Consumul de antibiotice, Rezistența microbiană și Infecții

Nosocomiale în România - 2012

Gabriel Adrian Popescu, Adriana Pistol, Roxana Șerban

București

2015

ISSN 2537-1541

CARMIN-ROM 2012

(Consumul de antibiotice, Rezistența microbiană și Infecții

Nosocomiale în România - 2012)

Pagină 2 din 37

INTRODUCERE

Pagină 3 din 37

Importanța problemei

Raportul prezent pentru anul 2012 reprezintă primul raport privind aceast domeniu realizat în

România şi centralizează într-un raport științific rezultate privind cele trei componente ale

unui domeniu al sănătății publice care a devenit prioritare în întreaga lume în ultimii 20 de ani

datorită riscurilor implicate. Acest raport permite alinierea României la inițiative similare

existente deja de 10-15 ani în alte state ale Uniunii Europene.

El este rezultatul cooperării dintre intre INSP/CNSCBT și Institutul Național de Boli Infecțioase

“Matei Balș”. Această activitate a fost susținută de către Ministerul Sănătății prin intermediul

Programului Național de Supraveghere şi Control al infecţiilor nosocomiale şi Monitorizare a

utilizării antibioticelor şi Antibiotico-Rezistenţei, care a permis culegerea datelor care stau la

baza acestui raport şi reflectă totodată participarea României atât în activitățile de

supraveghere a bolilor transmisibile la nivel european cât şi participarea la studii (EARS-Net,

ESAC-Net, studiul PPS privind infecțiile nosocomiale).

Deşi aparent distincte, cele trei probleme abordate în cadrul acestui raport sunt strâns

interconectate:

Consumul de antibiotice este principalul determinant al apariției de noi mecanisme de

rezistență microbiană

Infecțiile nosocomiale reprezintă zona cea mai vizibilă a manifestării rezistenței microbiene

la antibiotice, întrucât ele sunt cel mai adesea determinate de germeni cu rezistență la

antibiotice de prima linie și tot mai frecvent și la antibiotice de rezervă;

îngrijirea pacienților cu infecții nosocomiale presupune utilizarea mai frecventă a unor

antibiotice de rezervă; ce amplifică astfel nivelul rezistenței microbiene față de acestea.

Credem că acest raport va contribui la o mai bună cunoaștere și înțelegere a riscurilor și

evoluțiilor posibile în domeniul rezistenței microbiene în România; în măsura în care va apărea

cu o periodicitate constantă va deveni un instrument util pentru profesioniștii domeniului

medical, în tentativa de a construi programe de bună practică a terapiei antibiotice care să

reducă riscurile pentru pacienții sistemului medical din Romania.

Pagină 4 din 37

Autori

Gabriel-Adrian Popescu

Adriana Pistol

Roxana Șerban

Multumiri

Mulţumim IMSHealth România care ne-a pus la dispoziţie datele privind consumul de

antibiotice în România.

Mulţumim tuturor colegilor microbiologi care au participat la colectarea de date privind

rezistenţă bacteriană la antibiotice în cadrul reţelei EARS-Net.

Mulţumim tuturor colegilor epidemiologi care au participat la colectarea de date în cadrul

studiului de prevalenţă de moment a infecţiilor nosocomiale şi a consumului de antibiotice în

spitale 2011-2012.

Conținutul acestui raport poate fi utilizat în diverse publicații doar cu citarea integrală a sursei.

Pagină 5 din 37

REZULTATE

1. Consumul de antibiotice

Datele de consum de antibiotice utilizate pentru acest raport au fost obținute de către

IMSHealth, societate privată de cercetare de piață. Deoarece 2012 este primul an pentru care

sunt disponibile date privind consumul național de antibiotice având un grad de acoperire de

100%, o analiză a evoluției în timp a acestui consum nu a fost posibilă. În schimb, am analizat

datele înregistrate în 2012 comparativ cu datele înregistrate de celelalte state europene în anul

2011, așa cum rezultă din raportările lor către ESAC-Net, inclusiv evaluările indicatorilor de

calitate a prescrierii de antibiotice în practica ambulatorie.

Din păcate se mențin incertitudinile în diferențierea utilizării de antibiotice în spitale de cea

în ambulatoriu. Principalii factori de eroare identificați sunt:

a. Eliberarea de antibiotice injectabile, de uz spitalicesc, prin farmaciile cu circuit deschis;

proporțiile din totalul consumului anual au depășit 50% pentru cefpirom (95,7%) și pentru

voriconazol (60,2%) – medicamente cu un consum total redus (6434, respectiv 9129 DDD

anual); dintre antibioticele cu un consum anual mai mare de 100000 DDD, ampicilina

(36,75%), penicilina G (40,35%), streptomicina (45,45%) și gentamicina (49,25%) au fost

procurate în proporții neașteptat de mari prin farmacii cu circuit deschis. Chiar dacă o parte

din aceste antibiotice sunt utilizate în tratamentul ambulatoriu al pacientului, o altă parte

este procurată pentru pacienți internați, deoarece spitalul ”nu le are în farmacie”.

b. Eliberarea prin farmaciile de spital a unor antibiotice utilizate în tratamentul ambulatoriu al

unor infecții cronice precum HIV/SIDA sau tuberculoza.

c. Tratament intraspitalicesc administrat pentru pacienți care pot fi îngrijiți ambulatoriu. O

estimare a acestui fenomen poate fi realizată prin dimensiunea consumului spitalicesc de

antibiotice de administrare orală.

d. Arbitrariul definirii unora dintre categoriile de medicamente cuprinse în clasificarea ATC.

Probabil cea mai importantă este includerea metronidazolului de administrare orală ca și

antiparazitar, deși el este tot mai frecvent utilizat ca și medicație antibacteriană (în

tratamentul infecției determinate de Clostridium difficile).

Având în vedere aceste limite ale datelor disponibile în condițiile particulare ale României, am

decis restrângerea analizei doar la antibacteriene (categoria J01); pentru a exista posibilitatea

comparării rezultatelor cu cele din alte state europene, a fost menținută totuși diferențierea

consum spitalicesc - consum ambulatoriu.

Preliminarii tehnice:

cantitatea de antibiotice utilizată a fost exprimată în DDD (defined daily dose)/1000

locuitori/zi; pentru fiecare antibiotic a fost folosită valoarea DDD-ului din cadrul versiunii

2012 a ATC/DDD (OMS)

Pagină 6 din 37

calculele au fost efectuate considerând populația României de 19 milioane de locuitori

(conform datelor Institutlui Național de Statistică)

în 2011 29 de state au comunicat cptre ESAC-Net volumul consumului lor de antibiotice:

statele membre UE, Norvegia și Islanda.

A. Consumul ambulatoriu de antibiotice

Pentru anul 2012, vânzarea în farmaciile cu circuit deschis a antibioticelor sistemice

încadrate în clasa J01 a fost de 29,76 DDD/1000 locuitori/zi. Această valoare ne-ar fi plasat în

2011 între primele trei state mari consumatoare de antibiotice din cadrul Uniunii Europene,

alături de Cipru și de Grecia.

Pentru cele 8 subcategorii de antibiotice definite de ESAC-Net, consumurile din România au

fost următoarele (figura 1):

Cicline (J01A) – 1,39 DDD/1000loc/zi; în statistica ESAC-Net din 2011, România s-ar fi

situat pe locul 21 din cele 29 de state, sub valoarea mediană de 2,1 DDD/1000loc/zi

Peniciline (J01C) – 17,23 DDD/1000loc/zi; în statistica ESAC-Net din 2011, cu acest

consum, România s-ar fi situat pe primul loc dintre cele 29 de state, cu un consum

aproape dublu față de mediana consumurilor raportate (9,7 DDD/1000 loc/zi)

Alte beta-lactamine (cefalosporine, carbapeneme) (J01D) – 3,94 DDD/1000loc/zi; în

statistica ESAC-Net din 2011, cu acest consum, România s-ar fi situat pe locul 5 din cele

29 de state, depășind de 2,57 ori mediana europeană (1,53 DDD/1000loc/zi)

Sulfamide și trimetoprim (J01E) – 0,92 DDD/1000loc/zi; în statistica ESAC-Net din 2011,

cu acest consum, România s-ar fi situat pe locul 7 din cele 29 de state

Macrolide și lincosamide (J01F) –2,74 DDD/1000loc/zi; în statistica ESAC-Net din 2011,

cu acest consum, România s-ar fi situat pe locul 16 din cele 29 de state, foarte aproape

de mediana europeană de 2,81 DDD/1000loc/zi

Chinolone (J01M) – 3,17 DDD/1000loc/zi; în statistica ESAC-Net din 2011, cu acest

consum, România s-ar fi situat pe locul 3, depășind de 2,45 ori mediana consumului din

aceste state (1,29DDD/1000loc/zi)

Alte antibacteriene (J01X) – 0,14 DDD/1000loc/zi; în statistica ESAC-Net din 2011, cu

acest consum, România s-ar fi situat pe locul 24 din cele 29 de state

Antibiotice rar folosite (fenicoli, aminoglicozide, altele) – 0,22 DDD/1000loc/zi; în

statistica ESAC-Net din 2011, cu acest consum, România s-ar fi situat pe locul 2 din cele

29 de state, din cauza vânzărilor ridicate de aminoglicozide în comunitate.

Analiza individuală a antibioticelor vândute prin farmaciile din comunitate indică situații de

eliberare de medicamente rezervate utilizării spitalicești: piperacilină-tazobactam,

cefalosporine de generațiile 3-4, carbapeneme, fluorochinolone injectabile, linezolid,

glicopeptide, aminoglicozide, la fel cum este cazul și pentru unele antifungice: voriconazol,

echinocandine.

Pagină 7 din 37

Figura 1. Consum ambulatoriu de antibiotice(România 2012vs mediana europeană# 2011)

0.42

2.1

2.81

1.29

1.53

9.66

18.75

0.37

0.92

1.39

2.74

3.17

3.94

17.23

29.76

0 5 10 15 20 25 30 35

alte AB

sulfamide**

cicline

macrolide

chinolone

alte B-lactamine*

peniciline

TOTAL

DDD/1000loc/zi # cele 27 state membre UE din 2011, Islanda și Norvegia

*cefalosporine și carbapeneme

**include trimetroprim și combinațiile sale

Analiza în interiorul fiecărei categorii de antibiotice indică următoarele:

a. Cicline (J01A)

Ciclinele reprezintă doar 4,67% din totalul vânzărilor de antibiotice în farmacii cu circuit

deschis din România, o pondere mai redusă față de cea înregistrată în marea majoritate a

statelor europene. Această situație este una nedorită, deoarece ciclinele, în special doxiciclina:

au un spectru de acțiune util în numeroase situații în care sunt implicate bacterii atipice

(Chlamydia, Mycoplasma-Ureaplasma, Rickettsii) și până în prezent nu s-a descris

rezistență față de acestea (spre deosebire de macrolide)

nu sunt utilizabile clinic în infecții determinate de Enterobacteriaceae, gram-negativi

nonfermentativi, enterococi (eventuala creștere a CMI-ului izolatelor din aceste specii

nu are relevanță clinică)

au capacitate redusă de a induce infecție determinată de Clostridium difficile.

Explicațiile posibile ale acestui consum redus sunt:

Pagină 8 din 37

- utilizarea de doze insuficiente (în principal prin extrapolarea dozei de 100mg/zi de la

uretrite și la infecțiile respiratorii, acolo unde ar fi necesar dublu)

- lipsa de atractivitate comercială a unui antibiotic extrem de ieftin pentru producători-

distribuitori-prescriptori, dar și pentru unii pacienți.

Antibioticul cel mai frecvent utilizat a fost doxiciclina, cu 70,9% din totalul clasei, situație

asemănătoare celei din alte state europene. În România, la această dominație contribuie și

absența aproape totală a consumului de minociclină.

b. Peniciline (J01C)

Penicilinele reprezintă mai mult de jumătate din consumul de antibiotice în comunitate,

57,97%. Distribuția pe subcategorii este (figura 2):

J01CR (peniciline legate cu inhibitori de beta-lactamaze: amoxicilină-clavulanat,

ampicilină-sulbactam, piperacilină-tazobactam): 7,96 DDD/1000locuitori/zi

J01CA (aminopeniciline): 7,39 DDD/1000 locuitori/zi

J01CE (peniciline cu spectru îngust: penicilina V și similare, sensibile la acțiunea

penicilinazelor): 1,01 DDD/1000 loc/zi

J01CF (peniciline antistafilococice - oxacilina): 0,87DDD/1000 loc/zi

Consumul excesiv de peniciline este agravat de faptul că 46,26% din acesta este reprezentat

de peniciline cuplate cu inhibitori de beta-lactamaze (mai ales amoxicilină-acid clavulanic),

având un spectru larg de acțiune, dar care:

nu aduce un plus față de aminopeniciline în infecții streptococice, pneumococice sau

enterococice

exercită presiune de selecție a multirezistenței asupra Enterobacteriaceaelor atât de

frecvent implicate în infecții comunitare (urinare, digestive)

Figura 2 – Penicilinele utilizate în România în 2012 în ambulatoriu

46%

5%

43%

6%

DDD/1000 loc/zi (%)

peniciline cu inhibitoribetalactamaza

penicilineantistafilococice

aminopeniciline

peniciline cu spectruingust

Pagină 9 din 37

c. Alte beta-lactamine (J01D)

Excluzând penicilinele, celelalte beta-lactaminele (cefalosporinele și carbapenemele)

reprezintă 13,25% din totalul consumului prin farmaciile cu circuit deschis din România;

ponderea consumului acestei categorii este ușor supraevaluată prin prezența paradoxală în

consumul ambulatoriu a unor antibiotice de uz strict spitalicesc: cefalosporine injectabile de

generații 3-4 și carbapeneme, justificată de procurarea lor pentru utilizare în spital.

Distribuția pe subcategorii este (figura 3):

cefalosporine de generația 1 (J01DB): 0,44 DDD/1000 loc/zi (11,1% din total)

cefalosporine de generația a 2-a (J01DC): 3,03 DDD/1000 loc/zi (76,9% din total)

cefalosporine de generațiile 3 și 4 (J01DD + J01DE): 0,47 DDD/1000locuitori/zi(12% din

total); doar Franța și Italia mai au consumuri ambulatorii apropiate ca valoare absolută

din aceste categorii, probabil legat de tratamentul cu antibiotice parenterale la

domiciliul pacientului efectuat de echipe medicale mobile

Figura 3 – Cefalosporine utilizate în România în 2012 în ambulatoriu

0.44, 11%

3.03, 77%

0.46, 12%

0.01, 0%

DDD/1000 loc/zi (%)

cefalosporine gen 1

cefalosporine gen 2

cefalosporine gen 3

cefalosporine gen 4

d. Sulfamide și trimetoprim (J01E)

Sulfamidele asociate sau nu cu trimetroprim reprezintă 3,01% din totalul consumului

ambulatoriu de antibacteriene; ponderea destul de redusă este concordantă cu tendința

generală europeană de reducere a utilizării acestor antibiotice (accentuată și de incidența mai

redusă a pneumocistozei la pacienții cu infecție HIV, în condițiile unui control mai bun al

statusului imunitar prin terapia antivirală disponibilă în prezent). Aproape întreg consumul din

Pagină 10 din 37

categoria J01E este reprezentat de cotrimoxazol (99,1%), ceea ce se explică prin neutilizarea

altor sulfamide (toxicitatea cunoscută și de eficiența limitată în infecții bacteriene). O posibilă

revigorare a utilizării acestor antibiotice ar putea fi generată de creșterea utilizării

cotrimoxazolului în infecții determinate de MRSA (pentru a prezerva cât mai mult eficiența

glicopeptidelor și a altor antistafilococice de rezervă).

e. Macrolide și lincosamide (J01F)

Macrolidele și lincosamidele reprezintă 9,2% din consumul de antibiotice în comunitate.

Această pondere le plasează pe a 4-a poziție între grupele de antibiotice analizate (după

peniciline, cefalosporine și chinolone), în timp ce în majoritatea statelor europene ele sunt pe al

doilea loc, după una dintre categoriile de beta-lactamine (peniciline sau cefalosporine).

Distribuția pe subcategorii este (figura 4):

a. macrolide: 2,65 DDD/1000 loc/zi (96,7% din totalul categoriei)

b. lincosamide: 0,09DDD/1000 loc/zi (3,3% din totalul categoriei).

Figura 4 – Macrolide și lincosamide utilizate în România în 2012 în ambulatoriu

Consumul de clindamicină este redus, reflectând reticențele care au persistat în România în

legătură cu utilitatea acestui antibiotic apărut târziu pe piața românească (din anul 2002) și

despre care se cunoștea mai ales implicarea sa în apariția de diaree postantibiotică și mai puțin

eficiența sa în infecții osteoarticulare, în faringite recidivante sau ca alternativă la pacientul

alergic la peniciline în infecții de severitate ușoară-medie.

Subcategoriile macrolidelor au fost astfel reprezentate:

macrolide cu durată scurtă de acțiune (eritromicină, rovamicină): 0,34 DDD/1000 loc/zi

(12,9% din total); valoarea consumului zilnic la 1000 de locuitori ne-ar fi plasat pe locul 6

0.09, 3%

0.46, 17%

1.85, 68%

0.34, 12%

DDD/1000 loc/zi (%)

lincosamide

azitromicina

claritromicina

eritromicina +rovamicina

Pagină 11 din 37

între cele 29 de state. Acest volum al consumului reprezintă un fapt pozitiv legat de

utilizarea unui antibiotic cu spectru de acțiune mai îngust.

macrolide cu durată medie de acțiune (claritromicină): 1,85DDD/1000 loc/zi (69,9% din

totalul macrolidelor); ponderea lor din totalul macrolidelor consumate depășește media

europeană (58%), situație care constituie o contrapondere negativă a consumului mai

ridicat de macrolide cu spectru îngust

macrolide cu durată prelungită de acțiune (azitromicina): 0,46 DDD/1000 loc/zi (17,2%

din totalul macrolidelor); valoarea consumului zilnic la 1000 de locuitori ne-ar plasa pe

locul 21 între cele 29 de state care au comunicat date în 2011.

Datele existente indică o utilizare preferențială a claritromicinei, ceea ce reprezintă un risc

suplimentar de inducere a rezistenței la întreg grupul de antibiotice macrolide-lincosamide-

streptogramine-ketolide.

f. Chinolone (J01M)

Consumul în valoare absolută a fost ridicat, așa încât ne-ar fi putut situa între primele trei

state europene în anul 2011. Dintre diversele chinolone au fost utilizate (figura 5):

chinolone de generația 1 (acid nalidixic, norfloxacină): 0,89 DDD/1000 locuitori/zi (28,1%)

chinolone ”sistemice” de a 2-a generație (ciprofloxacină, ofloxacină, pefloxacină):

1,91DDD/1000loc/zi (60,2%)

chinolone ”sistemice” de a 3-a generație (moxifloxacină, levofloxacină): 0,37DDD/1000loc/zi

(11,7%).

Figura 5 - Chinolone utilizate în România în 2012 în ambulatoriu

0.89, 28%

1.91, 60%

0.37, 12%

DDD/1000 loc/zi (%)

generatia 1 (ac nalidixic,norfloxacina)

generatia a 2-a (oflo-, peflo-,ciprofloxacina)

generatia a 3-a (levo-,moxifloxacina)

Pagină 12 din 37

Dintre chinolone, ciprofloxacina a fost cea mai utilizată: 1,53 DDD/1000loc/zi (48,42% din

totalul clasei); deși valoarea consumului la 1000 de locuitori este ridicată în comparație cu alte

state europene (locul al doilea, după Slovacia), ponderea sa este semnificativ mai redusă față

de media europeană. Acest paradox se poate explica prin utilizarea încă pe scară largă a

chinolonelor de primă generație precum și a altor chinolone de generația a 2-a, care reduc

ponderea relativă a consumului de ciprofloxacină.

g. Alte antibiotice (J01B + J01X)

Antibioticele grupate astfel reprezintă doar 0,48% din totalul consumului ambulatoriu de

antibiotice. Din acest consum, 86,8% este reprezentat de nitrofurantoin. Semnificația acestui

consum mai redus față de media europeană este că două dintre antibioticele aflate în această

categorie: nitrofurantoinul și fosfomicina, principalele opțiuni de tratament pentru cistitele

acute (situații clinice responsabile de o bună parte din consumul de antibiotice în tratamentul

ambulatoriu) sunt mult prea puțin prescrise în România față de nivelul real al indicațiilor lor. În

schimb, alte antibiotice, cu risc ridicat de a genera dismicrobisme în diverse zone ale

organismului și de a selecta germeni rezistenți sunt utilizate în exces în cistite (chinolone,

cefalosporine, aminopeniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamaze).

În afara analizei consumului ambulatoriu al categoriilor de antibiotice analizate în cadrul

ESAC-Net, o mențiune specială într-o evaluare a situației actuale din România merită consumul

de aminoglicozide. Acesta nu este analizat în documentele europene pentru că în sistemele

sanitare ce funcționează normal, aminoglicozidele sunt extrem de puțin utilizate în practica

ambulatorie (cu excepția neomicinei și a spectinomicinei); în schimb, în România, volumul

aminoglicozidelor procurate prin farmaciile din comunitate este de 0,21 DDD/1000 locuitori/zi,

apropiat de cel eliberat prin farmaciile de spital.

Indicatori de calitate

Dintre cei 12 indicatori de calitate ai utilizării antibioticelor în comunitate, au putut fi

calculați doar primii 10; pentru variația sezonală a consumului total de antibiotice și a celui de

chinolone nu am avut date care să ne permită evaluarea lor.

Indicatorii reflectă :

a. valori ale consumului la 1000 locuitori (5 indicatori): cu excepția consumului de macrolide

unde ne-am fi situat la jumătatea ierarhiei europene, în rest ne-am poziționa în primele 5

locuri pentru fiecare (locul 1 la consum de peniciline, locul 3 la consum de chinolone și la

consumul total de antibiotice, locul 5 la consum de cefalosporine), ceea ce traduce o

prescriere excesivă și cu risc major de selecție a rezistenței la antibiotice

b. consumuri relative ale grupelor de antibiotice (4 indicatori)

peniciline cu spectru îngust (singurul indicator pentru care o valoare mai ridicată indică

o prescriere corectă): cu 3,39% din totalul consumului ambulatoriu de J01 ne-am afla în

prima jumătate a ierarhiei europene (14 din 29)

Pagină 13 din 37

peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază: cu 26,75% ne-am fi plasat pe locul

14, în a doua jumătate a ierarhiei europene a calității prescrierii

cefalosporine de generația 3-4: cu 1,62% ne-am fi aflat pe locul 10, de asemenea în a

doua jumătate a ierarhiei europene a calității prescrierii

fluorochinolone cu spectru larg (J01MA): cu 10,65% ne-am fi situat pe locul 7 în Europa,

în ultimul sfert al ierarhiei calității prescrierii de antibiotice

Deși pentru indicatorii din acest grup s-au înregistrat valori mai bune față de cele din primul

grup de indicatori, această situație reflectă mai degrabă o dispersie a prescrierii nejustificate a

antibioticelor cu spectru larg (fără o dominantă națională) și nu o prescriere judicioasă a lor.

c. ponderea antibioticelor cu spectru larg (1 indicator)

Calculat ca raport între antibioticele cu spectru larg (cefalosporine de generații 3-4,

peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază, macrolide cu spectru extins) și cele cu

spectru îngust (cefalosporine de generația 1, eritromicină, penicilina V și similare), are o valoare

de 8,14, ceea ce ne-ar plasa pe locul 14 în Europa. Rezultatul nu este mai sumbru tot datorită

dispersiei mari a utilizării antibioticelor, inclusiv folosirea celor cu spectru îngust (mai ieftine și

deci mai accesibile persoanelor cu venituri mici din România).

B. Consumul spitalicesc de antibiotice

Pentru anul 2012, consumul total spitalicesc de antibiotice a fost de 2,18 DDD/1000 loc/zi .

Dacă s-ar adăuga și antibioticele de administrare parenterală eliberate în farmacii cu circuit

deschis, această valoare ar crește până la 2,79 DDD/1000 locuitori/zi; este posibil ca până la

29% din antibioticele administrate în spitale să fie procurate de către pacienți în farmaciile cu

circuit deschis din comunitate. Oricare dintre aceste două estimări ale consumului spitalicesc

ne-ar plasa în primele 4 locuri dacă se iau în discuție rezultatele comunicate în anul 2011, așa

cum au fost comunicate de 18 state europene.

Pentru cele 7 subcategorii de antibiotice definite de ESAC-Net, consumurile din România au

fost următoarele (figura 6)

Cicline (J01A) – 0,016 DDD/1000loc/zi, ceea ce reprezintă 0,7% din consumul spitalicesc de

antibiotice; în statistica ESAC-Net din 2011, cu acest consum, România s-ar fi situat pe locul

17 din cele 18 state raportoare

Peniciline (J01C) – 0,86 DDD/1000loc/zi (39,4% din consumul total de antibacteriene

sistemice în spital); în statistica ESAC-Net din 2011, cu acest consum, România s-ar fi situat

pe locul 5 din cele 18 state raportoare

Cefalosporine și carbapeneme (J01D) – 0,62 DDD/1000loc/zi (28,4% din consumul de

antibiotice în spital); în statistica ESAC-Net din 2011, cu acest consum, România s-ar fi situat

pe locul 5 din cele 18 state raportoare

Pagină 14 din 37

Sulfamide și trimetoprim (J01E) – 0,019 DDD/1000loc/zi (0,9% din consumul de antibiotice

în spital); în statistica ESAC-Net din 2011, cu acest consum, România s-ar fi situat pe locul 16

din cele 18 state raportoare

Macrolide și lincosamide (J01F) - 0,065 DDD/1000loc/zi (3% din consumul de antibiotice în

spital); în statistica ESAC-Net din 2011, cu acest consum, România s-ar fi situat pe ultimul loc

din cele 18 state raportoare

Chinolone (J01M) – 0,302 DDD/1000loc/zi (13,8% din consumul de antibiotice în spital); în

statistica ESAC-Net din 2011, cu acest consum, România s-ar fi situat pe locul 5 din cele 18

state raportoare

Alte antibacteriene (fenicoli + aminoglicozide + alte antibiotice) – 0,291 DDD/1000loc/zi

(13,3% din consumul de antibiotice în spital); în statistica ESAC-Net din 2011, cu acest

consum, România s-ar fi situat pe locul 6 din cele 18 state raportoare

Se observă că antibioticele cu risc sporit de a genera rezistență la antibiotice sunt utilizate

preferențial și în practica spitalicească din România. Câteva antibiotice sunt considerate ”zone

fierbinți” ale consumului spitalicesc actual:

Peniciline asociate cu inhibitori de betalactamaze, din cauza excesului pe care îl pot

reprezenta în raport cu o aminopenicilină în tratamentul infecțiilor streptococice,

enterococice, pneumococice; consumul înregistrat în 2012 a fost unul redus, de 0,21

DDD/1000loc/zi, la jumătatea valorii mediane europene din 2011

- Carbapenemele (J01DH), din cauza rezistenței emergente a bacililor gram-negativi

nonfermentativi - Acinetobacter baumanii și Pseudomonas aeruginosa și a emergenței

tulpinilor de Enterobacteriaceae producătoare de carbapenemaze; consumul înregistrat în

2012 a fost de 0,023 DDD/1000loc/zi, ceea ce reprezintă doar 1,08% din consumul

spitalicesc de antibiotice, față de o mediană europeană în 2011 de 3,2%

Glicopeptidele (J01XA) din cauza extinderii fenomenului de rezistență al enterococilor față

de acestea; consumul înregistrat în 2012 a fost de 0,014 DDD/1000loc/zi, ceea ce

reprezintă doar 0,64% din consumul spitalicesc de antibiotice.

O situație aparte o reprezintă clasa aminoglicozidelor (J01G); vânzările din farmaciile cu circuit

deschis au fost aproape cât cele către spitale, iar consumul total a fost de 0,44 DDD/1000loc/zi,

ceea ce ne plasează în primele trei locuri între statele Uniunii Europene. Având în vedere

costurile relativ reduse ale aminoglicozidelor este puțin probabilă o lipsă a acestora din spitale,

de aceea este plauzibil ca o mare parte din cantitatea eliberată în farmaciile cu circuit deschis să

fi fost administrată extraspitalicesc, cu toate riscurile derivate din utilizarea acestui grup de

antibiotice, în primul rând ototoxicitatea ireversibilă.

Pagină 15 din 37

Figura 6. Consum spitalicesc de antibiotice (România 2012 vs mediana europeană# 2011)

# Belgia, Bulgaria, Danemarca, Estonia, Finlanda, Franța, Grecia, Irlanda, Italia, Letonia, Luxemburg, Malta, Olanda,

Norvegia, Portugalia, Romania, Slovenia, Suedia

*cefalosporine și carbapeneme

**include trimetroprim și combinațiile sale

0.03

0.04

0.14

0.25

0.43

0.67

1.8

0.02

0.02

0.07

0.29

0.3

0.62

0.86

2.18

0 0.5 1 1.5 2 2.5

cicline

sulfamide**

macrolide

alte antibiotice

chinolone

alte B-lactamine*

peniciline

TOTAL

Romania

mediana europeana

Pagină 16 din 37

2. Rezistența bacteriană la antibiotice

Pentru acest domeniu în anul 2012 putem furnizadate doar despre tulpini implicate în

infecții invazive, izolate prin hemoculturi sau culturi LCR, pentru speciile raportate în cadrul

sistemului de supraveghere EARS-Net. Datele au fost colectate de către Institutul Național de

Sănătate Publică de la 10 spitale din țară: Spitalul Elias, Spitalul Fundeni, Spitalul Grigore

Alexandrescu, Spitalul Colțea, Spitalul Județean de Urgență Târgu Mureș, Spitalul Județean

Bacău, Institutul Național de Boli Infecțioase Matei Balș, Spitalul de Boli Infecțioase Victor Babeș

din București, Spitalul de Boli Infecțioase Sf Parascheva din Iași și Spitalul de Boli Infecțioase

Victor Babeș din Timișoara. Aceste spitale (toate unități publice) reprezintă 2,67% din totalul

spitalelor publice și probabil aproximativ 2% din totalul spitalelor publice și private; totuși,

faptul că între aceste spitale se află 4 spitale de boli infecțioase (Institutul Național de Boli

Infecțioase, Spitalul Victor Babeș București, Spitalul Sf Parascheva din Iași și Spitalul Victor

Babeș din Timișoara) și alte 3 spitale cu volum de servicii medicale extrem de ridicat (Spitalul

Elias, Spitalul Județean de Urgență Târgu Mureș și Spitalul Fundeni) constituie un argument că

de fapt este analizată o proporție mult mai mare de 2,67% din totalul tulpinilor izolate din

infecții invazive la nivel național.În plus selecția a urmărit includerea de laboratoare ce pot

furniza date microbiologice valide.

Au fost analizate în mod global datele privind rezistența bacteriană și modalitățile de

testare ale acesteia; deși au fost disponibile și alte informații: vârsta și sexul pacienților,

specialitatea medicală în care au fost îngrijiți, acestea nu au fost prelucrate datorită numărului

restrâns de cazuri în fiecare subcategorie de pacienți, ceea ce ar fi limitat foarte mult

semnificația rezultatelor obținute.

Coci gram-pozitivi

a.Enterococii Enterococii fac parte dintre comensalii florei intestinale și sunt considerați germeni cu o

virulență redusă. Totuși, în condiții de afectare a mecanismelor de apărare locale intestinale

(inflamații cronice, intervenții chirurgicale, neoplazii intestinale) acești germeni pot cauza

infecții invazive, mai ales la vârstnici: endocardite, septicemii, supurații intraabdominale.

Infecțiile enterococice invazive sunt determinate aproape exclusiv de două specii, Enterococcus

faecalis și Enterococcus faecium. În ultimele trei decenii s-a constatat o creștere constantă a

incidenței acestor infecții, fenomen care este probabil să fie cauzat de creșterea populației ce

prezintă factorii de risc amintiți. Enterococii au o rezistență intrinsecă la diverse categorii de

antibiotice, cum ar fi cefalosporinele și aminoglicozidele (la doze utilizate clinic); în plus, ei pot

dobândi relativ facil, inclusiv prin transfer de fragmente genice de la alte specii, mecanisme de

rezistență față de peniciline, glicopeptide și aminoglicozide (indiferent de doza utilizată).

Rezistența față de peniciline este cauzată extrem de rar de producția de beta-lactamaze și cel

mai adesea de modificarea proteinelor țintă (în special PBP5); aceasta se transpune clinic în

Pagină 17 din 37

ineficiența asocierilor de penicilină cu inhibitori de beta-lactamaze (ampicilină-sulbactam,

amoxicilină-clavulanat) în cazul tulpinilor rezistente la peniciline.

Enterococcus faecalis

În anul 2012, 8 dintre cele 10 laboratoare de spital participante la colectarea de date privind

germenii invazivi au identificat 55 de tulpini de Enterococcus faecalis.

Nivelul rezistenței la ampicilină se menține extrem de scăzut: 3,64%, CI95% (1%; 12,3%)

Rezistența de nivel ridicat la aminoglicozide este în schimb o constatare relativ

frecventă; s-au dovedit a conserva sinergia cu penicilinele 58,2% dintre cele 55 de

tulpini, CI95% (45%; 70,3%)

La tulpinile colectate nu s-a descris rezistență la glicopeptide sau la linezolid.

Figura 7. Evoluția rezistenței Enterococcus faecalis 2012 față de 2011

Discuții: Deși activitateain vitro a ampicilinei este foarte bună (peste 96% din tulpini sensibile),

acest fapt nu motivează suficient clinicianul pentru a prescrie acest antibiotic util, necostisitor și

slab inductor de rezistență bacteriană, preferând în continuare glicopeptide sau linezolid.

Enterococcus faecium

Infecțiile invazive determinate de Enterococcus faecium au devenit pe parcursul ultimelor

decenii tot mai dificil de tratat, în măsura în care cele câteva clase de antibiotice active și-au

pierdut treptat eficiența: mai întâi penicilinele (în special ampicilina), apoi apariția rezistenței de

nivel înalt față de aminoglicozide, și a celei față de glicopeptide. Rezistența față de glicopeptide

a fost descrisă de mai bine de trei decenii, dar frecvența ei la izolatele din Europa a fost extrem

de redusă până de curând; unul dintre puținele lucruri pozitive în domeniul rezistenței

bacteriene la antibiotice în România este menținerea eficienței glicopeptidelor asupra

enterococilor la un nivel apropiat de 100%. Supravegherea apariției acestor tulpini rămâne o

11

ND

0

3.5

41.8

0

0 20 40 60 80 100

ampicilina

aminoglicozide HR

vancomicina

Rezistență (%)

2012

2011

Pagină 18 din 37

prioritate deoarece experiența din alte state indică un ritm rapid de extensie a rezistenței la

glicopeptide și dificultăți majore în a controla focarele de infecții intraspitalicești determinate

de tulpini de Enterococcus faecium rezistente la vancomicină.

În anul 2012, 8 dintre cele 10 laboratoare de spital participante la colectarea de date privind

germenii invazivi au identificat 34 de tulpini de Enterococcus faecium.

rezistența de nivel ridicat la aminoglicozide este aproape constantă: 85,3% CI95%

(69,9%; 93,6%)

rezistența față de ampicilină este și ea extrem de frecventă: 91,2% CI95% (77%;97%)

a fost descrisă o singură tulpină din cele 34 testate cu rezistență la vancomicină.

Figura 8. Evoluția rezistenței Enterococcus faecium 2012 față de 2011

Discuții:Glicopeptidele pot fi folosite ca și tratament de primă intenție pentru infecții cauzate

de Enterococcus faecium; ele ar trebui preferate linezolidului sau tigeciclinei din cauza unei mai

bunei difuziuni la nivelul endocardului (endocardul fiind o localizare frecventă a infecțiilor

sistemice produse de enterococi).

b. Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae este o bacterie care colonizează arborele respirator superior, dar

care poate determina și infecții severe, în special la persoane imunodeprimate și la grupele de

vârstă extreme. Tabloul clinic produs este reprezentat de infecții respiratorii (bronșite,

pneumonii), infecții ORL (sinuzite, otite), meningite sau infecții sistemice. Gravitatea infecțiilor

este variată, de la îmbolnăviri ușoare, rapid autolimitante, până la forme severe ce pot

determina decesul pacientului; vaccinarea împotriva infecțiilor invazive pneumococice a redus

semnificativ numărul de forme severe de boală acolo unde s-a efectuat sistematic, dar,anual se

estimează un minimum de 3 milioane de decese cauzate de infecțiile pneumococice, marea

majoritate în țări mai puțin dezvoltate.

90

ND

0

91.2

85.3

0

0 20 40 60 80 100

ampicilina

aminoglicozide -HR

vancomicina

Rezistență (%)

2012

2011

Pagină 19 din 37

Principalele antibiotice utilizate în tratamentul infecțiilor pneumococice sunt:

beta-lactaminele,

macrolidele (în infecțiile cu severitate redusă la pacienți alergici la beta-lactamine),

glicopeptidele (infecțiile severe produse de pneumococi rezistenți la beta-lactamine),

fluorochinolonele ”antipneumococice” (în cazul infecțiilor pneumococice în sfera ORL

sau respiratorie având severitate moderată-mare).

i) Rezistența la beta-lactamine este determinată de modificările PBP-urilor și de aceea

asocierile cu inhibitori de beta-lactamază nu restabilesc activitatea penicilinelor asupra

pneumococilor rezistenți la acestea; în schimb cefalosporinele de generație 3-4 pot păstra

activitatea împotriva izolatelor cu sensibilitate diminuată la penicilină. Capacitatea de legare

a penicilinelor la PBP este afectată cumulativ de mutațiile produse și de aceea și creșterile

de CMI la penicilină sunt treptate. Consecința clinică este că infecțiile ORL sau cele

respiratorii determinate de tulpini de pneumococ cu sensibilitate diminuată la penicilină pot

fi tratate eficient cu doze mai mari de penicilină/aminopeniciline, în timp ce meningitele

pneumococice determinate de aceleași tulpini necesită tratament cu ceftriaxonă sau

cefotaximă la care, dacă există posibilitatea rezistenței și față de acestea, se adaugă și

vancomicină.

ii) Rezistența față de macrolide și antibiotice înrudite (lincosamide, streptogramine, ketolide)

este cel mai adesea determinată de:

metilază (erm) care determină rezistență înaltă la macrolide, lincosamide și la

streptogramine (MLS)

un sistem de eflux (mef) care determină rezistență doar față de macrolide.

La nivel populațional rezistența pneumococilor față de macrolide este rapid stimulată de

utilizarea lor excesivă, fapt constatat în mai multe regiuni ale globului (Africa de Sud, Asia de Est

și Sud-Est, unele state europene); totuși limitarea drastică a consumului macrolidelor determină

reducerea nivelului acestei rezistențe (exemplele Franței și al Sloveniei în ultimul deceniu).

iii) Rezistența față de fluorochinolone poate fi determinată atât de mutații la nivelul ADN-

girazei și al topoizomerazei, cât și de stimularea mecanismelor de eflux din celula

bacteriană. Aceste mecanisme de rezistență au un efect aditiv asupra nivelului CMI-ului

respectivei tulpini. Din păcate, expunerea tulpinilor de pneumococ care colonizează

arborele respirator la diverse fluorochinolone (de ex la cele utilizate în tratamentul

infecțiilor urinare – ciprofloxacină, norfloxacină…) stimulează selecția treptată a acestor

mecanisme de rezistență cu impact inclusiv asupra fluorochinolonelor ”antipneumococice”.

În anul 2012, 7 dintre cele 10 laboratoare participante au izolat 44 tulpini de S pneumoniae

din LCR (23 de tulpini) și din hemoculturi (21 tulpini).

Beta-lactamine

Toate cele 44 de izolate au fost testate pentru sensibilitatea la penicilină; pentru 17 dintre

acestea a fost demonstrată rezistență față de penicilină, 38,64% CI95% (25,7%; 53,4%). În

Pagină 20 din 37

raport cu anul 2011 se constată o scădere semnificativă, față de nivelul de 61% înregistrat în

anul precedent, RR=0,63 (0,40;0,99), p=0,046.

Figura 9. Evoluția rezistenței Streptococcus pneumoniae 2012 față de 2011

Tulpinile de S pneumoniae sensibile la penicilină sunt considerate sensibile și la ceftriaxonă;

aplicând această regulă și adăugând rezultatele directe ale testărilor la ceftriaxonă sau

cefotaximă a rezultat o rata de rezistență față de cefalosporinele din acest grup de 14,28%,

CI95% (6,7%; 27,8%), estimată pe baza rezultatelor pentru 42 de izolate. Dintre tulpinile

rezistente la ceftriaxonă 3 proveneau din hemoculturi, iar alte 3 din LCR. Rata de rezistență la

penicilină a fost semnificativ mai ridicată pentru izolatele din LCR față de cele din hemoculturi:

56,5% versus 19%, RR= 2,97 (1,15; 7,69), p=0,01.

Macrolide

Dintre cele 43 de izolate de S pneumoniae testate în anul 2012, 17 nu erau sensibile la

macrolide: 39,53% CI95% (26,4%; 54,4%), iar 16 au fost considerate rezistente (37,21%). S-a

înregistrat o scădere minimă a riscului rezistenței la macrolide a S pneumoniae în raport cu anul

2011, fără semnificație statistică: RR = 0,89 (0,47; 1,68), p=0,72

Rezistență duală (penicilină și macrolide)

Au fost testate pentru evaluarea sensibilității atât la penicilină cât și la macrolide 43 dintre cele

44 de izolate de S pneumoniae. S-au dovedit rezistente la ambele tipuri de antibiotice 14

61

44

44

ND

0

38.6

39.5

32.6

0

14.3

0 10 20 30 40 50 60 70

penicilina IR

macrolide

penicilina + macrolide

moxifloxacina

ceftriaxona

Rezistență (%)

2012

2011

Pagină 21 din 37

izolate - 32,56%, CI95% (20,5%; 47,5%); și pentru această categorie de tulpini a fost înregistrată

o scădere nesemnificativă statistic a ponderii față de anul 2011, RR=0,73 (0,37; 1,73), p=0,38

Fluorochinolone

Toate cele 44 de izolate au fost testate pentru evaluarea sensibilității la fluorochinolone

antipneumococice (levo- sau moxifloxacină). Nu s-au identificat tulpini rezistente la acestea.

Serogrupuri

Întrucât serotipul a fost determinat doar pentru 9 tulpini dintre cele 44 analizate, nu s-a putut

efectua o analiză semnificativă în această privință.

Discuții

Numărul redus de izolate de S pneumoniae analizate nu permite concluzii ferme. Totuși se

poate constata:

a. rezistența la macrolide și la penicilină rămâne ridicată (în anul 2011 România figura cu cel

mai înalt nivel al rezistenței pentru ambele antibiotice). Scăderea evidențiată pentru

rezistența la penicilină, deși semnificativă, poate fi un rezultat al unei ponderi mai scăzute a

izolatelor din LCR; chiar și valoarea mai redusă a rezistenței calculată pentru anul 2012 ne

menține în topul statelor europene, alături de Malta. În schimb, fluorochinolonele

antipneumococice s-au dovedit constant active împotriva S pneumoniae; aceasta ar putea

reprezenta un argument în favoarea utilizării lor preferențiale în infecțiile pneumococice

invazive (fără afectare meningiană) în raport cu asocierile de beta-lactamine și macrolide.

b. rata rezistenței la ceftriaxonă este importantă (având în vedere intervalul de încredere

calculat, ea poate depăși un sfert din totalul tulpinilor de S pneumoniae); de aceea

considerăm obligatorie utilizarea vancomicinei în asociere cu ceftriaxona în meningita

purulentă cu etiologie nedemonstrată în țara noastră.

Este posibil ca utilizarea pe scară mult mai largă a vaccinului polivalent în România în perioada

următoare (prin includerea în programul național de imunizări) să modifice și epidemiologia

rezistenței pneumococului la antibiotice, așa cum s-a întâmplat în alte state ce au introdus

această vaccinare în programele naționale de imunizări.

c. Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus este unul dintre principalii colonizatori ai organismului uman. În

unele situații tulpina colonizatoare poate deveni agent patogen, determinând infecții localizate

sau sistemice; mai rar apar infecții stafilococice prin contaminare exogenă. Infecțiile

stafilococice pot avea o evoluție nefavorabilă din cauza unei agresivități sporite a tulpinii

bacteriene, a unei capacități de apărare antiinfecțioasă a pacientului compromisă sau datorită

dificultății de a trata un pacient infectat cu o tulpină rezistentă la antibiotice. Întrucât beta-

lactaminele sunt antibioticele cel mai frecvent folosite în practica medicală, cele mai multe

studii au investigat capacitatea stafilococilor de a rezista acțiunii acestor antibiotice:

Pagină 22 din 37

Primul mecanism de rezistență descris a fost cel al sintezei de beta-lactamaze; acestea

inactivează penicilina și ampicilina. În prezent sunt extrem de rare tulpinile de stafilococ

auriu care nu inactivează penicilina (mai puțin de 10% din totalul izolatelor clinice).

Ulterior au fost descrise și tulpini de stafilococ auriu capabile să reziste acțiunii oricăror

beta-lactamine, inclusiv penicilinelor ”antistafilococice”; singura beta-lactamină activă

împotriva lor este ceftarolina. Mecanismul implicat este modificarea structurii țintă PBP.

Aceste tulpini sunt denumite MRSA (stafilococ auriu meticilino-rezistent).

Dintre celelalte clase de antibiotice sunt de interes clinic pentru infecțiile stafilococice:

Rifampicina, activă împotriva unui procent important de tulpini MSSA și MRSA; în prezent,

este un antibiotic extrem de util în cazul infecțiilor grefate pe un corp străin (proteză

valvulară sau articulară, șunt ventricular) și în infecțiile osteoarticulare. Utilizarea

rifampicinei a fost limitată de constatarea că rezistența față de aceasta se instalează ”într-o

singură treaptă”( o singură mutație la nivelul genei care codifică ARN-polimeraza crește

CMI-ul bacterian de 1000-4000 de ori).

Cotrimoxazolul este un antibiotic constant activ împotriva tulpinilor MSSA și a celor de

MRSA ”comunitar” (tulpini de MRSA ”evadate” din spital la finele anilor ”80 și care rămân

sensibile la majoritatea antibioticelor antistafilococice cu excepția beta-lactaminelor);

utilizarea sa în infecții sistemice este extrem de rară (situații de intoleranță la celelalte

antistafilococice) de aceea nu există date privind eficiența sa în tratamentul infecțiilor

stafilococice invazive

Fluorochinolonele – introduse în anii ”80 ca antibiotice sistemice anti-MRSA și-au pierdut

mult din activitatea lor după aproape 3 decenii de utilizare.

Linezolid, glicopeptide, daptomicină, tigeciclină – rezistența S aureus față de acestea este

extrem de rară, de aceea în cazul în care testele microbiologice indică o astfel de situație

este obligatorie o determinare corectă a CMI-ului pentru confirmareasuspiciunii.

În anul 2012 cele 10 laboratoare de spital participante la colectarea de date privind germenii

invazivi au identificat 235 de tulpini de Staphylococcus aureus, ceea ce reprezintă o creștere de

2,2 ori în raport cu anul 2011. Dintre cele 235 de tulpini, doar 6 au fost izolate din LCR (2,6%) în

timp ce 229 proveneau din sânge (97,4%), ceea ce a făcut imposibilă o analiză a diferențelor de

rezistență între tulpinile care au determinat meningite și cele care au determinat bacteriemii.

Se constată un nivel extrem de ridicat al meticilinorezistenței: 128/235 tulpini reprezentând

54,5% CI95%(48,1%; 60,7%); creșterea față de anul 2011, cînd nivelul MRSA a fost de

50,5%, este nesemnificativă: RR=1,09 (0,87; 1,35), p =0,25.

Rezistența la rifampicină a fost de 23,4% CI95% (18,4%; 29,2%), în creștere semnificativă

față de 2011 când nivelul a fost de 7,9%, RR=2,95 (1,46; 5,97), p=0,0002

u fost rezistente la fluorochinolone 60 dintre cele 227 de tulpini testate, ceea ce reprezintă

26,4% CI95% (21,1%; 32,5%)

Pagină 23 din 37

Doar 1 din cele 105 tulpini testate pentru cotrimoxazol nu a fost sensibilă la acesta, 0,95%

CI95% (0,2%; 5,2%)

Nu au existat tulpini cu rezistență confirmată la linezolid sau la glicopeptide.

Figura 10. Evoluția rezistenței Staphylococcus aureus 2012 față de 2011

Discuții: Se menține o proporție extrem de ridicată a MRSA, ceea ce semnifică o eficiență

redusă a măsurilor de limitare a transmiterii acestora în mediu spitalicesc și în comunitate.

Diferența importantă privind rezistența la rifampicină are probabil două explicații – lărgirea

ariei de selecție și diferențe în testarea rezistenței la rifampicină:

pentru prima explicație pledează nivelul mai redus al rezistenței în cele 5 spitale care au

furnizat date și în 2011: 14,6%

cea de a doua s-ar justifica prin deficiențele testării prin metode semiautomate, care nu

au interval de testare al CMI-ului adecvat

Este de reținut eficiența cotrimoxazolului împotriva stafilococilor izolați și posibilitatea de a-l

utiliza ca alternativă la antistafilococice de rezervă consacrate (glicopeptide sau linezolid).

Bacili gram-negativi

a. Escherichia coli

Escherichia coli este bacilul gram-negativ cel mai frecvent implicat în infecții sistemice. Agent

colonizator al tractului digestiv interior, el poate determina boli diareice, infecții urinare joase

50.5

7.9

ND

ND

54.5

23.4

26.4

0.9

0 20 40 60 80 100

meticilina

rifampicina

chinolone

TMP/SMX

Rezistență (%)

2012

2011

Pagină 24 din 37

sau înalte, infecții biliare, infecții intraabdominale spontane sau postoperatorii, infecții de părți

moi (în cazul infecțiilor mixte), infecții sistemice.

Rezistența E. coli la beta-lactamine este cel mai adesea mediată enzimatic:

aminopenicilinele sunt mai frecvent inactivate de betalactamaze TEM, mai rar SHV

cefalosporinele sunt cel mai adesea inactivate de ESBL, mai rar de AmpC

carbapenemele sunt inactivate de serincarbapenemaze (ceal mai adesea KPC) și de

metaloproteinaze (VIM, NDM, IMP) care au capacitatea de a inactiva practic toate beta-

lactaminele existente în uz clinic în România; tot mai frecvent sunt semnalate tulpini

producătoare de enzime de tip OXA (cea mai cunoscută fiind OXA-48) care reduce

sensibilitatea bacteriei la carbapeneme, dar nu și la cefalosporine cu spectru larg.

Rezultate

În anul 2012, cele 10 laboratoare au identificat și testat 190 de izolate de E coli din infecții

invazive, de 2,09 ori mai multe față de anul 2011. O singură tulpină a provenit din LCR.

Aminopeniciline

Dintre cele 185 de tulpini testate, 112 nu au fost sensibile la ampicilină ceea ce reprezintă un

nivel de rezistență de 60,54% CI95% (53,3%; 67,3%); scăderea nivelului rezistenței a fost

minimă față de 68,2% în anul 2011, RR=0.89 (0,65; 1,21). Nu poate fi definită o tendință

evolutivă pentru perioada 2009-2012.

Cefalosporine de generația a 3-a

Dintre cele 190 de tulpini testate, 49 au fost rezistente la cefalosporine de generația a 3-a, ceea

ce reprezintă25,79% CI95% (20,1%; 32,4%). Creșterea înregistrată față de anul 2011 când

ponderea lor era de 21,98% nu este semnificativă: RR=1,17 (0,74; 1,85), p=0,24. Se poate însă

constata o tendință evidentă de creștere continuă a rezistenței în perioada 2009-2012,

R2=0,9157 pentru variație liniară (y=3,7x + 11,5).Din cele 49 de tulpini rezistente la

cefalosporine de generația a 3-a, 45 au fost evaluate pentru sinteza de ESBL și toate s-au

dovedit producătoare de astfel de enzime. Aceeași tendință s-a înregistrat în anul 2011 la nivel

european, unde proporția de tulpini producătoare de ESBL dintre toate cele rezistente la

cefalosporine de generația a 3-a a depășit 85% în fiecare dintre statele care au comunicat

rezultatele testării pentru evidențierea de ESBL.

Fluorochinolone

Dintre cele 186 de tulpini testate, 54 au fost rezistente la ciprofloxacină, reprezentând 29,03%

CI95% (23%; 35,9%). Față de procentul de 30,43% înregistrat în anul 2011 nu există o

modificare semnificativă: RR=0,95 (0,58; 1,56), p=0,42. Se constată însă o tendință de creștere

continuă a rezistenței în perioada 2009-2012, R2=0,838 pentru variație liniară (y=3,9x + 15,5).

Aminoglicozide

Dintre cele 185 de tulpini testate, 47 au fost rezistente la gentamicină, reprezentând 25,41%

CI95% (19,7%; 32,1%). Față de procentul de 19,57% înregistrat în anul 2011 creșterea nu este

Pagină 25 din 37

semnificativă statistic: RR=1,27 (0,67; 2,40), p=0,45. Se constată însă o tendință evidentă de

creștere a rezistenței pentru perioada 2009-2012, R2=0,9328 pentru variație liniară (y=5x + 4,5).

Carbapeneme

Din cele 181 de tulpini testate în anul 2012 niciuna nu a fost rezistentă la carbapeneme. Nici în

anul anterior România nu a comunicat tulpini rezistente la carbapeneme; calculul intervalului

de încredere 95% indică un risc de rezistență care nu depășește 2,6%.

Multirezistență (cefalosporine de generația a 3-a, fluorochinolone și aminoglicozide)

Din cele 178 de tulpini testate în anul 2012 pentru cele trei tipuri de antibiotice, 28 au fost

rezistente la toate acestea, ceea ce permite încadrarea lor drept tulpini multirezistente la

antibiotice - 15,73% CI95% (11,1%; 21,8%). Față de procentul de 10,87% înregistrat în anul 2011

creșterea nu atinge pragul semnificației statistice: RR=1,45 (0,59; 3,54), p=0,41.

Figura 11. Evoluția rezistenței Escherichia coli 2012 față de 2011

Discuții

Tendința de creștere a rezistenței E coli la cefalosporine, fluorochinolone și aminoglicozide este

una îngrijorătoare; primele două categorii menționate conțin antibiotice de administrare orală

utilizate pe scară extrem de largă în România și în lipsa unor măsuri drastice de control al

utilizării lor (de ex: eliberare doar cu prescripție specială) procesul de creștere a rezistenței E

coli față de acestea va continua, impunând aducerea unor antibiotice de rezervă în prima linie

terapeutică. De asemenea, ponderea ridicată a tulpinilor ESBL-pozitive favorizează utilizarea pe

scară tot mai largă a carbapenemelor, ceea ce sporește riscul apariției de Enterobacteriaceae

producătoare de carbapenemaze. Utilizarea judicioasă a antibioticelor și măsuri riguroase de

68

20

20

22

10.9

0

60.8

25.4

29

25.8

15.7

0

0 20 40 60 80 100

ampicilina

aminoglicozide

fluorochinolone

cefalosporine 3G

MDR (C3G + AG + AG)

carbapeneme

Rezistență (%)

2012

2011

Pagină 26 din 37

control al infecțiilor sunt singurele intervenții majore care ar putea limita răspândirea tulpinilor

de E coli multirezistente sau producătoare de carbapenemaze.

b. Klebsiella pneumoniae

Klebsiella pneumoniae colonizează frecvent intestinul uman, dar la pacienții spitalizați poate fi

izolat și de pe tegumente, orofaringe sau din arborele respirator superior (unde ajunge adesea

vehiculat de mâinile personalului medical). Klebsiella pneumoniae determină infecții la pacienți

imunodeprimați (diabetici, alcoolici) sau la purtători de proteze. Ca incidență, reprezintă a doua

etiologie gram-negativă a infecțiilor sistemice; totuși cele mai frecvente sunt infecțiile localizate

(cele pulmonare și urinare). Severitatea infecțiilor este variabilă, dar în cazurile de infecție

sistemică la pacienți imunodeprimați, eventual produse de tulpini multirezistente la antibiotice,

letalitatea este ridicată. Acest germene reprezintă o problemă majoră de sănătate publică legat

de rezistența bacteriană la antibiotice, deoarece este ”un laborator” de producere a noi

carbapenemaze, ulterior transmițând altor Enterobateriaceae materialul genetic care le

codifică. Prin extinderea circulației tulpinilor rezistente la carbapeneme s-a generat o problemă

majoră legată de tratamentul infecțiilor pe care acestea le determină; alternativele terapeutice

sunt extrem de limitate, pentru infecțiile invazive intrând în discuție doar colistinul și tigeciclina.

Rezistența K pneumoniae la beta-lactamine se produce prin mecanisme asemănătoare celor

descrise pentru E coli; ca și diferență, K. pneumoniae este intrinsec rezistent la ampicilină. În

ceea ce privește ESBL-urile, acestea au fost inițial descrise la K pneumoniae și apoi regăsite și la

tulpini de E coli. Carbapenemele au fost utilizate în unele locuri pe scară largă, justificat sau nu

de implicarea enterobacteriilor ESBL-pozitive sau a nonfermentativilor; consecința a fost

emergența rezistenței față de acestea, mai ales a nonfermentativilor și a K. pneumoniae:

Tulpini de K pneumoniae producătoare de KPC descrise inițial în SUA, afectează pe scară

largă și state din zona EURO-OMS: Grecia, mai recent Israel și Italia.

Tulpini producătoare de metalobetalactamaze plasmidice (VIM, NDM) sunt descrise tot

mai frecvent, cele din urmă legat de turismul medical în subcontinentul indian

tulpini producătoare de carbapenemază OXA-48 circulă endemic în Africa de Nord,

Turcia, Orientul Mijlociu; importate în Europa, astfel de tulpini au putut achiziționa și

alte gene producătoare de beta-lactamaze (de exemplu CTX-M15), rezultând clone

bacteriene extrem de rezistente la antibiotice, ce au generat focare epidemice

intraspitalicești în mai multe state europene.

În anul 2012, cele 10 laboratoare au identificat și testat 102 izolate de K pneumoniae din

infecții invazive, de 4,08 ori mai multe față de anul 2011. O singură tulpină a provenit din LCR.

Cefalosporine de generația a 3-a

Dintre cele 102 tulpini testate, 63 au fost rezistente la cefalosporine de generația a 3-a, un

procent de 61,76% CI95% (52,1%; 70,6%). Față de procentul de 44% înregistrat în anul 2011

există o creștere aproape de pragul semnificației statistice: RR=1,40 (0,88; 2,24), p=0,11. Nu se

Pagină 27 din 37

poate descrie o tendință evolutivă a rezistenței pentru perioada 2009-2012. Din cele 63 de

tulpini rezistente la cefalosporine de generația a 3-a, 55 au fost evaluate pentru sinteza de ESBL

și toate s-au dovedit producătoare de astfel de enzime. Aceeași situație s-a înregistrat în anul

2012 în celelalte state europene, unde proporția de tulpini producătoare de ESBL dintre toate

cele rezistente la cefalosporine de generația a 3-a s-a situat între 60%-100%.

Aminoglicozide

Dintre cele 99 de tulpini testate, 53 au fost rezistente la gentamicină, reprezentând 53,54%

CI95% (43,8%; 63,1%). %). Dificultatea comparației cu procentul de 50% declarat în anul 2011

de România constă în faptul că în anul 2011 au fost evaluate doar 10 izolate din punctul de

vedere al rezistenței la aminoglicozide.

Fluorochinolone

Dintre cele 100 de tulpini testate, 52 au fost rezistente la ciprofloxacină, reprezentând 52%

CI95% (42,3%; 61,5%).Se constată o tendință evidentă de creștere continuă a rezistenței pentru

perioada 2009-2012, R2=0,9098 pentru variație liniară (y=12,4x -0,5).

Multirezistență (cefalosporine de generația a 3-a, fluorochinolone și aminoglicozide)

Din cele 97 de tulpini testate în anul 2012 pentru cele trei tipuri de antibiotice, 41 au fost

rezistente la toate acestea, ceea ce permite încadrarea lor drept tulpini multirezistente -

42,27% CI95% (32,9%; 52,2%). Față de procentul de 30% înregistrat în anul 2011 nu se pot

efectua comparații, el fiind derivat din doar 10 tulpini testate la toate cele trei antibiotice.

Carbapeneme

Din cele 100 de tulpini testate în anul 2012, 15 au fost rezistente la carbapeneme,15% CI95%

(9,3%; 23,3%). În anul precedent, România nu a identificat tulpini rezistente la carbapeneme

între cele 10 testate. Diferența nu poate fi analizată datorită numărului redus de tulpini testate

în anul 2011. La 51 de tulpini au fost efectuate teste Hodge pentru orientare în privința

producerii de carbapenemaze, indiferent de statusul rezistenței tulpinii la carbapeneme; 12

tulpini au fost considerate ca posibil producătoare de carbapenemaze, toate cu rezistență

fenotipică evidentă la carbapeneme.

Pagină 28 din 37

Figura 12. Evoluția rezistenței Klebsiella pneumoniae 2012 față de 2011

Discuții

Rezistența la antibiotice a K pneumoniae (în special multirezistența sau rezistența extinsă,

inclusiv la carbapeneme), ca și capacitatea de a transfera elemente genetice către specii

înrudite fac din această specie o zonă fierbinte. Recursul la programe de bună practică a

terapiei antibiotice cu eliminarea tratamentelor nejustificate reprezintă măsura optimă pentru

limitarea acestui fenomen. Este necesară întărirea capacității de a testa rezistența bacteriană în

mod corect și complet (inclusiv cu detecția prezenței de carbapenemaze dacă este necesar).

c. Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa este un bacil gram-negativ ”nonfermentativ” ubicuitar, cunoscut ca

agent etiologic al infecțiilor nosocomiale la pacienți cu spitalizări prelungite sau cu afectare

severă a barierelor de apărare antiinfecțioasă. El a fost identificat ca una dintre cauzele majore

de pneumonie nosocomială (inclusiv cea asociată ventilației mecanice), de infecții urinare

nosocomiale sau de infecții sistemice. În plus, a mai fost descrisă implicarea sa în infecții de

părți moi (în special la pacienți cu arsuri întinse), în otite externe și în acutizările bronșitelor

cronice, mai frecvent la pacienți cu fibroză chistică. Ps aeruginosa este în mod intrinsec

rezistent la majoritatea claselor de antibiotice (datorită membranei externe dificil de traversat);

antibioticele cu activitate împotriva Ps aeruginosa folosite în practica medicală din ultimii 20-30

de ani sunt: fluorochinolone (ciprofloxacina și levofloxacina), aminoglicozide (gentamicina,

tobramicina și amikacina) și beta-lactamine (piperacilină-tazobactam, ceftazidimă, cefepimă,

50

30

44

30

0

53.5

52

61.8

42.3

15

0 20 40 60 80 100

aminoglicozide

fluorochinolone

cefalosporine 3g

MDR (AG + FQ + C3G)

carbapeneme

Rezistență (%)

2012

2011

Pagină 29 din 37

carbapeneme cu excepția ertapenemului). De aceea, fiecare nou mecanism de rezistență

dobândit poate limita drastic opțiunile terapeutice existente. Prezența sa intraspitalicească s-a

asociat cu expunerea repetată la antibiotice, ceea ce a determinat selectarea de tulpini

rezistente inclusiv la antibiotice de rezervă (carbapenemele). În ultimii ani, nivelul acestei

rezistențe a depășit 50-60% în marile spitale din România. Au fost identificate și tulpini

rezistente la antibioticul ultimei speranțe - colistin, ceea ce aduce în actualitate optimizarea

administrării acestuia pe criterii farmacocinetice, dar și rolul asocierilor de antibiotice.

România comunicase pentru anul 2011 doar 9 izolate de Ps aeruginosa din infecții invazive;

datorită acestui număr extrem de redus, rezultatele obținute pentru anul 2012 nu pot fi

comparate cu cele anterioare. În anul 2012, 8 dintre cele 10 laboratoare participante au izolat

un total de 45 de tulpini, dintre care 4 din LCR (8,9%) și 41 din hemoculturi (91,1%).Datele

obținute indică reducerea activității in vitro a acelor antibiotice utilizabile în urmă cu mai puțin

de 10 ani în tratamentul infecțiilor determinate de acest microorganism și atingerea în România

a unor nivele de rezistență care le depășesc pe cele comunicate de alte state ale UE (figura 12).

Rezistența la ceftazidimă: din cele 39 de izolate testate, 21 au fost rezistente la ceftazidimă,

53,85% CI95% (38,6%; 68,4%), ceea ce depășește semnificativ valoarea de 13,5%

înregistrată la nivel european în 2012, RR=3,80 (2,83; 5,10), cât și nivelul comunicat de

fiecare stat în parte în 2012

Rezistența la piperacilină-tazobactam: din cele 44 de izolate testate, 23 au fost rezistente la

piperacilină-tazobactam:52,27% CI95% (37,9%; 66,2%), depășind semnificativ media

europeană din 2012, de 19,8%, RR=3,18 (2,39; 4,23), dar și nivelul comunicat de fiecare stat

în parte în 2012

Toate cele 45 de tulpini au fost testate pentru sensibilitate la fluorochinolone și 24 au fost

rezistente la acestea; s-a obținut un procent de rezistență de 53,33% CI95% (39,1%; 67,1%)

ceea ce depășește semnificativ valoarea de 21% înregistrată la nivel european în 2012,

RR=2,37 (1,80; 3,13), dar și nivelul comunicat de fiecare stat în parte în 2011 cu excepția

Slovaciei

Pagină 30 din 37

Figura 13. Evoluția rezistenței Pseudomonas aeruginosa 2012 față de 2011

Dintre cele 44 de tulpini testate, 19 nu au fost sensibile la amikacină, 43,18% CI95% (29,7%;

57,8%): amikacina s-a dovedit ușor superioară in vitro gentamicinei, la care rezistența

evaluată prin testarea a 43 de tulpini a fost de 53,54% CI95% (43,8%; 63,1%), p=0,29. A fost

depășit și în această privință nivelul european de 18,4%, RR=2,88 (2,15; 3,87), dar și nivelul

comunicat de fiecare stat în parte în 2012

Rezistența la carbapeneme (imipenem și/sau meropenem) a fost detectată la 27 dintre cele

44 de tulpini testate - 61,36% CI95% (46,6%; 74,3%); au fost decelate patru discrepanțe

minore între rezultatele obținute pentru cele două carbapeneme (rezistent-intermediar sau

intermediar-sensibil). A fost depășit și în această privință nivelul european de 17,1%

înregistrat în 2012, RR=3,31 (2,61; 4,19), dar și nivelul comunicat de fiecare stat european în

parte în 2012

multirezistență (piperacilină-tazobactam, ceftazidimă, fluorochinolone, aminoglicozide și

carbapeneme): toate tulpinile au fost testate la minimum trei dintre aceste antibiotice

(clase de antibiotice); rezultatele obținute au indicat:

- 23 din 45 de tulpini au fost rezistente la cel puțin trei dintre acestea - 51,11% CI95%

(37%;65%) față de 13,8% înregistrat la nivel european în 2012

- 14 din cele 36 de tulpini testate la cele cinci categorii au fost rezistente la toate acestea,

38,89% CI95% (24,8%; 55,1%)

52.3

53.8

61.4

43.2

53.3

0 10 20 30 40 50 60 70

pip-taz

ceftazidim

carbapeneme

amikacina

cipro/levofloxacina

Rezistență (%)

Anul 2012

Pagină 31 din 37

Din păcate doar 21 tulpini au fost testate pentru activitatea colistinului (46,7%). Două tulpini au

fost considerate rezistente, 9,52% CI95% (2,6%; 28,9%); acesta se poate explica prin imprecizia

testării prin disc-difuziune, utilizată în lipsa benzilor de E-test în unele laboratoare participante

(deși EUCAST consideră validă doar determinarea de CMI pentru binomul P aeruginosa/colistin)

Discuții: Datele obținute confirmă următoarele tendințe evolutive în România:

Piperacilina-tazobactam, ceftazidima, carbapenemele, fluorochinolonele și aminoglicozidele

au o eficiență asupra Ps aeruginosa care nu depășește 40-50% ceea ce face riscantă

utilizarea lor în terapia inițială a infecțiilor invazive în care se bănuiește implicarea acestei

bacterii

Rezistența extinsă a devenit o situație frecventă pentru tulpinile de Ps aeruginosa izolate în

infecții invazive în România (aproape 40%), mult mai mult decât în alte state europene;

colistinul reprezintă antibioticul de folosit în aceste cazuri, dar și eficiența sa poate fi

pierdută (mai ales în condiții de administrare de doze insuficiente)

Utilizarea judicioasă a antibioticelor și o abordare extrem de eficientă a problemei

controlului infecțiilor intraspitalicești ar putea limita riscul agravării situației actuale.

Pentru a identifica apariția rezistenței Ps aeruginosa față de colistin este necesară dotarea

laboratoarelor care deservesc spitale cu departamente de terapie intensivă sau cu secții de

îngrijire a pacienților arși cu consumabile necesare determinării CMI-ului la colistin; de

asemenea, este utilă și capacitatea de a evalua sinergia între două antibiotice, fiecare

insuficient activ (de ex. asocieri între colistin și rifampicină).

d. Acinetobacter baumanii

Acinetobacter baumanii este un alt bacil gram-negativ ”nonfermentativ” implicat în infecții

nosocomiale la pacienți cu afectare severă a mecanismelor de apărare antiinfecțioasă.

Importanța sa epidemiologică a crescut odată cu numărul de pacienți ce supraviețuiesc

perioade îndelungate în condiții de disfuncții vitale, cu numeroase manopere invazive

(ventilație mecanică, plasare de șunturi ventriculare, intervenții chirurgicale majore). În plus,

”rezidența” ca microorganism al infecțiilor nosocomiale s-a asociat cu expunerea repetată la

antibiotice, ceea ce a determinat selectarea de tulpini rezistente inclusiv la antibioticele de

rezervă; prima îngrijorare majoră a fost legată de ”explozia” rezistenței față de carbapeneme.

Cele mai frecvente infecții determinate de A baumanii sunt pneumonii asociate ventilației

mecanice, infecții ale plăgilor postoperatorii, infecții urinare asociate cateterizării urinare

permanente, infecții sistemice sau meningite asociate unui șunt ventricular. În ultimii ani,

nivelul rezistenței față de carbapeneme a depășit 80% în marile spitale din România (infecții

localizate și invazive analizate nediferențiat). Recent a fost comunicată rezistență față de

antibioticele ultimei speranțe - colistin și tigeciclină, ceea ce aduce în actualitate optimizarea

administrării acestora pe criterii farmacocinetice și rolul asocierilor de antibiotice.

Anul 2012 a fost primul pentru care s-au colectat în cadrul rețelei EARS-Net date privind

tulpinile de Acinetobacter baumanii implicate în infecții invazive. În anul 2012, doar 4 dintre

Pagină 32 din 37

cele 10 laboratoare participante au izolat Acinetobacter baumanii, un total de 54 de tulpini,

dintre care 11 din LCR (20,37%) și 43 din hemoculturi (79,63%).Datele obținute indică lipsa de

eficiență a antibioticelor utilizate în urmă cu 5-10 ani în tratamentul infecțiilor determinate de

acest microorganism:

Rezistența la carbapeneme (imipenem și/sau meropenem) a fost detectată la 44 dintre cele

51 de tulpini testate - 86,27% CI95% (74,3%; 93,2%); a fost decelată o singură discrepanță

între rezultatele obținute pentru cele două carbapeneme (tulpină rezistentă la imipenem și

sensibilă la meropenem) din cele 41 de tulpini testate la ambele carbapeneme

Toate cele 54 de tulpini au fost testate pentru sensibilitate la fluorochinolone și doar 6 au

fost sensibile la acestea, ceea ce înseamnă un nivel de rezistență de 88,9% CI95% (77,8%;

94,8%)

Dintre cele 53 de tulpini testate, 37 nu au fost sensibile la gentamicină - 69,81% CI95%

(56,5%; 80,5%).

Din păcate doar 13 tulpini au fost testate pentru activitatea colistinului (24,1%); o explicație

ar fi lipsa materialelor necesare determinării CMI-ului la colistin în laboratoarele de spital

participante (singura metodă de testare validată de EUCASTși de CLSI). Niciuna dintre tulpinile

testate nu s-a dovedit rezistentă la colistin, dar imprecizia estimării este mare având în vedere

numărul mic de tulpini testate CI95% (0%; 22,8%).

Discuții

Datele obținute confirmă tendințele evolutive constatate în ultimii ani în România:

carbapenemele, fluorochinolonele și într-o mare măsură aminoglicozidele nu mai sunt

utile pentru tratamentul infecțiilor în care se suspicionează implicarea Acinetobacter spp

colistinul reprezintă antibioticul de folosit în aceste cazuri

Sunt necesare aceleași testări menționate la Ps aeruginosa, cu diferența că între antibioticele de

verificat în cazul Acinetobacter spp se află în plus tigeciclina.

Pagină 33 din 37

3. Infecțiile nosocomiale

În anul 2012 România a participat la un studiu european de prevalenţă de moment a infecţiilor

nosocomiale cu un eșantion de 10 spitale. Protocolul studiului a permis obținerea de date

privind toate cele trei componente care alcătuiesc problematica acestui raport:

- Estimarea prevalenţei infecții nosocomiale

- Rezistența germenilor implicați în aceste infecții

- Utilizarea antibioticelor în spital

În studiu au intrat toţi pacienţii prezenţi în perioada 18 iunie-18 iulie în spitalele participante

fiind incluse toate secțiile (inclusiv cele de neonatologie) cu excepţia internărilor mai scurte de

24 de ore (evaluare, ședință de dializă, cură de citostatice)

1.Prevalența

Datele globale au indicat că 68 din totalul celor 2417 pacienți internați la momentul studiului au

avut cel puțin un episod de infecție nosocomială, rezultând o prevalență a IN de 2,81% CI95%

(2,22%; 3,55%) din totalul pacienților internați; studiul de validarea datelor efectuat în cinci

dintre spitalele participante a evidenţiat un nivel de 5,5%, ceea ce ne plasează aproape de

media europeană. Numărul mediu de infecții nosocomiale per pacient a fost de 1,13. Orice

încercare de a explica acest nivel mai redus al IN față de alte state europene trebuie să aibă în

vedere:

tendința constantă de subraportare a IN – în principal din teama de măsuri punitive,

ceea ce a condus la o aplicare excesiv de restrictivă a criteriilor de diagnostic (48% dintre

infecțiile nosocomiale nerecunoscute ca atare conform studiului de validare)

caracterul mai puțin invaziv al practicii medicale din România față de cea din statele

dezvoltate, cu o expunere mai redusă la manopere cu risc de a favoriza o IN.

59,7% dintre pacienţii cu infecţii nosocomiale au fost de sex masculin, sex ratio indicând o

diferenţa semnificativă M/F=1,48:1, valoare care depășește mediana statelor europene şi

anume de 0,89:1 și chiar următorul stat cu predominența afectării masculine (Grecia, 1,19:1).

O posibilă explicația acestei situații, ar putea fii legată de patologia specifică și de

determinantele sociale caracteristice statelor din sudul Europei, fiind regăsită în Grecia și

Spania. 57,2% aveau peste 60 de ani.

Mediana între data internarii şi data debutului infecţiei nosocomiale a fost de 10 zile.

2. Secții de proveniență

87% dintre cazurile înregistrate au fost îngrijite în spitalul în care a s-a declanșat IN, iar 13%

aveau infecții dobândite în alte unități spitalicești. Repartiția pacienților pe categorii de secții de

proveniență a indicat:

contribuția majoră, de 42,6% din totalul cazurilor de IN a aparținut departamentelor de

terapie intensivă pentru care prevalența de moment a fost 13,24% CI95% (9,4%; 18,4%).

Pagină 34 din 37

dominanța așteptată a celor cu profil chirurgical: 39,7% din totalul IN, cu o prevalență

specifică de 2,25% CI95% (1,55%; 3,25%) față de cele medicale - 11% din cazurile de IN,

cu o prevalență specifică de 1,08% CI95%(0,50%; 2,21%).

Mai mult de jumătate dintre IN analizate (58,4%) au fost corelate cu prezența unor dispozitive

medicale (sondă urinară, cateter venos central, sondă de intubație orotraheală, etc).

Pacienții cu infecție nosocomială produsă în alt spital au depășit cu puțin media europeană de

12,6%.

3. Tipurile de infecții nosocomiale înregistrate

Infecțiile plăgilor operatorii au reprezentat 23% din totalul cazurilor de infecţii nosocomiale,

urmate de pneumonii ( 21% din cazuri) si infecții urinare (18,2% din cazuri).

Infecțiile sistemice (inclusiv cele corelate cu prezența unui cateter venos central) au fost

înregistrate în proporţie 11,8% din cazuri , iar infecțiile digestive în proporţie de 8% (inclusiv

infecții determinate de Clostridium difficile).

Restul categoriilor au reprezentat 18% din totalul cazurilor identificate.

4. Etiologia infecțiilor şi rezistenţa microbiana

În 79% din situații a fost identificat agentul etiologic al infecției nosocomiale; pentru

celelalte cazuri se poate avea în vedere fie una dintre urmatoarele situatii: proba în lucru la

momentul studiului, cauze care limitează rata de succes a cultivării germenilor (tratament

antibiotic eficient anterior recoltării, medii insuficient de performante sau inadecvate pentru

cultivarea bacteriilor/fungilor implicați/ implicarea unui microorganism necultivabil (virusuri,

germeni atipici).

Ponderile reprezentate de principalele categorii de microorganisme sunt: 79% bacterii,;

4% fungi; 4%virusuri, și nedeterminat în 13%.

Ponderea bacililor gram-negativi (51%) a fost mai ridicată față de cea a cocilor gram-pozitivi

(28%); aceste ponderi relative concordă cu tendința actuală a creșterii implicării bacililor gram-

negativi în infecții severe. Speciile patogene mai des izolate au fost: Staphylococcus aureus

(19%), Klebsiella pneumoniae (13,5%), Acinetobacter baumanii (12%).

Rezultatele testarilor sensibilității acestor germeni la antibiotice au confirmat un grad ridicat

de rezistență al tulpinilor implicate, situaţie asemănătoare cu cea de la nivel global.

Analiza rezistenței microbiene a relevat următoarele aspecte:

MRSA – 10 dintre cele 11 tulpini de S. aureus testate, CI95% (62,3%; 98,4%)

Klebsiella pneumoniae rezistent la cefalosporine de generația a 3-a – 6/6 tulpini

Acinetobacter baumanii rezistent la carbapeneme – 5/5 tulpini.

Este de menţionat că numărul de izolate testate care aveau un rezultat la momentul studiului a

fost foarte mic.

5. Utilizarea antibioticelor

Dintre cei 2417 pacienți internați în perioada studiului, la momentul studiului 1206 primeau

tratament antibiotice, 49,9% CI95% (47,9%; 51,9%), semnificativ mai mult față de media

Pagină 35 din 37

europeană de 35%, RR=1,43 CI95% (1,37; 1,49), p <10-7. Un alt aspect semnificativ este

reprezentat de practica terapiei antibiotice asociate care la noi este mai răspândită, pacienții

analizați primind în medie 1,41 antibiotice/zi față de media europeană de 1,35 antibiotice/zi.

Din păcate, doar pentru 844 dintre cele 1705 antibiotice prescrise pacienților – 49,5% CI95%

(47,1%; 51,9%) exista o justificare în dosarele lor clinice, nivelul cel mai scăzut dintre toate

statele membre UE, a căror medie este de 79,4% (mediana statelor europene – 80,6%); la polul

opus se situează Bulgaria, cu 98% din prescripții justificate în foaia de observație clinică. Un

asemenea nivel intens de utilizare generează un risc sporit de selectare de germeni

multirezistenți în flora pacienților, cât și un risc de apariție a mai multor cazuri de infecție

determinată de Clostridium difficile.

Calea de administrare parenterală a fost cea mai frecvent utilizată în cazul pacienților analizați,

respectiv în 93,4% din situații (acest procent fiind depaşit doar în Grecia).Media europeană

fiind de 70,9%.Administrare parenterală este o caracteristică a sistemelor medicale în care

există atât o teamă exacerbată a medicului în privința evoluției pacientului.

Ponderea categoriilor de situații clinice pentru care s-a prescris terapie antibiotică indică de

asemenea faptul că în spitalele din România se internează încă mulți pacienți care s-ar putea

trata la domiciliu:

Infecții comunitare: 15,6% din totalul pacienților

Infecții nosocomiale 3,1% din totalul pacienților

Profilaxie chirurgicală: 20,8% din totalul pacienților

Profilaxie medicală: 7,8% din totalul pacienților

necunoscut: 2,2% din totalul pacienților.

Un alt aspect relevat a fost acela ca doar 8,17% dintre profilaxiile preoperatorii au durat maxim

24 de ore, în restul de 91,83% din cazurile de profilaxie acest interval a fost depășit, mai mult

de jumătate dintre acestea fiind profilaxii cu durată mai mare de 3 zile. Acest aspect situându-

ne pe primul loc in cadrul studiul de prevalenta de moment intre tarile europene în aplicarea

profilaxiei antibiotice.

În privința antibioticelor utilizate, cefalosporinele de generația a 3-a se detașează (aproximativ

o treime din total); plasarea gentamicinei și a ciprofloxacinei pe locurile următoare reprezintă

un specific local care poate genera multiple toxicități medicamentoase și compromite utilizarea

chinolonelor, inclusiv a celor antipneumococice. Câteva explicații există pentru această situație

nedorită:

protocoale preluate direct din alte regiuni geografice

atitudinea defensivă care determină prelungirea nejustificată a administrării de antibiotice

utilizarea ”nediscriminatorie” a antibioticelor disponibile in farmacia spitalului datorita

aprovizionarii discontinue.

Pagină 36 din 37

CONCLUZII

Pagină 37 din 37

1. În România consumul de antibiotice este excesiv

Acest model de comportament social, cu consum mult exagerat de antibiotice este similar zonei

sud-estice europene și, mai general, societăților slab reglementate și cu inegalități mari de

venituri (precum cele din subcontinentul indian, Africa de Sud…). Explicațiile sale sunt:

lipsa de informare și/sau informarea eronată a populației privind rolul, beneficiile și riscurile

administrării de antibiotice (viziunea ”antibiotic = panaceu”)

accesibilitatea nepermis de facilă la antibiotice, prinnerespectarea reglementărilor privind

eliberarea lor doar pe bază de prescripție

prescrieri excesive (inclusiv prescrierea pe scară largă de antibiotice procurate din

comunitate pentru administrare în spital)

2. În România utilizarea antibioticelor se face în mod eronat pe scară largă.

Au putut fi identificate câteva trăsături ale utilizării eronate a antibioticelor:

Utilizarea preferențială a categoriilor de antibiotice cu spectru larg în detrimentul celor cu

spectru îngust (cefalosporine 2-4 vs 1; macrolide cu spectru mai larg vs eritromicină;

peniciline legate cu inhibitori de beta-lactamază vs peniciline sensibile la beta-lactamaze)

Utilizarea excesivă a unor categorii de antibiotice (de ex chinolone, aminoglicozide) și

neglijarea aproape completă a altora (cicline, cotrimoxazol, fosfomicină, nitrofurantoin)

3. În România, consumul exagerat și eronat de antibiotice se reflectă într-un nivel extrem de

ridicat al rezistenței bacteriene.

Au putut fi identificate situații în care nivelul rezistenței bacteriene în România depășește

nivelurile din toate celelalte state europene: MRSA; pneumococi rezistenți la macrolide și

penicilină; Ps aeruginosa, A baumanii și K pneumoniae rezistente la carbapeneme; E coli și K

pneumoniae rezistente la chinolone și la cefalosporine de generația a 3-a.

4. Un alt efect advers al abuzului de antibiotice în România este creșterea incidenței infecției

determinate de Clostridium difficile.

5. Multirezistența bacteriană și riscul infecțiilor determinate de Clostridium difficile se

manifestă mai ales la pacienți spitalizați care dezvoltă infecții nosocomiale.

Principalii factori explicativi ai acestei situații sunt:

măsuri insuficiente și nesusținute de control al infecțiilor nosocomiale

absența cvasicompletă a programelor de bună practică a terapiei antibiotice în spitale.

6. Infecțiile nosocomiale reprezintă încă o problemă de sănătate publică în România .

Principalele cauze fiind: teama managerilor de spital de sancțiuni, complianţa scăzută a

clinicienilor în utilizarea definitiilor de caz pentru infecţiile nosocomiale, lipsa de personal

medical la nivelul întregului spital implicat in acordarea asistentei medicale. Toate acestea duc

la necesitatea implementarii unei stategii multimodale (activitati tintite,abordare in echipă

multidiciplinară, activitati de pregatire şi conştientizare a importanţei identificării infecţiilor

nosocomiale, a unei politici flexibile de utilizare a antibioticelor, dezinfectantelor,alocare de

bugete dedicate, angajarea de personal,etc.).