Cofactori Vitamine

29
5/24/2011 1 COFACTORI ENZIMATICI Definiţie dpdv al rolului biologic = compuşi indispensabili enzimelor pentru funcţi a catalitică. dpdv structural = compuşi anorganici (majoritatea cationi metalici) sau organici micromoleculari (majoritatea heterociclici) care posedă anumite proprietăţi structurale şi o reactivitate chimică deosebită COFACTORI ANORGANICI Cofactori Metaloenzimă Metalici Cu + Cu 2+ Citocrom-C oxidaza, lizil hidroxilaza, DOPA hidroxilaza superoxid dismutaza (SOD) Zn 2+ Lactat dehidrogenaza, fosfataza alcalină, anhidraza carbonică, carboxipeptidaza, RNA şi DNA polimeraza Fe 2+ Fe 3+ NADH-CoQ reductaza, α-glicerolfosf at oxidaza (mit.) monoamino oxidaza (MAO) Mn 2+ Hidrolaze, decarboxilaze, transferaze Mo 2+ Xantin oxidaza Se 2+ Glutatation peroxidaza Mg 2+ Kinaze Ca 2+ Enzime Ca-calmodulin dependente K + Piruvat kinaza Nemetalici Cl -  Amilaza

Transcript of Cofactori Vitamine

Page 1: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 1/29

 

5/24/2

COFACTORI ENZIMATICI

Definiţiedpdv al rolului biologic= compuşi indispensabili enzimelor pentru funcţia catalitică.

dpdv structural= compuşi 

anorganici (majoritatea cationi metalici) sau organici micromoleculari (majoritatea heterociclici)

care posedă anumite proprietăţi structurale şi o reactivitatechimică deosebită

COFACTORI ANORGANICICofactori Metaloenzimă

Metalici

Cu+

Cu2+Citocrom-C oxidaza, lizil hidroxilaza, DOPA hidroxilazasuperoxid dismutaza (SOD)

Zn2+ Lactat dehidrogenaza, fosfataza alcalină, anhidrazacarbonică, carboxipeptidaza, RNA şi DNA polimeraza

Fe2+

Fe3+

NADH-CoQ reductaza, α-glicerolfosfat oxidaza (mit.)monoamino oxidaza (MAO)

Mn2+ Hidrolaze, decarboxilaze, transferaze

Mo2+ Xantin oxidaza

Se2+ Glutatation peroxidaza

Mg2+ Kinaze

Ca2+ Enzime Ca-calmodulin dependente

K + Piruvat kinaza

Nemetalici Cl-  Amilaza

Page 2: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 2/29

 

5/24/2

Roluri biologice

• Stabilizează conformaţia activă a enzimei, fără a fi implicaţi în cataliză.Ex. Mn2+ stabilizează conformaţia centrului activ al piruvatcarboxilazei.

• Induc modificări conformaţionale care determina activareaenzimei.

Ex. Ca2+ activează enzimele Ca-calmodulin ex. fosforilaz kinaza

• Induc modificări conformaţionale care determina creştereaafinităţii pentru substrat.

Ex. K+ măreşte afinitatea piruvat kinazei pentru fosfoenolpiruvat şicontribuie la poziţionarea adecvată a acestui substrat fată de centrulde legare a cosubstratului (ADP).

COFACTORI ANORGANICI

COFACTORI ORGANICI

Caracteristici comune coenzimelor & gruparilor prostetice

• Sunt micromolecule organice, termostabile;

• Conţin heterocicluri (excepţie cofactorul β-hidroxibutirat dehidrogenazei= fosfolipidă);

• Majoritatea sunt derivaţi ai vitaminelor hidrosolubile;

• Nu sunt responsabili de specificitatea enzimei

=> acelaşi cofactor poate coopera cu diferite enzime;• Sunt necesari pentru functionarea:

- oxido-reductazelor

- transferazelor

- izomerazelor

- ligazelor

Page 3: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 3/29

 

5/24/2

Caracteristicile specifice coenzimelor

• Se ataşează prin legături slabe, necovalente de apoenzimă

=> pot fi îndepărtate prin dializă;

• Reacţionează stoechiometric => pot fi considerate cosubstrate;

• Mecanismul reacţiei catalizate de holoenzimă este de tip secvenţial(ordonat sau întâmplător)

• Suferă modificări care contrabalansează modificările suferite desubstrat => pentru a reveni la forma iniţială trebuie să coopereze cuo altă apoenzimă

COFACTORI ORGANICI

Co S-X Co-X P

E E-Co-X-S E-Co-X-P E

S-X Co P Co-X

Co=coenzimă; S=substrat; X=grupare transferabilă din substrat

Caracteristicile specifice grupărilor prostetice• Se ataşează prin legături covalente de apoenzimă

=> nu pot fi îndepărtate prin dializă;

• Mecanismul reacţiei catalizate de holoenzimă este de tip ping-pong

S1-X P1 S2 P2-X

E E-S1-X E-X-P1 E-X E-X-S2 E-P2-X E

• Suferă modificări care contrabalansează modificările suferite de unsubstrat şi revine la forma iniţială ca urmare a reacţiei cu cel de-al

doilea substrat

COFACTORI ORGANICI

S1-X + E-Gp P1 + E-Gp-XE-Gp-X + S2 P2-X + E-Gp

E-Gp = apoenzimă+grupare prostetică; S1-X = substratul donor; S2 = substratul acceptor;

Page 4: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 4/29

 

5/24/2

Cofactori organici - ClasificareTipul reacţiei în care sunt implicaţi Cofactori

Oxido-reducere

Transfer de electroni Hem

Transfer de electroni şiprotoni

Nicotinici: NAD+ şi NADP+

Flavinici: FMN şi FADTetrahidrobiopterina Acidul lipoic Acidul ascorbic Vitamina K Coenzima Q

Transfer al unor grupări

Transfer al grupărilor:fosfat, pirofosfat

Nucleotide trifosforilate: ATP, UTP, CTP

Transfer al grupării SO42- Fosfoadenozin fosfosulfat

Transfer al grupării NH2 Piridoxal fosfat

Transfer al grupărilor careconţin un singur C

S-Adenozil metionina Acidul tetrahidrofolicMetil cobalamina

Biotina

Transfer al grupărilor careconţin mai mulţi C

FosfopanteteinaCoenzima A Acidul dihidrolipoic

Clivare a legăturilor C-C şi C-X  Tiamin pirofosfatul

Rearanjare la C adiacenţi Deoxiadenozil cobalamina

Cofactori organici implicaţi în transfer de [H+ + e-]

Cofactor Enzime dependente

Nicotinamid Adenin Dinucleotid (NAD+) Lactat dehidrogenazaa, Alcool dehidrogenazaa

Nicotinamid Adenin Dinucleotid Fosfat(NADP+)

Glucozo 6-fosfat dehidrogenaza, Glutation reductaza

Flavin Mono Nucleotid (FMN) D-Aminoacid oxidaza

Flavin Adenin Dinucleotid (FAD)Succinat dehidrogenaza, Glucoz oxidaza, L-Aminoacidoxidaza

Tetrahidro biopterina (H4B) Fenilalanin hidroxilaza, Tirozin hidroxilaza

 Acidul lipoic Piruvat dehidrogenaza

 Acidul ascorbic (Vitamina C) Lizin hidroxilaza, Prolin hidroxilaza, Triptofan hidroxilaza

 Vitamina K  Glutamat γ-carboxilaza

Coenzima Q = Ubichinona (CoQ = UQ) NADH-dehidrogenaza, Succinat dehidrogenaza

Page 5: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 5/29

 

5/24/2

Cofactori piridinici - Structura

N+

CONH2

O

OH OH

OCH2

 

P

O

O

O- O

-

O

O

P

OHOH

OH2C

N

N N

N

NH2H

H

H2C O

OH

PO

O

O-

O-

OO

PCH2 O

OHOH

O

CONH2

N+

O

O-

O-

O

 

P

NH2

N

N N

N

a).

b).

a) Nicotinamid Adenin Dinucleotid (NAD+),

b) Nicotinamid Adenin Dinucleotid Fosfat (NADP+

)

Cofactori piridinici – Rol biologic

N+

CONH2

+ 2H

H

N

H H

 + H

+

NAD+ NADH

++ 2e

= forma oxidata = forma redusa

..CONH2

Reducerea stereospecifică a NAD(P)+

Page 6: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 6/29

 

5/24/2

Dehidrogenaze “sandwich”

CH3 CH2 OH CH3 CH O

NAD+ NADH

 Alcool DH

 CH2OH

CHOH

CH2O P O

O-

O-

Glicerol fosfat DH

O-

O-

OPCH2O

CH2OH

C

 

O

a

b

+ H +

Oxidarea substratului unei dehidrogenaze este cuplată cu reducereasubstratului celeilate dehidrogenaze

Ex. Alcool DH (tip A) şi Glicerolfosfat DH (tip B).

• Flavin Mononucleotid (FMN)

• Flavin Adenin Dinucleotid (FAD)

Cofactori flavinici - Structura

FAD

O-

O

POCH2

N

N

NH

NH3C

H3C

O

O

(HCOH)3

CH2

O

NH2

N

N N

N

H2C O

OH OH

P

O

 

O

O-

FMN AMP

Page 7: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 7/29

 

5/24/2

O

O

H3C

H3C

N

N

NH

N

R

+H++

R

N

N

NH

NH3C

H3C

 

O

OH

H

e

N

N

NH

NH3C

H3C

 

O

O-

H

e+H+

+

.FMNH sau.

(forma semichinonica)

FMN sau FAD(forma oxidata)

FADH FMNH2 sau FADH2(forma redusa)

.

Cofactori flavinici – Rol biologic

Enzime flavinice

CH2

CH2

COO-

COO-

SDH

FMN

FAD FADH2

HC COO-

CH-OOC

Succinat Fumarat

Fe-S

FMNH2

CoQ CoQH2

 

CH2 NH2MAO

O2H2O2

R CH NH

H2O NH3

CHR  O

FMN FMNH2

Dehidrogenaze

Oxidaze

Coenzimele flavinicese reoxideazăcedând electroniialtui transportor de

electroni !

Coenzimele flavinicese reoxideazăcedând electroniioxigenului!

Page 8: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 8/29

 

5/24/2

Acidul lipoic

SS

CH2CH2CH(CH2)4HO OC

(CH2)4

S

SL = Acid lipoic forma oxidata

2H++ 2eSS H H

a= Acid lipoic forma redusLS

SH

H

-

syL (CH2)4 NH C

O S SO

CNH(CH2)4Lys

(CH2)4E2E2

Structura

Rol biologic

 

Acidul lipoic = grupare prostetica a E2

din complexul PyDH

LS C

O

CH3

L

LS

S

CoA 

CoA  CH3

O

CS

FAD

+ H+

NAD+

TPPCH3

OC

HH

TPP

CH3

C

COO-

O

CO2

Piruvatdehidrogenaza

Dihidrolipoiltransacetilaza

Dihidrolipoildehidrogenaza

Tiamin pirofosfat

S H

HS

SH

FADH2 NADH

SH

Page 9: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 9/29

 

5/24/2

VITAMINA C = Acidul ascorbic

• Rol biologic

Coenzima pentru prolin si lizin hidroxilaze

Reduce Fe3+ din stomac in vederea absobtiei

Indeparteaza speciile reactive ale oxigenului (SRO) din mediul apos

• Hipovitaminoza => Scorbut

+ 2 H+ + 2e-

Forma redusa

• Structura

Forma oxidata

Vitamina K - Structura

R =CH3

R =

3

5K 2

K 1=

Multiprenilmenadiona

Fitilmenadiona

=

(filochinona)

 (menachinona)

Menadiona(compus sintetic)

= analog K R= HO

O R 

Page 10: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 10/29

 

5/24/2

Vitamina K – Rol biologic

CH2 CH2

CH2

COO-

CH

COO--

OOC

Radical glutamat

Prozimogen Prozimogen carboxilatCO2

Carboxilazavit.K depententa

O2

 Vitamina KH2(hidrochinona)

CH3

 Vitamina K epoxid

CH3

O

O

O

CH3

 

O

O

epoxidreductaza Vit.K  Vit.K 

reductazaDH2

D

D

DH2

 Vitamina K (chinona)

+ H2O

O

Radical -carboxi glutamat

OH

HO

H2O

Coenzima γ-glutamil carboxilazei

DH2= donori de H = acid lipoic

 

Rolul γ-carboxilazei în conversiaprotrombina → trombină

Secretie

 înhepatocite

dep Vit. K 

CO2

Carboxilaza

COO-

+H3N

COO--

OOCCOO--

OOC

Protrombina 

COO-

+H3N

COO-

COO-

Protrombinapolicarboxilata

 

 în sânge

-OOC COO

- -OOC COO

-

+H3N

COO-

Ca++

Ca++

Protrombina

policarboxilata

Membranatrombocitara

Page 11: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 11/29

 

5/24/2

COFACTORI IMPLICAŢI ÎN TRANSFERULUNOR GRUPĂRI

• Cofactori implicaţi în transferul grupărilor fosfat: ATP

N

N

N

N

NH2

O

OHOH

CH2 P O

O

O-

P O

O

O-

O-

O

P O-

Mg++

O

CH2OH

OHOH

OH

OH  ATP ADP

Hexokinaza

OH

OH

OHHO

O

O-

O

O-

P

Glucoza Glucozo-6-fosfat

CH2 O

 

COFACTORI IMPLICAŢI ÎN TRANSFERULUNOR GRUPĂRI

• Cofactori implicaţi în transferul grupărilor sulfat:3’-Fosfoadenozin-5’-Fosfosulfat = PAPS

O Adenina

OHOP

O

O-

-O

CH2-O S O

O-

O

OP

O

O

5'

3'

Galactocerebrozid + PAPSSulfotransferaza

3'-Fosfoadenozin 5'-fosfat

Galactocerebrozid sulfat3-

Page 12: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 12/29

 

5/24/2

COFACTORI IMPLICAŢI ÎN TRANSFERUL

GRUPĂRII AMINO

• Piridoxal Fosfat (PALPO)

CH2 O P

O

O-

O-

N

(CH2)4

 

Lys Apoenzima

a). b).

CH=O

HO

H3CN

+

H

N+H3C

HO O-

O-

O

POCH2

CH

Transformari PALPO dependente

Tipul reacţiei Exemple Importanţa

Transaminare  Asp+α-Cetoglurat=Oxalacetat+Glu Ala+α-Cetoglurat=Piruvat+Glu

Metabolismul aminoacizilor

α-Decarboxilare Glu=CO2+γ-Aminobutirat (GABA)His=CO2+Histamina5-Hidroxi-Trp=CO2+Serotonina3,4-Didroxi-Phe (Dopa)=CO2+DopaminaOrnitina=CO2+Putresceina

Sinteza aminelor biogene

Ser+Palmitoil-CoA=CO2+CoA+3-

Cetosfinganina

Sinteza sfingolipidelor

Gly+Succinil-CoA=CO2+CoA+δ-ALA Sinteza hemului

β-Decarboxilare Asp=CO2+Ala Interconversia Asp-Ala

Racemizare L-Aminoacid=D-Aminoacid Racemizarea aminoacizilor

α-β Deshidratare Ser=H2O+NH4+Piruvat Catabolismul serinei

 Aldolizare Ser=Acetaldehida+Gly Interconversia Ser-Gly

 “Transsulfurare”  Homocysteina+Ser=CistationinaCistationina+H2O=Cys+NH4+α-cetobutirat

Conversia homocisteinei înCys

Page 13: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 13/29

 

5/24/2

Transformari PALPO dependente

Ex. Reactia catalizata de aspartat-glutamat transaminaza (ASATsau GOT)

OCH

 Aspartat H2O

HC N CH

COO-

CH2

COO-

 Aldehida  Aldimina

COO-

CH 2

COO-

NC CH2

Cetimina

H2O Oxalacetat

H2C NH3+

 Amina

NH3+

H2O alfa-Cetoglutarat

CH 2CN

COO-

CH 2

COO-

CH 2

( )2

COO-

CH 2

COO-

CHNCH

( )2

H2OGlutamat

CH O

S1 P1

S2P2

Cofactori implicaţi în transferul grupărilor cu un atom de C

• S-Adenozil Metionina (SAM)

HO OH

NH2

N

N

OCH2

COOH

CHH2N

(CH2)2

S+

CH3

CH CH2 NH2

OHHO

Noradrenalina

OH

SAM

N-metiltransferazaOH

HOOH

CH2CH NH CH3

 AdrenalinaS-Adenozil

homocisteina

Page 14: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 14/29

 

5/24/2

Cofactori implicaţi în transferul grupărilor cu un atom de C

• Biotina

S

NHNH

O

(CH2)4 COOH (CH2)4

O

H NHN

SC NH (CH2)4

 Apoenzima

O

Lys

a). b).

CH3 C COO-

O

+ CO2

 ATP ADP+ Pi

Biotin

Carboxilaza

a

-OOC CH2

O

COO-

C

Piruvat Oxalacetat

O

CCH3 CoA a

Carboxilaza

Biotin

+ ADP ATP

CO2+ CH2 C

O

CoA 

 Acetil-CoA  Malonil-CoA 

HOOC

= grupare prostetică a carboxilazelor (altele decat

 

-Glu carboxilaza)

Cofactori implicaţi în transferul grupărilor cu un atom de C

• Acidul tetrahidrofolic (H4F)

N

N

N

N

5

10

2-Amino-4-hidroxi- Acid p-aminobenzoic

Poliglutamat

( )n

(n = 4-5)

H

H

6-metil-tetrahidropteridina

H2N

OH

CH2 NH C

O

(CH2)2

NH CH COO-

COO-

H4F preia, de la diverse substrate, grupări care conţin un singur atom de C:metil (-CH3), metilen (-CH2-), metenil (=CH-), formil (-CH=O) => derivaţiutilizaţi ca sursă de “grupări C1 active”

Grupările transferate de H4F sunt ataşate fie la N5 sau N10, fie formează opunte între N5 şi N10

Page 15: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 15/29

 

5/24/2

Provenienţa, interconversia, rolul derivaţilor H4F

 în metabolismul aminoacizilor şi nucleotidelor N

N10

5

N

N10

5

10

5

N

N10

5

N

N10

5

H

H

H

CHO

CH

CH2

CH3

H

Formil-H4F

Metenil-H4F

Metilen-H4F

Metil-H4F

H4F

HCOO-+ ATP

 ADP + Pi

Sintetaza

N

N

H2O

Ciclohidrolaza

NADPH

NADP+

 

Dehidrogenaza

NADH

NAD+

Reductaza

C

N

N

N

CN

O

IMPNH3

N

N

H

C H NH

H4F

His

Gl y

Ser

H4F

N

N

O

O

CH3

TMP

Homoci steina

Metiltransferaza

H2F

H3N C H COO-

(CH 2)2

S

CH3

Metionina

NADPH

NADP+

H4F

Reducaza

FIGLU

(Vit. B12)

IMP= Inozin monofosfat

TMP= Timidin monofosfat

 

Cofactori implicaţi în transferul grupărilor cu un atom de C

• Metil-cobalamina= derivatul metilat al cobalaminei (vitamina B12)

O

HO

CH3

CH2

CH2

CH3

H3C

H3C

O

CH2N CH2

CH3

CH3N

N

H2C

HO

O

O-

OP

O

CH

CH2

NH

OCCH3

(CH2)2

CH3

O

NH2

C

CH2

CH2CH3

CH2 C

 

NH2

O

ONH2C

CH3

CH3

 

CH2

C

 

O

NH2

CH2

NH2

OC

CH2

N

NN

N

CH3

CoIII

Page 16: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 16/29

 

5/24/2

Homocistein metiltransferază = enzimă metil-

cobalamin dependentă

COFACTORI IMPLICAŢI ÎN TRANSFERULGRUPĂRILOR CARE AU MAI MULŢI ATOMI DE C

Fosfopanteteina = derivat al acidului pantotenic

H3C

H3C

CH2 C CH

OH O

C NH (CH2)2 COO-

HO COO-

(CH2)2NHC

OOH

CHCCH2

CH3

CH3

O-2 O3P

O

H3C

H3C

 

CH2 C CHOH O

C NH (CH2)2 C

4-Fosfopanteteina

decarboxilaza

sintetaza

CO2

4-Fosfopantotenoilcisteina SH

CH2

COO

-

CHNH

+ Pi ADP

Cys+ ATP

4-Fosfopantotenat

O3P2-

Okinaza

 ADP ATP

Pantotenat

Fosfatul fosfopanteteinei este esterificat cu hidroxilul unei serine din“proteina transportoare de acil ” (ACP), componenta a palmitat sintetazei

Page 17: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 17/29

 

5/24/2

COFACTORI IMPLICAŢI ÎN TRANSFERUL

GRUPĂRILOR CARE AU MAI MULŢI ATOMI DE C

• Coenzima A (CoA; HS-CoA)= derivat al fosfopanteteinei

SH

CH2

O

CHNHO

H3C

H3C

C

 

O O PPO

 

OH PO

CH2

N

N

N

N

NH2

CH2 C CH

OH O

C NH (CH2)2

Fosfopanteteina

 Acid pantotenic

R COOH

 ATP PPi

R  CO AMP

 AMP

COR 

HSCoA 

sintetaza Acil-CoA 

sintetaza Acil-CoA 

SCoA 

Rolul CoA în activarea acizilor grasi

COFACTORI IMPLICAŢI ÎN CLIVAREALEGĂTURILOR C-C ŞI C-X

• Tiamin Pirofosfat (TPP) = derivat al tiaminei (vitamina B1)

+SC

NN

N

 ATP AMP

N

N

SC

N+

NH2 NH2

CH2

CH2 CH2

CH2

CH2 CH2OHCH3 CH3

H3CH3C

H H

O P O P

O O

O-

O-

O-

12

4 52

1

45

piruvat dehidrogenazaTPP

CO2

E1 -CH3 CH

OH

TPP E1 CH3 C

O

COO-

COO-

O

C (CH2)2E1 TP

 

P

OH

CH-E1 

CO2

TPPalfa-cetoglutarat DH

-OOC

-OOC (CH2)2

a).

b).

Enzime TPP-dependente

Page 18: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 18/29

 

5/24/2

COFACTORI IMPLICAŢI ÎN REARANJAREASUBSTITUENŢILOR ATOMILOR DE CARBON ADIACENŢI

• 5’-Deoxiadenozil Cobalamina = derivat al vitaminei B12

O

HO

CH3

N

NN

NH2C O

CH2

CH2

CH3

H3C

H3C

O

CH2N CH2

CH3

CH3N

N

H2C

HO

O

O-

OP

O

CH

CH2

NH

OCCH3

(CH2)2

CH3

O

NH2

C

CH2

CH2CH3

CH2 C

 

NH2

O

O

NH2C

CH3

CH3

CH2

C O

NH2

CH2

NH2

OC

 

CH2

N

NN

N

Co

OH OH

III

NH2

a C C d

b c

 X  H H X 

cb

dCCa1 221

Enzime dependente de 5’-deoxiadenozil cobalamină

CH CO CoA-OOC

Metilmalonil-CoA 

mutaza

cobalaminaDeoxiadenozil-5'

-OOC

CoACOCH2

Succinil-CoA 

-

OOCCH CH2

CH2

NH3

+

COO-

5'-Deoxiadenozilcobalamina

mutaza COO-

NH3

+

CH-OOC C

 

H

Glutamat Metilaspartat

2

1

CH2 H

CH H1

1

2

2 2 1CHH H

Page 19: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 19/29

 

5/24/2

ANALOGI AI COFACTORILOR ORGANICIUTILIZAŢI CA MEDICAMENTE

• Sulfanilamida, analog al acidului p-aminobenzoic are efect bacteriostatic,previne dezvoltarea microorganismelor patogene. Acest efect se datoreazăinhibiţiei sintezei bacteriene a acidului folic, şi consecutiv a aciduluitetrahidrofolic

• Metotrexatul, analog al acidului folic este agent oncostatic utilizat pentrutratarea leucemiei, a formelor severe de psoriazis, etc. Efectul său sedatorează inhibiţiei dihidrofolat reductazei, enzimă implicată în refacereaacidului tetrahidrofolic din acid dihidrofolic. Consecutiv este împiedicatăsinteza acizilor nucleici şi diviziunea celulară. Sunt afectate mai ales celulelecanceroase, dar şi celulele din măduva osoasă şi intestin (care se dividrapid).

• Dicumarolul şi warfarina, analogi ai vitaminei K sunt agenţi anticoagulanţi.Efectul lor se datorează inhibării reductazelor implicate în regenerarea formeihidrochinonice a vitaminei K, indispensabilă γ-carboxilazei. Consecutiv este

prevenită activarea factorilor implicaţi în cascada coagulării.• Izoniazida, analog al nicotinamidei are efect bactericid. Efectul se datorează

 încetinirii sintezei unor acizi graşi precursori ai acidului micolic, componentămajoră a peretelui micobacteriilor care determină tuberculoza.

N+

C

O

NH NH2

Izoniazida

S

O

O

H2N NHR  

Sulfonilamida

COO-

COO-

CHNH

(CH2)2

O

CCH2

H2N

10

5

N

N

N

N

NH2

N

CH3

Metotrexat

O O

 

CH2

O O

OH OH

Dicumarol

OH

OO

CH

C

C

H2

OWarfarina

CH3

 

ANALOGI AI COFACTORILOR ORGANICIUTILIZAŢI CA MEDICAMENTE

Page 20: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 20/29

 

5/24/2

VITAMINE

• Definiţiedpdv structural = o clasă heterogenă de compuşi organicimicromoleculari;

dpdv al rolului biologic = compuşi absolut necesari pentrudesfăşurarea normală a funcţiilor celulare specifice, respectiv pentru

menţinerea stării de sănătate.

• Caracteristici comune în general nu pot fi sintetizate de organismul uman

=> trebuie să fie preluate din alimente în condiţii normale sunt necesare în cantităţi mici (2μg-60mg/zi)

 în anumite condiţii fiziologice sau patologice: gestaţie, lactaţie,dietă hipocalorică, strict vegetariană, sindrom de malabsorbţie,alcoolism, disbioză, etc. sunt necesare în cantitate crescută.

VITAMINE- Clasificare

 Altevitamine

 Vitamina B6

Hidrosolubile

 Vitamine

Liposolubile

 Vitamina A

 Vitamina K 

 Vitamina E

 Vitamina D

Complex-BNon-Complex-B

 Vitamina C

Cu rol în catabolism

(eliberare de energie)

Tiamina (B1)

Riboflavina (B2)

Niacina (PP)

Biotina

 Acidul pantotenic

Hematopoetice(sinteză de nucleotide

şi acizi nucleici)

 Acidul folic

 Vitamina B12

Page 21: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 21/29

 

5/24/2

VITAMINE HIDROSOLUBILE

• Caracteristici comune

 în vederea absorbţiei intestinale unele necesită factori proteici (ex. pentruvit. B12 este necesar factorul intrinsec, iar pentru acidul folic conjugaza);

nu se depozitează (excepţie acidul folic şi vitamina B12 care pot fidepozitate, în cantităţi mici, în ficat);

sunt obligatorii în dieta zilnică deşi unele pot fi sintetizate, în cantitatelimitată, de flora microbiană intestinală (biotina, acidul folic), respectiv dehepatocite (vitamina PP);

necesarul zilnic variază între 2μg - 60mg;

sunt excretate în urină când nivelul lor plasmatic depăşeşte pragul renal;

sunt precursori ai unor coenzime şi grupări prostetice necesare enzimelor implicate în căile catabolice, producătoare de energie, sau în căile debiosinteză a nucleotidelor, respectiv eritropoeză

deficitul lor (hipovitaminoza) determină apariţia unor boli ale căror simptome nespecifice sunt: dermatita, glosita (inflamaţia şi înroşirea limbii,atrofierea papilelor), cheilita (inflamaţia acută sau cronică a mucoaseibuzelor), diarea, neuropatia periferică, depresia, confuzia, pierdereacapacitătii de coordonare a mişcărilor 

• Clasificare

 în funcţie de rolul cofactorilor derivaţi:

 – vitamine implicate în producerea energiei

 – vitamine implicate în eritropoeză

 – vitamine implicate în alte procese

VITAMINE HIDROSOLUBILE

Page 22: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 22/29

 

5/24/2

Vitamine hidrosolubile implicate în producerea energiei

 VitaminaCofactorderivat Rol biologic Surse

Necesarper zi

Patologie asociatăhipovitaminozei

B1

TiaminaTPP În reacţii de

clivare a C-C şi C-X

Cerealenedecorticate,legume,carne de porc

1-2mg Beri-beriWernicke-Korsakoff 

B2

Riboflavina

FMN/FMNH2

FAD/FADH2

În reacţii detransfer de e- + H+

Spanac, lapte,ouă, ficat

1-2mg DermatităCheilităGlosită

PPNiacina

NAD+/NADHNADP+/NADPH

În reacţii detransfer de e- + H+

Cereale, lapte,ficat

19mg Pelagra(boala celor 3D)

Biotina N-carboxibiotina(Biocitină)

În reacţii detransfer a CO2

(carboxilare)

Ouă(gălbenuş),

lapte, ficat

- -

 Acidulpantotenic

Coenzima A (CoA)Fosfopanteteina

În reacţii detransfer a gr. acil

Ouă, ficat,drojdie de bere

10mg -

Vitamine hidrosolubile implicate în eritropoezăşi alte

  Vitamina Coenzima Rol biologic Surse Necesarper zi

Patologieasociată

 Acid folic H4F În reacţii de transfer agrupărilor: -CH3,-CH2-, =CH-, -CH=O

Legume cufrunze verzi,mazăre,cereale, ficat

200μg  Anemiemegaloblasticămacrocitară

B12

Cobalamină

Metilcobalamină5`-Deoxiadenozilcobalamină

În reacţia de metilarea homocisteineiÎn reacţii derearanjare a C

adiacenţi

Carne,ficat,lapte

2μg  AnemiepernicioasăNeuropatieperiferică

B6PALPO În reacţii de

transaminare,dezaminare,decarboxilare,condensare aaminoacizilor

Ficat,muşchi, ou(gălbenuş),cereale

1-2mg Anemie

C Acid ascorbic

- În reacţii de transferde e- + H+

Citrice, roşii,legume cufrunze verzi

60mg Scorbut

Page 23: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 23/29

 

5/24/2

Hipovitaminoze

DefinitieScăderea concentraţiei unei vitamine sub nivelul minim necesar menţinerii stării de sănătate (hipovitaminoza) care determină apariţieisemnelor caracteristice unei boli.

Cauze – aportul alimentar insuficient; – absorbţia deficitară, respectiv lipsa factorilor proteici (factorul intrinsec

necesar pentru B12, şi conjugaza necesară pentru acidul folic); – utilizarea deficitară, respectiv lipsa proteinelor transportor (pentru B 12), a

enzimelor de conversie în cofactori enzimatici; – reducerea sintezei din cauza disbiozei (în cazul biotinei, acidului folic) sau a

lipsei precursorilor (ex.Trp în cazul vit.PP); – necesarul crescut (graviditate, lactaţie, convalescenţă); – excreţia excesivă (afecţiuni renale); – inactivare prin reacţia cu un medicament sau metabolit (ex. izoniazida şi

aldehida acetică în cazul vit. B6); – creşterea concentraţiei enzimelor dependente (de coenzimele derivate)

indusă de unele medicamente (ex. anticoncepţionalele orale în cazulenzimelor PALPO dependente).

Exemple:

• Hipovitaminoza B1 - Boala beriberi

• Hipovitaminoza PP - Pelagra (sau maladia celor 3 D)

• Hipovitaminoza C - Scorbut

• Hipovitaminoza corespunzătoare acidului folic - Anemia

megaloblastică macrocitară• Hipovitaminoza B12 - Anemia pernicioasă (anemia Biermer)

• Hipovitaminoză generalizată – asociata alcoolismului

Hipovitaminoze

Page 24: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 24/29

 

5/24/2

VITAMINE LIPOSOLUBILE

Caracteristici generale sunt eliberate din alimente, absorbite în sânge şi transportate

sub formă de chilomicroni împreună cu celelalte lipide exogene;

se depozitează (în cantităţi limitate) în ficat şi ţesutul adipos;

 în cazul vitaminei A excesul este toxic;

cu excepţia vitaminei K nu sunt precursori ai unor coenzime saugrupări prostetice.

scăderea concentraţiei lor, sub nivelul minim necesar menţineriistării de sănătate (hipovitaminoza), determină apariţia unor bolicaracteristice

hipovitaminoza poate fi cauzată de: aportul alimentar insuficient,malabsorbţie, disbioză (în cazul vitaminei K), anumite condiţiipatologice care conduc la intensificarea stressului oxidativ (încazul vitaminei E).

 

  Vitamina Forme Funcţia biologică SurseNecesarper zi

Patologieasociată

 A

β-CarotenRetinolRetinal Acid retinoic

Provitamină, antioxidantPrecursor al retinolfosfatuluiPrecursor al 11-cis-retinaluluiHormon

Ficat, unt,ou (gălbenuş),legume verzi,legume galbene

6mg1mg--

HemeralopieXeroftalmieOrbireInfecţiiSterilitate

Filokinonă

MenakinonăMenadiona

Coenzimă a

γ-glutamat carboxilazei

Ficat, ou(gălbenuş),

spanac, varză,flora intestinală

80μgCoagulare

deficitară

ETocoferoliα, β, etc.

 AntioxidantUlei vegetal, ou,ficat

10mg Anemiehemolitică

D*

Ergosterol7-DehidrocolesterolErgocalciferol (vit. D2)Colecalciferol (vit. D3)

Provitamina D2

Provitamina D3

Precursor al “hormonului” 1,25-D2

Precursor al “hormonului” 1,25-D3

Ficat, lapte, unt,peşteou (gălbenuş),

2-10μg RahitismOsteomalacie

VITAMINE LIPOSOLUBILE

* este considerată hormon

Page 25: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 25/29

 

5/24/2

Vitamina A -Structura

CH=O

CH=O11-cis-Retinal

 Acid retinoicRetinol

COOHCH2OH

trans-

11 11

all- -Retinal

= Derivat al

 

-carotenului

• Rolul retinoluluiSub formă de retinol-fosfat, este esenţial (ca transportor) pentrusinteza glicoproteinelor şi a mucopolizaharidelor, compuşi care intră încompoziţia mucusului secretat de ţesutul epitelial.

• Rolul 11-cis-retinaluluiObţinut în retină prin transformarea enzimatică a retinolului se leagă deopsină şi formează împreună rodopsina, o proteină integrală, cu rol defotoreceptor in membranele discurilor existente în celulele bastonaş

• Rolul acidului retinoic

Format în hepatocite, prin oxidarea enzimatică a retinalului, acţioneazăca şi hormonii liposolubili (ex. steroizi): traversează membranacelulelor ţintă, se leagă în citoplasmă (sau nucleu) de receptorulspecific şi, acţionând asupra secvenţelor reglatoare stimuleazătranscrierea genelor care codifică proteine implicate în dezvoltarea şidiferenţierea celulară.Acest fapt stă la baza utilizării preparatelor care conţin analogi aiacidului retinoic (ex. acidul 13-cis-retinoic) la tratarea acneei şi apsoriazisului.

Vitamina A – Rol biologic

Page 26: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 26/29

 

5/24/2

Rolul vitaminei A in procesul vederii

Na+

Na+

Pompa Na+ /K 

+

Na+

Na+

 ATP

 ADPPi

K +K 

+

Segmentextern

Segment

intern

Disc cu rodopsina

Corpsinaptic

Pe lângă rodopsină, în membranelediscurilor există şi alte proteineimplicate în mecanismul vederii:

- transducina (proteină G) şi

- fosfodiesteraza (enzima)

Celula bastonaş

Rolul vitaminei A in procesul vederii

Rodopsina(opsina+cis-retinal) GDP

Transducinainactiva

Fosfodiesterazainactiva

Fragment din membrana unui disc

De remarcat că rodopsina, transducina şi fosfodiesteraza sunt în stare inactivă,premergătoare acţiunii fotonului asupra cis-retinalului

Page 27: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 27/29

 

5/24/2

Rolul vitaminei A in procesul vederii

11

Stare intermediara excitata

..11

h

11

all-

+OpsinaNH

 

NH Opsina+

+

OpsinaNH

Retinal

11-cis-Retinal

trans-

*

Efectul fotonului asupra 11-cis-retinalului;

De remarcat că izomerizarea 11-cis la 11-trans esteposibilă numai după deplasarea electronilor л cătrenucleu şi transformarea legăturii duble C11= C12 în

legătură simplă C11-C12 (care permite rotaţia liberă).

 

Rolul vitaminei A in procesul vederiiTransformările suferite de opsină, transducină şi fosfodiesterază caurmare a izomerizării retinalului

Fragment din membrana discului

FosfodiesterazaTransducina

GDP

Opsina* +trans-retinal

GTP

GTP

+

Page 28: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 28/29

 

5/24/2

• Practic un foton determină activarea a 500 molecule defosfodiesterază care vor hidroliza rapid >500 molecule decGMP, şi astfel vor opri intrarea în celula bastonaş a

107-108 ioni de Na+.

• Datorită acumulării ionilor Na+ pe faţa externă a membraneicelulare, se produce hiperpolarizarea acesteia (ΔV ≈ 1mV).

• Semnalul electric va fi transmis corpului sinaptic de unde vafi preluat de celula bipolară care face joncţiunea sinaptică

cu celula bastonaş.• Celula bipolară trimite un semnal celulei ganglionare care

trimite un potenţial de acţiune către creier.

Rolul vitaminei A in procesul vederii

Hipovitaminoza A

• Susceptibilitatea crescută pentru infecţiiLipsa retinolului determină, pe de-o parte, limitarea secreţiilor mucoase

(lipsa glicoproteinelor şi a mucopolizaharidelor) şi, pe de altă parte,exacerbarea sintezei keratinei.

Keratinizarea celulelor mucoasei tractului respirator, gastro-intestinal,

genito-urinar, favorizează apariţia fisurilor, adevărate porţi de intrare amicrobilor şi astfel determină susceptibilitatea crescută pentru infecţii.

• Hemeralopie, xeroftalmie, orbireLipsa cis-retinalului, conduce în prima etapă la scăderea acuităţii vizuale

şi a capacităţii de adaptare la lumina crepusculară (hemeralopie). Dacădeficienţa este severă se produce keratinizarea corneei şi a conjunctivei(xeroftalmie) care poate duce în final la orbire

Page 29: Cofactori Vitamine

5/7/2018 Cofactori Vitamine - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/cofactori-vitamine 29/29

 

5/24/2

Vitamina EVitamina E = 6 tocoferoli α, β, γ, etc. = derivaţi mono, di sau trimetilaţi(în poziţiile 5,7,8) ai tocolului

O CH3

H

CH3

CH2 (CH2 CH2 CH CH2)3

CH3

CH3

HO

H3C radical fitil

5

78

α -Tocoferol

Rol biologic

Antioxidant, scurtează viaţa radicalilor lipoperoxidici formaţi prin acţiunea oxigenului

asupra acizilor graşi polinesaturaţi din fosfolipidele membranareprotejează membranele de acţiunea nocivă a O2 şi a speciilor sale reactive

protejează & stabilizează coenzima Q

Intensifică sinteza hemului

=> Hipovitaminoza E determina anemie hemolitica