodă utilă în aprecierea stării fetale. Testul

de non stres, (TNS), reactiv probează starea de bine a fătului: pe parcursul unui interval de 20 minute cardiotocograful înregistrează cel puţin două episoade de accelerari ale frecvenţei cordului fetal cu minimum 15 bătăi / minut cu o durată mai mare de 15 secunde de la apariţie până la revenirea la frecvenţa anterioară accelerării. Testul de non stres are valoare predictivă pentru evoluţia ulterioară a sarcinii pentru un interval de 7 zile sub rezerva posibilitătii reducerii numărului de mişcări active fetale.

Evidenţierea modificărilor de ritm cardiac manifestate prin deceleraţii repetate precoce, tardive sau variabile, scăderea oscilaţiilor sub 5 bătăi / min, apariţia tahicardiei fetale atrag atenţia asupra suferinţei fetale.

Testul de stres la contracţii constă în inducerea de contracţii uterine cu ajutorul unei perfuzii ocitocice pornindu-se de la doze mici de oxitocin de 0,5 mU / min care se dublează la interval de 15 min. Se urmăreşte declanşarea a 3 contracţii în interval de 10 minute, fiecare contracţie cu durata de 40 secunde.Testul de stres la contracţii este apreciat negativ dacă după două ore de contracţii uterine induse nu apar modificări ale bătăilor cordului fetal, respectiv nu apar deceleraţii uniforme tardive, ceea ce probează o stare bună fetală pentru un interval de o săptămână, rezerva respiratorie placentară fiind neafectată. 5.2.3. Amniocenteza Analiza lichidului amniotic evidenţiază: raport L/S foarte crescut spre valori de 3,5mg%, celulele oranjofile prezente în 75-80%; creşterea concentraţiei creatininei de la 2-3,5 mg %; creşterea osmolaritaţii prin scăderea nivelului de lichid amniotic, scăderea proteinelor de la 6 g % la 1-2 g%. Metoda şi-a pierdut din importanţă lasând locul posibilităţilor imagistice de diagnostic. 5.2.4. Examen citovaginal hormonal Citologia vaginală este de tip regresiv datorită scăderii progesteronului. Frotiul se caracterizează prin dispariţia celulelor naviculare, scăderea glicogenului, apariţia celulelor bazale si parabazale. 5.2.5. Dozarile hormonale Dozarile hormonale pun în evidenţă scăderea pregnandiolului şi a estriolului.

  27

Scăderea estriolului sub 15 000 γ denotă prezenţa suferinţei fetale. Valoarea estriolului de 12 000 γ sesizează starea de alarmă, valoarea estriolului de 4000 γ pledează pentru iminenţa de moarte fetală în utero, iar valoarea estriolului de 1000 γ susţine diagnosticul de moarte fetală în utero.

Morbiditatea fetală este influenţată de următorii factori: durata prelungirii sarcinii, paritate, vârsta mamei, greutatea fătului la naştere, tipul de prezentaţie, stări morbide materne asociate sarcinii.

Obstetrica modernă precizează diagnosticul de sarcină prelungită pe baza anamnezei, examenului clinic, examenului echografic efectuat în dinamică cu evidenţierea semnelor de maturitate placentară, oprire în creştere sau instalarea modificărilor specifice suferinţei fetale.

 

6. Management în sarcina prelungită 1. Supravegherea evoluţiei sarcinii. Se discută de atitudine pasivă cu testare fetală repetată şi de atitudine activă, de a se stimula/induce travaliul când există siguranţa vârstei gestaţionale Starea fătului de centralizare a circulaţiei şi de rezistenţă la hipoxia travaliului se realizează prin testul la oxitocină (de stres la contracţii). Testul se efectuează săptămânal la sarcina de 41 săptămâni şi bisăptămânal la sarcina de 42 săptămâni de amenoree. Testul de stres la contracţii pozitiv impune efectuarea operaţiei cezariene. Studii mai vechi (Oxford Database of Perinatal Trials- Crowley P, 1991) arată scăderea mortalităţii perinatale prin inducţia travaliului (0,3 per 1000 sarcini la peste 41 săptămâni) faţă de 2,5 la 1000 sarcini cu testare fetală. 2. Declanşarea şi supravegherea travaliului constă într-o serie de metode clinice şi medicamentoase care au drept scop declanşarea contracţiilor uterine dureroase în măsură să determine modificări ale colului urmate de apariţia dilataţiei în concordantă cu monitorizarea stării fătului. Metodele obstetricale, posibile, adaptate cazului obstetrical sunt reprezentate prin: a) decolarea membranelor amniochoriale la nivelul polului inferior cu stimularea reflexului Fergurson; b) ruperea artificială a membranelor amniochoriale. Metodele medicamentoase recomandate sunt reprezentate prin: a) oleu de ricin, 45 g (inhibă colinesteraza şi măreşte sensibilitatea la acetilcolină ); b) calciu clorat, 1 fiolă; c) Estrogeni : sintofolin 6-12 fiole/zi, administrate i.m. la interval de 60 minute; d) ocitocice: sublingual : sandopart, tb.50 ui x 10 tb/zi, la interval de 30 minute, parenteral oxitocin, fiole de. 2u.i., 5ui, nu mai mult de 10 u.i / 500ml ser fiziologic/glucoză 5%, cu ritm 7-8 picături/minut; crescut la 15- 30 minute în raport cu răspunsul la 20-40 pic/ min; sub monitorizare CTG e) prostaglandine (PG), ce se pot administra sub mai multe formule farmacologice şi căi: parenteral: Enzaprost, (prostaglandina F2α, : 0,5μg/ml), Prostin, (prostaglandina E2α : 2,5μg/ml) tablete de PG (misoprostol) 25 micrograme la 6 ore fundurile de sac vaginale; sau oral 25 micrograme la 2 ore (FIGO, 2009 ;2012) bujii: intracervical; cateter : extraamniotic, endovenos; Operaţia cezariană se impune în următoarele situaţii: a) suferinţă fetală;

  28

b) ph-ul sângelui prelevat din scalpul fetal este mai mic de 7,20 la două determinări succesive în situaţia în care nu sunt îndeplinite condiţiile de aplicare a forcepsului; c) făt mort în antecedente, cauza decesului fiind SPC; d) făt apreciat clinic şi echografic de dimensiuni mari. Se recomandă ca naşterea să se efectueze în prezenţa echipei de la neonatologie, fiind mereu cazuri cu risc crescut

 

Bibliografie

1. Williams JW:- Williams Obstetrics, 1st ed. New York, Appleton, 1903 2. World Health Organization (WHO)- Recommended definition terminology and format for statistical tables related to the perinatal period and rise of a new certification for cause of perinatal deaths. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56:347 3. Bakketeig LS, Bergsjø P - Post-term pregnancy: Magnitude of the problem. In Chalmers I, Enkin M, Keirse M (eds): Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford, Oxford University Press, 1991, 765. 4. Norwitz ER, Snegovskikh VV, Caughey AB. Prolonged pregnancy: when should we intervene?. Clin Obstet Gynecol. Jun 2007;50(2):547-57. 5. Olesen AW, Basso O, Olsen J. An estimate of the tendency to repeat postterm delivery. Epidemiology. Jul 1999;10(4):468-9. 6. Divon MY, Ferber A, Nisell H, et al. Male gender predisposes to prolongation of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. Oct 2002;187(4):1081-3 7. Mogren I, Stenlund H, Hogberg U. Recurrence of prolonged pregnancy. Int  J Epidemiol. Apr 1999; 28 (2): 253-7. 8. Laursen M, Bille C, Olesen AW, et al. Genetic influence on prolonged gestation: a population-based Danish twin study. Am J Obstet Gynecol. Feb 2004;190 (2): 489- 94. 9. Nicholson JM, Kellar LC, Kellar GM. The impact of the interaction between increasing gestational age and obstetrical risk on birth outcomes: evidence of a varying optimal time of delivery. J Perinatol. Jul 2006;26(7):392-402. 10. Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)- Report of the FIGO Subcommittee on Perinatal Epidemiology and Health Statistics following a workshop in Cairo, November 11–18, 1984. London, International Federation of Gynecology and Obstetrics, 1986, 54 11. Bruckner TA, Cheng YW, Caughey AB. Increased neonatal mortality among normal-weight births beyond 41 weeks of gestation in California. Am J Obstet Gynecol. Jul 16 2008; 12. Crowley P - Post-term pregnancy: induction of surveillance? In Chalmers I, Enkin M, Keirse M (eds): Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford, Oxford University Press, 1991, 776 13. Alexander GR, Himes JH, Kaufman RB, Mor J, Kogan M- A United States National reference for fetal growth. Obstet Gynecol 87:163, 1996 14. Eden RD, Seifert LS, Winegar A, Spellacy WN- Perinatal characteristics of uncomplicated postdate pregnancies. Obstet Gynecol. 1987; .69:296,  15. Granum P, Berkovitz R, Hobbins J - Placental degree of maturation 1979). 16. Clifford SH: Postmaturity with placental dysfunction. Clinical syndromes and pathologic findings. J Pediatr 44:1, 1954

  29

17. Reuss ML, Hatch MC, Susser M- Early ultrasound dating of pregnancy: Selection and measurement biases. J Clin Epidemiol 48:667, 1995 18. Clement D, Schifrin BS, Kates RB: Acute oligohydramnios in post date pregnancy. Am J Obstet Gynecol 157:884, 1987 19. FIGO- Misoprostol. Recommended Dosages, Rome, The XII th FIGO Congress, oct. 2012