UNIVERSITATEA DE VEST TIMIŞOARAFACULTATEA DE CHIMIE, BIOLOGIE, GEOGRAFIE

COMPRIMATE FARMACEUTICE

CUPRINS

1. Generalitati............................................................................32. Clasificarea comprimatelor si excipienti................................4

3. Prepararea comprimatelor si aparatura.....................................84. Exemplu de comprimate farmaceutice.....................................21

1

1.Generalitati.

Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, obtinute prin presarea substantelor medicamentoase, cu sau fara adaos de substante ajutatoare.

In unele manuale de specialitate , comprimatele sunt denumite tablete.In farmacopeea internationala(PI), elvetiana au denumirea de compresii, in farmacopeea americana, engleza sunt denumite tablets.

De cele mai multe ori, denumirile de comprimate si tablete sunt intrebuintate ca sinonime, in unele tratate sunt considerate ca forme medicamentoase aparte, care difera prin modul de preparare.

Denumirea de comprimate are ca origine verbul latin comprimo-comprimare (a presa, a comprima) si se refera la modul de preparare, pe cand denumirea de tableta deriva de la cuvantul latin tabula, tabuletta (tabla, tablita) si se refera la forma exterioara a preparatului. Inventia comprimarii prafurilor este atribuita lui W. Brockedon, care obtine brevet in 1843 pentru presarea pulberilor in matrita. Aceasta metoda insa nu a fost destul de apreciata si in parte a fost uitata, astfel ca in anul 1873, profesorul Rosenthal intr o comunicare mentioneaza ca inventie proprie prepararea pilulelor comprimate.

Fabricarea comprimatelor a fost inceputa de farmacistul T. Dunton din Philadelphia, cu masina sa, brevetata in 1876.

Comprimatele, la inceput, nu au avut popularitate. Dupa brevetarea inventiei lui Brockedon au trecut 42 de ani pana cand au aparut comprimatele pentru prima data ca preparate oficiale, si anume in farmacopeea britanica in anul 1885.

La noi in tara, abia in 1943, in editia V-a a Farmacopeei este oficializat acest produs. Acest lucru se explica prin faptul ca comprimatele de la inceput au fost preparate mai mult in conditii industriale si in farmacopeele din trecut figurau numai produsele care se preparau in farmacie.Astazi este una dintr formele medicamentoase cel mai des intrebuintate.

Comprimatele, fata de pulbei, capsule si pilule, in locul carora se utilizeaza, prezinta urmatoarele avantaje:- prepararea lor se poate usor rezolva pe scara industriala, unde procesul de productie este apoape total

mecanizat, ceea ce duce la un randament ridicat si prêt si cost scazut;- prin sufrafata lor mica, in raport cu pulberile din care sunt preparate, sunt mai putin expuse la actiunea

agentilor atmosferici(aer, umezeala, lumina, praf , etc);- poseda un volum mic in raport cu componentele, deci ocupa un spatiu redus; sunt usor transporabile si

pot fi usor distribuite publicului;- pe comprimate se pot inprima denumirile lor sau diverse semne, care micsoreaza posibilitatiile de

eroare la expediere;- pentru a se putea micsora doza medicamentului, se imprima la comprimate crestaturi, care ajuta

bolnavul sa le imparta singur, in jumatati sau sferturi;- in general se administreaza usor si comod; miroul si gustul neplacut al medicamentelor este perceput

mai putin ca la pulberi, datorita faptului ca suprafata de contact a comprimatului cu mucoasa cavitatii bucale este mica;

- comprimatele se pot acoperi cu substante placute la gust si la miros; cu diferite invelisuri, se poate dirija locul de absorbtie si viteza de absorbtie a medicamentului;

- in comparatie cu pilulele, dezagregarea lor este mai rapida.Pe langa aceste proprietati pozitive, putem mentiona si cateva dezavantaje:

- in comparatie cu prafurile, absorbtia medicamentelor este mai lenta si este in functie de viteza de dizolvare sau dezagregare a comprimatelor;

- unele comprimate, continand substante usor solubile in apa, la locul de dezagregare, in tractiul gastrointestinal, creeaza o solutie concentrata de substante medicamentoasa, care poate iriga mucoasa;

2

in asemenea cazuri recomanda ca la intrebuintare, comprimatle sa fie dizolvate in prealabil intr-o cantitate suficienta de apa sis a se administreze solutia;

- inghitirea comprimatelor mai maritelor indeosebi la copii este anevoioasa;- prepararea comprimatelor necesita o aparatura speciala si, in majoritatea cazurilor, substantele

medicamentoase trebuie prelucrate inainte de comprimare;Conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca comprimatele sunt urmatoarele:

- sa contina cantitatea prescrisa de substante medicamentoase, diferentele in cantitatea substantei active sa nu depaseasca limitele admise de farmacopee;

- sa si mentina efectul terapeutic si aspectul exterior placut timp cat mai indelungat;- dupa administrare sa se dizolve sau sa se dezagrege in timp util;- sa aiba o rezintenta mecanica destul de mare, pentru ca la ambalare si in timpul transportului sa nu se

sfarame.

2.Clasificarea comprimtelor si excipienti.

Dupa calea de administrare, comprimatele se clasifica:- comprimate administrate pe cale bucala, cand sunt inghjitite in intregime. Cele mai multe comprimate fac parte din aceasta grupa, ca de exemplu Antinevralgicul, Codamina;- comprimatele peringuale sau sublinguale sunt acelea care se pun sub limba si pastrate pana la

absorbtie prin mucoasa bucala. Din aceasta categorie fac parte comprimatele de nitroglicerina;- comprimatele bucale sunt acelea care trebuie sa se dizolve in gura mai incet. De cele mai multe ori

contin substante antiseptice sau alte medicamente, care exercita o actiune locala, de exemplu, faringosept;

- comprimatele efervescente se dizolva in apa inainte de administrare de exemplu, acidul acetilsalicilic effervescent;

- comprimate destinate pt prepararea unor solutii pentru uz extern sau care servesc la prepararea unor reactivii ca de exemplu, comprimatele de sublimate, de cloramina, etc;

- comprimatele sterile destinate prepararii unor solutii injectabile extempore;- comprimatele vaginale se administreaza in scop gynecologic, de exemplu, Metronidazol;- comprimatele folosite sub forma de implante se aplica printr- o incizie sub piele. Sub aceasta forma se

administreaza preparate de hormoni, in actiunea lor este de durata. Aceste comprimate sterile sunt denumite microtablete.

2.1. Substantele medicamentoase si excipientii intrebuintati la prepararea comprimatelor.

Comprimatele se pot prepara din cele mai diferite substante medicamentoase. Astfel, de exemplu, pe langa substante pulverizate in amestec pot sa figureze si cantitaii mai mici dfe substante lichide active sau de consistenta moale. Nu se pot comprima insa substantele delicvescente, substantele grase, etc. Cu toate ca marea majoritate a substantelor medicamentoase se pot prelucra in comprimate, numai un numar restrans de substante se pot comprima ca atare. De cele mai multe ori este necesara intrebuintarea mai multor excipienti si substantele active, trebuie supuse unor operatii preliminare, ca : granulare, uscare, etc, inainte de a fi comprimate.

Factorii principalii care determina daca substanta se poate comprima direct sau nu sunt:- puterea de aderare a particulei substantei de piesele masinii de comprimat. Cu cat aceasta putere de

aderare este mai mica cu atat se poate comprima mai usor substanta;

3

- coeziunea particulei. Daca coeziunea nu este suficienta, la o comprimare in masinile de comprimat obisnuit, particulele nu se por agrega, iar comprimatu se va sfarama. Acesti factori sunt influentati in mare masura de forma particulei substantei de comprimat, de sistemul

cristalin al substantei, de marimea particulelor, de continutul in apa a materialului de comprimat, etc. S a precizat de exemplu ca numai substantele care cristalizeaza in system cubic se pot comprima direct. Substantele cristaline monocline, rombice, tricline, hexagonale si tetragonale, numai in parte se pot comprima direct. In substantele cristaline care contin apa de cristalizare, aceasta apa poate servi drept excipient aglutinat, care lesneste comprimarea.

Substantele fiind pulverizate adera de piesele masinii de comprimat sin u se pot comprima ca atare. Cu cat particulele sunt mai mari, cu atat este mai mica aderarea insa umplerea matritei devine neuniforma.

In general se pot comprima direct urmatoarele substante:- clorura de amoniu; clorura de sodium, potasiu; bromura de potasiu, sodium, cloratul de potasiu, iodura de potasiu, nitratu de potasiu, permanganate de potasiu, urotropina.Pe langa aceste substante dependent de forma si marimea cristalelor, se pot comprima cate odata si alte

substante ( aspirina), insa chiar si la comprimarea substantelor mai sus enumerate un rol important il joaca marimea cristalelor , calitatea substantei, eventualele inpuritati, gradul de umiditate al substantei.

2.1.1. Excipientii folositi la prepararea comprimatelor.Dupa scopul urmarit , pot fi:- diluanti - absorbanti- aglutinanti- dezagreganti- umectanti- lubrifianti- coloranti

1. Excipientii diluanti.Sunt substante foarte active, ale caror doze uzuale sunt mici se prelucreaza sub forma de comprimate prin

diluare cu substante inerte, pentru a le da greutatea si marimea necesara. Diluarea se face de obicei cu substante care in acelasi timp usureaza si aglutinarea, respectiv prelucrarea ulterioara in granule si in comprimate, eventual inlesneste si dezagregarea comprimatelor in tractul gastrointestinal.

In cazul cand comprimatul trebuie sa se dizolve complet in apa, de exemplu, la comprimatele destinate pentru prepararea unor solutii injectabile se folosesc numai excipienti solubili.

Excipientii diluanti mai des intrebuintati sunt: - lactoza, singura sau asociata cu zaharoza sau amidon;- amidonul din cartof sau orez- manita- levuloza- clorura de sodiu- praful de cacao sau caolina

Amestecul de lactoza si amidon, in proportii de 20-70 % lactoza si 30-80 % amidon este des intrebuintata in industria medicamentelor.Clorura de sodiu, ureea, eventual sulfatul de sodiu sau citratul de sodiu se intrebuinteaza la comprimate din care se realizeaza solutii limpezi.

4

2. Excipienti absorbanti.Atunci cand in formula produsului de comprimat intra substante lichide, extracte vegetale moi sau

substante volatile, este nevoie de substante ajutatoare absorbante. In cazul comprimarii extractelor moi, acestea se dizolva in cel mai mic volum posibil de apa sau de alcool si se absorb intr un excipient potrivit, ca amidon, lactoza, dextrina. Pentru amestecuri colorate se pot intrebuinta in acest scop si pulberi vegetale, ca pulberea de licviritie sau altea. Uleiurile volatile sau alte uleiuri sunt absorbite pe oxid sau carbonat de magneziu.

Se recomanda Aerosiliul, precum si alti derivati de acid silicic.

3. Excipienti aglutinanti (lianti sau adezivi).Acestia sunt folositi cu scopul de a transforma amestecul de substante solide pulverizate in granulate care

permit realizarea unor comprimate cu o rezistenta mecanica corespunzatoare. In general, substantele care in lipsa coeziunii suficiente nu se pot comprima , ca atare, cu ajutorul excipientilor lianti se prelucreaza in granulate, care vor avea coeziunea necesara.

Principalele substante intrebuintate in acest scop, in ordinea descrescanda a puterii adezive, sunt urmatoarele- glucoza- guma arabica- gelatina- zaharoza- coca de amidon- apa- alcoolul.

Mai recent se extinde utilizarea metilcelulozei, carboximetilcelulozei, acidul alginic, polivbinilpirolidonei, alcoolului polivinilic, etc sub forma de mucilagii.La substantele active usoare, pulverulente este necesara intrebuintarea unui liant mai puternic. Din cauza ca excipintii aglutinanti in general au un efect negativ asupra dezagregarii, aceste substante trebuie folosite numai in cantitatea strict necesara. Daca agentul adeziv nu s-a intrebuintat in cantitate suficienta sau nu are proprietati liante destul de tari, granulatele se vor sfarma usor si nici comprimatele nu vor avea rezistenta mecanica dorita.

Excipientii aglutinanti se intrebuinteaza in majoritatea cazurilor sub forma de solutii sau suspensii. Concentratiile mai des folosite ale acestor solutii sunt urmatoarele:- solutia de glucoza 25- 50% . Este bun aglutinant, insa are dezavantajul ca granulatele preparate cu ajutorul

acestei solutii se usuca greu.Din aceasta cauza se intrebuinteaza si o solutie hidroalcoolica ( glucoza 25%, alcool 50%, apa 25%), care accelereaza procesul de uscare. Se foloseste mai ales la granularea substantelor care se oxideaza usor.

- mucilag de guma arabica 10%. Are proprietati adezive bune, dar trebuie utilizat cu precautie, deoarece poate da granulele tari, care influenteaza nevaforabil dezintegrarea comprimatelor. Mucilagul trebuie in prealabil dezenzimat.

- solutie de gelatina 5, 10, 20%.Este des intrebuintata, deoarece cu aceasta solutie se poate lucra comod. Are insa dezavantajul ca in timpul conservarii, timpul de dezagregare al comprimatelor se mareste.

- coca de amidon 10%. Este des intrebuintata, cu toate ca are putere adeziva relativ mai mica, insa este ieftina si calitatea comprimatelor este buna.

- mucilag de metilceluloza 2-4%. Metilcekuloza, precum si carboximetilceluloza (2%), alginatul de sodiu (1%), polivinilpirolidina ( 10-25%) si alcoolul polivinilic (10-30%) se utilizeaza sub forma de mucilagii. Tot sub forma de mucilag se intrebuinteaza mai rar dextrina, pectinele, tragacantha.

5

- sirop de zaharoza 50-67%. Are proprietati aglutinate bune, insa granulatele se usuca greu, de aceea este folosit mai rar. Solutiile care fermeteaza usor se pot conserva cu benzoat de sodiu 0.10% nipagin, nipasol, etc.

- alcool si apa. Se pot considera ca excipinti aglutinanti la unele amestecuri de pulberi, care umectate devin maleabile si au o putere de coeziune suficienta. Alcoolul se intrebuinteaza ca si agent de umectant(sarurile de chinina, la tanalbina), dar mai ales ca solvent pentru unii excipienti lubrifianti grasi.

-4. Excipienti dezagreganti(dezintegranti)Comprimatele datorita compresiunii puternice sau a cantitatii prea mari de aglutinant intrebuintata la

granulare pot fi prea compacte, din care cauza dezagregarea lor in tactul gastrointestinal se realizeaza foarte incet. Daca comprimatele nu se dezagrega intr –un anumit timp, traverseaza tubul digetiv si sunt eliminate fara ca substanta medicamentoasa sa si fi putut exercita actiunea. Pentru a inlesni dezagregarea comprimatelor in lichidul gastrointestinal, se intrebuinteaza excipienti dezagreganti.

Ca substanta dezagreganta se intrebuinteaza cel mai frecvent amidonul. Cantitatea amidonului intrebuintat are o mare insemnatate in privinta timpului de dezagregare. In general

se recomanda o cantitate de 10-15% pentru comprimatele care se dezagrega mai greu. Amidonul trebuie in prealabil uscat la o temperatura de 40- 50. La o incalzire de peste 60 amidonul pierde din proprietatiile de dezagregrant.

Ca si dezagregant se mai intrebuinteaza urmatoarele substante: - pulbere de gelatina (pana la 10%); - pectina; - bentonita; - carboximetilceluloza sodica(4%); - alginatul de calciu; - pulbere de agar- agar(3%).Amidonul si substantele enumerate actioneaza, in primul rand, prin marirea volumului la imbibare cu apa.O alta grupa de excipienti dezagreganti o formeaza substantele care in contact cu sucul gastric degaja

bioxid de carbon sau oxigen si sfaramarea comprimatului este provocata de aceasta degajare de gaz.Reprezentanti mai importanti ai acestei grupe sunt: bicarbonatul de sodiu si carbonatul de calciu singure

sau asociate cu acid citric sau tartric. Mai rar se intrebuinteaza peroxidul de magneziu.

5. Excipienti umectanti.Pe langa excipienti dezagreganti se mai intrebuinteaza si alte substante, pentru a inlesni dezintegrarea unor

comprimate care contin substante active hidrofobe. Aceste comprimate, desi contin o cantitate adecvata de excipienti dezagreganti, din cauza hidrofobitatii se desfac greu. Comprimatele cu carbonat de guaiacol, fenacetina, fenotiazina prezinta acest dezavantaj care se poate inlatura incluzand in formula mici cantitati de agenti de umectare netoxici care sunt substante tensioactive solubile in apa. Se folosesc indeseobi laurisulfatul de sodiu, cetilsulfatul de sodiu, dioctilsulfosuccinatul de sodiu (Aerosil OT), polisorbati, esteri ai polietilenglicolilor,etc.

6. Excipienti lubrifianti.Asigura o scurgere usoara si uniforma a amestecului granulat din palnia de alimentare a masinii de

comprimat in matrita, impiedicand aderenta pulberii de masina si asigurand evacuarea usoara a comprimatului.

Au efect antagonist fata de aglutinanti, fiindca micsoreaza puterea de adeaziune a granulelor si actioneaza negativ asupra dezagregarii.

Excipienti lubrifianti se grupeaza in doua categorii:- agenti de curgere sunt substante care imbunatatesc curgerea sau alunecarea materialului de comprimat

6

- agenti antiadezivi care impiedica aderarea materialului de peretii matritei si de ponsoane, usurand expulzarea comprimatului din matrita.

Din grupa agentilor de curgere fac parte: talcul, amidonul, licopodiul, pulberea de lapte degresat, acidul boric, clorura de sodiu, benzoatul de sodiu. Substanta cea mai frecvent folosita este talcul, care are proprietati de lubrifiante excelente, insa are si unele incoveniente. Fiind o pulbere insolubila, foarte fina, adera pe mucoase si se elimina greu. Datorita acestui fapt, ingerat in cantitati mai mari sau in cantitati mai mici, dar timp indelungat, irita mucoasa gastrica si poate produce granuloame. Aceste granuloame mai pot provoca si alte combinatii de siliciu, ca si bentonita. In ultimii ani, in locul talcului s a preconizat stearatul de magneziu si de calciu (0.50- 1%), care nu provoaca iritatii gastrice.In cazul cand comprimatul este destinat prepararii unei solutii clare, se intrebuinteaza substante solubile, ca: acidul boric, clorura de sodiu.

Din grupa agentilor lubrifianti face parte stearina, stearatul de magneziu, stearatul de aluminiu, stearatul de calciu, untul de cacao, grasimile hidrogenate, uleiul de parafina, ceara lanette, grasimi semisintetice, etc. Majoritatea acestor substante se intrebuinteaza sub forma de solutii eterice sau etero-alcoolice. Stearatii se utilizeaza sub forma de pulberifine.Se amesteca cu pulberile inainte de granulare. Acesti excipienti grasi, pe langa faptul ca usureaza operatia de comprimare, dau comprimatelor o suprafata neteda, lucioasa, insa micsoreaza solubilitatea lor si maresc timpul de dezagregare. Din aceasta cauza trebuie folositi in cantitati mici.

7. Excipienti coloranti.Pentru evitarea confuziei la expediere, unele comprimate se coloreaza. In special, comprimatele pentru uz

extern care contin substante toxice trebuie colorate. Colorantii, de obicei, se adauga dizolvati intr-un solvent volatil la amestecul de pulbere inainte de granulare.

3.PREPARAREA COMPRIMATELOR SI APARATURA

Prepararea comprimatelor din substantele cristaline care se pot comprima direct este destul de simpla. Substantele active trebuie amestecate cel mult cu un excipient dezagregant si dupa uscare, eventual cernere, se pot comprima. Majoritatea substantelor medicamentoase insa trebuie mai intai granulate.

Inainte de granulare se stabilesc excipientii necesari, fiecare substanta se pulverizeaza, apoi se amesteca pulberile. Deci, pana la comprimarea propriu – zisa substantele active sunt supuse la mai multe operatii.

Fazele prepararii comprimatelor in general sunt urmatoarele:- uscarea substantelor active si a substantelor ajutatoare;- pulverizarea componentelor;- amestecarea pulberilor;- granularea;- uscarea granulatului- comprimarea;- controlul;- ambalarea.

Uscarea, pulverizarea si amestecarea pulberilor se realizeaza similar cu prepararea pulberilor compuse.Granularea este o operatie foarte insemnata din punctul de vedere al calitatii comprimatelor. Denumirea

de granulare deriva de la cuvantul latin “granula” (graunte mic).Granulatia este operatia prin care pulberile fine se transforma in particule mai mari, in scopul de a mari

mobilitatea, alunecarea particulelor si in acelasi timp pentru a mari puterea de coeziune a substantelor de

7

comprimat. Granulatele se pot considera ca sisteme disperse mecanice, in care faza dispersa este formata din agregate sub forma de graunte, cu dimensiunea de cativa milimetrii.

In procesul de granulare se pot distinge doua faze importante si anume:- faza de agregare;- faza de dispersare.

Din amestecul de pulberi destinate comprimarii se realizeaza mai intai un agregat, o masa mai mult sau mai putin compacta, care apoi se disperseaza in particule. Aceasta dispersare insa, nu ajunge niciodata pana la gradul initial de dispersare, deci particulele – dupa granulare – sunt intotdeauna mai mari ca particulele pulberilor supuse granularii.

Fata de granulate, cerintele sunt urmatoarele:- sa fie destul de mobile, alunecoase;- sa aiba o marime egala; forma sferica a granulelor este mai avantajoasa decat forma cilindrica;- sa nu contina o cantitate insemnata de pulbere rezultata din sfaramarea granulatelor. Daca granulatele

contin multa substanta pulverizata (peste 10 – 20%), atunci mobilitatea granulatelor este mai mica, deci matrita nu se va umple uniform. Pulberile reduc puterea de coeziune a granulatelor si rezulta comprimate usor friabile, deci necorespunzatoare. In masa care contine pulbere multa este inclusa si o cantitate insemnata de aer, care influenteaza dezavantajos rezistenta mecanica a comprimatelor.Prezenta unei cantitati mici de pulbere este insa indispensabila;

- sa aiba rezistenta mecanica corespunzatoare;- sa nu fie umede, dar nici prea uscate. Granulatele umede adera de matrita si ponsoane, iar cele prea uscate

au putere de coeziune scazuta;- sa asigure comprimatelor o dezagregare usoara.

In tehnologia prepararii comprimatelor se folosesc doua feluri de granulari:1. Granulare uscata.2. Granulare umeda.

1. Granularea pe cale uscataNumita si “precompresiune” sau “brichetare”, consta in comprimarea amestecului de substante active si a

excipientilor in comprimate de volum mai mare (brichete) cu ajutorul masinilor de comprimat speciale. Aceste brichete apoi se maruntesc in mori potrivite, in asa fel incat particulele rezultate sa aiba marimea granulatelor dorite.

Dupa maruntire, cu ajutorul sitelor corespunzatoare se separa granulatele de marime potrivita de praf si de particulele mai mari. De obicei daca depaseste o anumita proportie, praful se supune la o noua brichetare. Acest procedeu insa poate sa duca la neomogenitatea componentei granulatelor, deci – pe cat posibil – trebuie evitata formarea unei cantitati mai insemnata de praf.

Granularea uscata se intrebuinteaza in primul rand la substantele care umectate se descompun usor, precum si la acele medicamente care nu suporta o operatie termica (uscarea granulatelor preparate pe cale umeda).

In cazul granularii uscate, excipientii aglutinanti se adauga in stare uscata. In general, excipientii aglutinanti au o putere lianta mai mica in stare solida fata de solutiile respective, de aceea pana in prezent granularea uscata este folosita pe o scara mai redusa. In ultimii ani, cu ajutorul polietilenglicolilor se granuleaza din ce in ce mai multe substante pe cale uscata. Cu PEG 4000 si 6000 s- au obtinut rezultate foarte incurajatoare. Cu ajutorul acestor substante se extind din ce in ce mai mult posibilitatile granularii uscate. Comprimatele preparate din granulatele obtinute pe cale uscata in general au o dezagregare buna.

2. Granularea pe cale umeda. Se realizeaza prin umectarea amestecului de substante medicamentoase cu solutiile excipientilor

aglutinanti sau cu apa, respectiv alcool, si dispersarea masei astfel obtinute prin site sau cu ajutorul masinilor de granulat. Ochiurile sitelor sau ale placilor perforate intrebuintate de granulare trebuie sa fie de dimensiune intre 0.5 si 1.5 mm, dependent de marimea comprimatului. Aceasta metoda de granulare este in prezent cel mai des intrebuintata.

8

Cantitatea excipientilor aglutinanti se stabileste empiric. Aceasta cantitate are o mare importanta din punctul de vedere al calitatii comprimatelor. Este foarte important ca lichidul cu ajutorul caruia se granuleaza sa fie adaugat treptat la masa de comprimat si sa fie bine amestecat, astfel incat umectarea pulberilor sa fie cat mai uniforma. Daca se intrebuinteaza o cantitate prea mica de aglutinant, granulatele vor fi sfaramicioase, greu de comprimat si comprimatele rezultate vor avea rezistenta mecanica necorespunzatoare. In cazul folosirii unei cantitati prea mari de excipienti aglutinanti in solutie, masa va fi prea vartoasa, ochiurile sitei sau ale masinii de granulat se vor infunda repede, iar granulele formate vor fi prea tari, comprimatele nu se vor dezagrega in timpul prescris de farmacopee.

In comparatie cu zaharurile granulate, masa de granulat trebuie sa fie mai putin compacta, deci este nevoie de o cantitate mai mica de excipient aglutinant.

Amestecarea substantei de comprimat cu agentul aglutinant se realizeaza intr-o proportie mica in mojare, iar in industrie, in malaxoare de diferite tipuri. Malaxoarele cu palete in forma de Z dau rezultate bune si in acest caz.

Masa formata se poate dispersa prin urmatoarele procedee:- presarea prin sita, placa perforata sau prin orificiile masinii de granulat (granulate prin presare);- trecerea prin sita, respectiv placa perforata, prin agitarea masei umede pe sita, deci in loc de presare masa

trece prin orificii datorita greutatii sale proprii. Cu aceasta metoda se obtin granulate sferice sau elipsoidale mai uniforme (granulate prin agitare).

- masa trece printr-un disc perforat si este taiat de cutite in particule uniforme (granulate prin taiere).Afara de aceste metode, in ultimul timp in industrie se mai utilizeaza noi procedee, cum sunt:

- granularea in turbina (procedeul Walters);- granularea prin “fluidizare” (procedeul Wurster).

Operatia manuala de granulare este destul de inceata si grea. Granularea cu masini nu numai ca are randament superior, dar si granulatele obtinute sunt mai uniforme.

Dintre granulatoarele folosite in industria farmaceutica mentionam urmatoarele tipuri:Granulatorul oscilant (fig. 1) care consta dintr-un corp metalic semicilindric, cu suprafata perforata, in

interiorul caruia oscileaza o piesa metalica formata din 4 – 6 bare paralele. Prin oscilare, aceste bare preseaza masa de granulat prin suprafata perforata a granulatorului.

Fig.11. barele oscilante2. suprafata perforata prin care se preseaza materialul de granulat

Granulatorul rotativEste constituit dintr-un rotor cu palete, care se roteste cu viteza mica in interiorul unui cilindru perforat,

presand masa prin orificiile acestui cilindru.Un alt tip de granulator (fig. 2) rotativ functioneaza cu doi sau trei cilindrii perforati. Cilindrii orizontali,

paraleli si apropiati se rotesc in sens invers, iar materialul umed este adus intre acesti cilindrii. Datorita miscarii rotative, masa este fortata sa traverseze peretii cilindrilor de la exterior la interior.

9

Fig. 2 Granulator rotativ cu cilindri.

Granularea in turbina (procedeul Walters) Se realizeaza intr-un recipient rotativ, in care se introduce amestecul de granulat sub forma de pulbere. In

timpul rotirii, pulberea este umectata de lichidul de granulare pulverizat cu un dispozitiv special. Dupa umectarea materialului, viteza de rotatie este scazuta si amestecul este transformat in granulate mici, de forma sferica. In continuare se introduce un curent de aer cald pana la uscarea granulatelor, care apoi se trec prin sita.

Granularea prin “fluidizare” (suspendare in aer) este o metoda moderna, care se bazeaza pe formarea granulatelor prin pulverizarea lichidului de granulare

pe pulberea de granulat, mentinuta in suspensie de un curent de aer. Din cauza ca sistemul solid – gaz, format de suspensia de pulbere, se comporta ca un lichid (fluid) vascos, metoda este numita “fluidizare”. Acest procedeu de granulare se poate realiza intr-un aparat (fig. 3) constituit dintr-o cuva de amestecare, care are la partea inferioara o sita prin care poate trece curentul de aer destinat sa produca agitarea si sa mentina in suspensie particulele pulberii de granulat. Aceasta cuva este montata pe roti, pentru a putea fi deplasata, incarcata si descarcata usor. In interiorul aparatului se gaseste conul, pe care este montata duza de pulverizare a lichidului de granulare. La partea superioara se gaseste montat un filtru de nylon, fixat pe un suport care poate fi ridicat sau coborat. Recipientul contine solutia de granulare iar supapele regleaza presiunea de pulverizare a acestei solutii. Prin supapa se regleaza sistemul de incalzire a aerului necesar sa mentina in suspensie pulberea. La partea superioara se gaseste un motor care actioneaza dispozitivul de aspirare a aerului. Curentul de aer circula de jos in sus, traversand cuva in care se gaseste pulberea. Aparatul a fost construit initial pentru uscarea pulberilor sau granulatelor, iar prin introducerea sistemului de pulverizare a lichidului se poate folosi pentru granulare sau pentru acoperirea granulelor cu diferite pelicule.

Fig. 3 Schema functionarii unui aparat de granulare prin suspendarea in aer.Wurster foloseste un aparat asemanator pentru granulare, insa in acest aparat pulberea de granulat este

introdusa lateral in aparat, iar granulatul format, nemaifiind mentinut in suspensie datorita marimii mai mari a particulelor, sedimenteaza in partea inferioara a aparatului, de unde este evacuat automat. Deci, acest aparat functioneaza continuu.

10

In aceste aparate se realizeaza concomitent cu granularea si uscarea granulatelor.Uscarea granulatelor. Granulatele obtinute pe cale umeda se culeg pe tavi metalice sau de retea metalica, pe banda rulanta etc. in

straturi subtiri, pentru a asigura uscarea lor in conditii cat mai corespunzatoare.Uscarea granulatelor are o importanta deosebita, deoarece materialul umed curge greu, umple neuniform

matrita, da comprimate neuniforme, usor alterabile. Prezenta umiditatii contribuie atat la uzajul matritei cat si al ponsoanelor. Trebuie evitata o uscare prelungita, dar nu este indicata nici uscarea prea rapida, deoarece in acest mod granulatele pierd umiditatea de la exterior si se formeaza o crusta care impiedica apoi indepartarea umiditatii de la interior. In acest caz, desi materialul pare uscat, apar inconveniente in timpul comprimarii, prin lipirea acestuia de ponsoane si matrite, sau rezulta comprimate moi, neuniforme.

Alegerea temperaturii si procedeului de uscare trebuie sa se faca tinand seama de proprietatile fizico- chimice ale substantelor active.

Materialul granulat trebuie uscat pana la o anumita limita. Indepartarea completa a umiditatii duce la granulate sfaramicioase si la comprimate carora le sar capacele.

Uscarea granulatelor se realizeaza in dulapuri uscatoare sau in camere special amenajate, la temperaturi de 40 – 45 ºC, sau prin metoda suspendarii in aer in aparatele descrise la granularea prin “fluidizare”. Granulatele, mai ales cele cu o umiditate mai scazuta, pot fi uscate cu randamente bune si cu ajutorul razelor infrarosii.

Selectionarea granulatelor. Granulatele obtinute fie pe cale umeda, fie pe cale uscata, de obicei nu pot fi supuse imediat comprimarii,

deoarece ele sunt inegale si nu se poate asigura umplerea uniforma a matritei. De aceea, granulatele uscate sunt trecute prin sita, pentru desfacerea conglomeratelor formate (granulatelor aderate intre ele), apoi se separa prin cernere pulberea formata. O cantitate de 10 – 15% pulbere inca nu prezinta inconveniente la comprimare, insa cantitatea mai mare de pulbere trebuie indepartata si granulata din nou.

Determinarea proprietatilor caracteristice ale granulatelor. Granulatele uscate pot fi supuse unor probe, prin care se controleaza in ce masura corespund cerintelor

care se pun fata de granulate.Aceste probe se refera la:

- determinarea formei si marimii granulatelor;- determinarea capacitatii de curgere;- determinarea umiditatii;- determinarea porozitatii;- determinarea factorului de umplere.

Granulatele in forma sferica sau elipsoidala, obtinute prin metoda granularii prin agitare, prin taiere sau prin “fluidizare” sunt mai corespunzatoare decat granulatele de forma cilindrica neregulata obtinute prin presare.

Granulatele preparate prin brichetare sunt izodiametrice si mult mai compacte decat cele obtinute prin alte metode.

Capacitatea de curgere a granulatelor se determina prin cantarirea cantitatii de granulat, scurs printr-o palnie cu dimensiuni standardizate intr-un timp determinat. Proba se repeta de mai multe ori si se calculeaza media cantitatii scurse. Prin aceasta metoda se poate determina si eficacitatea unor excipienti lubrifianti (agenti de curgere), cantarind cantitatea de granulat scursa in absenta lui.

Porozitatea, care este o proprietate insemnata a granulatelor, se poate exprima pe baza densitatii reale (d r) si a densitatii aparente (da) a granulatelor:

100 (dr - da)porozitate = −−−−−−−−−−−− dr

O alta valoare care caracterizeaza granulatul este factorul de umplere, care reprezinta raportul dintre greutatea granulatelor in grame si volumul ocupat in cm³ :

greutatea granulatului in grame

11

f = ──────────────── volumul granulatului in cm³

3.1. Comprimarea

Dupa granulare sau dupa o prealabila uscare si cernere in cazul substantelor care se pot comprima direct, materialul de comprimat se amesteca cu lubrifianti solizi si eventual cu excipientii dezagreganti, daca acest excipient nu a fost adaugat inainte de granulare. In general, dezagregarea comprimatelor este mai buna daca excipientul dezagregant se adauga dupa granulare. Inca o cantitate mai insemnata de pulbere ingreuiaza procesul de comprimare, iar in cazul intrebuintarii masinilor de comprimare, care au o palnie de alimentare mobila, din cauza miscarii continue se separa praful de granulate si de aceea comprimatele vor fi neuniforme. Astfel, timpul optim al adaugarii excipientilor dezagregati se stabileste in functie de cantitatea acestui excipient, precum si de tipul masinii de comprimat. In general, o parte din excipientul dezagregant se amesteca: cu prafurile de comprimat inainte de granulare, iar o parte se adauga la granulatele uscate.

De asemenea, dintre excipientii lubrifianti, substantele grase se adauga de cele mai multe ori dizolvate sau sub forma de pulbere la amestecul de comprimat inainte de granulare, iar lubrifiantii solizi se amesteca cu granulatele uscate. Mai rar, substantele grase dizolvate in solventi volatili se pulverizeaza pe granulate, si dupa volatilizarea solventului se amesteca cu lubrifiantii solizi.

Substantele astfel prelucrate se supun comprimarii. Succesul comprimarii depinde in cea mai mare masura de aceste operatii preliminare.

Masinile de comprimat. Pentru operatia de comprimare se intrebuinteaza diferite tipuri de masini, insa principiul dupa care ele

lucreaza este practic identic.Masinile se compun din urmatoarele parti principale:Matrita este formata dintr-o placa de otel foarte rezistenta, in care se afla una sau mai multe orificii

(camere), de regula cilindrice, corespunzatoare diametrului comprimatelor.Doua ponsoane, unul superior, altul inferior, sunt adaptate perfect la orificiul matritei, in care se pot misca

in sus si in jos, fara a avea insa nici un joc. Ponsoanele sunt confectionate dintr-un aliaj inoxidabil foarte rezistent. In ultimul timp s-au realizat ponsoane si din material sintetic, care prezinta vantajul ca sunt rezistente; economice si se prelucreaza usor la strung. Aceste ponsoane sunt folosite, mai ales in cazul prelucrarii materialelor umede, la comprimarea umeda, de exemplu, comprimate de carbune sau de clorat de potasiu, unde ponsoanele obisnuite se uzeaza foarte repede.

Suprafata ponsoanelor care vine in contact cu substanta si preseaza asupra ei poate fi dreapta, concava, sau poate avea inscriptii sau desene in relief care se imprima pe comprimat. Suprafata ponsoanelor trebuie sa fie bine poleita, altfel substanta de comprimat adera de ponsoane si comprimatele vor avea suprafata neregulata.

Palnia de umplere, alimentare sau distribuitorul, in care se toarna materialul de comprimat are rolul de a incarca matrita. Unele masini de comprimat au palnie mobila si matrita fixa, iar altele, palnia fixa si matrita mobila.

Cele mai simple masini sunt masinile de comprimat manuale, care se mai intrebuinteaza in farmacii pentru confectionarea unui numar redus de comprimate. In aceste modele se cantareste fiecare doza de substanta aparte si se introduce printr-o palnie de umplere in matrita. Ponsonul de sus este pus in miscare manual de un brat care formeaza o parghie. In acest caz, dozarea este exacta, insa rezistenta mecanica variaza in limite mai largi decat masinile automate, datorita variatiilor presiunii exercitate manual asupra substantei.

La alte tipuri de masini manuale, umplerea matritei se face automat, dar si la acestea rezistenta mecanica a comprimatelor variaza mai mult decat la masinile automate.

Masinile de comprimat automate se pot grupa in doua tipuri principale :- masini de comprimat cu excentric ;- masini de comprimat rotative.

12

Masinile de comprimat cu excentric.La aceste masini, palnia de distributie este mobila, iar matrita fixa si lucreaza la 5 timpi (figra 4).

Fig. 4 Fazele comprimarii pentru tipul de masini cu excentric.

- umplerea spatiului gol al matritei prin alunecarea palniei cu materialul de comprimat peste acest spatiu;- retragerea palniei si pornirea ponsonului superior in jos;- comprimarea materialului de catre ponsonul de sus. La primii trei timpi, ponsonul de jos sta nemiscat in

pozitia cea mai inferioara;- ridicarea ponsonului de sus si inpingerea comprimatului de catre ponsonul de jos pana la nivelul mesei pe

care aluneca palnia;- inpingerea comprimatului de catre sabotul palniei distribuitoare si reintoarcerea brusca a ponsonului de jos

in pozitia inferioara initiala.Presiunea exercitata de pistonul care sustine ponsonul de sus este de 1500-2000kg/cm2. Pistonul este actionat de o roata excentrica, de la care deriva si denumirea tipului de masina. Forta necesara este de 1,5 CP, deci nu prea mare. Numarul de cicluri de comprimare pe minut sau cadenta masinii variaza in functie de marimea masinii de la 25 la 35 la masinile mici pana la 50 la cele mari. Randamentul acestui tip de masini este de 1500- 3000 comprimate pe ora, cand masina are o singura pereche de ponsoane( ponsonul de jos si de sus), 3000- 6000 comprimate, cand are doua perechi de ponsoane si 7000 – 15000, cand are cinci perechi de ponsoane.

Avantajul acestor masini este ca se pot demonta, curati si regla usor, deci adaptarea, pregatirea pentru un alt material de comprimat nu necesita mult timp. Au insa dezavantajul ca lucreaza foarte zgomotos, presarea este brusca si de scurta durata. Din aceasta cauza unele pulberi, de exemplu pulberile vegetale nu se pot comprima in mod corespunzator. Din cauza ca palnia de ditributie se misca brusc in palnie se pot sfarima granulatele si se pot separa particulele mai mici, care duc la neuniformitatea greutatii si rezistentei mecanice ale comprimatelor.

Cu acest tip de masina se pot comprima cu rezultate bune numai materialele care contin o cantitate mica de pulberi, astfel ca marimea granulelor, respectiv a cristalelor este uniforma.

Masinile de tip excentric se intrebuinteaza mai ales la intreprinderile mici si in farmacii.Masinile de comprimat de tip mixt. Acestea se deosebesc de masinile cu excentric obisnuite numai prin sistemul de umplere a

matritei. La aceste masini atat matrita cat si palnia sunt imobile. Granulele cad datorita unui sabot b atasat la palnia de distributie. Acest sabot la momentul potrivit face o miscare de oscilatie deasupra matritei si o umplere cu material ( fig 5).

13

Fig. 5. Masina de comprimat de tip mixt

Fazele comprimarii sunt urmatoarele ( fig 6):

Fig. 6. Fazele comprimariiin masinile de tip mixt- sabotul palniei de alimentare se afla deasupra deschiderii matritei pe care o umple;- sabotul facand oscilatie se indeparteaza de orificiul matritei si ponsonul de sus comprima materialul.

Ponsonul de sus se ridica, in acelasi timp se ridica si ponsonul de jos impingand comprimatul din orificiul matritei la nivelul matritei. In acest timp, sabotul palniei de alimentatie ajunge pana la marginea orificiului matritei, impinge comprimatul in vasul de colectat, iar ponsonul de jos coboara brusc in pozitia initiala.

Avantajul acestei masini consta in randamentul sau mai mare si faptul ca palnia nu executa o miscare atat de violenta , din care cauza granulele nu se sfarama si nu se separa dupa marime in palnia de alimentare.

Masini de comprimat rotative.Functioneaza prin rotirea continua si intr- un sens a unei coroane circulare, care cuprinde matritele,

ponsoanele de jos si cele de sus. Palnia de distributie este fixa. Au un nuamr de 20 – 25 de matrite, cu unul, doua sau patru orificii si un numar corespunzator de ponsoane.

In timp ce coroana executa rotatia, ponsoanele de sus se apropie de cele de jos, astfel incat se poate efectua comprimarea materialului. Dupa aceasta pozitie, ponsoanele de sus se ridica cu ajutorul unei rame circulare si in acelasi timp se ridica ponsoanele de jos, expulzand comprimatele din matrita. Aceasta faza are loc la aproximativ un sfert din drumul parcurs la coroana. La jumatatea drumului, ponsoanele de jos au pozitia cea mai joasa, iar cele de sus, pozitia cea mai inalta, iar matrita respectiva ajunge dedesuptul ditribuitorului de material, care umple spatiul gol all matritei. Mai departe, ponsoanele de sus incep sa coboare si miscarile se repeta. Coroana face 6 – 10 turatii pe minit (figura 7).

14

Fig. 7. Schema procesului de comprimare la masinile rotative.

Un tip superior de masina rotativa este cea cu doua palnii de alimentare, la care comprimarea se face in doua pozitii in cursul unei rotatii de 360. Un piston, dupa numarul de ponsoane pe care le are (1-5), va da in cursul unei turatii un numar dublu de comprimate fata de masinile rotative cu o singura palnie de alimentare (fig. 8).

Fig. 8. Masina de comprimat rotativa cu doua palnii de alimentare.

Masinile rotative au un randament mare. Pe langa acest randament mare, mai are avantajul ca functioneaza fara zgomot, comprimarea are loc in mod continuu si lent, aerul dintre granulate poate fi evacuat treptat. Din cauza palniei fixe, in palnie nu se produce o separare a granulatelor de diferite marimi. Astfel, comprimatele obtinute sunt mai regulate, omogene si dozate exact.

Dezavantajul acestor masini consta in faptul ca au o constructie ma complicata, schimbarea ponsoanelor si a matritelor dureaza mult, reglarea este dificila, astfel ca aceste masini sunt avantajoase numai pentru productie in cantitati mari.

3.2. Dificultati si defecte ivite in cursul comprimarii si cauzele care le provoaca.

1. Unele comprimate ies din matrita sfaramate sau nu au o rezistenta mecanica corespunzatoare. Cauzele pot fi:

- presiunea nu a fost suficienta;- masa nu a avut excipient aglutinant in cantitate satisfacatoare.2. Comprimatele adera lasta matrita si ponsoane atunci cand;- suprafetele de presiune ale ponsoanelor sunt neuniforme, corodate sau ruginite;- granulatele nu au fost suficient uscate;- aerul in care se comprima este prea umed ;- cantitatea de lubrrifiant a fost insuficienta.3. Stratul superior al comprimatelor se desface in forma de placa, daca:- presiunea a fost prea mare;- masa granulata a fost prea uscata.4. Suprafata comprimatului se desface ca o coaja si la expulzarea din masina aceasta coaja plesneste la

mijloc daca;- matrita a fost deformata la mijloc in forma de butoi.5. Marginile comprimatelor sunt alungite sau neuniforme, ori sfarmicioase cand;

15

- matrita si ponsoanele sunt uzate.6. Grosimea, rezistenta mecanica, precum si greutatea comprimatelor variaza mult daca:- granulatul nu este destul de alunecos, nu umple uniform spatiul din matrita;- granulatul adera de matrita si ingreuneaza misare ponsoanelor- ponsoanele nu sunt bine calite si se deformeaza.

3.2.1. Controlul comprimatelor.Comprimatele sunt supuse la numeroase incercari pentru a controla calitatea lo. Acestea se pot grupa in:

1. Controlul organoleptic.2. Controlul fizic:- greutatea medie;- rezistenta mecanica;- dezagregarea.3. Controlul chimic:- calitatea si cantitatea substantelor active;- controlarea continutului in talc.

1. Controlul organoleptic.Cu privire la aspect, F. R., ed. VIII prevede urmatoarele: - comprimatele trebuie sa aiba o forma regulata;- culoare asemanatoare substantelor pe care le contin;- aspect uniform la suprafata si in sectiune, iar marginile intregi.In unele cazuri se admite folosirea de coloranti.Omogenitatea suprafetei comprimatelor este o cerinta de prima importanta. Prezenta de ouncte sau pete mai intense de diferite culori este un indiciu de amestecuri neuniforme ale componentelor sau ale unor incompatibilitati survenite intre componente.Controlul aspectului comprimatelor, dupa un timp de la prepararea lor, are o importanta majorabin ceea ce priveste urmarirea gradului lor de conservare. Aparitia de schimbari ale aspectului poate da indicatii asupra unor eventuale modificari petrecute in timp.

2. Controlul fizic.a). Determinarea greutatii medii a comprimatelor este importanta din punctul de vedere al calitatii medicamentului, dand indicii in legatura cu continutul din substantele active.

Greutatea medie se stabileste in general in mod asemanator in diferitele farmacopee, prevederile difera numai in ceea ce priveste numarul de comprimate luate pentru determinarea si procentul diferentelor admise.Determinarea se face cantarind un numar de comprimate si inpartind greutatea obtinuta cu numarul comprimatelor.

Una dintre cauzele care provoaca diferente este scaderea greutatii comprimatelor prin frecarea marginilor si a suprafetei lor in urma manipularii, ambalarii si expedierii.b). Rezistenta mecanica. Are inportanta din punct de vedere al ambalarii si transportului comprimatelor. Un grad prea mare de soliditate nu este admisa, deoarece este in detrimentul dezagregarii.

In ultimul timp s- au propus si s-au oficializat o serie de procedee mai exacte, pentru controlul rezistentei si al gradului de pulverizare in urma manipularii.

Un dispozitiv simplu, usor de manipulat este aparatul lui Monsanto ( fig. 9).

16

Fig. 9. Aparatul Monsanto, folosit pentru determinarea rezistentei mecanice a comprimatelor.

Are aspectul unei seringi, in care exista un arc care exercita o presiune asupra comprimatului analizt. Presiunea se poate mari cu ajutorul unui surub manual, pana la sfaramarea comprimatului. Presiunea este data in kilograme de catre un indicator fixat de arc.

Exprimarea rezistentei se poate efectua si cu ajutorul unui dinamometru cu cadran, presiunea necesara sfaramarii fiind indicata pe cadran in kilograme. Comprimatele sunt corespunzatoare daca se sfarama la 3.5- 7 kg.

Perelmann- Brodski descriu un dispozitiv ( fig,10)

Fig. 10 Dispozitiv pentru controlul rezistentei mecanice a comprimatelor, propus de Perelmann- Brodski.

in care comprimatul se aseaza pe 2 placi, situate la o distanta de 5 mm intre ele. Pe mijlocul comprimatului se aseaza un varf ascutit, fixat de o bara, prevazuta la partea superioara cu un rezervor. In rezervor se toarna incet alice de plumb, pana ce comprimatul se sfarama. Prin cantarirea alicelor se determina greutatea care a cauzat sfaramarea. Compartimentele sunt corespunzatoare daca suporta o greutate de 250- 500g.

Aparatul Erweka TBT ( fig. 11)

Fig. 11. Aparatul Erweka tip TBT

17

functioneaza semiautomat. Datorita unei greutati cursor actionat de un motor, un piston (3) preseaza comprimatul asezat vertical intr –un locas scobit (2), fixat pe un suport (1), pana la sfaramare; un ac indicatorb(5) indica pe o scara (6) presiunea respectiva.

In aparatul Strong- Cobb (fig. 12),

Fig. 12. Aparatul Strong-Cobb

presiunea se exercita cu aer comprimat. Comprimatul E se aseaza in pozitia verticala pe un suport D si se aplica o presiune pneumatica cu ajutorul unei pompe de mana, manevrata de un brat A. Presiunea se exercita usor pana cand comprimatul se sfarama, citindu-se presiunea pe un manometru C.

Pe langa aceste probe, care de fapt se refera la rezistenta la rupere a comprimatelor, pt caracterizarea rezistentei mecanice a comprimatelor se mai determina friabilitatea lor, respecrtiv pierderea in greutate prin agitare sau rostogolire. Friabilitatea se poate determina printr-o aparatura smpla- agitator orizontal de laborator. De exemplu, un aparat folosit la aceste determinari este friabilatorul Roche (fig. 13), care se compune dintr – o toba rotativa confectionata din plexiglas, in care se gaseste o lama recurbata, care ridica comprimatele pana la un anumit nivel, apoi le lasa sa cada. Toba se roteste actionata de un motor, cu 25 de turatii pe minut. Dupa 4 min se determina cantitatea de pulbere rezultata.

Fig. 13. Schema friabilatorului Roche.

c). Dezagregarea.Este cea mai importanta metoda de control al comprimatelor, deoarece de viteza de dezagregare a acestora

depinde in mare masura absorbtia substantei active.In ceea ce priveste elaborarea metodelor de control s-a tinut seama de 3 factori importanti:

- mediul cu continut de acid clorhidric si pepsina al stomacului;- miscarile peristaltice ale stomacului;- temperatura corpului.

Modul de functionare al aparatului Erweka VZ 4 (fig. 14).

18

Fig. 14. Aparatul Erweka VZ 4, folosit pentru determinarea timpului de dezagregare a comprimatelor.

Aparatul este compus dintr-un recipient cilindric de 1000ml (3), in care se pune suc gastric artificial si se introduce intr-o baie de apa (2), care se mentine cu ajutorul unui termometru de contact (7) la temperatura constanta de 37 grade. Comprimatele sint itroduse intr-un cosulet (4), caruia i se imprima miscari pendulare. La fundul cosuletului in miscare aparatul, se conecteaza si un ceas electric (12), care inregistreaza orele (13), minutele (14) si secundele (15). In cosuletul de material plastic se introduc (6) comprimatele, iar deasupra lor se pune platoul de control cu tija de contact(5). Presa (6) regleaza contactul platformei de prexiglas cu comprimatele. Cosuletului i se imprima cate 9 miscari pendulare scurte , apoi una mai lunga, imitand astfel miscarile peristaltice. Cand comprimatele s-au dezagregat respectiv ai trecut prin sita cosuletului, tija de contact 5 opreste automat aparatul si se citeste timpul de pe cadrane 13-14-15.

Dupa un an de conservare , comprimatele trebuie verificate in ceea ce priveste timpul de dezagregare, iar cele necorespunzatoare trebuie scoase din uz.

3. Controlul chimic. Calitatea si cantitatea substantei active se cerceteaza dupa ce s-au extras, s-au separat principiile active

din masa comprimatului. Aceasta proba este importanta din punct de vedere al calitatii medicamentului.F.R. ed. VIII prevede ca substanta activa se determina pe cantitatea de pulbere indicata in monografia

respectiva, luata din amestecul omogen al unui numar de 10 comprimate pulverizate si se raporteaza la greutatea medie. Fata de cantitatea de substanta activa prescrisa, daca monografia nu prevede altfel, se admit urmatoarele variatii:- pentru un continut pana la 0.10 g: ± 10%;- pentru un continut peste 0.10g: ±6%.

La calcularea acestor limite se tine seama de continutul prevazut de farmacopee pentru substanta activa. Determinarea talcului.Talcul este unul dintre excipientii lubrifianti cei mai inportanti, considerat de unii specialisti indispensabil

la comprimare. Dar talcul nu este o substanta indiferenta din punct de vedere fiziologic, de aceea se tinde sa se limiteze cantitatea lui sau sa se inlocuiasca cu alta substanta. Din acest motiv, majoritatea farmacopeelor prescriu dozarea lui si limiteaza cantitatea admisa la 2-5%.

Conservarea comprimatelor.Comprimatele se pasreaza la loc uscat si, in unele cazuri, ferite de lumina. Periodic, comprimatele trebuie

verificate in ceea ce priveste timpul de dezagregare.Ambalarea comprimatelor.Comprimatele se ambaleaza in cutii din material plastic, metal, flacoane de sticla, cutii de carton, tuburi de

sticla sau metal.O metoda foarte avantajoasa de conditionare a comprimatelor este ambalarea intre doua foi de celofan,

material plastic sau aluminiu, fiecare comprimat avand astfel un ambalaj propriu. Aceste ambalaje sunt mult

19

mai igienice decat cutiile, sunt destul de estetice si, in unele cazuri, de exemplu folosirea foliilor, de aluminiu, asigura o buna protectie a substantei active fata de agentii atmosferici.

4.Exemplu de comprimate farmaceutice.

1. Aspirina ( asprin, acesal, acetysal, asprocolfarit, istopzrin, rhonal, ruspirin ).

Prezentare -comprimate: contin acid acetilsalicilic 500mg ( cutie cu 20 bucati; benzi de celofan); -comprimate pentru uz pediatric: contin acid acetilsalicilic 100mg ( Flacoane cu 30 buc.). Actiuni farmacologice si terapeutice Efect analgezic, antiinflamator si antireumatic, antipiretic, antiagregant plachetar, inhibator al contractiilor uterinei; efectele se datoreaza, în principal, inhibarii formarii prostaglandinelor. Indicatii terapeutice: Reumatism poliarticular acut, poliartrita reumatoida si alte boli reumatismale; nevralgii, mialgii, dureri dentare, cefalee; stari febrile ( în boli infectioase, gripa, raceala comuna etc. ); profilaxia si tratamentul bolilor tromboembolice, îndeosebi a trombozelor arteriale ( eventual în asociatie cu anticoagulante sau dipiridamol, dupa caz ), combaterea tulburarilor provocate de agregarea plachetelo în trombocitemie; dismenoree; profilaxia arsurilor solare.

Mod de administrare: Adulti: pt. actiunea analgezica si antipiretica un comprimat de 0,5g o data, repetând eventual la fiecare 6-8 ore; ca antiinflamator în bolile reumatice cronice 3-5g/zi în cele acute 4-7g/zi în 4-6 prize; ca antiagregant plachetar, pt. profilaxia trombozelor, 1 comprimat o data la 2-3 zile. Copii: pâna la 2 ani; 0,1-0,2g/zi; 2-9 ani 0,2-1g/zi ( dupa vârsta ) peste 9 ani 1-1,5 g/zi ( în 2-3 prize ); în boli reumatice 60-100mg/kilo-corp si zi ( în 4-6 prize ). Comprimatele se desfac în apa si se iau imediat dupa mese; la copii comprimatele se desfac în putin lapte. Reactii adverse si alte efecte nedorite: Epigastralgin, greata, voma, microhemoragii digestive, uneori cu anemie, rareori hematemeza sau melena, alte hemoragii (prin insuficienta plachetara, eventual hipoprotrombinemic); ocazional cresterea transaminazelor ( la doze mari, administrate prelungit ); reactii alergice diverse: eruptii cutanate, bronhospasm ( mai ales la asmatici ; rareori reactie anafilactoida grava, cu asfixie sau colaps ( intoleranta încrucisata pt. toate inhibitoarele sintezei prostaglandinelor ); dozele mari pot provoca fenomene de salicism: ameteli, tinitus, cefalee, sudoratie, greata, voma, stare confuzionala, tahicardie, tahipnee; poate prelungi travaliul, întârzia nasterea si favoriza hemoragia post-partum.

20

Contraindicatii si precautii, probleme de interactiuni medicamentoase Alergie la salicitati, intoleranta la salicitati si la antiinflamatoarele nesteroidiene ( inhibitoare ale sintezei prostaglandinelor ); ulcergastro-duodenal în evolutie, boli hemoragice si risc de hemoragii; prudenta în boala ulceroasa, astma, la renali ( administrarea îndelungata ) si în timpul sarcinii ( se evita în primul trimestru si în ultima luna ). Prudenta sau se evita ( dupa caz ) asocierea cu anticoagulante cumarinice ( risc crescut de hemoragii ), cortizoni ( risc de ulcer si hemoragii ), metotrexat ( toxicitatea acestuia este crescuta ), sulfamide anhidiabetice ( risc de hipoglicemie ), probenecid si sulfinpirazona ( efect uricozuric scazut ), spironolactona ( efect diuretic scazut ).

2. Paracetamol (acetaminophen actophen, doliprane, panadol, tyrenol).

Prezentare. - comprimatele contin paracetamol 500mg ( benzi de celofan cu 10buc.); - supozitoare rectale contin paracetamol 250mg si 125mg ( cutie cu 6 buc. ). Actiuni farmacologice si terapeutice: - analgezic si antipiretic cu actiune de intensitate moderata, similara fenacetinei.

Indicatii terapeutice: - cefalee, dureri dentare, nevralgii, mialgii, stari febrile. Mod de administrare: Adulti: 1-2 comprimate ( 0,5-1g ) sau un supozitor rectal a 250mg, se poate repeta, dupa nevoie, de 4 ori/zi. Copii: peste 6 ani: ˝-1 comprimat ( dupa vârsta ) sau un supozitor a 250mg; copii de 1-6 ani: Ľ - ˝ comprimat sau un supozitor a 125mg ; doza se poate repeta, dupa nevoie, de 4 ori/zi. Reactii adverse si alte efecte nedorite: - este mai putin toxic decât fenacetina; provoaca rareori eruptii cutanate algerice, trombocitopenie, anemie, agranulocitoza, leziuni renale, necroza hepatica ( la doze toxice ). Contraindicatii si precautii; probleme de interactiuni medicamentoase:

- alergie specifica, insuficienta hepatica, insuficienta renale grava; prudenta în timpul sarcinii ( mai ales în primul trimestru ).

21

3. Canesten Gyn 3 (3 comprimate vaginale a 200 mg ).

Un comprimat vaginal contine 200 mg clotrimazol si excipienti: calciu lactat pentahidrat, poli (1-

vinil-2-pirolidon), dioxid de siliciu coloidal, lactoza monohidrat, stearat de magneziu, amidon de porumb, metilhidroxipropil celuloza, celuloza microcristalina, acid lactic.Canesten Gyn 3 (tratament de trei zile) comprimate vaginale sunt disponibile sub forma unui blister a 3 comprimate vaginale plus 1 aplicator vaginal.5Indicatii.

Secretii vaginale infectioase provocate de levuri; inflamatii ale vaginului provocate de levuri – de obicei Candida – si suprainfectii cu bacterii sensibile la clotrimazol.Contraindicatii.Nu trebuie sa utilizezi comprimatele vaginale daca stii ca esti hipersensibila la substanta activa, clotrimazol sau la oricare din excipienti.Cum se administreaza?

Inserati 1 comprimat vaginal pe cat de profund posibil in vagin o data pe zi, seara timp de 3 zile consecutive.Daca uiti sa utilizezi o doza seara, poti sa iti administrezi comprimatul in dimineata urmatoare. Daca uiti sa utilizezi o intreaga doza, administreaza-ti o doza urmatoarea data si continua tratamentul asa cum este recomandat.

Inserarea utilizand aplicatorul se face dupa cum urmeaza:Desfa aplicatorul pe cat de mult posibil. Trebuie sa introduci comprimatul vaginal in aplicator in

asa fel incat aproximativ jumatate din comprimat sa se situeze in afara aplicatorului cu partea rotunjita in afara. Apasa usor partea rotunda a aplicatorului cu degetul.

Trebuie sa introduci cu atentie aplicatorul in vagin pe cat de profund posibil. Cel mai usor este in pozitia asezat pe spate.I mpinge cu atentie tija aplicatorului in aplicator, pe cat de mult posibil; in acest fel se pozitioneaza corect comprimatul in vagin. Retrage aplicatorul.

Curata cu atentie aplicatorul cu apa calduta (nu cu apa fierbinte) dupa utilizare.Ce precautii trebuie luate?

Consulta medical daca afectiunea a aparut prima data si daca ai avut infectii micotice de acest fel mai mult de patru ori in ultimele 12 luni.

22

Nu exista interactiuni cunoscute cu alte medicamente.Excipientii utilizati in formularea comprimatelor vaginale (in special stearatii) pot afecta

integritatea produselor din latex (de exemplu prezervative, diafragme) si pot reduce siguranta acestor produse in cazul utilizarii concomitente.

Nu se recomanda tratamentul in perioada ciclului.Data de expirare a acestui medicament este mentionata pe blister si pe cutie.A nu se utiliza dupa data de expirare inscrisa pe ambalaj !A nu se lasa la indemana copiilor !Se elibereaza fara reteta. La aparitia unor reactii neasteptate se consulta medicul.A se pastra in ambalajul original.

Care sunt efectele secundare?Nu trebuie sa utilizezi aceste comprimate in timpul sarcinii, decat sub supraveghere medicala.

Care sunt reactiile adverse?Pot aparea ocazional reactii dermice in zonele afectate (de exemplu, senzatii de arsura si

intepatura, inrosirea pielii). In cazuri izolate pot aparea reactii generalizate de hipersensibilitate, de grade diverse de severitate.

Aceste reactii pot afecta: pielea (de exemplu, prurit, inrosire), respiratia (de ex.,taierea respiratiei ), circulatia sanguina (de exemplu, o scadere a tensiunii necesitand ingrijire medicala sau chiar pierderea cunostintei) sau la nivel gastrointestinal (de exemplu, greata, diaree).

23