Cicu G., Georgescu D., Moldovan A., Agenţia Naţională Antidrog ...

CONCEPTE DE BAZĂ PRIVIND

TULBURĂRILE DATORATE

CONSUMULUI DE SUBSTANŢE

Dr. Gabriel Cicu

Psih. Daniela Georgescu Psih. Ana Maria Moldovan

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României: Concepte de bază privind tulburările datorate consumului de substanţe/CICU, Gabriel; GEORGESCU, Daniela; MOLDOVAN, Ana Maria Bucureşti, 2007, Agenţia Naţională Antidrog ISBN: 978 – 973 – 0 – 05370 – 8

CUPRINS I. Concepte de bază 1 1. Drog 1 2. Consum obişnuit, abuz, dependență 3 II. Fundamente biopsihosociale în dependenţa de droguri 15 1. Mecanisme fiziologice şi neurochimice implicate în dependența

de droguri 20 III. Opiacee 43 1. Istoric şi concepte de bază 43 2. Aspecte farmacologice 44 3. Abordarea pacientului dependent 46 4. Metode de dezintoxicare:

management clinic şi substanțe utilizate 49 5. Programe de menținere cu agonişti de opiacee 62 6. Programe de menținere cu antagonişti de opiacee 81 7. Evaluarea şi tratamentul psihoterapeutic 92 IV. Stimulente 95 1. Definiții şi clasificări ale stimulentelor 95 2. Descrierea amfetaminelor şi drogurilor de sinteză şi procesul

de obținere a acestora 99 3. Farmacocinetica şi farmacodinamica 105 4. Efecte asupra organismului şi comportamentului şi

repercursiuni asupra terților 107 5. Utilizare în scop terapeutic 113 6. Tulburările în legătură cu amfetaminele (sau cu substanțe

similare) 114 7. Proces terapeutic 122 8. Alte psihostimulente 123 V. Cocaina 127 1. Introducere 127 2. Farmacologie 127 3. Diagnostic şi caracteristici clinice 130 4. Tulburările organice datorate consumului de cocaină 136 5. Tratament 138 6. Psihoterapie versus farmacoterpie 144

VI. Halucinogene 147 1. Descrierea substanței şi procesul de obținere 147 2. Baze biochimice şi metabolice. Mecanism de acțiune 151 3. Farmacocinetică şi farmacodinamică 151 4. Efecte asupra organismului şi comportamentului şi

repercusiuni 152 5. Proces terapeutic 159 6. Alte halucinogene 160 VII. Canabinoide 167 1. Introducere 167 2. Farmacologie 169 3. Efecte clinice 175 4. Posibile aplicații terapeutice 184 5. Abordarea terapeutică 184 VIII. Sedative, hipnotice şi anxiolitice 191 1. Definiții şi clasificări ale sedativelor, anxioliticelor şi

hipnoticelor 191

2. Descrierea produsului şi a procesului de obținere 194 3. Baze chimice sau metabolice. Mecanisme de acțiune 196 4. Farmacocinetică şi farmacodinamică 198 5. Efecte asupra organismului şi comportamentului 201 6. Alte substanțe 218 IX. Volatile 221 1. Introducere istorică în ceea ce priveşte consumul de substanțe

prin inhalare 221

2. Caracteristici ale substanțelor utilizate în inhalarea non‐terapeutică

223

3. Efecte secundare ale consumului pe termen lung 233 4. Intervenție în intoxicația acută 234 5. Populația afectată 240 6. Abordarea terapeutică şi caracteristicile acesteia 245 Bibliografie 249

1

I. CONCEPTE DE BAZĂ

I.1. DROG După anumite considerații pe care unii le‐ar putea judeca excesiv de extinse, însă pentru noi necesare, ne asumăm sarcina de a defini şi analiza principalii termeni care fac obiectul interesului nostru, începând, desigur chiar cu conceptul de drog. În viziunea socială, cuvântul drog este asimilat cu un produs dăunător, cu o activitate intensă asupra sistemului nervos (psihotoxicitate acută crescută) şi în special ilegal. Uneori, definiția limbajului de stradă identifică drogul cu o anumită cale de administrare: este ceea ce îşi injectează oamenii sau este ceea ce oamenii fumează. În orice caz, cuvântul drog are conotații foarte negative. Deşi mulți acceptă să bea alcool sau să fumeze, în schimb, foarte puțini vor admite consumul de droguri în cazul în care li se adresează direct această întrebare. Laporte (1976) se referă la droguri ca „acest grup de substanțe definit amplu şi prost” şi, cu siguranță, ne aflăm în fața unei definiții foarte complexe. După Dicționarul Explicativ al Limbii Romane din anul 1978, drogul era considerat materia primă de origine vegetală sau animală folosită la prepararea unor medicamente, ceea ce fără îndoială ne conduce la conceptul de precursor. În schimb, verbul a se droga aduce în discuție „consecințele nefaste produse de administrarea unor cantități exagerate” dar de medicamente. În DEX din anul 1998 se aduc completări la această definiție. Astfel, drogul este acea substanță care pe lângă proprietățile de precursor, definite in dictionarul din 1978, poate fi si o substanță stupefianta sau un medicament, ceea ce desigur generează şi mai multă confuzie. Din punct de vedere etimologic, am putut aduna două versiuni, nu foarte diferite între ele: după una dintre ele, cuvântul drog provine din cuvântul olandez droog, care înseamnă sec sau produs uscat; acest termen s‐ar putea referi la extractul uscat care se poate obține în urma coacerii a numeroase produse naturale. După altă versiune, cuvântul ar proveni din limba celtă: droug, care înseamnă rău sau amar; pare uşor să relaționăm aceste semnificații cu gustul de obicei amar al celor mai multe dintre substanțele obținute în urma procesului citat mai sus. Nu este clar când a început să fie utilizat acest termen în limba română dar, întărind ideea anterioară care asocia cuvântul cu noțiunea de rău sau amar, în unele zone cu influență

2

latină se poate „trimite pe cineva la drog”, ceea ce înseamnă literar „a trimite pe cineva la plimbare” sau într‐un alt loc (în limbaj mai escatologic). În Manualul despre dependenţele de droguri, Kramer şi Cameron oferă următoarea definiție a drogului sau medicamentului: Drogul sau medicamentul este „orice substanță care, introdusă într‐un organism viu poate modifica una sau mai multe funcții ale acestuia”. Aceasta este o definiție amplă, ce coincide cu conceptul de substanță farmacologică activă şi chiar cu substanța activă şi atât, indiferent de funcția organismului care se modifică. [251n] Această definiție a fost criticată ca fiind excesiv de vagă deoarece, dacă se aplică strict, aerul şi apa ajung să fie conceptualizate ca drog. Aguar (1982) încearcă să aducă precizări acestei definiții indicând faptul că substanța trebuie să fie xenobiotică, adică, „externă organismului” şi, în plus, de natură organică. Nici această definiție nu este pe deplin comprehensivă, având în vedere că oxidul nitros, cu evidente proprietăți psihoactive (cunoscut ca gaz ilariant), este o substanță anorganică [251n] Există o amplă serie de sinonime ale cuvântului drog, unele destul de imperfecte şi unele mai adecvate decât altele pentru utilizarea pe care o urmărim aici; de exemplu, au fost utilizate cuvintele medicament, substanţă, produse psihoactive, psihotrope, produse chimice, toxice, stupefiante şi narcotice. În aproape toate ocaziile aceşti termeni au fost utilizați în combinație cu expresiile dependență sau capabil de a genera dependență. Astfel, putem vorbi despre dependență de substanțe psihotrope, substanțe capabile să genereze dependență, farmacodependență, substanțe cu potențial adictiv etc. Uneori este, de asemenea, tradusă literar din limba engleză expresia droguri de abuz sau substanțe de abuz (adesea inadecvată din punct de vedere conceptual deoarece nu include, de exemplu, abuzul de aspirină sau laxative). Ideea subiacentă a expresiei „droguri de abuz” este cea a substanțelor psihoactive care prezintă o probabilitate mare de autoadministrare de către oameni, cauzând anumite daune. A vorbi despre substanțe psihotrope are avantajul de a nu avea conotațiile afective ale termenului de drog. Acest cuvânt şi echivalenții acestuia droguri psihotrope sau substanțe psihotrope au fost propuşi de unii autori ca alternativă la termenul drog, în utilizarea pe care noi intenționăm să o dăm. Inconvenientul în acest caz este că numeroase substanțe psihofarmacologice foarte frecvent utilizate în psihiatrie, cum ar fi neurolepticele, pot fi calificate ca psihotrope şi, în schimb, nu fac obiectul de interes în studiul asupra dependenței de droguri, deoarece prin potențialul lor de întărire scăzut (din punct de vedere psihologic), rareori induc o administrare continuă. Totuşi, acest termen prezintă avantajul de a include substanțele halucinogene cum

3

ar fi liana ayalmasca sau yage, sau chiar LSD, al căror potențial de a genera dependență este destul de discutabil. Într‐un anumit fel, vorbim de acelaşi concept ca şi Lewin: substanțe care modifică activitatea psihică.

I.2. CONSUM, OBIŞNUINŢĂ, ABUZ ŞI DEPENDENŢĂ Încercarea de delimitare a conceptelor de consum, obicei, abuz şi dependență are o istorie lungă care încă nu este încheiată. În mod particular, conceptul de abuz este cel mai controversat. Dintr‐o perspective culturală, fiecare societate are un criteriu propriu asupra acestui concept; de exemplu, în cultura musulmană, consumul de alcool est un comportament interzis şi astfel, orice tip de consum este considerat abuz; în timp ce consumul de haşiş este acceptat, fiind astfel un comportament fără componente sociale de abuz pentru aceste societăți. În fond se pare că nu putem să ne îndepărtăm de încărcătura istoriei care ne face să ne simțim în acelaşi timp apropiați şi îndepărtați față de aceste substanțe, având fiecare popor câte o substanță cu care se identifică mai mult şi care este mai înrădăcinată în obiceiurile sale. De aceea, analiza consumului de droguri dintr‐o perspectivă neutră şi ştiințifică este foarte dificilă. OMS, începând cu anii ‘50 face eforturi în acest sens, eforturi la care au contribuit şi alte asociații medicale. În continuare vom descrie aceste concepte din perspectiva unui consens actual.

Consumul unei substanțe nu are nici o semnificație clinică sau socială, adică termenul de consum semnifică simplu doar utilizare, uz, consum de o substanță fără să producă efecte medicale, sociale, familiale etc. În lipsa altor specificații trebuie să se înțeleagă un consum izolat, episodic fără toleranță sau dependență.

Obişnuinţa ar fi obiceiul de a consuma o substanță datorită adaptării la efectele sale. Există, astfel, o dorință față de substanță, dar niciodată manifestată într‐o formă imperioasă. Nu există tendința de a creşte doza şi nici nu suferă de tulburări fizice sau psihologice importante atunci când nu se obține substanța. Căutarea substanței este limitată şi niciodată nu reprezintă o tulburare a comportamentului. Mult timp au fost considerate ca substanțe prototip care generează obişnuința tutunul (nicotina), cafeina, teina etc. Astăzi, atât OMS, în sistemul său de clasificare a bolilor [110], cât şi Asociația Americană de Psihiatrie (APA), în manualul său de criterii

4

diagnostice pentru tulburările mentale [62], definesc obişnuința de a fuma ca pe o autentică dependență de nicotină, dar consumul de cafeina continuă să fie controversat. Astfel, în timp ce în DSM IV au considerat ca nu produce dependență în ICD 10 susțin contrariul.

Abuzul este definit de către Colegiul Regal Britanic de Psihiatrie ca “orice consum de droguri care dăunează sau amenință cu deterioarea sănătății fizice sau mentale sau a bunăstarii sociale a individului sau a societății în general”. În final este vorba despre un consum inadecvat prin cantitate, frecvență şi finalitate. Această terminologice poate include următoarele patru pattern‐uri de consum:

1. Consum dezaprobat: atunci când consumul este sancționat din punct de vedere legal sau când nu este aprobat de către societate sau o anumită parte din aceasta. Când se utilizează acest termen trebuie să se menționeze în mod clar cine este responsabil pentru această dezaprobare. Termenul implică faptul că acceptăm dezaprobarea ca un fapt fără să trebuiască să determinăm sau să justificăm pe ce se bazează. De exemplu, cazurile de consum atunci când se lucrează cu maşini de precizie, când se conduce un autovehicul, se utilizează armament, în cazul participării la competiții sportive (doping) etc.

2. Consum periculos : semnalează consumul de substanțe în situații de risc organic (consum de alcool la un pacient hepatic) sau într‐un moment inoportun (consumul de alcool înainte de a conduce un autovehicul). Poate fi sancționat sau nu din punct de vedere legal. Acest concept este similar cu cel de comportament cu risc.

3. Consum dăunător : se referă la consumul unor persoane care se află în situații vitale ce implică o scădere importantă sau totală a toleranței la substanțe, de exemplu vârstnici, copii, femei însărcinate (pentru făt), femei în perioada de lactație (pentru copil) etc.

4. Consum disfuncţional: descrie un “pattern dezadaptativ de consum” fie prin prioritatea pe care o câştigă administrarea substanței fie, şi/sau prin excesele cantitative punctuale pe care le realizează, toate acestea semnificând o alterare a funcționări personale: psihologic sau social. Această accepțiune a abuzului este similară cu cea a tulburării prin abuz de substanțe psihoactive din DSM IV.

Sistemul DSM IV‐TR semnalează următoarele criterii pentru a diagnostica ca entitate proprie abuzul de substanțe psihoactive:

5

A. Un pattern dezadaptativ de uz de substanțe care duce la deteriorare sau detresă semnificativă clinic, manifestată prin unul (sau mai multe) dintre simptomele următoare şi care survin în decursul unei perioade de 12 luni:

(1) uz recurent de o substanță ducând la incapacitatea de a îndeplini obligațiile rolului major la serviciu, la şcoală sau acasă (de exemplu, absențe repetate sau performanță redusă în muncă în legătură cu uzul de substanță, absențe, eliminări su exmatriculări din şcoală; neglijarea copiilor sau a casei);

(2) uz recurent de o substanță în situații în care acesta este periculos din punct de vedere fizic (de exemplu, condusul unui automobil sau manipularea unui utilaj atunci când este deteriorat de uzul de o substanță);

(3) probleme legale repetate în legătură cu uzul de o substanță (de exemplu, arestări pentru tulburări de conduită în legătură cu o substanță).

(4) uz continuu de o substanță în pofida problemelor sociale sau interpersonale, persistente sau repetate, cauzate sau exacerbate de efectele substanței (de exemplu, certuri cu soția/soțul referitoare la consecințele intoxicației, violență fizică etc.).

B. Simptomele nu au satisfăcut niciodată criteriile pentru dependența de o substanță ăentru această clasă de substanță.

Abuzul, care conține implicații medicale şi sociale prin consecințele negative recurente şi semnificative, este o circumstanță de risc evolutiv către următorul pas care este dependența. Totuşi, mulți consumatori pot menține acest pattern “simplu” de abuz o perioada lungă de timp, ceea ce reprezintă o treapta mai puțin gravă decât dependența, şi aceasta se pare că se află în relație cu caracteristicile persoanei (psihologice si psihopatologice). După cum am spus deja, această categorie de diagnostic apare în cea de‐a patra revizuire a DSM din 1994, astfel abuzul şi dependența se găsesc acum pe picior de egalitate, ambele fiind categorii diagnostice de sine stătătoare. Trebuie amintit că în DSM III TR (1987) diagnosticul de abuz era formulat prin excluderea celui de dependență, adică diagnosticul de abuz era o

6

alternativă reziduală atunci când nu erau îndeplinite criteriile pentru diagnosticul de dependență.

DSM III TR DSM IV ICD 10

ABUZ ABUZ CONSUM DĂUNATOR

1) Consum continuat în ciuda cunoaşterii tulburări derivate

(1)

DEPENDENŢĂ

1) Consum repetat în situații periculoase 2) Neîndeplinirea obligațiilor sociale sau profesionale (pattern dezadaptat de consum)

(2) (3)

Afectarea sănătății fizice/mentale (hepatită, supradoză etc) Existența unor consecințe sociale adverse Reprobarea de către terți

DEPENDENŢĂ DEPENDENŢĂ

3) Consum în cantități sau timp superior față de cel pretins 4) Dorința de a abandona sau controla consumul rămâne fără succes

(1) (2)

5) Petrecerea unei perioade importante de timp pentru drog 6) Neglijarea altor obligații/activități (familiale, profesionale, sociale)

(3) (4)

7) Consum continuat în ciuda cunoaşterii tulburărilor derivate

(5)

Trăirea compulsiei (dorința irezistibilă) Prioritatea consumului de droguri Scăderea capacității de control Abandonarea altor interese sau activități Persistența consumului în ciuda cunoaşterii prejudiciilor

DEPENDENŢĂ FIZIOLOGICĂ

8) Toleranță 9) Sindrom de abstinență

(6) (7)

Toleranță Sindrom de abstinență

7

Sistemul ICD 10 [110] nu conține diagnosticul de abuz ci vorbeşte despre “consum dăunător sau nociv” ca acea “formă de consum care afectează sănătatea fizică sau mentală (daune pentru sănătate)”, Acest concept ne îngreunează delimitarea de consumul nedăunător. Astfel, acest sistem diagnostic include categoria de consum dăunător, care din punct de vedere nosologic reprezintă, pentru unii, o curiozitate iar pentru alții o medicalizare inacceptabilă a conceptului de comportament de risc. Astfel, alte comportamente dăunătoare (cum ar fi consumul de alimente cu conținut ridicat de colesterol, sau lipsa exercițiilor fizice) vor trebui clasificate ca boli de sine stătătoare. Manualul de diagnostic menționat specifică faptul că “este vorba de o formă de consum care deja a afectat starea de sănătate fizică (cum ar fi cazurile de hepatită cauzate de administrarea de substanțe psihotrope pe cale intravenoasă) sau mentală, cum ar fi de exemplu episoadele depresive secundare consumului excesiv de alcool. “Modalitățile dăunătoare de consum sunt adesea criticate de către terți şi conduc la consecințe sociale adverse de diverse tipuri. Faptul că o modalitate de consum sau o substanță în particular este criticată de către terți sau de către mediu în general nu este în sine un indicator de consum dăunător, cum nu este nici apariția unor consecințe sociale negative, cum ar fi arestul sau ruperea unei căsătorii” [110]. “Intoxicația acută nu constituie o evidență suficientă, în sine, în ceea ce priveşte daunele produse organismului pentru a diagnostica un consum ca dăunător. De asemenea, consumul dăunător nu trebuie diagnosticat în cazul în care este prezent sindromul de dependență sau o tulburare psihotică sau altele tulburări specifice relaționate cu alcoolul sau cu alte substanțe” (OMS, 1992). După cum se poate observa, consumul dăunător este o categorie diagnostică reziduală, în care putem include acele cazuri care prezintă o patologie care l‐ar putea justifica, dar totuşi nu îndeplinesc criteriile de dependență. Trebuie să notăm că spre deosebire de clasificarea OMS, unde se acceptă atât dependența cât şi consumul dăunător pentru toate substanțele, cea americană nu acceptă abuzul de nicotină (dar acceptă dependența) şi nici nu include explicit dependența sau abuzul de cofeină.

Dependenţa de droguri a fost definită, ca atare, pentru prima dată de către OMS în anul 1964 ca “starea de intoxicare periodică sau cronică produsă prin consumul repetat al unui drog natural sau sintetic şi caracterizat prin: 1) dorința dominantă de a continua consumul de droguri şi de a‐l obține prin orice mijloace, 2) tendința de a creşte doza, 3) dependența fizică şi, în

8

general, psihologică cu sindrom de abstinență la întreruperea consumului, 4) efecte nocive pentru individ şi pentru societate”. Mai târziu în 1969, OMS a catalogat dependența de droguri ca o boală malignă, progresivă şi transmisibilă. În 1982, OMS defineşte dependența ca “sindromul caracterizat printr‐o schemă de comportament în care consumul de una sau mai multe substanțe psihoactive are o mai mare prioritate față de alte comportamente considerate de obicei ca fiind mai importante”. Clasificarea acestuia ca sindrom ne conduce la ideea unui cadru determinat clinic printr‐un grup de fenomene care nu trebuie să fie prezente în totalitate în acelaşi moment şi nici cu aceeaşi intensitate. După APA (DSM IV), “caracteristica esenţială a dependenţei de substanţe o constituie un grup de simptome cognitive, comportamentale şi fiziologice care indică faptul că individul continuă să consume substanţa , în ciuda apariţiei unor probleme semnificative relaţionate cu acea substanţă” şi adaugă că “există un pattern de autoadministrare care deseori conduce la toleranţă, la abstinenţă clinică şi la o administrare compulsivă”. În acest sens, dependența nu este absolută, ci doar un element cantitativ cu diferite magnitudini care într‐o extremă a spectrului este asociată cu “consumul compulsiv” [16]. Este subliniat, atât de către OMS cât şi de către APA faptul că dependența conduce la pierderea totală a libertății deoarece persoana va fi controlată sau cu alte cuvinte sclavul drogului. Este ceea ce se poate defini ca situație în care drogul devine obiectul autoritar care absoarbe personalitatea subiectului. Standardele sistemului naţional de asistenţă medicală, psihologică şi socială din România definesc dependența ca nevoie imperioasă sau persistentă de a continua consumul de drog, în scopul obținerii unei stări de bine sau pentru a evita starea de rău generată de întreruperea acestuia. În mod clasic au fost descrise două tipuri de dependență: fizică şi psihică. În prezent se mai adaugă şi cea de‐a treia: socială. Fiecare dintre acestea prezintă anumite manifestări simptomatice proprii şi este determinată de cauze specifice pe care le vom discuta mai pe larg în alte capitole. Cu toate acestea toate trei au în comun comportamentul final al dependentului: “obținerea şi consumul de drog”, şi nu pot fi considerate părți separate ci complementare şi care interacționează în cadrul aceluiaşi individ. O definiție mai precisă trebuie să determine şi tipul de dependență: de alcool, de opiacee, de cocaină etc. Atunci când sunt utilizate cel puțin trei tipuri de substanțe (cu excepția nicotinei) fără a predomina una dintre ele, se vorbeşte despre polidependenţă (criteriu DSM IV).

9

Din punct de vedere practic se pot considera termenii dependență, adicție şi toxicomanie ca sinonimi. Ultimii doi termeni sunt utilizați de mai bine de o sută de ani dar începând cu prima jumătate a secolului trecut au început să aibă o conotație peiorativă, morală şi legală ceea ce a determinat, începând cu anii ‘50, introducerea termenului de dependență în scopul utilizării sale ştiințifice. La origine, termenul de toxicomanie se referă la o stare de intoxicație periodică sau cronică a unui consumator de substanțe. Era vorba despre consumul de produse care în acea epocă erau comercializate în scop medical. Astfel, acest termen indica un consum ne‐terapeutic şi punea accent, prin utilizarea sufixului “mania”, pe exaltarea afectivă căutată prin autoadministrarea substanței. Principalii toxicomani din acea epocă erau “morfinomanii”. În ceea ce priveşte termenul adicție, acesta era utilizat încă din secolul XIX şi era sinonim cu beția dar în prezent semnificația acestuia s‐a extins şi este utilizat, în principal pentru a caracteriza dependențe care nu au ca origine substanțe, cum ar fi televiziunea, computerul, jocurile, sexul etc., în care cuvântul adicție semnifică o necesitate imperioasă care nu ia în considerare consecințele nocive pentru individ şi mediul său (familial, profesional sau social).

DEPENDENŢA FIZICĂ SAU FIZIOLOGICĂ: NEUROADAPTARE

Dependența fizică, denumita astăzi neuroadaptare, este o stare caracterizată prin necesitatea de a menține anumite niveluri determinate ale unui drog în organism, dezvoltând o relație drog – organism. Principalele sale componente sunt: toleranța şi sindromul de abstinență acut. Cu toate acestea trebuie să se țină cont de faptul că anumite aspecte ale toleranței nu sunt de tip neuroadaptativ. Toleranța şi sindromul de abstinență acut sunt elemente cheie care susțin ideea că procesele de neuroadaptare au fost inițiate; un alt element cheie este sensibilizarea. Acesta este un fenomen opus toleranței, adică, este vorba despre răspunsul crescut față de un drog, apărut ca urmare a administrării repetate. Fenomenele de sensibilizare persistă mult timp după ce drogul a fost eliminat din creier. Când administrarea drogului a fost suspendată brusc sau este administrată o substanță antagonistă, adică este ruptă relația drog‐organism apare sindromul de abstinență acut sau “sevrajul”, care este caracterizat prin manifestări mai mult sau mai puțin acute, semne şi simptome fizice şi psihice de intensitate diferită, în funcție de drog, care cedează o data cu administrarea drogului sau a unor substanțe cu proprietăți agoniste care vor amortiza lipsa apărută la nivelul neuroreceptorilor.

10

DEPENDENŢA PSIHOLOGICĂ

Dependența psihologică este determinată de dorința irezistibilă (starea de craving) de a repeta administrarea drogului pentru: a) a obține trăirea efectelor plăcute, de recompensă şi/sau de evadare (sedare, euforie, halucinații) şi/sau b) evitarea răului care se simte în absență. Astfel, activitățile de căutare a drogului de către individ şi asocierea pattern‐ului de consum patologic sunt cele care condiționează dependența. Fenomenele de sensibilizare ar putea fi baza neurobiologică a apariției craving‐ului sau a stării de dorință imperioasă de a consuma substanța cu potențial adictiv, deoarece acestea persistă mult timp. După cum am mai semnalat, dependența fizică nu este indispensabilă pentru instalarea dependenței; însa efectele de întărire pozitive şi negative sunt cele care conduc în mod direct la schimbări comportamentale la individ, adică la o acțiune incoercibilă de căutare, obținere şi consum de droguri. Aceste efecte reprezintă marea parte a manifestărilor dependenței psihice pe care anumiți autori o numesc dependenţă comportamentală. Din perspectiva comportamental operantă sau instrumentală, consumul ocazional sau recurent de droguri se poate explica printr‐un un comportament care “persistă prin consecințele sale”. O întărire poate fi definită ca “orice întâmplare care creşte probabilitatea ca un comportament să se întâmple” şi conduce la o condiționare de “răspuns”. În acest sens, efectele imediate ale drogului vor întări comportamentul şi vor face acest lucru într‐un mod pozitiv pentru că ele reprezintă “un premiu sau o recompensă”, adică pot apărea una sau mai multe din următoarele situații: trăire plăcută, evaziune sau aprobare din partea prietenilor (întărire pozitivă). Pe de altă parte, o data cu întreruperea consumului, persona prezintă un tablou clinic neplăcut şi acesta va deveni, de asemenea, un element de întărire dar, in acest caz, negativ, pentru că se caută şi se consumă drogul pentru întreruperea efectelor adverse datorate lipsei (întărire negativă). În ambele cazuri răspunsul este acelaşi şi anume administrarea drogului. Cu alte cuvinte, se poate ajunge la consumul unei substanțe psihoactive pentru căutarea plăcerii iar continuarea acestuia se va face în scopul obținerii plăcerii sau pentru a evita starea de rău pe care o presupune lipsa substanței. În majoritatea situațiilor clinice este imposibilă distincția între întăririle pozitive şi negative. De exemplu, consumatorul de heroină, prin administrarea substanței pe cale intravenoasă va experimenta simultan sau secvențial atenuarea simptomelor de abstinență, senzație de linişte şi o anumită euforie. În mod asemănător, fumătorul care îşi aprinde prima țigară

11

din ziua respectivă este posibil să simtă ceva mai mult decât doar o compensare a lipsei de nicotină. Atunci când este vorba despre droguri de acțiune scurtă, cum ar fi heroina, cocaina sau nicotina, întărirea apare de mai multe ori pe zi şi creează astfel o relație foarte puternică la nivel psihologic. În ceea ce priveşte capacitatea de întărire pozitivă a drogurilor astăzi se ştie că din perspectivă biologică această întărire este mediată de activarea căilor mezolimbice şi/sau mezo‐corticale dopaminergice în special la nivelul nucleului accumbens. Pe de altă parte, din perspectiva comportamentală clasică sau pavloviană, toate obiectele utilizate în consum (ace, seringi, pachete de țigări etc.) şi comportamentele asociate (stimulii ambientali: prietenii, ora, calea de injectare etc.) ca şi stimulii interoceptivi (piloerecție, transpirație, tahicardie, agitație psihomotorie etc.) se transformă în „semnale” ale posibilei disponibilități a drogului, iar în prezența acestora dorința de experimentare a efectelor este crescută (condiționare contingentă). Acest tip de învățare căruia înainte nu i se acorda atenție este considerat astăzi ca fiind mai implicat în recăderile consumatorului decât simptomele sindromului acut de abstinență propriu‐zis. Astfel, observarea unei persoane care consumă heroină, care îşi aprinde o țigară sau care primeşte droguri din partea prietenilor, sunt circumstanțe care vor genera clar dorința de consum deoarece se induce de asemenea un sindrom de abstinență condiționat. Dependența psihologică este relaționată astfel atât cu capacitatea de întărire pozitivă a drogului cât şi cu nivelurile de condiționare clasica existente şi cu forma în care aceste fenomene au fost integrate în persoană, configurând stilul său particular de viață. Capacitatea de întărire negativă a drogului face legătura dintre dependența fizică şi cea psihică. Dependența psihologică este o situație complexă, iar intensitatea si rapiditatea cu care se instalează, precum şi dificultatea de a ieşi din ea o data ce s‐a instalat, depind de un complex de factori, printre care: constituționali, educativi, sociali, ambientali, motivaționali, antropologici, etc.; şi sunt relaționați cu caracteristici proprii drogului (eficiență, proprietăți intrinseci, cale de administrare etc.). Sindromul de abstinenţă tardiv poate apărea la câteva zile sau săptămâni de la abandonul consumului de drog, fie după sindromul de abstinență acut fie, uneori, chiar în locul său. Acest tablou clinic este explicat ca un eveniment în strânsă relație cu dependența psihologică. Manifestările acestui sindrom poate dura luni, uneori chiar şi ani. Este vorba despre un complex de simptome şi semne derivate dintr‐o dereglare a sistemului vegetativ şi ale funcțiilor psihice de bază (afectivitate, gândire, percepție, memorie). Caracteristic pentru acesta este reducerea manifestărilor clinice de anxietate

12

prin administrarea unui placebo când consumatorul crede că ii este administrat drogul. În cadrul acestui sindrom, persoana îşi aduce aminte în fiecare zi de substanța de care a fost dependent, retrăind dorințe trecute, cu un risc grav de recădere. Astfel, problemele pe care acest sindrom le generează atât consumatorului cât şi terapiei sunt foarte importante. Un alt tablou de abstinență relaționat cu dependența psihică este cel al sindromului de abstinenţă condiţionat. Este caracterizat prin apariția unei simptomatologii tipice a sindromului de abstinență acut la un consumator care a întrerupt consumul în urmă cu luni sau ani. Tabloul poate fi declanşat atunci când persona este re‐expusă la stimuli ambientali în care avea loc consumul sau dacă stimulii din mediul în care se află sunt similari cu aceia. Este vorba deci despre un mecanism psihologic de condiționare sau de învățare contigent, adică prezența elementelor legate de consumul de droguri “declanşează” un întreg lanț de dorințe, nevoi (craving) de drog împreună cu manifestările psihofiziologice ale absenței, ale căror origini neurobiologice nu sunt cunoscute. Acest sindrom este urmat de o perioadă de mare anxietate şi frică deoarece persoana se va vedea pe sine însăşi în momentul inițial în care a întrerupt consumul şi astfel, aceste manifestări neplăcute care apar fără un motiv aparent pot să precipite o recădere. Cunoştințele actuale ne permit să concluzionăm că semnele şi simptomele care caracterizează dependența fizică şi psihică sunt mult mai interrelaționate decât se credea. Dependența psihică este la fel de distructivă ca şi cea fizică, dar pare a fi mai dificil de tratat. Dependența psihică, după cum am văzut, este cea care impulsionează pe fostul consumator să îşi re‐administreze drogul chiar şi după luni sau ani de la întreruperea consumului. Ca şi concluzie, dependența fizică pe care o poate genera consumul de droguri nu este considerată obligatorie în contextul tulburărilor produse de consumul de substanță, dar dependența psihică, din contră, este fenomenul cheie al dependenței. Mai mult, în ultimii ani, în tratatele de specialitate când este utilizat termenul de dependență fără o altă specificație, se face referire la tabloul comportamental general, în timp ce utilizarea expresiei „dependență fizică sau fiziologică” implică existența unor modificări neurobiologice care determină simptomele sindromului de abstinență acut.

DEPENDENŢA SOCIALĂ

Acest tip de dependență este determinat de necesitatea de a consuma drogul ca semn al apartenenței la un grup social care îi oferă un semn clar de identitate personală. Abandonul consumului substanței poate genera individului crize grave relaționale capabile sa provoace reînceperea

13

consumului cu scopul de a‐şi restabili echilibrul social în care se simțea confortabil.

DEPENDENŢA FIZICĂ

CONSUM

ABUZ

MECANISME PSIHOLOGICE

MECANISME NEUROADAPTARE

Context

Fact. genetici

Trăsături personalitate

Sdr. ABSTINENŢĂ ACUT

TOLERANŢĂ

Mecanisme metabolice

DEPENDENŢA DE DROGURI

DEPENDENŢA PSIHOLOGICĂ

Condiţionare operantă

Întărire pozitivă

Întărire negativă

Semnale stimul

Semnale discriminative

D SOCIALĂ

Factori psihopatologici

VARIABILE MODULATOARE

Condiţionare contingentă

15

II. FUNDAMENTE BIO-PSIHO-SOCIALE ÎN DEPENDENŢA DE DROGURI

Există din ce în ce mai multe dovezi că dependența de droguri apare şi este menținută de mulți factori care, la rândul lor, sunt de natură multidimensională. Teoriile care încearcă, dintr‐o perspectivă unică, să explice în mod complet fenomenele relaționate cu dependența de droguri sunt, în prezent, evaluate într‐o manieră critică. De asemenea, studiile cu privire la anumite droguri specifice au fost înlocuite, încet, încet, cu altele care îşi focalizează interesul pe analizarea factorilor fiziologici, psihologici şi sociali determinanților ai comportamentelor de consum de droguri în general. În ultimul deceniu, eforturile au fost centrate pe dezvoltarea modelelor generale cu privire la consum, modele care au oferit un cadru în care aceşti factori cauzali pot fi interpretați. Mai mult, se încearcă să se răspundă cu privire la modul în care interacționează factorii din diverse arii (biologică, psihologică şi socială). Observăm astfel studii care evidențiază, pe de o parte, complexitatea fenomenului dependenței şi, pe de altă parte, dificultatea existentă în obținerea unor concluzii concrete. În pofida acestor dificultăți pare clar faptul că acele cauze care promovează primul consum şi care determină menținerea administrării sunt, în parte, diferite. Această caracteristică de multicauzalitate şi dimensiune a factorilor implicați în consum trebuie să fie luată în considerare atunci când se planifică un plan de tratament. Observând retrospectiv istoria consumului de substanțe psihoactive, ne dăm seama că acesta nu este un fenomen exclusiv al vremurilor moderne. De‐a lungul istoriei, toate culturile au utilizat diverse substanțe care produceau modificări ale conştiinței şi ale stării afective şi percepției. Substanța psihoactivă cel mai frecvent utilizată a fost alcoolul, însă alte droguri, precum haşişul, opiul şi mescalina, au jucat un rol important în tradițiile şi obiceiurile diferitelor societăți. Substanțe considerate astăzi ca periculoase, nu au fost astfel în contextul culturilor în care au fost utilizate inițial (Caseta II.1). De exemplu, consumul de frunze de coca, în anumite țări andine, de către incaşi nu a avut niciodată caracteristicile unui comportament problematic, nici consumul recreațional de opiu de către chinezi nu a lăsat loc unor consecințe psiho‐organice şi comportamentale grave până când s‐au obținut derivați puri (morfina) sau mai puternici (heroina) şi, în plus, aceste produse au început să fie administrate pe cale intravenoasă.

16

Religios spiritual: Calități mistice (utilizat în ritualuri şi sacrificări umane [ucidere fără suferință])

Războiniccombativ: Calități antiapatice, contra fricii, euforizante.

Juridic: Calități justițiare (dovezi/probe juridice)

Artistic: Calități creative (stimularea fanteziei şi visării)

Medicalcurativ:

Calități analgezice şi hipnotice Calități anti‐oboseală, anti‐foame Calități afrodiziace

Consumul istoricocultural de droguri

Față de întrebarea de ce se droghează oamenii, aşa cum a mai fost formulată, nu există un răspuns unic. Factorii de consum variază foarte mult în funcție de individ, de tipul de drog şi de contextul social. Astfel, diferite persoane pot consuma droguri distincte din acelaşi motiv, sau acelaşi drog din motive diferite şi aceeaşi persoană poate alterna diferite motive pentru a consuma un anumit drog. Adesea există un consens semnificativ pentru a semnala că între cauzele inițiale de consum sunt cuprinse: spiritul curiozității inerente al condiției umane, căutarea continuă de senzații plăcute, condiția de gregaritate şi influențele exercitate de ceilalți etc. În alte cazuri, putem observa că consumul se realizează ca stimul pentru a duce la bun sfârşit sarcini dificile sau pentru a fugi de o realitate negratificantă. Şi, de asemenea, sunt acele droguri pe care le putem atribui obiceiurilor bine înrădăcinate social, cum ar fi consumul de alcool, sau dezvoltării industriale, cum ar fi fumatul tutunului. Consumul de alcool şi tutun este amplu facilitat în societatea noastră în pofida faptului că, de mai bine de jumătate de secol, se cunoaşte caracterul nociv al acestora. În concluzie, nu există o cauză unică ce poate fi considerată responsabilă de apariția fenomenului dependenței şi nici pentru consumul de droguri al unei anumite persoane. Mai mult, în inițierea consumului de drog şi în menținerea acestuia, intervin numeroase variabile, dintre care doar câteva sunt comune. Aceste variabile se împart în trei medii: drogul în sine, individul şi mediul. Aceste variabile sunt studiate prin diverse modele explicative: cel biologic, psihologic şi sociologic.

17

DROGUL ŞI POTENŢIALUL ACESTUIA DE A GENERA DEPENDENŢĂ

Diversele droguri au diferite capacități de a produce la consumator senzații plăcute imediate. Cele care prezintă o probabilitate mai mare de a fi administrate în manieră repetată, adică îl „prind” pe consumator, sunt cele care produc senzații mai acute de gratificare, cele care produc o întărire pozitivă mai crescută. Un alt eveniment care, de asemenea, creşte acțiunea de autoadministrare a unui drog este scăderea bruscă a nivelurilor în sânge, lucru care se întâmplă atunci când acesta este eliminat foarte rapid şi, în plus, nu există metaboliți activi al substanței. În definitiv, diminuarea concentrației de drog într‐un interval de timp foarte scurt, provoacă o situație de disconfort psihoorganic şi reacție de anxietate, ambele fiind elemente ale întăririi negative. Cu cât va fi mai scurtă acțiunea drogului (o intensitate mai mare a efectelor în timp mai scurt), cu atât mai mult consumul se va produce în mod repetat şi va provoca schimbări majore la nivelul SNC. Pattern‐ul repetitiv al consumului generează o legătură foarte puternică la nivel psihologic. Potenţialul de dependenţă al unui drog poate fi apreciat în termeni epidemiologici ca relație a numărului celor care consumă substanțe sporadic şi numărul celor care consumă în mod obişnuit. Atunci când numărul celor care consumă de obicei este mai mare decât al celor care consumă sporadic, spunem că este vorba despre o substanță cu potențial de dependență crescut. De asemenea, potențialul de dependență se poate evalua experimental, definit ca perioada de timp care apare între primul consum până la producerea dependenței. Metoda constă în antrenarea animalelor cu scopul de a învăța să îşi administreze singure substanța. La şobolani, de exemplu, s‐a observat că aceştia tind foarte rapid să‐şi autoadministreze cocaină până în punctul de excludere a celorlalte comportamente, printre care şi cel de nutriție şi sexual. Perioada de timp la care ne‐am referit mai înainte se află în relație strânsă cu proprietățile de întărire ale unui drog şi acestea se relaționează cu capacitatea de a activa anumiți receptori, de a interacționa cu anumiți parametrii neurochimici, de a modifica concentrațiile de neurotransmițători în zone neuronale critice etc. Mai departe vom vedea în detaliu modul în care aceste proprietăți pot fi măsuri în modele experimentale pe animale. În definitiv, factorii relaționați cu drogul care condiționează capacitatea cestuia de a dezvolta dependența sunt: costul acestuia; gradul de puritate; capacitatea/puterea farmacologică; şi, foarte important, rezumând ceea ce am prevăzut anterior, variabilele farmacocinetice: capacitatea de absorbție a drogului pe calea de administrare, rapiditatea inițierii efectelor acestuia, caracteristici ale biotransformării: capacitatea de depozitare şi redistribuire

18

în țesutul gras, de inducere sau inhibare enzimatică a reticulei sarcoplasmice netede, metabolizator al substanțelor, interacțiuni farmacologice etc.

INDIVIDUL

Vulnerabilitatea indivizilor de a dezvolta dependențe pentru anumite droguri este relaționată cu o serie de factori biologici şi psihologici. Printre factorii biologici, se află sexul şi încărcătura genetică iar între factorii psihologici, trăsăturile de personalitate, gradul de stabilitate emoţională şi prezența psihopatologiei. Sexul pare a fi un factor de vulnerabilitate pentru anumite substanțe datorită caracteristicilor constituționale inerente unei persoane sau alteia. Femeile, de exemplu, prezintă o capacitate mai bună de metabolizare a etanolului, ceea ce înseamnă că doze mici au efecte importante la aceasta. La nivel epidemiologic, se pare că bărbații ocupă primul loc în consum, indiferent de tipul de drog, totuşi acest fapt pare a se datora mai mult factorilor culturali decât celor biologici. Încărcătura genetică a persoanei se poate afla în mijlocul caracteristicilor farmacocinetice ale drogului datorită faptului că există un polimorfism între genele codificatoare ale enzimelor care participă la absorbție, metabolism, eliminarea drogurilor şi, de asemenea, între relațiile mediate de interacțiunea drog – receptor. Diferențele interindividuale pot explica diferitele grade de întărire pozitivă şi negativă pe care acelaşi drog le poate exercita asupra diferitelor persoane. De exemplu, copii proveniți din tată alcoolic prezintă o probabilitate mai mare de a dezvolta alcoolism, deşi mai târziu vor trăi într‐un mediu fără alcool, fenomen compatibil cu o tulburare poligenică. Diferențele în metabolizarea alcoolului pot influența, de asemenea, tendința spre abuz, datorită mutațiilor genetice ale enzimelor responsabile de metabolism, rezultând acesta mai puțin detoxifiant. Toleranța rezultată în urma consumului de alcool poate reprezenta o trăsătură biologică ce contribuie la dezvoltarea alcoolismului. Adeseori, existența factorilor ereditari nu presupune ca dependența să fie o trăsătură ereditară în sine ci că există un risc crescut de a dezvolta această dependență. Adolescența este o vârstă de risc pentru multe dependențe, datorită caracteristicilor procesului de maturizare psihologică ale acestei etape de viață. Este o perioadă în care se desavarseste dezvoltarea psiho‐sexuala, afectiva, intelectuala şi socio‐economica, adică finalizează configurația trăsăturilor de personalitate ale fiecăruia. În această perioadă a vieții,

19

individul este în mod special sensibil în plan emoțional, iar grupul de egali este capabil să exercite o influență foarte mare. O altă variabilă indispensabilă pentru individ, ca factor de risc pentru dependență, este reprezentată de tulburările psihiatrice. Dependența de droguri apare frecvent la persoanele cu probleme psihice şi în aceeaşi măsură, patologiile mentale apar frecvent la indivizii cu dependență de droguri. De multe ori se recurge la droguri pentru alinarea anumitor simptome în sferă psihică, cum ar fi anxietatea, tristețea, insomnia etc., sau pentru a schimba anumite stări de personalitate, cum ar fi o stimă de sine scăzută sau prezența unor impulsuri agresive sau ca o stare de abulie. Efectele „benefice” sunt aparente şi tranzitorii. Mai mult, frecvent simptomele psihice observate în dependență apar după o perioadă de consum, astfel încât, în loc să aline o patologie psihiatrică, acesta o ocazionează sau face să reapară.

CONTEXTUL SOCIAL

În prezent, nu se pune la îndoială faptul că sunt mulți factorii ambientali care condiționează dezvoltarea unei dependențe de droguri. O mare importanță este prezentată de mediul familial, iar atunci când acesta este disfuncțional, apare probabilitatea de inițiere a consumului de droguri. Între alte aspecte familiale propice, se numără: comunicarea redusă între membrii familiei, stilul autoritar, lipsa limitelor în dinamica familială, participarea redusă a copiilor în luarea deciziilor etc. De asemenea, sunt şi factorii ambientali de risc: legislația în materie de consum de droguri, uneori permisivă; atitudinea față de droguri în mediul unei „societăți liberale”, de consum şi tehnologizată; publicitatea şi propaganda manipulatoare şi inductoare ale consumului (alcool şi tutun); informațiile incomplete, chiar greşite, cu privire la pericolul consumului de droguri; situația socio‐politică lucrativă (şomajul juvenil); orientarea inadecvată a timpului liber (lipsa alternativelor recreaționale); comportamentul modelelor sociale (sportivi, actori, oameni politici etc.); nevoia de recunoaştere în cadrul unui grup; influența prietenilor şi colegilor.

20

II.1. MECANISME FIZIOLOGICE ŞI NEUROCHIMICE IMPLICATE ÎN DEPENDENŢA DE DROGURI

II.1.1. MECANISME FIZIOLOGICE

Mecanismele fiziologice, care şi‐au demonstrat în prezent rolul în comportamentul adictiv, sunt variate. Cunoaşterea acestor mecanisme a necesitat în primul rând stabilirea unei serii de probe (teste de laborator pe animale) ca modalitate de verificare a ipotezelor care au fost formulate, in principal capacitatea de întărire pozitivă ca expresie a potențialului drogurilor de a crea dependență. Ca urmare, în continuare vom descrie aceste teste. TESTE PSIHOFARMACOLOGICE PENTRU EVALUAREA POTENŢIALULUI ADICTIV AL DROGURILOR.

Trei teste psihofarmacologice sunt valide pentru a evalua comportamentul adictiv şi posibilele mecanisme ale acestuia (Figura 1)[137]:

1. Preferința condiționată de loc. 2. Autoadministrarea drogului. 3. Autostimularea intracraniană modificată.

1. Preferinţa condiţionată de loc. Procesul de condiționare a locului constă în simultaneitatea administrării unui drog cu o serie de stimuli ambientali şi administrarea unui placebo cu o altă serie de stimuli diferiți, fiecare în habitacle diferite.

21

Pompa de infuzie

Programator ‐dozificator

Sonda

Parghie

Figura 1. Test psihofarmacologic pentru evaluarea capacității de întărire pozitivă a drogurilor.

(A) Preferință condiționată de loc. (B) Autoadministrare. (C) Autostimulare intracraniană. (D) Preferință condiționată de loc (detaliu). Diferențe de mediu în cele două

habitacle. În unul dintre ele, podea cu grilaj şi perete cu pătrățele. În altul podea şi perete alb. Mişcările animalului şi timpul de şedere în diferitele habitacle se înregistrează printr‐un sistem de celule fotoelectrice.

(E) Autoadministrare (detaliu). Sonda din vena jugulară este conectată la o pompă de infuzie cu soluție de drog. Prin apăsarea pârghiei se activează un sistem care, legat la pompa de infuzie, programează şi dozează cantitatea de drog pentru injectare.

Aceşti stimuli ambientali pot fi: forma diferită a habitaclului, intensitatea diferită a luminii sau culoarea diferită, model diferit (bare orizontale sau verticale), textura diferită a podelei (plastic, lemn, cauciuc etc.) sau stimuli olfactivi diferiți (oțet, pin, lămâie).

Grilaj Celulă fotoelectrică

22

Procedura pentru realizarea acestui test este următoarea: (1) În primul rând se realizează o fază de pre‐expunere în care se aşează

animalele în aparatul împărțit în două habitacle cu caracteristici diferite care au fost comunicate. Se lasă animalele să îl exploreze liber, timp de 10 sau 15 minute pentru a se familiariza cu acesta. În continuare se trece la testul propriu‐zis.

(2) În unul dintre habitacle se injectează animalele cu o substanță placebo de control (ser fiziologic) şi în celălalt habitaclu, animalele de experiment cu drogul, plasându‐le separat şi fără posibilitate de comunicare.

(3) Se retrage separatorul şi se lasă să circule liber. (4) Animalele injectate cu placebo aleg indiscutabil unul sau altul dintre

habitacle, în timp ce, cele injectate cu drogul (heroină, cocaină etc.) aleg habitaclul asociat injectării drogului care relaționează cu stimulii ambientali ai habitaclului corespunzător. Mişcările animalelor în diferitele habitacle se pot înregistra printr‐un sistem de raze de lumină prin celule fotoelectrice. Această preferință a animalului „drogat” de locul asociat cu drogul arată că experiența cu drogul a fost recompensatoare pentru aceasta, va căuta să o repete. Preferința condiționată de loc se manifestă cu o amplă varietate de droguri, deşi există unele excepții. Astfel, pentobarbitalul şi fenciclidina facilitează aversiunea față de locul asociat cu drogul în loc de preferință. Alte teste cu astfel de substanțe, oferă rezultate contrare, de exemplu, testul autoadministrării.

2. Autoadministrarea drogului. Această probă constă în condiționarea animalului pentru autoinjectarea drogului pe cale intravenoasă prin intermediul unui cateter prin presiune exercitată cu ajutorul unei pârghii. Cateterul aplicat pe o venă (jugulară) se conectează la o pompă de infuzie care conține o soluție de drog; prin presarea pârghiei se activează întrerupătorul aparatului de programare‐înregistrare conectat la pompa de infuzie care reglează ritmul de trecere a drogului. Există diverse modalități de administrare, cea mai frecventă fiind administrarea intermitentă (drogul se injectează singur de câte ori este lovită pârghia). Speciile de animale utilizate în aceste teste (şobolani, câini, maimuțe) învață rapid să îşi autoadministreze soluția ce conține drogul şi să îşi autoregleze doza, astfel încât, în cazul în care concentrația de drog este foarte crescută,

23

apasă cu o frecvență mai redusă pârghia, în timp ce dacă concentrația este scăzută apasă mai des. Atunci când este vorba despre un drog cu o capacitate crescută de întărire pozitivă, de exemplu, cocaina, animalul alege întotdeauna drogul deşi îi sunt oferite alte alternative. Astfel, există o modalitate a acestui test în care se oferă o pârghie alternativă care prin presare permite eliberarea de alimente în vas. Se constată că deşi animalul este înfometat, întotdeauna alege să exercite presiune asupra pârghiei care administrează cocaina. Căutarea de drog a fost transformată într‐un comportament mai important față de cel al alimentării (comportament instinctiv de bază). Mai mult, recompensa cu cocaină face suportabilă o eventuală pedeapsă. Putem concluziona că acel cost psihologic al întăririi sau pedepsei este uşor depăşit de dorința drogului. În acest tip de test nici un alt drog nu produce atâta de multă întărire pozitivă ca şi cocaina. Alte droguri cu care animalele răspund pozitiv sunt amfetaminele, opiaceele (morfina, heroina), fenciclidina, barbituricele, benzodiazepinele, etanolul, nicotina şi solvenții volatili (cu adaptarea testului la inhalarea drogului). Derivații de canabis fac loc unor rezultate echivoce iar halucinogenele (LSD) unor rezultate negative. Se poate ca halucinogenele, datorită efectelor specifice de tip halucinatoriu să nu fie semnificative pentru animal, aceasta fiind cauza pentru care nu se stabileşte o relație de recompensă şi ca urmare nu există nici un proces de condiționare. Apoi există fals pozitiv pentru acest test în cazul substanțelor care sunt catalogate la nivel internațional ca droguri. 3. Autostimularea intracraniană modificată. Autostimularea electrică intracraniană prin electrozi implantați în anumite zone cerebrale şi prin lovirea unei pârghii produce o întărire pozitivă de recompensă atunci când se realizează un anumit prag de stimulare. Animalul va continua să lovească pârghia căutând efectele plăcute pe care le oferă stimularea electrică a acestor zone. Această autostimulare intracraniană poate fi modificată prin administrarea unor droguri care produc întărire pozitivă. În cazul în care este injectat un drog, animalul reduce numărul de loviri ale pârghiei care îi produce stimulare electrică. Are loc o diminuare a pragului de stimulare pentru obținerea aceloraşi efecte. Această reducere se realizează atunci când sunt administrate droguri ca: cocaina, heroina, nicotina etc. Zonele cerebrale care constituie sistemul de recompensă ce trebuie stimulat sunt: zona tegmental ventrală (ZTV) şi proiecțiile acesteia în nucleul accumbens, cortexul prefrontal (CPF) şi hipotalamusul lateral (HL).

24

În contrast, există alte arii cerebrale ce constituie sistemul de pedeapsă, iar în cazul în care sunt stimulate generează reacții de respingere la animal, cu tendința de a evada de la test.

SISTEMUL CEREBRAL DE RECOMPENSĂ.

Drogurile îşi exercită efectele de întărire pozitivă acționând asupra unui ansamblu de arii cerebrale interconectate între ele, prin activitatea a diverşi neurotransmițători şi care este denumit sistem de recompensă. Sistemul de recompensă, în urma datelor obținute prin aplicarea testului de autostimulare intracraniană, este integrat fundamental prin căile dopaminergice ale sistemelor mezolimbic şi mezocortical. În zona tegmental ventrală (ZTV sau zona 10) se află corpurile neuronale ale căror prelungiri ajung în nucleul accumbens şi în cortexul prefrontal (CPF). Neuronii dopaminergici ai ZTV trimit de asemenea proiecții către HL. HL, CPF, amigdala, talamusul dorsomedial (TDM) şi hipocampul trimit proiecții către nucleul accumbens şi acesta, la rândul său, către ZTV şi HL (Caseta II.3.). Putem spune că aceste nuclee sunt relaționate între ele într‐un circuit anatomic şi funcțional numit circuitul limbicmotor de recompensă, circuitul limbic considerându‐se implicat în fenomene motivaționale şi emoționale şi circuitul motor în fenomene de activare locomotorie. Nucleul accumbens pare a fi, în consecință, în sistemul de recompensă transportatorul informației între diferitele regiuni cerebrale. Se poate preciza încă mai mult, deoarece se cunoaşte în manieră mai selectivă zona nucleului accumbens responsabilă de comportamentul adictiv. Nucleul accumbens este subdivizat în două zone: scoarța (shell) medială şi nucleul (core) lateral. Zona scoarței are conexiuni aferente şi eferente cu diferiți nuclei ai SNC, cu importante proiecții în sistemul limbic. Se pare că aceasta este zona care joacă un rol decisiv în funcții emoționale şi motivaționale. Zona nucleului stabileşte conexiuni în principal cu sisteme motorii ale ganglionilor bazali, fiind implicată în coordonarea mişcărilor. Aceste diferite structuri anatomice conduc la diverse comportamente funcționale. Fiecare arie are o identitate morfo‐structurală şi o identitate funcțională. Astfel încât după cunoştințele actuale, zona scoarței este substratul implicat în comportamente de recompensă care implică diferite stări de dispoziție.

25

Figura 2.: Sistemul cerebral de recompensă (schema din sectiune sagitala pe creier de sobolan). Linii îngroşate: Căi aferente ale AVT si N.Acc şi CPF. Linii continue: Căi eferente ale N.Acc. Linii ondulate scurte: Sistemul opioid encefalic. Linie ondulată lungă: Sistemul opioid betaendorfinic. Zone haşurate: Distribuţia sistemului GABAergic: AVT: Aria ventraltegmentală. HL: Hipotalamus lateral. N.Acc: Nucleul accumbens. CPF: Cortexul prefrontal. AMIG: Amigdala. TDM: Talamusul dorsomedial. Hip: Hipocamp. N.ar: Nucleu arcuat. SN: Substanţa. LC: Locus coeruleus. CA: Comisura anterioară. To: Tubercul olfactiv. PV: Palidoventral. CP: Caudatoputamen. GPA: Substanţa gri periacueductală. CER: Cerebel.

În testul preferinţa condiţionată de loc, preferința pentru locul în care s‐a administrat drogul rămâne neutralizată atunci în nucleul accumbens se administrează substanțe antagoniste ale receptorilor dopaminergici, fapt care se întâmplă atunci când neurotransmițătorul implicat în fenomenul de întărire este dopamina, prin căile dopaminergice ale sistemelor mezolimbice şi mezocorticale. Utilizând testul autoadministrării drogului, există de asemenea evidențe că dopamina este neurotransmițătorul cel mai mult implicat în comportamentul de autoadministrare deoarece animalele prezintă o motivație mai crescută de a lovi pârghia atunci când se realizează injectarea cu drog în CPF, una dintre cele mai mari zone ale sistemului dopaminergic mezocortical. Pe de altă parte, prin administrarea unui antagonist al receptorilor dopaminergici împreună cu drogul, se atenuează frecvența autoadministrării. În cazul în care înainte se administrează un antagonist în doze mici, animalul poate creşte frecvența de lovire a pârghiei încercând să‐

26

şi administreze mai mult drog pentru a depăşi blocajul. O altă probă este oferită de studiile în care se realizează o leziune a neuronilor dopaminergici în nucleul accumbens cu 6OH‐Dopamină; în acest caz, animalele renunță la autoadministrarea drogului, fapt care sugerează necesitatea integrității căilor dopaminergice pentru a menține comportamentul de autoadministrare. Un fenomen analog apare în cazul în care, se aplică testul de autostimulare intracraniană. Efectele de întărire eliberate în urma aplicării acestui test sunt neutralizate de antagoniştii receptorilor dopaminergici, în timp ce substanțele agonist dopaminergice (amfetamina, apomorfina etc.) facilitează stimularea ariilor de recompensă reducând pragul de stimulare. În concluzie, cele trei teste psihofarmacologice: preferința condiționată de loc, autoadministrarea drogului şi autostimularea intracraniană modificată demonstrează că efectul de întărire al drogurilor psihoactive este mediat într‐o manieră preferențială de activarea căilor dopaminergice ale sistemului mezolimbic şi mezocortical cu participarea neurotransmițătorului dopamină. Adeseori, nu trebuie simplificată în exces ipoteza biochimică a dopaminei. În nucleul accumbens şi în ZTV nu se află doar dopamină. În zona scoarței există diverse neuropeptide cum ar fi colecistokinina, neurotensina, angiotensina II, vasopresina etc. Peptidele opioide au fost de asemenea implicate în sistemul de recompensă. Aceste peptide sunt implicate în diverse funcții cerebrale, cum ar fi modularea răspunsului nociceptiv a stimulilor dureroşi, reglarea temperaturii sau ingestia de alimente şi apă şi, de asemenea, acționează asupra sistemului mezolimbic şi mezocortical. Proiecțiile provenite din hipotalamusul lateral oferă zonei tegmental ventrale informații cu privire la starea sistemelor autonom şi endocrin, care va fi în acord cu funcția limbico‐viscero‐motorie a circuitelor de întărire. Un alt neurotransmițător implicat în anumite comportamente adictive pare a fi GABA. Receptorii GABA‐A prezenți în regiuni cum ar fi amigdala, telencefalul ventral, bulbul olfactiv şi globul palid ar putea participa la fenomenul de recompensă. Neuronii GABA‐ergici prezenți în ZTV şi în substanța neagră ar putea acționa asupra neuronilor dopaminergici prezenți în ambele regiuni cu activarea consecutivă a sistemului de recompensă. Este sigur că studiile ajung să implice, într‐o măsură sau alta, practic toți neurotransmițătorii în comportamentul adictiv: noradrenalina, serotonina, acetilcolina, vasopresina (intervine în procesele de învățare şi memorie necesare pentru dezvoltarea comportamentului adictiv), feniletilamina (FEA) etc.

27

Pe de altă parte, efectele neurotransmițătorilor asupra organelor țintă în circuitele de recompensă nu sunt directe ci se produc prin cascade biochimice ale mesagerilor intracelulari, cu ar fi proteinele G unite cu membranele, mesagerii secunzi cum ar fi AMPciclic, calciul intracelular, proteinele cu rol in fosforilare etc. Aceste modificări intracelulare au fost studiate în profunzime în cazul dependenței de opiacee. În prezent există din ce în ce mai multe evidențe cu privire la participarea proteinelor Gi şi Gs în acțiuni atât cronice cât şi acute, ale drogurilor, fiind mediatori în sistemul dopaminergic mezolimbic. Astfel, manipularea proteinelor G în nucleul accumbens reglează comportamentul de autoadministrare de heroină şi cocaină, fiind verificat de asemenea, în administrarea cronică de opiacee sau cocaină. În cazul opiaceelor, activarea receptorului opioid duce la o diminuare a adenilatociclasei prin proteinele G; totuşi, în urma administrării cronice, cresc nivelurile adenilatociclasei şi a tuturor proceselor reglate de protein‐kinasa care depinde de AMPc. Ca urmare, se pare că proteinele G participă ca mediatori ai efectelor întăritoare ale drogului, reprezentând o parte a mecanismelor fiziopatologice implicate în dependența de droguri.

II.1.2. MECANISME NEUROCHIMICE ALE DEPENDENŢEI DE DROGURI

Drogurile acționează asupra creierului, influențând comportamentul individului printr‐o serie de mecanisme moleculare. De fiecare dată apar mai multe informații cu privire la modul în care aceste substanțe afectează funcționalitatea cerebrală. Studiile realizate punctează faptul că în dezvoltarea comportamentului adictiv intervin diferite zone cerebrale şi participă unele dintre mecanismele implicate în sarcinile realizate în mod normal de creier, cum ar fi cele relaționate cu emoțiile, cogniția, impulsivitatea etc. Cunoaşterea structurii chimice a acestor compuşi facilitează ulterioarele investigații cu privire la modul în care interacționează acestea şi/sau metaboliții acestora în funcționarea normală a creierului. În prezent cunoaştem structura chimică a majorității drogurilor de abuz şi dispunem de capacități tehnice suficiente pentru a depista structura celor care vor apare pe piața drogurilor. Această cunoaştere facilitează procesul de identificare a substraturilor biologice (neurotransmițători, sinapse, neuroni, rețele neuronale etc.) a căror activitate este modificată prin prezența drogului în organism. Uneori apare o asemănare chimică cu un anumit neurotransmițător, cum ar fi în cazul amfetaminei cu noradrenalina sau al mescalinei cu dopamina.

28

Alteori a fost determinat locul de acțiune al substanței. Astfel, cocaina este relaționată cu mecanismul presinaptic de recaptare a dopaminei şi fenciclidina cu receptorii NMDA pentru glutamat. În anumite ocazii, studiul cu privire la mecanismele de acțiune ale drogurilor a permis descoperirea existenței unui nou neurotransmițător şi caracterizarea participării sale în funcționarea cerebrală. În cazul opiaceelor, sistemul opioid iar în cazul δ‐9‐tetrahidrocannabinolului, sistemul canabinoid endogen. Diferențele notabile existente între structurile chimice ale drogurilor de abuz cunoscute pot explica de ce unele dintre proprietățile lor nu sunt asemănătoare între ele, având în vedere că acțiunea lor nu are de ce să se producă în aceleaşi zone cerebrale şi nici de ce să utilizeze mecanisme moleculare identice. Totuşi, faptul că unele aspecte ale consumului, cum ar fi comportamentul de căutare a drogului, apar în cazul tuturor acestora, conduce la supoziția că trebuie să aibă, de asemenea mecanisme care chiar dacă nu sunt exact la fel, sunt asemănătoare. Nu toate persoanele care consumă o dată aceste substanțe cad iremediabil în consum cronic. Consumul poate fi limitat la anumite momente: câteva ceşti de cafea, câteva țigări pe zi, câteva pahare pe săptămână, puțină cocaină la sfârşit de săptămână. Totuşi, unii indivizi cad într‐un consum compulsiv de droguri în cantități crescute. Reuşesc cu mare dificultate să renunțe iar recăderea se produce la scurt timp după întrerupere. Acest fapt arată că efectele produse de drogurile de consum vor putea influența anumite variabile individuale care vor modifica răspunsul individului față de consum. Pe de o parte, din punct de vedere genetic, pot exista fenomene de polimorfism în unele dintre genele relaționate cu mecanismele de acțiune ale drogului, care modifică acțiunea acestora asupra organismului Pe de altă parte, trebuie luat în considerare stadiul emoțional în care se afla individul la începutul consumului şi cel în care se află după ce renunță. Ambele stări reprezintă situații cerebrale diferite, care în primul moment pot produce o predispoziție sau facilita consumul şi în al doilea pot contribui la renunțarea la consum. Un alt aspect de care trebuie să se țină cont în consumul de droguri este faptul că poate cauza modificări în funcționarea cerebrală, similare cu cele care se produc în diverse tulburări mentale. În plus, o parte din medicamentele utilizate în psihiatrie, pot atenua unele dintre manifestările dependenței sau pot contribui la renunțarea la consum. S‐a propus ipoteza conform căreia în unele cazuri, drogurile pot conduce la apariția sau la demascarea/declanşarea unor anumite tipuri de patologie psihiatrică. De asemenea, s‐a afirmat că unele persoane au „necesități adictive”, bazate pe o

29

modificare a funcționării cerebrale , care exista la individ înainte de contactul cu drogurile. Consumul va juca un rol similar în medicina şi tratamentul diferitelor boli mentale. Pentru unii este suficientă cofeina sau teofilina prezente în cafea sau ceai, însă alții au nevoie de o stimulare mai intensă. (Figura 3).

Figura 3: La persoanele fără patologie mentală, consumul de droguri conduce la o modificare cerebrală (1) care după un anumit timp ajunge la un stadiu normal (2) sau produce o modificare patologică (3).

La persoanele cu o modificări mentale, drogul ingerat acţionează asupra unui sistem cerebral modificat (4), fapt care poate implica pe termen scurt o îmbunătăţire (5) dar, totuşi, conduce în general la o agravare a simptomelor.

(3)

(5)

(4)

(2) (1)

TRECERE LA NORMALITATE

MODIFICARE CEREBRALĂ

DEPENDENȚĂ

CONSUM DE DROGURI

CLASICĂ

ÎMBUNĂTĂȚIRE CLINICĂ

PENTRU DEFINIRE

TULBURARE MENTALĂ

(6) MODIFICĂRI PATOLOGICE

EXACERBARE PATOLOGICĂ

30

II.1.3. ETAPE IMPLICATE ÎN CONSUM

O dată ce drogul ia contact cu organismul, se produce o serie de evenimente, a căror succesiune va depinde de substanța ingerată, ce conduce la apariția efectelor căutate la consum. În cazul în care consumul se realizează o singură dată sau este sporadic, cel mai probabil este ca, o dată finalizat efectul drogului, organismul să îşi recupereze funcționarea normală fără a rămâne sechele apreciabile produse prin prezența substanței în organism. Totuşi, în unele cazuri se produce o reacție adversă, care poate fi relaționată cu o sensibilizare excesivă a efectelor substanței. Din contră, atunci când consumul de droguri se realizează în mod obişnuit în comportamentul individului, efectele repetate ale acestuia asupra organismului încep să îi modifice comportamentul, ceea ce va produce modificări în acțiunea diferitelor rețele neuronale implicate, care în unele cazuri sunt tranzitorii dar în altele ajung să fie permanente. Aceste modificări sunt cele care vor fi relaționate cu efectele nocive pe care le asociem cu consumul de droguri, fapt pentru care o înțelegere adecvată a acestora ne va permite cunoaşterea dezvoltării bolii şi tipul de tratament care se poate aplica acestor pacienți. Se pot distinge diferite etape în acțiunile pe care le produc drogurile asupra organismului: 1. Iniţierea consumului. La primele contacte cu drogurile se va dezvolta

întărirea pozitivă, care este cea care va conduce la repetarea consumului de droguri, cu excepția acelor cazuri în care s‐au produs efecte aversive care îl contracarează.

2. Dezvoltarea stadiului adictiv. Se produce o neuroadaptare la administrarea repetată de drog. Organismul îşi va modifica funcționarea, pentru a încerca să contracareze modificările metabolice produse de drog. În timpul acestei etape pot apărea procese de întărire negativă. Această stare afectivă negativă, care modifică homeostazia emoțională, face să apară un nou motiv pentru ingerarea drogului, față de starea dezagreabilă care apare în urma renunțării la consum.

3. Întreruperea consumului. Modificările în funcționalitatea cerebrală, produse de consumul prelungit de droguri, sunt responsabile de efectele neplăcute care apar în timpul acestei perioade. O dată finalizată această etapă, individul va recupera un comportament care ar putea fi calificat ca normal. Însă starea lui cerebrală a rămas „marcată” de consumul de droguri. Sistemele neuronale nu au revenit la situația anterioară consumului ci s‐au adaptat la noi stadii

31

comportamentale. Deşi nu mai există necesitatea imperioasă de a consuma droguri, rămâne o predispoziție latentă spre consum.

4. Apariţia recăderilor. O dată finalizată dezintoxicarea, nu se poate spune că individul este complet vindecat. Circumstanțe foarte diferite pot conduce la reluarea consumului, după perioade de abstinență care pot ajunge la câțiva ani (Figura 4)

Figura 4: Etape în dezvoltarea stadiului adictiv

INIŢIEREA CONSUMULUI

ÎNTĂRIRE POZITIVĂ

DEZVOLTAREA STADIULUI ADICTIV

TOLERANŢĂ

SENSIBILIZARE DEPENDENŢĂ

ÎNTĂRIRE NEGATIVĂ

ÎNTRERUPEREA CONSUMULUI

SIMPTOME ASOCIATE ABSTINENŢEI ACUTE

APARIŢIA RECĂDERILOR

„CRAVING” RECĂDERI DATORATE

STRESULUI

DA SISTEM MEZOLIMBIC

AMPc CREB, ∆Fos B

Variaţii în expresia genetică

GLUTAMAT NORADRENALINĂ DOPAMINĂ CRF

- procese aberante de învăţare şi memorie

- sensibilizarea receptorilor dopaminergici

- modificarea axei stresului

32

INIŢIEREA CONSUMULUI

Există diverse strategii de investigare pentru a încerca să cunoaştem modul în care acționează drogurile asupra organismului şi care sunt consecințele acestei acțiuni. La nivel molecular se caută „receptorul” cu care se uneşte drogul. Obiectivul este caracterizarea unei macromolecule care îl poate recunoaşte şi interacționa cu acesta pentru a iniția schimbările celulare responsabile de modificarea comportamentului observată în urma acțiunii acestuia. La nivel celular este vorba despre identificarea neuronilor specifici asupra cărora acționează drogul şi a conexiunilor sinaptice care pot fi modificate prin această acțiune. Rezultatele obținute oferă primele indicii cu privire la natura interacțiunii drog‐neuron în termeni de comunicare interneuronală. La nivel comportamental se studiază fenomenele integratoare care asociază diverse populații de neuroni în circuite specializate, cum ar fi ansamblurile de rețele şi sisteme care sunt relaționate cu realizarea diferitelor sarcini, cum ar fi mişcarea, învățarea, recompensa sau întărirea. Studiile realizate specifică faptul că în dezvoltarea comportamentului adictiv intervin diferite zone ale creierului şi participă unele dintre mecanismele implicate în sarcini pe care în mod normal le realizează creierul. Astfel, opiaceele acționează asupra sistemului opioid endogen prin unirea cu receptorii acestui sistem. Cocaina creşte concentrația de catecolamine şi de serotonină în spațiul intersinaptic, unindu‐se cu proteinele responsabile cu recaptarea acestor neurotransmițători. Amfetaminele produc acelaşi efect, deşi, în cazul acestora, ca o consecință a creşterii eliberării acestor amine. Nicotina îşi exercită inițial efectele asupra receptorilor nicotinici, care reprezintă un subtip al receptorilor pentru acetilcolină. Δ‐9‐tertrahidrocannabinolul, principala componentă psihoactivă a marihuanei, acționează asupra receptorilor existenți în sistemul cannabinoid endogen, care au fost localizați în multiple regiuni cerebrale. Barbituricele, benzodiazepinele şi etanolul se unesc cu receptorul GABA‐A, modificând activitatea GABA‐ergică. Etanolul acționează, de asemenea, asupra unor receptori relaționați cu neurotransmisia dopaminergică, serotonergică, opioidergică şi glutamatergică. Aşa cum se poate observa şi din tabelul următor, efectul drogurilor se produce asupra diverşilor neurotransmițători care acționează în multiple regiuni cerebrale. În consecință, este necesară identificarea acelor regiuni în care se produce interacțiunea implicată în efectele drogului corespunzător,

33

fără a uita că poate avea loc în diferite regiuni în acelaşi timp şi că produce o secvență de acțiuni răspândite de‐a lungul timpului. Deşi interacțiunea cu drogul se produce într‐o zonă concretă, efectele produse pot reflecta o acțiune indirectă asupra altor zone cerebrale. De exemplu, acțiunea unei substanțe asupra zonei tegmental ventrale se poate manifesta în nucleul accumbens, prin intermediul acțiunii căilor dopaminergice care conectează ambele regiuni.

DROG Locul de acţiune

Opiacee Sistemul opioid

Canabis Sistemul endocannabinoid

Cocaina Recaptarea dopaminei, noradrenalinei, serotoninei

Amfetaminele Recaptarea dopaminei, noradrenalinei, serotoninei

Nicotina Receptor nicotinic (Acetilcolina)

Benzodiazepine Receptor GABA‐A

Barbiturice Receptor GABA‐A

Alcool Receptori GABA‐A, 5HT3 (Serotonina), NMDA (Glutamic)

Ecstasy Recaptator serotonina

Cafeină Receptor adenosină.

Locul de acţiune în funcţie de substanţă.

DEZVOLTAREA STĂRII DE DEPENDENŢĂ

Acțiunea repetată a drogurilor va produce o serie de modificări care se vor reflecta în diverse activități, atât metabolice cât şi funcționale. Toate aceste droguri au în comun abilitatea de a controla comportamentul într‐o formă similară cu întărirea pozitivă naturală în cazul alimentelor sau a apei. Acestea din urmă ajung la circuitele de recompensă cerebrală prin intermediul căilor senzoriale, cum ar fi mirosul, gustul sau văzul, în timp ce drogurile stimulează direct aceste circuite fără a utiliza căile menționate.

34

Sistemul dopaminergic mezolimbic şi terminațiile acestuia asupra părții anterioare a creierului fac parte din sistemul motivațional care reglează răspunsul la întăririle naturale. Unul dintre mecanismele propuse pentru dependență este că stimularea repetată a acestor neuroni le schimbă activitatea, astfel încât iau naştere modificări importante în mecanismele de întărire şi în starea emoțională a individului. Aceste modificări vor fi relaționate, de asemenea, cu apariția fenomenelor de sensibilizare, toleranță sau dependență. Sensibilizarea constă în creşterea progresivă a eficacității unuia dintre efectele drogului în urma consumului repetat, cum ar fi de exemplu, creşterea efectelor psihomotorii produse de cocaină, atunci când se administrează din nou. A fost relaționată cu dorința care apare în urma întreruperii consumului de drog şi, în consecință, conduce de multe ori la recădere. S‐a sugerat că sensibilizarea are o probabilitate mai mare de a apare atunci când expunerea la drog este intermitentă decât atunci când aceasta este continuă. Toleranța poate ajunge să fie considerată ca un fenomen de adaptare a organismului, care, în încercarea sa de a realiza o stare echivalentă cu condiția drog zero, încearcă să diminueze efectele produse de aceasta din urmă. Toleranța metabolică este relaționată cu creşterea activității enzimelor însărcinate cu degradarea drogului care, prin diminuarea concentrației, are o acțiune mai slabă asupra organismului. Toleranța celulară reprezintă o diminuare a sensibilității față de drog a sistemelor fiziologice asupra cărora acționează. Unul dintre mecanismele postulate pentru producerea acestui efect este desensibilizarea receptorului cu care interacționează substanța în cauză. Un alt mecanism ar fi pierderea capacității de acțiune a sistemelor de transmitere a semnalului sau a oricăruia dintre mecanismele intracelulare asociate cu activarea receptorului. Deocamdată nu se cunoaşte cu exactitate care sunt mecanismele implicate şi nici dezvoltarea dependenței în consumul de droguri şi nici în apariția sindromului de abstinență. Una dintre ipotezele formulate susține că administrarea drogului produce în organism un proces de adaptare pentru reducerea efectelor acestuia sau pentru a se adapta la consecințele acțiunii acestuia. Aceste variații vor fi cu atât mai pronunțate cu cât perioada de consum va fi mai mare şi vor facilita modificări care vor îndepărta din ce în ce mai mult de funcționarea normală sistemele angajate în reacția față de acțiunea drogului.

35

Modificările cerebrale asociate cu dezvoltarea dependenței de droguri au diverse elemente comune, care ar putea defini un circuit de bază al dependenței de drog. Astfel, sistemul dopaminergic mezolimbic este implicat în acțiunile acute şi cronice ale tuturor drogurilor de abuz. Activarea acestuia este critică pentru acțiunea psihostimulantelor şi a nicotinei. De asemenea, participă la întărirea produsă de alcool şi opiacee deşi integritatea sa nu este atât de critică încât să se producă o autoadministrare a acestor droguri. Abstinența de droguri este însoțită de o diminuare a activității dopaminergice. Terminațiile dopaminergice implicate în principal în aceste efecte sunt cele care inervează nucleul accumbens şi alte regiuni ale cortexului anterior. Există diverse exemple cu privire la modul în care sistemul opioid este implicat de asemenea în efectele comune ale drogurilor de abuz. Astfel, faptul că antagoniştii pentru opiacee pot determina simptomele de abstinență la fumătorii de tutun pare a indica faptul că nicotina acționează asupra unor neuroni opioidergici. Pe de altă parte, întărirea pozitivă produsă de δ‐9‐tetracannabinol este mediată un receptor μ opioid (denumit acum MOP) prezent în aria tegmental ventrală şi antagoniştii opioidergici determină un sindrom de abstinență la animalele devenite dependente de acest cannabinoid. În sfârşit, antagoniştii opioidergici diminuează la animale autoadministrarea de etanol şi ajută la prevenirea recăderilor în cazul persoanelor care au renunțat la consum. De asemenea, aşa‐numitul ax al stresului pare a fi relaționat cu modificările produse de consumul de droguri. Administrarea cronică de etanol activează factorul care eliberează corticotropina (FCR), peptidă implicată în răspunsurile comportamentale la agenți stresori. FCR poate participa la aspectele motivaționale ale dependenței de droguri. Şobolanii cărora li s‐a administrat în mod repetat cocaină, nicotină sau etanol arată răspunsuri anxiogene în urma întreruperii administrării cronice de droguri, care sunt reversibile prin administrarea intracerebroventriculară a unui antagonist RCF. Aceşti antagonişti pot reversa de asemenea efectele aversive ale abstinenței la opiacee. Astfel, activarea RCF poate fi un element comun în dezvoltarea dependenței de droguri. Modificări pe termen lung

Neuroadaptarea sistemului dopaminergic mezolimbic poate fi indusă de diverse mecanisme care pleacă de la modificarea activității diferitelor tipuri de receptori asupra cărora acționează fiecare dintre aceste droguri sau de la neurotransmițătorii modulați de acestea până la schimbări în expresia genetică a anumitelor componente neuronale.

36

Acest ultim tip de modificare este un mecanism care ar putea explica modificările pe termen lung induse de consumul de droguri. Rezultatul administrării cronice va modifica viteza transmiterii anumitor gene care vor fi responsabile de modificări ale activității neuronilor corespunzători. Aceste schimbări vor modifica acțiunea rețelelor neuronale din care fac parte aceşti neuroni, fapt care ar putea produce schimbări stabile în anumite comportamente ale consumatorului. Este deja cunoscută participarea unor factori de transcriere cum ar fi CREB şi ΔFosB în aceste procese. CREB reprezintă simbolurile proteinei de unire cu răspunsul la AMPc. Această proteină se uneşte cu o zonă specifică din ADN (zona CRE) ce reglementează expresia diferitelor zone în sistemul nervos. Pentru a se produce această unire, CREB trebuie să fie fosforilat de diverse tipuri de kinaze. Una dintre acestea, proteina kinaza A (PKA) este activată atunci când nivelurile celulare ale AMP cresc. Această creştere se produce în diverse regiuni cerebrale ca răspuns homeostatic la inhibiția produsă inițial de consumul de opiacee. În locus ceruleo s‐a relaționat această variație cu dependența fizică şi cu o parte din manifestările sindromului de abstinență. Acțiunea opiaceelor, diminuând concentrația de AMPc, conduce la niveluri mai scăzute ale formei fosforilate a CREB. Pentru a recupera nivelurile normale, este fosforilata de alte tipuri de kinaze fapt care induce exprimarea adenilat ciclazei de tip VII şi a tirozin hidroxilazei. În primul caz, cresc nivelurile de AMPc, în timp ce, în cel de‐al doilea este activată prima dintre enzimele implicate în sinteza norepinefrinei, neurotransmițător a cărui sinteză se produce în corpurile neuronale noradrenergice prezente în locus ceruleo. Nucleul accumbens a fost relaționat cu aspectele emoționale şi motivaționale ale dependenței de droguri. În această regiune, tratamentul cronic cu morfină, cocaină sau alcool creşte nivelurile de AMPc. A fost menționat faptul că această creştere consecutivă a activității CREB diminuează activitatea sistemului de recompensă. Acest efect este mediat în parte de peptida opioidă dimorfina, care apare într‐un sub‐grup de neuroni spinali de dimensiune medie, prezent în acest nucleu. Gena pentru prodinorfină este activat de CREB fosforilat. Dinorfina rezultă în urma hidrolizei precursorului acesteia contribuie la sindromul disforic asociat dependenței de droguri şi controlează diminuarea eliberării de dopamină prin unirea cu receptorii k prezenți în aceste terminații dopaminergice. Ceea ce relevă nivelurile de AMPc, CREB şi dinorfină la valorile normale după câteva zile, pare a indica faptul că aceste schimbări contribuie doar la starea emoțională negativă în faze inițiale ale abstinenței.

37

ΔFosB este un membru al familiei Fos de factori de transcriere care prin dimerizare cu un membrul al familiei Jun va forma factorul activ de transcriere AP‐1 ce acționează într‐o zonă specifică a ADN‐ului prezentă într‐o regiune care reglează diverse gene. Acțiunea sa în nucleul accumbens şi în striatul dorsal este foarte scăzută atunci când expunerea la drog este acută. Însă, datorită stabilității sale crescute, acumularea în urma acțiunii cronice a drogului produce rezultate mai consistente. Formarea de AP‐1 este indusă de cocaină, amfetamină, opiacee, nicotină, fenciclidină şi alcool şi pare a fi specifică unui subgrup de neuroni spinali de dimensiune medie ce conțin dimorfină. S‐a descris faptul că inducția acestui factor contribuie la sensibilizarea la răspunsuri comportamentale a cocainei şi heroinei. Acest lucru ar putea implica participarea acesteia în recăderea la consum, în urma unor perioade lungi de abstinență. Una dintre genele activate de ΔFosB este cea care transcrie subunitatea GluR2 a receptorului AMPA pentru acidul glutamic. Expunerea cronică la drog reduce excitabilitatea electrică a neuronilor dopaminergici care se finalizează în nucleul accumbens, fapt care implică o modificare a capacității de răspuns la acidul glutamic. Faptul că ΔFosB se întoarce la nivelurile sale normale după una sau două luni de abstinență indică faptul că dacă efectele datorate prezenței sale sunt permanente, trebuie să implice participarea sa într‐un tip de activitate mai durabilă. În legătură cu această ultimă posibilitate, a fost descrisă apariția în unele cazuri a unor schimbări morfologice permanente. Astfel, expunerea cronică la opiacee diminuează în aria tegmental ventrală dimensiunea şi calibrul dendritelor şi al corpului neuronilor dopaminergici, fapt care ar putea diminua activitatea dopaminergică şi contribui la disforia care apare în timpul abstinenței. Expunerea cronică la amfetamine sau cocaină sporeşte numărul de ramificații ale dendritelor neuronilor spinali de dimensiuni medii ale nucleului accumbens şi neuronilor piramidali în cortexul prefrontal mediu, ambele regiuni cu o inervare dopaminergică intensă.


Modificările produse de consumul repetat de drog nu se manifestă atâta timp cât substanța este prezentă în organism. Astfel, atunci când se întrerupe consumul iese la iveală un sistem neuronal afectat. Rezultatul este o stare de hipo‐ sau hiperexcitație care favorizează apariția simptomelor de abstinență. Manifestările adverse care însoțesc sindromul de abstinență se caracterizează prin frecvența cu care lasă loc efectelor opuse celor produse

38

de administrarea acută a drogului. Astfel, opiaceele, care inițial au ca efect sedarea, conduc în timpul sindromului de abstinență la o stare de hiperexcitație. Psihostimulantele, care în cazul administrării acute produc activare, în absență conduc la letargie şi depresie. Etanolul modifică comportamentul motor al celulelor nucleului dințat care proiectează în cerebel, fapt pentru care, tremorul asociat cu întreruperea acestuia ar putea reprezenta un efect de rebound al acestor celule, o dată adaptate la prezența continuă de alcool. Un exemplu foarte bine documentat cu privire la cauza pentru care se produc aceste variații este cazul unirii opiaceelor de receptorii μ. Acest subtip de receptor opioid este cuplat de o proteină Gi care acționează inhibând enzima denumită adenilat ciclasa. Unirea unui opiaceu de receptor va diminua nivelurile intracelulare AMPc, care este produsul unei acțiuni a acestei enzime. O dată finalizată interacțiunea opiaceu‐receptor, adenilat ciclasa încearcă să îşi recupereze activitatea normală, utilizând mecanisme moleculare de tipul celor indicate mai sus atunci când s‐a vorbit despre proteinele CREB. Modificarea produsă va fi cu atât mai intensă cu cât va fi mai mare timpul de consum. Atunci când se renunță la consumul de droguri rămâne descoperit un sistem hipersensibilizat care facilitează niveluri ale AMPc mult peste cele normale. Această creştere a activității adenilat ciclasei se produce în diverse regiuni cerebrale, între care se află locus ceruleo, unde se produce o creştere a eliberării de norepinefrină care este implicată în simptomele fizice ale abstinenței de opiacee şi nucleul accumbens, unde diminuarea eliberării de dopamină este implicata în efectele motivaționale ale abstinenței. Un alt exemplu ar putea fi efectul produs de consumul de cocaină prin creşterea eliberării de dopamină în nucleul accumbens, fapt care măreşte durata acțiunilor acestui neurotransmițător în regiunea cerebrală menționată. Această creştere a tonului dopaminergic activează anumiți neuroni GABA‐ergici care se proiectează în aria tegmental ventrală, unde se conectează cu corpurile celulare ale neuronilor dopaminergici, inhibând activitatea acestora. Creşterea produsă de cocaină a activității dopaminergice atrage după sine adaptarea la noua situație a acestor neuroni GABA‐ergici, fapt care produce hiperactivarea acestora pentru a‐şi menține acțiunea inhibitoare. Atunci când se renunță la consumul de heroină, deşi se diminuează cantitatea de dopamină prezentă în spațiul intrasinaptic, rămâne descoperit un sistem GABA‐ergic foarte activ, care va întârzia în adaptarea la noua situație de absență a drogului. Rezultatul acestei prelungiri a inhibării eliberării de dopamină, care în condiții fiziologice normale ar fi dispărut în

39

urma diminuării nivelurilor dopaminei în terminalul dopaminergic. Consecința acestei modificări funcționale este apariția unor efecte negative care nu s‐ar fi produs în timpul consumului de droguri. În această perioadă, o nouă prezență a cocainei va menține niveluri ale dopaminei care nu corespund cu activitatea reală a neuronului dopaminergic.

APARIŢIA RECĂDERILOR

Una dintre întrebările la care este cel mai dificil de răspuns este de ce recad în consum persoanele care păreau a fi total vindecate. Poate că s‐au produs schimbări permanente, care au fost mascate de aparenta vindecare şi care se manifestă în anumite circumstanțe. Adeseori, în absența drogului se observă un răspuns condiționat atunci când individul este expus unui stimul relaționat anterior cu administrarea drogului. Astfel, stimulii asociați cu obținerea heroinei pot produce la foştii heroinomani un sindrom de abstinență, combinat cu dorința de drog. Pe de altă parte, cei care au suspendat dependența de cocaină pot manifesta o stare disforică şi/sau o dorință intensă de drog atunci când se află în prezența stimulilor asociați cu obținerea şi/sau cu consumul de drog. Acest comportament se poate datora existenței diverselor tipuri stimuli cheie cum ar fi cei autovizuali, cei produşi de injectarea drogului etc. Acest comportament ar putea justifica faptul că dependența de droguri este considerată, în majoritatea cazurilor ca o tulburare cronică cu recăderi, care conduce la reinstalarea comportamentului de administrare a drogului, după o etapa de renunțare la consum. Atât stările afective pozitive cât şi cele negative se asociază, prin intermediul proceselor de condiționare clasică, cu stimulii prezenți în mediul în care se consumă drogul sau chiar relaționate cu factori cheie interni. Reexpunerea la aceşti stimuli poate oferi motivația necesară pentru a continua consumul de droguri în urma unei perioade de abstinență mai mult sau mai puțin prelungită. Unele dintre teoriile care încearcă să explice apariția recăderilor sunt relaționate cu:

1) sensibilizarea receptorilor dopaminergici 2) modificarea activității CRF care va deveni mai vulnerabil la individul

care se află în fața unei situații stresante 3) schimbări neuronale care vor conduce la modificări

comportamentale, asociate cu procese aberante de învățare şi memorie.

40

Sensibilizarea receptorilor dopaminergici.

Sensibilizarea conduce la o creştere progresivă a răspunsurilor comportamentale produse de drogurile de abuz, creştere care persistă şi după perioade prelungite de timp în care nu se consumă drogul. Aceasta nu se produce doar în urma activării locomotorii induse de psihostimulante ci şi în urma efectelor de stimulare motivațională produse de droguri. Sensibilizarea ar putea fi asociată cu pierderea tonusului, în cortexul prefrontal dorsal, a tonului inhibitor pe care neuronii dopaminergici îl exercită asupra proiecțiilor glutamatergice în nucleul accumbens. Rezultatul va fi o creştere a activității glutamice în această regiune cerebrală. Acțiunea drogurilor asupra sistemului dopaminergic mezocorticolimbic produce o modificare progresivă a sensibilității receptorilor dopaminergici. Deşi unele studii indică participarea receptorilor D2 în acest proces, se crede că sunt implicați în principal receptorii D1. Se ştie că activarea acestui subtip de receptori potențează răspunsurile glutamatergice mediate de receptorul NMDA. Astfel, sensibilizarea produsă de administrarea drogului într‐un mediu nou este facilitată de interacțiunile între glutamic şi dopamină. S‐a susținut că în formarea memoriei, fosforilarea CREB mediată de NMDA necesită co‐activarea receptorilor D1. Această interacțiune între ambele tipuri de receptori în nucleul accumbens şi în cortexul prefrontal, care fac parte din circuitele cortico‐limbice striate, este de asemenea o caracteristică importantă a învățării adaptative la recompensă. Schimbările produse în aceste mecanisme prin acțiunea drogului pot contribui la un proces anormal al informației primite, care la rândul său ar putea conduce la o diminuare a capacității de luare a deciziilor, la o pierdere a controlului şi la compulsivitate care caracterizează dependența. Modificarea receptorilor D1 datorată acțiunii drogului ar putea fi relaționată cu aceste modificări, având în vedere implicarea acestui tip de receptori în învățarea stimulată.

Modificarea axei stresului

Aşa cum s‐a arătat anterior, activarea CRF poate fi un element comun în dezvoltarea dependenței de droguri de abuz şi poate fi asociată cu efecte motivaționale care implică simptome subiective, cum ar fi creşterea stresului sau a unei afectivități negative. S‐a sugerat că factorii stresori induc individului un tip de stare similar celui care apare în timpul etapei de abstinență. Participarea sa în apariția recăderilor ar putea fi de‐a lungul acțiunii sale asupra sistemului dopaminergic mezocorticolimbic.

41

Modificarea sistemului dopaminergic, produsă de consumul repetat de droguri, va modifica la rândul său sistemul CFR‐ACTH‐cortisol. Această modificare, care este în parte responsabilă de simptomele care apar în timpul perioadei de abstinență ar putea rămâne la individ. Expunerea ulterioară la situații de stres va acționa asupra unui sistem cerebral cu o capacitate de răspuns modificată față de cea pe care ar avea‐o acelaşi individ fără un istoric anterior de consum de droguri. Rezultatul va fi recuperarea stării de dependență de droguri. Schimbări neuronale asociate cu procesele aberante de învăţare şi memorie.

Efectul drogurilor asupra creierului, deşi mediat în parte pe calea aria tegmental ventrală – nucleul accumbens, implică variații în plasticitatea structurilor care mediază învățarea sau în răspunsurile condiționate cum ar fi amigdala, hipocampul şi cortexul cerebral. Date mai recente cu privire la această temă indică faptul că dependența de droguri şi învățarea şi memoria sunt modulate de aceeaşi factori neurotrofici, au aceleaşi cascade de semnale intracelulare şi depind de activarea factorului de transcriere CREB. În ambele cazuri apar adaptări morfologice similare, ca de exemplu pierderea formării de ramificații dendritice. În plus, atât potențarea cât şi depresia persistentă pe termen lung implică terminale glutamatergice care au fost de asemenea relaționate cu dependența de droguri. În cazul potențării persistente s‐a observat în regiunea CA1 a hipocampului că unul dintre răspunsurile neuronilor postsinaptici ai acțiunii acidului glutamic este o modificare a expresiei genetice. În această modificare pare a participa factorul de transcriere CREB, a cărui acțiune conduce la o creştere permanentă a eficacității sinaptice care ar putea fi aceeaşi care se produce şi în dependență. Cocaina, opiaceele, alcoolul şi nicotina sporesc transmisia glutamatergică în aria tegmental ventrală şi în nucleul accumbens, precum şi în alte zone cerebrale între care se află şi hipocampul, care este extrem de important pentru procesele de învățare şi amigdala, care este relaționată cu condiționarea la stimuli aversivi. Nucleul accumbens modulează diverse aspecte emoționale şi, în consecință, intensitatea amintirilor codificate în hipocamp. În plus, neuronii striali dirijează formarea de amintiri ale obişnuințelor şi reglementează comportamentul compulsiv. Există, ca urmare, o convergență apreciabilă

42

între mecanismele moleculare şi circuitele neuronale asociate cu învățarea şi memoria şi cele relaționate cu dependența de droguri. Cunoaşterea adecvată a mecanismelor implicate în crearea „amintirilor” relaționate cu dependența de droguri ne‐ar putea ajuta să înțelegem de ce se produc recăderile. Individul a renunțat la obicei dar se întoarce la consum în situații care îi amintesc de experiențele recompensatoare asociate cu administrarea. Comportamentul de recădere implică două procese diferite: o schimbare inițială a circuitului neuronal indus de consumul de droguri şi stabilizarea în hipocamp a amintirilor asociate cu diverse aspecte ale acelui consum.

43

III. OPIACEE

III.1. ISTORIC ŞI CONCEPTE DE BAZĂ Opiaceele sunt substanțele care, în măsură diferită, au proprietăți similare cu opiul şi morfina. Termenul de opiacee este utilizat pentru desemnarea compuşilor derivați direct din opiu, cum ar fi morfina, codeina şi multe alte substanțe semisintetice din aceeaşi clasă cu morfina. Opiaceele sunt utilizate în principiu ca analgezice, dar prezintă şi alte efecte farmacologice. Acestea reacționează cu grupuri de receptori relaționați strâns între ei şi au unele dintre proprietățile a trei familii de peptide opioide endogene: encefalinele, endorfinele şi dinorfinele. Cuvântul opiu derivă din cuvântul grecesc corespunzător pentru „suc”, deoarece compusul era obținut din sucul de mac, Papaver somniferum. Cunoscut de vechii sumerieni, acesta este amintit în primele documente scrise ale secolului III Î.C.. Medicii arabi aveau competență în utilizarea acestuia iar influența lor a ajuns în Orient, de unde a fost utilizat în principal pentru controlul dizenteriei. În Europa, Paracelsiu este cel care a popularizat din nou utilizarea lui, deoarece începuse să fie evitat din cauza toxicității. În secolul XVIII devenise populară fumarea opiului în Orient. În Europa, u;urin’a cu care se obținea opiul a motivat apariția cazurilor de abuz. Problema adicției de opiacee a stimulat căutarea de analgezice puternice fără potențial de adicție. În 1806 a fost izolată o substanță pură plecând de la opiu: morfina. Foarte rapid au fost descoperite alte alcaloide conținute de opiu, cum ar fi codeina în 1832 sau papaverina în 1848. În 1898 Bayer a sintetizat diacetilmorfina (cunoscută sub numele de heroină) care a fost dezvoltată inițial ca substitut al morfinei cu un potențial redus de a crea dependență. La finalul secolului XIX, consumul de opiacee era foarte extins în practica medicală şi chiar înainte de Al Doilea Război Mondial au fost introduşi în practica clinică compuşi sintetici cum ar fi meperidina şi metadona. Primele referințe cu privire la problemele asociate consumului de opiacee nu apar decât în 1700, apoi abia în 1890, când dependența fizică la fumătorii de

44

opiu devenise o prolemă de sănătate publică. Aceste probleme au crescut ulterior din cauza accesului uşor la ace şi seringi precum şi debutului utilizării prin injectare. Ca rezultat, în cadrul Conferinței despre Opiu care a avut loc la Haga în 1912 s‐a insistat asupra controlului şi accesului la opiacee. Până în prezent problema dependenței de opiacee continuă să fie una dintre cele mai mari preocupări medicale cu costuri sociale, medicale şi economice foarte mari.

III.2. ASPECTE FARMACOLOGICE

Opiaceele acționează asupra mai multor receptori, existând trei subtipuri mai importante: μ, δ şi λ. Creierul uman sintetizează propriile opiacee endogene. Acestea sunt peptidele derivate din precursori ai proteinelor numite propiomelanocortina (POMC), proencefalina şi prodinorfina. Deocamdată, funcțiile şi numărul exact al opiaceelor endogene şi al receptorilor acestora, ca şi rolul jucat de aceştia în sistemul nervos central (SNC) în diminuarea durerii, rămân aspecte parțial cunoscute. Opiaceele exogene utilizate ca analgezice (cum ar fi codeina sau morfina) sau cele utilizate ca droguri de abuz (cum ar fi heroina) acționează în principal asupra receptorilor de tip μ. Efectele opiaceelor exogene sunt, în principal, asupra SNC şi tractului intestinal. Acestea acționează ca agonişti, producând efecte variate, care includ analgezia, somnolența, modificarea dispoziției, depresia respiratorie, diminuarea motilității intestinale, greața, vărsăturile şi tulburările sistemului nervos vegetativ şi endocrin. La nivelul SNC, opiaceele provoacă efecte analgezice, somnolență, modificări ale dispoziției şi hipotonie musculară. Efectul analgezic nu este însoțit de pierderea stării de conştiență. Dacă sunt depăşite dozele analgezice, apare starea euforică şi, uneori, aceasta va fi urmată de o senzație profundă de linişte care poate dura câteva ore înainte de apariția unei stări de somnolență, moleşeală şi hipokinezie motorie. Majoritatea opiaceelor cauzează constricție pupilară. Mioza se datorează acțiunii de stimulare a segmentului autonom al nucleului nervului oculomotor.

45

Opiaceele similare morfinei deprimă respirația, datorită efectului asupra centrilor respiratori ai trunchiului cerebral. Mecanismul primar al acestei depresii respiratorii implică o reducere a capacității de răspuns la dioxidul de carbon a centrilor respiratorii din trunchiul cerebral. Greața şi voma produse de opiacee sunt efecte secundare neplăcute cauzate de stimularea directă a zonei chimioreceptoare a emezei, situată în aria posterioară a bulbului rahidian. Asupra aparatului cardiovascular, efectele opiaceelor nu sunt prea marcante dacă administrarea se realizează în clinostatism; însă, poate apărea hipotensiune ortostatică la ridicarea capului. Aceasta se datorează faptului că dozele terapeutice provoacă vasodilatație periferică, reducerea rezistenței periferice şi inhibiția reflexelor baroreceptoare. În plus, morfina şi alte câteva opiacee induc eliberarea de histamină care uneori joacă un rol important în hipotensiune. Efectele opiaceelor asupra tractului intestinal sunt multiple. Astfel, se observă o diminuare a secreției biliare, pancreatice şi intestinale, ceea ce duce la încetinirea tranzitului la nivelul intestinului subțire. La nivelul intestinului gros opiaceele produc o diminuare peristaltismului (până la dispariție) şi o creştere a activității tonice, ceea ce poate determina apariția activității spastice. Toate aceste acțiuni intense ale opiaceelor pot fi stopate cu antagoniştii sintetici ai opiaceelor (cum ar fi naloxona sau naltrexona) care acționează asupra receptorilor opiacei. Administrarea cronică de opiacee cauzează toleranță şi dependență. Acestea sunt caracteristice tuturor agenților opiacei, ceea ce se constituie în principala limită în utilizarea clinică. Morfina şi opiaceele administrate simultan produc un spectru amplu de efecte adverse, cum ar fi: depresia respiratorie, greața, voma, amețeala, obnubilarea, disforia, pruritul, constipația, retenția urinară şi hipotensiunea. Rareori, anumiți pacienți pot prezenta delir. De asemenea, se poate observa creşterea sensibilității la durere după dispariția efectelor analgezice. Toate analgezicele opiacee sunt metabolizate în ficat; ca urmare, trebuie administrate cu precauție la pacienții cu probleme hepatice, deoarece după administrarea orală poate apărea creşterea biodisponibilității sau creşterea efectelor specifice ca urmare a acumulării. Afecțiunile renale influențează, de asemenea, într‐o manieră semnificativă farmacocinetica opiaceelor. Opiaceele trebuie să fie administrate cu mari precauții atunci când există probleme respiratorii, emfizem, cifoscolioză sau chiar obezitate.

46

III.3. ABORDAREA PACIENTULUI DEPENDENT Abordarea clinică a pacienților cu tulburări de dependență de opiacee trebuie să fie bazată pe cunoaşterea proceselor neurobiologice fundamentale care generează procesul adictiv şi pe managementul resurselor farmacologice şi psihoterapeutice care s‐au demonstrat eficiente în anumite tratamente de dezintoxicare, în procesele de realibiltare şi în programele de menținere cu agonişti şi antagonişti opiacei. Pe lângă aceasta, în prezent, este de fiecare dată important în adicții (fapt valabil şi la opiacee) depistarea şi evaluarea prezenței dublei patologii care condiționează şi modifică cursul şi evoluția tulburării adictive, cu scopul de a putea preveni şi stabili corect cauza proceselor de recădere. Deşi obiectivul final al oricărui tratament al dependenței de droguri este abstinența completă, neurobiologia susține (de fiecare dată cu mai multe argumente) că probabil există dependenți care obțin efecte psihotrope benefice de la opiaceele pe care le consumă, cum ar fi controlul unora dintre simptomele pe care le au şi că, în consecință, le consumă ca şi automedicație. Aceşti pacienți se pot arăta foarte reticenți la tratamentele de dezintoxicare strict orientate pentru a obține abstinența şi răspund mai bine la tratamente de menținere cu substanțe substitutive. III.3.1. TRATAMENTUL DE DEZINTOXICARE

Obiectivul tratamentului de dezintoxicare este să permită pacientului dependent întreruperea consumului de opiacee fără apariția sindromului acut de abstinență la opiacee. Tratamentul de dezintoxicare trebuie considerat ca un prim pas în orice abordare terapeutică a dependenței de opiacee orientată către abstinență. Dezintoxicarea reprezintă o mică parte a abordării terapeutice, deşi experiența demonstrează că, atunci când se abordează corect sindromul de abstinență la opiacee, se facilitează contractul medic‐pacient, astfel încât, relația terapeutică tinde să fie mai consistentă şi cu mai multe posibilități de reuşită. Uneori procesul de dezintoxicare cu parcurgerea sindromului de abstinență poate fi trăită de pacient ca un obstacol important; ca urmare, un management clinic adecvat este esențial în cadrul procesului terapeutic. Deciziile cu privire la alegerea tipului de proces de dezintoxicare, punerea în practică a acestuia la nivel ambulatoriu sau în regim închis, administrarea medicației disponibile nu pot fi generalizate şi trebuie adaptate la nevoile şi

47

limitările pacientului şi la experiența clinică proprie echipei terapeutice care realizează dezintoxicarea. În consecință, tratamentele de dezintoxicare trebuie să fie individualizate pentru fiecare pacient. Există în prezent mai multe tipuri de dezintoxicare. De la cele realizate fără intervenție farmacologică în grupuri terapeutice ne‐medicalizate, până la cele cu un foarte mare aport farmacologic (cum ar fi cele ultrarapide, care exercită un control medical absolut asupra pacientului şi realizat de cele mai multe ori în unități de asistență intensivă), până la cele care se pot realiza în cadrul asistenței primare, care nu necesită aparatură medicală specializată.

III.3.2. SINDROMUL DE ABSTINENŢĂ LA OPIACEE

Întreruperea consumului de opiacee la un pacient care a dezvoltat dependență provoacă apariția sindromului de abstinență. Sindromul de abstinență înglobează un ansamblu de manifestări clinice predominant neurovegetative însoțite de o importantă componentă emoțională. Sindromul de abstinență reprezintă semnalul declanşat de lipsa unor substanțe –opiaceele– de care organismul are nevoie pentru funcționarea adecvată în situația în care procesul adictiv a generat (prin consum) inhibiția sistemului opioid endogen. Există patru tipuri de abstinență la opiacee, clasificate în funcție de cauza care a provocat întreruperea consumului.

SINDROMUL ACUT DE ABSTINENŢĂ

Se produce atunci când se întrerupe brusc administrarea îndelungată de opiacee şi se caracterizează prin apariția unei serii de tulburări psiho‐organice care variază în intensitate în funcție de o serie de factori, cum ar fi tipul de drog, doza totală consumată zilnic, durata consumului, starea fizică şi trăsăturile de personalitate ale dependentului etc. În aceeaşi măsură influențează semnificația psihologică pe care pacientul o atribuie abstinenței, anxietatea anticipată față de apariția sindromului acut de abstinență, gradul de toleranță la stres şi aşteptările de a primi, pe termen scurt, o nouă doză de opiacee. Sindromul acut de abstinență la heroină începe să se manifeste între 4 şi 8 ore de la ultima doză, cu o serie de semne şi simptome de intensitate din ce în ce mai mare care ajung la o intensitate maximă în a doua sau a treia zi şi dispar între a şaptea şi a zecea zi.

48

Tabloul clinic este, inițial, de tip vegetativ, cu apariția căscatului, sudorației, lăcrimării şi rinoreei, care cresc progresiv în intensitate iar, în timp ce apar alte simptome ca tulburări de somn, midriază, piloerecție, tremurături, frisoane, dureri osoase şi musculare, artralgii şi anorexie, iritabilitate crescută, creşterea anxietății şi nelinişte pronunțată. Între 12 şi 24 de ore, încep să apară tulburările termice şi de ritm cardiac, scăderea în greutate, insomnie, greață şi agitație psihomotorie. În final, între 24 şi 36 de ore apar vărsăturile, diareea şi durerile abdominale difuze. Pot apărea, de asemenea, ejaculări spontane la bărbați şi orgasm la femei. În testele de laborator se observă modificări ale glicemiei şi hemoconcentrației, leucopenie şi eozinopenie. Sindromul acut de abstinență la opiaceele sintetice şi semisintetice este asemănător cu cel descris anterior, iar cele cu acțiune scurtă (de tipul meperidinei) tind să producă un sindrom de abstinență mai scurt dar mai intens, în timp ce cele derivate cu eliminare lentă (de tipul metadonei), sindromul acut de abstinență se prezintă cu intensitate mai scăzută şi cu o durată mai lungă.

SINDROMUL DE ABSTINENŢĂ PRELUNGIT

Se poate defini ca un ansamblu de semne şi simptome asemănătoare sindromului acut de abstinență, totuşi cu o intensitate mai mică care persistă între 10 şi 15 zile de la întreruperea consumului de opiacee. Se poate prelungi pe perioade de luni sau ani sau chiar să se instaureze permanent. Se consideră că sindromul de abstinenţă prelungit reflectă dificultatea pe care o prezintă sistemul opioid de a se autoregla la nivelul SNC.

Tulburările observate afectează parametrii fiziologici, probele de laborator şi funcționalitatea psihică. Importanța acestui sindrom de abstinență este determinată de posibila relație cu procesele de recădere la pacienții care au trecut printr‐un proces corect de dezintoxicare.

SINDROMUL DE ABSTINENŢĂ CONDIŢIONAT

Este rezultatul fenomenelor de condiționare stabilite între consum şi mediul ambient în care subiectul şi‐a administrat opiaceele. Acest proces de condiționare este mediatizat de sistemul neurotransmițător dopaminergic al ariilor cerebrale implicate în procesul de întărire şi recompensă. Individul interiorizează anumite răspunsuri aflate în legătură cu momentul

49

consumului, în condițiile expunerii la mediul ambient anterior, poate reexperimenta efectele fizice. Se consideră că sistemul dopaminergic permite globalizarea stimulilor externi asociați consumului de heroină şi, ca urmare, în momentul reexpunerii pacientului la aceşti stimuli, inclusiv dacă acest lucru se întâmplă după câteva luni sau ani de abstinență, poate precipita un sindrom de abstinență fără ca acesta să semnifice faptul că subiectul are o recădere.

SINDROMUL DE ABSTINENŢĂ PRECIPITAT

Este provocat de substanțele antagoniste la opiacee (naltrexona, naloxona) care prezintă o afinitate mai mare față de receptorii opiacei comparativ cu heroina, astfel încât, în momentul în care aceste substanțe sunt administrate la persoane dependente care consumă în mod regulat provocă apariția imediată a unui sindrom de abstinență acut şi intens. Orice substanță antagonistă ar putea precipita acest sindrom.

III.4. METODE DE DEZINTOXICARE: MANAGEMENT CLINIC ŞI SUBSTANŢE UTILIZATE

Obiectivul dezintoxicării de opiacee, după cum semnalează Societatea Americană de Psihiatrie, este „reducerea într‐o manieră sigură a simptomelor acute de abstinență şi facilitarea includerii unui pacient într‐un program de tratament pe termen lung (reabilitare şi reinserție)”. Pentru dezintoxicarea de opiacee se utilizează fenomenul de toleranță încrucişată a unor opiacee cu altele. Acesta constă în substituirea substanței opiacee utilizate – de obicei heroina – cu o altă substanță opiacee cu timp de acțiune mai lung şi mai uşor de gestionat din punct de vedere clinic. Este important să ținem cont de echivalențele de dozare pentru a putea realiza o prescripție adecvată. Să nu uităm că aceste echivalențe sunt cu titlu orientativ şi luând în considerare o puritatea heroinei între 10% şi 30%. Ca indicație, se poate adăuga că 1 mg de heroină acționează cu o putere analgezică similară a 250 mg de acid acetilsalicilic. Probabil metadona este cea mai răspândită substanță utilizată ca tratament farmacologic pentru dependența de opiacee şi față de care au fost realizate

50

cele mai multe studii comparative cu alte substanțe introduse mai recent şi, inclusiv, cu terapii non‐farmacologice.

Heroina Alte opiacee

1mg de heroină 2,5 mg de metadonă 3,0 mg de morfină 24,0 mg de codeină 50,0 mg de propoxifen

Dacă se alege dezintoxicarea cu metadonă, trebuie mai întâi ca pacientul să fie stabilizat pe o doză confortabilă după care se va continua cu o creştere progresivă a dozajului până când pacientul nu mai este în pericol de a experimenta un sindrom de abstinență datorat întreruperii heroinei. Doza inițială de metadonă nu trebuie să fie mai mare de 20mg/zi, crescând cu 5 mg până la 10 mg zilnic până la realizarea dozei optime. În mod normal, în tratamentele de dezintoxicare cu metadonă, doza necesară pentru contracararea sindromului de abstinență este de 30 mg/zi. Dozele finale de metadonă, în funcție de consumul de heroină, sunt prezentate în tabelul următor:

Heroină Metadonă

Autoadministrată după declarațiile pacientului. (5‐10% puritate presupusă)

Total în 24 de ore după o creştere lentă a dozelor efectuată timp de câteva zile

1/8 g (125 mg) 1/4 g (250 mg) 1/2 g (500 mg) 3/4 g (750 mg) 1 g

15 – 20 mg 30 – 45 mg 60 – 90 mg 90 – 135 mg 120 – 190 mg

51

Odată controlat sindromul de sevraj şi pacientul stabilizat, se începe o scădere lentă zilnică a substanței în funcție de starea generală. O dată realizată stabilizarea pacientului, tratamentele sunt realizate de obicei urmând două modele de dozare: - dezintoxicare completă în 21 de zile care implică administrarea

substanței în doze descrescătoare până la realizarea abstinenței în această perioadă;

- dezintoxicarea pe termen lung cu o descreştere graduală a dozelor de metadonă pe o perioadă de şase luni.

III.4.1. METADONA

Metadona (dimetilamino‐6‐difenil‐4, 4‐heptanona‐3) este un puternic agonist opiaceu de sinteză cu activitate preponderentă asupra receptorilor μ. Din punct de vedere chimic, metadona prezintă în mod natural doi enantiomeri: (S)‐Metadona (d‐metadona) şi (R)‐Metadona care este forma levogira (l‐metadona) şi este forma activă. Efectele farmacologice observate după o singură administrare a acestei substanțe, sunt calitativ similare celor produse de morfină. Se evidențiază activitatea sa analgezică, o absorbție bună pe cale orală şi capacitatea sa de a înlătura pe o perioadă lungă simptomatologia abstinenței la opiacee. Metadona se detectează în sânge la 30 de minute după administrare, realizând concentrația maximă după patru ore. Pe cale subcutanată se întâlnesc concentrații plasmatice apreciabile la 10 minute după injectare. Perioada medie de menținere a nivelului plasmatic la subiecții cărora nu le‐a mai fost administrată metadonă anterior este de aproximativ 15 ore, între 15 şi 46 de ore în cazul administrării cronice. Biotransformarea are loc la nivel hepatic iar principalii metaboliți sunt eliminați la nivel biliar şi prin urină. În urma administrării repetate se produce o acumulare graduală în țesuturi, cu eliberare lentă. Ca urmare, dacă metadona este întreruptă brusc se produce un sindrom de abstinență de intensitate scăzută comparativ cu cel determinat de întreruperea heroinei, dar cu o durată mai lungă. METABOLIZAREA METADONEI

Eficiența farmacologică a metadonei poate fi condiționată de o serie de factori capabili să modifice biodisponibilitatea acesteia (cum ar fi factorii genetici relaționați cu citocromul P‐450), afecțiunile hepatice şi renale

52

cronice şi multiple interacțiuni medicamentoase. În prezent, se remarcă cele care apar cu noile medicamente retrovirale care pot diminua nivelurile plasmatice ale metadonei şi pot provoca simptomatologia de abstinență la pacienții care urmează acest tip de tratament. Enzimele hepatice responsabile de metabolizarea metadonei aparțin citocromului P450. Este binecunoscut faptul că aceste enzime pot fi inhibate sau induse de anumite medicamente sau substanțe. În plus, diferite izoenzime care intervin, demonstrează o mare variabilitate individuală având cauze genetice şi de mediu. Citocromii implicați în metabolizarea metadonei sunt: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 (prezenți în ficat) şi CYP3A4, în ficat şi la nivelul tubului digestiv. S‐a demonstrat existența unui polimorfism genetic pentru mulți dintre aceşti citocromi care influențează clar viteza metabolismului şi, în consecință, eficiența clinică. Citocromul CYP2D6 se manifestă în cadrul populației europene în trei genotipuri (Eap şi alții, 1999):

- Metabolizatori lenţi, 7% din populație. - Metabolizatori rapizi, 90% din populație. - Metabolizatori ultrarapizi, între 1% şi 10 % din populație.

Cea mai mare parte a efectelor secundare se produc în grupul de metabolizatori lenți sau ultrarapizi. Activitatea CYP3A4 prezintă o mare variabilitate individuală, prezentând diferențe în intensitatea activității sale între 1‐30 în ficat şi 1‐11 în intestin. S‐a propus utilitatea Levo‐alfa‐acetil‐metadol (LAAM) la pacienții suspecți a avea acest citocrom indus de alte substanțe farmacologice, deoarece nu intervine în metabolizarea acestei substanțe.

INTERACŢIUNI FARMACOLOGICE ALE METADONEI

Este foarte importantă cunoaşterea interacțiunilor metadonei cu alte substanțe, deoarece aceste interacțiuni pot presupune importante schimbări în concentrațiile plasmatice şi pot necesita ajustări în dozajele normate. În acest sens este important de amintit faptul că citocromii P4501A2, P4503A4, P4502C9 şi P4502C19 pot fi induşi şi inhibați şi că P4502D6 poate fi inhibat atunci când se utilizează simultan alte substanțe farmacologice. Ca urmare, trebuie să se țină cont de interacțiunile cele mai frecvente.

53

Substanţe farmacologice utilizate în psihiatrie

Concentrația în sânge a metadonei poate varia în cazul în care pacientul primeşte medicamente utilizate ca fluoxetina şi fluvoxamina. În plus, aceste medicamente interferă într‐o manieră foarte diferită cu cei doi enantiomeri. Fluoxetina este o substanță farmacologică ce exercită o acțiune puternic inhibitoare asupra citocromului P450 IID6; acest citocrom metabolizează preferențial (R)‐Metadona (enantiomerul activ) şi prin inhibarea citocromul creste concentrația acesteia. Pe de altă parte, fluvoxamina inhibă citocromul P450IA2, care este responsabil cu metabolizarea ambilor enantiomeri, ca urmare fluvoxamina creşte concentrația atât a formei (R)‐Metadonei cât şi a (S)‐Metadonei. Un alt Inhibitor Selectiv al Receptării Serotononei (SSRI), utilizat frecvent este paroxetina, care este un inhibitor al citocromului P450IID6, ce poate creşte concentrația metadonei. Inhibitorii monoaminooxidazei cum ar fi Trancilpromina inhibă citocromul CYP2A19, ca urmare, pot creşte concentrația metadonei. Unele substanțe farmacologice utilizate în mod normal pentru proprietățile lor antiepileptice sau de stabilizare a dispoziției cum ar fi carbamazepina şi fenobarbitalul induc citocromul P450IIIA4, diminuând concentrația metadonei. Substanţe farmacologice antiinfecţioase

Există multe medicamente utilizate de obicei pentru tratamentul diverselor afecțiuni de etiologie infecțioasă care afectează metabolismul metadonei. Medicamente cum ar fi antifungicele de tipul itroconazolului, ketoconazolului care inhibă citocromul CYP3A4, sau fluconazolului care inhibă citocromul P450IIC9. Oricare dintre acestea ar putea produce o diminuare a concentrației plasmatice a metadonei. Rifampicina induce citocromii CYP3A4, CYP2C9 şi CYP2C19, producând astfel diminuarea concentrațiilor plasmatice ale metadonei atunci când se inițiază tratamentul cu acest antituberculos. Antibioticele cum ar fi eritromicina, care inhibă citocromul CYP3A4 sau chinolonele, care inhibă citocromul CYP1A2, pot creşte concentrația metadonei. Retroviralele utilizate în tratamentul pacienților dependenți de heroină pot altera nivelurile plasmatice ale metadonei. Există informații cu privire la necesitatea de a creşte dozele atunci când se inițiază tratamentul cu ritonavir, nelfinavir, lamividin, estabudina şi efaviren.

54

S‐a detectat o diminuare a nivelurilor plasmatice atunci când se introduce în tratamentul unui pacient cu abacavir şi ampenavir – până la 70% ‐ pentru care înainte de introducerea oricărui tratament antiretroviral nu trebuie să minimalizăm simptomatologia descrisă de pacient. Chiar şi aşa nu pot fi obiectivate semne fizice evidente şi este fundamentală evaluarea periodică a nivelurilor plasmatice şi ajustarea dozelor necesare. Alte medicamente şi substanţe

Antiacidele cum ar fi Omeprazolul induce citocromul CYP1A2, ceea ce poate diminua concentrația sanguină a metadonei. Alte substanțe farmaceutice cum ar fi espironolactona şi dexametazona sunt inductoare ale citocromului CYP3A4 şi, de asemenea poate diminua concentrația de metadonă. Consumul de tutun – foarte frecvent la pacienții care se află în tratament în cadrul programelor de menținere pe metadonă – induce citocromul CYP1A2, ca urmare, nivelurile plasmatice ale metadonei se pot diminua atunci când pacientul creşte consumul de tutun.

III.4.2. DEXTROPROPOXIFENUL

Dextropropoxifenul este un agonist opiaceu cu putere scăzută. Ca analgezic, propoxifenul are între jumătate şi două treimi din puterea codeinei. Administrarea este orală şi parenterală. După administrarea orală concentrațiile plasmatice sunt maxime în 1‐2 ore iar estimările cu privire la durata medie de acțiune sunt între 3 şi 15 ore, în funcție de modul de administrare. Întreruperea bruscă a clorhidratului de propoxifen în timpul administrării cronice (până la 800 mg/zi timp de două luni) produce un sindromul de abstinență de intensitate scăzută. Numai dozele zilnice de dextropropoxifen, care depăşesc 1000 mg administrate pe o perioadă extinsă, pot genera efecte secundare ca halucinații, convulsii, disforie, sedare şi încetinirea vorbirii. Efectele limitează posibilitatea dependenței de propoxifen, dar şi utilizarea acestuia în scop terapeutic. Propoxifenul pare a fi util la pacienții cu dependență scăzută sau moderată de opiacee. Nu s‐a studiat siguranța acestuia pe termen lung în programele de menținere. În comparație cu metadona, este mai puțin eficace în ceea ce priveşte retenția pacienților în tratament, deşi permite dezintoxicări mai rapide, între 7 şi 14 zile.

55

Regimul de dozare trebuie să fie individualizat pentru fiecare pacient în funcție de doza consumată şi de capacitatea de a reduce sindromul de abstinență inițial. Doza pentru prima zi oscilează de obicei între 450mg/zi şi 900 mg/zi, cantitate împărțită în trei administrări. Ulterior doza se micşorează cu 150 mg/zi în funcție de starea generală a pacientului şi pot fi acceptate multiple variații ale acestui model. Model orientativ de dezintoxicare cu dextropropoxifen (Deprancol 150mg) în dezintoxicarea de opiacee (pentru un consum aproximativ de ½ g de heroină zilnic):

Ziua Capsule 1 2‐1‐2 2 2‐2‐2 3 2‐2‐3 4 2‐2‐3 5 2‐2‐3 6 2‐2‐2 7 2‐1‐2 8 1‐1‐2 9 1‐1‐1 10 1‐0‐1 11 0‐0‐1 12 Suspendare

III.4.3. BUPRENORFINA

Buprenorfina este un opiaceu semisintetic derivat al tebainei cu caracter liposolubil. A fost sintetizat de Bentley şi colab. în 1971. Buprenorfina prezintă acțiune mixtă agonistă‐antagonistă; ca urmare, se defineşte ca agonist parțial. Pentru receptorul κ are o afinitate crescută şi prezintă activitate antagonistă. Față de receptorul μ prezintă, de asemenea o afinitate crescută, ceea ce explică durata extinsă a efectelor acesteia şi activitatea intrinsecă scăzută, în consecință este un agonist parțial μ. Pentru receptorul δ prezintă o afinitate scăzută menținând o acțiune agonistă scăzută. Nu prezintă activitate asupra receptorului sigma. Acțiunea acesteia este de 25 – 50 de ori mai puternică decât a morfinei. Absorbția este relativ bună indiferent de calea de administrare, utilizându‐se de obicei administrarea sublinguală. Concentrația sanguină maximă se

56

obține în cinci minute în cazul administrării intramusculare şi la două ore în cazul administrării pe cale orală sau sublinguală. Timpul de înjumătățire este de trei ore deşi posedă o durată lunga de acțiune, comparabilă cu metadona, ca rezultat al desprinderii lente de receptorii opiacei. Debutul şi durata răspunsului la buprenorfină

Debutul efectelor 30‐60 minute

Efectele clinice maxime 1‐4 ore

Durata efectelor 8‐12 ore la doze mici (2 mg) 24‐72 ore la doze mari (>16 mg)

Buprenorfina prezintă în primul rând fenomene hepatice, fiind metabolizată la nivelul ficatului, prin n‐dezalchilarea grupului n‐ciclopropilmetil. S‐a demonstrat faptul că citocromul P4503A4 este principalul responsabil cu metabolizarea acesteia, astfel încât se poate suprima până la 80% din activitatea catalitică cu anticorpi față de acest citocrom (Iribarne şi alții, 1997). Principalul metabolit este norbuprenorfina, existând şi alți metaboliți conjugați cu o importanță mai mică. Datorită faptului că metabolizarea principală este la nivel hepatic, trebuie să fim foarte precauți în cazul în care pacientul prezintă insuficiență hepatică sau în cazul în care ia medicamente cu acțiune inhibitoare asupra citocromilor. În cazul în care se administrează pe cale orală se metabolizează în tractul gastrointestinal (Johnson şi alții, 1999), suferind o glucurono‐conjugare extinsă în intestinul subțire. Există controverse cu privire la apariția simptomatologiei de abstinență în urma întreruperii bruşte a buprenorfinei, la cazurile de consum abuziv sau dependență. A fost descris doar un sindrom de abstinență tardiv, de intensitate mică până la moderată. De asemenea, s‐a afirmat că administrarea cronică nu duce la instalarea unei dependențe fizice semnificative şi că s‐ar putea încheia cu simptome de abstinență minime, aspecte neconfirmate de observațiile clinice asupra pacienților care au consumat această substanță în mod ilegal. Pentru a evita posibilul consum abuziv al comprimatelor, utilizate de obicei în scopuri analgezice, în unele țări a fost comercializată o combinație de comprimate de buprenorfină cu naloxonă (Johnson şi alții, 1999).

57

Naloxona are o absorbție scăzută în cazul administrării pe cale sublinguală şi astfel administrată permite predominanța efectelor buprenorfinei. Dacă se utilizează comprimatul dizolvat pe cale parenterală, predomină efectele naloxonei – agent antagonist opiaceu pur – precipitând un sindrom de abstinență; ca urmare, nu există posibilitatea de consum abuziv. Aceste forme de prezentare au o rație buprenorfină/naloxonă de 1/4 şi sunt utile, deoarece permit pacientului să îşi administreze doza la domiciliu, limitând riscul de utilizare neprevăzută pe cale intravenoasă ca substanță de abuz. Efectele preparatelor combinate de buprenorfină si naloxona în diverse situaţii

Preparatul combinat

Populaţia Sublingual (biodisponibilitate redusă a naloxon)

i.v. (biodisponibilitate crescută a naloxon)

Utilizator dependent de heroină Heroină administrată cu 1 oră în urmă Heroină administrată cu >12 ore în urmă

Sevraj precipitat de buprenorfină Efecte agoniste

Sevraj sever indus de naloxon şi buprenorfinăPosibil sevraj uşor

Utilizator non‐dependent de heroină

Efecte agoniste Efect agonist atenuat

Persoane opioid‐naive Efecte agoniste (reduse în cazul înghițirii)

Efect agonist inițial atenuat

Tratament de întreținere cu Subutex

Efect agonist Efectul agonist poate fi inițial atenuat

Tratament de întreținere cu metadonă (doză administrată în urmă cu <24 ore)

Precipitarea sevrajului Sevraj sever indus de naloxon şi buprenorfină

58

Buprenorfina nu este o substanță farmaceutică obişnuită în tratamentele de dezintoxicare deşi ar putea fi utilă în cazul pacienților care prezintă dependență de heroină sau la cei la care se întrerupe tratamentul de menținere cu metadonă, fiind o substanță care controlează simptomele pacienților iar dezintoxicarea este uşoară. De asemenea, este utilă în cazul acelor pacienți cu consum abuziv de opiacee. Kosteen şi Kleber (1988) au realizat dezintoxicări cu buprenorfină la pacienții cu dependență de opiacee. Administrarea sublinguală a buprenorfinei a început în 24 de ore de la ultima administrare de opiacee. Dozele administrate au fost de 2, 4 şi 8 mg timp de 30 de zile. Pacienții au prezentat simptomatologie datorată abstinenței reduse, în special grupul care a primit 4 mg, deoarece la doze de 8 mg buprenorfina are un efect clar antagonist. În urma întreruperii bruşte a administrării de buprenorfină, pacienții care au luat 8 mg prezentau mai multe simptome de abstinență decât grupul care a primit 4 mg, în timp ce grupul care a primit 2 mg nu a prezentat simptomatologie de abstinență. Administrarea de naltrexonă în doze crescute după 24 de ore de la ultima administrare de buprenorfină, nu a precipitat apariția unui sindrom de abstinență. De asemenea, există experiență în utilizarea buprenorfinei în încercări de dezintoxicare de opiacee cu durată de trei zile. În comparație cu dezintoxicarea în acelaşi număr de zile în care se utilizează clonidina, administrarea buprenorfinei a permis producerea unui număr mai redus de simptome de abstinență şi disforie. Reducerile graduale ale buprenorfinei par a fi mai eficiente decât dezintoxicările rapide (Johnson şi alții, 1999). În prezent se recomandă utilizarea a 2 sau 3 mg/zilnic pe cale sublinguală pentru a realiza dezintoxicarea, datorită faptului că, la aceste doze predomină efectele agoniste opiacee, putând fi controlata simptomatologia de abstinență. Odată stabilizat, se recomandă menținerea cu buprenorfină timp de o lună, datorită capacității de a produce o desensibilizare a receptorilor opiacei (Valderrama, 2000). În ultima fază se va finaliza administrarea şi se va iniția tratamentul de menținere cu antagonişti. Buprenorfina este de asemenea utilă în cazul pacienților cu consum abuziv de analgezice de tip opiaceu. Pentru această indicație se utilizează regimuri de dezintoxicare pe cale intramusculară. Posologia urmată a fost de 1,5 mg în prima zi, 1,2mg în a doua zi, 0,9mg în a treia zi şi 0,45 mg în a patra zi, repartizate în trei prize. Pe cale sublinguală se administrează repartizat în

59

patru prize, în funcție de regimul scăzut sau înalt de dezintoxicare, după cum urmează: - în prima zi: 2‐4 mg - în a doua zi: 1,6‐12 mg - în a treia zi: 1,2‐12 mg - în a patra zi: 0,8‐6 mg.

Regimul de dezintoxicare cu administrare sublinguală se poate finaliza aplicând administrarea intramusculară (Johnson şi alții, 1999).

INTERACŢIUNI ALE BUPRENORFINEI

Buprenorfina este metabolizată la nivelul ficatului, în principal de citocromul P4503A4 n‐dezalchilare, în consecință trebuie să se acționeze cu precauție cu privire la inhibitorii acestui citocrom, cum ar fi TAO, eritromelanosina şi gestodon. Medicamentele care inhibă metabolismul buprenorfinei prin acest citocrom sunt nifedipin, care acționează ca inhibitor competitiv şi ketokonazol (Iribane şi alții, 1997). Inhibitorii recaptării serotoninei, cum ar fi fluoxetina şi fluvoxamina, pot, de asemenea să interfereze în metabolizarea realizată de acest citocrom. Trebuie avut grijă în special în cazul fluvoxaminei deoarece are o putere mai mare de inhibare a dezalchilării buprenorfinei. Fluoxetina nu inhibă dezalchilarea, ci metabolitul său, norfluoxetina (Iribarne şi alții, 1998). Există o interacțiune specială între buprenorfină şi flunitracepan, bazată pe mecanisme farmacodinamice, astfel încât ambele îşi pot potența efectele (de exemplu, respiratorii). De asemenea, poate exista o interacțiune în timpul metabolizării, deoarece buprenorfina inhibă parțial metabolismul flunitracepamului şi aceasta ar putea inhiba n‐dezalchilarea buprenorfinei, deşi se crede că acest mecanism influențează rar sau doar în doze terapeutice (Kilicarslan, 2000). Alte substanțe farmaceutice care pot interacționa cu buprenorfina sunt noile medicamente inhibitoare ale proteazei HIV 1 utilizate în tratamentul acestei boli în terapia triplă, cum ar fi: ritonavir, indinavir şi saquinavir. Aceste substanțe farmacologice ar putea induce inhibarea citocromului P450, în special al citocromului P4503A4 şi, în consecință, poate produce interacțiuni cu buprenorfina şi metadona (Iribarne şi alții, 2000). Aceste medicamente trebuie utilizate cu precauție, mai ales administrarea ritonavirului, datorită faptului că acesta este cel mai puternic inhibitor al

60

metabolismului buprenorfinei şi metadonei, urmat de indinavir şi saquinavir, într‐o măsură mai mică. În prezent, buprenorfina este introdusă în programele de menținere pe metadonă pe termen lung. Unul dintre efectele avantajoase ale acestei substanțe este capacitatea de a produce blocarea opioidelor în doze crescute, ceea ce împiedică problemele de supradoză.

III.4.4. SUBSTANŢE AGONISTE ALFA-2 ADRENERGICE

Clonidina este un agonist alfa‐2‐adrenergic care, sub formă de clorhidrat, se absoarbe bine în tractul gastrointestinal, se distribuie în întreg organismul, este metabolizat la nivelul ficatului şi este eliminat în proporție de 65% prin rinichi. Durata medie de viață plasmatică este de 6‐20 de ore la pacienții cu funcție renală normală şi între 18‐40 de ore la pacienții cu disfuncții renale. Are capacitatea de a reduce sau suprima sindromul acut de abstinență la opiacee prin diminuarea activității adrenergice la nivel SNC. O posibilă modalitate de utilizare a clonidinei în tratamentele de dezintoxicare este administrarea acesteia pe cale orală în doze susținute în primele 10 zile, acestea se scad cu 50% în următoarele 3 zile şi ajung la 0 în a 14‐a zi. În prima zi se administrează 6 mg/kg de clonidină, ca test inițial, urmate de alte 6 mg/kg înainte de culcare. Între zilele 2 pana la 10, clonidina se administrează în doze de 7 mg/kg la opt ore; 3 mg/kg la 16 ore şi 7 mg/zi la 24 de ore. În ziua a 11‐a, doze de 3 mg/kg, 1 mg/kg şi 4 mg/kg. În ziua a 12‐a, 2 mg/kg la opt ore şi la 24 de ore. În ziua a 13‐a, doar 2 mg/kg. În ziua a 14 şi ultima, se opreşte administrarea clonidinei. În practică, la un pacient cu o greutate de 70 kg., regimul de administrare este următorul:

ZIUA CAPSULE (Comprimate de 0,150mg)

1 1‐1‐2 2 ‐ 10 3‐2‐3 11 1‐1‐2 12 1‐0‐1 13 1‐0‐0

61

Clonidina, ca şi ceilalți agonişti alfa‐2‐adrenergici, are avantajul de a nu fi percepută ca agonist opiaceu de către pacienți (ceea ce reduce cererile excesive şi potențialul risc de abuz) şi că dozele se calculează în funcție de greutatea pacientului şi nu de cantitatea de drog consumată. În ceea ce priveşte efectele secundare, se remarcă hipotensiunea ca şi consecință a diminuării tensiunii arteriale sistolice şi diasistolice, însoțită de amețeală, hipersomnie şi prostrație. De asemenea, se utilizează în combinație cu naltrexona în aşa‐numitele dezintoxicări rapide, care trebuie efectuate în centre specializate. Clonidina poate produce o creştere a tensiunii arteriale dacă este întreruptă brusc. De asemenea, poate diminua simptomele de hipoglicemie prin inhibarea sistemului noradrenergic, aceasta constituind o informație importantă pentru pacientul diabetic aflat în tratament. Au fost descrise unele cazuri izolate de episoade severe de hipotensiune şi confuzie în cazul utilizării concomitente a clonidinei cu neuroleptice. Mecanismul de producere a acestor efecte nu a fost încă clarificat. S‐a lucrat şi cu alte substanțe cu proprietăți asemănătoare cu ale clonidinei dar cu rezultate mai bune, deoarece clonidina este o substanță puțin specifică şi cu efecte secundare nedorite (în principal sedarea şi hipotensiunea) care fac dificilă utilizarea acesteia în asistența ambulatorie. Printre aceste substanțe menționăm lofexidina, guanabenzul şi guanfacina. Unele dintre acestea au fost eliminate din vademecum din probleme strict economice şi altele.

III.4.5. NALOXONA ŞI NALTREXONA

Naloxona, antagonist competitiv al receptorilor μ, λ, κ şi α, este inactivă pe cale orală şi naltrexona, antagonist relativ pur, este eficientă pe cale orală şi cu o acțiune mai prelungită. Sunt substanțe administrate în dezintoxicarea dependenților de opiacee în aşa‐numitele dezintoxicări rapide şi ultrarapide, care se realizează în unități foarte specializate. În dependența de opiacee, naltrexona îşi are principala utilitate în programele de menținere cu antagonişti.

III.4.6. BENZODIAZEPINELE

Sunt foarte utilizate în dezintoxicare ca tratament adjuvant, datorită apariției frecvente a anxietății şi tulburărilor de somn. Se recomandă utilizarea acestora pe termen scurt, datorită potențialului risc de dependență.

62

În dezintoxicările rapide şi ultrarapide, benzodiazepinele sunt utilizate ca anxiolitice pentru realizarea sedării superficiale sau împreună cu alte substanțe cum ar fi propofolul, inductor al anesteziei. Se recomandă utilizarea benzodiazepinelor cu durată de viață medie pentru realizarea sedării şi cu durată de viață medie şi scurtă, de exemplu, midazolam, pentru realizarea sedării profunde sau anesteziei.

III.4.7. ANTIPSIHOTICE

Se utilizează în cazurile de rezistență la benzodiazepine sau la pacienții care prezintă simptomatologie psihotică, dacă managementul clinic este complicat deşi adeseori sunt prost tolerate; în plus, este important să se aprecieze riscul efectelor nedorite. Substanțele de primă alegere din grupul neurolepticelor, sunt levomepromazina, tioridazina şi clotiapina, cu afectare minima extrapiramidală. Recent, se recomandă, de asemenea, utilizarea noilor antipsihotice atipice.

III.4.8. INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ÎNTRE SUBSTANŢELE FARMACEUTICE RELEVANTE ÎN PROCESUL DE DEZINTOXICARE

O problemă frecventă este interacțiunea medicamentoasă între substanțele utilizate pentru dezintoxicare şi alte substanțe necesare pacientului, pentru patologie organică sau psihiatrică asociată. Disulfiramul produce inhibarea biotransformării hepatice a metadonei, fiind necesară ajustarea la doze adecvate. Deşi am semnalat anterior interacțiunile cele mai importante cu metadona, nu putem omite faptul că rifampicina stimulează metabolizarea hepatica al metadonei, ceea ce poate provoca un sindrom de abstinență acut în timpul primei săptămâni de inițiere a tratamentului cu acest tuberculostatic; în consecință, este recomandată ajustarea dozelor de metadonă. Efectul diureticelor la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă poate fi diminuat de opiacee. Date experimentale sugerează faptul că la animale propanololul ar putea creşte toxicitatea opiaceelor. Gradul de afectare la oameni nu este stabilit. Deşi există puține evidențe, se pare că opiaceele potențează activitatea anticoagulantelor cumarinice. Cimetidina ar putea creşte efectul opiaceelor deşi mecanismul nu este bine stabilit (probabil, datorită prin inhibarea metabolizării hepatice). Fenitoinul acționează ca inductor al metabolizării hepatice. Efectele toxice ale

63

carbamazepinei ar putea fi crescute dacă este utilizată împreună cu dextropropoxifen. A fost semnalat faptul că barbituricele pot creşte toxicitatea unora dintre opiacee cum ar fi meperidina şi pot reduce efectul altora cum ar fi metadona. De asemenea, a fost semnalat faptul că combinația de barbiturice cu unele opiacee poate potența efectele depresante ale SNC. De asemenea, trebuie să se țină cont de acest efect în cazul utilizării opiaceelor împreună cu anxiolitice, antidepresive sau blocanți neuromusculari.

III.5. PROGRAME DE MENŢINERE CU AGONIŞTI DE OPIACEE Programele de menținere cu agonişti opiacei se bazează pe substituția opiaceului care face obiectul dependenței (în general heroina) cu un opiaceu legal prescris pe o perioadă de timp extinsă, sub control medical. Toleranța încrucişată existentă între diversele opiacee permite, teoretic, utilizarea oricăreia dintre ele pentru realizarea unui program de menținere. În timp, au fost utilizate substanțe pornind de la opium la heroină. În 1993, în Suedia s‐a inițiat un program experimental de distribuție de heroină (inspirat de inițiativele din Marea Britanie), ale cărui rezultate au condus la includerea acestui opiaceu în vademecumul farmaceutic al acestei țări; în prezent beneficiază de acest tratament mai mult de un milion de pacienți. Recent, a fost autorizată în Spania realizarea primelor tentative clinice de eliberare de heroină pacienților dependenți de această substanță care au eşuat în programele de menținere cu metadona. În 1965, Dole şi Nyswander au propus un model metabolic al dependenței de heroină, după care dependenții prezintă un dezechilibru fiziologic, care poate fi corectat prin administrarea susținută de opiacee. Aceştia au propus metadona ca substanță de elecție şi au introdus conceptul de blocaj narcotic, conform căruia consumul cronic de metadonă va produce blocarea efectelor întăritoare ale heroinei. Astfel, prin faptul că nu obține gratificare imediată în cazul consumului acestei substanțe, conduita de autoadministrare va dispărea progresiv. În prezent, tratamentele de menținere cu metadonă se realizează, în majoritatea țărilor, acesta fiind considerata, în general, ca substanță de alegere în acest tip de programe.

64

Totuşi, în ultimii ani s‐a introdus levo‐alfa‐acetil‐metadol (LAAM), retras recent, datorită apariției unor cazuri suspecte de cardiotoxicitate şi a fost introdusă buprenorfina. III.5.1. PROGRAME DE MENŢINERE CU METADONĂ (PMM)

Eficiența metadonei ca supresor al sindromului de abstinență la opiacee a determinat introducerea acesteia în tratamentul pacienților consumatori de heroina în diverse modalități terapeutice, dintre care se remarcă programele de menținere. Programul de menținere cu metadonă este indicat pentru pacienții cu vârsta mai mare de 18 ani de obicei, care prezintă o dependență de opiacee cu o evoluție de câțiva ani şi cu eşecuri repetate în programele drog zero şi tratamentele de dezintoxicare. De asemenea, este indicat pentru pacienții cu SIDA sau orice altă patologie organică severă, la femeile însărcinate dependente de opiacee şi la pacienții consumatori de heroina cu patologii psihiatrice asociate. Între aceştia, se remarcă dependenții de opiacee cu tulburări psihice, deoarece proprietățile antipsihotice ale metadonei constituie o indicație pentru utilizarea acesteia; aceşti pacienți îşi exprimă frecvent preferința pentru metadonă, comparativ cu neurolepticele, datorită efectelor nedorite pe care aceste substanțe le provoacă, inclusiv în cazul în care sunt administrate la doze relativ scăzute. Includerea femeilor însărcinate dependente de opiacee în cadrul unui program de menținere cu metadonă se consideră ca tratament ambulatoriu de elecție, întotdeauna împreună cu un program intensiv de asistență prenatală şi suport psihosocial. În aceste programe s‐a demonstrat o scădere a morbidității materne prin evitarea căii de administrare parenterală, cu reducerea riscurile episoadelor de abstinență şi supradoză. Tot aşa, se reduc clar episoadele de eclampsie şi avorturile spontane.

DOZAREA ÎN PROGRAMELE DE MENŢINERE PE METADONĂ

Dozajul utilizat în tratamentele de menținere pe metadonă reprezintă un subiect foarte controversat, deoarece nu există date concludente cu privire la dozele necesare pentru realizarea unui efect terapeutic optim şi eliminarea cravingului, astfel încât întotdeauna este recomandabil să se efectueze o prescripție foarte bine adaptată la necesitățile pacientului. Programul clasic de menținere cu metadonă în doze crescute este cel propus de Dole şi Nyswander în 1965. O doză de menținere de 100mg de metadonă produce blocarea acțiunii euforizante a 80 mg de heroină pură.

65

Obiectivul stabilizării este diminuarea necesității şi căutării de opiacee şi inducerea unei toleranțe încrucişate suficiente pentru a bloca efectul euforizant. În studii ulterioare, s‐a evidențiat faptul că nivelurile plasmatice, asociate cu diminuarea consumului de opiacee ilegale ‐ nu şi de cocaină ‐ a fost de 250mg/ml de (D)‐metadonă 400 mg/ml de metadonă. (L)‐metadona nu a fost asociată cu diminuarea consumului. Pentru a obține aceste concentrații este necesară individualizarea tratamentului în funcție de aspectele farmacocinetice şi farmacodinamice. În mod obişnuit, doza de metadonă va oferi niveluri plasmatice de 400mg/ml şi va oscila între 70‐120mg/zi. Pentru a ajunge la aceste doze, se inițiază tratamentul cu 20 mg/zi şi se realizează o creştere graduală lentă într‐o perioadă de 4‐6 săptămâni. În unele cazuri pot fi necesare doze mai mari de 120 mg/zi pentru menținerea nivelurilor plasmatice optime, deşi de obicei pacienții obțin stabilizarea la 60‐80 mg/zi. Determinarea nivelurilor plasmatice de metadonă permite, teoretic, o ajustare optimă a prescripției, deşi nu este necesar să se recurgă constant la aceste determinări dec laborator. Utilizarea testării nivelurilor plasmatice de metadonă poate fi foarte importantă atunci când: există un răspuns negativ la dozele obişnuite (plecând de la 80 mg/zi). există dubii cu privire la complianța tratamentului sau înainte de a face

schimbări în program. pacientul (cum se întâmplă frecvent) consumă alte substanțe, cum ar fi

cocaina sau chiar opiacee cum ar fi heroina în timpul tratamentului cu metadonă.

Ca urmare, este necesar să se stabilească până la ce punct doza poate fi insuficientă şi să se analizeze diferitele mecanisme farmacocinetice şi farmacodinamice care pot interfera cu tratamentul adecvat. Controlul nivelurilor de metadonă poate fi util, de asemenea, înainte de începerea unui tratament farmacologic care interferă cu cel cu metadonă, servind ca ghidare pentru ajustarea dozelor finale. Nu putem omite beneficiul acesteia în cazurile în care suspectăm că pacientul prezintă simptome negative fizice sau psihice, chiar şi în cazul unei administrări adecvate şi prezintă rezistența la schimbarea dozelor de menținere. Determinarea concentrației plasmatice poate servi ca sprijin şi explicație pentru a motiva pacientul asupra existenței unor niveluri plasmatice corespunzătoare şi astfel, minimalizarea importanței dozei administrate

66

oral, dat fiind variabilitatea individuală în absorbție, metabolism, interacțiuni etc. Metadona se poate prezenta în două moduri: metadona racemica şi (D)‐metadona. Metadona racemica este compusă dintr‐un amestec de 50% între cele

două enantiomere. (D)‐Metadona este forma activă şi responsabilă de principalele efecte

opiacee şi (L)‐Metadona. (R)‐Metadona, total activă, a fost utilizată până nu demult în Germania.

Există studii care subliniază faptul că există o mare variabilitate individuală în dispoziția de esteroselectivității enantiomerelor, oscilând între 0’6 – 2’4 (Eap şi alții, 1996). În acest sens, acest autor a realizat schimbări la pacienții care luau (D)‐Metadonă la forma racemica, a descris schimbări în farmacocinetica metadonei care necesitau o ajustare individualizată a dozelor, producându‐se o coborâre semnificativă (p<0’005) a concentrațiilor plasmatice ale (D)‐Metadonei, acestea diminuând până la 16%. Aceasta apare a justifica faptul că o doză de (D)‐Metadonă nu este în mod necesar echivalentă cu cea a metadonei racemice care conține aceasta doza de (D) Metadona şi aceeaşi concentrație de (L) Metadona.

ASPECTE FARMACOCINETICE ŞI FARMACODINAMICE DE CARE TREBUIE SĂ SE ŢINĂ CONT ÎN PMM

Cunoaşterea farmacocineticii metadonei ne poate ajuta să înțelegem unele aspecte ale realității clinice ale acesteia. De obicei, metadona se administrează pe cale orală, dar au fost descrise cazuri de pacienți care şi‐au autoadministrat metadonă pe cale intravenoasă. Uneori, s‐a crezut că utilizarea intravenoasă a metadonei, realizată de unii pacienți, ar putea avea legătură cu posibilele flash‐uri sau ritualuri de injectare. Totuşi, consumul intravenos poate fi un mecanism pentru creşterea biodisponibilității, evitându‐se primul pasaj hepatic şi metabolizarea intestinală şi, în plus, poate creşte concentrația de (D)‐Metadonă până la 23%. În consecință, atunci când se administrează 100 mg de metadonă pe cale orală, datorită biodisponibilității doza poate presupune în final o cantitate între 41 şi 100 mg, în timp ce administrarea intravenoasă permite absorbția întregii cantități administrate. Legarea metadonei cu proteinele plasmatice este diferită pentru cele două enantiomere, deoarece (D)‐Metadona rămâne în proporție mai mare ca fracțiune liberă. Metadona se leagă în principal cu alfa 1‐glicoproteina, care prezintă polimorfism, constituind astfel un alt factor care intervine în

67

variația concentrațiilor plasmatice de la un subiect la altul. În acelaşi fel, au fost detectate diferențe individuale în eliminarea metadonei, diferită pentru cele două enantiomere. La animale s‐a demonstrat (Kristansen et al., 1995) că intensitatea afinității fata de receptorii μ opiacei ai metadonei variază în funcție de tipul de receptor şi de tipul de metadonă. Pentru receptorul μ1, (D)‐Metadona prezintă afinitate maximă (uşor inferioară celei morfinice), urmată de metadona racemica şi în sfârşit, de (L)‐Metadonă. Pentru receptorii μ2 întâlnim aceeaşi corelație.

EFECTE NEDORITE ALE PMM

În cursul primelor zile de tratament, pacientul poate experimenta simptome de abstinență care pot fi înlăturate împărțind doza de metadonă şi prescrise la fiecare două ore. În timpul perioadei de creştere graduală a dozei, pot apărea efecte secundare care sunt, în realitate, efecte opiacee acute pentru care deocamdată nu a fost dezvoltată toleranța. Majoritatea acestor semne şi simptome dispar cu timpul şi cu stabilizarea dozei zilnice de substanță. Simptomele observate în timpul primelor luni de tratament includ: euforia, amețeala, somnolența, bradicardia şi hipotensiuna, greața, voma, edeme ale extremităților inferioare, dificultăți de micțiune, tulburări menstruale, probleme în funcționarea sexuală, insomnie, constipație şi sudorație excesivă. Atunci când pacientul primeşte doza optimă, metadona nu mai produce efecte sedative şi nici disforie. Constipația cronică trebuie tratată cu laxative, deşi la majoritatea pacienților nu este necesară administrarea periodică după primele 6 sau 12 luni de tratament.

PROTOCOALE DE TRATAMENT ÎN PMM

Criterii de includere: Vârsta mai mare de 18 ani. Dependență de opiacee cu o evoluție de mai mulți ani, cu eşecuri

repetate în programele drog zero. Pacienți afectați de SIDA sau cu orice patologie organică severă. Femei însărcinate dependente de opiacee. Pacienți dependenți de opiacee cu patologie psihiatrică asociată.

68

Absența politoxicomaniei grave. În cadrul populației de pacienți dependenți se pot delimita două subgrupuri pentru care pare a exista o indicație specifică în tratamentul de menținere cu metadonă. Aceste subgrupuri sunt constituite din dependenți de opiacee cu tulburări psihotice, în special de tipul schizofreniei. Aceşti pacienți, pe de altă parte, îşi exprimă frecvent preferința pentru metadonă, în comparație cu neurolepticele, datorită efectelor nedorite provocate de acestea din urmă, chiar în cazul în care se administrează în doze scăzute. Includerea femeilor însărcinate dependente de opiacee într‐un program de menținere pe metadonă se consideră ca tratament ambulatoriu de elecție întotdeauna când este asociat cu un program intensiv de asistență prenatală şi sprijin psihosocial. Diminuarea morbidității materne (prin neutilizarea căi parenterale ca poartă de intrare a substanței toxice, ca şi prin diminuarea riscului de apariție a episoadelor de abstinență şi supradoză la consumul de heroină) este principalul motiv care trebuie apreciat pentru stabilirea includerii unei femei însărcinate într‐un PMM. Este de remarcat faptul că un procent semnificativ de femei incluse în acest tip de program au arătat o stabilizare semnificativă a stilului de viață, cu reducerea comportamentelor autodistructive şi antisociale, o mai mare atenție/grijă prenatală şi o creştere a numărului de vizite periodice de urmărire a copiilor. Un alt grup susceptibil de a fi inclus în PMM este cel al pacienților cu patologie organică severă şi, în special cu SIDA, în care recăderile cu administrare intravenoasă de heroină reprezintă un risc important de agravare a simptomatologiei.

III.5.2. PROGRAME DE MENŢINERE CU BUPRENORFINĂ ŞI NALOXONĂ

Eligibilitatea pentru tratamentul cu buprenorfină + naloxona

Următoarele recomandări trebuie luate în considerare atunci când se are în vedere eligibilitatea unei persoane pentru administrarea de buprenorfină ca tratament de menținere. Indicaţii

(1) Tratamentul cu buprenorfină este indicat numai pentru persoanele dependente de opioizi (2) Pacientul trebuie să aibă cel puțin 16 ani. Buprenorfina a fost aprobată pentru administrarea la persoane în vârstă de cel puțin 16 ani. Totuşi, sunt necesare precauții în cazul recomandării unui medicament pentru

69

dependență la persoanele cu vârste cuprinse între 16 şi 17 ani şi este recomandată solicitarea unei a doua opinii sau a părerii unui specialist înainte de tratarea oricărei persoane sub vârsta de 18 ani. Totuşi, au fost raportate rezultate favorabile pentru asocierea buprenorfinei cu intervenții comportamentale în tratamentul adolescenților dependenți de opioide. (3) Verificarea identității pacientului trebuie să reprezinte o regulă în practică (4) Pacientul trebuie să fie capabil să îşi dea consimțământul informat la tratamentul cu buprenorfină. Contraindicaţii

(1) Orice persoană cu hipersensibilitate cunoscută şi/sau efecte adverse severe în urma expunerii anterioare la buprenorfină sau la produsul combinat nu este eligibilă pentru tratamentul cu buprenorfină. (2) Sarcina şi alăptarea sunt considerate contraindicații pentru utilizarea buprenorfinei, în principal datorită absenței datelor certe referitoare la siguranța şi eficacitatea buprenorfinei. (3) Insuficiență respiratorie sau hepatică severă. RECOMANDĂRI PENTRU TRATAMENTUL DE MENTINERE

Alegerea terapiilor farmacologice de întreţinere

În general, dovezile din studiile clinice sugerează faptul că rezultatele principale ale tratamentelor de întreținere cu buprenorfină şi metadonă sunt comparabile în condiții optime de tratament şi că diferența între tratamentul de întreținere cu buprenorfină şi cu metadonă este mică, comparativ cu rezultatele terapeutice variabile între pacienți şi între programe. Dovezile referitoare la eficacitatea comparabilă a tratamentului de întreținere cu buprenorfină şi cu metadonă au fost rezumate de către o analiză sistematică (Cochrane) (Mattick et al 2003). Această analiză s‐a bazat pe 13 trialuri controlate, randomizate, care au comparat tratamentul de întreținere cu buprenorfină cu placebo sau cu tratamentul de întreținere cu metadonă. Şase dintre aceste trialuri controlate, randomizate, au utilizat regimuri de dozare mai degrabă flexibile decât fixe. Deoarece regimurile de dozare flexibile reflectă mai bine practica clinică uzuală, Mattick at al. (2003) au luat în considerare separat datele obținute din aceste studii. Au concluzionat că, în cazul dozării flexibile: nu s‐au înregistrat diferențe în utilizarea heroinei sau a altor droguri între tratamentul cu metadonă sau buprenorfină; şi

70

probabilitatea ca pacienții care au primit buprenorfină să rămână în tratament a fost semnificativ mai redusă decât în cazul pacienților care au primit metadonă (risc relativ 0,82, interval de confidență 95% 0,69‐0,96).

În ciuda eficacității uşor superioare a tratamentul de întreținere cu doze mari de metadonă, mulți pacienți au o evoluție favorabilă sub tratament cu buprenorfină şi, în mod frecvent, îşi exprimă preferința pentru buprenorfină. În alegerea medicamentului utilizat, astfel de preferințe sunt importante. Factorii care ar putea influența alegerea între metadonă şi buprenorfină includ: Variaţii individuale în absorbţie, metabolizare şi clearance. Pot exista diferențe considerabile farmacocinetice şi farmacodinamice între persoane în ceea ce priveşte răspunsul la diverse terapii farmacologice de substituție cu opioide.

Efecte adverse. Pacienții care prezintă efecte adverse semnificative ale unuia dintre medicamentele opioide pot beneficia de tratamentul cu un alt produs. În particular, buprenorfina poate fi preferată de persoanele care se plâng de sedare persistentă sub tratamentul cu metadonă.

Flexibilitatea tratamentului cu buprenorfină. Pentru mulți pacienți care iau în considerare tratamentul de întreținere, problema dependenței de opioidul administrat ca tratament de întreținere reprezintă un factor limitativ. Deoarece buprenorfina este un agonist parțial şi se desprinde lent de receptori, pare să fie asociată cu un sindrom de sevraj mai uşor, cel puțin comparativ cu heroina şi cu morfina. Nu este clar dacă aceasta se traduce într‐un succes terapeutic superior al pacienților care opresc tratamentul de întreținere. Cu toate acestea, tratamentul de întreținere cu buprenorfină poate fi mai eficient în susținerea tentativei de sevraj. În acelaşi timp, trecerea de la buprenorfină la metadonă este relativ uşoară în cazul în care este necesară administrarea unui agonist pur, iar trecerea de la buprenorfină la naltrexona poate fi mai uşoară decât trecerea de la metadonă la naltrexona.

INIŢIEREA TRATAMENTULUI CU BUPRENORFINĂ

Iniţierea buprenorfinei la utilizatorii de heroină

Obiectivul trebuie să fie stabilizarea pacienților pe o doză eficientă de buprenorfină cât mai rapid cu putință. Inducția mai rapidă a dozei (adică 12‐16 mg până în ziua 3) se poate asocia cu o mai bună complianță la tratament. Totuşi, această strategie trebuie pusă în balanță cu reacțiile individuale la dozele inițiale şi cu considerațiile referitoare la siguranță.

71

Inducția rapidă a dozei este cel mai uşor realizată prin administrarea unei doze inițiale cuprinse între 4 şi 8 mg. Dozele inițiale mai mari vor facilita inducția mai rapidă a dozei, dar cresc riscul de sevraj precipitat (dacă pacientul a utilizat recent opioide) sau de sedare (dacă pacientul are un grad redus de dependență de opioide sau consumă şi alte sedative, de tipul benzodiazepinelor). În mod ideal, pacienții trebuie supravegheați câteva ore după administrarea primei doze şi o doză suplimentară trebuie administrată în aceeaşi zi, dacă nu apar semne de sedare. Doza adecvată pentru prima zi este de 6 până la 8 mg. Aceasta poate fi administrată într‐o singură priză sau, dacă resursele permit acest lucru, în două prize la interval de 4 ore, pentru reducerea riscului de sevraj precipitat şi de apariție a efectelor adverse. Prescrierea se poate realiza sub forma unui regim fix, cu doze progresiv mai mari în prima săptămână (de exemplu 8 mg în ziua 1, 12 mg în ziua 2, 16 mg în ziua 3). Următorii factori trebuie luați în considerare în alegerea dozei inițiale de buprenorfină: Intervalul de timp de la ultima utilizare de opioide şi dacă în ultimele 24‐48 de ore au fost utilizate opioide cu durată lungă de acțiune, cum sunt metadona sau morfina orală cu eliberare lentă.

Probabilitatea evaluată de utilizare concomitentă de droguri, inclusiv consum de alcool, utilizarea de medicamente sedative eliberate cu prescripție medicală (în particular benzodiazepine) sau utilizarea de droguri ilicite. În aceste situații trebuie recomandate doze mai mici de buprenorfină, cu controale mai frecvente.

Afecţiunile medicale concomitente (în special disfuncție hepatică severă şi interacțiuni cu alte medicamente) impun utilizarea unor doze inițiale mai mici de buprenorfină, cu monitorizare frecventă.

Prima doză de buprenorfină trebuie administrată atunci când pacientul prezintă semne precoce de sevraj la opioide, după cel puțin 6 ore şi preferabil după 12 ore de la ultima utilizare de heroină. Scalele de evaluare a sevrajului la opioide, cum sunt Scalele Subiective şi Obiective de Evaluare a Sevrajului (Subjective and Objective Withdrawal Scales) sau Scala Clinică de Evaluare a Sevrajului la Opioide (Clinical Opiate Withdrawal Scale) pot fi utile pentru confirmarea prezenței sevrajului la opioide înaintea administrării primei doze de buprenorfină. Sevrajul la opioide va deveni în general manifest în decurs de şase ore de la administrarea de heroină. La pacienții care au utilizat preparate orale cu opiacee (ex. Metadona) cu eliberare lentă, perioada până la apariția

72

semnelor de sevraj poate dura 12 ore sau mai mult. Este necesară acordarea unei atenții speciale pentru a nu administra buprenorfină unui pacient intoxicat cu opioizi. Pacienții cărora li se administrează buprenorfină la scurt timp după utilizarea de heroină pot prezenta sevraj la opioizi, deoarece buprenorfina îndepărtează heroina de la nivelul receptorilor opioizi. În cazul temporizării administrării primei doze de buprenorfină, în modul indicat mai sus, apariția sevrajului precipitat de buprenorfină va fi relativ rară. Sevrajul precipitat de buprenorfină debutează de obicei după una până la patru ore de la administrarea primei doze de buprenorfină, are în general o severitate uşoară până la moderată şi durează până la 12 ore. În cazul apariției acestuia, pacienții pot necesita medicație simptomatică pentru sevraj. Administrarea primei doze de buprenorfină în prima parte a zilei conferă oportunitatea de tratare a sevrajului precipitat, în cazul apariției acestuia. În cazul apariției sevrajului precipitat după doza inițială de buprenorfină, dozele ulterioare de buprenorfină (administrate în ziua următoare) vor determina un disconfort de sevraj minim sau uşor dacă pacientul nu a utilizat heroină în acest interval. Pacienții care continuă să utilizeze heroină între prima şi a doua doză de buprenorfină pot prezenta dificultăți în stabilizarea tratamentului, cu continuarea manifestărilor de sevraj la opioizi. Pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă utilizarea de heroină cu cel puțin şase ore înainte de următoarea doză de buprenorfină.

Trecerea de la tratamentul de întreţinere cu metadonă

Trecerea de la metadonă la buprenorfină poate fi adecvată atunci când: efectele adverse ale metadonei sunt intolerabile; pacientul doreşte această schimbare, posibil anticipând utilizarea buprenorfinei ca medicatie de dezintoxicare sau pentru a permite un regim de dozare cu administrări mai puțin frecvente;

pacientul nu s‐a simțit bine în cursul tratamentului cu metadonă; există preocupări legate de consumul de droguri multiple. La trecerea de la metadonă la buprenorfină există riscul de destabilizare a pacienților anterior stabilizați. Este necesară monitorizarea atentă şi susținerea oricărui pacient care trece de la tratamentul cu metadonă la cel cu buprenorfină, în particular a celor care fie îşi reduc doza de metadonă înaintea de trecerea la buprenorfină sau a celor care trec de la doze mai mari de metadonă, pentru a evita precipitarea revenirii la utilizarea de droguri

73

ilicite. Aceste transferuri trebuie planificate, evaluate şi monitorizate. Dacă determină destabilizarea pacientului, cea mai bună opțiune poate fi revenirea la metadonă. Când pacienții aflați în tratament cu metadonă iau o doză de buprenorfină, metadona este îndepărtată de la nivelul receptorilor opioizi μ de către buprenorfină. În general, pacienții tratați cu doze mici de metadonă (adică sub 30 mg) tolerează această trecere cu un disconfort minim. Pacienții tratați cu doze mai mari de metadonă pot considera că înlocuirea metadonei cu buprenorfină se asociază cu un disconfort semnificativ. Totuşi, apariția sevrajului precipitat poate fi în general minimalizată prin dozarea inițială atentă şi titrarea rapidă la o doză de întreținere de buprenorfină adecvată. Acest fapt are mai multe implicații clinice. Ori de câte ori este posibil, pacienților aflați în tratament cu metadonă trebuie să li se reducă doza de metadonă şi trebuie stabilizați pe această doză mai mică înainte de trecerea la buprenorfină. Ori de câte ori este posibil, pacienții trebuie să ia o doză de metadonă mai mică de 40 mg timp de minim o săptămână înainte de administrarea primei doze de buprenorfină. La un număr mare de pacienți, doza optimă de metadonă înaintea transferului la buprenorfină poate fi sub 30 mg/zi. Este preferabil ca pacienții să prezinte un grad uşor de sevraj la metadonă înainte de trecerea la buprenorfină. Acesta apare de obicei după cel puțin 24 de ore de la ultima doză de metadonă şi este un indiciu asupra faptului că a trecut un timp suficient pentru ca riscul de precipitare a unui sevraj semnificativ de către prima doză de buprenorfină să fie minim. Trebuie administrată o doză inițială de 4 mg (2 mg pentru persoanele care trec de la doze de metadonă de peste 30 mg) iar pacientul trebuie observat timp de o oră. Dacă simptomele de sevraj se ameliorează, pacientului i se pot elibera două doze suplimentare de 4 mg, pe care le va lua dacă este necesar. Dacă simptomele de sevraj nu se ameliorează sau se agravează, trebuie administrată o a doua doză de 2‐4 mg, iar pacientul trebuie supravegheat pentru încă o oră. Dacă se simte bine, pacientului i se poate elibera încă o doză de 4 mg pentru a o lua la nevoie. Medicul trebuie să monitorizeze pacientul mai târziu în cursul aceleiaşi zile pentru a evalua răspunsul la doza administrată. Această strategie cu doze mici repetate este de preferat. După ce buprenorfina se leagă de receptorii opioizi, riscul de sevraj precipitat este redus. Dacă nu sunt disponibile resursele necesare pentru dozarea la centrul respectiv şi pentru reevaluările repetate menționate mai sus, pacienții care doresc să treacă de la o doză de metadonă ≥ 40 mg trebuie îndrumați către un serviciu care poate realiza aceasta monitorizare.

74

Probabilitatea de precipitare a sevrajului la inițierea tratamentului cu buprenorfină este redusă pe măsură ce intervalul de timp între ultima doză de metadonă şi prima doză de morfină creşte. Riscul de sevraj precipitat poate fi redus prin asigurarea că ultima doză de metadonă este administrată dimineața devreme şi prima doză de buprenorfină este administrată târziu, în ziua următoare. Prima doză de buprenorfină trebuie administrată când pacientul prezintă primele semne de sevraj la opioizi, după cel puțin 24 de ore de la ultima doză de metadonă administrată. Caracteristicile sevrajului precipitat după prima doză de buprenorfină sunt în general de severitate uşoară până la moderată şi pot cauza disconfort pacientului nepregătit. Simptomele debutează după una până la patru ore de la prima doză de buprenorfină şi durează până la 12 ore, după care scad în intensitate. Pacienții care au neplăceri se pot prezenta la medic, mai târziu în cursul zilei, şi pot beneficia de medicație simptomatică pentru sevraj (de exemplu clonidină 0,1 mg, la 3‐4 ore). Este mai puțin probabil ca dozele ulterioare de buprenorfină (din ziua următoare) să precipite simptomele de sevraj. Transferul de la doze mai mari de metadonă (> 40 mg)

Se asociază cu un risc semnificativ de sevraj precipitat, fiind dificil de realizat în regim ambulator. Transferul de la dozele mai mari de metadonă poate fi realizat în siguranță la pacienții spitalizați, la care se pot utiliza clonidina şi diazepam, sub supraveghere medicală, pentru tratamentul simptomelor de sevraj. Problema esențială în realizarea acestor transferuri este temporizarea administrării primei doze de buprenorfină până când pacientul are semne de sevraj la opioide. Aceasta poate implica o perioadă de 72 ore după ultima doză de metadonă administrată. Buprenorfina poate fi inițiată în doze mici administrate frecvent, de exemplu 2 mg x 2/zi, cu creştere la 4 mg x 2/zi, apoi la 8 mg x 2/zi, cu titrare în funcție de necesități (Pollak 2002). Stabilizarea

Doza optimă de întreținere trebuie să fie individualizată în funcție de răspunsul pacientului la buprenorfină. Totuşi, în general doza de întreținere se va situa în intervalul de 12 până la 16 mg/zi. Răspunsurile individuale variază considerabil, în funcție de următorii factori:

1. Ratele de absorbție sau de metabolizare a buprenorfinei. Durata contactului cu mucoasa bucală este un factor semnificativ pentru absorbția buprenorfinei. Din acest motiv, instruirea pacienților referitor la tehnica de administrare a buprenorfinei este importantă.

75

2. Apariția efectelor adverse. 3. Continuarea utilizării altor droguri.

Aceste variații impun clinicianului să titreze doza de buprenorfină pentru optimizarea obiectivelor tratamentului. Stabilizarea – la sfârşitul primei săptămâni, simptomele raportate, atât cele de sevraj, cât şi cele de intoxicație, trebuie să fie minime. Doza optimă pentru pacient este doza suficientă pentru diminuarea sau abolirea disconfortului provocat de sevraj pentru întreg intervalul de timp dintre administrarea dozelor şi pentru susținerea unei reduceri semnificative sau a întreruperii utilizării altor opioide, fără inducerea unor toxicități sau efecte adverse semnificative. În general, dozele optime la sfârşitul primei săptămâni se situează în intervalul de 12 până la 24 mg/zi. Pe măsura continuării tratamentului, medicul trebuie să reevalueze pacientul de două‐trei ori pe săptămână, in primele saptamani, pentru: a stabili dacă doza administrată este cea corespunzătoare; a întreba despre simptomele de sevraj sau efectele adverse; şi a monitoriza utilizarea oricăror droguri suplimentare. O schemă adecvată de reevaluare de către medicul curant sau o asistentă medicală sau un farmacist cu pregătire corespunzătoare este următoarea: În aceeaşi zi sau în ziua următoare administrării primei doze de buprenorfină. Aceasta permite medicului să identifice apariția oricăror semne de sevraj precipitat şi să stabilească dacă prima doză este adecvată.

La fiecare două până la patru zile până la stabilizare. Săptămânal în următoarele patru până la şase săptămâni. Bisăptămânal în următoarele şase până la opt săptămâni. Reevaluări lunare în continuare, deşi medicul poate alege să spațieze reevaluările la intervale de până la trei luni pentru pacienții stabili.

Persoanele cu risc înalt de continuare a utilizării de droguri, sau cu probleme asociate medicale, psihiatrice sau sociale, pot necesita controale mai frecvente. Administrarea unor doze zilnice de întreținere de buprenorfină trebuie realizată în decursul primei sau a primelor două săptămâni de tratament, în funcție de utilizarea de heroină sau alte droguri de către pacient.

76

Modificările dozei de buprenorfină

Dozele pot fi crescute sau scăzute cu 2‐8 mg/zi. In cazul in care se pot realiza controale zilnice de către medic sau o asistentă medicală , se pot realiza cresteri zilnice de doză. Totuşi, în practică, este posibil ca medicii să nu poată reevalua pacientul mai frecvent decât o dată la două sau la trei zile (datorită programului sau a weekend‐urilor). O perioadă de două sau trei zile cu o anumită doză îi acordă pacientului timp să se acomodeze cu doza respectivă şi oportunitatea de a‐şi modifica comportamentul în mod corespunzător înainte de modificările ulterioare de doză. Doza de buprenorfină poate fi redusă în cazurile cu probleme legate de siguranța pacientului (de exemplu atunci când sunt raportate intoxicări sau supradoze). Următoarele recomandări pot ghida medicul în stabilirea modificărilor dozei de buprenorfină. INDICATORI AI NECESITĂŢII DE AJUSTARE A DOZEI

Reducerea dozei dacă apar: Creşterea dozei dacă apar:

Semne de intoxicație cu buprenorfină (de exemplu sedare), în special în momentele de efect maxim (1‐4 ore după administrarea dozei)

Semne de sevraj în ultimele 24 de ore, cu intensitate crescută în perioada imediat anterioară administrării dozei următoare (care nu sunt datorate sevrajului precipitat)

Absența semnelor de intoxicație cu buprenorfină, în special în momentele de efect maxim (1‐4 ore după administrarea dozei)

Utilizare sau dorință de utilizare a heroinei

Efecte adverse severe sau intolerabile (inclusiv sevraj precipitat sever)

Efecte adverse absente sau uşoare şi tolerabile

77

Doza de întreţinere

Nivele de dozare

Dozele de întreținere eficiente pentru buprenorfină, asociate cu reducerea utilizării de heroină şi complianță crescută la tratament, se pot situa într‐un interval cuprins între 8 şi 24 mg/zi. Dozele de 4 mg sau mai mici nu vor fi la fel de eficiente pentru menținerea pacienților în tratament sau reducerea utilizării de heroină (dovezile sugerează faptul că astfel de doze sunt asociate cu rezultate similare sau inferioare celor ale dozelor de metadonă de 20 mg). Majoritatea pacienților vor necesita doze de cel puțin 12 mg/zi pentru un tratament de întreținere eficient cu buprenorfină şi majoritatea pacienților vor putea fi menținuți pe o doză de aproximativ 16 mg/zi. Eficacitatea dozelor zilnice mai mari de 12 mg comparativ cu dozele mai mici a fost puțin studiată şi există puține informații referitoare la natura efectelor adverse la doze de întreținere mai mari de 32 mg/zi. Creşterile dozei de buprenorfină nu se asociază obligatoriu cu o creştere proporțională a nivelelor de buprenorfină in sange. Doza maximă recomandată de buprenorfină este de 32 mg pe zi. Doza de 32 mg este adecvată pentru pacienții aflați în regimuri de dozare cu administrare la două zile sau de 4 ori pe săptămână. Persoanele care doresc să îşi reducă utilizarea de heroină sau de alte opioide pot face acest lucru prin creşteri ale dozei de buprenorfină, deoarece dozele mai mari de buprenorfină produc o blocare mai eficientă a efectelor heroinei adiționale. Totuşi, acest lucru reuşeşte numai până la un anumit punct. Continuarea utilizării de heroină în ciuda administrării unor doze zilnice adecvate de buprenorfină poate indica faptul că pacientul necesită intervenții psiho‐sociale mai intensive şi/sau un alt tratament opioid de substituție (de exemplu cu metadonă). Frecvenţa administrării dozelor: regimurile de dozare la două zile sau de 3 ori pe săptămână

Caracteristicile buprenorfinei permit un interval larg de regimuri de dozare, de la mai multe administrări pe zi până la administrarea la două sau la trei zile. Existența preparatului combinat, cu un risc potențial de deturnare mai redus, permite posibilitatea de administrare nesupravegheată, pe care este de aşteptat ca pacienții să o urmeze. Pacienții trebuie să fie mai întâi stabilizați cu regimul de administrare zilnică. După ce au fost stabilizați, poate fi avută în vedere trecerea la un regim de dozare la două zile, pentru o perioadă de probă. Dacă încercarea se

78

soldează cu un eşec, pacientul trebuie să revină la regimul de administrare zilnică. Dacă tentativa este reuşită, după o nouă perioadă de stabilizare, pot fi avute în vedere reduceri şi mai mari ale frecvenței de administrare a dozelor. Dovezile provenite din studii randomizate controlate indică faptul că regimurile de administrare zilnice au o eficacitate similară cu a celor cu administrare la două zile sau de trei ori pe săptămână atunci când dozele sunt ajustate în mod corespunzător, deşi câteva dintre aceste studii au raportat, pentru regimurile de administrare zilnică, o tendință nesemnificativă de a produce mai puține simptome de sevraj între doze şi de a induce o utilizare mai redusă a heroinei. Principalele motive pentru luarea în considerare a regimurilor de dozare cu frecvență mai redusă sunt confortul crescut pentru pacienți şi necesitățile mai reduse de personal pentru administrarea supravegheată a dozei. Pacienții eligibili pentru perioada de probă cu frecvență redusă de dozare sunt: cei aflați în tratament cu o doză stabilă de buprenorfină timp de una‐două săptămâni;

cei fără risc crescut de utilizare a drogurilor (adică abuz frecvent de alte sedative, inclusiv de alcool, benzodiazepine, heroină sau alte opioide, cu prezentări în stare de intoxicație la farmacie sau la medic sau cu antecedente recente de supradozaj).

Se recomandă ca la pacienții eligibili să se încerce inițial, timp de două săptămâni, un regim de administrare a buprenorfinei la două zile. Dacă se reuşeşte acest lucru, se poate încerca trecerea pacientului la un regim de dozare de trei ori pe săptămână. Dacă pacientul nu poate fi stabilizat pe astfel de regimuri de dozare datorită debutului sevrajului, dorinței de a consuma droguri, efectelor adverse sau a semnelor de intoxicație, trebuie să fie trecut din nou la un regim de dozare mai frecventă. Se anticipează ca mai puțin de jumătate dintre pacienți să prefere eliberarea supravegheată în zile alternative eliberării supravegheate zilnice. Regimul de administrare la două zile sau regimul cu patru administrări săptămânale: Acesta implică prezentarea la centru o dată la două zile (adică o doză la fiecare 48 ore) sau de patru ori pe săptămână (cu 3 doze administrate la intervale de 48 ore şi 1 doză administrată la 24 ore în fiecare săptămână (de exemplu: luni, marți, joi, sâmbătă). Avantajul ultimei scheme (de 4 ori pe săptămână) este acela că pacientul trebuie să se prezinte în mod regulat în fiecare săptămână, cu o probabilitate mai redusă de erori de prezentare din partea pacientului şi erori de dozare din partea medicului.

79

Doza eliberată pentru o perioadă de 48 ore este inițial dublul dozei normale zilnice (pentru 24 ore) de buprenorfină (până la un maxim de 32 mg la o administrare). Atunci când pacienții sunt trecuți la un regim de dozare mai puțin frecventă este necesară o supraveghere mai regulată a acestora. Pacientul trebuie reevaluat după prima sau a doua doză administrată la 48 de ore. Doza poate fi considerată adecvată dacă pacientul raportează: că se simte la fel de confortabil în a doua ca şi în prima zi; că doarme la fel de bine în a doua noapte ca şi în ziua administrării dozei; că nu prezintă o dorință mai mare de a consuma droguri în a doua zi comparativ cu prima.

În cazul în care pacientul raportează apariția sevrajului sau a dorinței de a consuma droguri sau dificultăți de somn în a doua zi, doza de buprenorfină administrată la 48 ore trebuie crescută. Dacă pacientul raportează semne de intoxicație de la doza de buprenorfină în perioada efectului maxim al acesteia (în mod normal după aproximativ 4 ore), doza administrată la 48 ore trebuie redusă. Pacienții aflați în tratament cu doze mici de buprenorfină pot observa că efetul unei doze duble nu durează 48 de ore. La pacienții aflați în tratament cu doze descrescătoare de buprenorfină poate fi necesară trecerea la administrarea zilnică pe măsură ce doza devine mai mică (adică sub 4 mg). Unii pacienți nu se simt bine cu o doză dublă atunci când sunt trecuți la un regim de dozare mai puțin frecventă decât cea zilnică. Regimul cu trei administrări săptămânale: Unii pacienți pot tolera un regim de dozare de 3 ori pe săptămână, reducând şi mai mult inconvenientele şi costurile. Acest regim poate fi încercat după succesul demonstrat al unei perioade de probă de două săptămâni cu un regim de patru administrări săptămânale. Regimul recomandat pentru o doză de trei zile este: doza pentru 3 zile = de 3 ori doza normală pentru 24 de ore, dacă doza de buprenorfină este < 12 mg

doza pentru 3 zile = 32 mg, dacă doza de buprenorfină este ≥ 12 mg. Ca şi în cazul regimurilor de administrare la două zile, doza trebuie titrată în funcție de simptome, cu reevaluări frecvente după schimbarea regimului terapeutic. Dacă pacientul nu poate fi stabilizat pe un regim cu trei administrări săptămânale, trebuie avut în vedere regimul cu patru administrări pe săptămână.

80

Unii pacienți care încearcă regimul de administrare la două zile pot beneficia de doze mai mari de 32 mg, totuşi există dovezi limitate referitoare la siguranța dozelor mai mari. Administrarea buprenorfinei: consideratii practice care trebuiesc transmise beneficiarilor:

1. Pentru pacienții nefamiliarizați cu administrarea buprenorfinei, trebuie respectate următoarele instrucțiuni: plasați tabletele sub limbă; nu mestecați tabletele; nu înghițiți saliva până când tabletele nu s‐au dizolvat (în medie 3‐5 minute);

nu înghițiți tabletele (tabletele de buprenorfină au o biodisponibilitate redusă când sunt administrate oral, comparativ cu administrarea sublinguală);

2. Inspectați cavitatea bucală a pacientului – guma de mestecat, bomboanele etc. trebuie aruncate.

3. Descurajați manipularea tabletelor de către pacient. 4. Observați pacientul până când puteți fi sigur că tabletele nu mai pot fi

deturnate (de obicei > 2 minute). Cereți să vedeți „cum se dizolvă tabletele” de suficiente ori pentru ca aceasta să devină o parte acceptabilă a rutinei de administrare a medicamentului.

5. Pacienții trebuie să semneze că au primit doza. Oferiți suc sau apă pentru ca gustul să dispară din gură.

Creşterea intervalului de timp în care medicamentul este în contact cu mucoasa bucală va maximiza absorbția buprenorfinei. Tabletele întregi permit o absorbție gradată, dar pot fi deturnate mai uşor. Când există suspiciuni în privința deturnării se recomandă divizarea tabletelor în patru sau cinci fragmente. Trebuie evitată pulverizarea tabletelor de buprenorfină deoarece se formează rapid o soluție particulată, dificil de ținut sublingual, ceea ce favorizează înghițirea medicamentului neabsorbit. Strategiile de stimulare a secreției salivare pot ajuta absorbția.

III.5.3. ALTE PROGRAME DE MENŢINERE CU OPIACEE

Toleranța încrucişată existentă între diversele opiacee face posibilă utilizarea oricăreia dintre ele în programele de menținere.

81

Levo‐alfa‐acetil‐metadolul (LAAM) este un derivat al metadonei cu acțiune prelungită, introdus pentru o perioadă limitată, fiind retras în 2001 datorită efectelor cardiotoxice ale acestuia. Napsilatul de propoxifen, codeina, buprenorfina şi heroina sunt alte opiacee propuse pentru realizarea tratamentelor de menținere. Între acestea se remarcă buprenorfina, foarte utilizată în Franța, introdusă în programele de menținere pe termen lung. Este o substanță destul de sigură, prezentând o activitate agonistă şi antagonistă asupra receptorului opioid. Unul dintre efectele avantajoase este capacitatea de a produce blocaje opioide la doze crescute, împiedicând producerea supradozelor. În plus, se pare că prezintă un anumit efect timoleptic.

III. 6. PROGRAME DE MENŢINERE CU

ANTAGONIŞTI DE OPIACEE

Utilitatea antagoniştilor la opiacee în tratamentul dependenței de heroină se bazează pe ipoteza comportamentală cu privire la originea şi menținerea adicției; conform căreia substanțele antagoniste blochează euforia care urmează după administrarea opiaceelor (întărire pozitivă) întârziind sau evitând recăderile şi, de asemenea, apariția unui sindrom de abstinență ulterior (întărire negativă). Controlul întăririlor pozitive şi negative va conduce la diminuarea comportamentului de auto‐administrare compulsivă. Pentru a putea fi introdus în tratament, un antagonist opiaceu trebuie să fie capabil să neutralizeze efectele euforizante şi plăcute ale dozelor de agonist utilizate de obicei, fără a produce dependență fizică sau toleranță. Mai mult, trebuie să aibă o durată de acțiune lungă, de minim 24 de ore. De asemenea, este important să fie activ pe cale orală, să aibă acțiune reversibilă, potențial scăzut de a crea dependență şi să nu producă reacții adverse sau intoleranță care ar putea provoca abandonul tratamentului. Dintre diverşii antagonişti la opiacee disponibili, naltrexona reuneşte majoritatea condițiilor menționate anterior. Naltrexona este practic inactivă din punct de vedere al efectelor secundare dacă este administrată pe cale orală iar ciclazocina, un alt antagonist, provoacă episoade disforice şi depresive.

82

III.6.1. PROPRIETĂŢILE FARMACODINAMICE ŞI FARMACOCINETICE ALE NALTREXONEI

Naltrexona este un antagonist la opiacee practic pur, cu activitate agonistă minimă. Principalul metabolit al acesteia, 6‐beta‐naltrexol, are de asemenea proprietăți antagoniste şi contribuie la activitatea globală a substanței. Naltrexona produce o blocare completă şi reversibilă a efectelor farmacologice ale opiaceelor, anulează majoritatea efectelor obiective şi subiective ale acestora, inclusiv depresia respiratorie, mioza, euforia şi cravingul. O doză de 50 mg/zi de naltrexonă va bloca echivalentul a 25mg de heroină intravenos pentru o perioadă de peste 24 de ore; o doză de 125 până la 200 mg./zi va anula efectul pentru o perioadă de peste 72 de ore. Ca urmare, poate precipita un sindrom de abstinență de intensitate moderată sau severă la subiecții dependenți de opiacee. Simptomele apar la cinci minute şi durează mai mult de 48 de ore. Severitatea simptomelor variază în funcție de: - tipul opiaceului consumat - doza obişnuită - durata dependenței - caracteristicile psihologice ale subiectului.

Nu produce dependență fizică sau psihologică şi nu dezvoltă toleranță la efectele antagoniste. Naltrexona este absorbită rapid şi aproape complet în tractul gastrointestinal după ingerare; nu inhibă şi nu induce propriul metabolism. Aceasta trece prin numeroase schimbări metabolice hepatice şi ajunge în circulația generală în proporție de 5‐20 % substanță nealterată. La o oră de la administrarea orală se produce concentrația plasmatică maximă de naltrexonă şi 6‐beta‐naltrexol ce corespunde cu simptomele obiective şi subiective de abstinență, produse de blocarea efectelor heroinei. Concentrația plasmatică a naltrexonei şi a metabolitului principal al acesteia creşte în funcție de doza administrată. Nu există evidențe cu privire la acumularea sa în tratamentul cronic. Inițierea efectului antagonist se produce între 5‐30 de minute de la administrare, persistând minim 24 de ore. Naltrexona are un grad de distribuție mare (cu variații semnificative interindividuale în timpul primelor 24 de ore de la administrare. Între 21 şi 28 % circulă legată de proteinele plasmatice. Nu există date concludente care

83

să ateste că naltrexona sau metaboliții acesteia traversează placenta sau ajung în laptele matern. Metabolizarea naltrexonei nu depinde de calea de administrare dar trece printr‐un proces de gluco‐conjugare în ficat. Este excretat împreună cu metaboliții în principal prin urină; perioada medie de eliminare variază de la 1 la 10 ore de la administrarea orală.

III.6.2. EFECTELE ADVERSE ALE NALTREXONEI

Administrarea naltrexonei la subiecții sănătoşi nu cauzează efecte adverse notabile şi nici nu produce modificări în probele de laborator. În terapie şi în doze prescrise, efectele secundare sunt uşoare şi cedează la câteva ore după administrare. S‐a remarcat faptul că pentru cea mai mare parte a acestor efecte nu s‐a stabilit o relație cauzală cu naltrexona, putând fi secundare abstinenței de opiacee sau să fi existat dinainte de inițierea tratamentului, ca rezultat al abuzului de substanțe toxice, alcool sau al malnutriției. Efectele gastrointestinale adverse sunt cele mai frecvente. Mai mult de 10% dintre subiecți declară dureri abdominale, greață şi vomă şi, în unele cazuri, împiedică continuarea tratamentului. Mai puțin frecvent apar anorexie şi constipație. Rar au fost semnalate diaree, flatulență, dureri epigastrice şi piroză. În tratamentele cu dozaj crescut şi la subiecții cu istoric de dependență de alcool sau hepatită, pot apărea tulburări hepatocelulare manifestate prin creşterea concentrației de enzime hepatice. Efectele adverse celel mai frecvente ale naltrexonei asupra SNC sunt: cefalee, tulburări de somn, anxietate şi nervozitate, a fost semnalată simptomatologie depresivă, iritabilitate şi amețeală. Alte efecte mai puțin frecvente includ acatisia, oboseală, nelinişte, susceptibilitate, confuzie şi disforie, deşi acestea nu sunt confirmate la subiecții sănătoşi. Au fost descrise de asemenea, dureri articulare şi musculare. La mai puțin de 1% dintre pacienți apare tremor şi simptomatologie de umăr dureros. Efectele cardiovasculare şi respiratorii sunt foarte puțin frecvente. De asemenea, poate apărea congestie nazală, rinoree, strănutat, dificultăți respiratorii, tuse, epistaxis şi dispnee.

84

III.6.3. PRECAUŢII ÎN TRATAMENTUL CU NALTREXONĂ

Este important să se realizeze o informare detaliată şi exhaustivă a candidaților la programul de menținere cu antagonişi şi a persoanelor apropiate acestora cu privire la efectele naltrexonei şi caracteristicile întregului program terapeutic. Deşi naltrexona este un antagonist puternic, activitatea sa poate fi anulată de administrarea opiaceelor. Trecerea de blocajul naltrexonei poate fi necesară la pacienții care solicită, în situații de urgență, analgezic opiaceu. Pentru aceasta trebuie administrate doze de opiaceu mult mai mari decât cele obişnuite, ceea ce poate provoca o depresie respiratorie gravă. Trebuie realizat în cadrul unui mediu spitalicesc cu personal specializat, de preferință cu opiacee cu acțiune rapidă. În cazurile unei intervenții chirurgicale în care este necesară administrarea unuia dintre aceste medicamente, naltrexona trebuie întreruptă cu cel puțin 48 de ore înainte de intervenție. Autoadministrarea de doze crescute de heroină, la persoanele aflate într‐un program de menținere cu antagonişti care doresc să experimenteze din nou efectele opiaceelor, poate provoca apariția semnelor şi simptomelor de supradoză cu stop respirator, colaps circulator şi chiar deces. Pacienții aflați în programul de menținere cu antagonist trebuie avertizați că medicamentele de tipul opiaceelor (de tipul analgezicelor) nu sunt utile şi că pentru o durere de intensitate medie trebuie utilizate alte medicamente, cum ar fi acidul acetisalicilic sau antiprostaglandinele. De asemenea, nu sunt utile medicamentele antitusive sau antidiareice. Naltrexona a fost foarte indicată, fără evidențe cu privire la efecte adverse, asociată cu alte medicamente (utilizate frecvent la pacienții dependenți) cum ar fi disulfiramul, antidepresivele triciclice, carbonatul de litiu sau neurolepticele. Totuşi, nu au fost realizate studii clinice controlate cu privire la posibilele interacțiuni. Au fost semnalate creşterea somnolenței şi letargia la inițierea tratamentului cu naltrexonă la subiecții în tratament cu fenotiacine. Subiecții aflați în programul de menținere cu antagonişti trebuie să aibă un document care să specifice că se află sub tratament cu naltrexonă cu informații despre medicamentul utilizat, fiind foarte important ca medicul de asistență primară să ştie că acesta primeşte acest tratament. Nu există studii concludente cu privire la utilizarea naltrexonei la subiecții minori, la femeile însărcinate sau care alăptează, ca urmare nu este recomandată utilizarea naltrexonei în aceste cazuri. Nu există cazuri de supradoză la oameni.

85

PACIENŢII ELIGIBILI PENTRU INCLUDEREA ÎN PROGRAMUL DE MENŢINERE CU ANTAGONIŞTI

În general, s‐a convenit că cei mai buni candidați pentru acest program sunt subiecții: - cei mai motivați pentru tratament - cu stabilitate economică şi socială mare - cu un loc de muncă - cu un nivel de educație bun - căsătoriți sau cu un partener de viață stabil - cu un nivel crescut de adaptare psihologică - cu o rată minimă de criminalitate - cei care nu consumă alcool sau alte droguri.

Pacienții cu situații externe coercitive, cei care au ceva important de pierdut cum ar fi slujba sau eliberare condiționată, sunt de asemenea, candidați buni. Alte grupuri la care se prevede o evoluție bună sunt cele constituite din indivizi cu istoric scurt de consum, dependenți abstinenți, proveniți din închisori, comunități terapeutice sau internare, dependenți cu perioade lungi de abstinență şi recădere recentă în consum, dependenți proveniți din menținere pe metadonă, stabilizați pe doze scăzute şi profesioniştii din domeniul sănătății sau cu funcții de conducere.

III.6.4 RATELE DE MENŢINERE ŞI REZULTATELE PROGRAMELOR DE MENŢINERE CU NALTREXONĂ

Naltrexona este mai utilă decât placebo, oferind rezultate mai bune, măsurate în timpul de abstinență ulterior decât tratamentul exclusiv de dezintoxicare. Candidații trebuie să fie motivați pentru tratament şi să dispună de o anumită stabilitate socio‐economică. Factorii unui bun prognostic includ a avea un loc de muncă, un anumit nivel de educație, căsătoria sau un partener stabil, un nivel înalt de adaptare psihologică, rata mică de criminalitate şi abstinență la alcool şi alte droguri. Pacienții cu situații externe coercitive, cei care au ceva important de pierdut cum ar fi slujba sau libertatea condiționată, sunt de asemenea, candidați buni ca şi profesioniştii din domeniul sănătății sau cu funcții de conducere. Principala problemă a programelor de menținere cu antagonişti au fost ratele scăzute de menținere a pacienților, clar inferioare față de cei aflați în programele de menținere pe metadonă.

86

Abandonurile sunt mai frecvente în primele faze ale tratamentului şi evidențiază faptul că între 33% si 74% dintre subiecți nu ajung să ia nici macar prima doza de naltrexonă. Procentajul de abandon în timpul primei luni este de 40%; deşi începând cu cea de‐a doua lună ratele de menținere se măresc considerabil. Subiecții care reîncep tratamentul prezintă rate crescute de menținere; apoi, procentajele observate la pacienții aflați în tratament la 6 luni după inițiere pleacă de la 15% la subiecții proveniți din programele de menținere cu metadonă, până la 61‐74% la profesioniştii din domeniul sănătății sau cu funcții de conducere sau până la 69% la subiecții care se află în psihoterapie analitică. Cea mai mare parte dintre studii afirmă procentaje cuprinse între 20% şi 50%. Menținerea în programele de naltrexonă este net inferioară celei din programele de menținere cu metadonă. Naltrexona este mai utilă decât placebo, oferind rezultate mai bune, măsurate în timpul de abstinență ulterior decât tratamentul exclusiv de dezintoxicare. Rezultatele de urmărire a subiecților aflați în programe de menținere pe anagonişti variază mult în funcție de studii. Factorii care par a influența cel mai mult evoluția acestor pacienți sunt: durata tratamentului, selecția subiecților, sprijinul familial şi terapiile coadjuvante utilizate. Durata tratamentului reprezintă un factor critic în aprecierea rezultatelor iar majoritatea autorilor semnalează faptul că este necesar un tratament de minim o lună pentru a obține rezultate bune. În ceea ce priveşte selecția pacienților nu există o părere unanimă deşi pare verificat faptul că cei cu funcții de conducere de clasă medie şi profesioniştii din sănătate prezintă cele mai bune evoluții, procente de abstinență de 81% la 6 luni şi între 64% si 74% la un an. Alte caracteristici importante ale subiecților cu evoluții bune în programele de menținere cu antagonişti sunt: motivația crescută, situația afectivă, socială şi economică stabilă, adaptarea psihologică, implicarea scăzută în grupuri marginale şi criminale precum şi absența alcoolului sau altor droguri. Au fost aplicate numeroase terapii cuadjuvante în programele de menținere cu naltrexonă, cele mai utilizate fiind psihoterapia de sprijin, analitică, individuală sau de grup, terapiile comportamentale şi terapia familială. Toate acestea cresc considerabil numărul rezultatelor pozitive. În tabelul următor sunt expuse principalele diferențe dintre programele de menținere cu metadonă şi cele cu naltrexonă.

87

METADONA NALTREXONA

Numar mai mare de subiecți interesați ( 20‐25% )

Număr mai mic de subiecți interesați (5‐10%)

Mecanismul de blocare: toleranța încrucişată

Mecanismul de blocare: antagonism competitiv

Menținere mai mare Menținere mai mică

Dificultăți în obținerea abstinenței Facilitarea menținerii abstinenței

Diminuarea criminalității. O mai mare integrare socială

Nu exista date suficiente

Consum mai mare de alte substanțe toxice

Consum mai mic de alte substanțe

III.6.5. PROTOCOL DE TRATAMENT ÎN PROGRAMELE DE

MENŢINERE CU ANTAGONIŞTI (PMA)

Datorită informațiilor de hepatotoxicitate relaționate cu dozajul, trebuie realizate determinări de laborator, ale funcției hepatice şi renale înaintea inițierii tratamentului şi analize periodice în timpul tratamentului cu naltrexonă. Este discutabilă necesitatea de a întrerupe utilizarea acestei substanțe la persoanele dependente care prezintă evidențe minime de tulburări hepatice, deşi prezența hepatotoxicității la dozele utilizate în mod normal nu a fost demonstrată; dar este clar contraindicată la pacienții cu hepatită acută sau cu insuficiență hepatică gravă. Pacienții aflați în programul de menținere cu antagonist trebuie avertizați că medicamentele de tipul opiaceelor (de tipul analgezicelor) nu sunt utile şi că pentru o durere de intensitate medie trebuie utilizate alte medicamente, cum ar fi acidul acetisalicilic sau antiprostaglndinele. De asemenea, nu sunt utile medicamentele antitusive sau antidiareice. Subiecții aflați în programul de menținere cu antagonişti trebuie să aibă un document care sa specifice că se află sub tratament cu naltrexonă, cu informații despre medicamentul utilizat, fiind foarte important ca medicul de asistență primară să ştie că acesta primeşte acest tratament. Înainte de a se realiza administrarea naltrexonei trebuie să se țină cont de următoarele indicații: Importanța ca echipa terapeutică să fie familiarizată cu modul de

funcționare al tratamentelor cu naltrexonă şi să cunoască fundamentele

88

teoretice ale efectelor farmacologice ale acesteia: indicații, efecte adverse, contraindicații şi precauții în utilizare.

Informarea detaliată şi exhaustivă a candidaților şi a persoanelor apropiate ale acestora, cu privire la tratamentul cu naltrexonă, la interacțiunile acesteia şi caracteristicile întregului program terapeutic.

Înaintarea unui chestionar spre completare candidaților, care să permită revizuirea informațiilor eronate pe care aceştia le au cu privire la programul de menținere cu antagonişti.

Obținerea unui consimțământ scris de acceptare a tratamentului. Formularea unor propuneri individuale pentru faza de inducere,

stabilizare şi menținere. Aplicarea testelor de urină pentru detectarea altor substanțe toxice. Realizarea unui examen fizic complet, împreună cu analizele funcțiilor

hepatice şi renale şi a unui examen hematologic. Menținerea de interviuri periodice regulate cu pacientul, cel puțin o dată

pe săptămână în timpul tratamentului. Realizarea unor contracte adiționale şi individualizate, cu privire la

situațiile speciale care pot interveni în desfăşurarea tratamentului, cum ar fi consumul de opiacee şi de alte substanțe toxice sau neprezentarea la terapiile asociate.

CRITERII DE INCLUDERE ÎN PMA

Adolescenții consumatori care nu sunt dependenți. Subiecții cu istoric toxicologic scurt (mai mic de 18 luni) Pacienții cu istoric de abstinență de lungă durată şi recădere recentă în

consum Subiecții abstinenți în urma internării în spital, detenției în închisoare

sau în urma şederii într‐o comunitate terapeutică. Este evidentă utilitatea programelor de menținere cu antagonişti la pacienții în regim de eliberare condiționată legată de aceste programe.

Profesioniştii din domeniul sănătății sau cu funcții de conducere. În toate cazurile candidații trebuie să fie foarte motivați să urmeze tratamentul, să aibă o situație socio‐familială stabilă şi să fie dispuşi să urmeze un plan terapeutic global care include terapii de sprijin individuale, de grup si familiale.

89

CRITERII DE EXCLUDERE DIN PMA

Femeile însărcinate sau care alăptează Pacienții minori Pacienții cu boli cu afecțiuni somatice grave Pacienții cu hepatită acută sau insuficiență hepatică Pacienții cu tulburări psihiatrice grave Pacienții cu politoxicomanii al căror drog principal de abuz nu este

opiaceu Subiecții care utilizează opiacee ca automedicație pentru alinarea anxietății, inhibițiilor sau senzațiilor dureroase şi cred că funcționează mai bine astfel, nu sunt candidați buni pentru menținerea cu antagonişti.

III.6.6. MANAGEMENTUL CLINIC AL PMA

Realizarea tratamentului şi menținerii cu naltrexonă trebuie să urmeze următorul proces

a) Faza de inducere

Faza de inducere cuprinde perioada de dezintoxicare de opiacee şi inițierea administrării de naltrexonă. O dată finalizat procesul de dezintoxicare trebuie să se asigure o perioadă fără opiacee care variază între 5 şi 10 zile în funcție de durata de acțiune lungă sau scurtă a opiaceului care era consumat. Înainte de inițierea administrării de naltrexonă este necesară efectuarea unui test cu naltrexonă pentru a se putea asigura de faptul că pacientul nu consumă opiacee şi că nu dezvoltă un sindrom de abstinență cu naltrexonă deoarece caracteristicile antagonismului opiaceu ar fi intense, periculoase şi de lungă durată. Testul cu naltrexonă constă în administrarea subcutanat a 0.8 mg de antagonist şi observarea unei posibile apariții ulterioare care, în cazul unei doze scăzute de naltrexonă administrată, va fi de scurtă durată şi în general nu necesită tratament. Dacă apare un sindrom de abstinență se va amâna inițierea tratamentului cu naltrexonă şi se va repeta testul după 24 de ore. În unele cazuri naltrexona nu evidențiază nici un simptom iar prima administrare de naltrexonă poate duce la un sindrom de abstinență moderat. În aceste cazuri, administrarea de

90

anxiolitice, antispasmice sau de clonidină în doze de 0.1‐0.3 mg va atenua simptomatologia. Ca regulă generală trebuie să se acorde o atenție deosebită la prima administrare de naltrexonă deoarece precipitarea unui sindrom de abstinență poate duce la abandonul tratamentului. O dată depăşit testul cu naltrexonă se inițiază inducerea naltrexonei pe o perioadă de aproximativ 6 zile începând cu doze de 12.5 până la 25 mg şi crescându‐se gradual de la 50‐100‐150 la 200 de mg după un plan stabilit de urmărire. Aceasta este perioada în care se produc cele mai ridicate rate de abandon. În cazul în care pacientul nu respectă sau nu ia doza de naltrexonă timp de 5 zile sau mai mult trebuie realizat un control de naltrexonă înainte de reluarea tratamentului. Abandonul pentru mai mult de 15 zile se consideră tratament întrerupt şi pacientul trebuie să reia protocolul de la început.

b) Faza de stabilizare

Stabilizarea pacientului se desfăşoară într‐o perioadă de 2 până la 6 săptămâni, aceasta fiind faza în care, după inducere, se produc cel mai mare număr de abandonuri. Unii autori au comunicat cifre de abandon în timpul primelor 4 săptămâni de 40‐ 60%. Sprijinul psihosocial crescut şi o echipă terapeutică experimentată ajută la stabilizare. În faza de stabilizare se recomandă ca medicația să fie administrată pacientului de către echipa terapeutică, deşi ulterior şi în funcție de evoluție aceasta poate fi administrată de către o persoană apropiată. Cele mai frecvente propuneri de dozare sunt următoarele: - 50 mg naltrexonă zilnic - 100 mg luni, 100 mg miercuri şi 150 mg vineri - 150 mg luni şi 200 mg joi.

Majoritatea subiecților, până la 80%, declară o diminuare semnificativă a dorinței de consum de opiacee (craving) fiind sensibil inferioară celei pe care erau obişnuiți să o experimenteze în perioadele anterioare de abstinență. Această diminuare pare a fi relaționată cu conştienta lipsei de disponibilitate farmacologică a opiaceelor datorită blocării receptorilor. La începutul tratamentului este importantă administrarea periodică a testelor de urină (săptămânal) pentru a monitoriza posibilitatea apariției consumului de alte substanțe.

91

Dacă există un consum excesiv de alcool, care pare a fi asociat cu un prognostic negativ trebuie să se aprecieze utilizarea medicamentelor aversive cum ar fi disulfiramul sau cianamida calcică. În timpul acestei perioade aproape jumătate dintre subiecți prezintă cel puțin un test pozitiv de opiacee ca dovadă a dorinței de a încerca antagonismul farmacologic indus de naltrexonă. Totuşi, ulterior, numărul de teste de urina cu rezultat negativ la opiacee se menține. Imposibilitatea de a ajunge cu regularitate la administrarea de naltrexonă este precedată de abandonul total al tratamentului.

c) Faza de menţinere

Se consideră că un pacient intră în faza de menținere începând cu cea de a doua lună de tratament continuu cu naltrexonă. În aceasta fază se produc cele mai puține abandonuri. În timpul fazei de menținere este indispensabilă urmărirea stării organice a pacientului, cu examene fizice regulate şi analize ale funcțiilor hepatice, renale şi hematologice la intervale de maxim 6 luni. Trebuie să se aprecieze sistematic efectele nedorite ale tratamentului şi să se aprecieze suspendarea imediată a tratamentului dacă acestea sunt grave (de exemplu, creşterea transaminazei superioare de 3 ori mai mult decât valoarea normală). În plus este necesar ca pacienții să realizeze un examen psihopatologic fiind relativ frecvente tulburările afective şi anxioase care pot interfera cu evoluția tratamentului. Datorită faptului că prescrierea unui antagonist nu modifică posibilele probleme psihice, interpersonale sau sociale ale pacienților, constituie un ajutor semnificativ pentru profesionişti posibilitatea de abordare terapeutică a subiectului; în timpul acestei perioade trebuie inițiate (într‐o manieră regulată) un ansamblu de activități psihosociale de sprijin şi a unor tratamente psihoterapeutice destinate în mod special pacientului cu scopul de a încerca modificarea comportamentelor relaționate cu consumul de droguri şi de a îmbunătății relațiile interpersonale şi adaptarea socială a subiectului.

III.6.7. DURATA TRATAMENTULUI CU ANTAGONIŞTI LA OPIACEE

Durata poate oscila între câteva săptămâni, pentru o persoană cu o perioadă lungă de abstinență şi cu o recădere recentă, până la ani la subiecții cu istoric cu recăderi frecvente. Totuşi se propune o perioadă minimă de aproximativ 6 luni.

92

Unii autori recomandă tratamente foarte scurte la subiecții abstinenți în perioade de stres psihosocial crescut. În general se planifică un timp de menținere cu durata între 6 luni şi un an.

III.7. EVALUAREA ŞI TRATAMENTUL PSIHOTERAPEUTIC În cadrul evaluării psihiatrice şi psihologice a pacienților consumatori de opiacee, există multiple arii susceptibile cercetării. Realizarea unui diagnostic clinic standardizat şi sistematic, incluzând evaluarea caracteristicilor clinice şi gradului de severitate a adicției, evaluarea comorbidității sau patologiei duale, evaluarea provizorie a tulburărilor de personalitate ținând cont de asemenea de evaluarea comportamentului legat de adicție, dar şi posibilele modificări neuropsihologice pe care le pot prezenta pacienții cu tulburări prin dependență de opiacee. În continuare sunt descrise câteva dintre instrumentele cele mai frecvent utilizate în evaluarea tulburării prin dependență de opiacee, abstinență şi stadiile schimbării. III.7.1. EVALUAREA DEPENDENŢEI DE OPIACEE

Interviurile cel mai frecvent utilizate în evaluarea severității dependenței sunt Indexul de Severitate a Adicției (ASI) şi Opiate Treatment Index (OTI). OPIATE TREATMENT INDEX (OTI) – (Drake şi alții. 1991a, 1991b,

1991c, 1991d, 1992a,1992b, Gonzalez‐Saiz şi alții 1997) OTI este un interviu clinic semistructurat care permite evaluarea multidimensională a problemelor relaționate cel mai frecvent cu consumul de opiacee. Este specific pentru consumatorii de opiacee, deşi se poate extinde şi la alte populații. Utilitatea sa fundamentală este evaluarea rezultatului tratamentului adicției, deoarece permite determinarea progresului individual al pacienților, precum şi compararea rezultatelor între diferitele programe. OTI cuprinde şase scale de evaluare specifice: consum de droguri, comportament la risc de infectare cu HIV, funcționare socială, activitate delincventă, starea generală a sănătății şi adaptare psihologică. Scalele urmează un model dimensional de scorare şi fiecare dintre ele oferă o dimensiune a severității; pentru fiecare scală, un punctaj mai mare presupune o disfuncționalitate mai mare. Pentru

93

o mai bună interpretare clinică, scalele numerice se pot transforma în categorii: redus, redus – mediu, mediu, mediu – crescut, crescut. Pentru evaluarea adaptării psihologice, autorii interviului au inclus scala General Healt Questionnaire – 28 (GHQ‐28) a lui Goldberg şi Hiller (1979).

III.7.2. EVALUAREA SIMPTOMATOLOGIEI DE ABSTINENŢĂ LA OPIACEE

SUBJECTIVE AND OBJECTIVE OPIATE WITHDRAWAL SCALE (SOWS – OOWS)‐(Handelsman, Coharne, Aronson, Ness, Rubinstein şi Kanof, 1987)

Cu ajutorul acestei scale, evaluarea simptomatologiei de abstinență la opiacee se împarte în două părți complementare: obiectivă şi subiectivă. SOWS este o scală autoadministrată, care oferă o apreciere subiectivă – din partea pacientului – a intensității simptomelor de abstinență la opiacee prezente în momentul evaluării. Cuprinde 16 itemi la care se răspunde foarte uşor ceea ce îl transformă într‐un instrument de mare utilitate pentru practica clinică. Fiecare dintre itemi face referire la prezența şi intensitatea diferitelor simptome, majoritatea fizice, care pot fi manifestate în abstinența la opiacee. Acestor simptome li se acordă în scor prin intermediul unei scale Likert cu cinci unități, de la absența simptomului până la prezența unui simptom foarte intens. Cea de‐a doua scală de abstinență la opiacee este Objective Opiate Withdrawal Scales (OOWS) care evaluează prezența simptomatologiei de abstinență la opiacee dintr‐o manieră obiectivă. Este o scală heteroadministrată, în care persoana care o administrează trebuie să observe într‐o perioadă de minim 10 minute dacă pacientul experimentează vreunul dintre cele 13 simptome. Fiecare dintre acestea face referire la prezența sau absența diverselor simptome majoritatea fizice, semnificative pentru abstinența la opiacee.

III.7.3. EVALUAREA STADIILOR SCHIMBĂRII

BALANȚA DECIZIONALĂ PENTRU PERSOANELE DEPENDENTE DE OPIACEE (BD – DO) ‐(Tejero şi Trujols, 1994)

Presupune autoadministrarea orientată spre evaluarea gradului de angajament sau motivație pentru renunțarea la consumul de opiacee, dezvoltată plecând de la adaptarea instrumentelor de măsură paralele deja existente în domeniul dependenței de nicotină şi alcool. Timpul necesar estimat este între 15 şi 20 de minute.

94

INVENTAR AL SITUAȚIILOR RELAȚIONATE CU CONSUMUL DE HEROINĂ (IDTS) ‐(Trujols, Tejero, Perez del Cobos şi Casas, 1997; Tunner, Annis şi Sklar, 1997)

Presupune autoadministrarea orientată spre identificarea situațiilor cu risc crescut pentru consumul de heroină. Cei cincizeci de itemi ai acestui inventar descriu situațiile reprezentative ai fiecăreia dintre cele opt categorii ale taxonomiei situațiilor cu risc crescut propuse de Marlatt şi Gordon (1980,1985). Aceste categorii sunt subdivizate în două mari grupuri: caracterul intrapersonal şi cele cu caracter interpersonal. În cadrul primului grup se află: - Stări emoționale negative. - Stări emoționale pozitive. - Stare fizică proastă. - Control asupra comportamentului adictiv şi experienței de urgență. - Tentația de a consuma sau experimentarea cravingului, produse de

stimuli de condiționare ambientali. Situațiile de conflict interpersonal sunt: - Presiuni din partea celorlalți de a consuma - Momente plăcute cu ceilalți. - Poate fi autoadministrat iar timpul de administrare oscilează între 15

şi 20 de minute.

95

IV. STIMULENTE IV.1. DEFINIŢII ŞI CLASIFICĂRI ALE STIMULENTELOR

DEFINIŢII ALE PSIHOSTIMULENTELOR

Psihostimulentele produc senzații de alertă, stimulare, îmbunătățirea randamentului intelectual şi de executare a sarcinilor manuale, senzații de energie, de diminuare a oboselii, a somnului, a senzației de foame. Se poate spune că produc o excitare sau o stimulare a sistemului nervos central. La animalele de laborator produc o creştere a activității locomotorii şi apariția unor comportamente repetitive, denumite stereotipii. În plus, pot induce o creştere a temperaturii corpului (hipertermie). Toate psihostimulentele pot fi considerate substanțe de abuz şi pot cauza dependență. Toate stimulentele sunt întăritori pozitivi la animale şi oameni, provoacă senzații de bine, iar unele substanțe, cum sunt amfetaminele, sunt clar euforizante. În acest capitol trecem în revistă diferitele substanțe psihostimulente, între care se evidențiază amfetaminele şi unii dintre derivații acestora (anorexigeni, droguri de design sau sinteză) şi cofeina. Cocaina, care de asemenea este un psihostimulent şi are unele dintre efectele farmacologice ale amfetaminelor, va fi discutată separat. Nicotina este de asemenea o substanță psihostimulentă, care nu va fi discutată în acest manual. Multe dintre psihostimulente au origini naturale şi sunt extrase din plante. În cazul derivaților amfetaminici, industria farmaceutică a dezvoltat din produsul natural inițial, efedrina, sute de substanțe de origine sintetică. Multe dintre ele nu au ajuns niciodată să fie comercializate. După cum am mai menționat, deşi majoritatea derivaților amfetaminici sunt psihostimulenți, unii dintre ai au o anumită asemănare cu structura chimică a mescalinei şi produc efecte fundamental halucinogene. Restricțiile impuse utilizării amfetaminelor la jumătatea anilor şaizeci au dus la apariția primelor laboratoare clandestine pentru sinteza acestor tipuri de substanțe şi, ca o consecință sunt denumite droguri de sinteză sau designer drugs. În anii ’70 se ştia că există sute de astfel de laboratoare în Statele Unite ale Americii de Nord. Inițial produceau metamfetamină şi amfetamină.

96

Datorită faptului că aceste substanțe erau incluse pe listele de substanțe interzise, au început rapid producerea de derivați amfetaminici care nu apăreau pe liste, pentru a evita astfel acuzațiile de trafic de narcotice. Legislația a încadrat noii compuşi ca şi substanțe ilegale. Laboratoarele clandestine nu sintetizau doar amfetaminele ci produceau şi alte substanțe.

Opioide de sinteză

• Derivați ai fentanilului: - Alfa‐metilfentanil (China White) - 3‐metilfentanil

• Derivați ai petidinei: - 1‐metil‐4‐fenil‐4‐propionoxipiperidina (MPPP)

Derivați amfetaminici

• Feniletilamine de sinteză - Metamfetamina (speed) - 2, 4, 5 – trimetoxiamfetamina (TMA – 2) - Para – metoxiamfetamina (PMA) - 4 – metil – 2, 5 – dimetoxiamfetamina (DOM,

STP) - 3, 4 – metilenodioxiamfetamina (MDA, pilula

dragostei) - 3, 4 – metilenodioximetamfetamina (MDMA,

ecstasy, Adam, XTC) - 3, 4 – metilenodioxietilamfetamina (MDEA,

Eva)

• Alți derivați amfetaminici - Aminorex şi 4 – metilaminorex - Metcatinona sau efedrona (cat, goob)

Analogi ai fenciclidinei (Arilciclohexilamine)

• Fenciclidina (PCP sau praful îngerilor)

• Ketamina

Derivați ai metacualonei

• Meclocuolona

• Nitrometacualona

Alte droguri • Gammahidroxibutirat (GHB sau ecstasy lichid)

97

Unul dintre fenomenele asociate sintezei clandestine este că uneori chimicienii au sintetizat substanțe complet noi plecând de la structura substanțelor cunoscute sau substanțe deja cunoscute dar foarte puțin studiate sau care nu au ajuns niciodată să fie testate sau comercializate pentru utilizarea la oameni. Aceşti compuşi nu sunt supuşi unui studiu sistematic cu privire la acțiunea pe care o exercită şi/sau toxicitate, ajungând, în consecință la consumator direct din laborator. Acest fapt a provocat probleme de sănătate grave. De exemplu, în cazul derivaților fentanilului (un opioid foarte puternic utilizat pentru anestezierea şi tratamentul durerii intense), alfametilfentanilul şi 3‐metilfentanil sunt mult mai puternice decât fentanilul sau heroina şi au fost responsabili de multe decese din cauza supradozei. Derivatul petidinei 1‐metil‐4‐fenil‐4‐propionoxipiperidina (MPPP) era sintetizat în amestec cu 1‐metil‐4‐fenil‐1,2,5,6‐tetrahidropiridina (MPTP). Această substanță este un neurotoxic puternic al neuronilor dopaminergici. În anii ’80, mai mulți heroinomani care şi‐au injectat MPPP amestecat cu MPTP au dezvoltat rapid Parkinson ireversibil. După cum s‐a discutat, unele amfetamine sunt droguri de sinteză clandestine, din acest motiv în multe dintre ocaziile în care ne referim la drogurile de sinteză sau designer drugs vorbim doar despre aceşti derivați ai amfetaminelor şi nu despre unele dintre drogurile enumerate în tabelul de mai sus. Aceasta ar fi accepțiunea pe care o vom utiliza din acest moment în materialul de față. În general, se recomandă utilizarea denumirii de sinteză în loc de design. Se pare că aceasta din urmă poate fi asimilată cu ceva atractiv, fapt pentru care nu se recomandă utilizarea în literatura ştiințifică.

CLASIFICAREA PSIHOSTIMULENTELOR

Psihostimulentele includ în principal substanțele descrise în tabelul de mai jos. De fapt, în acest capitol sunt descrise doar amfetaminele cu derivații acesteia şi cofeina. În unele foruri este inclus MDMEA şi derivații în aşa‐numitele club drugs, cu referire la consumul acestora în ambiente muzicale. În acest grup sunt incluse şi GHB, ketamina şi Rohipnol (flunitrazepam).

98

Amfetamina şi derivații acesteia

• Amfetamine - Amfetamina - Dextroamfetamina - Metamfetamina (speed, ice, crystal, crystal meth) - Efedrina (ecstasy verde, herbal ecstasy) - Catinona şi catina - Metilfenidatul şi Pemolina (utilizate pentru

deficitul de atenție) - Fenilpropanolamina (anorexigen,

decongestionant nazal) - Anorexigene: Fenfluramina, Dexfenfluramina,

Fentermina, Fenproporex, Clobenzorex, Aminorex, Amfepramona (dietilpropion), Fenmetrazina, Mazindol.

Droguri de sinteză (sau designer drugs)

• Amfetamine entactogene (derivați metilenodioxi) - 3,4‐metilenodioxiamfetamina (MDA, pilula

dragostei) - 3,4‐metilenodioximetamfetamina (MDMA,

ecstasy, Adam, XTC) - 3,4‐metilenodioxietilamfetamina (MDEA sau

MDE, Eva) - N‐metil‐1‐(3,4‐metilenodioxifenil)‐2 butamina

(MBDB)

• Amfetamine halucinogene (derivați metoxi) - 4‐bromo‐2,5‐dimetoxiamfetamina (DOB) - 4‐metil‐2,5‐dimetoxiamfetamina (DOM, serenity

tranquilitypeace sau STP) - 2,4,5‐trimetoxiamfetamina (TMA‐2) - Parametoxiamfetamina (PMA)

Metilxantine • Cofeina

• Teobromina

• Teofilina

Nicotina

Cocaina

99

IV.2. DESCRIEREA AMFETAMINELOR ŞI DROGURILOR DE SINTEZĂ ŞI PROCESUL DE OBŢINERE A ACESTORA

IV.2.1. ORIGINEA ŞI SINTEZA AMFETAMINELOR ŞI DROGURILOR DE SINTEZĂ SAU DE DESIGN

Din punct de vedere chimic, amfetaminele sunt derivați ai feniletilaminei. Structura acestora prezintă o similitudine cu anumiți neurotransmițători endogeni (noradrenalina, dopamina şi serotonina) şi cu substanțe halucinogene cum ar fi mescalina. Nu este surprinzător faptul că acțiunea acestor derivați să fie la nivelul neurotransmițătorilor menționați iar efectele lor sunt de la psihostimulare la halucinații. Unele amfetamine prezintă un fenomen de izomerie optică, adică prezintă două forme tridimensionale. Între compuşii izomerici se află amfetamina care este formată din doi izomeri, l‐amfetamina sau (levoamfetamina) şi d‐amfetamina (sau dextroamfetamina), mai activă în ceea ce priveşte sistemul nervos central). MDMA se prezintă, de asemenea, cu doi izomeri S‐MDMA (mai activă) şi R‐MDMA. În scopul căutării medicamentelor pentru tratamentul pe cale orală pentru astm, oamenii de ştiință de la compania Lilly din Indianapolis conduşi de Chen s‐au interesat de planta ma huang (Ephedra vulgaris) utilizată în medicina tradițională chineză pentru terapia astmului. În 1923 au reuşit să izoleze principiul activ din această plantă, efedrina, cu o structură chimică aseemănătoare cu cea a noradrenalinei. A fost comercializată pentru tratamentul astmului. Plecând din acest moment a început o căutare a derivaților sintetici ai efedrinei, care s‐a încheiat cu sinteza a aproape două milioane de compuşi şi comercializarea a douăzeci dintre aceştia. În 1927, Gordon Alles a sintetizat amfetamina, a cărui nume corespunde structurii chimice: Alfa‐Metil‐Fenil‐Etil‐amină. Acesta a rezultat mai activ decât efedrina. În 1934 a fost sintetizată metamfetamina. Iniția, amfetamina a fost comercializată sub formă de inhalator nazal în Germania în 1930 şi mai târziu, în 1932, în Statele Unite cu denumirea comercială de Benzedrin. Amfetamina a fost comercializată ca vasoconstrictor nazal pentru tratamentul congestiei nazale. Utilizarea acesteia a fost popularizată rapid şi a fost evidențiată acțiunea acesteia asupra sistemului nervos central. De la administrarea intranazală s‐a trecut la utilizarea pe cale orală. Au fost descoperite efectele euforizante ale acesteia, acțiunea asupra oboselii şi somnului, îmbunătățirea randamentului intelectual şi psihomotor. Au fost apreciate, de asemenea, primele semnale de alertă cu privire la capacitatea

100

acestei substanțe de a crea abuz şi dependență precum şi cu privire la tabloul de intoxicație acută şi apariția tabloului psihotic, între 1938‐1939. Toate acestea au coincis cu cel de‐al doilea război mondial. La sfârşitul celui de‐al doilea război mondial, au fost eliberate cantități enorme de amfetamină în scopuri medicale. În Japonia au fost promovate pentru vindecarea apatiei şi redobândirea stării afective provocându‐se astfel prima epidemie de abuz masiv de amfetamine. S‐a calculat că în 1948 mai mult de 1% din populația japoneză era dependentă de amfetamină. Epidemii similare s‐au produs ca urmare a comercializării de femetrazină pentru suprimarea apetitului în țările scandinave la jumătatea anilor cincizeci. În timpul anilor ’70 în mediile hippie din San Francisco s‐a început utilizarea metamfetaminei pe cale intravenoasă. În general se injecta fără a fi combinată dar uneori era amestecată cu heroină (speedball). Se consuma, de asemenea, pe cale nazală. La începutul anilor ’90 era popularizată o formă cristalizată denumită ice care permite vaporizarea astfel încât era posibilă inhalarea pe cale pulmonară sau prin fumare. Istoria drogurilor de sinteză a început în anii ’60 cînd un grup de chimişti au sintetizat 3,4‐metilenodioximetamfetamina sau MDMA. Aceasta fusese descoperită în 1912 şi patentată în 1914 de compania Merck care căuta un vasoconstrictor, însă nu a fost comercializată niciodată. În anii ’50, diverse trupe militare şi armata nord‐americană au experimentat şi această substanță pentru posibila utilitate în război, constatându‐se potențialul toxic al acesteia în cazul mai multor specii de animale. În anii ’60 a început să fie utilizată ca drog psihoactiv iar în anii ’70 au apărut primele studii cu privire la efectele acesteia. Redescoperitorul MDMA a fost chimistul Alexander Shulgin care a sintetizat sute de amfetamine şi care a scris două cărți despre sinteza feniletilaminelor (PHIKAL) şi indolaminelor (THIKAL). Efectele MDMA s‐au dovedit a fi diferite de alte amfetamine. Pe lângă faptul că acționează ca psihostimulent, produce o senzație de apropiere de ceilalți, o dorință crescută de contact cu ceilalți, o facilitare majoră a intimității, o empatie crescută. Aceste efecte sunt denumite entactogene. Popularitatea substanței a ajuns în medii terapeutice iar la începutul anilor ’80 s‐a încercat aprofundarea acestor proprietăți empatogene în timpul şedințelor de psihoterapie. Creşterea utilizării acestei substanțe în anii ’80 a făcut ca Drug Enforcement Agency (DEA) să o interzică în 1985 şi să fie inclusă în listele de substanțe aflate sub control în 1986. Drug Enforcement Agency (DEA) este organismul antidrog al guvernului nordamerican. Listele de substanțe despre care se vorbeşte sunt cele înscrise în Convenția cu privire la Substanțele Psihotrope,

101

promovată de către Organizația Națiunilor Unite. Această convenție reglementează condițiile de fabricare, vânzare şi utilizare medicală a substanțelor psihotrope. Majoritatea țărilor au aderat la această normă. Consumul prezent extins al drogurilor de sinteză (cunoscute sub denumirea de pastile) pe piața ilegală pare a fi început în 1985 sau 1986 în Ibiza. În 1987 consumul de ecstasy a fost asociat cu localurile cu muzică acid. Din acel moment consumul de ecstasy, de Eva sau de pilula dragostei a fost asociat cu petrecerile (rave, festivaluri tehno, afters) şi muzica electronică cu ritm repetat (acid, house, tehno, dance). Sunt substanțe care se consumă la sfârşit de săptămână în medii festive şi în compania prietenilor. La fel cum se întâmplă şi în cazul altor droguri, este obişnuită utilizarea în aceeaşi sesiune a mai multor substanțe. Cel mai frecvent se consumă pastile împreună cu cannabis, alcool şi tutun. Mai puțin frecvent se asociază cu cocaină, metamfetamină şi mai rar cu halucinogene. Drogurile de sinteză se prezintă de obicei sub formă de comprimate cu culori şi simboluri evocatoare, care reproduc subiecte de actualitate sau mărci. Uneori se vând, de asemenea, sub formă de capsule. Se administrează pe cale orală prin înghițire, deşi unii consumatori inhalează pulberea capsulelor. Forma farmaceutică în majoritatea cazurilor este adecvată. Conținutul pastilelor nu este întotdeauna cel sperat. Adeseori consumatorul asociază diferitele culori, forme sau însemne ale pastilelor cu o substanță, care nu coincide întotdeauna. Conținutul acestora este variabil. Conținutul mediu de MDMA al unei pastile este de 75‐100 mg. Uneori, pastilele pot conține amfetamine halucinogene sau derivați mai periculoşi. De fapt, între 1999 şi 2000, parametoxiamfetaminei i s‐a atribuit proprietatea de a fi letală. De asemenea, au fost descrise intoxicații mortale cauzate de pastile ce conțineau dextrometorfan (un opioid utilizat ca antitusiv) în loc de amfetamine. Metamfetamina se prezintă sub formă de pulbere pentru a fi inhalată (speed inhalat) sau sub formă de cristale pentru fumat (ice sau crystal). Atât amfetamina cât şi metamfetamina pot fi injectate pe cale intravenoasă. Uneori sunt combinate cu heroină. Amfetamina şi drogurile de sinteză sunt elaborate în laboratoare clandestine cu ajutorul precursorilor chimici. Majoritatea laboratoarelor se află în țări occidentale, mai ales în SUA şi Olanda. De asemenea, au fost descoperite laboratoare în Spania. Se pare că consumul de amfetamine este în creştere în întreaga lume. Se estimează că există 30 milioane de consumatori de amfetamine, ceea ce reprezintă 0,5% din populația mondială.

102

În consecință, amfetamina pleacă din țările de lumea întâi spre țările din lumea a treia, spre deosebire de majoritatea celorlalte droguri. De asemenea, este deosebit faptul că în fiecare zonă geografică este consumat un tip diferit de amfetamine. Astfel, în Europa Occidentală şi Australia predomină consumul de ecstasy, în SUA metamfetamina dar creşte consumul de ecstasy, în America de Sud amfetamina, în Orientul Mediu fenetilina, în centrul Africii amfetamina şi pemolina, în sud‐estul Asiei metamfetamina iar în vechea Uniune Sovietică,amfetamina şi metcatinona. Motivele aduse în explicarea popularității drogurilor de sinteză, pe lângă efectele pe care le au, sunt următoarele: Prezentarea atractivă şi o formă adecvată Administrarea orală Prețul scăzut Credința generalizată că sunt droguri sigure Industria farmaceutică a sintetizat mii de derivați amfetaminici în căutarea diferitelor indicații terapeutice. Amfetaminele au fost utilizate pentru: Tratamentul narcolepsiei (amfetamina) Tulburare cu deficit de atenție (metilfenidat, pemolină) Diminuarea apetitului sau anorexie (fenilpropanolamină, fenfluramină,

fentermină, dexfenfluramină, fenmetrazină, mazindol sau fenproporex etc.)

Vasoconstrictori pentru tratamentul rinitelor (fenilpropanolamină) Derivații amfetaminici au fost utilizați pentru: Tratamentul depresiei (amineptin) Ca inhibitori ai MAO‐B Pentru tratamentul bolii Parkinson (selegilina) Pentru tratamentul depresiei (tranilcipromina). De asemenea, trebuie să

menționăm că unii derivați pot avea proprietăți halucinogene sau entactogene (sporesc empatia şi contactul cu ceilalți)

De exemplu, consumul de fenfluramină şi dexfenfluramină a fost asociat cu apariția leziunilor în valvele cardiace, sau administrarea de fenilpropanolamină ca anorexigen sau vasoconstrictor nazal pare a fi relaționată cu un risc major de hemoragii cerebrale, în special la femei. Deşi se mențin pe piață unii derivați cum ar fi metilfenidatul, utilizat în

103

tratamentul sindromului de deficit de atenție (hiperactivitate) şi care pare a avea potențial scăzut de abuz. În prezent, amfetaminele sunt clasificate în Lista II a Convenției Substanțelor Psihotrope (Viena, 21 februarie 1971). Drogurile de design clasificate în Lista I a convenției menționate, un loc rezervat pentru acele substanțe pe care Organizația Națiunilor Unite le consideră periculoase pentru sănătatea publică şi care nu au o utilitate terapeutică recunoscută. Majoritatea amfetaminelor sunt interzise în sport fiind considerate substanțe dopante. Majoritatea amfetaminelor comercializate au fost retrase de pe piață din cauza eficacității reduse în tratamentul obezității sau din cauză că provocau efecte nedorite grave, care nu justificau utilizarea lor.

IV.2.2. BAZE BIOCHIMICE ŞI METABOLICE ALE AMFETAMINELOR ŞI DERIVAŢILOR ACESTORA. MECANISME DE ACŢIUNE

Amfetaminele sunt clasificate ca simpatomimetice indirecte. Receptorii postsinaptici sunt receptorii neuronului următor. Neurotransmițătorii sunt însărcinați cu transmiterea impulsurilor sau ordinelor de la un neuron la altul. Un neuron îi eliberează (presinaptic) iar neuronul următor (sau postsinaptic) îi primeşte prin receptorii săi. Receptorii postsinaptici sunt cei care produc stimularea neuronului. Produc o eliberare de noradrenalină, dopamină şi serotonină în spațiul sinaptic. Aceşti neurotransmițători se unesc cu receptorii postsinaptici şi inițiază acțiunea farmacologică. Serotonina, denumită şi 5‐hidroxitriptamină sau 5‐HT este sintetizată prin transformarea triptofanului care provine din dietă. Se destructurează prin acțiunea monoaminooxidazei şi cea a aldehido deshidrogenazei în principalul metabolit al său, 5‐hidroxiindolacetic (5‐HIIA). Neurotransmițătorul care s‐a format se introduce în nişte vezicule de depozitare situate în apropierea sinapsei (spațiul dintre neuroni). Când ajunge un impuls excitator, conținutul multora dintre aceste vezicule se eliberează în sinapsă şi astfel se pot uni cu receptorii postsinaptici (ai neuronului adiacent) pentru a continua stimularea sau cu receptorii presinaptici (în acelaş neuron care i‐a eliberat şi care reglează cantitatea de neurotransmițători care trebuie eliberată). Monoaminele eliberate de neuronul presinaptic sunt majoritatea recuperate de o proteină care transportă monoamine, le preia din spațiul sinaptic şi le transportă în interiorul celulei, proces cunoscut sub numele de recaptare. Din citoplasmă sunt introduse vezicule de depozitare prin alt sistem de transportare, astfel încât conținutul vezicular se varsă în citoplasmă şi apoi este eliberat în sinapsă. Amfetaminele penetrează neuronul prin transportatorii din

104

membrană menționați, astfel încât poate interfera în recaptare acționând în acest fel ca inhibitori ai acesteia. În timp ce MDMA şi derivații acestuia se unesc în principal cu transportatorii de serotonină, amfetaminele se unesc cu transportatorul de dopamină. Amfetamina, metamfetamina şi derivații exercită mai mult acțiuni dopaminergice decât adrenergice sau serotonergice (adică, eliberează mai mult dopamină decât noradrenalină sau serotonină), în timp ce drogurile de sinteză par a fi mai active în transmisia serotonergică şi mai puțin în cea dopaminergică şi adrenergică. În orice caz, nici una dintre ele nu este în totalitate selectivă. În plus, MDMA inhibă activitatea enzimei triptofan hidroxilasa. Această enzimă reglează sinteza, disponibilitatea acesteia face se se sintetizeze mai multă sau mai puțină serotonină din sinteza serotoninei. Astfel, deşi MDMA provoacă o eliberare brutală de serotonină, se produce rapid o epuizare a rezervelor veziculare care se agravează prin diminuarea sintezei. Rezultatul este o creştere inițială a serotoninei însoțită de o diminuare după 2‐4 ore care persistă timp de 24 de ore. Creşterea inițială produce efectele acute ale MDMA, atât plăcute (euforie, stare de bine) cât şi neplăcute (creşterea presiunii arteriale sau a pulsului). Reducerea este însoțită de senzații de oboseală, epuizare, somn. În plus, exercită o anumită activitate ca inhibitori ai monoamino oxidazei A (IMAO‐A). MDMA şi derivații sunt, de asemenea, agonişti ai receptorilor alfa‐2, receptori muscarinici M‐1şi serotonergici 5‐HT2. Mecanismul de acțiune al amfetaminelor şi drogurilor de sinteză pare a explica apariția unui fenomen de toleranță acută datorită reducerii neurotransmițătorilor disponibili. Astfel, la animalele de laborator, toleranța se observă după cea de‐a doua doză. Această toleranță rapidă sau acută este denumită tahifilaxie. La animale, consumul de amfetamine şi cocaină este asociat cu apariția fenomenelor de sensibilizare, care se manifestă prin apariția convulsiilor în urma administrării repetate a dozelor care înainte nu produceau acest efect. Nu se cunoaşte mecanismul implicat în acest fenomen dar se sugerează existența unei diminuări a sensibilității receptorilor dopaminergici presinaptici (D2) care este acompaniată de o creştere a eliberării de dopamină şi de o mai mare sensibilitate a receptorilor dopaminergici postsinaptici (D1). La oameni, amfetaminele pot produce tablouri de psihoză acută în urma administrării repetate. S‐a afirmat că acest efect s‐ar putea datora unui fenomen de sensibilizare.

105

Lucrări recente sugerează o diminuare a numărului de receptori de dopamină de tipul 2 (D2) la subiecții care consumă abuziv amfetamine.

IV.3. FARMACOCINETICA ŞI FARMACODINAMICA Amfetaminele sunt baze slabe cu un pKa de 9.9. Amfetaminele sunt substanțe liposolubile are trec uşor prin membranele celulare şi traversează bariera hematoencefalică şi placenta. Sunt bine absorbite pe cale orală iar concentrațiile plasmatice maxime sunt obținute cu rapiditate, între 1 – 2 ore în urma administrării orale. Se metabolizează fundamental la nivelul ficatului. Metamfetamina se metatabolizează în procent de 20% în amfetamină iar MDMA se metabolizează în procent de 5 – 10% în MDA. Se elimină un procent considerabil prin urină sub formă nealterată. În prezența urinei alcaline se reduce eliminarea urinară iar dacă urina se acidifiază creşte eliminarea prin urină. Timpul de înjumătățire al amfeaminelor este de 12 ore iar al MDMA este între 8 şi 9 ore. MDMA, MDE, MDE şi metamfina se metabolizează în parte prin isoenzima 2D6 a citocromului P‐450 hepatic. Se cunoaşte că în rasa caucaziană există între 5 şi 10% indivizi care prezintă o deficiență completă a acestui sistem de metabolizare (metabolizatori lenți), fapt care ar putea cauza o creştere a concentrațiilor acestor compuşi în cazul persoanelor respective. Relevanța acestei caracteristici în cazurile de intoxicație nu este cunoscută. S‐a sugerat existența unei cinetici neliniare pentru MDMA, adică concentrațiile plasmatice nu sunt proporționale cu doza administrată,existând o tendință de acumulare a dozelor crescute. Principalii metaboliți ai MDMA sunt dihidroximetamfetamina (care are o structură de catecolamină şi este asemănătoare cu cea a dopaminei) şi hidroximetoximetamfetamina (principalul metabolit dar nu este activ) şi MDA.

106

Amfetamina Metamfetamina MDMA

Absorbţie Bază slabă (pKa 9.9). Absorbție orală bună T max: 2ore

Bază slabă (pKa 9.9). Absorbție orală bună T max: 2ore

Bază slabă (pKa 9.9). Absorbție orală bună T max: 2ore

Distribuţie (volum)

3.2 – 5.6 L/kg

Metabolism Hepatic Hepatic (CYP 2D6) Amfetamină (20%)

Hepatic (CYP 2D6) MDA (5 – 10%)

Eliminare

Timp de înjumătăţire

Urinară 30% nealterat Creşte la acidifierea urinei (până la 70%) 12 ‐ 15 ore

Urinară 40% nealterat Creşte la acidifierea urinei (până la 70%) 10 ‐ 12 ore

Urinară 20% nealterat Creşte la acidifierea urinei (până la 70%) 9 ore

Principalele carateristici farmacocinetice ale amfetaminei, metamfetaminei şi MDMA.

Efectele amfetaminei şi drogurilor de sinteză (farmacodinamica) vor fi descrise în continuare.

107

IV.4. EFECTE ASUPRA ORGANISMULUI ŞI COMPORTAMENTULUI ŞI REPERCURSIUNI ASUPRA TERŢILOR În continuare vor fi descrise principalele efecte induse de amfetamine, grupate pe subcapitole şi sisteme. Aşa cum se întâmplă la majoritatea drogurilor de abuz, unele dintre efectele farmacologice sunt clar efecte nedorite şi pot fi în plus manifestări ale intoxicației. IV.4.1. EFECTE FARMACOLOGICE ŞI INTERACŢIUNI

EFECTE ASUPRA DISPOZIŢIEI ŞI COMPORTAMENTULUI

Administrarea principalelor amfetamine (amfetamină, metamfetamină) produce efecte stimulente, cu senzație de bine, euforie, energie, reducerea oboselii şi somnului, senzație de alertă, îmbunătățirea randamentului intelectual şi psihomotor şi diminuarea senzației de foame. Amfetaminele în doze obişnuite nu produc schimbări în percepții, deşi pot cauza tablouri psihotice. Efectele sunt inițiate la o oră după administrare, sunt maxime între 1 şi 3 ore şi pot să persiste până la 8 ‐ 12 ore. La dispariția efectelor plăcute poate exista o senzație de declin (crash), cu disforie, oboseală, depresie, decădere, iritabilitate, insomnie sau somnolență. Aceste declinuri sunt mai intense în cazul în care consumul de amfetamine a fost crescut sau s‐a consumat repetat. Este frecvent consumul compulsiv timp de 1 sau 2 zile, fapt care lasă individul într‐o stare de extenuare fizică şi mentală (declin). Aceasta poate dura câteva zile până la recuperare până la începerea unui alt consum compulsiv. Drogurile de sinteză produc efecte psihostimulente pe lângă creşterea empatiei şi alterări crescute ale percepțiilor. Efectele, după o doză de 75 – 125 mg, sunt inițiate la 45 de minute după administrare, sunt maxime între 1 şi 2 ore şi pot persista până la 4 – 6 ore. Consumatorii declară inducerea unei stări emoționale pozitive, plăcute, care se caracterizează printr‐o creştere a empatiei şi a capacității de a relaționa cu ceilalți, o uşurință crescută în ceea ce priveşte comunicarea şi relațiile interpersonale. Sunt aşa‐numitele efecte entactogene. Nu sunt substanțe afrodisiace. Efectele psihostimulente se manifestă prin creşterea energiei, euforiei şi a locvacității şi printr‐o diminuare a somnului şi apetitului. Se pare că nu îmbunătățesc randamentul şi ar putea chiar să îl înrăutățească în doze crescute. În ceea ce priveşte efectele asupra percepțiilor, cel mai frecvent apare o anumită hipersensibilitate senzorială (foarte frecvent cea

108

tactilă), alterări ale cromatismului vizual cu schimbări în intensitatea culorilor, modificări ale percepției subiective a timpului şi o mai mare acuitate auditivă. Nu sunt substanțe halucinogene, deşi există descrieri ale acestor efecte în unele cazuri. De asemenea, se observă, în urma consumului, o senzație de declin intens, a cărui severitate depinde de cantitatea consumată. Multe persoane rămân o săptămână întreagă în această stare de disforie până când ajung din nou să consume drogul, la sfârşitul săptămânii. Unii dintre derivații menționațianterior, cum ar fi DOB, DOM, TMA‐2 sau PMA produc în doze obişnuite efecte halucinogene.

EFECTE PERIFERICE ŞI ALTE EFECTE

Produc stimularea sistemului nervos simpatic cu creşterea diametrului pupilar (midriază) care poate cauza vedere încețoşată şi sensibilitate crescută la lumină, senzația de gură uscată, sudorație, tremor, tensiune mandibulară (trism), mişcări masticatorii sau bruxism (scrâşnirea dinților) şi o creştere uşoară a temperaturii corporale. Cresc tensiunea arterială şi frecvența cardiacă (palpitații sau tahicardie). În cazul amfetaminei, creşterea inițială a presiunii arteriale este însoțită de un reflex care reduce frecvența cardiacă, care poate fi normal pentru scurt moment. De asemenea, s‐a menționat faptul că poate creşte concentrațiile de prolactină, cortizol şi ACTH. Se pare că în urma administrării unei doze unice de MDMA se poate produce o imunosuprimare reversibilă (înseamnă că în urma administrării unei doze unice de MDMA se recuperează spontan valorile normale în ziua următoare administrări drogului) dar nu se cunosc efectele sale în urma administrării repetate. Nu sunt clare efectele sale asupra sarcinii. Este menționată, de asemenea, o creştere a incidenței de malformații dar şi în acest caz există date contradictorii. În orice caz, aşa cum se întâmplă şi în cazul celorlalte substanțe, nu se recomandă consumul în timpul sarcinii.

INTERACŢIUNI FARMACOLOGICE

Există foarte puține studii cu privire la interacțiunile drogurilor de sinteză în pofida faptului că se consumă, de obicei, împreună cu alte droguri. Amfetaminele pot întări efectele metilxantinelor şi simpaticomimeticelor (de exemplu, unele vasoconstrictoare nazale). Diminuează efectele antihipertensivelor şi betablocantelor. Combinarea sa cu antidepresive (inhibitori MAO, triciclice sau inhibitori selectivi ai receptării serotoninei)

109

pot provoca crize hipertensive. Amfetaminele pot facilita apariția unui sindrom serotonergic şi se combină cu MDMA şi derivați. Având în vedere că se metabolizează în parte prin CYP 2D6, inhibitorii metabolici ai acestei enzime ar putea interfera cu metabolizarea acesteia. S‐a menționat faptul că ritonavirul creşte concentrațiile de MDMA. Alcoolul creşte cu 10% concentrațiile sanguine de MDMA. Acidificarea urinei facilitează excreția urinară a amfetaminelor şi drogurilor de sinteză. Administrarea amfetaminei, metamfetaminei sau MDMA poate reduce senzația de intoxicație alcoolică şi sedarea, dar modifică efectele otrăvitoare ale alcoolului asupra randamentului psihomotor şi capacitatea de conducere a vehiculelor. Combinația poate creşte comportamentele de risc şi agresivitatea. O doză unică de citalopram (inhibitor selectiv al recaptării serotoninei) pare a induce efectele psihologice şi cardiovsculare ale MDMA. Există declarații ale subiecților care vorbesc despre o creştere a efectelor subiective ale MDMA în urma administrării de fluoxetină sau paroxetină, dar există şi alții care explică contrariul. Ar putea creşte riscul de apariție a sindromului serotonergic. În unele forumuri de Internet ale consumatorilor de ecstasy se recomandă consumul de fluoxetină înainte de consumul de MDMA pentru reducerea neurotoxicității. Haloperidolul (antagonist D2) reduce efectele pozitive şi mania induse de MDMA. Ketanserina (antagonist 5‐HT2) reduce schimbările perceptuale ale MDMA.

IV.4.2. EFECTE NEDORITE

Efectele nedorite fac parte din consecințele efectelor farmacologice. Toți consumatorii explică faptul că pe lângă efectele dorite apar întotdeauna unele efecte neplăcute sau nedorite, care par a fi relaționate cu doza ingerată. Acestea pot apărea în orice moment, fiind posibil ca doze bine tolerate într‐o zi să nu fie la fel în ziua următoare şi să provoace efecte indezirabile. Trebuie să se țină cont de faptul că mulți dintre consumatori consumă în aceeaşi noapte mai multe pastile împreună cu alte substanțe. Uneori este dificilă identificarea cauzei toxicității. În general, efectele nedorite pot fi observate pe două niveluri: La nivel cardiovascular. Poate cauza hipertensiune arterială, tahicardie,

aritmii grave, ischemie miocardică (angină) şi infarct acut de miocard. Se asociază cu o creştere a incidenței de hipertensiune pulmonară. Se pot observa: dureri de cap, tremor, tensiune musculară şi mandibulară,

110

vertij, ataxie, distonii, convulsii şi comă. Au fost descrise cazuri de hepatită toxică gravă cu necroză hepatică care poate conduce la necesitatea transplantului de ficat. În plus, au fost atribuite MDMA apariția anemiei aplazice, retenția urinară secundară la stimularea alfa‐adrenergică asupra fibrelor din colul vezical, afectarea uniunii temporomandibulare, eroziune dentară şi durere miofacială. La nivel digestiv pot apare greață şi vomă.

La nivel psihologic. Poate apărea disforie, insomnie, iritabilitate, agitație, ostilitate şi confuzie. În cazul amfetaminelor este frecventă apariția agresivității care se traduce prin comportamente de violență şi risc. Tulburările psihiatrice includ anxietate, nelinişte, idei delirante sau de referință de tip paranoid şi halucinații.

Dintre efectele potențial letale menționăm: hemoragia subaracnoidă, hemoragia intracraniană, infarctul cerebral şi tromboza venoasă cerebrală. Ca posibile mecanisme au fost implicate pe de o parte, hipertensiunea acută pe care le produce amfetamina şi MDMA, posibila inflamare a vaselor craniene şi, de asemenea, deshidratarea care apare adeseori la consumatorii de ecstasy şi care ar putea produce tromboză cerebrală. Deshidratarea se produce datorită temperaturilor crescute din locurile obişnuite de consum şi datorită consumului crescut de calorii care are loc la consumatori. În acest sens, se recomandă consumul abundent de apă pentru evitarea acestui efect nedorit. Totuşi au fost descrise cazuri de edem cerebral şi hiponatremie dilutională secundară unui sindrom de secreție inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH), în urma consumului de MDMA împreună cu cantități mari de apă. Se cunoaşte că MDMA poate stimula secreția de hormon antidiuretic. Alte modificări grave sunt valurile de căldură, sindromul neuroleptic malign (SNM) şi sindromul serotonergic (SS). SS se produce printr‐un exces de serotonină disponibil în SNC şi se manifestă prin cel puțin trei din următoarele simptome: confuzie, febră, tremor, diaforeză, ataxie, hiperreflexie, mioclonii sau diaree. IV.4.3. NEUROTOXICITATE

Neurotoxicitatea indusă de substanțe se defineşte ca schimbare structurală sau funcțională nocivă cauzată de produse chimice, substanțe farmaceutice sau droguri în sistemul nervos central. În această abordare, neurotoxicitatea se referă la leziunile în axonii şi terminațiile care conțin monoamine produse de derivați amfetaminici. Conform definiției, în urma expunerii la aceşti derivați şi odată eliminați din organism, se observă modificări persistente la nivel neurochimic şi neuronal.

111

La şobolani şi maimuțe, administrarea de metamfetamină, MDMA, MDA şi MDE produce modificări neuronale compatibile cu un efect neurotoxic. Schimbările includ o diminuare a serotoninei şi metabolitului acesteia, acidul 5‐hidroxiindolacetic (droguri de sinteză) sau a dopaminei (metamfetamina), reducerea locurilor de recaptare, inhibarea activității enzimelor implicate în sinteza neurotransmițătorului (tirosina hidroxilaza sau/şi triptofan hidroxilaza) şi modificări morfologice la nivelul neuronilor. Schimbările structurale la neuroni se observă la nivelul axonilor, şi includ apariția de varicozități şi o diminuare şi sărăcire a acestora. În cazul metamfetaminei se poate produce o oarecare regenerare a neuronilor dopaminergici afectați după 18 luni. De asemenea, s‐a descris apariția morții neuronale prin apoptoză. Se poate produce datorită pierderii complete a acestor neuroni în cortexul frontal, hipocamp şi striații, la şobolani. În urma unei doze neurotoxice de MDMA apar anumite schimbări, unele dintre ele acute şi care se recuperează în 24 de ore şi altele care apar ceva mai târziu şi care se extind pe perioade lungi de timp şi sunt considerate cronice. După o săptămână se observă modificarea axonilor neuronilor serotonergici. Se inițiază apoi o regenerare care este maximă în 3‐6 luni. Se formează noi ramificații ai axonilor scurți, care au un aspect anomal dar nu se regenerează axonii lungi nici măcar după şapte ani, în cazul maimuțelor. Aceste schimbări nu sunt însoțite de modificări comportamentale evidente la animale. Zonele anatomice afectate sunt neocortexul, hipocampul, nucleul caudal, putamen şi unii nuclei talamici. Neurotoxicitatea se observă doar atunci când MDMA este administrat pe cale parenterală sau orală dar nu se produce în cazul în care MDMA este administrat direct (intracerebral) în zonele afectate. Acest fapt sugerează că substanța neurotoxică ar fi un metabolit al MDMA, serotonina sau dopamina. Hipertermia indusă de amfetamine pare a juca, de asemenea, un rol. Astfel, creşterea temperaturii ambientale creşte toxicitatea şi pentru a descreşte se diminuează. Mecanismul neurotoxicității MDMA, pe de altă parte similară cu cea indusă de fenfluramină şi dexfenfluramină, nu este cunoscut. Au fost punctate diferite ipoteze însă ipoteza dopaminergică pare a fi cea mai plauzibilă. Se bazează pe următoarele evidențe: MDMA produce o eliberare acută de serotonină şi dopamină care este urmată de o reducere a depozitelor neuronale de serotonină

Serotonina eliberată de spațiul sinaptic activează receptorii serotoninici de tip 5HT2A‐2C, rezultând din aceasta o diminuare a transmisiei de

112

gamma‐aminobutinic (GABA) şi o creştere a sintezei şi eliberării de dopamină

Acumularea dopaminei face să poată fi transportată spre terminațiile serotonergice reduse. Dopamina poate fi deaminată de monoamino‐oxidaza tip B (MAO‐B) cu producerea de radicali liberi, care ar putea fi responsabili de peroxidarea lipidică şi de destructurarea selectivă a terminațiilor serotonergice. De asemenea, s‐a sugerat faptul că hipertermia indusă de MDMA poate fi în parte responsabilă de degenerarea axonilor

Neurotoxicitatea produsă de MDMA poate diminua prin administrarea anumitor substanțe, cum ar fi: inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (fluoxetina şi citalopram) antagonişti ai receptorilor serotoninei de tip 5‐HT2 (ketanserina) facilitatori ai funcției gabergică (clormetiazol) antagonişti ai receptorilor N‐metil‐D‐espartat (NMDA, dizociplina). Compuşi sepratori ai radicalilor liberi.

De asemenea, se poate reduce neurotoxicitatea prin administrarea substanțelor care evită hipertermia asociată administrării de MDMA, deoarece receptorii 5‐HT2 sunt implicați în aceasta (Schmidt şi colab., 1990). Unele dintre substanțele menționate au, de asemenea, proprietăți hipotermice. După cum am discutat, toxicitatea în general şi neurotoxicitatea datorată MDMA şi altor derivați amfetaminici pare a fi influențată de temperatura ambientală. Doza letală 50 (doză care a produs decesul la jumătate din animalele la care a fost administrată) diminuează atunci când substanța este administrată la animale care se află în condiții de coabitare în comparație cu situația în care s administrează la animale izolate. Acest fenomen a fost denumit toxicitate prin agregare. În toxicitatea prin agregare se consideră că animalele în aglomerație dispun de o capacitate mai mică de disipare a căldurii şi pot prezenta hipertermie mai uşor în urma administrării de stimulente. La animalele în stabulație la temperaturi joase sau la cele cărora li s‐au administrat substanțe antitermice, sunt blocate parțial sau total efectele neurotoxice ale MDMA. Aceste efecte neurotoxice, clar demonstrate la animale, reprezintă un motiv de preocupare intensă datorită posibilei transpuneri în cazul oamenilor. La animale, toxicitatea pe termen lung se induce printr‐o doză unică de 20 mg/kg sau de 5 mg/kg de două ori pe zi timp de patru zile. Explorarea acestor doze pe oameni reprezintă un subiect de discuție. În timp ce după

113

unii autori doza neurochimică la oameni este între 1, 4‐5, 6 grame administrate în 4 zile (14 – 56 de pastile), alții sugerează că doar o singură doză de 1,4 mg/kg sau o pastilă de 100 de mg ar fi suficientă pentru a provoca toxicitatea. Datele care să indice posibila neurotoxicitate la oameni sunt reduse. Se pare că persoanele consumatoare de MDMA prezintă o reducere a concentrației de 5‐HIAA în lichidul cefalorahidian, o diminuare a transportatorilor responsabili cu recaptarea, un răspuns alterat la administrarea de agonişti serotonergici şi concentrații mai scăzute de prolactină. Dacă modificările serotonergice produse de MDMA sunt foarte importante, ar fi logic să se aştepte modificări pe termen lung în unele dintre funcțiile regate de neuronii afectați, în special tulburări psihiatrice şi modificări cognitive. Există comunicări cu privire la o posibilă creştere a prezenței patologiei psihiatrice la consumatorii de ecstasy, tulburări psihice, însă datele sunt puține şi nu în totalitate concludente. Au fost descrise depresii, tulburări psihotice, tulburări cognitive, episoade de bulimie, dificultăți în controlul impulsurilor, atacuri de panică şi fobie socială. De asemenea, consumul recreativ de ecstasy a fost asociat cu anumite deficite de memorie. Atunci când au fost comparate în diverse studii persoanele cu consum recreațional de ecstasy cu grupuri de control (subiecți neconsumatori) a fost întâlnită o relație între istoricul consumului de ecstasy şi pierderea de memoriei imediate (evocarea cuvintelor, idei etc). Nu se cunoaşte dacă aceste tulburări se pot îmbunătăți sau înrăutăți cu timpul, nici dacă sunt temporare sau definitive, nici dacă sunt reversibile sau ireversibile.

IV.5. UTILIZARE ÎN SCOP TERAPEUTIC Indicațiile terapeutice ale amfetaminelor sunt foarte limitate. Nu se recomandă pentru reducerea senzației de foame în tratamentul obezității. Cele două indicații unice pentru consumul de amfetamine sunt tratamentulul narcolepsiei şi tratamentul deficitului de atenție la copii. La aceşti copii, substanța cea mai utilizată este metilfenidatul. Deşi MDMA a fot utilizat ca şi coadjuvant în şedințele de psihoterapie, evidențele utilității clinice a acestora sunt reduse. Nu se cunoaşte posibila utilitate a acestora deşi neurotoxicitatea este un factor care limitează utilizarea în scop terapeutic.

114

IV.6. TULBURĂRILE ÎN LEGĂTURĂ CU AMFETAMINELE (SAU CU SUBSTANŢE SIMILARE)

DSM‐IV‐TR clasifică tulburările în legătură cu amfetaminele sau cu substanțele cu acțiune similară în două categorii: tulburările uzului de amfetamină (abuz şi dependență) şi tulburările induse de amfetamină.

Tulburări în legătură cu amfetamina (sau cu substanţe similare) conform DSMIVTR:

Tulburările uzului de amfetamină - Dependența de amfetamină

- Abuzul de amfetamină

Tulburările induse de amfetamină - Intoxicația cu amfetamină. De specificat dacă: Cu tulburări de percepție

- Abstinența de amfetamină - Delirium prin intoxicație cu amfetamină - Tulburarea psihotică indusă de amfetamină, cu idei delirante. De specificat dacă: Cu debut în cursul intoxicației

- Tulburarea psihotică indusă de amfetamină, cu halucinații. De specificat dacă: Cu debut în cursul intoxicației

- Tulburare afectivă indusă de amfetamină. De specificat dacă: Cu debut în cursul intoxicației/Cu debut în cursul abstinenței

- Tulburarea anxioasă indusă de amfetamină. De specificat dacă: Cu debut în cursul intoxicației

- Disfuncția sexuală indusă de amfetamină. De specificat dacă: Cu debut în cursul intoxicației

- Tulburarea de somn indusă de amfetamină. De specificat dacă: Cu debut în cursul intoxicației/Cu debut în cursul abstinenței

- Tulburare în legătură cu amfetamina fără altă specificație

115

IV.6.1. TULBURĂRILE UZULUI DE AMFETAMINĂ ABUZ ŞI DEPENDENŢĂ. ABSTINENŢĂ

Amfetaminele sunt întăritoare foarte puternice la animale şi produc dependență fizică. Drogurile de sinteză sunt autoadministrate la animale dar sunt mai puțin întăritoare decât amfetaminele. Inițial amfetminele se consumă în doză unică şi produc euforie şi activarea sistemelor de recompensă (faza de inițiere). Atunci când creşte consumul (faza de consolidare), apare toleranța care poate fi depăşită prin creşterea dozei. Poate fi inițiat consumul intravenos. În această etapă se inițiază deplețiunea dopaminei. Toleranța va creşte şi va fi inițiat consumul de tip binge pentru a putea menține euforia. Acest tip de consum care durează între 12 şi 48 de ore se termină cu epuizarea subiectului, care va avea nevoie de câteva zile pentru recuperare. În această fază, nivelurile de dopamină sunt mult diminuate şi probabil există tulburări neuronale. Criteriile generale descrise în DSM IV‐TR sunt valide pentru amfetamine şi drogurile de sinteză. Abuzul reprezintă un consum mai puțin frecvent decât în cazul dependenței. Se observă lipsa îndeplinirii obligațiilor, un consum în situații de risc şi pot apărea probleme legale, sociale şi interpersonale din cauza acestui consum şi a consecințelor sale. Sunt de asemenea aplicabile pentru amfetamine, criteriile generale de dependență din DSM IV‐TR. Dependența de amfetamine este însoțită de toleranță intensă, abstinență şi renunțarea la activitățile obişnuite. Apare foarte intens necesitatea irezistibilă de a consuma (craving). Este frecventă apariția tablourilor psihotice asociate consumului.

Criteriile DSM IVTR pentru abstinenţa de amfetamină

A. Încetarea (sau reducerea) uzului de amfetamină (sau de o substanță afină), uz care a fost excesiv şi prelungit.

B. Dispoziție disforică şi două (sau mai multe) dintre următoarele modificări psihologice apărând în decurs de câteva ore sau zile după criteriul A:

(1) fatigabilitate; (2) vise vii, neplăcute; (3) insomnie sau hipersomnie; (4) creşterea apetitului; (5) lentoare sau agitație psihomotorie.

116

C. Simptomele de la criteriul B cauzează o detresă sau deteriorare semnificativă clinic în funcționarea socială sau profesională sau în alte domenii importante de funcționare.

D. Simptomele nu se datorează unei condiții medicale generale şi nu sunt explicate mai bine de altă tulburare mentală.

Pentru drogurile de sinteză nu s‐a putut defini un cadru de dependență. Unii consumatori de MDMA menționează o anumită autolimitare a consumului, argumentând că reiterarea consumului produce o diminuare a efectelor plăcute şi o creştere a celor neplăcute. Aceasta ar putea indica apariția toleranței pentru anumite efecte ale acestei substanțe. Nu s‐a putut specifica nici tabloul unei dependențe fizice şi nici apariția necesității irezistibile de consum (craving). Aşa cum se întâmplă şi în cazul cocainei, nu există un tratament farmacologic specific pentru dependența de amfetamine. Având în vedere că ar putea exista o diminuare a dopaminei în timpul abstinenței, au fost utilizați de la agonişti dopaminergici la antidepresive. Rezultatele sunt dezamăgitoare atât în cazul cocainei cât şi în cazul amfetaminelor. Psihoterapia ar putea fi utilă. Tulburările induse de amfetamine vor fi tratate simptomatic cu medicamente adecvate. Antipsihoticele pentru manifestări psihotice şi anxioliticele pentru anxietate şi angoasă. IV.6.2 TULBURĂRI INDUSE DE AMFETAMINE

Amfetaminele şi alte substanțe cu acțiune similară pot induce următoarele tulburări psihiatrice. Întreruperea bruscă a ingestiei de amfetamine (sau de cocaină) se caracterizează prin apariția diferitelor faze. Faza iniţială (crash). Începe la câtea ore după şi durează până la 9 zile. Apare disforia, depresia, anergia, agitația, anxietatea, insomnia, hipersomnolența, hiperfagia şi o intensă dorință de a consuma.

Faza intermediară sau de abstinenţă. Apare între 1 şi 10 săptămâni. Inițial se manifestă prin oboseală, lipsă de energie, anhedonie şi depresie. Dorința de consum va scădea şi dacă nu există o recădere, simptomele depresive se vor ameliora progresiv.

Faza a treia. Este pe perioadă nedefinită, pot apărea episoade intense de craving relaționate de obicei cu semnale condiționate şi care pot

117

determina pacientul să recadă. La persoanele care au consumat doze crescute poate apărea ideația suicidară.

INTOXICAŢIA CU AMFETAMINĂ ŞI DROGURI DE SINTEZĂ

Criteriile de diagnostic DSMIVTR pentru intoxicaţia cu amfetamină:

A. Consum recent de amfetamină sau de o substanță afină (de ex.metilfenidat).

B. Modificări psihologice sau comportamentale dezadaptative semnificative clinic (de exemplu, euforie sau aplatizare afectivă, modificare de sociabilitate, hipervigilitate, sensibilitate interpersonală, anxietate, tensiune sau furie, comportamente stereotipe, deteriorarea judecății sau deteriorarea funcționării sociale sau profesionale) care apar în cursul sau la scut timp după uzul de amfetamină sau de o substanță afină.

C. Două (sau mai multe) dintre următoarele apărând în cursul sau la scurt timp după uzul de amfetamină sau de o substanță afină:

(1) tahicardie sau bradicardie; (2) dilatație pupilară; (3) creşterea sau scăderea presiunii sanguine; (4) transpirații sau frisoane; (5) greață sau vomă; (6) pierdere evidentă în greutate; (7) agitație sau lentoare psihomotorie; (8) scăderea forței musculare, depresie respiratorie,

precordialgie sau aritmii cardiace; (9) confuzie, convulsii, dischinezii, distonii sau comă.

D. Simptomele nu se datorează unei condiții medicale generale şi nu sunt explicate mai bine de altă tulburare mentală.

De specificat dacă:

Cu perturbări de percepţie. Poate fi menționat când halucinații cu testarea realității intactă sau iluzii vizuale, auditive ori tactile survin în absența unui delirium. Testarea realităţii intactă înseamnă că persoana ştie că halucinațiile sunt induse de substanță şi nu reprezintă realitatea externă. Când halucinațiile survin în absența unei testări a realităţii intacte, trebuie luat în considerație diagnosticul de tulburare psihotică indusă de o substanță, cu halucinații.

118

Trebuie amintită posibilitatea de policonsum şi, în consecință, de interacțiuni nedorite între droguri. Fiind vorba despre substanțe ilegale, consumatorul nu ştie niciodată exact ce consumă. Au fost relatate cazuri de intoxicație gravă şi chiar mortală prin ingerarea comprimatelor care conțineau alte substanțe în locul unui derivat entactogen, de exemplu PMA. Doza obişnuită de amfetamină este de 5‐20 mg. Doza letală este de 750 mg., deşi au fost descrise cazuri de deces la doze mai mici decât aceasta. Doza conținută de o pastilă de MDMA oscilează între 50‐100 mg. Dozele toxice sau potențial mortale nu sunt stabilite. Există relatări de decese în urma ingestiei de 1 până la 15 comprimate. Efectele toxice cresc în prezența alcoolului. MDMA şi derivații, prin acțiunea lor serotonergică pot interacționa cu alte substanțe care au această activitate şi pot produce un sindrom serotonergic. Semnele cele mai comune de intoxicație se datorează suprastimulării simpatice cu creşterea presiunii arteriale, tahicardie sau bradicardie, midriază, sudorație, senzație de gură uscată, greață şi vomă. În plus, prezintă hipertermie, tremor, contracții şi mişcări anormale ale mandibulei, tensiune musculară, bruxism şi nistagmus orizontal. Cele mai frecvente sunt tulburările psihiatrice, cum ar fi agitația, neliniştea, agresivitatea, anxietatea, atacul de panică, insomnia, comportamentul stereotipal, halucinațiile, psihoza de tip paranoid şi delirul. A fost descris, de asemenea, sindromul neuroleptic malign. Valurile de căldură se caracterizează printr‐o creştere a temperaturii corporale însoțite de tahicardie şi se poate complica cu hipertensiune şi colaps cardiocirculator, convulsii, hemoragie cerebrală, dezvoltarea unei coagulări intravasculare diseminate, rabdomioliză şi insuficiență renală acută care poate conduce la deces în câteva ore, constituind astfel o urgență vitală. Mecanismul de producere poate fi atribuit următorilor factori: efectelor directe ale unei substanțe asupra centului hipotalamic care reglează temperatura şi contextului relaționat cu consumul. Fiind luate în localuri cu temperatură ambientală crescută, realizându‐se un exercițiu intens (dans) şi transpirând mult, se produce o deshidratare. În plus, prețul băuturilor în acest tip de localuri reduce mai mult ingestia de lichide. În consecință, se recomandă ca în discoteci să alterneze tipurile de muzică în scopul facilitării odihnei şi consumului de lichide, care să dispună de spații bine ventilate pentru a se putea răcori şi care să instaleze surse de apă potabilă gratuit. La şobolani a fost descrisă aşa‐numita toxicitate prin agregare (doza letală diminuează dacă animalele sunt închise în cuşcă în grupuri în comparație cu situația în care sunt închise câte unul în cuşcă). O posibilă explicație este dată de efectele hipertermice ale acesteia, mai mult

119

dificultății de disipare a căldurii în contextul de grup. S‐a sugerat existența acestui fenomen la oameni între factorii menționați anterior. Antecedentele de consum de pastile sunt orientate asupra substanței specifice. Consumul de alte droguri este comun la aceşti pacienți. Evaluarea inițială trebuie să includă o evaluare a semnelor vitale şi o investigație clinică completă. Trebuie să se determine temperatura corporală. În funcție de simptome se practică ECG şi analizele de sânge (inclusiv creatinfosfocinaza, enzime hepatice şi ioni) şi altele de urină. Prezența amfetaminei şi/sau a derivaților în urină poate orienta diagnosticul de intoxicație cu amfetamină, dar mulți dintre derivați nu sunt detectabili cu probele obişnuite. În cazul în care există letargie sau afecțiuni neurologice, poate fi necesară o tomografie cerebrală computerizată pentru a verifica hemoragia cerebrală. Cocaina produce un tablou clinic similar dar cu durată mai mică decât în cazul amfetaminelor (până la 24 de ore). De asemenea, prezintă simptome similare de abstinență de sedative şi ingestie de doze reduse de halucinogene. Sunt semne de severitate: prezența hipertermiei, aritmii, convulsii şi afecțiuni neurologice. Tratamentul necesită măsuri generale de sprijin în funcție de simptomatologie. În cazul în care consumul pe cale orală este recent (< 2 ore) se angajează măsuri generale de decontaminare digestivă pentru evitarea absorbției (administrarea de cărbune activ). Obiectivul imediat este reducerea hiperactivității simpatice şi controlarea simptomatologiei psihiatrice, în special a agitației, anxietății şi psihozei. Agenții de preferat sunt benzodiazepinele. De exemplu:

- Diazepamul oral sau sublingual (10‐20 mg) sau intravenos lent (10 mg)

- Alprazolamul sublingual (0,5 – 1 mg) - Midazolamul (7,5 – 10 mg i.m.)

Uneori sunt suficiente pentru a controla pacientul şi pentru a aduce la normal semnele vitale. Dacă nu se reduce simptomatologia psihiatrică, pot fi administrate cu precauție antipsihotice (haloperidol), considerându‐se că reduc pragul convulsiv, modifică reglarea temperaturii şi provoacă hipotensiune şi distonii. Dacă nu sunt controlate semnele cardiovasculare pot fi administrate pentru aritmii medicamente beta‐blocante (dar pot produce vasoconstricție coronariană) şi fentolamină, nitroprusiat, nifedipină sau catapril, pentru hipertensiune.

120

Tratamentul hipertermiei necesită o răcire rapidă a pacientului şi controlul agitației. Rabdomioliza necesită tratament specific cu hidratare, suport cardiovascular şi chiar hemodializă. Nu trebuie utilizată diureza acidă forțată pentru creşterea eliminării amfetaminei. Terapia simptomatică descrisă este suficientă şi mai puțin riscantă. Această tehnică poate creşte precipitarea mioglobinei prin rabdomioliză şi creşterea problemelor renale. Tratamentul intoxicației cu amfetamine şi droguri de sinteză constă în liniştirea pacientului şi administrarea terapiei simptomtice, în general benzodiazepine pentru anxietate sau panică şi antipsihotice în cazul simptomelor psihotice grave. DELIRIUM PRIN INTOXICAŢIE CU AMFETAMINE

Apare la persoanele cu consum în doze crescute sau continuu. Este vorba, conform DSM IV TR, despre o perturbare a conştienței (de exemplu, reducerea clarității conştienței ambianței) cu reducerea capacității de a focaliza, susține sau deplasa atenția. Există o modificare în cunoaştere (cum ar fi deficitul de memorie, dezorientarea, perturbarea limbajului) sau dezvoltarea unei perturbări de percepție, care nu este explicată mai bine de o demență preexistentă, stabilizată sau evolutivă. Perturbarea se dezvoltă în decursul unei scurte perioade de timp (de regulă, în câteva ore sau zile) şi tinde să fluctueze în cursul zilei. Manifestările se produc în cursul unei intoxicații sau la puțin timp după abstinență (DSM IV TR). TULBURAREA PSIHOTICĂ INDUSĂ DE AMFETAMINE

Tulburările psihotice induse de intoxicația cu amfetamine şi cocaină sunt similare din punct de vedere clinic. Ideile delirante de persecuție pot apare rapid, la scurt timp după consumul de amfetamină sau de simpaticomimetice cu acțiune similară. Halucinarea de insecte sau de viermi mergând pe sau sub tegumente (furnicături) poate duce la zgâriere (cu unghiile proprii) şi la excoriații cutanate întinse. Această tulburare nu este frecventă. Poate apare o anxietate marcată, labilitate emoțională, depersonalizare şi amnezie ulterioare episodului. În mod normal tulburarea remite o dată cu dispariția substanței din organism, de obicei într‐o zi, dar adeseori durează câteva zile. S‐a raportat că substanțe ca amfetaminele, phencyclidina şi cocaina pot evoca stări psihotice temporare care uneori pot persista timp de săptămâni sau chiar mai mult, în pofida suprimării agentului cauzal şi al tratamentului cu neuroleptice. Inițial, aceste cazuri pot fi dificil de diferențiat de tulburările psihotice neinduse de o substanță.

121

Există multe asemănări între psihoza indusă de amfetamine şi cocaină şi schizofrenia paranoidă. Există o serie de simptome care permit de multe ori diferențierea. În psihoza indusă de amfetamine predomină halucinațiile vizuale, există un afect adecvat, hiperactivitate, hipersexualitate, confuzie şi incoerență şi o evidență de tulburare a gândirii. Uneori nu este posibilă această diferențiere iar rezolvarea în câteva zile de la psihoza amfetaminică va sprijini diagnosticul. Prezența amfetaminelor sau a drogurilor de sinteză în urină sau în alte fluide orientează etiologia. În DSM IV TR se specifică faptul că simptomele psihotice trebuie să apară în timpul sau în luna următoare unei intoxicații cu amfetamine sau abstinenței de substanță. Tratamentul se bazează pe administrarea de antipsihotice în câteva zile (haloperidol). TULBURAREA AFECTIVĂ INDUSĂ DE AMFETAMINĂ

Diagnosticul este stabilit ca urmare a inițierii în timpul intoxicației sau în timpul abstinenței. DSM IV TR le include într‐un capitol dedicat substanțelor şi este necesar ca tulburarea să apară într‐o perioadă de timp de o lună de la intoxicație sau abstinență. În timpul intoxicației se asociază cu o stare afectivă intensă, expansivă sau iritabilă şi cu apariția stărilor maniacale sau mixte. În timpul abstinenței predomină cu starea depresivă sau cu o diminuare notabilă a interesului sau plăcerii în general în legătură cu orice activitate. TULBURAREA ANXIOASĂ INDUSĂ DE AMFETAMINĂ

Diagnosticul este stabilit ca urmare a inițierii în momentul intoxicației sau până la o lună de la aceasta sau de la inițierea abstinenței. Tulburările cele mai frecvente sunt anxietatea, atacul de panică sau obsesiile şi compulsiile. În cazul crizei de panică, simptomele prezentate de pacient sunt cele caracteristice acestui tablou, cu o apariție bruscă ce atinge intensitatea maximă în 10 – 15 minute. În cadrul diagnosticului diferențial, antecedentele ingestiei de pastile, apariția simptomelor clinice în timpul stării de intoxicație şi prezența amfetaminelor în urină orientează spre diagnosticul de tulburare anxioasă indusă de o substanță.

122

DISFUNCŢIA SEXUALĂ INDUSĂ DE AMFETAMINĂ

Amfetaminele pot produce în timpul intoxicației diferite tulburări sexuale. Predomină scăderea interesului sexual şi tulburările de excitație. Aceste efecte pot apărea în timpul intoxicației sau în 30 de zile de la intoxicație. Deşi amfetaminle sunt frecvent ingerate pentru creşterea senzațiilor sexuale, consumul în doze crescute sau pe perioade prelungite produce impotență. TULBURAREA DE SOMN INDUSĂ DE AMFETAMINĂ

Apare în timpul intoxicației sau abstinenței sau în luna următoare. În intoxicație este asociată cu insomnia şi deprivarea de somn. Se reduce cantitatea totală de somn, cresc mişcările corporale şi diminuează somnul REM. În abstinență este relaționată cu hipersomnia, care conduce la creşterea duratei somnului nocturn şi somnolenței diurne. Somnul REM şi somnul cu unde lente pot reveni la valori deasupra liniei de bază. Sunt frecvente coşmarurile. TULBURĂRILE ÎN LEGĂTURĂ CU AMFETAMINA FĂRĂ ALTĂ SPECIFICAŢIE

Au fost descrise cazuri de tulburare perceptivă persistentă (flashbacks), în care subiectul prezintă o reexperimentare – după întreruperea consumului de amfetamină – a unuia sau mai multor simptome perceptive care au fost experimentate în timpul consumului sau intoxicației. Tabloul clinic este similar cu cel al tulburărilor induse de halucinogene.

IV.7. PROCES TERAPEUTIC Obiectivul programelor este reducerea consumului, obținerea abstinenței şi evitarea recăderilor. Tratamentul tulburărilor provocate de amfetamine sau de substanțe cu acțiune similară este complex şi la fel de dificil ca în cazul celor provocate de cocaină. Sprijinirea pacientului în reducerea consumului, menținerea abstinenței şi evitarea recăderilor în cazul acestor substanțe este dificil, deoarece este vorba despre substanțe care au efecte de întărire forte puternice şi induc o dorință de drog (craving) foarte intensă. Abstinența se poate obține cu sprijin ambulatoriu dar la persoanele cu consum crescut este necesară spitalizarea. Nu există până în acest moment un tratament farmacologic specific pentru dependență sau pentru evitarea

123

abstinenței. Medicamentele sunt utilizate doar pentru tratamentul simptomatic al pacientului care prezintă simptome de anxietate (benzodiazepine anxiolitice), insomnie (benzodiazepine hipnotice), depresie (antidepresive) sau psihoză (antipsihotice). Tot aceste substanțe sunt utilizate şi în cazul în care apar tulburări induse de derivați amfetaminici (anxietate, insomnie, depresie, delirium şi psihoză). Foarte utile sunt abordările psihologice terapeutice cum ar fi psihoterapia individuală, psihoterapia de grup şi psihoterapia de familie. Grupurile de suport pot fi utile pentru reducerea recăderilor. Pentru prevenirea recăderilor este fundamental să se învețe gestionarea şi reducerea dorinței intense de drog (cravingului) care reprezintă cauza principală a recăderilor.

IV.8. ALTE PSIHOSTIMULENTE Dintre psihostimulentele de tip amfetaminic care au origini naturale menționăm: Khat‐ul care este frecvent utilizat în anumite zone ale lumii şi efedrina, care se vinde sub formă de extract şi despre care am vorbit deja în capitolele anterioare.

IV.8.1. KHATUL

În țări ca Etiopia, Somalia sau Yemen se utilizează tradițional ingestia de frunze de khat (Chata edulis, cunoscută de asemenea şi sub denumirea de kat sau qhat). Ca principal compus activ conține cathinona şi într‐o mai mică măsură cathina (norpseudoefedrina). Este vorba despre substanțe similare amfetaminei, psihostimulente. Doar frunzele proaspete au proprietăți stimulante şi se consumă prin masticare. Procentele de consumatori în țările menționate sunt foarte crescute, atât în rândul tinerilor, cât şi în rândul adulților, atât femei, cât şi bărbați. Mestecarea khatului face parte din consumul social şi familial. Metcathinona, un derivat al cathinonei, este unul dintre drogurile de sinteză elaborat de muncitorii clandestini. IV.8.2. METILXANTINELE (CAFEINA, TEOFILINA, TEOBROMINA)

Metilxantinele sau xantinele sunt alcaloizii conținuți de diferite plante care sunt răspândite pe diferite zone geografice. Xantinele cel mai frecvent utilizate sunt cafeina, teofilina şi teobromina. Cafeina este poate cel mai utilizat psihostimulent la nivel mondial. S‐a calculat că media per locuitor per zi este de 70 mg şi poate ajunge la peste 200 mg/zi în SUA.

124

Sursele naturale ale metilxantinelor sunt: Cafeaua (Coffea arabica şi Coffea robusta) care este o plantă originară din Etiopia care se cultivă în zone extinse din America Centrală şi de Sud. Se consumă semințele acesteia pisate şi se prepară sub formă de băutură (cafea). În majoritate țărilor se consumă Coffea arabica ale cărei semințe conțin 1,3% cafeină. Consumul de Coffea robusta se limitează la câteva țări (Franța, Italia, Portugalia, Spania, Marea Britanie) şi conținutul acesteia de cafeină ajunge la 2%.

Ceaiul (Camelia thea). Este originar din Asia. Se cultivă în sud‐estul Asiei şi în India şi țărilelimitrofe. Se consumă frunzele uscate sub formă de băutură.

Cacaoa (Theobroma cacao). Este un arbore care produce nişte păstăi din care se obțin semințele care constituie cacaoa. Este originar din America şi a fost adus în Europa de către spanioli. În prezent cacaoa este produsă în general în Africa occidentală. Cacaua se consumă sub formă de ciocolată, baton sau băutură.

Yerba mate (llex paraguayensis). Este originară din America de Sud. Alte surse naturale: guarana (Paullinia cupana), originară din Amazon, yopa (Paullinia yopo) din Columbia şi nuca de cola (Cola acuminata şi Cola nitida) care provine din Africa.

Alte surse de xantine sunt băuturile din cola şi unele preparate farmaceutice care conțin cafeină (ca psihostimulente) sau teofilină (ca bronhodilatator). Conținutul de metilxantine al principalelor surse de consum este următorul:

- 1 băutură din cola conține între 35 şi 40 mg de cafeină. - 1 ceaşcă de cafea are un conținut variabil de cafeină care variază între

40 şi 150 mg. - 1 ceaşcă de ceai conține între 30 şi 50 mg de cafeină şi 1 mg de

teofilină. - 1 ceaşcă de cacao sau un baton de ciocolată conțin 5 mg de cafeină şi

între 30 şi 50 mg de teobromină. MECANISM DE ACŢIUNE

Mecanismul de acțiune al tuturor metilxantinelor este similar sunt antagonişti ai receptorilor de adenosină de til A1 şi A2. Acest antagonism provoacă o inhibare a enzimei fosfodiesterasa de tip IV care este cea responsabilă cu degradarea AMP ciclic, fapt pentru care cresc concentrațiile

125

citoplasmatice ale acestui mesager. În plus cafeina se mai poate uni şi cu receptorii de benzodiazepină. EFECTELE FARMACOLOGICE ALE METILXANTINELOR

Efectele farmcologice ale metilxantinelor sunt următoarele: Sistemul nervos central. Atât cafeina, cât şi teofilina sunt stimulente centrale puternice. Teobromina are foarte puține efecte la acest nivel. Produc o creştere a randamentului intelectual şi psihomotor, reduc senzațiile de oboseală şi somn, produc senzații de alertă. În plus, pot stimula centrul respirator. Cafeina acționează la animale şi la oameni ca în întăritor pozitiv. Efecte periferice. Sunt relaxante ale musculaturii fine, având un efect bronhodilatator. Cafeina poate spori activitatea muşchilor scheletici, creşte eliminarea de urină fiind diuretice. Cresc secreția de acid gastric. La nivel cardiovascular provoacă o creştere a presiunii arteriale şi a frecvenței cardiace. Farmacocinetica. Sunt absorbite aproape complet atunci când sunt administrate pe cale orală. Se distribuie amplu în întreg organismul şi traversează bariera hematoencefalică şi placenta. S‐a calculat că o doză de 300 mg de cafeină este capabilă să ocupe mai mult de 50% din receptorii cerebrali de adenosină. Se metabolizează la nivelul ficatului prin intermediul unora dintre izoenzimele oxidative ale citocromului P‐450. Timpul de înjumătățire al cafeinei este de 3‐5 ore iar al teofilinei de 6‐9 ore. Tutunul creşte capacitatea de metabolizare a cafeinei şi teofilinei, astfel încât trebuie administrate doze mai mari pentru obținerea aceluiaşi efect. Cafeaua poate reduce absorbția unor antipsihotice. Utilizare terapeutică. Teofilina este utilizată ca bronhodilatator la asmatici şi în afecțiunea pulmonară obstructivă cronică (bronşita cronică). Cafeina are uşoare proprietăți analgezice. Principalele indicații terapeutice ale cafeinei sunt narcolepsia, ca analgezic coadjuvant fie în combinație cu preparatele antigripale, analgezice sau antimigrene (în doze reduse) fie ca substanță unică (în doze crescute: 300 mg per capsulă). Utilizarea cafeinei pentru reducerea somnolenței sau sedării induse de alcool sau benzodiazepine nu pare fi justificată, deşi la nivel experimental, doze crescute de cafeină pot antagoniza efectele dozelor reduse de sedative. Pacienții schizofrenici consumă cantități mari de băuturi care conțin cafeină, se presupune că pentru reducerea efectelor sedative ale medicamentelor antipsihotice. Efecte nedorite. Reprezintă o exagerare a acțiunii lor, predominând nevrozismul, neliniştea, tremor fin, insomnia, tahicardia şi palpitațiile. În

126

unele cazuri se vorbeşte de cafeinism şi se pot observa adevărate tablouri de intoxicație cu cafeină, care pot fi grave dacă se consumă mai mult de 1 gram per adult. Doze mai crescute pot provoca convulsii, stop respirator, comă sau chiar deces. Se consideră că intoxicația poate fi letală dacă se consumă mai mult de 10 grame. Cafeina este un produs mutagen (care produce mutații genetice). Consumul cronic de cafeină pare a fi relaționat cu un risc crescut de apariție a cancerului de pancreas şi a mastopatiei fibrochistice. Cafeina creşte concentrațiile de colesterol în sânge, crescând astfel riscul de dezvoltare a cardiopatiei ischemice. Nu se recomandă consumul de cafeină în timpul sarcinii, deoarece creşte riscul de malformații congenitale, şi cu atât mai puțin în timpul alăptării. Abuz şi dependenţă. Cafeina are toate caracteristicile unei substanțe de abuz. S‐a menționat deja faptul că la oameni este euforizant uşor, acționează ca întărire pozitivă la animale şi oameni, provoacă comportamente de căutare la animale şi induce toleranță şi dependență fiziologică care se manifestă prin sindrom de abstinență la întreruperea bruscă a consumului. Abstinenţă. Sindromul de abstinență prezintă un tablou caracteristic pe care DSM IV TR îl include în criteriile de investigație. Simptomele apar la 12 – 24 de ore în urma consumului, sunt maxime la 4 – 48 ore şi dispar în mai puțin de o săptămână. Cel mai frecvent apar: durerile de cap (cefalee) şi oboseală şi/sau stare fizică proastă. De asemenea, este frecventă somnolența, senzația de lentoare şi iritabilitate. Sindromul poate fi evitat dacă se realizează o diminuare progresivă consumului, între 7 şi 14 zile. DSM IV TR nu recunoaşte existența abuzului sau dependenței de cafeină şi nici a sindromului de abstinență. Alte tulburări. Cafeina poate provoca tulburare de anxietate şi tulburare a somnului, ambele specificate în DSM IV TR. Cafeina poate produce simptome de anxietate în timpul stării de intoxicație, existând o relație directă între consum şi simptomatologia anxioasă. În timpul intoxicației cu cafeină este frecventă insomnia, în timp ce în abstinență apare hipersomnia şi somnolența diurnă. Tratament. În cazul intoxicației nu există o terapie specifică şi trebuie tratată simptomatic. Tulburările asociate cafeinei necesită întreruperea consumului. Pentru evitarea abstinenței se recomandă diminuarea consumului în timp de una sau două săptămâni, progresiv. Cefaleea asociată abstinenței poate fi ameliorată cu analgezice simple, cum ar fi paracetamolul sau acidul acetisalicilic timp de două sau trei zile. În caz de abstinență mai gravă sau cu anxietate crescută s‐a testat administrarea de doze reduse de benzodiazepine timp de o săptămână pentru ameliorarea anxietății.

127

V. COCAINA

V.1. INTRODUCERE Cocaina este o substanță naturală produsă din planta de coca. Se consumă sub diferite forme preparate: frunze de coca, pastă de coca, clorhidrat de cocaină şi alcaloid de cocaină. Potența acestora variază în funcție de puritate şi timpul de acțiune. Cocaina este principiul activ al oricăruia dintre aceste preparate. Mestecarea frunzelor de coca şi a pastei de coca este o practică limitată în general la populațiile din America Centrală şi de Sud, unde se cultivă planta de coca. Substanțele utilizate pentru obținerea preparatelor de coca pot avea efecte toxice asupra sistemului nervos central dar şi asupra altor sisteme ale organismului. Clorhidratul de cocaină pulbere este de obicei prizat sau dizolvat în apă şi injectat intravenos. Combinația rezultată din amestecul cu heroină este cunoscută sub denumirea de speedball. În ultimele decenii a fost luat în discuție potențialul cocainei de a genera dependența. Astfel, în DSM III ‐ 1980, este recunoscut doar abuzul de cocaină şi nu este acceptat termenul de dependență de cocaină. Acesta apare după şapte ani de la acesta, în versiunea revizuită, DSM III‐R, în DSM IV şi care se menține şi în versiunea actuală, DSM IV‐TR. Motivul acestei ezitări a fost la acel moment credința conform căreia cocaina nu produce dependență fizică, cum se întâmpla în cazul opiaceelor la acea vreme. Se accepta doar dependența psihologică şi/sau consumul compulsiv.

V.2. FARMACOLOGIE Cocaina este o substanță extrasă din planta Eritroxilon coca, foarte răspândită în America de Sud. Este vorba despre un puternic stimulent al sistemului nervos central şi la fel ca în cazul oricărei substanțe psihoactive, consumul este influențat de factori de tip ambiental, personal, de formele de

128

preparare şi căile de administrare. Între principalele acțiuni farmacologice se remarcă cea de vasoconstricție topică importantă şi efectul anestezic local, acesta fiind motivul pentru care aceasta a fost utilizată în oftalmologie. Aceste acțiuni, de anestezic şi vasoconstrictor local explică una dintre consecințele tardive ale consumului prin prizare, necroza şi perforarea septului nazal. La nivel SNC: cocaina acționează ca agent simpatomimetic indirect cu efect de tip stimulator al sistemului nervos vegetativ cu creşterea frecvenței cardiace şi a presiunii arteriale, hipertermie şi midriază, vasoconstricție periferică, încetinirea funcției digestive, creşterea glicemiei şi a adrenalinei plasmatice, exaltare, euforie, hiperactivitate motorie, De asemenea, produce disforie, anorexie, hiperactivitate, apariția de stereotipii, stimulare sexuală etc.

Din punct de vedere psihologic: efectele pe care le produce depind de tipul de preparat, de doză, modelul de consum (calea de administrare, frecvență, context ambiental), aşteptările consumatorului şi personalitatea acestuia. Unul dintre efectele cele mai importante este diminuarea subiectivă a senzației de oboseală, a apetitului şi a nevoii de somn. Acest efect este comparabil cu cel al amfetaminelor şi este unul dintre motivele pentru care aceste preparate au fost utilizate în scop de creştere a performanțelor de către sportivi (dopaj).

Acțiunea simpatomimetică a cocainei şi de stimulare a SNC are loc ca urmare a blocării procesului de recaptare a anumitor catecolamine (dopamina şi noradrenalina) şi a altor monoamine (serotonina) care provoacă, ca efect imediat, o creştere a neurotransmiterii dopaminergice, noradrenergice şi serotonergice. Totuşi, a fost semnalat faptul că un consum cronic poate provoca depleția sau terminarea rezervelor de dopamina cerebrală şi chiar o creştere a numărului de receptori dopaminergici, astfel încât se poate afirma că administrarea acută de cocaină provoacă o creştere a activității dopaminergice, iar consumul cronic o scădere a acesteia. În termeni generali, consumul cronic de cocaină provoacă o diminuare a dopaminei, a noradrenalinei şi a serotoninei la nivel cerebral, care se traduce printr‐un efect depresor al funcțiilor SNC. Acest efect bifazic se traduce printr‐un efect stimulent la inițierea consumului şi printr‐un efect depresor al SNC în cazul consumului prelungit. Aceste efecte sunt cele care trebuie luate în considerare în momentul încercării diferitelor terapii farmacologice în scopul cercetării acestor tulburări. Din punct de vedere farmacocinetic, odată ce cocaina a fost administrată, indiferent de calea de administrare, aceasta este rapid metabolizată prin

129

intermediul enzimelor plasmatice (esteraze), fiind ulterior metabolizată la nivel hepatic, metaboliții traversând bariera hematoencefalică, astfel încât pot ajunge la nivelul SNC. Se elimină prin urină, în parte în formă nemodificată şi în parte sub formă de produşi de metabolizare. 50% dintre aceşti metaboliți pot fi detectați la nivel plasmatic până la 36 de ore după ultima administrare, fiind mai complicată detectarea acestora după această perioadă. Efectele cocainei sunt, de asemenea, relaționate cu tipul de preparat şi calea de administrare. În tabelul de mai jos sunt descrise efectele în funcție de diferitele căi de administrare. Efectele subiective ale cocainei sunt predominant de tip psihic.

Calea de administrare

Iniţierea efectelor

Efect maxim Durata efectelor

Intranazal Secunde – 2 minute

10 minute 45 – 60 minute

Intravenos Secunde 3 – 5 minute 20 – 30 minute

Fumat Secunde 3 – 5 minute 15 minute

Oral Minute 10 minute 40 – 50 minute

Euforia datorată consumului de cocaină în doze crescute este urmată de un sindrom de abstinență caracterizat prin depresie, letargie, insomnie, iritabilitate, anergie sau lipsă de energie, tulburări de apetit, amețeală, lentoare psihomotorie, tulburări nictemerale, hipersomnie şi craving. Dacă definim adicția ca fiind un comportament compulsiv, în sensul pierderii controlului, cu un consum continuu de drog în ciuda consecințelor negative ale acestuia; cocaina se comportă ca un drog adictiv cu capacitate de întărire, ca urmare, consumatorii de cocaină prezintă mari dificultăți în a reveni la un consum social, recreativ sau controlat, odată ce au ajuns la dependență.

130

V.3. DIAGNOSTIC ŞI CARACTERISTICI CLINICE Printre tulburările psihiatrice în legătură cu cocaina există o listă lungă de diagnostice (Figura 5); Tulburările prin consumul de cocaină prezintă criterii specifice pentru intoxicație şi pentru abstinență.

Tulburările cauzate consumului de cocaină: - Dependența de cocaină - Abuzul de cocaină

Tulburările induse de cocaină - Intoxicația cu cocaină - Intoxicația cu cocaină, cu perturbări de percepție - Abstinența de cocaină - Deliriumul prin intoxicație cu cocaină - Tulburarea psihotică indusă de cocaină, cu idei delirante. Se specifică

dacă: cu debut în cursul intoxicației. - Tulburarea psihotică indusă de cocaină, cu halucinații. Se specifică

dacă: cu debut în cursul intoxicației. - Tulburarea afectivă indusă de cocaină. Se specifică dacă: cu debut în

cursul intoxicației/cu debut în cursul abstinenței. - Tulburarea anxioasă indusă de cocaină. Se specifică dacă: cu debut în

cursul intoxicației/cu debut în cursul abstinenței. - Disfuncția sexuală indusă de cocaină. Se specifică dacă: cu debut în

cursul intoxicației. - Tulburarea de somn indusă de cocaină. Se specifică dacă: cu debut în

cursul intoxicației/cu debut în cursul abstinenței. - Tulburarea în legătură cu cocaina fără altă specificație.

Figura 5. Diagnosticul tulburărilor psihiatrice în legătură cu sau induse de cocaină. DSMIVTR Manual de Diagnostic şi Statistică a Tulburărilor Mentale, Ediţia a patra revizuită, American Psychiatric Association, Versiunea în limba română, 2003.

V.3.1. DEPENDENŢA ŞI ABUZUL DE COCAINĂ

Criteriile de dependență sau abuz sunt cele generale din DSM‐IV‐TR. Din punct de vedere clinic se poate suspecta existența acestor diagnostice la pacienții care prezintă schimbări inexplicabile de comportament şi personalitate, cum ar fi: iritabilitate, dificultăți de concentrare, comportament compulsiv, tulburări de somn şi pierderea în greutate. Prezintă schimbări de comportament la nivel profesional şi familial cu

131

incapacitate în realizarea unor sarcini pe care anterior le realizau în mod obişnuit, acordându‐se o prioritate absolută consumului de substanță. În cazul consumului pe cale nazală, cocaina are efect vasoconstrictor local, fapt pentru care pacienții dezvoltă congestie nazală pe care încearcă să şi‐o trateze cu decongestionante locale. Un semn inițial al dependenței de cocaină îl constituie dificultatea progresivă de a rezista consumului. Datorită timpului scurt de înjumătățire al cocainei este nevoie de doze frecvente pentru menținerea efectului euforizant. Persoanele cu dependență de cocaină obişnuiesc să cheltuiască foarte mulți bani într‐o perioadă foarte scurtă de timp şi, ca rezultat, se pot implica în activități ilegale pentru obținerea substanței. Persoanele cu dependență de cocaină au nevoie adesea de întreruperea consumului pentru a se odihni sau pentru a obține fonduri suplimentare. Responsabilitățile profesionale sau familiale, cum ar fi îngrijirea copiilor, pot fi abandonate pentru a obține sau consuma cocaină. Sunt frecvente complicațiile fizice sau mentale cum ar fi: ideație paranoidă, comportament agresiv, anxietate, depresie şi pierdere în greutate. Toleranța apare la consumul repetat, în funcție de calea de administrare. Se pot observa simptome de abstinență, în special stări de dispoziție alterate cu semne de euforie şi tristețe, dar acestea sunt tranzitorii şi asociate cu consumul în doze mari. Intensitatea şi frecvența administrării de cocaină sunt mai reduse în abuzul de cocaină decât în cazurile de dependență. Episoadele de consum problematic, lipsa de interes pentru responsabilități şi conflictele interpersonale apar adeseori în ocazii speciale sau în zilele de recuperare, făcând loc unui model de consum în doze crescute pe perioade mici de timp (ore sau zile) urmate de perioade mai lungi (săptămâni sau luni) de consum ocazional sau abstinență fără probleme. Problemele legale pot fi rezultatul deținerii sau consumului de drog. Atunci când problemele asociate consumului sunt însoțite de criterii de toleranță, abstinență sau comportament compulsiv relaționat cu obținerea şi administrarea de cocaină, trebuie luat în considerare mai degrabă diagnosticul de dependență decât cel de abuz. V.3.2. INTOXICAŢIA CU COCAINĂ

Criteriile de diagnostic pun accentul pe aspectele comportamentale şi fizice ale consumului de cocaină (Figura 6). În intoxicația cu cocaină există posibilitatea de a specifica prezența tulburărilor de percepție.

132

Caracteristica esențială a intoxicației cu cocaină este prezența modificărilor psihologice sau comportamentale dezadaptative clinic semnificative care apar în timpul sau la puțin timp după consumul de cocaină (criteriile A şi B). Intoxicația cu cocaină începe de regulă cu o senzație de „exaltare” (high) şi include diverse simptome (criteriul C). Intoxicația acută sau cronică este asociată adesea cu deteriorarea funcționării sociale sau profesionale. Intoxicația severă poate duce la comă. Pentru stabilirea diagnosticului de intoxicație cu cocaină, simptomele nu trebuie să se datoreze unei condiții medicale generale şi să nu fie explicate mai bine de altă tulburare mentală (criteriul D).

A. Uz recent de cocaină.

B. Modificări comportamentale sau psihologice dezadaptative, semnificative clinic (de ex., euforie sau aplatizare afectivă, modificări de sociabilitate, hipervigilitate, susceptibilitate interpersonală, anxietate, tensiune sau stare coleroasă, comportamente stereotipe, deteriorarea judecății sau deteriorare în funcționarea socială sau profesională) care apar în cursul sau la scurt timp după uzul de cocaină.

C. Două (sau mai multe) din următoarele simptome apărând în cursul sau la scurt timp după uzul de cocaină: (1) tahicardie sau bradicardie (2) dilatație pupilară (3) presiune sanguină crescută sau scăzută (4) transpirație sau frisoane (5) greață sau vomă (6) proba pierderii în greutate (7) agitație sau lentoare psihomotorie (8) scăderea forței musculare, depresie respiratorie, precordialgie sau aritmii cardiace (9) confuzie, crize epileptice, dischinezii, distonii sau comă. D. Simptomele nu se datorează unei condiții medicale generale şi nu sunt explicate mai bine de altă tulburare mentală. De specificat dacă: Cu tulburări de percepție

Figura 6. Criterii de diagnostic pentru intoxicaţia cu cocaină. DSMIVTR Manual de Diagnostic şi Statistică a Tulburărilor Mentale, Ediţia a patra revizuită, American Psychiatric Association, Versiunea în limba română, 2003.

133

Dimensiunea şi direcția modificărilor psihologice sau comportamentale depind de multe variabile, care includ doza consumată şi caracteristicile individuale ale persoanei care consumă substanța (de ex., toleranța, gradul de absorbție, cronicitatea consumului şi contextul în care este luată substanța). Efectele stimulante observate cel mai frecvent sunt: euforia, creşterea pulsului şi presiunii sanguine şi a activității psihomotorii. Efectele deprimante cum ar fi tristețea, bradicardia, scăderea tensiunii arteriale şi reducerea activității psihomotorii sunt mai puțin frecvente şi apar în general numai în uzul cronic de doze mari.

V.3.3 INTOXICAŢIA CU COCAINĂ CU PERTURBĂRI DE PERCEPŢIE

Acest specificant poate fi menționat când survin halucinații cu testarea realității intactă sau iluzii auditive, vizuale sau tactile, în absența unui delirium. Testarea realității intactă înseamnă că persoana ştie că halucinațiile sunt induse de substanță şi nu reprezintă realitatea externă. Când halucinațiile apar în absența testării realității intacte, trebuie să se ia în considerare diagnosticul de tulburare psihotică indusă de o substanță, cu halucinații. V.3.4. ABSTINENŢA DE COCAINĂ

Caracteristica esențială a abstinenței de cocaină (Figura 7) este prezența unui sindrom de abstinență caracteristic care apare în decurs de câteva ore după încetarea (sau reducerea) consumului care a fost în cantități mari sau un timp prelungit (criteriile A şi B). Sindromul de abstinență se caracterizează prin apariția unei dispoziții disforice, însoțite de două sau mai multe modificări fiziologice care cauzează detresă sau deteriorare semnificativă clinic în aria profesională, socială sau în alte arii importante de funcționare (criteriul C). Simptomele nu trebuie să se datoreze unei condiții medicale generale şi nu sunt explicate mai bine de altă tulburare mentală (criteriul D). Simptomele de abstinență acută (crash) se observă frecvent după perioade de consum repetat de doze mari (runs=ture sau binges=orgii). Această simptomatologie este caracterizată prin sentimente intense şi neplăcute de depresie. Acestea necesită în general câteva zile de repaus şi recuperare. Pot surveni simptome depresive cu idei sau comportament suicidar,ceea ce constituie problema cea mai gravă observată în timpul crash‐ului sau altor forme de abstinență de cocaină. Un număr considerabil de persoane cu dependență de cocaină au puține sau nu prezintă simptome de abstinență la încetarea consumului. Întrucât

134

intensitatea abstinenței de cocaină este dificil de cuantificat, uneori este complicată punerea acestui diagnostic.

A. Întreruperea (sau reducerea) uzului de cocaină, care a fost excesiv şi prelungit.

B. Dispoziție disforică şi două (sau mai multe) dintre următoarele modificări fiziologice, apărând în decurs de câteva ore până la câteva zile după criteriul A: (1) fatigabilitate, (2) vise vii, neplăcute, (3) insomnie sau hipersomnie, (4) apetit crescut, (5) lentoare sau agitație psihomotorie. C. Simptomele de la criteriul B cauzează o detresă sau deteriorare semnificativă clinic în domeniul social, profesional ori în alte domenii importante de funcționare. D. Simptomele nu se datorează unei condiții medicale generale şi nu sunt explicate mai bine de altă tulburare mentală.

Figura 7. Criterii de diagnostic pentru abstinenţa de cocaină. DSMIVTR Manual de Diagnostic şi Statistică a Tulburărilor Mentale, Ediţia a patra revizuită, American Psychiatric Association, Versiunea în limba română, 2003.

V.3.5. ALTE TULBURĂRI INDUSE DE COCAINĂ

Alte tulburări induse de cocaină sunt: delirium prin intoxicație cu cocaină, tulburare psihotică indusă de cocaină, tulburare afectivă indusă de cocaină, tulburare anxioasă indusă de cocaină, disfuncție sexuală indusă de cocaină, tulburare de somn indusă de cocaină. Aceste tulburări sunt diagnosticate în locul intoxicației cu cocaină sau al abstinenței de cocaină, numai când simptomele sunt în exces față de cele asociate de regulă cu sindromul de intoxicație sau de abstinență de cocaină şi când simptomele sunt suficient de severe pentru a justifica o atenție clinică separată. V.3.6. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

Tulburările induse de cocaină sunt caracterizate prin simptome (de ex., dispoziție depresivă) care sunt asemănătoare tulburărilor mentale primare

135

(de ex., tulburarea depresivă majoră versus tulburarea afectivă indusă de cocaină, cu elemente depresive, cu debut în cursul abstinenței). Tulburările mentale semnificative, care pot rezulta din efectele cocainei, trebuie să fie distinse de simptomele schizofreniei, tipul paranoid, de cele ale tulburării bipolare şi ale altor tulburări afective, anxietății generalizate şi atacurilor de panică. Intoxicația cu amfetamină şi intoxicația cu fenciclidină pot cauza un tablou clinic similar şi adesea, pot fi distinse de intoxicația cu cocaină numai prin prezența metaboliților cocainei în probele de urină sau plasmă. Intoxicația cu cocaină şi abstinența de cocaină se diferențiază de alte tulburări induse de cocaină (de ex., tulburarea anxioasă indusă de cocaină, cu debut în cursul intoxicației) deoarece în acestea din urmă simptomele sunt în exces față de cele asociate de regulă cu intoxicația cu cocaină şi sunt suficient de severe pentru a justifica o atenție clinică separată. V.3.7. DELIRIUM PRIN INTOXICAŢIE CU COCAINĂ

Această tulburare se observă atunci când sunt consumate doze mari de cocaină; atunci când se consumă pe perioade scurte de timp care produc o creştere rapidă a concentrației de cocaină în sânge sau când cocaina este consumată împreună cu alte substanțe psihoactive cum ar fi amfetaminele, opiaceele sau alcoolul. Persoanele cu leziuni cerebrale preexistente (adesea ca rezultat al episoadelor anterioare de intoxicație cu cocaină) prezintă un risc mai mare de delirium. V.3.8. TULBURAREA PSIHOTICĂ INDUSĂ DE COCAINĂ

Atât la nivel experimental cât şi la nivel clinic există dovezi ale apariției de ideației paranoide şi a episoadelor psihotice induse exclusiv de cocaină, deşi în proporție mai mică decât în cazul amfetaminelor. Literatura cu privire la psihoza indusă de cocaină este relaționată cu cazuri extreme cum ar fi episoadele de violență, suicid, asasinat sau abuzarea minorilor şi episoade psihotice cu simptome paranoide cu durată scurtă (zile sau săptămâni). În aceste cazuri predomină ideile de urmărire sau control de către alte persoane,cu sentimentul că acestea constituie o amenințare pentru persoana în cauză. În cadrul DSM există posibilitatea de a specifica dacă predomină ideile delirante sau halucinațiile. Aceste idei delirante şi halucinații pot apare la 50% din consumatori. Apariția simptomelor psihotice depinde de doză, calea de administrare (este mai frecventă la consumatorii pe cale intravenoasă sau de crack fumat), vechimea consumului, sex (este mai frecventă la bărbați decât la femei) şi sensibilitatea individuală a consumatorului.

136

V.3.9. TULBURAREA AFECTIVĂ INDUSĂ DE COCAINĂ

Poate apărea atât în cursul intoxicației cât şi în cursul abstinenței de cocaină. De obicei, simptomele intoxicației decurg ca manifestări de tip hipomaniacal sau maniacal, în timp ce cele asociate abstinenței decurg cu simptomatologie depresivă. V.3.10. TULBURAREA ANXIOASĂ INDUSĂ DE COCAINĂ

Tulburările anxioase cele mai frecvent asociate cu intoxicația sau abstinența de cocaină sunt tulburarea obsesiv‐compulsivă, tulburarea de panică şi fobiile.

V.3.11. DISFUNCŢIA SEXUALĂ INDUSĂ DE COCAINĂ

Aceste manifestări sunt asociate în special cu intoxicația cu cocaină; deşi uneori această substanță a fost considerată ca afrodisiac sau ca mecanism pentru întârzierea orgasmului, consumul obişnuit conduce la modificări în sfera sexuală. Concret, au fost descrise modificări ale dorinței sexuale, ale excitației şi ale orgasmului. V.3.12. TULBURAREA DE SOMN INDUSĂ DE COCAINĂ

Aceste manifestări pot apare în cursul intoxicației sau abstinenței. În cazul intoxicației predomină tulburările de inducere a somnului, în timp ce în abstinență se observă hipersomnolență sau modificări ale duratei somnului.

V.4. TULBURĂRILE ORGANICE DATORATE CONSUMULUI DE COCAINĂ

Unul dintre efectele adverse cele mai comune, în cazul consumului de cocaină prin prizare estre congestia nazală. Au fost descrise şi manifestări cum ar fi inflamarea gravă, cu sângerări şi ulcerații ale mucoasei, iar în cazul consumul prelungit poate apare perforarea septului nazal. Alte căi de administrare au fost asociate cu alte modificări, astfel fumatul crack‐ului (sau cocaina bază) poate provoca leziuni bronhice sau pulmonare; în timp ce calea intravenoasă este asociată cu procese infecțioase, tromboembolism şi risc de transmitere a infecției cu HIV.

137

Au fost descrise unele complicaţii neurologice minore, cum ar fi distoniile, ticurile sau cefaleea de tip migrenă. Totuşi, complicațiile importante sunt cele de tipul cerebrovascular: infarct cerebral non hemoragic sau accident ischemic tranzitoriu, din cauza efectului presor şi vasoconstrictor al cocainei. Pot apărea convulsiile ca episoade unice deşi pot apare stări epileptice; dintre complicațiile cardiace se remarcă infarctul miocardic şi aritmiile iar în cazul consumului prelungit pot apare cardiomiopatii. Dozele crescute de cocaină pot fi asociate cu convulsii, depresie respiratorie (diminuarea profunzimii şi frecvenței respirației), boli cerebrovasculare şi infarctul miocardic care pot provoca moartea. Numărul de decese asociat cu consumul de cocaină (la fel ca şi în cazul heroinei) a crescut în ultimii douăzeci de ani, mecanismul, în majoritatea cazurilor, fiind starea epileptică (crize convulsive repetate) care poate provoca obstrucționarea căilor respiratorii sau stopul respirator, alte cauze ar putea fi aritmia ventriculară sau acidoza lactică sau respiratorie severă. Majoritatea acestor decese sunt asociate cu administrarea intravenoasă sau cu fumarea cocainei bază, deşi a fost observată o creştere a deceselor datorate prizării cocainei. Unele persoane pot prezenta un deficit enzimatic congenital, cum ar fi absența pseudocolinesterasei (enzimă necesară pentru metabolizarea cocainei) ceea ce poate provoca decesul cu doze mici de până la 20 mg. În unele cazuri a fost descrisă ca şi cauză a decesului hemoragia cerebrală secundară unei hipertensiuni arteriale acute. Unele decese au fost observate la indivizi care îşi introduc în intestin sau stomac cantități importante de cocaină împachetată în scopul contrabandei, care prin rupere pot provoca supradoze masive. Calea de administrare poate influența, de asemenea patologia asociată; astfel, calea de administrare intravenoasă poate provoca toate acele complicații inerente lipsei de igienă cunoscută şi în alte dependențe, predominând tabloul de tip infecțios, SIDA, hepatită sau leziuni locale cum ar fi tromboflebitele. Fumarea pastei de coca sau cocainei bază a fost relaționată cu modificări ale schimbului gazos la nivel pulmonar, fiind frecventă asocierea cu bronşitele. Inhalarea nazală prelungită de cocaină poate provoca o reacție inflamatorie cu ulcerație care poate avansa până la perforarea septului nazal. Existența unei patologii organice anterioare, cum ar fi insuficiența coronariană, creşte riscul de apariție a tulburărilor relaționate cu tahicardia şi hipertensiunea provocate de cocaină. Diabeticii sunt de asemenea pacienți cu risc crescut, deoarece cocaina provoacă o sensibilitate crescută față de noradrenalină (unul dintre neurotransmițătorii implicați în mecanismul de

138

acțiune al cocainei) care are efect hipergucemiant. Toate acele medicamente care favorizează eliberarea de adrenalină sunt incompatibile cu consumul de cocaină. Asocierea heroinei cu cocaina (speedball) provoacă o depresie a centrului respirator mai uşor decât atunci când acestea sunt consumate izolat.

V.5. TRATAMENT

În prezent, tratamentul farmacologic al dependenței de cocaină este conceput ca un instrument pentru a ajuta pacienții sa mențină abstinența şi se asociază cu alte abordări terapeutice de tip psihosocial. Integrarea conceptelor farmacologice de bază şi a aspectelor clinice a condus la o mai bună utilizare a medicației disponibile şi la aplicare mai rațională a datelor farmacocinetice şi farmacodinamice. În tabelul următor sunt rezumate diferitele medicamente utilizate în farmacoterapia dependenței de cocaină. Antidepresive - Triciclice

- Altele (ISRS) Eutimizante - Litiu

- Carbamazepina Agonişti - Bromocriptina Dopaminergice - Amantadina

- Pergolida - Lisurida - L‐dopa/carbidopa

Stimulenţi SNC - Metilfenidat - Pemolina

Precursori ai neurotransmiţătorilor - L‐triptofan - L‐tiroşina

Agonişti şi antagonişti de opiacee - Metadona - Naltrexona - Buprenorfina

V.5.1.ANTIDEPRESIVE

Teoria care justifică utilizarea antidepresivelor se bazează pe supoziția conform căreia cocaina produce pe termen lung un deficit de dopamină, noradrenalină şi serotonină însoțit de fenomene de hipersensibilitate a receptorilor postsinaptici. Aceste modificări pot fi redresate prin acțiunea

139

antidepresivelor de blocare a recaptării acestor neurotransmițători şi de hiposensibilizare a receptorilor. Desipramina

Desipramina, antidepresiv cu structură chimică triciclică, blochează recaptarea anumitor neurotransmițători şi a fost cel mai amplu utilizată. Poate fi folosită pe o perioadă intre 2 saptamani şi 2 luni pentru diminuarea manifestărilor clinice ale abstinenței, deşi medicamentul nu a are nici o influență asupra consumului ulterior de cocaină. Doza utilizată este de desipramină 200 mg/zi. Principalul dezavantaj al tratamentului cu desipramină este întârzierea de 2‐3 săptămâni înainte ca medicamentul să fie eficient ca şi rata crescută de abandon (20 la 50%), în timpul acestei perioade inițiale. Desipramina poate provoca o creştere a craving‐ului după o lună de tratament. Mazinol Substanță cu efect inhibitor asupra recaptării de dopamină. Poate fi folosit pentru reducerea craving‐ului la pacienții consumatori de cocaină aflați într‐un program de menținere pe metadonă. De asemenea produce, la aceşti pacienți, o scădere a senzației de euforie la reînceperea consumului de cocaină. Maprotilina Maprotilina este utilizată în doze de 150‐200 mg/zi pe o perioadă de cel puțin 4 săptămâni. Este utilizată pentru scăderea craving‐ului, dar şi pentru anxietate, disforie sau depresie, mai ales la pacienții care prezintă şi un diagnostic psihiatric cum ar fi tulburare depresivă majoră sau tulburare bipolară. IMAOS

IMAOS sunt substanțe care împiedică metabolizarea neurotransmițătorilor implicați în mecanismul de acțiune al cocainei. Se pot utiliza doze de până la 90 mg/zi de fenelcină. Se crede că fenelcina corectează defectele biochimice cauzate de consumul prelungit de cocaină, adică depleția dopaminergică, noradrenergică şi serotoninergică. Utilizarea acestor medicamente prezintă unele riscuri, cum ar fi apariția unor crize hipertensive, astfel încât nu este recomandabil consumul combinat al acestor substanțe cu cocaina din cauza potențialului letal.

140

Bupropion

Este un antidepresiv din generația a doua şi este inhibitor al recaptării serotoninei şi dopaminei. Bupropionul poate fi utilizat în doze de 100 de mg de trei ori pe zi. Trazodona Este un antidepresiv non‐triciclic care acționează în general la nivel serotoninergic. Administrarea de trazodonă poate diminua unele dintre efectele induse de cocaină: creşterea presiunii arteriale, apariția midriazei şi creşterea temperaturii cutanate, dar fără influență însă asupra stării euforice. De asemenea poate produce diminuarea simptomelor de abstinență şi a dorinței de consum. Este folosit şi în tratamentul tulburărilor de comportament induse de cocaină. Fluoxetina Fluoxetina este un inhibitor selectiv al recaptării serotoninei. Este folosită în tratamentul unei mari varietăți de tulburări psihiatrice la pacienții cu dependență de cocaină, cum ar fi depresia, alcoolismul, tulburarea obsesiv‐compulsivă şi tulburările de alimentație. Sunt utilizate doze de 20 mg până la 60 mg de fluoxetină în combinație cu psihoterapia pe o perioadă de minimum 12 săptămâni. De asemenea, se utilizează la pacienții cu consum abuziv de cocaină incluşi în programele de menținere pe metadonă. După o perioadă de 1‐6 săptămâni se observă diminuarea consumului declarat şi testat de cocaină, precum şi a frecvenței apariției craving‐ului. Sertralina Sertralina, un antidepresiv inhibitor selectiv al recaptării serotoninei, folosit în tratamentul dependenței de cocaină în mediu ambulatoriu poate produce o diminuare a craving‐ului şi o îmbunătățire a funcționării psihice. V.5.2. EUTIMIZANTE

Litiul a fost introdus inițial ca agent cu rol de a bloca euforia indusă de cocaină la pacienți cu tulburări afective simultane consumului de cocaină. Litiul pare a fi util la pacienții cu diagnostic de tulburare ciclotimică sau tulburare afectivă bipolară, nefiind eficace dacă nu există tulburări afective sau dacă există tulburări distimice. În consecință este important să se facă o evaluare psihiatrică corectă a pacientului, deoarece 20 – 30% dintre

141

pacienții cu dependență de cocaină suferă de tulburări distimice sau bipolare. Plecând de la ipoteza conform căreia craving‐ul poate fi o manifestare neurofiziologică a fenomenului kindling, a fost utilizată carbamazepina pentru a combate acest fenomen. Kindling este un fenomen care apare în consumul prelungit şi care face ca şi dozele mici de substanță să producă aceleaşi efecte. Dozele utilizate sunt de până la 600 mg/zi.

V.5.3. AGONIŞTI DOPAMINERGICI

În urma consumului prelungit de cocaină se produce o depleție a dopaminei la nivelul SNC care provoacă craving‐ul. Acest deficit postsinaptic de dopamină se corectează temporar cu o nouă administrare de cocaină care este însoțită de o hipersensibilizare a receptorilor dopaminergici. Plecând de la ipoteza depleției dopaminergice ca mecanism de apariție a nevoii de consum de cocaină, a apărut ipoteza utilizării agoniştilor dopaminergici pentru a contracara manifestările de abstinență la cocaină, pentru a corecta hiperprolactinemia şi creşterea în densitate a receptorilor dopaminergici postsinaptici. Agoniştii dopaminergici care au fost utilizați în cercetare sunt bromocriptina, amantadina, pergolida şi lisurida. Bromocriptina

Bromocriptina poate produce o diminuare a craving‐ului, astfel încât se poate utiliza în abstinența la cocaină. Utilizarea bromcriptinei este limitată frecvent datorită efectelor sale secundare, amețeală, vărsături şi hipotensiune. Amantadina

Se pare că această substanță este superioară față de bromocriptină în ceea ce priveşte rata de menținere în tratament iar efectele secundare sunt mult mai puțin semnificative, comparativ cu bromcriptina. Pergolida

Pergolida, un agonist dopaminergic al receptorilor D1 şi D2, a fost introdus pe piață pentru tratamentul bolii Parkinson şi are o capacitate farmacologică de la 10 la 100 de ori mai mare decât bromocriptina. Este utilizată pentru îmbunătățirea somnului, diminuarea altor manifestări de abstinență şi pentru diminuarea craving‐ului la cocaină. Prezintă mai puține efecte secundare şi deşi eficacitatea sa nu este corect stabilită, pare o substanță sigură cu excepția situației în care există contraindicații cum ar fi alăptarea, antecedentele de psihoză şi bolile cardiovasculare.

142

Lisurida

Lisurida, ca şi bromocriptina, este un agonist dopaminergic al receptorilor D2 şi antagonist D1, care a fost folosit ca medicament antiparkinson dar şi în dependența de psihostimulante. Utilizarea sa poate produce o îmbunătățire a unora dintre manifestările abstinenței la pacienții internați.

V.5.4. STIMULENŢI SNC

Metilfenidatul sau pemolina au fost utilizate în tratamentul dependenței de cocaină. Ambele substanțe diminuează craving‐ul dar produc toleranță şi dependență. Aceste două substanțe nu pot fi considerate un tratament eficace deoarece produc rezultate practic similare cu placebo, pot înrăutăți unele dintre manifestările abstinenței la cocaină, iar în cazul pemolinei poate cauza hepatotoxicitate.

V.5.5. PRECURSORI AI NEUROTRANSMIŢĂTORILOR

Întrucât administrarea prelungită de cocaină produce depleția de dopamină, noradrenalină şi serotonină cu o hipersensibilizare a receptorilor, uneori se recomandă utilizarea aminoacizilor, singuri sau în combinație cu antidepresive, pentru tratamentul pacienților dependenți de cocaină. Motivul utilizării acestora este că pot facilita sau induce sinteza şi refacerea depozitelor. Totuşi, eficacitatea acestora nu a fost stabilită. Asocierea precursorilor cu imipramina poate produce unele rezultate pozitive, cu o simptomatologie minimă a abstinenței, craving‐ului şi a consumului de cocaină. De asemenea, se poate utiliza L‐Triptofanul ca modulator al reactivității față de stimuli de consum şi care ar putea fi un factor implicat în procesele de recădere.

V.5.6. AGONIŞTI ŞI ANTAGONIŞTI DE OPIACEE

O altă strategie utilizată pentru tratamentul consumului de cocaină la pacienții aflați în Programe de menținere pe metadonă este creşterea dozelor de metadonă. Scăderea dozelor de metadonă ca răspuns la abuzul de cocaină la aceşti pacienți diminuează în general eficiența tratamentului de dependență la opiacee.

143

Încă din 1976 a apărut ipoteza conform căreia antagoniştii de opiacee ar putea bloca efectul euforizant al cocainei. Administrarea de naltrexonă conduce la o diminuare a autoadministrării de cocaină. Se confirmă astfel participarea sistemului opioid la întărirea indusă de cocaină şi sugerează că naltrexona exercită acest efect prin acțiunea sa asupra SNC. Buprenorfina este un opioid sintetic cu un profil farmacologic interesant, comportându‐se ca un agonist parțial sau ca un antagonist față de agoniştii puri blocând proprietățile întăritoare ale acestora. Administrarea produce o diminuare a autoadministrării de cocaină. Se pare ca administrarea de buprenorfină conduce la un consum de cocaină mai mic decât cel pe care îl produce administrarea de metadonă la pacienții aflați în programe de menținere cu agonişti şi consum de cocaină.

V.5.7. ALTE SUBSTANŢE

Multe alte substanțe au fost încercate pentru tratamentul dependenței de cocaină, cum ar fi: flupenxitol, buspirona, nifedipina, fenfluramina, disulfiram etc., majoritatea dintre ele aflându‐se în faza experimentală. De asemenea, s‐a propus combinarea diverselor substanțe pentru a îmbunătăți eficacitatea tratamentelor izolate sau pentru a trata frecventa asociere dintre consumul de cocaină şi alte substanțe; astfel, a apărut utilizarea naltrexonei la pacienții cu consum de cocaină şi alcool. Substanțele cel mai frecvent prescrise sunt amantadina, bromocriptina, deşipramina şi L‐Triptofan. Unii autori pun la îndoială necesitatea de a prescrie un tratament specific pentru abstinența de cocaină, considerând‐o un tablou clinic benign, atât din punct de vedere medical cât şi din punct de vedere psihiatric. O altă strategie terapeutică încercată constă în considerarea drogurilor ca agenți infecțioşi, şi dezvoltarea de vaccinuri pentru a induce imunitatea față de efectele negative ale utilizării acestora. Diverse studii au demonstrat că este posibilă vaccinarea şi inducerea imunizării active contra efectelor psihostimulente ale cocainei. Totuşi, acest tip de vaccin nu corespunde în totalitate conceptului clasic de vaccinare şi nu dispune de eficiența pe termen lung a vaccinurilor primite în copilărie. În definitiv, s‐a demonstrat că imunizarea activă contra cocainei sau transferul pasiv de anticorpi anticocaină sunt capabile să neutralizeze efectele psihostimulente şi întăritoare ale cocainei împiedicând legarea acesteia la nivel cerebral sau să creeze un efect antagonist în formă reversibilă față de un comportament învățat de autoadministrare de cocaină. În aplicarea terapeutică la oameni, anticorpii formați în urma vaccinării neutralizează un consum ulterior, însă

144

pe măsură ce anticorpii antidrog formați în urma vaccinării au o eficacitate limitată în timp iar drogurile nu dețin prin ele însele capacitate imunologică, rezultă evident faptul că este necesară o vaccinare periodică şi frecventă pentru a putea proteja împotriva acestor substanțe încă în testare.

V.6. PSIHOTERAPIE VERSUS FARMACOTERPIE Un aspect relevant în tratamentul dependenței de cocaină este studiul eficacității combinării farmacoterapiei şi psihoterapiei. În cadrul unui studiu randomizat a fost comparată psihoterapia cu farmacoterapia (desipramină sau placebo) la nivel ambulatoriu pe un eşantion de 139 consumatori de cocaină. Deşi toți pacienții au experimentat o îmbunătățire, niciun tratament nu a arătat un efect semnificativ până la 12 săptămâni. Deoarece s‐a observat un răspuns diferențiat la diferitele tratamente în diferitele subgrupuri de pacienți (cum ar fi cei cu simptome depresive sau cu o severitate crescută a dependenței), studiul a accentuat necesitatea de a dezvolta tratamente specializate pentru diferite subtipuri de consumatori de cocaină. Deşi alternativele propuse sunt foarte interesante, din punct de vedere teoretic este necesară realizarea şi publicarea de studii controlate dublu orb şi aleatorii pentru evaluarea corectă a eficacității clinice a tuturor tipurilor de medicație şi tratamente psihologice menționate anterior. În linii generale, strategiile utilizate pentru tratamentul consumatorilor de cocaină sunt adaptări ale schemelor utilizate pentru dependența de heroină sau alte droguri. Studiile clinice deschise reprezintă primul pas pentru evaluarea noilor medicamente. Totuşi, trebuie să se țină cont că există o corelație crescută între administrarea medicației prescrise (indiferent de medicament) şi rezultatul clinic. Astfel, paradoxal, în studiile clinice cu privire la eficacitatea farmacologică, administrarea medicamentului prescris se poate datora mai mult caracteristicilor individului şi/sau programului de tratament decât eficacității intrinseci a medicației. Pacienții care îşi administrează voluntar medicația prescrisă în aceste studii deschise, pot fi pur şi simplu mai complianți, atât față de medicație cât şi față de obiectivul de a obține abstinența. Pe de altă parte, multe dintre rezultatele obținute în studiile clinice deschise sau pe eşantioane reduse nu se reproduc atunci când aceste studii sunt realizate riguros în condiții dublu orb. Din acest motiv, studiile clinice controlate şi randomizate sunt de asemenea esențiale pentru stabilirea nivelului de eficacitate a tratamentelor în domeniul adicțiilor.

145

Randomizarea elimină selectarea tratamentului, garantează validitatea statistică şi echilibrează grupurile de tratment. Deşi în prezent nu există consens în ceea ce priveşte tratamentul dependenței de cocaină, recent au fost realizate o serie de progrese atât în cazul experimentelor pe animale cât şi pe oameni. Toate abordările terapeutice împărtăşesc obiective comune: menținerea pacientului în tratament, obținerea abstinenței şi prevenirea recăderilor. O serie de medicamente cum ar fi agoniştii şi antagoniştii dopaminergici şi opioizi şi medicația serotonergică au fost utilizate în studiile cu privire la tratamentul depepndenței de cocaină. Totuşi, puține dintre acestea şi‐au demonstrat eficacitatea în studii dublu orb şi în multe cazuri rezultatelepozitive inițiale nu au fost confirmate ulterior. Inervențiile de tip non‐farmacologic au fost studiate de asemenea, având o eficacitate relativă, punându‐se accent pe acele metode care pot reduce cravingul sau recăderile. Studiile actuale sugerează faptul că cele mai bune rezultate în tratamentul acestor pacienți sunt oferite prin combinarea tratamentului farmacologic cu terapiile comportamentale sau cognitive.

147

VI. HALUCINOGENE

VI.I. DESCRIEREA SUBSTANŢEI ŞI PROCESUL DE OBŢINERE

VI.1.1. INTRODUCERE

Substanțele halucinogene produc schimbări asupra percepțiilor, mai ales cele vizuale, de la distorsiuni şi iluzii până la adevărate halucinații. Persoanele care prezintă halucinații induse de consumul acut de halucinogene sunt conştiente de faptul că acestea sunt provocate de substanța respectivă, cu testarea realității intactă, ceea ce nu se întâmplă în cazul halucinațiilor din schizofrenie. Halucinația este definită ca percepție senzorială fără obiect extern. Iluzia este percepția falsă a unei imagini senzoriale reale, o deformare a obiectului perceput.

Nu există unanimitate în ceea ce priveşte cuvântul cel mai adecvat pentru a denumi aceste substanțe. În general este utilizat cuvântul halucinogene, dar pot fi întâlnite şi denumiri ca psihodelice, psihedelice, psihotomimetice, psihodisleptice sau psihotogene. Din punct de vedere psihofarmacologic, Lewin le‐a clasificat în categoria fantastică. Aceste substanțe se află în plante, ciuperci, animale sau sunt un produs al sintezei chimice. Se cunosc aproape 100 de plante sau ciuperci care conțin substanțe halucinogene şi care sunt utilizate sau au fost utilizate la oameni. Există substanțe halucinogene care se cunosc încă din antichitate şi care prezintă o mare importanță: sociologică, istorică şi culturală. În prezent, halucinogenele încă constituie centrul ritualurilor religioase şi magice în numeroase culturi, de la cele mai înapoiate la cele mai avansate. Popoarele indigene ale multor regiuni ale lumii au descoperit substanțe naturale din mediul lor care aveau proprietatea de a modifica simțul timpului, producând distorsiuni ale simțurilor şi modificând organizarea rațională a gândirii, aceste substanțe fiind denumite halucinogene naturale.

148

În multe culturi halucinogenele naturale au jucat un rol important din perspectiva utilizării liturgico‐magice, deoarece se utiliza consumul ritual al acestor substanțe ca modalitate de apropiere de divinitate. Consumul de halucinogene necesita o învățare rituală direcționată/orientată de şaman sau vrăjitor ca fiind cel mai inițiat şi interpretator al senzațiilor, viziunilor sau stărilor provocate de substanță. Deşi unele dintre aceste substanțe continuă să fie consumate, în majoritatea cazurilor s‐a schimbat total mediul şi finalitatea consumului. Substanțele sunt aceleaşi, însă contextul cultural este complet diferit. Aceste circumstanțe explică, în bună parte, faptul că există descrieri foarte diferite ale efectelor aceleiaşi substanțe halucinogene. Studiul adecvat al farmacologiei unora dintre halucinogene nu este uşor, deoarece, în general, este vorba despre poţiuni sau extracte obținute din plante, care pot conține unul sau mai multe principii active. În multe cazuri a fost izolat principalul responsabil al efectelor şi a fost posibilă studierea în urma administrării ca substanță unică (de exemplu, ciupercile psylocibe din care a fost izolată psilocibina sau cactusul peyote din care s‐a izolat mescalina). În prezent, halucinogenele sunt clasificate în Lista I a Convenției cu privire la Substanțele Psihotrope (Viena, 21.02.1971), un loc rezervat pentru acele substanțe pe care Organizația Națiunilor Unite le consideră ca fiind foarte periculoase pentru sănătatea publică şi cărora le lipseşte o utilitate terapeutică recunoscută. Apogeul consumului de halucinogene în societățile avansate a apărut în anii ’60 şi ’70. Totuşi, de la jumătatea anilor ’90 s‐a observat o creştere a consumului şi un nou interes pentru aceste substanțe. De câțiva ani s‐a observat o întoarcere a consumului de astfel de substanțe cu proveniență vegetală. Multe persoane culeg sau cultivă aceste substanțe pentru consum propriu. VI.1.2. CLASIFICAREA HALUCINOGENELOR

Clasificarea cel mai des utilizată ia în considerare asemănarea cu neurotransmițătorii cerebrali şi unele dintre caracteristicile chimico‐structurale. Prezentăm în continuare această clasificare:

149

Structură chimică relaţionată cu serotonina: indolalchimanine • Derivați ai acidului lisergic:

- Amide ale acidului lisergic (ergina) şi isolisergic (isoergina). - Dietilamida acidului lisergic (lisergida, LSD‐25).

• Triptamide substituite: - Psilocibina, psilocina. - Bufotenina, DMT şi DET (origine sintetică) - Beta‐carbolina: alcaloizi ai harmalei (harmina, harmalina, harmalol). - Ibogaina. - Acidul ibotenic şi muscimol

Structură chimică asemănătoare cu cea a catecolaminelor: fenieltilamine • Mescalina, elemicina şi miristicina. • Fenilizopropilamine:

- Metoxiamfetamine: 2‐CB, PMA, TMA, DOM/STP. - Metilendioxiamfetamine: MDMA, MDA, MDE.

Altele • Aricicloalchilamine:

- Fenciclidina (PCP) - Ketamina.

• Derivați tropanici: atropina, hiosciamina şi escopolamina. • Salvinorina A. • Tuiona. • Canabinoide.

Clasificarea conține unele substanțe care produc singure schimbări relevante în percepții sau halucinații în cazul ingestiei în doze crescute sau la subiecți susceptibili. De aceea, nu pot fi considerate halucinogene. Chiar şi aşa, mulți autori le includ în această categorie. Ne referim la canabinoide şi unii derivați ai fenietilaminei (MDMA, MDA, MDE). În continuare ne vom referi doar la LSD, utilizat ca substanță prototip.

VI.1.3. ORIGINEA ŞI SINTEZA LSD-ului

Lisergida (LSD sau LSD‐25 sau dietilamida acidului lisergic) a fost sintetizată în 1938 de către Albert Hofmann în laboratoarele farmaceutice Sandoz în Basilea. Căutau un derivat ergotic cu proprietăți situmulente asupra respirației şi contracției uterine. Până la acea dată fuseseră izolate şi sintetizate diferite substante ergotice utilizate pentru oprirea hemoragiilor după naştere. Rezultatele la animalele de laborator nu au fost cele sperate iar

150

cercetarea a fost abandonată pentru moment. În 1943 Hofmann a reînceput sinteza LSD şi au apărut rezultatele care vor fi detaliate în acest material. Astfel, LSD‐ul este un derivat sintetic al acidului lisergic, care se află în pintenul (cornul) secarei. Pintenul secarei sau ergot este o ciupercă parazit (Claviceps purpurea) care conține unii alcaloizi, numiți ergotici, cum ar fi ergina sau ergonovina. Încă din Evul Mediu se cunoşteau epidemii de ergotism provocate prin contaminarea făinii pentru pâine cu această ciupercă. Intoxicația se manifesta prin convulsii sau cangrenă a extremităților, care se făceau negre şi se numea popular focul sacru sau focul din San Antonio. Există unele plante care conțin amide (R‐CON‐R) ale acidului lisergic (ergina şi isoergina) cu proprietăți halucinogene. Astfel, acestea se găsesc în semințele de volbură, Ololiuqui pentru azteci (Turbina corymbosa de asemenea cunoscută ca Rivea corymbosa sau Ipomoea violacea) sau Argyeia nervosa, răspândită în Hawai (hawaiian baby wood rose). Unele dintre acestea sunt utilizate încă de către indienii din sudul Mexicului. Descoperirea LSD‐ului a fost însoțită de mari aşteptări în ceea ce priveşte posibilitatea de a gestiona în mod adecvat anumite tulburări mintale, mai ales psihozele. La început s‐a crezut că era o substanță capabilă să remedieze exact însăşi boala mintală, astfel încât, cu ajutorul LSD‐ului se va putea ajunge rapid şi în mod adecvat la accesul la conştiința ascunsă a individului. Astfel a existat un entuziasm inițial când LSD a fost comercializat (DelysdR) şi introdus în domeniul psihoterapiei, cu două aproximări: psiholitică (administrat în doze mici) şi psihodelică (administrat în doze crescute). A fost utilizat în multe tulburări psihiatrice, în special în cazul psihozelor. Totuşi, după entuziasmul inițial a urmat o decepție rapidă după primele încercări. În realitate, LSD nu reproducea exact tipul de tulburări de care sufereau în mod normal bolnavii. LSD‐ul era dificil de utilizat şi, în unele cazuri, chiar exacerba simptomatologia psihotică. În mod lamentabil, în ciuda faptului că LSD a fost încercat de multiple grupuri, toate încercările realizate au fost foarte limitate din punct de vedere metodologic. Rezultatele fără succes ale aplicației sale în terapie au fost însoțite de retragerea de pe piață şi interzicerea internațională, atunci când au existat dovezi cu privire la consumul în scopuri recreative. LSD se prezintă în diverse forme, cele mai frecvente sunt hârtia sugativă şi pastile mici numite micropuncte. De asemenea, sub formă de capsule, tablete, fâşii de gelatină şi soluție. Soluția se aşează pe fâşii de hârtie sugativă unde rămâne impregnată. Aceste hârtii sunt decorate cu motive atractive. De

151

asemenea, soluția poate fi pusă pe bucăți de zahăr. Denumirea populară a LSD‐ului este acid sau tripi. În prezent, LSD‐ul este sintetizat în mod clandestin. Provine din transformarea acidului lisergic care, la rândul său, poate proveni din alcaloizi ergotici, cum ar fi ergotamina.

VI.2. BAZE BIOCHIMICE ŞI METABOLICE. MECANISM DE ACŢIUNE

LSD‐ul este o substanță foarte puternică, dozele active fiind între 0,5 şi 2 micrograme/kg. Activitatea sa este predominant asupra serotoninei (5‐HT) dar, de asemenea, asupra dopaminei. Este vorba despre o substanță care exercită activitate parțial agonistă a receptorlor 5‐HT2 centrali şi de asemenea asupra 5‐HT1A/1C atât la nivel presinaptic cât şi la nivel postsinaptic. Induce efectele proprii sistemelor serotonergice centrale şi, de asemenea, inhibă activarea neuronilor serotonergici ai nucleilor rafeici; este vorba despre nucleii de unde pleacă neuronii care conțin serotonina. Se află în mezencefal, protuberanță şi bulb. Ketanserina (antagonist 5‐HT2) blochează unele dintre efectele specifice ale LSD‐ului. LSD‐ul activează de asemenea, receptorii dopaminergici. Toate aceste acțiuni par a cauza un dezechilibru funcțional la diverse niveluri (arii corticale, sistemul limbic, care este un grup de structuri cerebrale implicate în reglarea emoțiilor etc.), contribuind la distorsionarea acțiunii sale integratoare. La nivel periferic se comportă ca un antagonist serotonergic. De asemenea, prezintă acțiune asupra receptorilor dopaminergici (D2 şi mai puțin D1) şi adrenergici alfa. Majoritatea halucinogenelor posedă acțiunile serotonergice ale LSD‐ului.

VI.3. FARMACOCINETICĂ ŞI FARMACODINAMICĂ LSD‐ul se absoarbe bine prin tubul digestiv. Este metabolizat rapid şi doar 1% din doză este eliminată prin urină fără a fi biotransformată. Trece prin hidroxilare (se adaugă un grup –OH) şi conjugare cu acidul glucoronic la nivelul ficatului. Perioada medie de eliminare este de 3 ore (între 2 şi 5 ore)

152

însă efectele sale sunt mai extinse în timp. Metodele de analiză mai sensibile permit detectarea consumului de LSD în urină timp de 24 de ore de la consum.

VI.4. EFECTE ASUPRA ORGANISMULUI ŞI COMPORTAMENTULUI ŞI REPERCUSIUNI

În urma ingestiei unei doze de 20‐100 micrograme (care înainte erau denumite gammas) de LSD, efectele apar dup 30‐90 de minute, ating un vârf maxim la 3‐5 ore şi apoi diminuează, putând dura între 8‐12 ore. Experiența de consum este denumită „călătorie” (trip) sau „experiență psihodelică”. Efectele se pot împărți în perceptive, psihice şi somatice. La sfârşitul călătoriei subiectul este obosit şi cu dorința de a se odihni. După o singură administrare nu există necesitatea imediată de a continua consumul. O călătorie pare suficientă pentru câteva zile. Există o memorie clară şi precisă cu privire la ce s‐a întâmplat în timpul experienței. Nu produce dependență fizică şi nici sindrom de abstinență la întreruperea consumului. Poate declanşa abuz şi dependență (psihologică). Există toleranță la efectele LSD‐ului şi halucinogenelor, acest fenomen dezvoltându‐se rapid şi aproape total după 3‐4 zile de consum continuu. Toleranța apare la efectele legate de percepții şi la cele psihice dar nu şi la efectele somatice. Toleranta dispare după o perioadă de 4‐7 zile fără consum. Sunt descrise în continuare efectele tipice ale LSD‐ului. Celelalte halucinogene produc efecte similare asupra percepțiilor şi mediului psihic. Diferențele sunt datorate în principal dozei şi caracteristicilor secundare ale fiecărei substanțe. În descrierea individuală a fiecărei substanțe halucinogene vor fi descrise, dacă este cazul, particularitățile care le diferențiază de LSD. VI.4.1. EFECTE ASUPRA PERCEPŢIILOR

În general acestea apar la o oră după administrare. Inițial sunt fluctuații sau schimbări de strălucire sau iluminare, formele apar distorsionate, culorile sunt mai intense şi mai strălucitoare şi variază constant în ceea ce priveşte tonul şi intensitatea.

153

Obiectele pot apărea înconjurate de halouri sau de culori cum este curcubeul.

Distanțele se confundă. Există o sensibilitate mai mare pentru aprecierea detaliilor lucrurilor

sau muzicii. Apare o distorsiune a imaginii corporale, mâinile şi picioarele par a avea

dimensiuni exagerate. Creşte conştiința asupra organelor interne. Există o acuitate auditivă mai mare. Se schimbă percepția asupra timpului care pare că trece foarte repede. Apar în principal iluzii vizuale şi auditive şi într‐o măsură mai mică iluzii

tactile sau olfactive. Pot apărea tot felul de obiecte şi forme, în special geometrice. Subiectul este conştient că toate acestea se datorează substanței şi că nu

există în realitate. Sunt frecvente sinesteziile, adică există o fuzionare a simțurilor care

permit vederea sunetelor şi auzirea culorilor. Pot apărea de asemenea adevărate halucinații. VI.4.2. EFECTE PSIHICE

Efectele psihice apar după 2 ore. Există dificultăți în exprimarea gândurilor, o dezorganizare a acestora, cu o avalanşă de idei. I se pare că visează şi îi este dificil să se concentreze în ceea ce priveşte gândirea voluntară. Are tendința de a se fixa pe stimuli concreți şi îi este dificil să îşi deplaseze atenția spre alții. Există schimbări în pragul emoțional față de stimuli externi, apare o mai mare labilitate şi sugestibilitate, astfel încât orice lucru ordinar apare încărcat de un simbolism extraordinar. Există modificări ale dispoziției care este schimbătoare, de la fericire la tristețe sau iritabilitate. Subiectul poate părea euforic. Pot reapărea trăiri anterioare şi material inconştient sub formă simbolică. Percepția Eului se poate schimba drastic, ajungându‐se chiar şi la depersonalizare. Simte că mintea abandonează corpul şi că există o unire a Eului cu Universul. Sunt frecvente experiențele filosofice religioase sau mistice. Poate apărea o senzație intensă de teamă, disforie, anxietate şi chiar panică, idei paranoide sau de referință şi elemente psihotice. Sunt aşa‐numitele bad trips. Viziunile pot face ca subiectul să se simtă amenințat şi să se comporte agresiv, îi poate răni pe ceilalți pentru a se apăra sau poate suferi accidente în încercarea de a fugi. Au fost, de asemenea, descrise cazuri de leziuni grave

154

şi chiar de deces la subiecții care în călătoria lor credeau că pot zbura şi s‐au aruncat de la fereastră. Unele persoane asigură că experiența cu halucinogene le‐a sporit capacitatea creativă. Totuşi, există o alterare a capacității cognitive şi a abilității de a realiza sarcini/probe de performanță psihomotorie. VI.4.3. EFECTE SOMATICE

Aşa cum am menționat, LSD‐ul are acțiuni serotonergice, dopaminergice şi adrenergice. Primele efecte care apar în urma consumului sunt somatice: senzație de rău, slăbiciune, tremor uşor, greață, nelinişte. În plus, apar parestezii, stare de alertă, tensiune musculară şi hiperreflexie. Ca efecte centrale de tip simpatic apar: dilatare pupilară intensă (midriază), privire încețoşată, tahicardie, creşterea presiunii arteriale, creşterea temperaturii, gură uscată, piloerecție şi hiperglicemie. VI.4.4. FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ EFECTELE

Reacțiile senzoriale şi emoționale depind de subiect şi de mediul în care se realizează administrarea: De aici importanța care a fost mereu atribuită conducătorului experienţei, adică existența unui consumator foarte experimentat care dirijează intoxicația unui colectiv de consumatori fără experiență. Prezența unui conducător experimentat conferă o mare încredere colectivului care încearcă pentru prima dată.

Schimbările în labilitate depind extraordinar de starea emoţională anterioară a subiectului care consumă LSD, astfel încât un subiect anxios anterior, poate prezenta o criză patologică de anxietate ca efect al substanței.

Efectele se pot schimba în funcție de condiţiile mediului fizic, cum ar fi lumina, sunetul, senzațiile odorifere şi obiectele naturale sau artificiale din mediu. Mulți consumatori experimentați consideră fundamental mediul în care se realizează experiența; de exemplu, tipul de muzică ales poate determina ca experiența să fie de tip mistic sau excitant.

De asemenea, aşa cum s‐a arătat, este foarte important câte persoane şi de ce tip împărtăşesc simultan aceeaşi experiență; relațiile dintre acestea şi atitudinile lor pot modifica substanțial experiența trăită, existența persoanelor cu profunde tensiuni afective între ele poate fi determinantă pentru apariția reacțiilor psihiatrice adverse.

155

VI.4.5. EFECTE NEDORITE

Creşterea efectelor farmacologice poate provoca un tablou de intoxicație cu simptome psihiatrice, perceptive şi somatice. Consumul de LSD poate conduce la apariția unor probleme psihiatrice grave. În ceea ce priveşte modificările psihiatrice, a fost asociat cu apariția reacțiilor de panică şi psihoză, psihoză schizoafectivă prelungită şi tulburare perceptivă persistentă cu halucinații (flashbacks). De asemenea, s‐a afirmat că LSD este o substanță genotoxică ce ar putea provoca modificări cromozomiale şi cancer şi că consumul acesteia în timpul sarcinii poate produce malformații fătului. Totuşi aceste teorii nu au fost confirmate ulterior, însă cum nu se poate afirma nici că consumul în timpul sarcinii este lipsit de riscuri, acesta este contraindicat. În ceea ce priveşte efectele cronice, au fost menționate tulburări schizoide cu caracter permanent, ulterioare sau asociate cu ingestia anterioară de LSD. Chiar şi acum când asocierea între apariția psihozei permanente şi consumul de LSD este bine stabilită în diverse publicații, nu se cunoaşte cu precizie riscul real. Se pare că LSD nu ar fi cauza directă şi unică a dezvoltării tulburărilor permanente şi că ingestia de LSD ar acționa ca declanşator al unei stări morbide preexistente. Consumul de LSD pare a fi foarte riscant la persoanele predispuse la deteriorări psihotice, deteriorări care ar fi apărut oricum, mai devreme sau mai târziu. VI.4.6. TULBURĂRI ÎN LEGĂTURĂ CU HALUCINOGENELE

DSM IV TR clasifică tulburările provocate de consumul de halucinogene în două categorii: tulburările uzului de halucinogene (abuz şi dependență) şi tulburări induse de halucinogene, aşa cum sunt prezentate în tabelul următor:

Tulburările uzului de halucinogene - Dependența de halucinogene - Abuzul de halucinogene Tulburările induse de halucinogene - Intoxicația cu halucinogene - Tulburarea de percepție persistentă halucinogenă (Flashbacks) - Deliriumul prin intoxicație cu halucinogene

156

- Tulburările psihotice induse de halucinogene, cu idei delirante. De specificat dacă: cu debut în cursul intoxicației

- Tulburarea psihotică indusă de halucinogene, cu halucinații. De specificat dacă: cu debut în cursul intoxicației

- Tulburarea afectivă indusă de halucinogene. De specificat dacă: cu debut în cursul intoxicației

- Tulburarea anxioasă indusă de halucinogene. De specificat dacă: cu debut în cursul intoxicației

- Tulburare în legătură cu halucinogenele fără altă specificație

DEPENDENŢĂ

Sunt aplicabile criteriile generale de dependență din DSM IV TR, însă cu unele nuanțări. Au fost deja menționate ca şi caracteristici diferențiale pattern‐ul de consum, apariția toleranței acute şi lipsa sindromului de abstinență. În general nu există necesitate de consum. Nu există tratament farmacologic specific pentru această tulburare. Atunci când se renunță la consum, pate apărea un sindrom depresivo‐anxios care necesită tratament simptomatic. ABUZ

Sunt valide criteriile de abuz din DSM‐IV‐TR. Este un consum mai puțin frecvent decât în cazul dependenței. Se observă neîndeplinirea obligațiilor de lucru, la şcoală sau acasă, consum în situații de risc şi pot avea probleme legale, sociale şi interpersonale din cauza consumului sau din cauza consecințelor acestuia. INTOXICAŢIA CU HALUCINOGENE

Criteriile de diagnostic sunt următoarele: A) Uz recent de un halucinoge. B) Modificări psihologice sau comportamentale dezadaptative

semnificative clinic (de ex., anxietate sau depresie marcată, idei de referință, frica de a nu‐şi pierde mințile, ideația paranoidă, deteriorarea judecății sau deteriorarea funcționării sociale sau profesionale), care apar în cursul sau la scurt timp după uzul de halucinogen.

157

C) Modificările perceptive survin în stare vigila şi de alertă deplină (de ex. intensificarea subiectivă a percepțiilor, depersonalizare, derealizare, iluzii, halucinații, sinestezii) şi apar în cursul sau la scurt timp după uzul de halucinogen:

D) Două (sau mai multe) dintre următoarele semne care apar în cursul sau la scurt timp după uzul de halucinogen:

(1) dilatație pupilară; (2) tahicardie; (3) transpirație; (4) palpitații; (5) obnubilarea vederii; (6) tremurături; (7) incoordonare.

E) Simptomele nu se datorează unei condiții medicale generale. Pacienții prezintă simptome de activare simpatică, schimbări perceptive şi simptomatologie psihiatrică (agitație, anxietate, panică, psihoză). De asemenea, sunt frecvente experiențele „bad trips” cu simptome psihiatrice (anxietate sporită sau reacție de panică). Intoxicația poate include în mod excepțional delirium (este o categorie de diagnostic independentă). Eliminarea progresivă a substanței îmbunătățeşte gradual simptomatologia. Diagnosticul diferențial (trebuie să se țină cont de celelalte cauze posibile care pot provoca simptome de intoxicație asemănătoare şi desprinderea acestora prin intermediul datelor clinice şi/sau investigațiilor complementare, deoarece ar putea conduce la un diagnostic greşit) trebuie făcut cu intoxicațiile cu psihostimulente şi anticolinergice şi cu sindromul de abstinență alcoolic. TULBURAREA DE PERCEPŢIE PERSISTENTĂ HALUCINOGENĂ (FLASHBACKS)

Apare după o perioadă de timp de la consumul de halucinogen, perioadă care poate fi de zile, săptămâni sau ani. Între 15% şi 80% dintre consumatori au suferit de această tulburare. Criteriile de diagnostic sunt:

A. Reexperimentarea, urmând încetării uzului unui halucinogen, a unuia sau a mai multor simptome perceptuale care au fost experimentate în timp ce era intoxicat cu halucinogenul (de ex., halucinații geometrice, false percepții de mişcare în câmpul vizual periferic, flashuri de culoare, culori intensificate, trenuri de imagini de obiecte în mişcare,

158

postimagini pozitive, halouri în jurul obiectelor, macropsie şi micropsie).

B. Simptomele de la criteriul A cauzează o detresă sau deteriorare semnificativă clinic în domeniul social, profesional sau în alte domenii importante de funcționare.

C. Simptomele nu se datorează unei condiții medicale generale (de ex., leziuni anatomice şi infecți ale creierului, epilepsii vizuale) şi nu sunt explicate mai bine de altă tulburare mentală (de ex., delirium, demență, schizofrenie) sau de halucinații hipnopompice.

Se prezintă sub formă spontană şi recurentă. Uneori recurențele apar fără stimuli externi aparenți; alteori, acestea sunt prezente în asociere cu consumul de alte droguri cum ar fi cannabis‐ul, stările de deprivare de somn sau, de exemplu, în urma unei sesiuni de meditație intensă. Sunt în general episoade de percepții vizuale care durează de la secunde la minute. Persoana recunoaşte natura patologică a experienței sale. Chiar şi aşa, provoacă anxietate la subiecți. Pentru unii autori probabilitatea ca aceste recurențe să apară este relaționată cu frecvența şi intensitatea consumului de LSD. Diagnosticul diferențial include migrene, crize epileptice, tulburări vizuale şi tulburarea de stres posttraumatic. Nu există tratament specific. TULBURĂRI PSIHOTICE INDUSE DE HALUCINOGENE

Dacă la un pacient apar simptome psihotice fără a observa o deteriorare a judecății realității, este vorba probabil de o tulburare psihotică indusă de halucinogene. DSM IV TR ia în considerare posibilitatea de a predomina ideile delirante sau halucinațiile. În cazul experiențelor „bad trips” pot apărea simptome psihotice la unii pacienți. În general sunt limitate la timpul de acțiune al halucinogenului. Totuşi, uneori, tulburarea psihotică se poate prelungi. Aceste cazuri sunt mai frecvente la persoanele care prezentau anterior: o tulburare schizoidă de personalitate, personalitate prepsihotică, subiecți cu Eu instabil sau cu grad de anxietate crescut. Încă nu s‐a putut răspunde la întrebarea dacă tulburările psihotice induse de halucinogene sunt rezultatul consumului de substanță, al combinației dintre substanță şi un subiect predispus sau nu există nicio legătură între acestea. Această categorie de diagnostic a fost utilizată doar în locul intoxicației dacă simptomele clinice le depăşesc pe cele obişnuite sau au o severitate atât de mare încât necesită asistență clinică independentă.

159

Tratamentul depinde de intensitatea simptomatologiei. Se administrează antipsihotice în funcție de tabloul clinic.

TULBURAREA AFECTIVĂ ŞI TULBURAREA ANXIOASĂ INDUSE DE HALUCINOGENE

Se pot prezenta idei de megalomanie, sentimente de depresie sau mixte. Sunt frecvente în intoxicații tulburările de anxietate cu agorafobie. Această categorie de diagnostic este utilizată doar în locul intoxicației dacă simptomele clinice le depăşesc pe cele obişnuite sau severitatea acestora necesită asistență clinică independentă. Tratamentul este simptomatic.

VI.5. PROCES TERAPEUTIC

VI.5.1. FAZE ŞI OBIECTIVE

Obiectivul este de a reduce consumul şi de a realiza abstinența. În timp ce inițial este uşor să se renunțe la consum, deoarece nu există dependență fizică, este mai complex pe perioadă medie. De multe ori, „bad trips” facilitează abstinența sau fac să nu se repete experimentarea. VI.5.2. PROGRAME, TEHNICI ŞI RESURSE TERAPEUTICE

Ca şi în alte adicții se vor utiliza programele cu componente psihiatrice şi sprijin psihologic. Nu se dispune de substanțe farmacologice specifice pentru a trata tulburările provocate de această substanță. Se utilizează substanțe necesare în funcție de simptomatologia pacientului (benzodiazepine, antipsihotice, antidepresive).

VI.5.3. INTERVENŢIE ÎN CAZ DE URGENŢĂ ŞI PRINCIPALELE COMPLICAŢII MEDICALE

Dintre reacțiile acute se remarcă reacțiile de panică sau de disforie acută, fiind vorba despre „bad trips”. În general, subiecții răspund la sprijinul

160

verbal care constă în stabilirea unei conversații liniştitoare şi doar în mod excepțional necesită administrarea de medicație antipsihotică. Adevăratele psihoze toxice – stadii de dezorganizare mintală care pot dura peste 24 de ore – necesită un tratament mai specific, administrarea de antipsihotice. Dintre acestea este de preferat utilizarea haloperidolului şi nu a clorpromacinei, datorită riscului potențial de a favoriza apariția convulsiilor. În cazuri uşoare poate să nu fie necesară utilizarea medicamentelor, în ciuda spectaculozității aparente a tabloului clinic fin suficientă administrarea de benzodiazepine, cum ar fi diazepamul. Aceasta se datorează faptului că sunt reacții relaționate cu prezența substanței în organism, reacții care dispar atunci când substanța este eliminată.

VI.6. ALTE HALUCINOGENE

VI.6.1. SUBSTANŢE RELAŢIONATE STRUCTURAL CU CATECOLAMINELE (NORADRENALINA ŞI DOPAMINA)

MESCALINA

Este alcaloidul principal al cactusului pitic Lophophora williamsii (denumit şi Anhalonium lewinii), numit peyote în traducerea cuvântului aztec. Este drogul magic caracteristic Mexicului. Creşte în mediul sălbatic în unele zone din nordul Mexicului şi sud‐estul Statelor Unite. Peyote se culege şi se secționează în bucăți, denumite nasturi care se lasă la uscat şi se consumă pe cale orală. Gustul acestora este foarte amar. Mescalina este prezentă de asemenea în cactusul San Pedro (Trychocereus pachanoi) care se cultivă în Ecuador, Peru şi Bolivia, fiind utilizat de vraci. Exploratorii spanioli din Lumea Nouă descriau ritualurile cu peyote în scrierile lor din cea de‐a doua jumătate a secolului XVI. Timp de o sută de ani, consumul de peyote era un element liturgic central al ceremoniilor religioase ale indienilor din sud‐estul Statelor Unite de azi şi nordul Mexicului. În prezent, consumul de peyote continuă să fie centrul ritualului indienilor mexicani şi al Bisericii native Americane, un curent spiritual creştin fondat în 1880 de indienii navajos.

161

Mescalina a fost izolată în 1896 de Heffter şi, în 1919, Spath a determinat structura şi a sintetizat‐o. Este vorba despre 3,4,5‐trimetoxifeniletilamină, o substanță a cărei structura este foarte similară cu cea a dopaminei. Mescalina prezintă nişte efecte farmacologice comparabile cu cele ale LSD‐ului, care debutează la 20‐40 minute, ating un vârf maxim la 3‐5 ore şi durează între 10 şi 11 ore. Desigur este o substanță mult mai puțin puternică şi, între efectele sale, predomină acțiunile simpaticomimetice. O doză de 200 mg, care este doza minimă psihoactivă, este echivalentă cu 3‐5 nasturi de peyote sau o secțiune de 1‐2 cm grosime de San Pedro. Doza efectivă se situează între 350 şi 500 mg. La fel ca şi în cazul altor produse provenite din extracte vegetale, consumul de peyote poate cauza greață şi vomă. Sunt celebre descrierile pe care le‐a făcut Aldous Huxley cu privire la efectele mescalinei în lucrările sale Las Puertas de la Percepcion din 1954 şi Cielo e Infierno din 1956. Elemicina şi miristicina, principii active ale nuez moscada, prezintă proprietăți psihotomimetice în doze crescute. Metabolizarea acestora presupune compuşi cu o structură analogă mescalinei. Efectele sale au fost descrise de către neuroanatomistul Purkinje în 1829. DERIVAŢI AMFETAMINICI

Unii dintre analogii amfetaminei au proprietăți asupra percepțiilor şi, din punct de vedere structural, pot fi clasificați în două grupuri. DERIVAŢI METILENODIOXI

În ceea ce priveşte metilenodioxiamfetaminele, cele mai importante sunt MDA sau „pilula dragostei” (metilenodioxiamfetamina), MDMA sau ecstasy (metilenodioximetamfetamina) şi MDE, MDME sau „Eva” (metilenodioxietilamfetamina). În prezent, aceste variante amfetaminice se bucură de o popularitate reînnoită şi reprezintă obiectul consumului extins în mediul nostru. Pentru a defini efectele metilenodioxiamfetaminei a fost ales termenul de entactogen, care se referă la efectele empatice şi de facilitare ale notificării prezentate de aceste substanțe. Aşa cum am mai spus, nu este vorba despre substanțe halucinogene în cazul dozelor obişnuite.

162

DERIVAŢI METOXI

În ceea ce priveşte metoxiamfetaminele, la fel cum s‐a întâmplat şi în cazul grupei anterioare de substanțe, se înregistrează o revenire a sintezei clandestine a acestora şi apariția de noi analogi de‐a lungul deceniilor ‘60 şi ’70, totuşi în prezent, circulația acestor substanțe este irelevantă în comparație cu metilenodioxiamfetaminele. Unele variante metoxilate pot fi calificate ca amfetamine halucinogene, deoarece produc efecte psihedelice (halucinații) şi psihostimulante. Dintre produşii caracteristici sunt de menționat: para‐metoxiamfetamina (PMA), dimetoxiamfetamina (DMA) şi trimetoxiamfetamina (TMA) şi dimetoximetamfetamina (DOM sau STP de la Serenity, Traquility, Peace), substanță sintetizată de Shulguin în 1961 şi probabil amfetamina halucinogenă care mai caracteristică pentru acest grup. VI.6.2. SUBSTANŢE RELAŢIONATE DIN PUNCT DE VEDERE STRUCTURAL CU SEROTONINA (5-HIDROXITRIPTAMINA)

În acest mare grup de halucinogene se face distincția între derivații indolici sau derivații de triptamină, betacarboline sau alcaloizi harmala şi substanțele relaționate cu ciuperca ergot, derivați naturali sau sintetici (cum este LSD). PSILOCIBINA ŞI PSILOCINA

Sunt principiile active ale unei serii de ciuperci din familia agaricaceas, majoritatea din speciile Psylocibe, Stropharia şi Paneolus. Indienii din America Centrală au denumit aceste ciuperci cu denumirea aztecă de Teonanacatl, care înseamnă „Carnea lui Dumnezeu” sau „Ciuperca divină”. În secolul XVI, franciscanul Bernadino de Sahagun descria consumul şi efectul acestor ciuperci în La Historia General de las Cosas de la Nueva Espana. Consumul de ciuperci a fost redescoperit de Wasson şi soția sa, Pavlovna, în 1955, când au consumat ciupercile în cadrul unei ceremonii conduse de şamanul mazatec Maria Sabina. Izolarea, caracterizarea şi sinteza chimică a principiilor active, psilocibina şi psilocina, se datorează lui Hofmann, laboratoarele Sandoz. Psilocibina care, la fel ca LSD, a fost comercializată (IndocybineR), fiind 4‐fosforil‐hidroximetiltriptamină şi, psilocina, fiind 4‐hidroxidimetiltriptamina. Ciupercile se culeg, se lasă la uscat şi se pot consuma. Psilocibina, a cărei doză minimă psihoactivă este 5 mg, prezintă o acțiune marcată între 10 şi 20 mg (5 – 10 g de ciuperci uscate sau 12 ciuperci). Prezintă o durată de acțiune intermediară în comparație cu LSD; efectele sale se inițiază după 15‐30

163

minute de la administrarea orală, efectele maxime se prezintă între 1 – 3 ore şi durează 4 – 6 ore. BUFOTENINA ŞI ALŢI DERIVAŢI AI TRIPTAMINEI

Este vorba despre principii active care se obțin din semințe de anumite leguminoase cum ar fi Piptadenia peregrina sau Anadenanthera peregrina, denumite cohoba sau yopo. De asemenea, se găsesc în scoarța de Virola theiodora, care este cunoscută de către indigeni. Se ingerează sub formă de pulbere prin inhalare nazală. Consumul magico‐religios provine din America de Sud, în special din triburile indiene din regiunea Orinoco. În plus, bufotenina se găseşte în pielea şi otrava broaştei (Bufo vulgaris). Bufotenina este 5‐hidroxi‐N,N‐dimetitriptamina a cărei izolare se datorează lui Stromberg, în 1954. semințele menționate sunt de asemenea bogate în alți analogi ai triptaminei, cum ar fi 5‐metoxi‐N,N‐dimetiltriptamina şi N,N‐dimetiltriptamina sau DMT. În perioada anilor 70, nici consumul acestor semințe nu a fost departe de mişcarea hippie nord‐americană, primind denumirea de morning glory seeds. O dată cu apogeul sintezei chimice clandestine din anii 70 au fost introduşi pe piață aceşti analogiai triptaminei de origine sintetică, atât DMT caât şi DET (N,N‐dietiltriptamină). DMT, ale cărei doze active sun între 50 şi 70 mg, este analogul cel mai bine studiat şi constituie un exemplu de halucinogen cu acțiune ultrascurtă, spre deosebire de LSD. De exemplu, pe cale intravenoasă, efectele DMT apar aproape imediat, efectele maxime se prezintă după 5 minute şi durează 30 de minute sau mai puțin. Aceşti derivați triptabimici nu se absorb pe cale orală fiind metabolizați rapid prin enzima monoaminooxidaza intestinală (MAO). ALCALOIZI AI HARMALEI (HARMINA, HARMALINA, HARMALOL)

Sunt unele dintre – dar nu unicele – principii active ale băuturilor halucinogene denumite Aayahuasca (în Ecuador, Peru şi Bolivia), Caapi (în Brazilia şi Columbia) sau Yage (în Columbia). Se prepară din specii ale lianei selvatica banisteria (Banisteriopsis caapi, B. Inebrians). Peganum harmala este de asemenea bogată în aceşti alcaloizi, plantă originară din Africa şi din stepele ruseşti, siriene şi indiene, unde au fost izolați pentru prima dată alcaloizii harmina, harmalina şi harmalol, în 1841. Doza activă de harmina se situează între 100 şi 400 mg. Are capacitatea de a inhiba MAO‐A şi în plus, proprietăți proserotonergice.

164

Consumul de ayahuasca este şi acum un ritual foarte important pentru populațiile aborigene şi indigene ale pădurii amazoniene. Sunt consumate de asemenea în unele biserici sincretiste (de exemplu, Santo Daime) ca parte a ritualurilor religioase. Ceaiul sau băutura de ayahuasca conține un amestec de alcaloizi ai harmalei proveniți din banisteria şi DMT provenit din amestecul cu frunzele plantei Psychotriaviridis. Acțiunea de inhibare a MAO pe care o are harmala permite ca DMT să poată fi absorbit pe cale orală. Ayahuasca îşi începe activitatea la o oră după consum, vârful maxim este la 2 ore iar durata totală a efectului este de 3‐4 ore. Produce frecvent vomă, deşi nu se cunoaşte mecanismul care o provoacă. IBOGAINA

Este vorba despre alcaloidul cel mai activ din rădăcinile şi semințele arbustului african Aboya (Tabernanthe iboga). Consumul de iboga prin mestecare este ancestral în populația nativă a Africii Ecuatoriale, ca stimulent şi afrodisiac. Ibogaina are o structură tripta‐minergică asemănătoare cu a hermalinei şi cu a 5‐metoxi‐DMT. ACIDUL IBOTENIC ŞI MUSCIMOL

Este vorba despre principiile active cu proprietăți halucinogene ale buretelui pestriț sau muscariță (Amanita muscaria). Utilizarea acestei ciuperci în cadrul ritualurilor are o lungă istorie în rândul şamanilor din Siberia de Est şi Europa de Nord. Wasson considera că amanita era faimoasa pâine sacră a arianilor (3000 Î.Hr) şi era descrisă în primele scrieri sanscrite ale anticilor hinduşi. Amanita este de asemenea foarte cunoscută în bazinul mediteranean datorită utilizării sale ancestrale ca psihomimetic, intoxicațiile fiind de asemenea frecvente în rândul amatorilor care credeau, în mod eronat, că sunt comestibile. Acidul ibotenic se transformă în organism în muscimol, principiul activ cel mai important care, în plus, este excretat prin urină nealterat. Cu siguranță acesta este şi motivul pentru care şamanii siberieni beau propria urină în timpul experienței, menținând pe termen lung efectele intoxicației. Muscimolul, substanță cu structura indolică, prezintă de asemenea proprietăți agoniste ale receptorului cu care se uneşte aminoacidul acid‐gamma‐aminobutiric (GABAA).

165

VI.6.3. ALTELE

ANTICOLINERGICE

Unele plante solanacee cum ar fi mandragora (Mandragora officinarum), mătrăguna (Atropa belladona), ciumăfaia (Datura Stramonium) sau măselarița (Hyosciamus niger), conțin compuşi tropanici (anticolinergici) cum ar fi atropina şi escopolamina. În Evul Mediu făceau parte din aşa‐numitul unguent pe care vrăjitoarele şi‐l aplicau înainte de a zbura (în sens halucinatoriu). În doze foarte crescute pot provoca un tablou de intoxicație care de poate desfăşura cu efecte halucinatorii şi delir. La fel se întâmplă dacă se administrează preparate farmaceutice care conțin anticolinergice, cum ar fi trihexifenidil, benzotropină sau biperiden care se utilizează ca medicație împotriva bolii parkinson. SALVIA

Unii indieni mazateci mestecau frunze proaspete sau consumau infuzii din frunze de Salvia divininorum. Conține ca principiu activ salvinorina A, care provoacă efecte similare cu ale mescalinei. Este activ şi dacă este inhalat. Se pare că compusul natural este mai activ deoarece dozele de doar 200 micrograme sunt psihoactive. TUIONA

Las tujonas sunt principiile active din plante cum ar fi Tuja accidentalis, Salvia officinalis şi Artemisia. Cu aceasta din urmă se prepară oțetul de ajenjo, ingrediente ale absintului. Această băutură a fost interzisă datorită efectelor sale neurotoxice. În majoritatea țărilor a fost interzis consumul între anii 1905 şi 1915: în Belgia a fost interzis în 1905, în Elveția în 1907; în SUA în 1912; şi în Franța în 1915. ARILCICLOALCHILAMINE: FENCICLIDINA ŞI KETAMINA

Sunt substanțe care acționează ca anestezice. Fenciclidina a fost retrasă rapid, în timp ce utilizarea ketaminei persistă mai ales la animale şi, în cazuri limită, la oameni. Ambele substanțe provoacă aşa‐numita anestezie disociativă, pacientul prezintă analgezie dar este complet conştient şi poate prezenta manifestări psihedelice. FENCICLIDINA

Fenciclidina (PCP, pulberea îngerilor) se consumă adeseori în Europa; se injectează pe cale intravenoasă, se fumează, se trage pe nas sau se ingerează pe cale orală. Este o substanță care cauzează complicații medicale, rezultând frecvent mai toxică decât LSD. S‐a calculat că până la 3% dintre disfuncții la consumatorii de droguri în SUA se datorează fenciclidinei.

166

DSM IV separă fenciclidina de alte halucinogene. Recunoaşte existența tulburărilor datorate consumului de fenciclidină (dependență şi abuz) şi tulburărilor induse de fenciclidină (intoxicație, intoxicație cu tulburări perceptive, delirium datorat intoxicației, tulburare psihotică cu idei delirante, tulburare psihotică cu halucinații, tulburări de afectivitate, tulburări de anxietate şi tulburare relaționată nespecifică). Fenciclidina se fixează specific şi blochează receptorii pe care se uneşte glutamatul (receptor al N‐metil‐D‐aspartat sau NMDA) unul dintre aminoacizii excitatori ai sistemului nervos. De asemenea, activează receptorii dopaminergici ai ariei ventrale tagmentale, adică ai ariei de început al circuitului de recompensă. Există toleranță la efecte, dar nu şi dependența fizică. Tinde a fi consumată ocazional deşi există un mic procent de persoane cu consum zilnic. În doze mici (mai puțin de 5 mg) produce ataxie (dificultate de a merge), disartrie (dificultate de a vorbi), vedere încețoşată, nistagmus (mişcări oculare involuntare) şi debilitate. În doze mai crescute (5‐10 mg) apare hipertonie, hiperreflexie, hipertensiunee, tahicardie, transpirație, febră, vomă, mişcări stereotipe şi rigiditate musculară. Este frecventă apariția episoadelor confuzionale şi agresive tranzitorii (cu agitație psihomotorie, beligeranță şi impulsivitate). De asemenea induce schimbări în percepție, dezorganizarea gândirii şi senzații de irealitate. În doze mai crescute produce analgezie, amnezie şi comă. Intoxicația este o urgență medicală deoarece poate fi gravă şi potențial mortală. În cadrul acesteia se poate observa hiperpirexie (febră crescută), rigiditate musculară, convulsii, hipertensiune severă, hemoragie intracerebrală şi depresie respiratorie. Se tratează simptomatic prin administrarea de anxiolitice (diazepam) sau antipsihotice (haloperidol). KETAMINA

Utilizarea ketaminei (Super K; Special K) a crescut în ultimii ani fiind consumată în cluburi, discoteci, la petreceri. Drogurile care se consumă în aceste medii cum sunt ketamina, gammabutiratul (GHB) sau ecstasy sunt numite club drugs. De multe ori acestea sunt obținute din preparate veterinare. Se consumă pe cale injectabilă, orală fumat sau inhalat. Efectele sunt rapide şi durează puțin, poate provoca schimbări perceptuale şi reacții psihiatrice. A fost utilizat pentru a produce intoxicații care imită senzații apropiate morții.

167

VII. CANABINOIDE

VII.1. INTRODUCERE

În Europa sau Statele Unite, în anii şaizeci, reprezentând o atitudine şi o ideologie, s‐a experimentat o autentică propagare şi extindere a consumului de canabis. În prezent, se poate spune că aproape trei pătrimi din nordamericani au încercat o dată şi între 5% şi 7% consumă în mod obişnuit. În timp ce în Statele Unite este predominant consumul de marihuana, în Europa este predominant cel de haşiş. Alcoolul, tutunul şi canabisul sunt substanțele de abuz cele mai frecvente la adolescenții din țările occidentale. De la începutul anilor optzeci, consumul de canabis în occident pare a se diminua lent deşi vârsta de debut este mai mică şi creşte, de asemenea, consumul la femei tinere. De la extinderea consumului, în anii şaizeci au apărut mari controverse cu privire la efectele reale, riscuri şi posibila legalizare. În plus, dificultățile strict ştiințifice pentru a putea avea concluzii realiste, dificultăți relaționate de cele mai multe ori cu designul studiilor dar şi cu intervențiile unor intelectuali şi persoane politice, au contribuit la creşterea confuziei cu privire la problematica canabisului. În DSM IV (Manual de Diagnostic şi Statistică a Tulburărilor Mentale), definițiile de abuz şi dependență de canabis se ajustează criteriilor generice de abuz şi dependență de substanțe (se acceptă, în consecință, dependența de canabis):

‐ Intoxicația cu canabis ‐ Delirium prin consum de canabis ‐ Tulburarea delirantă prin consum de canabis.

VII.1.1. ASPECTE BOTANICE

Cannabis Sativa Linneus este unica specie existentă din care se obțin preparatele psihoactive pentru consum uman. Au fost denumite Americana sau Indica diverse variante care nu diferă decât în ceea ce priveşte localizarea geografică.

168

Cannabis Sativa Linneus face parte din familia canabinaceelor (împreună cu hameiul). Este vorba despre o plantă erbacee, anuală, dioică (posedă flori masculine şi feminine la indivizi diferiți), care ajunge până la trei metri înălțime şi ale cărei frunze sunt palmiforme. Planta a fost cultivată pentru obținerea fibrelor în scopuri industriale şi pentru fabricarea sforii. Ulterior, prin selecție, s‐au obținut variante mai bogate în substanțe psihoactive şi mai puțin în fibre. Atât exemplarele masculine cât şi cele feminine conțin substanțe psihoactive, deşi acestea sunt în cantități mai mari la exemplarele feminine deoarece prezintă extremități înflorite de dimensiuni mai mari. De fapt principiile active canabinoide sunt mai abundente în bractee (un organ foliaceu aflat în apropierea florilor şi diferit de frunze) decât în flori şi în acestea mai abundente decât în tulpină. De asemenea, răşina plantei este bogată în canabinoide, fapt pentru care, plantele cultivate în zonele cu climă caldă şi uscată au o psihoactivitate mai mare. Canabisul poate creşte în aproape orice climă sau tip de sol, inclusiv cu lumină artificială.

VII.1.2. PREPARARE

Preparatele care se pot obține din plantă în scopul fumării sau ingerării se realizează prin zdrobirea şi stoarcerea unor părți din plantă sau a răşinei sau amestecarea ambelor. Preparatele din canabis au avut un rol semnificativ în bucătăria specifică nordului Africii şi Orientului apropiat, în special în cofetărie, însă în prezent astfel de consum este irelevant. În Statele Unite, preparatul pentru fumat, cel mai des utilizat, este numit marihuana (grass, hierba, maria, marijuana, griffa, iarbă, verde etc.) este un amestec tocat de foi şi petale stoarse. În Europa, pe de altă parte, se utilizează preferențial haşişul, care este răşina obținută din plantă. În general ambele se fumează în amestec cu tutunul (joint). Marihuana şi haşişul sunt echivalente tradiționalelor preparate indiane bhang şi charas. Kiffi, tipic marocan, este un amestec din ambele. Există şi alte preparate utilizate mai rar şi mai slabe, ulei de haşiş, care se obține prin filtrare. Se comercializează în întreaga lume occidentală. Delta‐9‐THC (Delta‐9‐tetrahidrocanabinolul) este alcaloidul activ al plantei prin excelență. Se poate obține, de asemenea, în laborator, dar nu există pe piața neagră.

169

VII.1.3. ASPECTE ISTORICE

Consumul de canabis apare cu mulți ani înainte de era noastră. Se poate ca referința cea mai veche cunoscută să fie în farmacopeea chineză a epocii împăratului Shen Nung, până în anul 2737 ÎH, unde se menționează uzul pentru afecțiuni foarte diverse, cum ar fi reumatismul sau malaria. Ulterior apare bine documentat în ritualurile religioase la indieni (de exemplu, în textul clasic indian Atharva Veda), asirieni şi iranieni. Herodot, în Istoria Războaielor Medice, citează uzul ritual funerar practicat de sciiți. Mai târziu, în Grecia şi Egipt, Discorides menționează că celții şi romanii cunoşteau utilizarea acestuia. Cartea Minunilor Lumii de Marco Polo sau O mie şi una de nopţi citează istorii legate de canabis. Adevărata diseminare a consumului de canabis în Europa se produce în secolul XIX când trupele lui Napoleon au invadat Egiptul şi în special după ce Joseph Moreau de Tours a publicat lucrarea Du Haschisch et de l’Alienation Mentale (1845) cu o mare transcendență în rândul burgheziei intelectuale franceze. La mijlocul secolului XIX apare Clubul Haşişului, fondat de Teofil Gautier în Hotelul Pimodan din cartierul Latin al Parisului, din care făceau parte Baudelaire, Daumier, Delacroix, Boissard şi alții. Dar consumul de derivați de canabis a rămas restrâns la medii selecte. În restul lumii, consumul de canabis este amplu dezvoltat în zonele sărace din punct de vedere economic şi în zonle în care este dificilă obținerea de băuturi alcoolice. Abia în anii ’60 apariția unei mişcări contraculturale, bazată pe pacifism, întoarcerea la naturalețe, artizanat, dragoste şi orientalism, aduce la modă şi propagă masiv consumul de derivate de canabis la tinerii occidentali. Consumul de canabis s‐a menținut în Occident, cu un patern de debut şi consum din ce în ce mai suprapus cu cel de alcool şi tutun şi o utilizare asociată cu alte substanțe psihoactive precum cocaina.

VII.2. FARMACOLOGIE

VII.2.1. CANABINOIDELE

În planta de canabis au fost identificați cel puțin 426 de compuşi chimici diferiți, dintre care mai mult de şaizeci sunt canabinoizi, cu efecte psihoactive.

170

Canabinoidele au fost descoperite de Mechoulam în 1964 şi cele mai abundente în plantă sunt Delta‐9‐tetrahidrocanabinolul (Delta‐9‐THC), Delta‐8‐tetrahidrocanabinol (Delta‐8‐THC), canabidiol (CBN). Tetrahidrocanabinolul (THC) şi metaboliții săi activi hidroxilați, în special Delta‐9‐THC (denumit şi Delta‐1‐THC) sunt principalii responsabili ai efectelor produse de canabis. Restul canabinoidelor par a avea efecte sinergice sau antagoniste cu Delta‐THC (efecte sumative, de întărire sau de suprimare). Studiul efectelor plantei este complicat deoarece conține un număr foarte crescut de compuşi chimici în plus, prin combustie şi piroliză apar noi compuşi care ar putea avea, la rândul lor, efecte psihoactive. Deşi se pretinde doar studierea THC, aşa cum s‐a arătat, concentrația sa variază în funcție de modul de preparare sau în funcție de plantă, de fapt, concentrațiile de THC pot varia între 0,1 şi 10%. Abilitatea fumătorului va determina, de asemenea, cantitatea de THC care se va absorbi şi care variază de obicei între 25 şi 75%. Cantitatea minimă aproximată pentru provocarea efectelor la un adult variază în jur de 5 mg. În medie țigările de canabis conțin între 2 şi 20 mg THC. Preparatele care se fumează sunt mult mai active decât cele ingerate pe cale orală (mâncate), raportul fiind de 3 la 1; aceasta se datorează faptului că un procent între 80 şi 90% din Delta‐THC se află în planta proaspătă sub formă de acizi (acizi tetrahidrocanabinolici, care sunt inactivi) care se transformă în Delta‐9‐THC prin combustie (între 20 şi 80%). Biodisponibilitatea THC‐ului, atunci când preparatul a fost ingerat pe cale orală, variază între 4 şi 12%.

VII.2.2. ABSORBŢIA

Forma cea mai comună de consum este, de departe, prin fumare. După ce se fumează canabis se atinge rapid un vârf plasmatic maxim (concentrație plasmatică maximă) de THC în 7 – 10 minute; efectele subiective şi fiziologice apar la 20 ‐30 de minute, sunt maxime la 45 – 60 şi dispar în 2, maxim 3 ore. Efectele sunt bine corelate cu concentrațiile plasmatice de THC; acest lucru explică şi efectele, atunci când canabisul este ingerat durează 1 oră până la apariția efectelor şi 2 sau 3 ore până la intensitatea maximă; de asemenea, dispar mai lent. Concentrațiile plasmatice de THC şi metaboliți activi (în special 11‐hidroxi‐Delta‐9‐THC) scad foarte rapid, în minute, datorită unirii rapide de lipoproteine şi trecerii astfel în țesutul adipos. Oricum, timpul mediu de

171

înjumătățire este destul de mare, respectiv 30 de ore la persoanele cu consum obişnuit şi de aproape 60 ore la persoanele cu consum mai puțin frecvent. Acest fapt ar explica de ce se poate detecta THC în urină după zile sau chiar săptămâni de la un consum unic. Consumul obişnuit, inclusiv zilnic, nu pare a produce efecte cumulative (toleranță farmacocinetică). THC traversează placenta şi se transmite în laptele matern.

VII.2.3. METABOLISM ŞI ELIMINARE

Între 80 şi 95% din THC se unesc cu lipoproteinele, fiind în consecință redusă cantitatea de THC liber care acționează asupra elementelor celulare. THC‐ul este hidroxilat rapid, mai ales la nivel microsomal hepatic, deşi este de asemenea parțial metabolizat în țesutul pulmonar, în mucoasa intestinală sau în SNC. Derivații hidroxilați se unesc în aceleaşi proporții ca şi THC cu proteinele plasmatice, în acest caz, cu albumina. O nouă trecere prin ficat transformă aceşti metaboliți în conjugați inactivi. Principala cale de eliminare este cea biliară. S‐a observat că după administrarea unei doze intravenoase de THC, 45% din acesta se regăseşte în fecale şi 22% în urină. La finalul unei săptămâni a fost eliminat 67%. Timpul de înjumătățire variază, aşa cum s‐a menționat, în funcție de frecvența consumului; toleranța farmacocinetică este datorată fenomenelor de inducție enzimatică microsomală şi reduce timpul de înjumătățire până la 50%.

VII.2.4. TOXICITATE

Nu se cunoaşte în literatură niciun caz de deces prin supradoză de canabis. Relația dintre doza minimă efectivă şi doza letală trebuie să fie foarte crescută. Nu se cunoaşte DL50 (doza letală pentru 50% dintre subiecții la care s‐a administrat) la oameni. Există un amplu consens cu privire la toxicitatea acută redusă a canabisului. Toxicitatea pe termen mediu şi lung este mai mult discutată şi va fi dezvoltată ulterior în acest capitol.

VII.2.5. TOLERANŢĂ ŞI DEPENDENŢĂ

THC dezvoltă destul de rapid toleranță atât pentru efectele subiective cât şi pentru efectele fiziologice.

172

Apariția toleranței nu are legătură cu schimbările în procesul de eliminare. Este vorba despre o toleranță farmacodinamică (care are legătură cu schimbări legate de receptori) decât de una farmacocinetică care are legătură cu metabolizarea) şi care este relaționată cu creşterea densității receptorilor. Toleranța nu se dezvoltă la fel la toate efectele drogului; atunci când se administrează la voluntari sănătoşi doze foarte crescute de THC (până la 210 mg/zi) apare toleranța la tahicardie, la hipotermia cutanată, la hipertermia corporală, la schimbările în starea de dispoziție şi la deteriorarea psihomotorie. Deşi dezvoltarea toleranței este rapidă şi importantă, nu la fel se întâmplă şi cu dependența. Deşi este clar că mulți consumatori obişnuiți experimentează cravingul (termen obişnuit în literatura anglo‐saxonă care se referă la dorința intensă de a consuma) mai mult sau mai puțin intens, foarte puțini pierd totuşi controlul consumului şi necesită sau solicită tratament. În orice caz, nimeni nu pune la îndoială potențialul de dependență al canabisului. S‐a verificat auto‐administrarea de Delta‐9‐THC la animalele de laborator (acestea îşi autoadministrau substanța de fiecare dată mai frecvent). Mulți autori neagă existența unui sindrom de abstinență la canabis. La oameni, doar după multe săptămâni de consum în doze foarte mari şi cu administrare la fiecare patru ore, întreruperea bruscă a provocat iritabilitate, nelinişte, insomnie, pierderea în greutate, creşterea somnului, REM (faza de mişcare rapidă a ochilor), creşterea temperaturii şi tremor, simptom cu o intensitate redusă care dispare după patru sau cinci zile. Pentru unii autori vor exista similitudini între acest tablou şi un sindrom redus de abstinență la opiacee. Antagoniştii CB1 provoacă sindrom de abstinență la animalele. Nu există diagnostic de abstinență la canabis în DSM IV. S‐a demonstrat o activare a factorului de eliberare a corticotrofinei (CRF) la nivelul sistemului limfatic în timpul abstinenței de canabis, creştere relaționată cu simptomatologie anxioasă. Există numeroase descrieri clinice ale abstinenței la canabis dar se observă o stereotipie a acesteia. Astfel sunt menționate semne şi simptome cum ar fi anxietate, insomnie, anorexie, tremor şi sudorație abundentă. Există toleranță încrucişată între diferitele THC şi între acestea şi alcool, opiacee şi barbiturice. Aceasta nu apare, însă, între THC şi halucinogene cum ar fi LSD şi mescalină. Aceste teme sunt tratate în detaliu în continuare.

173

VII.2.6. INTERACŢIUNI

Având în vedere că efectele THC asupra SNC au un caracter depresor, este logic să presupunem efecte sinergice sau suplimentare cu restul substanțelor depresoare. Aceste efecte au fost demonstrate cu alcoolul, anestezicele, morfina şi tranchilizantele minore, de tipul benzodiazepinelor (BZD). Alte acțiuni: Având în vedere frecvența cu care sunt administrate simultan canabisul şi alcoolul aceasta este interacțiunea pe care trebuie să o avem cel mai mult în vedere, în special în anumite condiții cum ar fi condusul vehiculelor. Dacă doar canabisul poate altera realizarea sarcinilor motorii complexe şi pune în dificultate reacția față de situații neprevăzute, dependența de alcool poate agrava capacitatea de a conduce vehiculele.

În cazul BZD există două circumstanțe aparent antagoniste, pe de o parte canabisul creşte potențialul anticonvulsivant al BZD; pe de altă parte, datorită mecanismelor de inducție enzimatică (datorită cărora va creşte metabolizarea), poate diminua sau scurta efectele sale sedative sau hipnotice.

THC par a potența efectele sedative ale morfinelor, deşi naloxona (NLX, un antagonist opiaceu) nu stimulează astfel de efecte provocate de THC şi nici nu precipită abstinența la consumatorii cronici.

Canabinoidele inhibă parțial efectele reserpinei şi cresc efectele cardiovasculare ale amfetaminelor. THC par a potența de asemenea efectele fenciclidinei dar nu şi cele ale halucinogenelor cum este LSD.

NLX nu are niciun efect antagonist; propanololul are efect antagonist parțial față de efectele cardiovasculare; fisostigmina nu are efecte antagoniste față de THC.

VII.2.7. MECANISME DE ACŢIUNE. RECEPTORI

Canabinoidele au acțiune şi efecte comune, în special, cu cele ale sedativelor dar şi cu cele ale psihomimeticelor dar nu pot fi clasificate în niciuna dintre aceste categorii. Mecanismul de acțiune al THC nu este deocamdată suficient de bine cunoscut. Pe de o parte se crede că datorită proprietăților sale lipofilice (solubil în grăsimi) interferează cu permeabilitatea membranei (similar, în parte, cu etanolul); pe de altă parte au fost constatate efecte asupra unor neurotransmițători centrali şi mai ales efecte asupra unor receptori specifici.

174

THC nu modifică neurotransmisia noradrenergică, dar are efecte asupra transmisiilor serotonergice şi mai ales asupra celor dopaminergice, intensificându‐le. Are de asemenea un efect anticolinergic. S‐a demonstrat că THC are efect stimulatori asupra circuitelor dopaminergice implicate în mecanismele de recompensă şi plăcere, la fel ca toate celelalte droguri cu potențial de a crea dependență. În plus, acest efect se poate bloca cu naloxonă. Dacă se ține cont de faptul că THC are efect modulator asupra receptorilor opioizi miu şi delta se înțelege de ce efectul THC asupra SNC este similar cu cel al altor droguri de abuz. Canabinoizii sunt agonişti parțiali ai receptorului CB1 şi antagonişti ai receptorilor NMDA şi glutamat. Receptorii CB1 aparțin familiei complexului proteina G, cum sunt receptorii adrenocorticotrofinei şi melanotrofinei iar activarea acestora provoacă inhibarea adenilciclasei, fi al doilea mesager. Receptorul CB1 acționează prin intermediul canalului de Ca²⁺. Rolul sistemului canabinoid endogen (denumit bliss system) nu este deocamdată clar dar există evidențe că este relaționat cu analgezia, cogniția, memoria, apetitul, reglarea stării de vomă, acivitatea locomotorie, presiunea intraoculară, inflamația şi imunitatea. Doi agonişti ai receptorului CB1 sunt utilizați în clinică ca antiemetici sau stimulanți ai apetitului: Delta‐9‐THC şi nabilona. Au fost sintetizați canabinoizi extraordinar de puternici în special dimetil‐heptil‐THC de până la o mie de ori mai puternic decât Delta‐9‐THC. Toate datele sugerează că mecanismele prin care THC este capabil să provoace dependența, nu diferă prea mult de cele ale altor droguri cum ar fi etanolul sau opiaceele. Receptorii CB1 sunt distribuiți mai ales în hipocamp, ganglionii bazali, ariile olfactive, cerebel, cortex. Aceste localizări ar putea fi relaționate, în plus, cu efectele THC: distorsiune cognitivă (hipocamp şi cortex), ataxie (ganglioni bazali şi cerebel) şi toxicitate redusă (absența receptorilor în alte arii cerebrale).

175

VII.3. EFECTE CLINICE

VII.3.1. EFECTE FIZICE

Efectele fizice cauzate de consum, atât la nivelul consumului acut cât şi la nivel cronic au fost destul de bine studiate. În continuare vom menționa datele cele mai importante. PULMONARE

Canabinoidele şi în special THC produc în arborele bronhic o acțiune nespecifică de tip bronhodilatator (care poate dura ore) care nu interferează nici cu atropina şi nici cu propranolul. Acest efect a trezit interes pentru posibilele sale implicații terapeutice, dar totuşi s‐a observat că după mai multe săptămâni de consum continuu, efectul bronhodilatator al THC dezvoltă toleranță. Consumul cronic prin inhalare diminuează capacitatea vitală şi modifică funcționarea pulmonară. Efectele persistă în timp şi după o perioadă lungă de consum apar modificări clinice de tip obstructiv (boala pulmonară obstructivă cronică,BPOC), tuse cronică sau bronşită. De asemenea s‐a sugerat că consumul prelungit poate provoca modificări ale sistemului imunitar precum şi modificări celulare care predispun la cancer pulmonar. Toate aceste modificări sunt foarte asemănătoare celor care apar la fumătorii de tutun cu evoluție pe perioade de ani de zile dar mai devreme datorită faptului că tehnica de inhalare este mai agresivă şi prelungită, fumul mai cald şi există mai multe substanțe iritante.

CARDIOVASCULARE

În urma unei doze unice acute, efectul cel mai frecvent este apariția tahicardiei reduse (creştere între 20 şi 50%). Această tahicardie sinusală este relaționată cu doza şi cu experiența individului şi poate fi blocată cu propranolol, ceea ce sugerează a fi un răspuns al sistemului nervos simpatic. Deşi efectele asupra presiunii arteriale par minime, diverse studii atrag atenția asupra unei tendințe spre hipotensiune, în special de tip ortostatic. Doze foarte crescute pot produce vasoconstricție cutanată şi răcirea extremităților datorită reflexului compensator hemodinamic. Există contradicții notabile în diferitele studii realizate, în ceea ce priveşte posibilele modificări produse de canabis asupra electrocardiogramei. În timp ce pentru unii nu apar schimbări semnificative, alții subliniază că, atât în cazul consumului cronic cât şi în cazul celui acut pot apărea stenoză

176

arterială, angor, infarct miocardic, modificări ale undei T, ale segmentului ST şi al undei P, precum şi bloc de gradul doi; totuşi frecvența acestor modificări nu este cuantificabilă în prezent. Un aspect de interes, cu privire la care exista un acord general, este acela că canabisul condiționează activitatea cardiacă şi procesul hemodinamic global, fapt ce determină modificări ce pot conduce la tulburări cardiace la persoane cu cardiopatie anterioară. S‐a sugerat, în diverse lucrări, că THC are o acțiune bifazică la oameni, în funcție de doză: în doze mici produce o creştere uşoară a activității simpatice asupra inimiii şi vaselor sanguine, iar în doze crescute produce o inhibare simpatică de origine centrală.

OCULARE

În urma administrării canabisului apare o dilatare clară a vaselor sanguine conjunctivale şi a scletoricii, producând o înroşire tipică. Acest efect, care nu pare a fi relaționat cu efectul iritativ al fumului, apare nediferențiat în urma ingestiei orale sau pulmonare. În mod normal este însoțită de ptoză palpebrală bilaterală şi nu apar schimbări semnificative în diametrul pupilar. Toate aceste efecte depind de doză. Există studii care relaționează administrarea de canabis cu diminuarea presiunii intraoculare la pacienți cu glaucom; un inconvenient al unei astfel de aplicații este durata scurtă a efectului.

ENDOCRINOLOGICE

Deşi există multe studii cu privire la efectele administrării de canabis asupra funcțiilor endocrinologice, rezultatele sunt controversate şi împiedică extragerea unor concluzii definitive. Se cunoaşte faptul că canabisul poate stimula apetitul, de manieră subiectivă, stimulând în special apetența pentru dulciuri, deşi aceste schimbări nu au putut fi relaționate cu modificări ale glicemiei sau ale metabolismului hidratilor de carbon. Unele studii sugerează existența unor modificări ale axei hipotalamo‐hipofizare la consumatorii cronici de canabis, dar până în prezent nu se cunoaşte importanța acestor descoperiri.

177

REPRODUCERE ŞI TERATOGENIE

Au fost descrise cazuri de ginecomastie relaționată cu consumul cronic de canabis. Studiile cu privire la nivelurile de testosteron la fumătorii cronici au avut rezultate contradictorii. Unele studii sugerează că canabisul ar inhiba, de formă reversibilă, spermatogeneza, la fel cum se întâmplă în cazul fumătorilor cronici de tutun. Dacă aceste efecte ar avea relevanță, ar afecta fundamental persoanele aflate la vârsta prepuberală sau puberală, sau la pacienții cu tulburări preexistente în funcționarea sexuală. În ceea ce priveşte femeile însărcinate, datele sugerează că provoacă o greutate mică şi înălțime redusă la nou‐născuți şi probabil, un efect asupra dezvoltării şi comportamentului în primii ani de viață. Nu sunt menționate cazuri de teratogenie la oameni, relaționate cu consumul de canabis.

FUNCŢIA SEXUALĂ

Multe publicații, majoritatea fără fundamente strict ştiințific cum ar fi texte, nuvele etc., descriu o creştere a activității şi plăcerii sexuale relaționate cu consumul de canabis. Acest efect s‐ar putea datora atât unor factori psihologici cum ar fi stilul de viață al consumatorilor, cât şi acțiunii dezinhibitoare pe care ar putea‐o avea canabisul în doze moderate (efect similar celui la alcool). La persoanele deja predispuse, consumul cronic şi dozele foarte crescute de canabis pot diminua interesul sexual sub o formă asemănătoare cu cea a consumatorilor de opiacee.

IMUNITATE ŞI CANCER

Rezultatul diferitelor cercetări este controversat şi nu s‐a putut ajunge la o concluzie comună. Studii in vitro oferă suport parțial ipotezei conform căreia consumatorii cronici de canabis ar prezenta o modificare a imunității celulare cu o scădere a numărului limfocitelor T şi B, şi a macrofagelor. Studii realizate împreună cu virus herpes simplex, retrovirus şi diverse bacterii (stafilococi, listerie, treponema şi legionella) au demonstrat modificări ale răspunsului imunitar secundar (efect negativ sumatoriu). In vitro au fost demonstrate efecte ale canabinoidelor asupra citokinelor. S‐a sugerat că persoanele cu consum cronic prezintă indici mai ridicați de infecții decât grupul de control dar acestea nu par a fi determinate de modificările sistemului imunitar ci de influența impurităților sau combinațiilor canabisului, de consumul concomitent de alte substanțe, de

178

stilul de viață al consumatorului sau de fumatul în comun cu alte persoane al țigărilor de canabis. Nu există probe epidemiologice cu privire la creşterea ratelor de apariție a bolilor infecțioase la consumatorii cronici de canabis în țările dezvoltate.

VII.3.2. EFECTE NEUROLOGICE

Deşi dozele crescute de THC produc hiperreflexie, nistagmus şi lipsa de coordonare, în mod aparent contradictoriu canabisul provoacă o diminuare a forței musculare.

S‐a arătat, de asemenea, că THC are efect antiinflamator, antipiretic şi analgezic. Aceste efecte dezvoltă însă rapid toleranță.

De interes major este efectul antiemetic, în special deoarece s‐a încercat utilizarea sa în scopul ameliorării stărilor de greață şi vomă datorate chimioterapiei antineoplazice; în acest sens şi în încercarea de a elimina alte efecte cunoscute ale THC au fost dezvoltate analogi cum ar fi nabilona sau levonantradolul, care pot avea utilitate clinică pentru combaterea vomei şi greței.

De asemenea, s‐a demonstrat un efect anticonvulsivant al THC şi chiar mai puternic într‐o substanță analog, dimetilheptilopiran‐THC (DMHP‐THC). Atât THC cât şi, într‐o mai mare măsură, DMHP‐THC au demonstrat efecte inhibitorii în crizele induse de pentilenotetrazol şi au efect protector al letalității acestora.

Aceleaşi efecte de blocare a crizelor convulsive au fost demonstrate şi față de electroşocuri. În plus, THC şi analogii, cum ar fi levonantradol, cresc efectele diazepamului în crizele induse de pentilenotetrazol.

Cannabidiolul (CBD) inhibă crizele provocate de inhibitorii GABA, cum ar fi bicuculina. Absența efectelor excitatorii şi euforizante ale CBD sugerează că poate reprezenta un subiect de interes în cercetare, ca anticonvulsiv. Unii autori au comparat puterea anticonvulsivantă a CBD cu cea a fenitoinei.

Totuşi au fost descrise crize convulsive provocate sau precipitate de ingestia de canabis la persoanele diagnosticate cu epilepsie precum şi apariția crizelor la administrara THC la unele specii animale.

În altă ordine de idei, deşi un studiu din 1975 (Cambell, Evans, Thomson şi Williams, 1975) a demonstrat atrofierea cerebrală la tineri fumători de canabis şi consumatori de alte droguri, în special alcool, nici un studiu ulterior realizat cu ajutorul imagisticii nu a putut demonstra existența

179

leziunilor organice ale SNC provocate de canabis. Nici studiile neuropsihologice nu au demonstrat deficite importante. Având în vedere că, în general, s‐a presupus că apariția neurotoxicității datorate canabisului depinde de vârsta de inițiere a consumului şi durata acestuia, recent s‐a putut demonstra că administrarea de THC pe o perioadă de trei luni (10% din viața totală aproximată) la şobolani prepuberali, a provocat leziuni în hipocamp şi arii paleocorticale cerebrale relaționate cu memoria şi învățarea

VII.3.3. EFECTE PSIHOLOGICE

Deşi efectele psihologice subiective şi comportamentale provocate de intoxicația cu canabis sunt bine cunoscute, este dificilă sistematizarea acestora. De fapt, în funcție de modul de preparare utilizat, calea de administrare, experiența consumatorului, mediul în care se consumă, starea de dispoziție anterioară, intoxicația dobândeşte diverse caracteristici. Consumatorii neexperimentați sau care consumă pentru prima dată pot să nu experimenteze schimbări apreciabile în starea subiectivă, inclusiv în cazul în care fumează ,,corect”. Canabisul ar trebui clasificat, în general, ca substanță depresoare a SNC. Efectele la animalele de laborator obiectivate se referă la depresia activității SNC; deşi tabloul diferă de la sedarea provocată de barbiturice sau alte tranchilizante prin existența hiperreflexiei în cazul canabisului. Implicațiile clinice ale intoxicației sunt complexe. Cu excepția cazului în care au fost administrate cantități foarte mari de THC,respectivi mai mari de 15 mg/70 kg, pe lângă tulburările fizice clasice (senzație de uscăciune a gurii, injectare conjunctivală, scăderea temperaturii corporale, tahicardie uşoară etc.), pot fi obiectivate doar schimbări ale stării de dispoziție (euforie sau disforie) şi o încetinire în ceea ce priveşte percepția trecerii timpului, sedare moderată,dificultăți în sarcinile psihomotoare complexe şi secvențiale şi deficit de memorie imediată. Administrarea de THC provoacă întotdeauna o diminuare a activității spontane la rozătoare, câini sau primate iar doze crescute de THC provoacă în general un somn prelungit. Observarea schimbărilor pe care administrarea extractului de canabis sau THC le provoacă în comportamentul social al şobolanilor şi maimuțelor demonstrează pierderea rolurilor dominante dar par a fi relaționate cu un efect global sedativ care implică o diminuare a jocului şi o creştere a activităților asociale.

180

La oameni, inițial, va apare o anumită senzație de bunăstare (efect euforizant şi uşoară sedare) şi probleme de coordonare psihomotorie; aceste efecte euforizante vor fi mai mari şi mai frecvente la consumatorii experimentați. Dozele mai mari pot provoca modificări momentane în acuitatea vizuală, senzația subiectivă de creştere a capacității senzoriale şi de încetinire în ceea ce priveşte percepția trecerii timpului. Apare de asemenea, deficit al memoriei imediate şi deficit în capacitatea de a executa sarcini complexe care implică formarea de concepte, discriminarea stimulilor sau timpul de reacție. Majoritatea autorilor acceptă că doar cu doze foarte crescute pot apare suspiciune, paranoism în tulburări de perceptie mai grave (halucinații auditive sau vizuale) şi delirium. Efectele asupra stării de dispoziție, constau de cele mai multe ori doar în exacerbarea stării anterioare consumului. Persoanele care consumă într‐o situație stresantă sau singurătate se pot manifesta iritabili sau disforici, în timp ce într‐un grup şi într‐un ambient adecvat pot să apară hilaritate şi verboree exagerată. Numeroase studii au demonstrat că intoxicația cu canabis va afecta condusul automobilelor, avioanelor sau manipularea utilajelor sau maşinăriilor complexe până la zece ore după consum (prin afectarea coordonării motorii şi modificărilor de percepție). Problemele apărute în memoria imediată şi în concentrare explică afectarea capacității de studiu. În plus, comportamentul poate fi caracterizat prin sedare şi pasivitate marcate sau prin euforie şi hiperactivitate. Unele persoane pot utiliza canabisul ca automedicație datorită efectului său anxiolitic. Aşteptările subiectului pot influența, de asemenea, caracteristicile intoxicației, adăugându‐se un important efect placebo. Multe tablouri de anxietate din timpul intoxicației traduc de fapt caracteristici personale ale consumatorului.

VII.3.4. CANABISUL ŞI TULBURĂRILE PSIHIATRICE

Deşi sunt multe consecințele şi sindroamele psihiatrice atribuite consumului de canabis, menționăm că niciunul dintre aceste tablouri nu s‐a putut distinge de altele datorită altor etiologii şi nici nu s‐a putut determina în ce sens a acționat, la subiecții afectați, relația cauză‐efect.

181

REACŢII DE ANXIETATE

Deşi este una dintre complicațiile psihiatrice cele mai frecvente datorate consumului de canabis, faptul că apare aproape întotdeauna la consumatorii tineri şi se caracterizează printr‐o trăire exagerată a efectelor, cu teamă de pierdere a controlului sau judecății, pare a indica că se datorează mai mult momentului psihologic al subiectului şi aşteptărilor sale față de substanță. Acest tablou cedează de obicei prin măsuri terapeutice uşoare sau, în cel mai rău caz,cu doze reduse de BDZ. Unii autori consideră existența frecventă a anxietății la consumatori ca fiind manifestări de abstinență în cazul consumului intermitent. Au fost descrise crize de panică şi depersonalizare ca urmare a consumului de canabis, acestea apar, în general, la consumatorii noi şi în urma administrării de doze crescute.

REACŢII TOXICE. DELIRIUM

Tablouri cum ar fi cele provocate de toxine exogene (psihoze exogene) şi delirium au fost descrise în intoxicații grave cu canabis. Acestea sunt caracterizate prin deficit marcat de atenție, de conştiință, tulburări psihomotorii şi tulburări de perceptie. Este interesant de menționat că de multe ori aceste tablouri sunt datorate consumului de alte substanțe pe lângă canabis sau se datorează erbicidelor utilizate pentru eliminarea plantațiilor de canabis, ca formaldehida.

TULBURĂRI PSIHOTICE

Deşi unii autori au insistat pe existența psihozei canabice specifice, este sigur că nici din punct de vedere clinic şi nici din punct de vedere epidemiologic, nu s‐a putut demonstra existența acestora. Într‐un studiu recent cu 272 de pacienți psihotici dintre care 70 au fost diagnosticați cu psihoză canabică şi restul cu psihoză maniacală sau schizofrenie nu s‐a observat niciun aspect sau factor care ar putea să diferențieze efectiv psihoticii consumatori de canabis de restul pacienților din eşantion. Tablourile psihotice descrise în legătură cu consumul de canabis nu păstrează o relație cauzală directă; includ tablouri de tip organic (delirium) cu amnezie ulterioară şi altele fără alterarea nivelului de conştiință, cu diagnostic diferențial dificil cu schizofrenia paranoidă.

182

Există un acord majoritar şi o anumtă logică farmacologică în afirmația că, pe de altă parte, consumul de canabis ar putea agrava tablourile psihotice preexistente; este absolut necesară o bună anamneză în aceste cazuri deoarece antecedentele psihiatrice se pot presupune aproape sigure. Fenomenul recurenței simptomatologiei de intoxicație în absența consumului, denumită fashbacks în literatura anglosaxonă, este tipică pentru LSD. Acest fenomen nu a putut fi demonstrat la consumatorii de canabis cu excepția celor care, în plus, erau consumatori de halucinogene. Consumul de canabis ar trebui să fie în mod special prudent (sau să nu existe) la persoanele cu antecedente sau predispoziție la boli psihotice.

DEPRESIA

Mulți autori au semnalat prevalența crescută a tulburărilor depresive la consumatorii cronici de canabis, în special la populația occidentală urbană, deşi nu s‐a putut demonstra o relație cauză‐efect. Prevalența tulburărilor depresive este ridicată la toate tipurile de dependenți de droguri, indiferent de mecanismele sale de acțiune şi alte caracteristici farmacologice ale substanțelor. Este posibil ca unele efecte datorate consumului cronic de droguri să poată fi confundate cu simptomatologia depresivă (apatie, retard psihomotor, tulburări ale somnului şi de apetit), sau să fie persoanele dependente deprimate cele care solicită în general tratament sau problemele de relație personale sau sociale să poată provoca modificări în starea de dispoziție a acestor persoane.

SINDROM AMOTIVAŢIONAL

Discordanțe în relațiile interpersonale, un indice crescut de separări sau divorțuri sau de accidente, sunt consecințe comune consumului şi dependenței de droguri şi sunt relaționate atât cu efectele substanței cât şi cu alți factori de ordin social şi caracteristici anterioare ale subiecților. Consumul de canabis a fost relaționat cu multiple tulburări şi schimbări (chiar dacă ținem cont de faptul că personalitatea nu se schimbă) de personalitate la consumatori, în general comportamente şi atitudini de tip antisocial sau isterice. Comportamente agresive, instabilitate emoțională şi imaturitate sunt termenii care sunt asociați frecvent cu consumul de canabis. Cel mai frecvent a fost menționat la consumatorii de canabis, mai ales la cei tineri şi cu un nivel cultural bun, apariția sindromului amotivațional. A fost descris ca fiind caracterizat prin apatie şi lipsa competitivității; lipsa interesului pentru studiu şi muncă remunerată; lipsa de inițiativă şi de

183

interes pentru asumarea responsabilității; lipsa interesului pentru progres şi pentru motivații convenționale. Studii de urmărire pe fumătorii de canabis occidentali cu durata de şapte ani nu au demonstrat apariția niciunui tip de deficit cognitiv sau creştere în scalele de depresie, însă la unii subiecți o simptomatologie depresivă ar putea fi anterioară consumului, care va adăuga un caracter de automedicație, confundându‐se cu aş‐numitul sindrom amotivațional. În orice caz este nevoie de un diagnostic diferențial cu psihoza incipientă şi cu tulburările de personalitate. De asemenea, trebuie să se țină cont că în niciun studiu cu privire la sindromul amotivațional nu există grup de control; cu alte cuvinte sunt simple studii descriptive cu privire la anumite caracteristici ale populației de consumatori care în general par a reflecta deficite cognitive minime sau moderate sau simptomatologie depresivă minoră‐moderată.

AGRESIVITATE

Unele experimente cu animale de laborator au demonstrat apariția agresivității după administrarea, în general masivă, de THC. Agresivitatea astfel provocată la şobolani creşte o dată cu foamea, frigul şi deprivarea de somn REM şi se poate îmbunătăți prin injectarea intraventriculară de noradrenalină sau prin administrarea de anticolinergice cum ar fi sulfatul de atropină; din contră, se agravează prin administrarea de 6‐hidroxi‐dopamină. Agresivitatea provocată de THC la animalele de laborator nu este un predictor al efectelor sale la oameni. De fapt toate studiile au concluzionat că nu există o relație între consumulde canabis şi creşterea agresivității la oameni şi că, dacă această circumstanță se produce este aproape sigur din cauzaconsumului concomitent de etanol.

INDUCEREA CONSUMULUI DE ALTE DROGURI

Publicații exagerate (reviste care nu sunt de specialitate, diverse texte etc.) au relaționat consumul de canabis cu inducția consumului de alte droguri cum ar fi heroina, mai ales atunci când a început să se extindă consumul, probabil cu intenția de a realiza o strategie de înfricoşare care pe lângă inutilitatea sa a produs şi consecințe negative. Deşi se ştie sigur că majoritatea persoanelor dependente de heroină au consumat înainte canabis, de asemenea este sigur că au consumat înainte alcool şi tutun şi că învățarea tehnicii de a fuma se realizează cu tutun. Asta nu a condus la concluzia că tutunul induce consumul de canabis.

184

Realitatea este că, deşi circumstanțele de grup sau sociale în care se realizează consumul sau în care se obține substanța fovorizează sau permit oferta de alte droguri ilegale fiind aceste circumstanțe şi caracteristicile subiectului cele care determină sau nu escaladarea în consumul de droguri şi nu caracteristicile farmacologice ale substanței. Studiile epidemiologice demonstrează că doar o minoritate a consumatorilor de canabis consumă ulterior un alt tip de droguri şi că, în orice caz, asocierea cea mai frecventă este cu alcoolul.

VII.4. POSIBILE APLICAŢII TERAPEUTICE

În Statele Unite, THC şi nabilona pot fi utilizate oficial pentru tratamentul unor stări de vomă cauzate de chimioterapia anticanceroasă şi pentru creşterea apetitului, în special la pacienții cu carențe nutriționale severe suferinzi de SIDA. Canabinoidele endogene cresc transmisia GABAergică, inhibă glutamatul şi au efect dopaminergic, le‐ar putea atribui o valoare potențială în tratamentul ticurilor (Gilles de la Tourette), în boala Parkinson şi unele forme de tremor sau distonie. Agoniştii CB1 ar putea fi utili în tratamentul spasticității asociate sclerozei multiple sau leziunii medulare. Tratamentul durerii cronice şi glaucomului sunt alte două arii deja menționate în care ar putea prezenta un posibil interes terapeutic.

VII.5. ABORDAREA TERAPEUTICĂ În multe țări se consideră că doar pentru consumul de canabis nu este nevoie de tratament medicamentos specific. Motivul se bazează pe faptul că sindromul de abstinență, dacă există, nu interferează semnificativ cu viața cotidiană a consumatorului. Dependența fizică, dacă există, nu generează probleme. În consecință, nu intervine necesitatea de a prescrie medicamente pentru dezintoxicare. Unii autori consideră chiar nerecomandabil dacă dorim ca pacientul să învețe să înfrunte consecințele acțiunilor sale fără a se refugia în soluții farmacologice. În schimb, trebuie să se cunoască tratamentul simptomelor psihopatologice ale consumului de canabis.

185

În caz de psihoză (apărută în intoxicație acută sau în sindromul de abstinență) trebuie prescrise neuroleptice. În primul rând putem opta pentru cele de ultimă generație, cum ar fi risperidon, olanzapina sau flupenxitol, datorită tolerabilității mai mari a acestora. De asemenea, se recomandă şi clorpormazina în doze de aproximativ 75 mg/zi, deoarece prezintă timp de înjumătățire (t1/2) lent, 30 de ore, fiind totodată modelul de referință al antipsihoticelor. De asemenea, se obțin rezultate excelente cu tioridazină (t1/2 de 30 de ore) şi levomepromazina (t1/2 între 16 şi 77 de ore), haloperidol cu t1/2 ceva mai mic, de 18 ore. Timpul de înjumătățire al 9‐hidroxi‐risperidonă, metabolitul activ al risperidonei, este de 24 de ore, suficient pentru a neutraliza efectul psihotic‐mimetic al canabinoidelor. În tabelul următor este prezentată comparația dintre timpul de înjumătățire al canabinoidelor şi cele trei neuroleptice.

Timpul de înjumătățire în ore

Canabinoide Clorpromazina Tioridazină Haloperidol

14 la 40 30 (+/‐7) 26‐35 18 (+/‐6)

Datorită timpului de înjumătățire lent al canabinoidelor este preferabil să se opteze pentru neurolepticele cu farmacocinetică similară. Totuşi, psihomimetica canabinoidă se manifestă doar în primele ore după inhalare sau ingerare. Ulterior, prezența canabinoidelor în sânge nu mai prezintă semnificație comportamentală sau subiectivă. Ca urmare, teoretic, pot fi folosite şi neurolepticele cu timp de acțiune mai scurt, cum ar fi perfenacina, loxapina şi clozapina, cu timp de înjumătățire care nu depăşeşte 12 ore. În practică, orice tip de substanță neuroleptică poate fi indicat. Important este ca medicul să prescrie tipul de neuroleptic pe care îl cunoaşte cel mai bine. La momentul apariției acestui material, de primă opțiune sunt antipsihoticele olanzapină, risperidonă şi flupenxitol, datorită profilului de toleranță în conformitate cu standardele actuale. Pentru diagnosticul “delirium canabinoid”, rar sau poate chiar inexistent, se recomandă monitorizarea hidroelectrolitică a pacientului, riscul în acest sens fiind mult mai mic decât în cazul diagnosticului delirium tremens. Tratamentul de urgență poate fi: administrarea intramusculară a 25‐50 mg de clorpromazină sau a 5‐10 mg de haloperidol sau, în cazul în care se

186

consideră că este suficient tratamentul anxietății se poate utiliza doar diazepam (10 mg) sau clorazepat (50 mg). În ceea ce priveşte reacțiile adverse, pentru intoxicația acută cu canabinoide, sau pentru aşa – numitele “bad trips” este valabilă recomandarea de a administra, pe cale orală, o doza mica de tranchilizante şi, simultan, realizarea unei discuții cu pacientul cu scopul de a – i calma anxietatea. Numai în anumite cazuri este necesară administrarea benzodiazepinelor.


Dependența de canabis duce la perturbări în sfera cognitivă, emoțională şi psihosocială (Solowij, 1998) care pot fi diagnosticate şi tratate şi care au o evoluție clinică predictibilă. S‐a demonstrat faptul că mediul/contextul în care are loc consumul va determina, în mare măsură, posibilele efecte pe care acesta le poate avea. Câteva elemente de care trebuie să se țină cont în cazul tratamentului de întrerupere a consumului de canabis:

• efectele farmacologice ale canabisului depind în mare măsură de variabile situaționale

• efectele diferitelor doze nu urmează un model linear

• aceeaşi cantitate de substanță poate prezenta efecte foarte diferite, în funcție de locul în care se consumă, dacă este familiar sau străin, dacă este în compania prietenilor sau a unor persoane necunoscute şi dacă se asociază sau nu cu consumul de alcool şi alte substanțe psihotrope.

În primul rând, trebuie facem diferența între terapia sechelelor imediate sau îndepărtate ale consumului de canabis şi terapia obiceiului de a fuma haşiş sau marijuana, acestea fiind două noțiuni diferite. Aceasta din urmă reprezintă terapia de întrerupere a consumului de canabis, care prezintă dificultăți psihologice notabile, perfect comparabile cu cele prezente în terapia antifumat. Datele statistice cu privire la obiceiurile de consum ale populației generale ne arată că, în istoria sa naturală, consumul de canabis descreşte o dată cu vârsta. Această situație apare mai rar în cazul în care consumul de canabis a constituit primul pas în stabilirea unui contact cu alte substanțe ilegale. Într‐adevăr, ne‐am referit la situația clasică deşi întotdeauna discutabilă, de escalada în consumul de droguri, în care intervine clar presiunea grupului care tinde să subaprecieze riscul posibilelor dependențe ulterioare.

187

Pe lângă cei doi factori care întăresc consumul de canabis: substanța în sine (întărire primară) şi climatul in care se consuma (întărire secundară), în cazul obiceiului de consum de canabis trebuie analizat încă un obstacol, poate chiar obstacolul principal: persoanele care fumează canabis nu resimt necesitatea de a renunța la consum. Chiar şi în cazul în care fumătorul de canabis resimte disconfort sau prezintă simptome, în mod normal acesta nu le relaționează cu consumul. Acest lucru se întâmplă deoarece, în contextul unui consum multiplu de psihotrope, canabisul nu este inclus aproape niciodată între principalele droguri nocive. Însă consumul de canabis poate avea consecințe adverse. Negarea acestora este încă un exemplu de distorsiune atributivă care în mod tipic este prezentă la orice consumator de substanțe de abuz: nicotină, alcool, heroină, cocaină etc. În această situație este posibilă terapia de întrerupere a consumului de substanțe canabinoide? Da, cu condiția ca intervenția terapeutică să cuprindă suficiente conținuturi psihopedagogice, luând în considerare apriori faptul că majoritatea consumatorilor pot renunța la obiceiul de consum fără a se supune niciunui tip de tratament. Doar cei care au hotărât să renunțe la consumul de substanțe şi nu au reuşit prin propriile măsuri vor fi cei care vor resimți un tip de necesitate. În mod normal, dacă implicarea în consum nu este foarte profundă, şi există un minimum de resurse personale, este recomandabil să se opteze, inițial, pentru modalități puțin intruzive cum ar fi tratamentul ambulatoriu sau participarea la grupuri de auto‐ajutor pentru încetarea consumului de canabis, în cazul în care acestea există. Doar în cazul în care există în paralel un consum de alt tip de drog sau dacă apare simptomatologia psihiatrică, va trebui să se stabilească un alt tip de intervenție. Opțiunea preferabilă în acest caz va fi asistența în regim închis, aceasta fiind o structură de tip rezidențial care va oferi cele mai mari garanții în procesul de dezobişnuire, cel puțin la începutul acestuia. Există diferite abordări terapeutice pentru acest tip de dependență, însă orice tip de intervenție orientată spre schimbare trebuie să plece de la următoarele premize: Renunțarea la consum se va realiza cu ajutorul unei terapii în principal psihosociale, în regim ambulatoriu, similare terapiei de întrerupere a obiceiului de a fuma tutun.

Se va centra pe pacienții adolescenți şi tineri, principala populație afectată, ca formă de prevenire secundară, deşi este evident faptul că se va ține cont de orice grupă de vârstă.

188

Terapeuții trebuie să evite ca pacienții adolescenți să îi identifice în mod automat cu părinții. Dacă parintii doresc să intervină sau au nevoie de ajutor este mai bine să fie trimişi spre altă echipă terapeutică.

Terapeuții trebuie să fie clari cu privire la conținuturi. Stilul de interacțiune terapeut‐pacient nu trebuie să fie doar vertical dar nici în mod fals orizontal. Dacă este posibil, pot fi utilizate jocuri de rol, activități de lucru manual, instrumente muzicale, desene, colaje etc. Cu cât profesionistul are o formare psihoterapeutică mai bună, cu atât mai bun va fi rezultatul pacientului (Solé Puig, 1995).

Obiectivul este, şi aici, responsabilizarea fumătorului de canabis în legătură cu sine şi cu ceilalți. Terapia psihosocială trebuie să dezactiveze prejudiciile şi falsele atribuiri şi să clarifice câmpul motivațional al fiecărui pacient pentru ca intențiile sale de obținere a sănătății să se transforme în realizări concrete.

Situația pacientului „aici şi acum” contează mai mult decât trecutul său. Întotdeauna este în sarcina terapiei să stimuleze dezvoltarea de aşteptări cu privire la viitor, încercând să activeze resursele personale ale pacientului.

Terapia de întrerupere a comportamentului de consum de canabis necesită un stil terapeutic non‐directiv. Inițial, terapeutul adoptă o atitudine aparent pasivă, omițând formularea de întrebări sau dezvoltarea de planuri. Persoanele care consumă canabis nu îşi exprimă îngrijorările cu privire la consum şi nu este conştient de acestea. Ca urmare, nu va solicita ajutor pentru a renunța la consum. Această realitate, atât de diferită de cea a heroinomanului care solicită vehement asistența, impune terapeutului o atitudine receptivă şi de toleranță, fără limite prestabilite şi faze formalizate. Terapia de întrerupere a consumului de canabis pe care o considerăm posibilă poate fi schematizată după cum urmează: Programul începe cu “dezintoxicarea” pacientului în ambulator, însemnând absența consumului substanțelor canabinoide şi eventual administrarea de anxiolitice. Se obține astfel toleranța încrucişată între canabinoide şi benzodiazepine în scopuri terapeutice.

În timpul primelor două sau trei săptămâni de „dezintoxicare”, pacientul trebuie să se prezinte la şedințe zilnic dacă este posibil sau cu cât mai frecvent cu atât mai bine. Este evident faptul că administrarea anxioliticelor are sens doar în perioada de anxietate. Medicul nu trebuie să extindă perioada de prescriere a benzodiazepinelor, având în vedere problema bine‐cunoscută a dependenței, potențial gravă. Totuşi, nici nu

189

trebuie să o scurteze în exces față de această iatrogenie, deoarece ar putea afecta negativ rezultatul tratamentului.

TRATAMENTUL PENTRU CONSUMUL DE CANABIS

FAZELE PROGRAMULUI

1. DEZINTOXICAREA ÎN AMBULATOR

Anticiparea consecințelor

Posibil consum de benzodiazepine

2. DEZOBIŞNUIRE ‐ TERAPIE INDIVIDUALĂ:

Obiective:

Creşterea conştientizării problemei

Dezactivarea prejudecățilorlor şi credințelor eronate

Generarea expectativelor pentru viitor

Tehnici:

Consiliere

Antrenamentul abilităților sociale

Prevenirea recăderilor

Gestionarea contingențelor

În fiecare şedință, dacă este posibil, se vor recolta probe de urină pentru detectarea THC şi a altor metaboliți, cu scopul dublu de a verifica dacă există cu adevărat abstinență şi pentru a stimula pacientul (întărire socială). Datorită faptului că substanțele canabinoide au un ritm lent de metabolizare, pacientul poate demonstra că, după o perioadă destul de mare de la încetarea comportamentului de consum, organismul său este încă purtător de metaboliți canabinoizi. În realitate, THC carboxilic va fi detectabil chiar şi după trei săptămâni sau chiar o lună. Acest fapt poate impresiona consumatorul, stimulându‐l pentru a persista în menținerea abstinenței. În plus, terapeutul poate anticipa consecințele, spunându‐i pacientului, de exemplu, că în urma întreruperii consumului de canabis este normal să apară insomnia. Este un tip de informație care este bine să fie oferită pentru ca pacientul să primească un mesaj de autoritate tehnică cu scopul de a‐l linişti, şi pentru a se consolida astfel sentimentul acestuia de securitate într‐o abstinență obținută foarte recent. Odată depăşită această primă etapă de “dezintoxicare”, monitorizarea trebuie să se prelungească atâta timp cât este necesar. Ca referință, sugerăm menținerea monitorizării pentru o perioadă

190

de un an, timp în care se aplică tehnici psihoterapeutice care să favorizeze procesul de dezobişnuire. TESTELE DE URINĂ

Farmacocinetica lentă a canabinoizilor în organism ne duce la o concluzie importantă: analizele de urină pentru depistarea acestor metaboliți oferă o semnificație relativă. Dacă mai înainte am observat că putem să ne adaptăm la aceasta în scopuri terapeutice, testele de urină servesc de asemenea în scopuri investigatorii. Într‐adevăr, dacă rezultatele sunt pozitive la canabinoizi nu ştim dacă se datorează unui consum recent sau unui consum care a avut loc cu câteva zile în urmă sau chiar săptămâni. Ca urmare, este discutabilă stabilirea necesității unei strategii de control în termeni preventivi sau de demoralizare. Acest lucru a fost propus la locul de muncă, în exercitarea sarcinilor cu risc cum ar fi pilotarea unui avion, conducerea trenurilor sau a autobuzelor. Această necesitate ar rămâne dublu respinsă. În primul rând datorită faptului că un rezultat pozitiv la test s‐ar putea datora unui consum trecut, după cum am văzut. În al doilea rând, deoarece un rezultat negativ nu prezintă nici o garanție că nu se produce un flashback. În consecință, monitorizarea canabinoizilor prin intermediul testelor repetate de urină constituie o indicație rațională doar în cazul în care scopurile sunt terapeutice. În practică, niciodată nu trebuie să omitem faptul că un singur consum poate cauza prezența canabisului în testele de depistare chiar şi după două săptămâni de la administrarea acută, şi că persoana cu consum cronic poate avea un rezultat pozitiv după o lună şi chiar mai mult de la întreruperea consumului. Apoi, trebuie pus la îndoială utilitatea acestor protocoale ca cele preconizate pentru persoanele care lucrează în cadrul companiilor aeriene. În sfârşit, este evident faptul că în centrele specializate în toxicomanii, atât cele ambulatorii cât şi cele spitaliceşti, depistarea sistematică a canabinoizilor şi a altor droguri de consum trebuie să fie o activitate de rutină. Într‐un cadru clinic general, acest screening are sens doar în cazul dependenților de droguri, pacienților cu boli psihiatrice şi pacienților cu diagnostic dificil, în special, în cazul adolescenților şi tinerilor. Ca efecte practice, monitorizarea pacientului consumator de canabis se realizează cu tehnologie destul de sensibilă, însă nu atât de specifică pe cât ne‐am dori, deoarece, de obicei, nu se face distincția între canabinoide cu farmacocinetică distinctă.

191

VIII. SEDATIVE, HIPNOTICE ŞI ANXIOLITICE

VIII.1. DEFINIŢII ŞI CLASIFICĂRI ALE SEDATIVELOR, ANXIOLITICELOR ŞI HIPNOTICELOR

Se numesc psihotrope substanțele care sunt capabile să modifice funcțiile mentale sau afective. Acestea includ atât medicamente cât şi droguri de abuz. În ceea ce priveşte medicamentele, se numesc psihofarmacologice acele substanțe psihotrope care sunt utilizate în tratamentul tulburărilor mintale. Dintre acestea se remarcă antidepresivele, anxioliticele şi antipsihoticele. În cadrul substanțelor psihofarmacologice sunt cuprinse un grup de substanțe denumite în mod nespecific sedative. Este o definiție care include substanțe cu proprietăți tranchilizante, calmante, relaxante sau care produc somnul. Substanțele sedative pot prezenta una sau mai multe dintre acțiunile descrise. În cadrul sedativelor sunt incluse substanțele antipsihotice, anxioliticele şi hipnoticele. Această temă este centrată pe substanțele anxiolitice şi hipnotice, ambele tipuri de substanțe fiind de interes în câmpul dependenței de droguri deoarece pot produce dependență şi consum abuziv şi pot induce diferite tulburări psihiatrice în timpul intoxicației sau abstinenței. Dintre substanțele anxiolitice se remarcă benzodiazepinele şi buspirona care sunt utilizate în general pentru tratamentul unora dintre tulburările de anxietate generalizată şi în tulburarea de panică. Antidepresivele pot fi utilizate, printre altele, ca anxiolitice în tulburări fobice, obsesiv‐compulsive şi în tulburări de panică. Prezentăm în continuare o clasificare a anxioliticelor:

192

Anxiolitice Caracteristici Benzodiazepine Efect sedativ‐hipnotic. Diazepam şi altele Barbiturice Efect sedativ‐hipnotic. Nu este utilizat. Meprobamat Efect sedativ‐hipnotic. Nu este utilizat. Agonişti ai receptorilor 5HT1A sau azaspirodecanodione

Doar anxiolitice. Buspirona.

Antidepresive Efect antidepresiv.

Altele

Blocarea uneia dintre componentele vegetative ale anxietății: - Blocatori betaadrenergici (propanolol). - Antihistaminice. - Neuroleptice. - Clonidina (agonist alfa‐adrenergic presinaptic).

Hipnoticele cel mai frecvent utilizate pentru tratamentul insomniei sunt benzodiazepinele şi unii derivați non‐benzodiazepinici cum ar fi zolpidem.

Clasificarea hipnoticelor:

Hipnotice Exemple Benzodiazepine şi substanțe care acționează asupra receptorului benzodiazepinic

- Benzodiazepine: triazolam, midazolam, temazepan, flunitrazepam şi flurazepam.

- Ciclopirrolone: zopiclona. - Imidazopiridine: zolpidem.

Barbiturice - Secobarbital (nu este utilizat). - Tiopental (anestezie).

Non‐barbiturice Non‐benzodiazepine

- Cloralhidrat (nu este utilizat). - Etclorvinol (nu este utilizat). - Glutetimid - Metacualon (nu este utilizat) - Antihistaminice H1: difenhidramina.

- Clometiazol (abstinența de alcool). - Melatonina.

193

Benzodiazepinele sunt clasificate în funcție de eficacitatea asupra receptorului şi mai frecvent în funcție de durata acțiunii farmacologice. În continuare prezentăm o clasificare a benzodiazepinelor şi substanțelor care acționează asupra aceleiaşi zone de acțiune:

Clasificarea benzodiazepinele în funcţie de eficacitatea asupra receptorului GABAbenzodiazepinic, structura chimică şi durata de acţiune:

Benzodiazepine şi alte substanţe Substanţe farmacologice

Benzodiazepine agonişti

Cu durată scurtă de acțiune: - Midazolam - Triazolam Cu durată de acțiune intermediară: - Alprazolam - Clonazepam - Flunitrazepam - Lorazepam - Lormetazepam - Nitrazepam - Oxazepam - Temazepam Cu durată lungă de acțiune: - Clobazam - Clordiazepoxid - Clorazepat - Diazepam - Nordiazepam (desmetildiazepam)

Benzodiazepine agonişti parţiali - Abercanil (în cercetare) Benzodiazepine antagonişti - Flumazenil

Nonbenzodiazepine (agonişti) - Ciclopirrolone: zopiclona - Imidazopiridine: zolpidem

194

VIII.2. DESCRIEREA PRODUSULUI ŞI A PROCESULUI DE OBŢINERE VIII.2.1. ORIGINEA ŞI SINTEZA BARBITURICELOR ŞI

BENZODIAZEPINELOR

Înainte de explozia farmacologiei, substanțele anxiolitice, sedative şi hipnotice se reduceau la alcool, alcaloizi de opiu (morfina) şi solanacee (hiosciamina, atropina), precum şi bromurile şi unii inhalanți anestezici cum ar fi cloroformul sau eterul. Primul hipnotic disponibil a fost coralhidratul obținut în 1869. În 1863, Von Bayer sintetiza barbituricele prin modificarea malonilureei. Le‐a numit astfel în onoarea sorei sale Barbara. În 1903 a fost comercializat barbitalul (acid dietilbarbituric) ca hipnotic şi sedativ. În total au fost sintetizați un număr de 2500 de derivați barbiturici din care au ajuns să se comerializeze peste 50. Trebuie subliniat dintre acestea fenobarbitalul, comercializat în 1912, care a fost utilizat ca anxiolitic şi care se utilizează chiar şi în prezent, ca anticonvulsiv. În 1954, a fost introdus meprobamatul, considerat a fi primul anxiolitic, fenobarbitalul fiind utilizat ca hipnotic, sedativ şi, de asemenea, anxiolitic. În 1954, Leo H. Sternbach, un evreu neamț emigrat în SUA în timpul celui de‐al doilea Război Mondial a utilizat meprobamatul în laboratoarele Hoffman‐LaRoche din New Jersey şi a continuat să cerceteze un grup de compuşi triciclici (heptoxidiaziane) cu care lucrase cu douăzeci de ani înainte la Universitatea din Cracovia. Interesul pentru aceşti compuşi a apărut după descoperirea clorpromazinei cu structură triciclică. Produsele sintetizate nu prezentau activitate biologică, iar unul dintre acestea, Ro 5‐0690 nici măcar nu a fost evaluat. În mai 1957 acest compus a fost studiat şi s‐a demonstrat că prezintă acțiune anxiolitică, este relaxant muscular şi are proprietăți tranchilizante similare clorpromazinei. Sterbach a descoperit că acest compus avea o structură chimică diferită de cea la care s‐a gândit, deoarece prezența metilaminei în ultimul pas al sintezei a produs 1,4 benzodiazepina pe care au denumit‐o metilamiadiazepoxid. A fost patentată în 15 mai 1958 cu numele de clordiazepoxid. Prima benzodiazepină a constituit o adevărată revoluție în psihofarmacologie şi a fost comercializată în SUA în februarie 1960 sub numele de Librium. În 1959 a fost sintetizat diazepamul, care a fost comercializat în decembrie 1963. Plecând de la clordiazepoxid şi diazepam au fost sintetizați peste 3 mii de compuşi, dintre care peste 50 au prezentat interes terapeutic.

195

Benzodiazepinele au substituit coralhidratul, meprobamatul, barbituricele şi alte substanțe hipnotice şi sedative utilizate anterior datorită:

- limitei crescute de siguranță - o mai mare eficacitate clinică - un potențieal mai scăzut de a crea dependență.

În 1977 s‐a descoperit faptul că benzodiazepinele se legau în mod specific de un receptor complex (GABAA). În 1985 a fost comercializată buspirona, până în prezent singura substanță din grupul azo‐spirodecanodionelor pe piața farmaceutică. Buspirona are un mecanism de acțiune diferit de cel al benzodiazepinelor şi celorlalte hipnotice – anxiolitice citate anterior, astfel, în loc să acționeze asupra receptorilor GABA, acționează asupra receptorilor serotonergici. Benzodiazepinele se comercializează în majoritatea țărilor pentru tratamentul anxietății şi insomniei, este un anticonvulsivant şi relaxant muscular. Benzodiazepinele împreună cu antidepresivele constituie psihofarmaceuticele cel mai frecvent prescrise în practica medicală. Prevalența consumului de benzodiazepine estimată în populația generală prezintă variații mari între țări. S‐a calculat că între 10 şi 20% din populația țărilor occidentale recunoaşte consumul de benzodiazepine în ultimul an şi între 1 şi 3 % prezintă consum zilnic pe o perioadă mai mare de un an. În majoritatea țărilor consumul de benzodiazepine s‐a redus în ultimii 15 ani, în timp ce consumul de antidepresive a crescut, în special cel de inhibitori selectivi ai receptării serotoninei, datorat creşterii numărului diagnosticelor de depresie. Barbituricele şi celelalte hipnotice şi anxiolitice clasice (meprobamat, coralhidrat etc.) au fost retrase. Sunt substanțe care pot produce efecte nedorite grave şi care crează uşor dependență şi toleranță. Abuzul şi dependența de benzodiazepine a fost observată la două grupuri diferite de pacienți: Pacienți care au declarat doze crescute sau pe perioade prelungite şi care prezentau un sindrom de abstinență la întreruperea consumului, fapt care induce reinițierea consumului

Pacienți toxicomani (alcoolici sau politoxicomani) în baza unei prescripții pentru tratamentul anxietății sau ilegal pentru a dobândi o stare de intoxicație plăcută (beţie).

196

În prezent, benzodiazepinele sunt clasificate în Lista IV a Convenției cu privire la Substanțele Psihotrope (Viena, 21 februarie 1971) iar barbituricele în Listele II şi III. În ambele cazuri este necesară rețetă medicală pentru eliberarea acestora.

VIII.3. BAZE CHIMICE SAU METABOLICE. MECANISME DE ACŢIUNE

Benzodiazepinele se unesc cu receptorul acidului gamma‐aminobutiric de tipul A (GABAA) într‐o zonă numită uneori receptor benzodiazepinic. Sistemul GABA al sistemului nervos central este format din interneuroni inhibitori care modulează sistemele monoaminergice (noradrenalina, dopamina, serotonina). Evolutiv, sistemul GABA este recent. Există doar la vertebrate iar la unele specii de peşti lipseşte. Sistemul GABA are o prezență amplă în sistemul nervos central, constituind 40% dintre neuroni şi 33% dintre sinapse. Se distribuie în măduvă, cerebel (acțiune ataxică), talamus, circuitul limbic şi amigdala (acțiune anxiolitică), hipocamp şi cortexul frontal (acțiune amnezică) şi formațiunea reticulară ascendentă (acțiune hipnotică). Există două tipuri de receptori GABA:

- GABAA: se află în neuroni, cuplați la un canal de clor şi par relaționați cu acțiunile centrale (anxiolitice, hipnotice şi sedative)

- GABAB: este periferic, cuplat la un sistem de proteine G şi pare a media relaxarea musculară.

Receptorul GABAA este format din cinci subunități care împreună formează un canal ionic prin care penetrează clorul. Cele cinci subunități se formează prin combinarea a patru proteine diferite: alfa (α), beta (β), gamma (γ) şi delta (δ). Forma cea mai comună este cea care combină două unități alfa, două unități beta şi o unitate gamma. Unii autori au propus ca acest receptor să fie denumit omega, dar cel mai frecvent este denumit complex receptor GABA – benzodiazepinic. Acest complex are mai multe locuri în care se unesc în special GABA, benzodiazepinele şi barbituricele şi anestezicele. Benzodiazepinele se unesc cu o subunitate gamma a complexului. Unirea GABA cu receptorul acesteia provoacă o creştere a permeabilității clorului, intrarea ionului de clor în

197

celulă creşte depolarizarea membranei postsinaptice, făcând‐o mai puțin excitabilă. Benzodiazepinele modulează acțiunea GABA, prezența acestora facilitează acțiunea GABA crescând permeabilitatea clorului. Acțiunea benzodiazepinelor depinde de GABA. Ligantul endogen de locul de unire benzodiazepinic poate fi:

- o substanță din familia beta‐carbolinelor (agonişti/agonişti‐antagonişti)

- neuropeptida denumită peptidă inhibitoare a fixării diazepamului - proteina “GABA‐modulină”. Locurile de unire a GABA şi

benzodiazepinelor sunt externe canalului. Existența unui receptor implică faptul că trebuie să existe o substanță în organism care se uneşte cu acest receptor, este cea numită ligant endogen. Nu se cunoaşte exact care este ligantul endogen al locului de unire al benzodiazepinelor, dar ar putea fi:

- agonişti (diazepam, altele) - agonişti parțiali (abecarnil) - antagonişti (flumazenil) - agonişti‐antagonişti.

Agoniştii facilitează acțiunea GABA şi prezintă acțiuni inhibitorii ai excitabilității neuronale, produc un efect maxim anxiolitic, anticonvulsivant, hipnotic şi relaxant muscular. Agoniştii parțiali se unesc specific dar nu ating efectele maxime. Agoniştii blochează receptorul şi nu modifică acțiunea GABA (nu afectează intrarea clorului), astfel încât nu produc efecte prin ei înşişi dar antagonizează efectele agoniştilor. Sunt utilizați în intoxicații pentru a desprinde agoniştii. Agoniştii‐antagonişti împiedică acțiunea GABA diminuând astfel intrarea clorului. Aceste substanțe produc efecte contrare ale benzodiazepinelor, adică anxietate şi convulsii. Au fost definite două tipuri diferite de locuri de unire a benzodiazepinelor, I şi al II‐lea; cel de‐al II‐lea tip este responsabil cu acțiunea anxiolitică. Se pare că tipul I este responsabil cu acțiunile hipnotice (zolpidem). Alte substanțe care din punct de vedere chimic sunt diferite de benzodiazepine, care se fixează pe locul de unire al benzodiazepinelor şi acționează ca agonişti sunt zolpidem, zopliclona şi zaleplon.

198

Pe lângă benzodiazepine, prin intermediul complexului receptor GABA‐benzodiazepinic mai acționează şi alte substanțe precum barbituricele, neurosteroizii, unele anestezice şi picrotoxinina. Locurile de acțiune se află în interiorul canalului de clor şi acționează controlând direct fluxul de clor. Mai mult, barbituricele par a inhiba receptorii excitatori ai glutamatului, această acțiune inhibitoare se însumează celei exercitate în complexul receptor GABA‐benzodiazepinic. Glutamatul este un aminoacid care produce excitare neuronală, dacă sunt inhibați receptorii acestuia, se diminuează excitabilitatea. Astfel, barbituricele reduc excitabilitatea prin două posibile mecanisme: acțiunea sa inhibitoare asociată complexului receptor GABA‐benzodiazepinic şi o altă acțiune este inhibarea acțiunii de excitator neuronal a glutamatului.

VIII.4. FARMACOCINETICĂ ŞI FARMACODINAMICĂ În acest capitol sunt descrise porprietățile farmacocinetice ale benzodiazepinelor şi a unora dintre barbiturice, fiind substanțele cel mai frecvent utilizate şi de interes terapeutic major.

VIII.4.1. BENZODIAZEPINELE

Benzodiazepinele sunt substanțe liposolubile care penetrează cu uşurință membranele biologice, bariera hematoencefalică, placenta, şi trec în laptele matern. Se absorb pe cale orală, procentul dozei care ajunge în sânge (biodisponibilitatea) este de peste 80%. Nu se absorb bine pe cale intramusculară (cu excepția midazolamului şi lorazepamului), în schimb se absorb bine pe cale rectală sau sublinguală. Unele dintre acestea prezintă o absorbție rapidă şi inițierea acțiunii de asemenea rapidă. Se consideră că această caracteristică este implicată în capacitatea întăritoare a unora dintre benzodiazepine şi preferința toxicomanilor pentru acestea (flunitrazepam, diazepam). Benzodiazepinele se unesc cu proteinele plasmatice în grade diferite, astfel, alprazolamul şi diazepamul circulă în sânge unite cu albumina în procent de 70% şi respectiv 99%. Cantitatea de substanță liberă în sânge va fi astfel de 30%, respectiv 1%. Unele dintre acestea, cum ar fi diazepamul sau midazolamul prezintă aşa‐numitul fenomen de redistribuire, trec inițial rapid în țesutul cerebral şi

199

puțin mai târziu ies lent din creier până când se echilibrează concentrațiile cerebrale şi plasmatice. Sunt metabolizate intens la nivelul ficatului, în enzimele microsomale ale citocromului P 450 (CYP). Acest sistem de metabolizare conține diferite tipuri de enzime care produc oxidarea şi hidroxilarea multor substanțe. În cazul benzodiazepinelor intervin mai ales enzimele denumite CYP 3A4 şi mai puțin cele denumite CYP 2C19 (diazepam). Oxidarea poate face loc metaboliților cu activitate biologică (unul foarte comun este nordiazepamul). De asemenea, poate trece printr‐o glucuronoconjugare care nu formează produşi activi şi care facilitează excreția biliară şi renală. Lorazepamul şi oxazepamul sunt singurele benzodiazepine care sunt doar glucuronoconjugati. Eliminarea benzodiazepinelor prin metabolism în citocromul P‐450 poate fi afectată de prezența unor boli hepatice (ciroză hepatică) sau dacă sunt administrate medicamente care sunt inductori sau inhibitori ai activității acestor enzime. Aceeaşi substanță poate suferi diverse astfel de procese. De exemplu, clordiazepoxidul, diazepamul şi clorazepatul se transformă în nordiazepam, care la rîndul său se oxidează în oxazepam, care se elimină prin glucuronoconjugare. Diazepamul se oxidează în temazepan care la rândul său se poate transforma în oxazepam. Timpul de înjumătățire al benzodiazepinelor este variabil, deşi în general există o relație între acest parametru şi durata de acțiune. Fenomenele de redistribuire citate anterior explică faptul că deşi au o perioadă de înjumătățire foarte extinsă, unii derivați au efecte mai puțin prelungite.

VIII.4.2. BARBITURICELE

Barbituricele sunt absorbite rapid pe cale orală. Se distribuie amplu şi penetrează placenta. Barbituricele sunt foarte liposolubile şi de aceea inițial sunt acumulate la nivel cerebral iar apoi sunt redistribuite țesutului muscular şi celui gras. Tiopentalul are o acțiune foarte scurtă (15 minute) datorită unui fenomen de redistribuire centrală. Este metabolizat intens la nivelul ficatului şi este eliminat pe cale renală. Sunt inductori puternici ai metabolismului hepatic.

200

Principalii parametrii farmacocinetici ai benzodiazepinelor:

T max (h) t ½ β (h)

V d (l/kg)

UPP (%)

Metabolism

BENZODIAZEPINE

Timp de înjumătăţire scurt

Midazolam 0,3 1,3–3,1 50,2 96 OG Triazolam 1,2 2,2 0,7 ‐ 1,5 77 OG

Timp de înjumătăţire intermediar

Alprazolam 1–2 6–20 0,6–0,8 70 OG Clonazepam 2–4 18–28 2,1–4,3 47–82 O Flunitrazepam 1–2 15–30 2,7–3,9 78 OG Lorazepam 1–2 9–22 0,7–1 85 OG Lormetazepam 1–2 8–10 OG Nitrazepam 1–2 18–31 1,5–2,7 86 OG Oxazepam 2–4 4–13 0,6 90 G Temazepam 0,8–2,5 8–12 0,9–1,2 97 OG,

Oxazepam Timp de înjumătăţire lung

Clobazam 1–4 9–30 0,9 87–90 OG Clorazepat 0,9 24–60 0,2–0,5 82 OG,

Nordiazepam Clordiazepoxid 1–4 6–28 0,2–0,6 94–97 OG,

Nordiazepam Diazepam 0,3–1,5 20–100 0,9–2 96–98 OG,

Nordiazepam/ Temazepam

Nordiazepam 0,3–1,5 40 – 100 0,9–1,2 97,6 OG, Oxazepam

ALTELE

Zolpidem 0,8–2,6 1,5–3 0,5–0,7 92 O Fenobarbital 2–3 50–170 0,5 51 G

T max = timpul în care ajunge la concentraţia maximă în plasmă; t ½ β = timp de înjumătăţire; V d = volum de distribuţie; UPP = unirea proteinelor de plasmă; O = oxidare/hidroxilare; G = glucuronoconjugare.

201

VIII.5. EFECTE ASUPRA ORGANISMULUI ŞI COMPORTAMENTULUI

În continuare sunt descrise principalele efecte induse de benzodiazepine şi barbiturice asupra diferitelor aparate şi sisteme. Aşa cum se întâmplă la majoritatea substanțelor, unele dintre efectele farmacologice sunt clar indezirabile şi pot fi manifestări ale intoxicației. VIII.5.1. EFECTE FARMACOLOGICE ŞI INTERACŢIUNI

Efectele cele mai importante ale acestor grupuri farmacologice acționează asupra sistemului nervos central. Interacțiunile cu alte substanțe sunt relevante în special dacă sunt combinate cu alte sedative. VIII.5.1.1. EFECTE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

BENZODIAZEPINE

Gradul de afectare centrală depinde de fiecare substanță, inițial apare efectul anxiolitic, apoi cel sedativ şi în ultimul rând cel hipnotic. Idealul este obținerea unei reduceri a anxietății cu o minimă sedare şi fără efect hipnotic. Ceea ce este important pentru fiecare substanță este doza administrată. O doză mare poate produce o sedare intensă şi un efect hipnotic puternic Efect anxiolitic. Au efect atât asupra simptomelor subiective de nelinişte şi tensiune cât şi asupra semnelor fizice ale anxietății (transpirație, tahicardie etc). Au capacitatea de a scădea anxietatea deja instalată sau de a preveni apariția ei. Benzodiazepinele sunt eficiente în tratamentul anxietății generalizate, au o eficiență scăzută asupra tulburării de panică şi foarte puțină eficiență asupra fobiilor.

Efect anticonvulsivant şi antiepileptic. Atât pentru convulsii induse de agenți toxici cât şi pentru convulsiile febrile, stări epileptice, crize de absență şi convulsii care apar în timpul sindromului de abstinență la alcool şi barbiturice. Pentru aceste efecte sunt necesare concentrații ridicate.

Efect relaxant muscular. Au efect pe musculatura scheletică în cazurile de distonii, disikinezii, hipertoniii şi spasme musculare. Acțiunea este centrală, atât la nivel medular cât şi în arii ca formațiunea reticulată

202

ascendentă, ganglionii bazali şi cerebel. Sunt necesare concentrații mari, ceea ce face ca efectul să fie însoțit de efect seativ.

Efect hipnotic. Benzodiazepinele produc o scădere a latenței de inițiere a fazei no‐REM a somnului (etapa mişcărilor oculare rapide), a timpului de vigilență după inițierea somnului, a timpului total de vigilență şi a numărului de treziri. Creşte astfel timpul total al somnului. Somnul provocat de benzodiazepine este diferit de cel normal, se poduce o absență a perioadelor III şi IV ale somnului no‐REM, o creştere considerabilă a etapei II a somnului no‐REM şi o creştere a latenței de inițiere a primei perioade a somnului no‐REM. Zopiclonul şi zolpidemul respectă mai mult arhitectura somnului: au un efect de creştere doar a etapei II a somnului no‐REM.

Amnezie. La doze mari sau când sunt administrate ca hipnotice produce amnezie anterogradă (ceea ce se întâmplă din momentul administrării). Se datorează unei alterări a procesului de consolidare şi depozitare. Benzodiazepinele mai potente produc o mai mare amnezie (lorazepam). Produc o lipsă a amintirilor despre ceea ce se întmplă din momentul administrării, de la apariția efectului şi pâna acesta dispare.

La doze mari pot produce o uşoară scădere a funcției centrilor respiratori. Produc o scădere a frecvenței şi a amplitudinii mişcărilor respiratorii. Rezultatul este o mai proastă oxigenare. La persoanele sănătoase nu prezintă mare importanță, însă poate fi important pentru aceia cu probleme respiratorii cronice (ex. bronşite cronice grave). Această depresie este mult mai redusă decât cea indusă de opioide, barbiturice sau alte sedative. La pacienții polidependenți, doze mari de benzodiazepine pot prouce senzație de euforie şi plăcere. BARBITURICELE ŞI ALTE SEDATIVE

Barbituricele şi alte hipnotice sunt depresoare foarte puternice ale SNC. Produc sedare intensă şi au efect hipnotic puternic. Reduc tensiunea arterială şi deprimă intens centrii respiratori. Barbituricele au efect inductor enzimatic foarte puternic. Astfel accelerează metabolismul multor substanțe cât şi al lor insăşi, ceea ce obligă administrarea de doze mai mari pentru obținerea aceluiaşi efect (toleranță de tip farmacocinetic). Pot produce senzație de euforie.

203

VIII.5.1.2. EFECTE PERIFERICE ŞI ALTE EFECTE

Benzodiazepinele nu au acțiune asupra aparatului cardiovascular dar în doze pre‐anestezice sau în intoxicații pot scădea presiunea arterială şi creşte frecvența cardiacă. VIII.5.1.3. INTERACŢIUNI FARMACOLOGICE

FARMACODINAMICE

Toate anxioliticele şi hipnoticele pot interacționa cu alte sedative şi creşte efectele depresoare asupra sistemului nervos central. Trebuie administrate cu multă precauție împreună cu alcoolul, alte benzodiazepine şi derivați, barbiturice, antipsihotice, antidepresive triciclice, antihistaminice H1 sau opiacee. Administrarea de psihostimulente poate reduce sedarea produsă de benzodiazepine. Acest efect presupune doze crescute de psihostimulente şi doze reduse sau medii de benzodiazepine. Au fost utilizate cafeina sau amfetaminele dar eficacitatea clinică a acestora este discutabilă. FARMACOCINETICE

Carbamazepina, rifampicina, fenobarbitalul şi fenotoina pot creşte metabolismul hepatic şi astfel pot diminua concentrațiile plasmatice şi efectele benzodiazepinelor metabolizate în CYP 3A4 ca triazolam, alprazolam, midazolam şi diazepam. Administrarea de inhibitori ai metabolismului hepatic cum ar fi: cimetidină, disulfiram, eritromicină sau claritromicină, fluconazol, itraconazol sau ketoconazol, fluvoxamină sau fluoxetină, indinavir sau ritonavir, omeprazol, contraceptive orale şi chinolone, pot diminua eliminarea şi astfel pot creşte concentrațiile plasmatice şi efectele benzodiazepinelor care se metabolizează prin oxidare, ca triazolam, alprazolam, midazolam şi diazepam. Benzodiazepinele cresc concentrațiile plasmatice de digoxină (un medicament pentru tratarea insuficienței şi tulburărilor ritmului cardiac) şi toxicitatea acesteia. Barbituricele sunt inductori enzimatici foarte puternici şi pot creşte metabolismul hepatic al acestora şi al multor substanțe. Diminueză concentrațiile plasmatice şi efectele acestora. Printre substanțele afectate se află: anticoagulantele orale, anticoncepționalele orale, antidepresivele triciclice, benzodiazepinele, ciclosporina, fenitoina şi teofilina. Pot agrava porfiriile prin creşterea metabolismului porfirinelor sanguine (boli în care

204

există un metabolism anormal al hemoglobinei), astfel sunt contraindicate la pacienții care suferă de aceste boli. VIII.5.2. EFECTE NEDORITE

Cele mai frecvente sunt: somnolență, sedare, senzație de slăbiciune, dificultăți la mers (ataxie), vedere încețoşată, scăderea randamentului motor, amnezie, confuzie. De asemenea pot apărea: cefalee, vertij, greață şi voma. Alterarea psihomotorie conduce la un randament alterat în conducerea autovehiculelor sau maşinilor, crescând riscul accidentelor. Efectele nedorite ale administrării de benzodiazepine sunt relaționate cu efectul sedative şi hipnotice. În general nu sunt grave şi pot fi corectate prin diminuarea dozei. Când sunt administrate în scop hipnotic pot produce confuzie în ziua urmatoare sau anxietate şi insomnie de rebound în cazul celor cu durata de acțiune scurtă. În timpul administrării primelor doze se pot produce reacții paradoxale, de tip hipomanie, dezinhibare şi pierderea controlului. De asemenea s‐au observat: agitație, amnezie, panică, agresivitate. Acestea apar mai frecvent în cazul benzodiazepinelor cu durată de acțiune scurtă, în special în urma administrării de triazolam în doze crescute. Unele benzodiazepine, în special flunitrazepamul, au fost utilizate ca sedative şi amnezice în cazuri de abuz sexual şi viol. În doze crescute pot provoca depresie respiratorie. Sunt contraindicate în apneea somnului. Nu s‐a stabilit clar riscul teratogen al benzodiazepinelor. Se pare că administrarea acestuia în primul trimestru este asociată cu o incidență mai crescută a efectelor teratogene (fisura palatină şi labială). Poate produce depresia SNC la nou‐născuți, în special la cei născuți prematur. Prezintă toleranță încrucişată cu alți depresori SNC, permițând utilizarea în tratamentul de abstinență la alcool sau barbiturice. Fenomenele de toleranță, abuz şi dependență vor fi explicate în continuare în acest capitol. Sedarea indusă de benzodiazepine pare a diminua în timp, ceea ce indică toleranță la efectele nedorite. În cazul barbituricelor se observă efecte sedative mai mari decât în cazul benzodiazepinelor şi de asemenea reacții paradoxale. Barbituricele prezintă

205

toleranță crescută care au o bază farmacocinetică (prin creşterea propriului metabolism) şi de asemenea farmacodinamică. VIII.5.3. UTILIZARE TERAPEUTICĂ

Benzodiazepinele sunt utilizate în următoarele cazuri: Anxietate. Sunt substanțe de primă alegere pentru anxietatea generalizată. Produc un efect de îmbunătățire rapidă a simptomelor. Buspirona are nevoie de cel puțin una sau două săptămâni pentru alinarea simptomatologiei. Cel mai frecvent utilizate sunt: diazepam, lorazepam şi alprazolam. Sunt utilizate de asemenea cu eficacitate redusă pentru fobii, stres posttraumatic, tulburare obsesiv‐compulsivă sau anxietate. În toate aceste afecțiuni, antidepresivele par a fi mai eficiente. Alprazolamul este utilizat mai frecent decât ceilalți derivați pentru tulburarea de panică, pentru alinarea atacului de panică deşi nu pare a fi mult mai eficient decât celelalte. Se utilizează foarte frecvent pentru tratamentul anxietății acute care însoțeşte evenimentele stresante sau celei produse de alte tulburări mentale. Relaxare musculară. Se utilizează: diazepam, tetrazepam şi lorazepam, în special în spasme musculare secundare traumatismelor sau luxațiilor. Nu sunt suficient de active pentru spasme de origine neurologică. Convulsii. Sunt utilizate, pentru criza de epilepsie, diazepamul şi clonazepamul. Acesta din urmă este utilizat doar ca anticonvulsivant şi antiepileptic. De asemenea, se utilizează în tetanos şi preeclampsie. Insomnie. Sunt substanțele cel mai frecvent prescrise împreună cu zolpidem. Se preferă cele cu timp de înjumătățire scurt sau intermediar (lormetazepam,nitrazepam,temazepam, triazolam). Sindrom de abstinenţă la alcool şi alte sedative. Reprezintă tratamentul preferat atât pentru agitație şi excitabilitate cât şi pentru convulsii. Substanța utilizată cel mai frecvent este diazepamul (doze repetate de 20 mg până la sedare şi controlul simptomatologiei).

Alte utilizări. Diskinezii sau mişcări anormale induse de substanțe. Medicație preanestezică (pregătitoare pentru anesteze, astfel încât pacientul să fie mai liniştit). Inducția anestezică (pentru provocarea anesteziei). Anestezia care durează o perioadă scurtă de timp în proceduri chirurgicale scurte (sub formă de midazolam). Ca sedativ în proceduri sau investigații medicale sau radiologice, în proceduri puțin invazive, la pacienți agitați sau în intoxicațiile cu pshihostimulente sau halucinogene. De asemenea, ca amnezic împreună cu chimioterapia antineoplastică puternic emetizantă.

206

Barbituricele şi celelalte sedative şi hipnotice nu mai sunt utilizate. Doar fenobarbitalul este utilizat ca antiepileptic şi anticonvulsivant. De asemenea, este utilizat pentru tratamentul sindromului de abstinență la barbiturice deşi se preferă benzodiazepinele. VIII.5.4. TULBURARI ÎN LEGĂTURĂ CU SEDATIVELE, HIPNOTICELE SAU ANXILOLITICELE

Tulburările în legătură cu sedativele, hipnoticele sau anxioliticile conform DSMIVTR:

Tulburarile uzului de sedative, hipnotice sau anxilolitice Dependența de sedative, hipnotice sau anxiolitice Abuz de sedative, hipnotice sau anxiolitice

Tulburarile induse de sedative, hipnotice sau anxiolitice Intoxicația cu sedative, hipnotice sau anxiolitice Abstinența de sedative, hipnotice sau anxiolitice. De specificat dacă: cu tulburari de perceptie Deliriumul prin intoxicație cu sedative, hipnotice sau anxiolitice Deliriumul prin abstinență de sedative, hipnotice sau anxiolitice Demență persistentă indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice Tulburarea amnestică persistentă indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice Tulburarea psihotică indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice, cu idei delirante. De specificat dacă: cu debut în cursul intoxicației/cu debut în cursul abstinenței Tulburarea psihotică indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice, cu halucinații. De specificat dacă: cu debut în cursul intoxicației/cu debut în cursul abstinenței Tulburarea afectivă indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice. De specificat dacă: cu debut în cursul intoxicației/cu debut în cursul abstinenței Tulburarea anxioasă indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice. De specificat dacă: cu debut în cursul abstinenței

207

Disfuncția sexuală indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice. De specificat dacă: cu debut în cursul intoxicației Tulburarea de somn indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice. De specificat dacă: cu debut în cursul intoxicației/cu debut în cursul abstinenței Tulburare în legătură cu sedativele, hipnoticele sau anxioliticele fără altă specificație

VIII.5.4.1. ABUZ, DEPENDENŢĂ, ABSTINENŢĂ

Benzodiazepinele pot produce abuz, toleranță, sindrom de abstinență şi dependență. La fel se întâmplă şi în cazul celorlalte sedative şi hipnotice. Abuzul şi dependența la fiecare dintre substanțe au fost descrise imediat după comercializarea acestora. Trebuie specificat că de multe ori benzodiazepinele produc doar dependența fizică şi toleranță fără alte semne şi simptome specifice tulburării de dependență nedescrise în DSM IV. De multe ori este utilizat termenul de misuse (utilizare neadecvată) în locul celui de abuz în cazul benzodiazepinelor. Acesta se referă la pacienți care persistă în consum pentru a trata anxietatea sau insomnia chiar dacă acest lucru nu este indicat din punct de vedere medical. Mulți din aceşti pacienți au inițiat consumul într‐un cadru medical dar nu au putut întrerupe consumul din cauza apariției unui sindrom de abstinență. Pe lângă aceasta mai există şi credința că medicamentul nu le produce nici un prejudiciu. Toleranța la benzodiazepine se observă doar în cazul folosirii de doze mari sau când sunt utilizate de politoxicomani sau alcoolici. Se întâmplă frecvent ca la unele persoane aflate în tratament cu doze reduse să nu apară necesitatea de a creşte doza. Barbituricele produc toleranță crescută care se datorează unui fenomen de autoinducție metabolică şi factorilor farmacodinamici. În general, benzodiazepinele sunt administrate pe cale orală dar sunt utilizate şi pe cale intravenoasă (temazepam). Uneori sunt utilizate pe cale intranazală (prizat). În general, se utilizează pe cale orală deoarece se absorb rapid iar efectul este acelaşi. Unele prsoane preferă calea intravenoasă deoarece efectul este mai intens şi mai rapid. Pe cale intranazală efectul este similar cu cel pe cale orală. Administrarea de doze reduse de benzodiazepine la subiecții sănătoşi poate produce o intoxicație uşoară cu dezinhibiție şi o uşoară euforie urmată de sedare intensă şi hipnoză.

208

Benzodiazepinele şi barbituricele nu se comportă ca întăritori la subiecții sănătoşi şi nici la pacienți, deşi există studii care demonstrează o anumită preferință la persoanele cu consum moderat de alcool. La persoanele alcoolice şi la cele politoxicomane, benzodiazepinele şi barbituricele produc efecte plăcute şi sunt autoadministrate, fapt pentru care se comportă ca întăritori. In general, există preferința pentru benzodiazepine (flunitrazepam, alprazolam) şi barbiturice (pentobarbital, secobabital, amobarbital) cu debut rapid al efectelor şi care au timp de înjumătățire şi de eliminare scurt‐mediu. Rapiditatea efectului reprezintă un factor important pentru administrarea substanței şi faptul că efectele dispar în timp scurt facând necesară administrarea frecventă pentru menținerea efectului dorit. Abuzul şi dependența de benzodiazepne a fost descrisă în trei tipuri de populatie; polidependenți care pe lângă alte substanțe consumă şi benzodiazepine. Polidependenții pot consuma benzodiazepine pentru atenuarea efectelor adverse ale cocainei sau altor excitante, pentru tratamentul sindromului de abstinență la heroină sau alcool, pentru creşterea efectelor metadonei sau pentru a simți euforie în cazul în care nu dispun de alte substanțe. Este vorba despre abuz, deoarece nu există o indicație medicală pentru utilizarea lor. Cele mai utilizate sunt cele cu efect intens şi rapid printre care: flunitrazepam, diazepam şi alprazolam. Sunt utilizate în doze foarte mari pentru a obține efecte intense (de ex. 4 mg flunitrazepam, 40 mg diazepam);

alcoolici şi pacienți care abuzează de sedative prescrise cărora li s‐au prescris benzodiazepine pentru tratamentul anxietății cronice sau insomniei. Sunt candidații cei mai importanți pentru a dezvolta dependență de benzodiazepine deoarece le pot primi pe termen lung. S‐a demonstrat că la pacienții alcoolici benzodiazepinele pot produce euforie;

la pacienții cu tulburări afective sau tulburare de panică cărora le‐au fost prescrise doze mari de benzodiazepine pe durată lungă de timp. Este mai puțin frecventă ca anteriorii. Pot primi tratament pe perioade prelungite de timp. Unii dintre aceşti pacienți dezvoltă dependență fiziologică la benzodiazepine.

209

SINDROMUL DE ABSTINENŢĂ LA BENZODIAZEPINE

Inițial s‐a crezut că sindromul de abstinență la benzodiazepine apare rar şi doar după utilizarea de doze mari. Ulterior s‐a demonstrat că poate apărea şi la pacienți care primesc doze terapeutice de anumite benzodiazepine şi că incidența lor era de 5 ‐ 35% în cazul în care tratamentul durează o lună. Astăzi este acceptată ideea că un consum cronic de benzodiazepine poate produce dependență fizică şi sindrom de abstinență, atât la doze mai mari decât cele terapeutice cât şi la doze terapeutice pe durată lungă de timp. Se pot distinge doua situații: Sindrom de abstinenţă la doze mari de benzodiazepine

Doze mari de clordiazepoxid sau de diazepam timp de o lună produce un sindrom de abstinență similar din punct de vedere clinic cu cel produs de doze mari de barbiturice. Semne şi simptome: anxietate, tremor, insomnie, coşmaruri, anorexie, greață, vomă, hipotensiune posturală, sindrom confuzional, delir, hiperpierexie, convulsii (intre 5 si 15% din cazuri) iar în unele cazuri poate produce decesul. Clinic apare de obicei la 24‐48 de ore de la întreruperea administrării unei benzodiazepine cu durată de acțiune scurtă şi la 3‐8 zile în cazul celor cu durată lungă de acțiune. Se pare că convulsile apar mai frecvent în abstinența la lorazepam față de alți derivați. Apare similar cu cea produsă de barbiturice dar simptomele sunt mai grave şi pot conduce la deces. Sindrom de abstinenţă la doze mici de benzodiazepine

Acest sindrom este de asemenea numit sindrom de abstinență la doze terapeutice, la doze normale sau sindrom de întrerupere a benzodiazepnelor. Unii pacienți pot întrerupe consumul de benzodiazepine fără să prezinte nici un fel de simptomatologie sau aceasta să nu fie importantă. La alții aceasta poate fi moderată sau usoară. În general pacienții tolerează o reducere graduală a dozelor până se ajunge la 25% din doza maximă. Începând din acest moment reducerea poate cauza sindrom de abstinență. Întreruperea administrării la aceşti pacienți poate produce cel puțin patru tablouri clinice distincte:

- Recădere cu reapariția simptomatologei (recădere). Este vorba de apariția simptomatologiei care a condus la prescrierea benzodiazepinei cu aceeaşi intensitate.

- Rebound. Este vorba de apariția aceleiaşi simptomatologii care a condus la prescrierea benzodiazepinei dar cu o intensitate mult mai mare.

210

- Sindrom de abstinență tardiv. Constă în apariția unor simptome nespecifice la un timp de la întreruperea tratamentului, care persistă şi se înrăutățeşte cu timpul. Inițial sunt manifestări minore cu iritabilitate, anxietate, insomnie sau instabilitate afectivă. Frecvent are un curs oscilant.

- Sindrom de abstinență acut cu intensitate uşoară‐moderată Sindrom Semne/Simptome Evoluţie Răspuns la

reintroducerea benzodiazepinei

Recădere Reapariția aceloraşi simptome şi cu intensitate similară cu cele de dinaintea administrării de benzodiazepine.

Simptomele apar la întreruperea benzodiazepinelor şi nu scad în timp

Semnele şi simptomele dispar la 2‐6 h de la administrarea dozei terapeutice obişnuite de benodiazepine

Rebound Aceleaşi simptome dar cu intensitate mai mare

Apar la 1‐2 zile de la întreruperea unei benzodiazepine cu durata de acțiune scurtă sau la 3‐8 zile după întreruperea uneia cu durată de acțiune lungă. Dureaza 7‐14 zile

Semnele şi simptomele dispar la 2‐6 h de la administrarea unei doze cu efect hipnotic de benzodiazepine

Abstinența la doze mari

Anxietate, insomnie, coşmaruri, convulsii, episoade psihotice, hipertermie, deces

Debut la 1‐2 zile de la întreruperea unei benzodiazepine cu durata scurta; sau la 3‐8 zile de la întreruperea unei benzodiazepine cu durată lunga


Sindrom de abstinență tardiv

Anxietate, agitatie, tahicardie, anorexie, vedere încețoşată, crampe musculare, insomnie, coşmaruri, confuzie, spasme musculare, psihoza, hipersensibilitate la lumină şi zgomot, parestezii

Debut la 1 ‐7 zile de la întreruperea administrării de benzodiazepine sau la reducerea dozei terapeutice obişnuite


211

Criterii de diagnostic pentru sindromul de abstinenţă de sedative, hipnotice sau anxiolitice (DSMIVTR)

A. Încetarea (sau reducerea) uzului de sedative, hipnotice sau anxiolitice, care a fost excesiv şi prelungit.

B. Două (sau mai multe) din următoarele simptome, care apar în decurs de câteva ore până la câteva zile după criteriul A: (1) hiperactivitate vegetativă (ex. transpirație sau frecvența pulsului

mai mare de 100) (2) tremor intens al mâinilor (3) insomnie (4) greață sau vomă (5) halucinații sau iluzii vizuale, tactile sau auditive tranzitorii (6) agitație psihomotorie (7) anxietate (8) crize de grand mal

C. Simptomele de la criteriul B cauzează o detresă sau deteriorare semnificativă clinic în domeniul social, profesional sau în alte domenii importante de funcționare.

D. Simptomele nu se datorează unei condiții medicale generale şi nu sunt explicate mai bine de o altă tulburare mentală.

De specificat dacă: Cu perturbări de percepție

Criterii de diagnostic pentru intoxicaţia cu sedative, hipnotice sau anxiolitice (DSMIVTR)

A. Uz recent de un sedativ, hipnotic sau anxiolitic B. Modificări psihologice sau comportamentale dezadaptative

semnificative clinic (de ex. comportament sexual inadecvat sau agresiv, labilitatea dispoziției, deterioarea judecății, deterioarea funcționării sociale sau profesionale) care apar în cursul sau la scurt timp după uzul de sedative, hipnotice sau anxiolitice.

C. Unul (sau mai multe) din următoarele semne, care apar în cursul sau la scurt timp după uzul de sedative, hipnotice sau anxiolitice: (1) dizartrie (2) incoordonare (3) mers nesigur (4) nistagmus (5) deteriorarea atenției şi memoriei

212

(6) stupor sau coma D. Simptomele nu se datorează unei condiții medicale generale şi nu

sunt explicate mai bine de altă tulburare mentală. FACTORI DE RISC PENTRU DEVOLTAREA UNUI SINDROM DE ABSTINENŢĂ LA BEZODIAZEPINE.

Tipul de benzodiazepina. A fost descrisă abstinența pentru aproape toate benzodiazepinele, inclusiv zolpidem şi zopiclonă, dar nu şi pentru midazolam (uz acut sau subacut). Nu este clar care sunt componentele intrinseci ale benzodiazepinei care sunt asociate cu abstinența deşi perioada medie de înjumătățire pare a fi unul dintre factorii cei mai importanți. Concentrațiile plasmatice ale benzodiazepinelor cu timp scurt de înjumătățire dispar rapid şi precipită un sindrom de abstinență rapid şi intens. De aceea generează comportamente de autoadministrare pentru a evita starea de rău. La cele cu timp de înjumătățire prelungit, concentrațiile se reduc progresiv şi din această cauză abstinența este mai târzie şi mai redusă în intensitate. Se consideră că alprazolamul este una dintre benzodizepinele care produce cel mai frecvent sindromul de abstinență. Acest lucru se datorează poate faptului că este utilizat în doze foarte crescute.

Doza: intensitatea si gravitatea sindromului de abstinență creşte cu doza Durata: cu cât durata tratamentului este mai mare cu atât există o predispoziție mai mare pentru apariția sindromului de abstinență

Factori personali: s‐a sugerat că comorbiditatea psihiatrica predispune la abuz si dependență

VIII.5.4.2. TRATAMENTUL DEPENDENŢEI ŞI ABSTINENŢEI

Dezintoxicarea în cazul benzodiazepinelor este indicată la: A. PACIENŢI ÎN TRATAMENT CU DOZE MICI TERAPEUTICE PE TIMP

INDELUNGAT

Odată luată decizia de întrerupere a tratamentului, aceasta trebuie realizată într‐o formă lentă şi graduală deoarece altfel poate apărea un sindrom de abstinență greu de diferențiat de reapariția simptomatologiei de anxietate. Dezintoxicarea se poate face utilizând aceeaşi benzodiazepină pe care pacientul o ia.

213

Schimbarea unei benzodiazepine cu durata de T1/2 scurt cu una cu T1/2 lung nu este necesară dacă programul de scădere a dozei este suficient de lung. Dacă există dificultăți pentru a urma această scădere a dozei atunci se poate substitui cu alta cu T1/2 lung, în general diazepam. Echivalența între dozele de benzodiazepine este prezentată în tabelul alăturat. Doza trebuie scăzută astfel: primele 50% într‐o maniera relativ rapidă, următoarele 25% ceva mai lent (săptămâni) şi ultimele 25% într‐o manieră foarte lentă (una sau mai multe luni). Acest mod trebuie ajustat în mod individual deoarece mulți pacienți pot tolera foarte bine abstinența şi după întreruperi mai rapide. Altă modalitate este aşa numita regulă de cinci: se împarte doza actuală a subiectului în cinci şi în fiecare săptămână se reduce a cincea parte a dozei (de ex. dacă doza este de 20 mg de diazepam, se începe reducerea cu 16 mg în prima săptămână, 12 mg următoarea, 8 mg a treia si 4 mg în a patra).

Substanţa Doza

echivalentă (mg)

Doza obişnuită (mg)

Indicaţie principală

Alprazolam 1 0.75‐6 Anxietate, panica Clordiazepoxid 25 15‐100 Anxietate Clonazepam 2 0.5‐4 Epilepsie Clorazepat 7.5‐15 15‐60 Anxietate Diazpam 10 5‐40 Anxietate Flunitrazepam 0.5 0.5‐1 Insomnie Lorazepam 1‐2 1‐6 Anxietate Lormetazepam 1‐2 Anxietate Midazolam 7.5 7.5‐15 Insomnie Nitrazepam 5‐10 5‐10 Insomnie Oxazepam 10‐20 10‐120 Anxietate Temazepam 15‐20 15‐30 Insomnio Triazolam 0.25‐0.5 0.125‐0.5 Insomnie Fenobarbital 30 50‐150 Epilepsie Zolpidem 5‐10 5‐10 Insomnie

Când este dificilă întreruperea unor doze foarte mici, de ex 1 mg alpraolm, se poate utiliza altă benzodiazepină diferită cum ar fi clonazepamul sau chiar unele anticonvulsivante, ex carbazepina (200‐800 mg/zi), valproatul (500‐

214

1500 mg/zi) sau clonidina (0.3‐0.6 mg/zi) sau propranololul (60‐120 mg/zi), timp de două săptămâni. B. PACIENȚI ÎN TRATAMENT CRONIC CU DOZE MARI SAU

SUPRATERAPEUTICE Nu este cazul multor pacienți dar există un risc mare de a suferi un sindrom de abstinență ce poate fi grav cu convulsii, confuzie şi psihoză. Dezintoxicarea se poate face în forma foarte lentă la nivel ambulator sau în regim spitalicesc. Dacă se doreşte realizarea unei dezintoxicări rapide, se va incerca schimbarea benzodiazepinei administrate cu diazepam după determinarea dozei exacte a benzodiazepinei pe care o ia pacientul. În cazul dezintoxicării ambulatorii se va încerca scăderea dozei de benzodiazepină într‐o formă progresivă şi foarte lentă. Este nevoie de două până la şase luni. Modalitatea cea mai utilizată este reducerea cu 10% pe săptămână. Se poate încerca o reducere cu 5% săptămânal în ultimele săptămâni. În cazul regimului spitalicesc se substituie doza de benzodiazepină de abuz cu doze echivalente ale unei benzodiazepine cu T1/2 lung. Diazepamul este cel mai utilizat, şi se administrează în doze fracționate în prima zi, astfel încât să fie controlate semnele abstinenței sau până la obținerea efectului sedativ sau a ataxiei. Doza inițială este de 20 mg care se va repeta la fiecare două ore până la obținerea efectului dorit. O dată stabilită doza totală, se va reduce cu 10% în fiecare zi (conform echivalentelor din tabel). O altă modalitate recomandată este cea a utilizării în a doua zi 30% din doza totală administrată în prima zi şi scăderea apoi cu 5% în următoarele. Dacă în timpul scăderii dozei apar transpirații, tremor sau schimbări ale semnelor vitale (hipotensiune, tahicardie, hipertermie), va trebui prelungit intervalul de scădere a dozelor. Această modalitate este similară cu cea utilizată în tratamentul abstinenței la alcool. Unii autorii propun utilizarea fenobarbitalului în locul diazepamului. Au fost descrise dificultăți mari pentru dezintoxicarea de alprazolam față de alte benzodiazepine. Acest lucru se poate datora faptului că dozele folosite din această substanță sunt de multe ori foarte mari (6‐9 mg/zi). Producătorul de alprazolam recomandă scăderea dozei cu maxim 0.5 mg la fiecare 3 zile. C. PACIENȚI POLIDEPENDENȚI CARE PRINTRE ALTE DROGURI

CONSUMA ŞI BENZODIAZEPINE. În acest caz trebuie tratat doar în cazul în care consumul este continuu şi important. Trebuie tratat ca şi în cazurile anterioare dar cu mai multă

215

precauție fiind cazul consumatorilor de droguri ce pot prezenta dependență şi de alte substanțe. Consumul sporadic de benzodiazepine (ca inductori ai somnului după consumul de stimulente) nu necesită tratament. În acest caz pot fi folosite substanțe ca buspirona (anxiolitic non benzodiazepinic), clonidina (agonist alfa 2 adrenergic), imipramina (antidepresiv) şi propranololul (antagonist beta adrenergic). Dezintoxicarea de barbiturice şi alte sedative sau hipnotice se realizează în mod similar cu cele prezentate anterior pentru benzodiazepine. În general se utilizează fenobarbital sau diazepam.

PREVENIREA ABUZULUI ŞI DEPENDENŢEI DE BENZODIAZEPINE

Utilizarea rațională a benzodiazepinelor este cea mai bună măsură de control pentru prevenirea abuzului şi dependenței. Aceste substanțe trebuie administrate doar în situațiile în care există o indicație foarte clară şi pe durată scurtă. În cazul insomniei trebuie limitată la trei săptămâni. Pentru anxietate generalizată câteva luni. În tulburarea de panică se poate propune tratamentul cu ISRS iar benzodiazepinele să fie folosite doar pentru tratamentul simptomatic al crizelor sau atacurilor. Din primul moment trebuie să se aibă în vedere durata tratamentului şi creşterea dozei. Se va evita pe cât posibil utilizarea alprazolamului ca tratament de menținere deoarece aproape întotdeauna se cresc dozele şi este dificilă dezintoxicarea. Probleme speciale apar cu persoanele care prezintă un istoric anterior de abuz sau dependență de benzodiazepine sau alte sedative. Se va încerca evitarea în aceste cazuri, sau monitorizarea intensă a consumului administrând benzodiazepine pentru o perioadă de doar una sau două săptămâni. De asemenea trebuie acordată o atenție specială posibilității de a evita benzodiazepine la aceste persoane pe piața neagră. Există cazuri în care deşi se cunoaşte că există o dependență de benzodiazepine, este recomandabilă menținerea prescripției (tratamentul epilepsiei sau spasmelor musculare la pacienții cu probleme neurologice) sau programarea unei reduceri a dozei pe termen foarte lung (pacienții dependenți de benzodiazepine care consumau alcool şi alte droguri cu risc în timpul abstinenței sau persoanele vârstnice care şi‐au administrat cronic substanța şi a cărei diminuare bruscă poate provoca anxietate acută).

216

VIII.5.4.3. INTOXICAŢIA CU SEDATIVE, HIPNOTICE SAU ANXIOLITICE

Deşi nu există diferențe între substanțe trebuie să se ştie că în timp ce benzodiazepinele nu produc niciodată decesul, cu excepția cazului în care sunt combinate cu alte sedative, barbituricele şi ceilalți compuşi pot produce intoxicații foarte grave, inclusiv letale. INTOXICAŢIA CU BENZODIAZEPINE

Spre deosebire de celelalte sedative, benzodiazepinele prezintă o marjă crescută de siguranță. Proporția între doza letală şi doza care produce efectul terapeutic dorit este de 200 la 1 sau chiar mai mare. Cele mai comune sunt simptomele exagerate de sedare şi diminuare a nivelului de conştiență, dar persoanele afectate pot ajunge la urgențe cu simptome de dezinhibiție, ostilitate şi agresivitate. Atunci când au fost ingerate doar benzodiazepine, coma nu este niciodată profundă şi pacientul răspunde la stimuli dureroşi pentru a cădea rapid din nou în comă. Dacă au fost combinate cu alți depresori ai SNC, coma poate fi profundă. Uneori se observă leziuni (băşici) ale pielii la contactul cu suprafețe dure. Uneori se pot complica de asemenea cu o pneumonie prin aspirație. Mortalitatea ca urmare a intoxicației cu benzodiazepine este redusă (0.1%). Tratamentul este simptomatic şi orientat spre menținerea funcțiilor vitale ale pacientului. În câteva ore subiectul se recuperează. Există posibilitatea de a administra un antagonist benzodiazepinic, flumacenil. Această substanță se dozifică pe cale intravenoasă şi are inconvenientul că durata sa de acțiune este foarte scurtă. Se administrează inițial o doză de 0,3 mg în fiecare minut până se ajunge la un maxim de 3 mg. De asemenea, se poate interveni continuu pentru a menține pacientul treaz. Flumazenilul poate produce anxietate, convulsii şi absinență acută, care necesită administrarea de diazepam. INTOXICAŢIA CU BARBITURICE, ALTE ANXIOLITICE ŞI HIPNOTICE

Intoxicația cu barbiturice poate da curs unei depresii respiratorii grave care ajunge să devină letală. În plus are loc o depresie a funcției adrenergice cu diminuarea rezistenței vasculare periferice. Pacienții pot prezenta semne reduse sau moderate de depresie centrală, care amintesc de intoxicația alcoolică, dar la fel de grave ca şi o comă cu sau fără stop respirator, hipotensiune şi hipotermie (este un semn de severitate). Sunt frecvente pneumoniile prin aspirație. Marja de siguranță este foarte strânsă. Astfel, între dozele letale şi cele eficace există o relație care poate fi între 3 la 1 şi 30 la 1. Dozele letale de barbiturice sunt de 1 g de tiopental, 2‐3

217

g de butalbital sau pentobarbital, 3 g de secobarbital şi 5 g de fenobarbital. Tratamentul este simptomatic, monitorizând constantele vitale şi având grijă la simptome, se încearcă evitarea absorbției şi/sau facilitarea eliminării (inclusive diureză forțată alcalină). Nu există antidot. VIII. 5.4.4. ALTE TULBURĂRI INDUSE DE SEDATIVE,

HIPNOTICE ŞI ANXIOLITICE

DSM‐IV‐TR defineşte diagnosticul de delirium prin intoxicație şi prin abstinență de sedative, hipnotice sau anxiolitice. Acest diagnostic nu se distinge de delirium tremens din abstinența alcoolică. Este mai frecvent în abstinența de barbiturice decât în cea de benzodiazepine şi este relaționată cu consumul de doze crescute. DEMENŢA PERSISTENTĂ

DSM‐IV‐TR ia in vedere diagnosticul de demență persistentă indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice. Nu este clar dacă demența este datorată consumului sau altor situații asociate consumului. TULBURAREA AMNESTICĂ PERSISTENTĂ

Este abordată în DSM‐IV‐TR. Pare o tulburare subestimată şi apare descrisă doar în cazuri foarte concrete, în cazul hipnoticelor cu durată scurtă de acțiune cum ar fi midazolam. TULBURAREA PSIHOTICĂ INDUSĂ DE SEDATIVE, HIPNOTICE SAU ANXIOLITICE (CU IDEI DELIRANTE, CU HALUCINAŢII)

Simptomele psihotice în timpul abstinenței pot fi identice celor ale deliriumului tremens la alcool. Sunt mai frecvente la barbturice decât la benzodiazepine. În urma unor zile de abstinență, până la o săptămână, poate apare agitație, idei delirante şi halucinații vizuale care uneori pot fi tactile sau auditive. În timpul intoxicației se pot produce simptome psihotice care se manifestă prin idei delirante sau halucinogene. Sunt diagnosticate ca tulburări psihotice induse de sedative. ALTE TULBURĂRI INDUSE DE SEDATIVE, HIPNOTICE SAU ANXIOLITICE

De asemenea au fost asociate tulburări de dispoziție, tulburări de anxietate, tulburări ale somnului şi disfuncții sexuale.

218

VIII.6. ALTE SUBSTANŢE În acest capitol sunt incluse acidul gamahidroxibutiric care deşi este un sedativ, credem că merită un tratament special fiind vorba despre o substanță la modă. În plus, vom prezenta sindromul de abstinență la antidepresive. VIII.6.1. ACIDUL GAMAHIDROXIBUTIRIC (GHB)

Este denumit GHB sau ecstasy lichid. Se prezintă în sticluțe mici sub formă de lichid incolor. Poate fi obținut ca atare sau plecând de la substanțe precursori care o dată ingerate se transformă în GHB (1,4 butanediol şi gammambutirolactonă, ambele solvenți industriali). Sunt incluse în cadrul aşa‐numitelor club drugs, al căror consum se asociază în general cu petrecerile. De asemenea, a fost utilizat de cître practicanții de culturism pentru creşterea masei musculare, posibil datorită efectului secretor al hormonului de creştere. Este vorba despre o substanță care se află în mod natural în creierul mamiferelor. Poate acționa ca neurotransmițător dar, deşi GHB este asemănător GABA, față de care este un precursor şi un metabolit, nu acționează asupra receptorului GABA. Nu se cunoaşte exact mecanismul de acțiune. Se pare că inițial suprimă eliberarea de dopamină pentru ca ulterior să o crescă şi de asemenea să crească eliberarea opioidelor endogene. Facilitează eliberarea hormonului de creştere. A fost descoperit la începutul anilor şaptezeci şi au fost promovate proprietățile sale hipnotice. În urma administrării se absoarbe rapid, efectele sunt inițiate în 20 ‐60 de minute şi durează 5 ore. Efectele tipice sunt o senzație plăcută de relaxare şi linişte. Uneori este descrisă o euforie uşoară şi tendința de a vorbi. Fiind vorba despre un dezinhibitor s‐a sugerat că are acțiune de creştere a sexualității. Limita dintre dozele sigure şi cele toxice este foarte apropiată, creşteri mici ale dozei pot provoca intoxicație. Dozele tipice de abuz sunt de la 0,75 la 1,5 grame. Efectele sale sunt întărite prin cele ale sedativelor centrale, în special alcoolul. Efectele nedorite cele mai frecvente sunt somnolență, amețeală, greață şi vomă. De asemenea pot apărea: slăbiciune, ataxie, amnezie, pierderea vederii, confuzie, agitație, halucinații şi bradicardie. În intoxicații grave apare coma profundă, convulsiile tonico‐clonice şi depresia cardio‐circulatorie. Intoxicația poate fi mortală. Tratamentul intoxicației este

219

simptomatic şi nu are antidot specific. Fiind o substanță care se absoarbe foarte rapid, nu sunt utile spălăturile gastrice şi nici administrarea de cărbune activ. A fost descrisă şi apariția dependenței de GHB. Abstinența se manifestă prin simptome de anxietate, tremurături, insomnie. Nu se cunoaşte tratamentul acestui sindrom dar benzodiazepinele pot fi utile. VIII.6.2. ANTIDEPRESIVELE

Antidepresivele şi buspirona nu produc abuz şi nici dependență deşi au fost comunicate unele cazuri excepționale de persoane care consumau compulsiv unele antidepresive. Apariția simptomatologiei de sevraj sau abstinență nu este asociată întotdeauna cu producerea dependenței. Admnistrarea cronică de antidepresive triciclice şi de inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (ISRS) pot produce un sindrom de sevraj sau abstinență dacă se întrerupe brusc consumul. Acest sindrom conduce la o readministrarea a substanței de către paceint pentru evitarea stării de rău asociate. De asemenea, poate apărea o recădere sau reluare a simptomelor inițiale ale afecțiunii care a stat la originea tratamentului cu antidepresive. Simptomele de abstinență sunt fizice şi/sau psihologice. În cazul antidepresivelor triciclice, până la jumătate dintre pacienții tratați cu doze crescute de imipramină au aceste simptome, fiind de asemenea descris de 20% dintre pacienții tratați cu ISRS. Acestea apar în general între 1 şi 3 zile sau până la 10 zile după consum, în urma întreruperii bruşte a tratamentului. Apariția este mai rapidă la antidepresivele cu eliminare rapidă (paroxetină) şi mai tardivă la cele cu timp de înjumătățire prelungit (fluoxetina). Intensitatea sindromului este de asemenea mai mare la cele care se elimină rapid sau care au fost consumate în doze crescute pe perioade lungi. Tabloul simptomatic este autolimitat şi dispare după 10 zile cu suport psihologic. Dacă se reintroduce substanța antidepresivă, tabloul dispare complet în 48‐72 ore.

220

Sindromul de sevraj (abstinenţă) la antidepresivele triciclice şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS).

Aparat sau sistem Antidepresive triciclice

ISRS

Gastrointestinale Greață, vomă, dureri abdominale, diaree.

Grează, vomă,dureri abdominale, diaree, diminuarea apetitului, stare abdominală proastă.

Generale Letargie, simptome gripale, cefalee.

Letargie, simptome gripale.

Tulburări ale somnului Insomnie, coşmaruri. Insomnie, coşmaruri, necesitate redusă de a dormi.

Afective Anxietate, iritabilitate, stare depresivă.

Anxietate, iritabilitate, agitație.

Echilibru ‐ ‐ ‐ Amețeală, vertij, ataxie.

Senzoriale ‐ ‐ ‐ Pareze, prurit, vedere încețoşată.

Mai puțin comune Manie, hipomanie, aritmii, tahicardie, bătăi ventriculare ectopice.

‐ ‐ ‐

Pentru evitarea sindromului de sevraj se recomandă abandonarea graduală a tratamentului. Dacă dozele sunt mari, se sugerează 6 – 8 săptămâni de reducere programată în cazul tratamentelor cu durată de 6 – 8 luni şi 3 luni dacă terapia cu antidepresive a fost de menținere (durată mai mare de 1 an). Foarte importantă este educarea pacientului cu privire la boala sa şi la tratament. Trebuie să se explice că dacă se întrerupe brusc tratamentul pot apare simptome de sevraj şi că la finalul tratamentului dozele trebuie reduse lent.

221

IX. VOLATILE

IX.1. INTRODUCERE ISTORICĂ ÎN CEEA CE PRIVEŞTE CONSUMUL DE SUBSTANŢE PRIN INHALARE

Timp de aproape două mii de ani, oamenii au utilizat drogurile sub formă de produşi naturali fără cea mai mică transformare, existând perioade de producție şi consum foarte limitate în timp, distanță şi populație. Situația s‐a menținut destul de stabilă până la jumătatea secolului XVIII, când dezvoltarea ştiințifică experimentală a generat dominarea şi expansiunea sistemelor tehnice de producție, industrializare intensivă şi consum în rândul maselor. Multe dintre problemele umanității au fost rezolvate în paralel cu progresul socio‐economic, în timp ce au apărut altele, necunoscute până atunci. Explozia chimico‐farmacologică şi cea terapeutică din secolele XIX şi XX au indus unei societăți aflate în criză încrederea că substanțele psihoactive sunt un panaceu pentru orice conflict personal, de grup sau colectiv. Enormele beneficii economice ale comercializării drogurilor au creat problematica abuzului de droguri de tip epidemic. Astăzi, prin cultivare sau prin sinteză şi, în final, cu sprijinul computerelor şi studiilor de piață, drogurile se obțin prin metode sofisticate şi rapide şi cu costuri minime. Consumatorul este obişnuit să ignore toxicitatea reală şi consecințele sociale ale substanței consumate. În multe cazuri, aspectele cu privire la costuri, beneficii – prejudicii pentru sănătate şi ignorarea componenței substațelor consumate, pot fi aplicate atât în cazul drogurilor ilegale cât şi în cazul celor legale (amintim că în produsele farmaceutice nu sunt evidențiate formulele excipienților). Ocupând un loc intermediar între drogurile instituționalizate şi cele neinstituționalizate, au început să fie cunoscute şi să se extindă în jurul anilor cincizeci nişte substanțe care nu sunt nici legale şi nici ilegale, ieftine, accesibile şi foarte variate, înscrise în seria nenumăratelor produse de uz industrial, domestic şi uneori farmaceutic: solvenții volatili. Utilizarea acestora ca droguri are la bază o rentabilitate nesemnificativă petru micii distribuitori şi aproape inapreciabilă pentru producători (consumul industrial de solvenți se ridică zilnic la sute de tone).

222

În prezent, afluența de substanțe noi de uz neadecvat prin inhalare este de neoprit. La cele obținute prin distilarea petrolului se adaugă cele provenite din cauciuc şi huilă, toate acestea fiind de nelipsit în industria carburanților, solvenților şi fabricării de mase plastice. La acest număr considerabil de produşi trebuie adăugate alte substanțe obținute prin sinteză sau semisinteză care sunt introduse pe piață în mod continuu de către diversele industrii. În 1930 în Germania şi în 1950 în Statele Unite, două țări cu o puternică dezvoltare industrială, au fost prezentate primele comunicări medicale referitoare la intoxicații prin consum de solvenți la persoane foarte tinere. Consumul de droguri prin inhalare nu este recent. Avem suficiente informații pentru a ştii că acest fenomen exista deja în culturile cele mai vechi pe care le cunoaştem. Între 4000 şi 3000 î.H., egiptenii şi babilonienii menționau parfumul „care creştea sufletul preoților...”. Mai târziu, în 1000 î.H., grecii atribuiau oracolelor puterea de a ghici viitorul şi prin intermediul acestei cunoaşteri luau decizii adecvate propriilor necesități. Oracolele, în general sacerdote, interpretau limbajul vrăjitorilor, limbaje criptice fiind produsul puternicei intoxicări la care erau supuse cu ajutorul plantelor cum ar fi măselarița, laurul, macul, mandragora etc. Aceste plante le erau administrate prin inhalare anterioară deoarece ştiau că aceasta va creşte semnificativ puterea halucinațiilor. Herodot, în una dintre istoriile sale menționa în anii 500 î.H. inhalarea de către sciți a fumului provenit din arderea semințelor de canabis în locuințele lor „... apreciau această plăcere mai mult decât oricare alta...” (Herodot, 1989). Ulterior, romanii aplicau tehnici asemănătoare cu cele ale grecilor. Obiectele de ceramică, pipele şi gravurile indienilor americani demonstrează consumul ritual de substanțe prin inhalare în anii 400 î.H. (Furs Peter, 1980). În timpul Erei Medii şi Erei Moderne a fost deschisă o largă paranteză în occident, stabilindu‐se de către grupurile cu putere politică şi religioasă predominanța consumului de băuturi alcoolice amânând astfel cunoaşterea şi utilizarea celorlalte droguri de către specialişti cum ar fi medici sau farmacişti, sau de către grupuri marginale cum ar fi „vrăjitori” sau vindecători. Aceasta explică faptul că deşi Ramon Llull a descoperit eterul etilic în secolul XII şi Paracelso îl folosea pentru inducerea somnului în secolul XIV, a fost utilizat ca anestezic uman abia în 1846. În anul 1770, în lumina industrializării, naturalistul englez Joseph Priestley a determinat prin experiment caracteristicile chimice ale oxidului nitros. Nouă ani mai târziu, medicul Humprey Davy a confirmat că răspunsul subiectiv la

223

durere diminuează prin inhalarea oxidului nitros; totuşi, nu a fost utilizat ca anestezic până în 1863. În anul 1800, oxidul nitros, denumit şi azor sau gaz ilariant deoarece produce râsul era căutat activ pentru a fi administrat în scopuri recreative şi la reuniuni sociale. La fel s‐a întâmplat şi cu eterul, care se utiliza în Europa şi America la aşa‐numitele sărbători ale eterului sau eter parties. Atunci care este motivul pentru care consumul actual de solvenți volatili este considerat un fenomen nou şi diferit? Singura caracteristică cu adevărat diferită în ceea ce priveşte consumul actual de solvenți volatili este cea referitoare la consumatori: sunt majoritatea copii şi adolescenți iar acest fapt conferă o severitate specială, deoarece în anumite medii sociale consumul precoce de droguri conferă o marginalizare dificilă sau imposibil de depăşit.

IX.2. CARACTERISTICI ALE SUBSTANŢELOR UTILIZATE ÎN INHALAREA NON-TERAPEUTICĂ În continuare vom descrie caracteristicile, acțiunile şi efectele de bază asupra organismului, ca şi aspectele adictive şi farmacocinetice ale substanțelor volatile susceptibile a fi inhalate. Există câteva sute de astfel de substanțe, astfel încât le vom prezenta pe cele mai comune şi unele dintre tipurile de produşi pe care îi conțin. O asemenea varietate presupune şi multe excepții, deşi s‐a optat doar pentru menționarea celor mai semnificative.

IX.2.1. DELIMITAREA TERMENULUI DE SOLVENŢI VOLATILI

Considerăm că termenul de dizolvant sau solvent cuprinde toate substanțele gazoase, lichide sau solide foarte volatile, psihoactive, majoritatea dintre ele inflamabile sau foarte inflamabile, aproape întotdeauna cu miros intens în general plăcut (în anumite cazuri, cum ar fi tetraclorura de carbon, mirosul este grețos). Cu excepția oxidului nitros, compus anorganic, dizolvenții sunt substanțe organice cu formule chimice în general uşoare, cu destul de multe excepții.

224

Sunt excluse din acest termen lichidele pulverizatoare în zona nazală şi faringiană care nu sunt aerosoli produşi care trebuie aprinse înainte de inhalare (toate drogurile care se fumează).

IX.2.2. CARACTERISTICILE SUBSTANŢELOR VOLATILE

Cea mai mare parte dintre aceşti produşi pot dizolva grăsimile. Atunci când sunt inhalați, datorită suprafeței pulmonare mari (100 m2) sunt încorporate foarte rapid în circulația sangvină, în creier şi ficat. Sunt utilizate în industrie, comerț şi se găsesc în produse de uz domestic şi farmaceutic. Se calculează că în prezent există câteva sute de solvenți susceptibili de uz ilegal, dintre care o mare parte se găsesc în casa, garajul sau magazia oricărei persoane. Pot fi consumate în toată lumea, de la marile oraşe la locurile mai îndepărtate. De exemplu, aborigenii australieni şi indienii americani inhalează unul dintre produşii cei mai toxici: vaporii de benzină. Utilizările acestor produse sunt dintre cele mai eterogene: ciment plastic, clei, lacuri lichide pentru aprindere, pentru curățare rapidă şi uscare rapidă, decapant pentru vopsele, solvenți pentru vopsitorie şi lacuri de laborator, acetați combustibili, gaze conținute în tuburile fluorescente ale becurilor, toată gama de amestecuri volatile, nitritul de amil (vasodilatator energic utilizat în medicină), camforul şi derivații săi, vopsele şi foarte multe produse domestice sub formă de spray. În cazul sprayurilor, substanța poate fi solidă, lichidă sau gazoasă, pregătită pentru a fi utilizată cu ajutorul compresiei şi propulsiei cu alte gaze, care adeseori sau aproape întotdeauna este un produs hidrocarbonat şi halogenta (halogeni sunt clorul, bromul, iodul şi fluorul, toate acestea fiind foarte toxice) agravând efectele patogene. Din cele expuse reiese că este vorba despre produse variate, uşor accesibile şi ieftine. Aceste caracteristici stau la baza consumului la copii, tineri şi adulți din populația marginală, al căror acces la alte droguri este un subiect de restricționare din partea anumitor factori sociali. Adolescenții pot avea acces relativ uşor şi rapid la aceste substanțe. Numărul practic nelimitat de produşi, amestecurile de două sau mai multe substanțe psihoactive într‐o singură prezentare şi necunoaşterea formulelor la multe dintre acestea – protejate de patente industriale – face astfel încât clasificarea solvenților să fie o sarcină practică complexă şi ca investigațiile cu privire la acțiunile şi efectele acestora să ridice mari dificultăți. În continuare prezentăm principalele substanțe volatile în funcție de tip: solvenți volatili, anestezici generali şi nitriți volatili.

225

DIZOLVANŢI/SOLVENŢI VOLATILI Hidrocarburi alifatice Alcooli Butilacetona Cloretanol Hexan Etanol Metan Izopropanol Propan Metanol Nafta şi cherosen (derivați petrolieri) Glicoli şi derivaţi Hidrocarburi Dietilenglicol Cloroform Dioxan Clorură de metil Etilenglicol Diclormetan Metoxietanol Metoxifluran Tetraclorură de carbon Aldehide şi acetal Tetracloroetilen Formaldehid Tricloroetilen Glioxal Glutaraldehid Hidrocarburi aromatice Benzen Acetone Naftalină Dimetilcetona (acetona) Toluen Metil‐butilcetona (2‐hexanona) Xilen Metil‐etilcetona (butanona) ANESTEZICI GENERALI Ciclopropan Enfluoran Eter etilic Fluoroxan Halotan Izofluoran Monocloretan Oxid nitros Protoxid de nitrogen Triclormetan Triclor etilen Trimetilen NITRIŢI VOLATILI (vasodilatatori) Nitrit de amil (uz medical) Nitrit de butil (uz non‐medical, Poppers)

226

În următorul tabel sunt descrise produse care conțin solvenți volatili, cei mai frecvent utilizați fiind detaliați. În ambele tabele informația nu se doreşte a fi exhaustivă ci este menită să ilustreze varietatea şi accesibilitatea substanțelor şi produselor, menționându‐se cele utilizate cel mai frecvent în mod neadecvat sau datorită prezenței în ambiente de lucru.

Adezivi şi clei Toluen, xilen, acetonă, benzen, benzoaldehide

Ciment plastic Hexan

Substanţe pentru scoaterea rapidă a petelor cu uscare rapidă

Tricloroetan, tricloroetilen, tetraclorură de carbon

Vopsele pentru piele sau pantofi (tiner)

Toluen, metanol, butilacetonă

Solvenţi pentru curăţare Xilen, benzen, eter de petrol (pentanoheptan)

Lichide pentru automotoare şi aprindere

Benzină, petrol, derivați tetraetilați ai plumbului

Aerosolisprayuri, circuite de îngheţare şi antiîngheţare

(de ambient, insecticide, vopsele, dezodorizante, lac pentru păr, soluţii pentru curăţare, medicaţie, aparate de aer condiţionat, etc.)

Multe conțin derivați fluorați ai hidrocarburilor. Spay‐urile antiaderente conțin uneori lecitin, un fosfolipid complex şi fiziologic, dar care nu este apt pentru inhalare. Aceste produse au favorizat multe accidente mortale.

Solvenţi de lac, diluanţi pentru vopsele şi smalţuri

Acetone, terebentină, toluen

Gaze şi uleiuri esenţiale combustibili

Petrol (toxicitate suplimentată de derivații de plumb), butan, propan, metan, acetilen.

227

Pe lângă aceasta trebuie să discutăm despre multitudinea de produse volatile cum ar fi deodorantele compacte care conțin camfor natural sau artificial şi diferite forme de naftalină. Dintre gazele anestezice se remarcă eterul etilic care este utilizat în stare pură în anestezia chirurgicală şi constituie subiect de discuție din perspective Legii 339/2005 privind privind regimul juridic al plantelor, substanţelor şi preparatelor stupefiante şi psihotrope. În schimb, eterul etilic cu impurități (numit şi eter sulfuric) este utilizat ca dizolvant de comerț. IX.2.3. ACŢIUNEA ŞI EFECTELE SOLVENŢILOR VOLATILI

Amintim că solvenții volatili sunt compuşi organici, cu excepția oxidului nitros, şi puternici solvenți ai grăsimilor. În continuare vom prezenta acțiunea şi efectele pe care acestea le produc asupra diferitelor sisteme ale organismului.

ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL (SNC)

Acțiunea farmacologică generală a solvenților este aceea de deprimare a SNC, cu excepția camforului al cărui efect este de stimulare. Deprimă sistemul reticular ca prim punct de impact afectând funcțiile neuronale la toate nivelurile, de la măduva spinării la cortex, talamus, hipotalamus, amigdala. Perturbă transmisia sinaptică împiedicând integrarea corectă a informației senzoriale primită de cortexul cerebral. Blochează mai intens transmisia sinaptică decât conducerea nervoasă. ASUPRA SISTEMULUI NERVOS PERIFERIC (SNP)

Solvenții volatili deprimă sinapsele la nivel medular, cu acțiune directă asupra uniunii neuromusculare, cu excepția oxidului nitros şi ciclopropanului. Ca o consecință a acțiunii lor, majoritatea solvenților provoacă hiperglicemie prin descărcare simpatico‐adrenală şi unele glucozurie însoțită de diminuarea glucogenului hepatic. Teoriile bio‐fizice postulează faptul că se realizează schimbări în dispunerea spațială a lipoproteinelor, modificându‐se schimburile ionice sau activitatea enzimatică. Fluxul de ioni de sodiu, strâns relaționat cu depolarizarea membranei celulare, va rămâne anulat rapid, producând efectul anestezic.

228

Biochimia interpretează efectul anestezic ca o consecință a blocării proceselor oxidative şi acumularea anormală a acetilcolinei şi creatinei în creier. ASUPRA APARATULUI RESPIRATOR

Solvenții volatili deprimă activitatea acestuia prin afectare centrală şi periferică, cu exceptarea oxidului nitros şi unele eteruri şi acetone care îl pot stimula prin iritarea căilor respiratorii sau în cazul particular al camforului prin faptul că este stimulent al SNC. Depresia aparatului respirator poate determina o blocare respiratorie tranzitorie sau de durată. Aceasta din urmă necesită manevre de reanimare pentru recuperarea individului şi este asociată cu afectarea centrului vital regulator al respirației situat în trunchiul encefalului. Întreruperea ritmului respirator produce o hipoxie care durează câteva minute, poate produce leziuni ireversibile în activitatea acelor sisteme ale organismului cu nevoie crescută de oxigen, cum ar fi SNC. ASUPRA SISTEMULUI CARDIOCIRCULATOR

Oxidul nitros, halotanul, metoxifluranul şi substanțele din aceeaşi familie provoacă depresia acestui sistem. Eterul etilic şi ciclopropanul nu produc această acțiune sau o maschează prin stimularea SN Simpatic. Influența compuşilor halogenați asupra fibrei miocardice a inimii sensibilizată față de catecolaminele din sânge, este foarte cunoscută şi poate produce de la modificări ale ritmului cardiac la aritmii grave şi fibrilație ventriculară cu stop cardiac total, în special dacă se face mişcare şi mai mult, dacă se realizează exerciții fizice violente. Stopul cardiac este cea mai frecventă cauză de deces prin inhalare de solvenți. Menționăm că compuşii halogenați fac parte cel mai frecvent din gazul propilen al sprayurilor, deşi datorită daunelor pe care le crează în stratul de ozon al atmosferei terestre în prezent se tinde spre substituirea acestora cu alte substanțe. Acetonele provoacă hipertensiune pulmonară prin vasoconstricția vaselor sanguine. Compuşii aromatici organici (benzen, toluen) generează bronhospasme. Nitriții de amil şi butil provoacă vasodilatarea energică arteriolară şi

229

capilară. Prin scăderea tensiunii arteriale, nitriții în doze crescute şi continue pot provoca colaps, mai ales în poziție dreaptă. ASUPRA SISTEMULUI HEPATORENAL

Modificările hemodinamice sistemice, cum ar fi creşterea sau scăderea tensiunii arteriale, produc schimbări în fluxul hepatic, provocând hipoxie la nivel celular. Modificările circulatorii pot produce diminuarea filtrării glomerulare şi, în consecință, oligurie şi retenția sodiului. Anestezicul metoxifluran este foarte toxic pentru rinichi iar utilizarea sa se limitează la anestezii foarte scurte. Compuşii halogenați produc toxicitate hepatică crescută. IX.2.4. TOLERANŢA

Solvenții volatili provoacă toleranță cu o rapiditate destul de mare, în funcție de frecvența şi intensitatea consumului. Ca mai mare parte a consumatorilor inhalează cantități din ce în ce mai crescute dacă doresc să mențină efectele inițiale. Aceasta se datorează diminuării sensibilității SNC față de substanță. Pentru dispariția toleranței este necesară menținerea abstinenței de substanță timp de două sau trei săptămâni. IX.2.5. DEPENDENŢA PSIHOLOGICĂ

Dependența psihologică este intensă, deşi este negată aproape întotdeauna de consumatori prin fraza: „pot să mă las când vreau”, de multe ori aceştia încearcă să abandoneze consumul fără să aibă succes. Efectele substanțelor volatile sunt foarte rapide deoarece consumul activează intens mecanismele de întărire şi consolidează comportamentul care se realizează. În dependența psihologică trebuie să se țină cont de asemenea de mecanismul compensatoriu care implică condiționarea clasică, înțeleasă ca învățare. Astfel, stimuli asociați cu consumul de substanță acționează ca declanşator şi când consumatorul se află în fața acestora prezintă o probabilitate crescută de a trăi o stare compulsivă orientată spre consum.

230

IX.2.6. DEPENDENŢA FIZICĂ

Unii experți nu o recunosc, deşi existența acesteia a fost demonstrată la muncitorii din industria solvenților care nu prezentau dependență psihologică dar sufereau tulburări (nervozitate, tremurături, insomnie) la sfârşitul săptămânii. Există raportări la muncitorii din industria toluenului care au prezentat episoade de delirium tremens. În majoritatea cazurilor, dependența fizică se manifestă nespecific iar simptomele dispar prin inhalarea produsului. Acest tablou este denumit în Mexic „la cruda” şi se manifestă la mulți dintre consumatori dimineața, la trezire. Unii îşi lasă drogul aproape de pat, pentru a inhala repede dacă se trezesc peste noapte (De la Garza 1983). Este în mod special grav sindromul de abstinență la nitriți volatili. Nitritul de amil este un vasodilatator energic utilizat pentru îmbunătățirea sindroamelor anginoase şi în acelaşi timp este un important hipotensor. În prezent, nitritul de amil este sub atenție medicală însă nitritul de butil, cu aceleaşi proprietăți este frecvent obiectul abuzului în anumite medii. Atunci când există dependență fizică intensă şi întreruperea bruscă a ingestiei poate conduce la ischemie miocardică cu final mortal. Este bine cunoscută dependența semnificativă pe care o dezvoltă muncitorii care manipulează nitriți, care experimentează multe probleme fizice la finalul săptămânii şi pentru a evita aceste probleme trebuie să ia cu ei acasă o mostră de produs. Acestui tablou de abstinență i‐au dat denumirea de boala de luni.

IX.2.7. ABSORBŢIE, METABOLISM ŞI ELIMINARE

Gazele şi vaporii intră în sânge prin alveolele pulmonare, iar efectul acestora este relaționat cu greutatea moleculară şi liposolubilitatea sa. Absorbția se realizează în alveole prin difuziune gazoasă conform legilor fizice ale gazelor şi este aproape la fel de rapidă ca şi pe cale intravenoasă datorită enormei suprafețe alveolare, care poate ajunge la 100m2. Trecerea gazelor din sângele arterial în țesuturi depinde de aceiaşi factori. Cu cât este mai mare solubilitatea în sânge şi în țesuturi, cu atât mai lentă este eliminarea şi, în consecință, durata efectului. Solvenții traversează uşor placenta şi au efecte toxice asupra embrionului şi fătului. Până în 1965 s‐a crezut că gazele şi vaporii se eliminau fără transformare. S‐a demonstrat că cel puțin între 5 şi 20% dintre substanțe sunt transformate, putând apărea derivați extrem de toxici, mai ales în cazul halogenilor.

231

Metabolismul se realizează în principal de către microzomi hepatici prin citocromul P‐450 în prezența oxigenului molecular şi a NADPH (nicotinamida adenindifosfonucleotidă redusă). Eliminarea solvenților se realizează în procent de 90% prin plămâni. Restul, prin urină, sudorație şi tract intestinal. Eliminarea este foarte variabilă în funcție de substanță. Aceasta este lentă pentru eter şi halotan şi rapidă pentru oxidul nitros şi ciclopropan.

IX.2.8. INTERACŢIUNI

În cazul în care consumul este acut, solvenții volatili exercită efecte aditive prin ingestie simultană cu alcoolul. Atunci când este cronică, se stabileşte toleranță încrucişată între majoritatea solvenților cu alcoolul. Toleranța încrucişată presupune că individul care a dezvoltat toleranță pentru o substanță prezintă, de asemenea, toleranță pentru o altă substanță, deşi nu a consumat‐o niciodată. Astfel, de exemplu, alcoolicul care trebuie să se supună unei intervenții cu anestezie, va avea nevoie de o doză mai mare pentru a realiza efectul adecvat. Informațiile cu privire la toxicitatea şi metabolizarea solvenților individual sunt destul de exhaustive deoarece cunoaşterea toxicității şi metabolizării amestecurilor de solvenți este insuficientă în prezent. Datele în legătură cu toxicitatea şi metabolismul la expunerea la doi solvenți volatili se cunosc plecând de la cazuri unice care au necesitat asistență medicală. Din motive etice, întreaga cercetare sistematică în acest domeniu trebuie să se limiteze la studii realizate pe animale de laborator. Din rezultatele cercetărilor pe rozători de către Ikeda şi Ohtsuji în 1972, se deduce că în administrarea simultană de benzen, m‐xilen, estien otricloroetilen se realizează suprimarea metabolismului toluenului. În timp ce n‐hexanul, atil‐acetatul şi 1.1.1. tricloroetanul nu modifică metabolismul tricloroetilenului. Autorii concluzionează că suprimarea mutuală a metabolismului are loc între doi solvenți atunci când se administrează împreună dacă ambii sunt metabolizați (în special oxidați) de către microzomi hepatice şi că acest lucru nu se întâmplă astfel dacă unul dintre ei nu intră în oxidarea microsomală hepatică.

232

Concept Substanțe gazoase, lichide sau solide foarte volatile, psihoactive, majoritatea inflamabile sau foarte inflamabile, aproape întotdeauna cu miros intens şi plăcut.

Sunt substanțe organice cu formule chimice în general uşoare.

Excepţii:

- Tetraclorura de carbon (miros grețos) - Oxidul nitric (compus anorganic)

Caracteristici - Capabile să dizolve grăsimi - Se încorporează rapid în fluxul circulator. - Distribuire rapidă în special în organele cu flux sangvin major (creier şi ficat)

- Uz eterogen şi sunt conținute de numeroase produse industriale, de uz domestic sau farmaceutic.

Acţiune şi efecte - Sistemul nervos central (SNC). Acțiune depresivă (cu excepția camforului care este stimulent). Perturbă transmisia sinaptică ce împiedică integrarea corectă a informației senzoriale.

- Sitemul nervos periferic (SNP). Depresia sinapselor medulare şi ale unirii neuromusculare (cu excepția oxidului nitric şi a ciclopropanului). Hiperglicemie datorată descărcării simpatico‐adrenergice.

- Aparatul respirator. Depresie centrală şi periferică (cu excepții: camforul care este stimulent).

- Sistemul cardiocirculator. Hidrocarburi alogenate alterează ritmul cardiac şi pot produce aritmii grave şi fibrilație ventriculară cu stop cardiac. Acetonele provoacă vasoconstricție sanguină iar nitriții vasodilatație energică arterială şi capilară.

- Sistemul hepatorenal. Hipoxie celulară şi diminuarea filtrării glomerulare prin modificări hemodinamice sistemice. Hidrocarburile halogenate provoacă toxicitate hepatică crescută.

Toleranţă - Dezvoltată rapid în funcție de frecvența şi intensitatea consumului.

- Dispare după 2‐3 săptămâni de abstinență menținută.

233

Dependenţă - Psihologică. Intensă, deşi aproape întotdeauna este negată. - Fizică. Existență demonstrată, deşi se manifestă într‐un mod nespecific iar simptomele dispar prin inhalarea produsului. De exemplu, în cazul nitriților volatili, există un sindrom de abstinență grav, cu dependență fizică intensă care poate produce ischemie miocardică.

Farmacocinetică - Absorbţie. În alveole este foarte rapidă. Accesul la țesuturi depinde de liposolubilitate.

- Metabolism. Între 5‐20 % sunt transformate de microzomi hepatici (citocromul P‐450) în derivați toxici.

- Eliminare. 90% prin plămâni iar restul prin urină, sudorație şi tract intestinal. Ritm foarte variabil în funcție de substanță.

Interacţiuni Date în legătură cu alcoolul. Consumul acut exercită efecte aditive în timp ce în consumul cronic se stabileşte toleranță încrucişată.

IX.3. EFECTE SECUNDARE ALE CONSUMULUI PE TERMEN LUNG

În continuare sunt enumerate principalele efecte secundare care pot apare ca urmare a consumului cronic de substanțe volatile în funcție de sistemul implicat: Prin acțiunea asupra SNC pot apare tablouri convulsive şi chiar status

epilepticus şi sindrom cerebelos, atrofii ale SNC, leziuni degenerative ale căilor nervoase şi periferice; diminuarea acuității simțurilor şi lentoare motorie. Pot apare de asemenea tablouri psihotice acute ireversibile, distimii şi atacuri de panică. Afecțiunile renale pot fi de la tulburări de micțiune şi proteinurie sau hematurie până la insuficiență renală ireversibilă. Afecțiunile hepatice pot fi grave şi ireversibile cu dezvoltarea de steatoză şi citoliză.

La nivel pulmonar se produc leziuni ale membranelor alveolare prin dizolvarea fosfolipidelor, bronşite cronice, hemoragii nazale repetate şi posibilitatea de edem pulmonar acut.

234

Toxicitate cardiacă prin acțiunea directă asupra muşchiului cardiac sau prin intermediul catecolaminelor circulante, putând provoca aritmii, fibrilație ventriculară sau stop cardiac.

Sistemul hematopoietic: leucopenie, reducerea indicelui mitotic şi tulburări ale maturări celulare, putând conduce la degenerare subacută medulară de tip megaloblastic.

IX.4. INTERVENŢIE ÎN INTOXICAŢIA ACUTĂ Intoxicația acută se prezintă în mod asemănător stării de ebrietate produse de alcool. Se poate prezenta cu agitație sau depresie psihomotorie, distorsiuni perceptive, halucinații, delir, eventual comportamente bizare şi periculoase, probleme respiratorii (de la bronşite la endem acut pulmonar), tulburări ale ritmului cardiac (de la aritmii la stop cardiac) şi tulburări digestive cum ar fi greață şi vomă. Tratamentul pentru intoxicațiile acute poate constitui o urgență medicală cu gravitate variabilă. Totuşi, rar consumatorul sau însoțitorul acestuia cer ajutor datorită cunoaşterii remisiei simptomatologiei intoxicației, caracteristicilor de marginalizare la care poate ajunge sau necunoaşterii riscurilor implicate. Atunci când un consumator obişnuit prezintă beție fără depresie, nu este necesară o acțiune specifică. Măsurile care trebuie luate sunt: Eliminarea resturilor de substanță din mediu. Ventilarea locului sau scoaterea hainelor. Se încearcă liniştirea subiectului. Subiectul este ajutat să respire lent şi profund. Se rămâne împreună cu acesta până la recuperare. Se încearcă să se afle ce produs a utlizat pentru a optimiza abordarea terapeutică de urgență.

Atunci când pacientul prezintă o tulburare de conştiință, colaps cardiorespirator sau convulsii, trebuie transportat la un serviciu medical de urgență. Măsurile care trebuie luate până la venirea ambulanței sunt: Retragerea rezidurilor dizolvantului din haine sau de pe subiect. Ventilarea locului

235

Sprijinirea subiectului cu capul înclinat pentru a evita aspirarea vomei. Evitarea scăderii temperaturii, acoperindu‐l Realizarea manevrelor de reanimare (respirație gură la gură, masaj cardiac).

Se încearcă colectarea unei mostre a solventului pentru a fi analizată. Atunci când se cunoaşte compoziția substanței inhalate, echipa de urgență va lua măsurile adecvate şi va administra medicamentele indicate în forma cea mai pertinentă. IX.4.1. EFECTE TOXICE ASUPRA EMBRIONULUI ŞI FĂTULUI

În urma experimentelor pe animale, au fost observate aberații cromozomiale. Totuşi, depistarea daunelor asupra embrionului la oameni este foarte dificil deoarece majoritatea consumatoarelor prin inhalare sunt politoxicomane atunci când ajung la vârsta procreerii. Într‐o revizie realizată în 1988, Societatea Americană a Anesteziologilor afirma că triada bine‐cunoscută de avort spontan, anomalie congenitală şi infertilitate se consideră consecutivă expunerii la concentrații ambientale crescute de gaze anestezice. Femeile expuse cronic la gazele anestezice prezintă un risc mai mare de avort spontan şi anomalii congenitale decât cele neexpuse, ca şi un risc mai mare renal şi hepatic, inclusiv unele tipuri de cancer. Conform unui studiu ce a cuprins 20000 gravide care lucrau în industria încălțămintei, în zona Alicante (Spania), la naştere a fost înregistrat un număr semnnificativ mai mare de întârzieri în creşterea fetală intrauterină. A fost descrisă embriopatia la copiii mamelor expuse în mediul de lucru la toluen, în timpul gestației. Trei copii prezentau un tablou asemănător sindromului alcoolic fetal: microencefalie, disfuncții ale SNC, retard în dezvoltarea intelectuală şi fizică şi malformații, cu diminuarea „degete în spatulă cu unghii hipoplazice”. IX.4.2. EFECTE TOXICE ALE INHALĂRII INVOLUNTARE

Mii de muncitori de ambele sexe se află zilnic în contact cu solvenți organici şi, ca urmare, sunt expuşi la efectele toxice ale acestora. În general, având în vedere gradul crescut de volatilitate al acestora, se găsesc în aer şi penetrează organismul în special prin plămâni. În plus, proprietățile lipofile ale unora dintre solvenți le permit de asemenea să traverseze pielea şi să

236

ajungă în circulația sanguină. Mânuşile oferă o protecție care nu este întotdeauna eficientă.

MEDIUL INDUSTRIAL

Având o afinitate particulară pentru SNC, solvenții pot interfera cu funcționarea unuia sau mai multor elemente ale acestui sistem. Aşa cum se cunosc destul de bine efectele unei intoxicații acute ca rezultat al unei expuneri unice cu concentrație puternică, cunoaşterea cu privire la expunerea prelungită la solvenți industriali este doar parțială. În lumina cunoştințelor actuale cu privire la efectele neurotoxice ale expunerii continue se poate propune un model care situează diferitele etape ale deteriorării sănătății într‐un continuum, dintr‐un stadiu optim de sănătate şi până la apariția bolilor grave. În cazul în care cantitatea de solvenți la locul de muncă are o concentrație suficientă, apar simptome prenarcotice: greață, dureri de cap, amețeală, senzație de ebrietate, euforie, dificultăți în articularea cuvintelor etc. Aceste simptome dispar în general la întreruperea expunerii. Totuşi natura tranzitorie a simptomelor face să nu li se acorde suficientă atenție, cu excepția cazului în care severitatea şi intensitatea acestora împiedică îndeplinirea sarcinilor de lucru. Tulburările pot fi percepute aproape zilnic de personele expuse, fără ca acestea să le acorde importanță. Alte tipuri de modificări apar în urma mai multor ani de expunere, în funcție de concentrație şi timp. Este vorba despre oboseală excesivă, anxietate, pierderi de memorie, dificultăți de concentrare... pentru mulți dintre autori, aceste simptome constituie primii indicatori ai modificării structurilor sau funcționării sistemului nervos. Există chestionare cu privire la simptomele disfuncțiilor sistemului nervos care sunt administrate muncitorilor expuşi la solvenți, în scopul efectuării unor examene psihometrice şi neurologice mai complete atunci când răspunsurile afirmative depăşesc pragul stabilit pentru categoria de vârstă respectivă. În unele țări, aplicarea acestor chestionare se face periodic (Suedia, Danemarka, Canada). În țările scandinave se cunoaşte de mulți ani un sindrom psihoorganic denumit neuroastenic sau sindromul zugravului/vopsitorului care se manifestă prin iritabilitate, nervozitate şi perioade de anxietate. Deşi acest sindrom poate avea diverse etiologii s‐a demonstrat că este foarte frecvent la persoanele expuse la solvenți organici. Dintre tulburările neurofiziologice menționăm:

237

Anormalități pe electroencefalogramă, caracterizate prin sarcini excesive ale undelor lente (theta) în perioada de trezire, crescând paralel cu gradul de expunere.

Încetinire în conducerea nervoasă şi praguri crescute pentru percepția vibrotactilă.

Discromatopsie crescută în grupurile de populație expusă la solvenți. Discromatopsia constă în distingerea deficitară sau incompletă a culorilor.

Recent, Organizația Mondială a Sănătății a recunoscut sindromul encefalopatiei toxice uşoare caracterizat prin tulburări de memorie, dificultăți de verbalizare, diminuarea funcțiilor neuropsihologice şi schimbări bruşte de dispoziție. Aceste simptome pot fi însoțite de atrofie corticală şi reducerea fluxului sanguin cerebral. Studii recente care au utilizat tehnici de neuroimagine demonstrează că aceste probleme persistă după suprimarea contactului toxic. Sunt cunoscute efectele secundare ale solvenților în mediul industrial. Se remarcă modificări ale sistemului hematopoietic prin depresia măduvei osoase, polinevrită şi depresia sistemului imunitar. În cazul percloetilenei apar disfuncții renale grave. ÎN MEDIUL SANITAR

În lumina cunoştințelor acumulate, gazele anestezice constituie un risc ocupațional important pentru anestezişti, chirurgi şi personalul de infirmerie. Anestezicele volatile sunt utilizate nu numai în sălile de inducție a anesteziei ci şi în sălile de operație şi reanimare, zone de trezire anexe, săli de naştere şi clinici de stomatologie. Afecțiunile hepatice, renale sau ale SNC au fost descrise în numeroase studii publicate şi în tratatele de farmacologie, deoarece ocupă un loc important în practica anesteziei chirurgicale. În ariile citate anterior au fost detectate concentrații de anestezice, lichide sau gazoase şi extrem de volatile, mai mult sau mai puțin crescute în funcție de ventilația existentă. Dacă nu se dispune de sisteme speciale de reducere a reziduurilor acestor gaze, concentrațiile de oxid nitros pot ajunge la sute de părți pe milion (ppm) şi cele ale halotanului şi derivaților zeci de părți pe milion (ppm, unitate de măsură pentru concentrația de substanțe în aer).

238

Unele dintre aceste substanțe sunt eteruri polihalogenate cu o structură chimică asemănătoare cu cea a cunoscuților agenți carcinogenetici. Din punct de vedere experimental, s‐a demonstrat că toate gazele anestezice utilizate prin inhalare sunt teratogene şi că cloroformul, tricloroetilenul, fluoroxenul şi halotanul sunt mutagene, carcinogenetice sau ambele. Asociațiile profesionale din diferite țări au stabilit norme de prevenire a expunerii personalului sanitar la concentrații crescute de gaze anestezice. Oxidul nitros, considerat în mod tradițional gaz inert, şi‐a dovedit capacitatea de a provoca tablouri de agranulotocitoză şi degenerare combinată subacută a măduvei osoase în anemia pernicioasă prin oxidarea de la forma activă I a vitaminei B12 la formele sale inactive II şi III la persoanele supuse tratamentului plămân de oţel. MEDIUL AMBIENT

Prezența substanțelor volatile toxice în mediul ambient reprezintă în prezent un subiect de interes. Utilizarea gazelor toxice în conflictele de luptă – deşi acest lucru este negat de obicei – este un fapt care, la fel ca şi recentele tensiuni internaționale relaționate cu terorismul, poate atinge dimensiuni inimaginabile. Evaluarea dimensiunii consecințelor expunerii directe asupra populației necesită o perioadă mare de timp, putând fiind necesare chiar şi zeci de ani de studii. De asemenea, în agricultură sunt utilizate diverse produse insecticide, susceptibile de intoxicații de diverse grade în funcție de tipul de substanță şi gradul de expunere. RĂZBOIUL CHIMIC

Aproape toate gazele toxice fabricate în scopuri de luptă sunt derivați halogenați şi, majoritatea, clorați. În funcție de efecte acestea se grupează în: Asfixiante. Care produc vezicule Gaze lacrimogene. Care provoacă strănutul. Fumigene. Primele două categorii sunt deosebit de toxice şi o scurtă expunere poate conduce la leziuni grave sau deces. Gazele asfixiante cauzează deficitul de oxigen fără a interfera cu mecanismele de respirație iar cele vezicante produc băşici la nivelul pielii.

239

Nemții au lansat în Primul Război Mondial (1914‐1918) gazul toxic iperită („gaz muştar”) asupra teritoriului Ypres din Belgia, ale cărui proprietăți principale sunt vezicant al tegumentelor şi iritant al căilor respiratorii. În timpul celui de‐Al Doilea Război Mondial (1939‐1945) nu există date despre folosirea gazelor toxice. În războiul din Vietnam (1961‐1975) armata americană a utilizat ca defoliant arboricol dioxina sau TCDD (tetraclorodibenzol), produs cu toxicitate de zece mii de ori mai mare decât cea a cianurii, insolubil în apă dar solubil în grăsimi. Acest compus nu este volatil şi, pentru a‐l putea pulveriza din avion sunt utilizate soluții cu propilen crescându‐i astfel şi mai mult toxicitatea. Mulți băştinaşi şi soldați americani au murit sau s‐au îmbolnăvit de afecțiuni ireversibile. Acest produs este în plus un puternic cancerigen şi teratogen, persistând mulți ani în solul contaminat. Fabricile companiilor multinaționale contină să sintetizeze TCDD, acesta fiind indispensabil în industria modernă, deşi producția este realizată în locuri aflate la depărtare de reşedințele țărilor supradezvoltate. Din cauza acestei substanțe au avut loc deja mai multe catastrofe ecologice şi umane (denumite de asemenea agentul portocaliu) datorită unor scăpări de gaze care rămâneau în suspensie. Aşa s‐a întâmplat în Seveso (Italia) în 1976 şi mai recent în Mexic şi India. Alte exemple: Gaze cu clor cu fost utilizate în Afganistan (1979‐1988) şi recent în conflictul din Golf (1991). În ambele cazuri acest fapt a fost negat deşi leziunile soldaților confirmă acest lucru. În sindromul deşertului din războiul din Golf au fost afectați în jur de 72000 de soldați care au primit tratament în spitalele de veterani sau în clinici private. Există persoane afectate care au stat doar şase zile în Irak. Tipul siptomelor şi mirosul derivaților de petrol inhalat de bolnavi în această perioadă au revelat impregnarea cu solvenți volatili. Totuşi, având în vedere comtaminarea ambientală datorită proiectilelor utilizate şi datorită anumitor germeni proveniți din războiul bacteriologic (nerecunoscut) şi/sau endemiilor locale din Golf, medicina militară nu îşi asumă consecințele sindromului şi înfruntă solicitările celor afectați calificând ca probleme psihologice gravele probleme de sănătate pe care le suportă, care formează aşa‐numitul sindrom psihoorganic. SUBSTANŢE UTILIZATE ÎMPOTRIVA DĂUNĂTORILOR DIN AGRICULTURĂ ŞI A PARAZIŢILOR LA OM

DDT (diclorodifeniltricloroetan) a fost utilizat în special împotriva dăunătorilor din agricultură. Având în vedere eficacitatea sa crescută, a fost utilizat în cel de‐Al Doilea Război Mondial pentru eradicarea parazitozei la soldați. Mai târziu, utilizarea acestuia în fumigații a fost extinsă la toate

240

câmpurile domestice, utilizându‐se numeroase modalități de uz zilnic şi lunar. A fost interzis în întreaga lume din cauza toxicității crescute. DDT – ul a fost substituit cu alți compuşi care poartă eticheta de nedăunătoare deşi formulele chimice ale acestora arată contrariul. În ultimul timp a fost utilizat lindanul sau gammaexanul, derivat al hexaclorobenzenului; ambele sunt responsabile de dispariția unui mare număr de specii de păsări intoxicate prin ingerarea insectelor contaminate. În prezent, insecticidele de uz domestic se fabrică pe bază de piretrine, care îşi au originile într‐un anumit tip de crizantemă specifică regiunii mediteraneene. Datorită cererii mari de piretrine acestea se produc prin sinteză. Aceste substanțe sunt insecticide şi nu sunt toxice în acest format, deşi spray‐urile prin intermediul cărora se realizează pulverizarea sunt derivați halogenați.

IX.5. POPULAŢIA AFECTATĂ

În acest capitol vom prezenta datele epidemiologice relaționate cu rata de consum, caracteristicile individului consumator şi efectele căutate de acesta, precum şi pattern‐ul de consum de‐a lungul timpului. IX.5.1. RATA DE CONSUM

Rezultatele culese trebuie interpretate ținând cont de populația studiată şi metodologia utilizată. Ratele de consum tind a fi crescute în centrele de protecție a minorilor, şcolile suburbane ale oraşelor industriale etc. În schimb, pot fi foarte reduse în anumite şcoli periferice, nu de suburbie, în care există mulți copii cu absenteism, abandon şi sunt consumatori importanți dar greu accesibili. Nu există studii epidemiologice comparabile, fapt care împiedică conturarea unor tendințe generale în ceea ce priveşte abuzul de solvenți. Un studiu realizat de Smart (1986) a încercat să descopere această tendință bazându‐se pe şase sondaje cu un amplu spectru reprezentativ (trei efectuate în Canada şi trei în statele Unite), ratele de consum oscilând între 3,3 şi 6,2%. Continuarea consumului a arătat tendința de creştere existând o rată mai mică în rândul elevilor decât în rândul celor care au abandonat studiile.

241

În şcolile secundare, procentele de consum pot pleca de la 1,9 în Montreal şi 3,7 în Toronto (Canada) la 6,5% în Mexic, 11,5% în San Francisco, Califirnia, până la 40% într‐o şcoală din Glasgow (Scoția, Regatul Unit) şi 62% în populația generală indiană (Colorado, Statele Unite) dintre care 65% dintre consumatori sunt femei şi 35% bărbați. Această inversare a rezultatelor obişnuite pare a se datora puternicii cenzuri sociale asupra comportamentelor de consum de alcool la femeile din cadrul acestei comunități. În Mexic, unde consumul este foarte crescut în anumite populații, procentajele sunt foarte diferite față de cele anterioare. Studiile realizate în 1972 au relevat că 6,5 % dintre copiii aflați în şcala secundară consumau solvenți. În Japonia, inhalarea de solvenți, alături de problemele de abuz de alcool şi amfetamine, este recunoscută ca una dintre cele mai importante probleme de adicție. Consumul de solvenți a început să crească în Japonia începând cu 1967. În 1980 au fost arestațe 40.433 de persoane pentru că au inhalat cola (în Japonia această faptă este considerată un delict), în timp ce alte 20.200 erau deținute pentru posesie ilegală de amfetamine. În Singapore, consumul de inhalante este un fenomen recent în rândul tinerilor şi creşte rapid datorită accesibilității şi prețului redus al acestora. Majoritatea consumatorilor sunt de etnie chineză şi prezintă patologie socială crescută (destructurare familială, comportamente agresive şi violente, absenteism şcolar). În 1977 a fost menționat primul caz de deces. Între 1980 şi 1984 a crescut de 31 de ori numărul de consumatori, 88% dintre aceştia fiind bărbați cu vârsta cuprinsă între 15 şi 19 ani. În Brazilia, în 1985 vârsta subiecților consumatori era cuprinsă între 8 şi 10 ani, din ambele sexe. Consumul era realizat în condiții de sărăcie extremă şi condiții infraumane, subiecții trăind în stradă. Acest fenomen s‐a repetat în toate țările sudamericane în paralel cu marginalizarea implicată de progresul marilor oraşe. Vârfurile de consum în Brazilia erau în general atinse în populația cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, cu tendința de extindere la ambele capete. Date epidemiologice mai recente confirmă cea mai mare prevalență de consum între 14 şi 18 ani, indiferent de țara în care este dezvoltat studiul. În cea ce priveşte sexul, în cea mai mare parte a grupurilor există o majoritate copleşitoare a subiecților de sex masculin, existând de asemenea cazuri în care diferența tinde a se anula. Proporțiile consumului la femei şi

242

bărbați sunt foarte variabile, existând proporții care oscilează între 10 şi 40% dintre femeile care inhalează. IX.5.2. CARACTERISTICILE CONSUMATORILOR

În general, consumatorii de substanțe volatile aparțin grupurilor cu nivel socio‐economic scăzut sau foarte scăzut, fiind astfel vorba despre indivizi sau grupuri cu dificultăți sociale adăugate. În continuare prezentăm caracteristicile consumatorilor în funcție de diferite axe: CARACTERISTICI ALE FAMILIILOR CONSUMATORILOR DE SUBSTANŢE VOLATILE

Familii în general destructurate sau în proces grav de deterioare. Uneori copiii rămân în grija bunicilor sau unuia dinre ei.

Familii cu grave probleme socio‐economice şi culturale. ASPECTE SOCIOLOGICE CARE APAR MAI FRECVENT LA CONSUMATORI

Absenteism şcolar sau şcolarizare tardivă. Adaptare şcolară scăzută sau lipsa acesteia, eşec şcolar. Conduite predelictive sau delictive. Apartenența la grupuri de consumatori. Ignoranță sau respingerea valorilor şi normelor sociale. Lipsa de încredere şi carențe în aşteptările față de viitor. Perioade mari de timp liber pe care nu ştiu cu să le ocupe ASPECTE PSIHOLOGICE ŞI DE ÎNVĂŢARE CELE MAI FRECVENTE LA CONSUMATORI

Stimă de sine redusă şi alte componente depresive. Teamă exagerată față de persoane, locuri, situații necunoscute. Toleranță scăzută la frustrare. Impulsivitate şi agresivitate. Dificultăți în obiectivarea raționamentelor şi problemelor. Eu dependent, în mare parte substituit de identitatea de grup. Dificultăți de orientare temporo‐spațială.

243

Dificultăți de atenție, concentrare, memorie, exprimare, comunicare şi relație.

Limbaj şi vocabular deficitare şi spereotipe. Obținerea de coeficienți de inteligență scăzuți la testele convenționale. Motivație scăzută sau lipsa acesteia pentru efectuarea învățării coordonate şi/sau sistematizate.

Populația infantilă şi tânără cu aceste caracteristici se află în mod natural în grupuri cu probleme specifice, afectate deja la origine şi care ajung la tratament prezentând probleme pentru care sunt asistați în centre foarte specifice: centre de psihiatrie, trimişi de poliție, centre de protecție a minorilor, tribunale etc., în care problema consumului de solvenți poate rămâne pentru mult timp îngropată sub conflictul social copleşitor. Aceşti copiii de „lumea a patra” pot fi întâlniți în anumite cartiere urbane şi suburbane şi în oraşele de la marginea marilor oraşe, de exemplu, inhalând din punga de plastic în plină zi şi cerând bani trecătorilor. În general umblă în grupuri de câte trei sau patru inhalând de preferat aurolac. Nu poate fi considerată izolată nici situația în care pot fi văzuți copii mici care umblă la carburatoarele maşinilor pentru a inhala vaporii de benzină. În ambele cazuri, vârsta copiilor este mult mai mică decât media celor din studii: fiind între 6 şi 11 ani. IX.5.3. CONSUMATORUL OBIŞNUIT NE-MARGINAL

Este un băiat preadolescent sau adolesent, cu variate conflicte sociale, între care predomină separarea de părinți sau relații foarte problematice în cuplu. Pare a fi de importantă – ca şi în cazul altor droguri – rolul grupului de prieteni, în care adolescentul caută sprijin, înțelegere şi identitate. Marea majoritate a consumatorilor de inhalante (între 80 şi 85%) consumă substanțe volatile în grup, dar există şi o minoritate de consumatori solitari (între 10 şi 15%). Consumul solitar de solvenți volatili este considerat criteriu de gravitate, care creşte la vârste mai mari. Printre motivele avansate pentru consum se află: Căutarea evaziunii. Căutarea de gratificații sau senzații tari. „Pentru că este excitant, periculos şi nu este pe placul adulților...” „Pentru că mă face să mă simt bine...” „Aşa...”

244

Atât în cazul consumului marginal de solvenți cât şi în cazul celui ne‐marginal, consumatorii au părinți alcoolici în proporție mai mare decât în cazul celorlalți copii. „Există o relație pozitivă între a fi consumator cronic de inhalante şi părinți alcoolici” (Eleanor Carroll, 1977). Una dintre puținele constante relaționate cu consumul de solvenți este că practic nu este vorba de un drog liber ales (Mason 1979). Motivația pentru a consuma inhalante este relaționată cu accesibilitatea sa şi prețul scăzut. Persoana care consumă inhalante poate consuma simultan solvenți sau poate alterna cu consumul de canabis sau alcool, atunci când este mai în vârstă sau atunci când are mai multe resurse economice. IX.5.4. EFECTELE CĂUTATE DE CONSUMATORI

Unii consumatori nu ştiu să exprime de ce le plac solvenții; acest lucru nu trebuie să pară ciudat în grupurile cu dficultăți de limbaj şi de exprimare. Majoritatea consumatorilor de solvenți volatili afirmă că sunt atraşi de euforia rapidă care se atinge cu inhalantele, senzația de bunăstare, reducerea anxietății şi insecurității. Dacă respectiva susbstanță îi induce starea, exprimată în jargonul drogurilor, ca fiind High consumatorul îl consideră de calitate bună; iar pentru populația marginală, drogul este cu atât mai bun cu cât atenuează sau face să dispară senzațiile fiziologice de durere, foame sau frig. Această practică, inițiată în general în grup, este în multe cazuri realizată tocmai din cauza presiunii grupului. În anumite medii, actul inhalării în grup este un obicei care se transmite social şi constituie o activitate cu caracter social, deşi relațiile stabilite sunt foarte rudimentare şi manifestă pattern‐uri de socializare foarte deficitare. Asistenții sociali şi alți profesionişti care au legătură cu problema abuzului de solvenți afirmă că există oscilații mari în ceea ce priveşte numărul de indivizi care inhalează, ca şi cum ar exista o modă în acest sens. Acest fapt se observă clar în medii limitate, când mulți copii renunță la inhalare pentru că figura liderului abandonează practica sau, din contră, mulți încep să inhaleze atunci când o figură reprezentativă recade.

245

IX.6. ABORDAREA TERAPEUTICĂ ŞI CARACTERISTICILE ACESTEIA

Abordarea terapeutică convențională a drogodependențelor s‐a demonstrat în general destul de ineficientă pentru acest tip de consumatori prin inhalare. Acest lucru se poate explica prin faptul că: Copiii şi adolescenții prezintă dificultăți specifice în ceea ce priveşte contactul personal şi terapeutic.

Atunci când apare o dependență intensă şi compulsivă de drog în stadii atât de timpurii, constituie un indicator de conflicte grave şi profunde la nivel familial, în care sprijinul, comunicarea, educația şi controlul parental nu au existat sau au fost inadecvate.

Atunci când părinții sunt capabili să‐şi asume recomandările terapeutice, se încearcă stabilirea prin acestea a comportamentelor alternative la consumul de droguri la cei afectați, ținând cont de faptul că nivelul intelectual scăzut diminuează sau anulează posibilitățile de abordare. Din păcate, cel mai frecvent părinții se simt total depăşiți de conflict şi resping efortul şi implicarea necesare în tratament, solicitând, în mod explicit, doar vindecarea fizică urgentă a copilului ca purtător şi responsabil exclusiv al problemei. Inhalarea presupune necesitatea de asistență datorită problemelor subiacente grave, astfel încât tratamentul necesită explorarea anterioară a necesităților existente şi funcției îndeplinite de drog în fiecare caz, alegând intervențiile cele mai adecvate şi mai ales posibile. Funcția pe care drogul o poate îndeplini în diferite momente poate fi: Distracție, curiozitate, plictiseală, evadarea din realitate... Interacțiune socială, necesitatea de a se integra în grup prin experiențe împărtăşite.

Menținerea efectului căutat în drog, în mod compulsiv. În acest context trebuie clar să se țină cont de: Modelele de consum al solvenților. Trăirea subiectivă a consumatorului. Amintind cele trei puncte fundamentale ale celorlalte drogodependențe, dezintoxicarea, dezobişnuirea şi reabilitarea, semnalăm faptul că în ceea ce priveşte intervențiile în urgență, comportamentul trebuie monitorizat în

246

perioada dezintoxicare şi că nu există substanțe specifice care pot fi utilizate sub formă de regim descrescător, ca în cazul alcoolului sau heroinei. Resursele medicamentoase care trebuie utilizate țin exclusiv de competența toxicologilor şi depind de tipul de substanță consumată şi de măsura în care acestea sunt cunoscute. Simptomele de abstinență nu sunt specifice în general, ca urmare se acordă atenție într‐o manieră punctuală nervozității, insomniei etc. în funcție de caz. În ceea ce priveşte dezobişnuirea, trebuie să se țină cont de faptul că majoritatea consumatorilor ajung la centrul de tratament pentru că sunt aduşi de instanțe sociale: centre deschise, educatori, asistenți sociali; se întâmplă rar ca părinții să ceară ajutor. Vârsta multora dintre aceştia împiedică includerea acestora în centre cu programe pentru alte dependențe. Se consideră adecvată stabilirea de programe de învățare de abilități vitale, cum ar fi rezolvarea de probleme, alegerea adecvată sau dobândirea unei imagini de sine pozitive pentru a face față problemei abuzului de solvenți. O’Connor (1983) recomandă următoarele strategii de abordare: Ajutarea persoanei să se relaxeze într‐o atmosferă prietenoasă, stabilind o relație caldă de încredere..

Încurajarea acesteia să vorbească despre probleme şi ascultarea acesteia. Mobilizarea familiei şi ajutorului profesional multidisciplinar, implicând pe cât posibil adulții pentru a sprijini şi a avea grijă de subiect.

Oferirea de sfaturi cu privire la dietă, igienă, exerciții respiratorii şi rutina zilnică.

Învățarea modului în care să‐şi orienteze şi modifice comportamentul. Oferirea de sfaturi cu privire la reducerea graduală a drogodependenței fără a cere o abstinență imediată şi fără amențări cu pedeapsa.

Căutarea de alternative de acțiune cu privire la abuzul de solvenți, atunci când se realizează ca răspuns la plictiseală, frustrare sau anxietate.

Structurarea de grupuri de discuții în care persoana afectată să poată auzi modul în care alte persoane au rezolvat cu succes o problemă asemănătoare cu sa.

Pregătirea subiectului pentru simptomele de abstinență, depresie şi anxietate.

În comunitățile extrem de marginale, problematica socială este atât de amplă şi atât de profundă încât necesită echipe interdisciplinare de experți în

247

intervenții comunitare dotați cu resurse adecvate şi suficiente pentru a procura alternative atât pentru copii cât şi pentru adulți. În cazul copiilor străzii se acumulează urmele emigrării forțate, şomajul, analfabetismul, mizeria: în total, lipsa condițiilor compatibile cu existența umană. Iar opțiunile de trai trec obligatoriu prin sărăcie, prostituție, delincvență şi consum de droguri. Toate acestea constituie tipuri de comportament social periculos, intolerabil pentru societatea care le generează şi, în consecință condamnabil şi condamnat pentru normele şi legile ei. Toate acestea împiedică o intervenție profesională eficientă.

249

BIBLIOGRAFIE

ABOOD, M. E.; MARTIN, B. R. (1992) “Neurobiology of Marijuana Abuse”. TiPS. 13, May. ABRAHAM, H.D., y ALDRIDGE, A.M. (1993) “Adverse consequences of lysergic acid diethylamide”. Addiction, 88: 1327‐1334. AGUAR, O. (1982) Drogas y fármacos de abuso. Madrid: Consejo General de colegios Oficiales de Farmacéuticos. ALARCÓN, C., FREIXA, F. y SOLER‐INSA, P. A. (1981) “Conceptos básicos” în: FREIXA, F y SOLER‐INSA, P. A. (comp.) Toxicomanías, un enfoque multidisciplinario. Barcelona: Fontanella. ALARCÓN, C.; RODRÍGUEZ MARTOS, A. (1988) “Abuso de disolventes volatiles (2ª parte)”. Fondo informativo de Apat, nº 14. Junio. AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS. COMITTEE ON SUBSTANCE ABUSE. (1999) “Marijuana: A Continuing Concern for Pediatricians”. Vol 104. pag. 982‐985. AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (1980) Diagnostic Criteria from DSM‐III. Washington: APA. AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (1987) Diagnostic Criteria from DSM‐III‐R. Washington: APA. AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (1995) “Cocaine related disorders: treatment principles and alternatives”, American Journal of Psychiatry, Vol. 152 (suppl), pag. 36‐39. AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (1995) Diagnostic Criteria from DSM‐IV. Washington: APA. AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (1995) DSMIV, Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. Barcelona: Masson. AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION (2000) Manual de Diagnostic şi Statistică a Tulburărilor Mentale. DSMIVTR. Ediția a IV‐a Revizuită, Asociația Psihiatrilor Liberi din România, Bucureşti 2003 AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. (1999) “Trastornos por abuso de sustancias”. Psychiatric Self‐Assessment & Review. ANDERSON, H.R. (1990) “Increase in deaths from deliberate inhalation of gases and pressurised aerosols”. British Medical Journal 301, 41, 7 de julio.

BACHMAN, J.G., JOHNSTON, L.D. y O’MALLEY, P.M. (1990) “Explaining the recent decline in cocaine use among young adults: Further evidence that perceived risks and disapproval lead to reduce drug use”. Journal of Health and Social Behavior. 31 (2): 173‐184. BACHMAN, J.G.; LLOYD, D.J. y O’MALLEY, P.M. (1981) “Smoking, drinking, and drug use among American high school students: Correlates and trends, 1975‐1979”. American Journal of Public Health. 71: 59‐69. BAKER, E.; SMITH, T.; LANDRIGAN, P. (1985) “The neurotoxicity of industrial solvents: a review of the literature”. Am. J. Ind. Med. 8, pag. 207‐217. BANDURA, A. (1969) Principles of behavior modification. Englewood Cliffs, New Jersey: Prentice‐Hall. – (1986) Social foundations of thought and action. A social cognitive theory. Englewood Cliffs, Nueva Jersey: Prentice‐Hall.

250

BARRIO, G. (1992) “The spread of cocaine abuse in Europe: Proceedings of the International Seminary Cocaine Today: its effects on the individual and society”, United Nations Interregional Crime and Justice Research Institute (UNICRI), pag. 144‐149. BARRIO, G.; DE LA FUENTE, L.; CAMÍ, J. (1993) “El consumo de drogas en España y su posición en el contexto europeo”, Medicina Clínica. Vol. 101, pag. 344‐355. BATEL, P. (2000) Addiction and schizophrenia. European Psychiatry. 15, Pág. 115‐122. BECOÑA, E. (1999) Bases teóricas que sustentan los programas de prevención de drogas. Madrid: Plan Nacional sobre Drogas. BELCHER H.M. y SHINITZKY H.E. (1998) “Substance abuse in children: prediction, protection and prevention”. Archives of Pediatric Medicine. 152 (10): 952‐960. BESSES, L. (1905) Diccionario de argot español. Barcelona: Sucesores de Manuel Soler. BLENNOW, G.; FERGUSSON, A.; MEDVEDEO, A. (2000) Buprenorphine as a new alternative for detoxification of heroin addicts. It causes only mild withdrawal problems, abating quickly . Lakartidningen, Abstract, 97, Pág. 1830‐1833. BOBES, J.; LORENZO, P.; SÁIZ, P. A. (1998) Éxtasis (MDMA): un abordaje comprehensivo. Barcelona: Masson. BOGANI, E. (1975) El alcoholismo, enfermedad social. Barcelona: Plaza y Janés. BRAU, J. L. (1972) Historia de las drogas. Barcelona: Bruguera. BROOK, J.S.; BROOK, D.W.; GORDON, A.S.; WHITEMAN, M. y COHEN, P. (1990) The psychological etiology of adolescent drug use. A family interactional approach. Genetics, Social Gender and Psychology. Monograph 116 (Whole nº 2).

BUKOSKI, J. (1995) “Un marco de trabajo para la investigación en prevención del abuso de drogas”. En Leukefeld, C.G. y Bukoski, J. (eds.) Estudios sobre intervenciones en prevención del abuso de drogas: aspectos metodológicos. Madrid: Centro de Estudios sobre Promoción de la Salud. BURSIK, J.R. y WEBB, J. (1982) “Community change and patterns of delinquency”. American Journal of Sociology. 88: 24‐42. CADAFALCH, J.; CASAS, M. (1993) El paciente heroinómano en el Hospital General. Madrid: Plan Nacional Sobre Drogas del Ministerio de Sanidad y Consumo. CAMBELL, A. M. G.; EVANS, M.; THOMSON, J. L. G.; WILLIAMS, M. J. (1975) “Cerebral Atrophy in Young Cannabis Smokers”. Lancet, pag. 1219‐1225. CAMI, J. (1988) “Farmacología de la cannabis”. Comunidad y Drogas. 7, pag. 31‐60. CAMÍ, J. (1995) Farmacología y toxicidad de la MDMA (éxtasis). Barcelona: Ediciones en Neurociencias. CAMÍ, J. (1996) Psicoestimulantes. Madrid. Aguilar. CAMÍ, J. (1996) Psicoestimulantes. Madrid: Aguilar. CAMÍ, J., y FARRÉ, M. (1996) “Farmacología de los alucinógenos”. En SAN, L.; GUTIÉRREZ, M., y CASAS, M. (eds.): Alucinógenos: la experiencia psicodélica. Barcelona: Ediciones en Neurociencias. CAMÍ, J.; FARRÉ, M. (1996) "Éxtasis, la droga de la ruta del bakalao", Med Clin. Vol. 106, pag. 711‐716.

CAMÍ, J.; FARRÉ, M.; MAS, M.; ROSET, P. N.; POUDEVIDA, S.; MAS, A.; SAN, L.; DE LA TORRE, R. (2000) Human pharmacology of 3,4‐Methylenedioxymethamphetamine ("Ecstasy"): Psychomotor performance and subjective effects", J Clin Psychopharmacol. Vol. 20, pag. 455‐66. CAMÍ, J.; RODRIGUEZ, M. E. (1988) “Cocaína: la epidemia que viene”. Medicina Clínica. Vol. 91, pag. 71‐76.

251

CAPUTO, R.A. “Volatile substance misure in children and young. A consideration of theories”. International Journal of the Addiction, 28. 10, pag. 1015‐1032.

CARREÑO, J.E.; BOBES, J.; SÁNCHEZ, J.; ÁLVAREZ, C.E.; SAN NARCISO, G.; PÉREZ, S.F.; GARCÍA M. (1998) "Pautas de antagonización rápida ambulatoria en dependientes de opiáceos. Análisis comparativo" en la Revista Española de Drogodependencia, nº 23, 261‐84. CARROLL, E. (1977) “Notes on true epidemiology of inhalants”. Capítulo 2 de Review of inhalants: Euphoria to Dysfunction. Research Monograph series nº 15. CARROLL, K. M; ROUNSAVILLE, B. J.; GORDON, L. T.; NICH, C.; JATLOW, P.; BISIGHINI, CARUANA, D.S.; WEINBARCH, B.; GOERG, D.; GARDNER, L. B. (1984) “Cocainepacket ingestion”, Annals of Internal Medicin. Vol. 100 pag. 73‐74. CASAS, M. (2000) "Trastornos duales" en VALLEJO, J.; GASTÓ, C. Trastornos afectivos: ansiedad y depresión (2ª Ed.). Barcelona: Masson. CASAS, M.; PÉREZ DE LOS COBOS, J.; SALAZAR, I.; TEJERO, A. (1992) "Las conductas de automedicación en drogodependencias" en CASAS, M. (Coor.) Trastornos psíquicos en las toxicomanías. Barcelona : Citran. CASAS, M.; PRAT, G.; SANTÍS, R. (2000) "Trastornos por dependencia de sustancias psicotropas" en CERVILLA, J.A., GARCÍA‐RIBERA, C. Fundamentos biológicos en psiquiatría. Barcelona: Masson. CASAS, M.; RONCERO, C.; DURO, P.; PINET, C.; RIBALTA, E. (2001) "Abordaje de la dependencia de opiáceos y Atención Primaria" en Psiquiatría y Atención Primaria. 2; (2), Pag. 4‐12.

CENTRO DE ESTUDIOS SOBRE PROMOCIÓN DE LA SALUD (1999) Estudio sobre factores de riesgo y protección de carácter familiar relacionados con el uso y abuso de drogas en adolescentes del municipio de Madrid. Madrid: Plan Municipal contra las Drogas. Ayuntamiento de Madrid. CLAYTON, R.R. (1992) “Transitions in drug use: risk and protective factors”. En M. Glantz y R. Pickens (eds.) Vulnerability to drug abuse. Washington DC: American Psychological Association. COHEN, P. (1990) Drug as a social construct. Amsterdam: Universiteit von Amsterdam. COHEN, S. (1973) Los disolventes volátiles. Publics Health Reviews 2, pag. 185‐214. COLEMAN, D. L.; ROSS, T.; NAUGHTON, J. (1982) “Myocardial ischemia and infarction related to recreational cocaine use”, Western Journal of Medicine. Vol. 136, pag. 444‐446.

COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS (1990) Informe sobre los programas nacionales de reducción de la demanda de drogas en la Comunidad Europea (Comunicación de la Comisión al Consejo). Bruselas, 8 de noviembre de COM (90) 527 final. COMITÉ DE EXPERTOS DE LA OMS EN DROGAS TOXICOMANÍGENAS (1964) 13º informe. Ginebra: Organización Mundial de la Salud. COMITÉ DE LA OMS EN SALUD MENTAL (1967) 14º Informe: Dependencia del alcohol y de las otras drogas. Ginebra: OMS. CONTRERAS, M.C. (1977) ¿Por qué los disolventes? Inhalación voluntaria de disolventes industriales. México: Trillas. COWEN, E. y WORK, W. (1988) “Resilent children, psychological wellness, and primary prevention”. American Journal of Community Psychology. 16: 591‐607. DACKIS, C. A.; GOLD, M. S. (1985) “Pharmacological approaches to cocaine addiction”, Journal of Substance Abuse Treatment. Vol. 2, pag. 139‐145.

252

DARKE, S. ; HALL, W.; HEATHER, N.; WARD, J.; WODAK, A. (1991a). "The reliability and validity of scale to measure HIV risk‐taking behaviour among intravenous drug users". AIDS, 5. Pag. 181‐185.

DARKE, S.; HALLl, W.; WODAK, A.; HEATHER, N.; WARD, J. (1992a) "Development and validation of a multidimensional instrument for assessing outcome of treatment among opiate users: the Opiate Treatment Index" en British Journal of Addicition, nº 87. Pag. 733‐742. DARKE, S.; HEATHER, N.; HALL, W.; WARD, J.; WODAK, A. (1991b) "Estimating drug consumption in opioid users: reliability and validity of a recent use episodes method" în British Journal of Addicition, nº 86. Pag. 1311‐1316. DARKE, S.; WARD, J.; HALL, W.; HEATHER, N.; WODAK, A. (1991c) "The Opiate Treatment Index (OTI) Manual" en National Drug and Alcohol Research Technical Report, nº 11, Australia: University of New South Wales. DARKE, S.; WARD, J.; ZADOR, D.; SWIFT, G (1991d) "A scale for estimating the healt status of opioid users" en British Journal of Addiction, nº 86. Pag. 1317‐1322. DARKE, S.; WODAK, A.; HALL, W.; HEATHER, N.; WARD, J. (1992b) "Prevalence and DE LA GARZA, F.; VEGA, A. (1983) La juventud y las drogas. México: Trillas. DE LA TORRE, R.; FARRÉ, M.; ROSET, P.N.; HERNÁNDEZ‐LÓPEZ, C.; MAS, M.; ORTUÑO, J.; MENOYO, E.; PIZARRO, N.; SEGURA, J.; CAMÍ, J. (2000) "Pharmacology of MDMA in humans", Ann N Y Acad Sci. Vol. 914, pag. 225‐237. DELAY, J. (1958) “Psychofarmacology frontiers”, Proceedings of the 2nd International Congress of Psychiatry. Boston‐TORONTO: Little, Brown and Co. DENIKER, P. (1966) La psychopharmacologie. París: Que sais‐je? DEPARTMENT OF HEALTH AND SOCIAL SECURITY (1982) Treatment and Rehabilitation. Report of the Advisory Council on the Misuse of Drugs. London: HMSO. DERRERES, J. (1988) “Gases anestésicos”. Tribuna Médica, del 29 de enero al 4 de febrero. DEWEY, S. L.; MORGAN, A. E.; ASHBY, C.R. JR.; HORAN, B.; KUSHNER, S.A.; DEWEY, W. L. (1986) “Cannabinoid Pharmacology”. Pharmacological Reviews. 38, 2, pag. 151‐178. DeWIT, D.J.; SILVERMAN, G.; GOODSTADT, M., y STODUTO, G. (1995) “The construction of risk and protective factor indices for adolescent alcohol and other drug use”. The Journal of Drug Issues. 25 (4): 837‐863. DI MARZO, V.; DE PETROCELLIS, L. (1997) “The endogenous cannabinoid signaling system: chemistry, biochemistry and physiology”. Internet J Sci Biol Chem. http://www.netsci‐journal.com/97v1/97007/index.htm DÍAZ, L., y otros (1980) Las drogas a lo claro. Madrid: Popular. DINWIDDIE, ST. H. (1994) “Abuse of inhalants: a review”. Addiction, nº 89, pag.925‐939. DOLE, V.P.; NYSDOANDER, M.E. (1965) “Medical Treatment for Diacteymortine (Heroin)” en Addiction. JAMA, 193(8): 80‐84. DORM, N. y THOMPSON, A. (1976) “Evaluation of drug education in the longer term is not an optional extra”. Community Health. 7: 154‐161. DUEÑAS, A. (1999) Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. Barcelona: Masson. DUGARIN, J. y NOMINÉ, P. (1990) “Attribution, intransitivation, substantivation”. Psychotropes, vol. VI, nº 1, pp. 27‐30. DURUY, V. (1990) Historia de los griegos. Tomo II. Barcelona: Muntaner y Simón. E.Y., y JOHNSON, C.A. (1989) “A multi‐community trial for primary prevention of adolescent drug abuse: Effects of drug use prevalence”. Journal of the American Medical Association. 261 (22)

253

EAP, C.B.; DÉGLON, J. J.; BAUMAN, P. (1999) "Pharmacokinetics and pharmacogenetics of methadone: Clinical Relevance" en Heroin Add & Rel Clin Probl; 1 (1). Pag. 19‐34. EAP, C.B.; FINKBEINER, T.; GASTPAR, M.; SCHERBAUM, N.; POWELL, BAUMANN, P.(1996) "Replacement of (R)‐methadone by a double dose of (R,S)‐methadone in addicts: interindividual variability of the (R)/(S) ratios evidence of adaptative changes in methadone pharmacokinetics" en Eur J Clin Pharmacol, nº 50. Pag. 385‐389. EDDY, N. B. et al. (1965) “Drug dependence: its significance and characteristics”. Geneva. Bulletin of the World Health Organization 32, pag. 721‐733.

EDEX KOLEKTIBOA (1994) Inhalables. Información para mediadores sociales. Bilbao: Gobierno Vasco. Departamento de Industria, Agricultura y Pesca. – (1995) Inhalación voluntaria de sustancias volátiles. Bilbao: Gobierno Vasco. Departamento de Industria, Agricultura y Pesca. EDWARDS, G. et al. ( 1981) “Nomenclature and classification of drug‐and‐alcoholrelated problems: a WHO Memorandum”. Geneva. EDWARDS, G. et al. (1977) “Alcohol‐related disabilities”. Geneva: World Health Organization (WHO Offset Publication), 32, 11‐20. EDWARDS, G. y ARIF, A. (1981) Los problemas de la droga en el contexto sociocultural. Ginebra: OMS. EDWARDS, G. y ARIF, A. (1981) Los problemas de la droga en el contexto sociocultural. Una base para la formulación de políticas y la planificación de programas. Ginebra: OMS. EDWARDS, G., ARIF, A. y HODGSON, R. (1982) “Nomenclature et classification des problèmes liés à la consommation de drogue et d’alcool”. ELZO, J.; COMAS, D.; SALAZAR, L.; VIELVA, T., y LAESPADA, T. (2000) Las culturas de las drogas en los jóvenes. Vitoria: Gobierno Vasco. ESMAIL, A.; ANDERSON, H. R.; RAMSEY (1992) “Controlling deaths from volatile substance abuse in the 18s: the effects of legislative”. British Medical Journal, 305, página 692. EVANS, R.I.; ROZELLE, R.M.; MITTLEMARK, M.B.; HANSEN, W.B.; BANE, A.L., y HAVIS, J. (1978) “Deterring the onset of smoking in children: knowledge of immediate physiological effects and coping with peer presure, media pressure, and parent modeling”. Journal of Applied Social Psychology. 8: 126‐135. FARRÉ, M.; CAMÍ, J. (1991) "Pharmacokinetic considerations in abuse liability evaluation", Br J Addict. Vol. 86, pag. 1601‐1606. FARRÉ, M.; POUDEVIDA, S. (1999) "Éxtasis y drogas de diseño", Ponencias del VI Encuentro Nacional sobre Drogodependencias y su Enfoque Comunitario. Pag. 751‐766. Centro Provincial de Drogodependencias de Cádiz. FARRÉ, M.; TERÁN, M. T.; CAMÍ, J. A. (1996) "Comparison of the acute behavioral effects of flunitrazepam and triazolam in healthy volunteers", Psychopharmacology. Vol. 125, pag. 1‐12. FARRÉ, M.; TERÁN, M. T.; ROSET, P. N.; MAS, M.; TORRENS, M.; CAMÍ, J. (1998) "Abuse liability of flunitrazepam among methadone‐maintained patients", Psychopharmacology Vol. 140, pag. 486‐495. FERNÁNDEZ MIRANDA, J.J.; MARINA GONZÁLEZ, P.A. (1999) Manual de los tratamientos de mantenimiento con opiáceos. Asturias: Gráficas Papiro. FERRER, X. (1993) La formación de padres para la prevención del abuso de drogas. Tesis doctoral. Barcelona: Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica. Universitat de Barcelona.

254

FLAY, B.R. y PETRAITIS, J. (1995) “Aspectos metodológicos en la investigación de medidas preventivas del consumo de drogas: fundamentos teóricos”. En Leukefeld, C.G. y Bukoski, J. (eds.), Estudios sobre intervenciones en prevención del abuso de drogas: aspectos metodológicos, pp. 83‐108. Madrid: Centro de Estudios sobre Promoción de la Salud. FOX, B. S. (1997) “Development of a therapeutic vaccine for the treatment of cocaine addiction” Drug and Alcohol Dependence. Vol. 48, pag. 153‐158. FREIXA, F. (1982) El fenómeno droga. Barcelona: Salvat. FREIXA, F. (1994) “Perspectiva médica y consecuencias sociales de la restricción de estupefacientes”, Adicciones, vol. 6, nº 4. FREIXA, F.; SOLER INSA, P. A. y cols. (1981) Toxicomanías. Barcelona: Ed Fontanella. FURS PETER, T. (1980) Alucinógenos y cultura. México: Fondo de Cultura Económica. GÁLVEZ, R. y GUILLÉN, J. F. (1991) "Concepto y usos de la epidemiología", en GARCÍA SEVILLA, J.A. (1984) "Bases funcionales y efectividad de la clonidina en el síndrome de abstinencia a opiáceos" en Drogodependencias: un nuevo modelo de enfermedad. Sanofi. Pag. 53‐63. GARCÍA, A.; MUR, A. (1991) “Marihuana y gestación: repercusiones sobre la gestante, el feto y el recién nacido”. Medicina Clínica. 96, 3, pag. 106‐109. GARDNER, E. L., LOWINSON, J. H. (1991) “Marijuana's Interaction with Brain Reward Systems: Update 1991”. Pharmacol Biochem Behav. 40, 3, pag. 571‐580. GAWIN, F.H.; KLEBER, H. D. (1984) “Cocaine abuse treatment: open trial with desipramine and lithium carbonate”, Archives of General Psychiatry. Vol. 41, pag. 903‐909. GAY, G. R.; INABA, D.S.; SHEPPARD, C.W.; NEWMEYER, J. A. (1975) “Cocaine: History, epidemiology, human pharmacology and treatment”, Clinical Toxicology. Vol. 8, pag. 149‐178. GEREVICH, J. y B’ACSKAI, E. (1996) “Protective and risk predictors in the development of drug use”. Journal of Drug Education. 278 (7): 25‐38. GHODSE, H. (1989) Drugs and Addictive Behaviour. London: Blackwell Scientific Publications. Ginebra: OMS. GLANTZ, M. y PICKENS, R. (eds.) (1992) Vulnerability to drug abuse. Washington, DC: American Psichological Association. GOLD, M. S. (1991) Marihuana. Barcelona: Ediciones en Neurociencias. GOLDBERG, D.P.; HILLIER, V.F. (1979) "A scaled version of the General Health Questionnaire" en Psychological Medicine, nº 9. Pag. 39‐145. GÓMEZ‐JARABO, G., y BOUSO, J.C. (1997) “Psicodélicos y drogas de diseño”. En GÓMEZ‐JARABO, G. (ed.): Farmacología de la conducta. Madrid: Síntesis. GÓMEZ‐JARABO, G.; BOUSO, J. C. (1997) "Psicodélicos y drogas de diseño", Farmacología de la conducta. Madrid: Síntesis. Pag. 307‐342. GONZÁLEZ, E. (1979) Consumo de drogas en España. Madrid: Villalar. GONZÁLEZ‐SAIZ, F.M. (1997) Estandarización de un instrumento de evaluación multidimensional en los trastornos adictivos (Tesis doctoral no publicada). GONZÁLEZ‐SAIZ, F.M.; SALVADOR, L.; MARTÍNEZ, J.M.; LÓPEZ, A.; RUZ, I.; GUERRA, D. (1997) Indicador del tratamiento de la adicción a opiáceos. Cádiz: Universidad de Cádiz (Servicio de Publicaciones). GOODMAN GILMAN, A.; RALL, T. W.; NIES, A. S.; TAYLOR, P. (1991) Las bases farmacológicas de la terapéutica. 8ª Edición. México: Ed Médica Panamericana.

255

GORDON, H.W. y GLANTZ, M.D. (1996) “Individual differences in the biobehavioral etiology of drug abuse”. NIDA Research Monograph Series, nº 159. Rockville: National Institute on Drug Abuse. GORMAN, D.M. (1996) “Etiological theories and the primary prevention of drug use”. Journal of Drug Issues 26 (2): 505‐520. GRUPO IGIA y COLS. (2000) Contextos, sujetos y drogas: un manual sobre drogodependencias. Madrid: Fundación de Ayuda Contra la Drogadicción. HALIKAS, J. A.; NUGENT, S. M.; CROSBY, R. D.; CARLSON, G. A. (1990‐1991) “Survey of pharmacotherapies used in the treatment of cocaine abuse”, Journal of Addiction Disease 1993. Vol. 12, pag. 129‐139. HALL, W. C.; TALBERT, R. L.; ERESHEFSKY, L. (1990) “Cocaine abuse and its treatment”, Pharmacotherapy. Vol. 10, pag. 47‐65. HALL, W.; SOLOWIJ, N. (1998) “Adverse effects of Cannabis”. The Lancet. Vol 352. nº 9.140. pag. 1.611‐1.616. HANDELSMAN, L.; COCHRANE, K.J.; ARONSON, M. J.; NESS, R.; RUBINSTEIN, K.J.; KANOF, P.D. (1987) "Two new rating scales for opiate withdrawal" en Am. J. Drug Alcohol Abuse. 13 (3). Pag. 293‐308.. HANE, M. Citado por HOGSTEDT, C. (1980) Diagnostic and health care aspects of workers. Exposed to solvents in Zen. Chicago: Developments in occupational Medicine. HANNINEN, H. (1985) “Twenty‐five years of behavioural toxicology within occupational medicine: a personal account”. Am. J. Ind. Med. Pag. 19‐30. HANNINEN, H., LINBDSTROM, K. (1976) “Behavioural test battery for toxicopsychological studies used at the Institute of Occupational Health in Helsinki”. Inst. Occupational Health Helsinki. Página 51.

HANSEN, W.; JOHNSON, D.; FLAY, B.; GRAHAM, J., y SOBEL, J. (1988) “Affective and social influences approaches to the prevention of multiple substance abuse among seventh grade students: Results from Project SMART”. Preventive Medicine. 17: 135‐154. HANSEN, W.B. y GRAHAM, J.W. (1991) “Preventing alcohol, marijuana and cigarette use among adolescents: Peer pressure resistance training versus establishing conservative norms”. Preventive Medicine. 20: 414‐430. HARTNOLL. R.; PERERA, J. (1990) “Rapport mis à jour sur la toxicomanie dans le Grand Londres”, Estrasburgo: Grupo Pompidou, Consejo de Europa, PPG/Epid 90: 9. HAWKINS, J.D.; CATALANO, R.F., y MILLER, J.Y. (1992) “Risk and protective factors for alcohol and other drug problems in adolescence and early adulthood: implications for substance abuse prevention”. Psychological Bulletin. 112 (1) 64‐105. HERODOTO (1989) Los nueve libros de la Historia. Madrid: Edaf. HOFMANN, A. (1997) LSD. Barcelona: Gedisa. HOLLISTER, L.E. (1978) “Psychotomimetic drugs in man”. En IVERSEN, L.L., HOOBS, W. R.; RALL, T. W.; VERDOORN, T. A. (1996) "Hipnóticos y sedantes, etanol", pag. 385‐422, en: HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E.; MOLINOFF, P. B.; HUANG, L.X.; CERBONE, F.G., y GFROERER, J.C. (1998) “Children at risk because of parental substance abuse”. Epstein, J. (ed.) OAS Working Paper. Rockville: National Clearinghouse for Alcohol and Drug Information. HUSSONG, A.M. y CHASSIN, L. (1997) “Substance use initiation among adolescent children of alcoholics: testing protective factors”. Journal of Studies on Alcohol. 58: 272‐279.

256

IKEDA, M. OHTSUJI, H. (1972) “A comparative study of the excretion of Fujiwara Reactions‐Positive substance in urine of humans and rodents given Trichloro‐or Tetrachloro‐Derivatives of Ethane and Ethylene”. Brit. J. Industr. Med.: 29, pag.99‐104. IMADE, A. G. T.; EBIE, J. C. (1991) A Retrospective Study of Symptom Patterns of Cannabis‐Inducen Psychosis. Acta Psychiatr Scand. 83, pag. 134‐136.

IRIBARNE, C.; BERTHOU, F.; CARLHANT, D.; DREANO Y.; PICART, D.; LOHEZIC, F.; Riche, C. (1998) "Inhibition of methadone and buprenorphine N‐dealkilation by three HIV‐1 protease inhibitors" en Drug. Metab. Dispons., nº 26. Pag. 257‐260. IRIBARNE, C.; PICART, D.; DREANO Y.; BERTHOU, F. (2000) "In vitro interactions between fluoxetina or fluvoxamine and methadone or buprenorphine" en Fundam. Clin. Pharmacol., nº 12. Pag. 194‐199. IRIBARNE, C.; PICART, D.; DREANO, Y.; BAIL, J.P.; BERTHOU, F. (1997) "Involvement of cytochorome P450 3A in N‐dealkylation of buprenorphine in human liver microsomes" en Life Sci, nº 60, Pag. 1953‐1964. IVERSEN, S.D., y SNYDER S.H. (eds.): Stimulants. Handbook of Psychopharmacology, vol. II. Nueva York: Plenum Publishing. JACOBS, B.L. (ed.) (1984) Hallucinogens: neurochemical, behavioral and clinical perspectives. Nueva York: Raven Press. JENICEK, M. y CLÉROUX, R. (1990) Epidemiología. Principios, técnicas, aplicaciones. Barcelona: Salvat. JOHNSON, R.E.; STRAIN, E.C. (1999) "Others medications for opioid dependence" en Strain, E.C.; Stitzer, M.L. (eds.) Methadone treatment for opioid dependence. Baltimore: Johns Hopkins University Press. Pag. 281‐321. JONAS, J. M.; GOLD, M. S. (1992) “The pharmacologic treatment of alcohol and cocaine abuse”, Psychiatric Clinics North America. Vol. 15, pag. 179‐190. KAPLAN, H. I.; SADOCK, B. J. (1999) Sinopsis de Psiquiatría. Madrid: Panamericana. KAPLAN, H. I.; SADOCK, B.J. (1999) Sinopsis de Psiquiatría. Madrid: Panamericana, pag. 425‐518. KAPLAN, H.I., y SADOCK, B.J. (1999) Sinopsis de Psiquiatría. Madrid: Panamericana, 8ª ed. KEARNEY, A.L. y HINES, M.H. (1980) “Evaluation of the effectiveness of a drug prevention education program”. Journal of Drug Education. 10: 127‐134. KILICARSLAN, T.; SELLERS, E.M. (2000) "Lack of interaction of buprenorphine with flunitrazepam metabolism" en Am. J. Psychiatry, nº 157. Pag. 1164‐1166. KLEBER, H.D. (1985) "Naltrexone" en J. Sust. Ab. Treat, nº 2. Pág. 117‐122. KLEBER, H.D. (1989) "Treatment of drug dependence: what works" en Int Rev Psychiatry, nº 1. Pag. 81‐100. KLEIBER, D. (1990) “Behavioral Changes in the german intravenous drug use subculture” Community Epidemiology Work Group (CEWG). Epidemiologic trends, in drug abuse. Proceedings december DHHS Publication No (ADM) 91‐1773. Rockville, Maryland, National Institute on Drug Abuse (NIDA), 1991. KLEIN, M. (1998) “Research issues related to development of medications for treatment of cocaine addiction”, Annals of NY Academy of Science. Vol. 844, pag.75‐91. KOSTEN, T. R. (1989) “Pharmacotherapeutic interventions for cocaine abuse: matching patients to treatments”, Journal of Nervous and Mental Disease. Vol. 177, pag. 379‐389. KOSTEN, T.R.; KLEBER, H. D. (1988) "Buprenorphine detoxification from opioid dependence: A pilot study" en Life Sci., nº 42. Pag. 635‐641.

257

KRAMER, J. F. y CAMERON, D. C. (1975) Manual sobre dependencia de las drogas. LADERO, J. M. (1896) “Abuso de disolventes e inhalantes: consecuencias orgánicas.” Sandorama, IV. LAMBERT, J. (1993) “Le qat au Yémen: imaginaire d’une drogue imaginaire”. Psychotropes, Vol. VIII, nos. 1‐2, pag. 91‐103 LAPORTE, J. (1976) Les drogues. Barcelona: Edicions 62. LEUKEFELD, C.G. y BUKOSKI, J. (1995) “Una introducción a la investigación en programas de prevención del abuso de drogas: aspectos metodológicos”. En Leukefeld, C.G. y Bukoski, J. Estudios sobre intervenciones en prevención del abuso de drogas: aspectos metodológicos. Madrid: Centro de Estudios sobre Promoción de la Salud.

LEUW, E. (1991) “Drugs and drug policy in the Netherlands: a non‐belligerent approach to a limited problem”, The Rand Corporation Conference on American and European Drug Policies: Comparative Perspectives. Washington DC, 6‐7. Mayo 1991. LEVIN, F. R.; LEHMAN, A. F. (1991) “Meta‐Analysis of desipramine as an adjunct in the treatment of cocaine addiction”, Journal of Clinical Psychopharmacology. Vol. 11, pag. 374‐378. LEWIN, L. (1970) Phantastica, les paradis artificiels. París: Les editions Payot. LINDSTROM, K. (1973) “Psychological performances of workers exposed to various solvents”. Work‐Environ Health, 10. pag. 150‐155. LIZASOAÍN, I.; LORENZO, P. (1999) "Anfetaminas", En: LORENZO, P.; LADERO, J.M.; LEZA, J. C.; LIZASOAÍN, I. (1999) Drogodependencias. Madrid: Panamericana. Pag. 149‐156. LIZASOAÍN, I.; MORO, M.A., y MARTÍN DEL MORAL, M. (1999) “Alucinógenos”. En LORENZO, P.; LADERO, J.M.; LEZA, J.C., y LIZASOAÍN, I. (1999) Drogodependencias. Madrid: Panamericana. LOGAN, J.; VOLKOW, N. D.; FOWLER, J. S.; GARDNER, E. L.; BRODIE, J. D. (1998) “A novel strategy for the treatment of cocaine addiction”, Synapse. Vol. 30, pag. 119‐129. LOIMER, N.; SCHMID, R.; IENCA, K.; LADIMER, K. (1990) "Acute blocking of naloxone precipitated opiate withdrawal symptoms by methohexitone" en Br J Psychiatry, nº 157. Pag. 748‐752. LORENZO, P.; BOBES, J., (1999) "Drogas de diseño (II). Otras feniletilamninas. Opiáceos. Otros", în: LORENZO, P.; LADERO, J. M.; LEZA, J. C.; LIZASOAÍN, I. Drogodependencias. Madrid: Panamericana. Pag. 171‐183. LORENZO, P.; BOBES, J.; COLADO, M. I. (1999) "Drogas de diseño (I). MDMA (éxtasis)", en: LORENZO, P.; LADERO, J. M.; LEZA, J. C.; LIZASOAÍN, I., Drogodependencias. Madrid: Panamericana. Pag. 157‐170. LOWINSON, J.H.; RUIZ, P.; MILLMAN, R.B.; LANGROD, J.G. (1997) Substance abuse. Baltimore: Williams & Wilkins. MARTÍN GONZÁLEZ, E.; SÁNCHEZ PARDO, L. (2001) "Evolución de las demandas asistenciales en España" en Trastornos adictivos 3 (monográfico 1). Pag. 5‐13. MARTIN, B. R. (1995) “Marijuana”. En BLOOM, F. E. y KUPFER, D. J. Eds "Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress”. Raven Press. New York. MARTIN, B. R.; HALL, W. (2000) “Los efectos de la cannabis para la salud: cuestiones de política fundamentales”. Boletín de Estupefacientes. Naciones Unidas. Vol (doble) XLIX, nº 1 y 2., Vol L, nº 1 y 2. pag. 89‐123. MARTIN, W.R. y SLOAN, J.W. (1977) “Pharmacology of LSD‐like hallucinogens”. En MARTIN, W.R. (ed.): Drug addiction II. Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 45/II. Berlín: Springuer Verlag. MAS, M.; FARRÉ, M.; DE LA TORRE, R.; ROSET, P. N.; ORTUÑO, J.; SEGURA, J.;CAMÍ, J. (1999) "Cardiovascular and neuroendocrine effects, and pharmacokinetics of MDMA in humans", J

258

Pharmacol Exp Ther. Vol. 290, pag. 136‐145. MASON, T. (1979) Inhalant use and treatment. US Department of Health Education and Welfare Public Health Services. Division of Resource Development. Maryland: NIDA. MATHIAS, R. (1999) “Protective factors can buffer highrisk youths from drug use”. MAUSNER, B. (1985) Epidemiology. An Introductory Text. Philadelphia: The Curtis Center. MCGUIRE, PK. "Long term psychiatric and cognitive effects of MDMA use" în Toxicology Letters 2000, 112–113 : 153–156.

MCLELLAN, A.T.; O’BRIEN, C.P.; METZGER, D.; ALTERMAN, A.I.; CORNISH, J.; URSCHEL, H. (1992) "How effective is substance abuse treatment‐compared to what?" în O’Brien, C.P. şi Jaffe, J.H. (Eds.) Addictive States. New York: Raven Press. MERRILL, E. (1985) Sniffing, solvent and others substances: a new guide for parents and professionals. Birgmingham: Paper Publications. METS, B.; WINGER, G.; CABRERA, C.; SEO, S.; JAMDAR, S.; YANG, G.; ZHAO, K.; BRISCOE, R. J.; ALMONTE, R.; WOODS, J. H.; LANDRY, D. W. (1998) “A Catalytic antibody againts cocaine prevents cocaine’s reinforcing and toxic effects in rats. Proceedings of the National Academy of Science USA”, Vol. 95, pag. 10176‐10181. MEYER, R. E. (1992) “New pharmacotherapies for cocaine dependence... revisited.” Archives of General Psychiatry. Vol. 49, pag. 900‐904. MILLER, N. S.; GOLD, M. S. (1989) “The Diagnosis of Marijuana (Cannabis) Dependence”. Journal of Substance Abuse Treatment. 6, pag. 183‐192. MILLER, N. S.; GOLD, M. S.; POTTASH, A. C. (1989) “A 12‐Step Treatment Approach for Marijuana (Cannabis) Dependence”. Journal of Substance Abuse Treatment. 6, pag. 241‐250. MILLER, N. S.; KLAHR, A. L.; GOLD, M. S.; SWEENEY, K.; COCORES, J. A.; SWEENEY, D. R. (1.990) “Cannabis Diagnosis of Patients Receiving Treatment for Cocaine Dependence”. Journal Substance Abuse Treatment. 2, 1, pag. 107‐111. MILLER, N. S.; SUMMERS, G.L.; GOLD, M. S. (1993) “Cocaine dependence: alcohol and other drug dependence and withdrawal characteristics”, Journal Addiction Disease. Vol. 12, pag. 25‐35. MILLER, W.R.; ROLLNICK, S. (1991) Motivational interviewing. New York: Guilford. MILLER, W.R.; ROLLNICK, S. (2005) Interviul Motivațional. Pregătirea pentru schimbare. Ediția în limba Română, Agenția Națională Antidrog, Bucureşti. MORO, M. A.; LIZASOAÍN, I. (1999) "Benzodiazepinas y barbitúricos" en: LORENZO, P.; LADERO, J. M.; LEZA, J. C.; LIZASOAÍN, I. Drogodependencias. Madrid: Panamericana. MORO, M. A.; LIZASOAIN, I.; LADERO, J. M. (1999) "Xantinas y otros estimulantes", în: LORENZO, P.; LADERO, J. M.; LEZA, J. C.; LIZASOAÍN, I., Drogodependencias. Madrid: Panamericana. Pag. 185‐190. MOSKOWITZ, J.; MALVIN, J.; SCHAEFFER, G. y SCHAPS, E. (1984) “Evaluation of an affective development teacher training literature”. Journal of Primary Prevention. 4 (3): 150‐161.

MRAZEK, P.J. y HAGGERTY, R.J. (eds.) (1994) Reducing the risk for mental disorders: frontiers for preventive intervention research. Washington, DC: National Academy Press for the Institute of Medicine, Committee on Prevention of Mental Disorders. MURRAY, D.M.; RICHARDS, P.S.; LUEPKER, R.V. y JOHNSON, C.A. (1987) “The prevention of cigarette smoking in children: Two and three‐year follow‐up comparisons of four prevention strategies”. Journal of Behavioral Medicine. 10: 595‐611. NAHAS, G.; LATOUR, C. (1992) “The Human Toxicity of Marijuana”. Med. J. Aust. 156, 7, pag. 495‐497.

259

NAVARRO BOTELLA, J. (2000) Factores de riesgo y protección de carácter social relacionados con el consumo de drogas. Madrid: Plan Municipal contra las Drogas. Ayuntamiento de Madrid. NEHLIG, A. (1999) "Are we dependent upon coffee and caffeine?. A review on human and animal data", Neurosci Biobehav Rev. Vol. 23, pag. 563‐576. NEW YORK STATE DIVISION OF SUBSTANCE ABUSE SERVICES: From the slopes of the Andes to the streets of New York (1981). NEWCOMB, M.D. (1995) “Identifying high‐risk youth: Prevalence and patterns of adolescent drug abuse”. En Rahdert, E. y Chzechowicz, D. (eds.) Adolescent Drug Abuse: Clinical Assessment and Therapeutic Interventions. Rockville: National Institute on Drug Abuse Research. Monograph 156. DHHS Publication nº. 95‐3908. US Department of Health and Human Services. National Institute on Drug Abuse. NEWCOMB, M.D. y FELIX‐ORTIZ, M. (1992) “Multiple protective and risk factors for drug use and abuse: Cross‐sectional and prospective findings”. Journal of Personal and Social Psychology. 63 (2): 280‐296. NEWCOMB, M.D.; MADDAHIAN, E. y BENTLER, P.M. (1986) “Risk factors for drug use among adolescents: Concurrent and longitudinal anayses”. American Journal of Public Health. 76: 525‐531. NIDA (1977) Review of inhalants: euphoria to dysfunction. Research Monographies. Series nº 15 (Reprinted 1979). O’CONNOR, D. (1983) Glue sniffing and volatile substance abuse. Hampshire: G.B. Gower. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (1950). Serie de informes Técnicos. Segundo informe del Comité de Expertos de la OMS en Drogas capaces de producer Toxicomanía. Ginebra : OMS, 21, 6‐7. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (1951). Serie de informes Técnicos. Salud mental. Informe de la primera sesión del subcomité sobre alcoholismo. Ginebra: OMS, 42. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (1952). Serie de informes Técnicos. Tercer Informe del Comité de Expertos de la OMS en Drogas capaces de producer Toxicomanía. Ginebra.: OMS, 57, 9. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (1957). Serie de informes Técnicos. Séptimo Informe del Comité de Expertos de la OMS en Drogas productoras de Toxicomanía. Ginebra: OMS, 116, 12‐16. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (1964). Serie de informes Técnicos. 13º Informe del Comité de Expertos de la OMS en Drogas productoras de Toxicomanía. Ginebra: OMS, 273, 9‐20. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (1969). Serie de informes Técnicos. 16º Informe del Comité de Expertos de la OMS en Farmacodependencia. Ginebra: OMS, 407, 5‐14. ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (1992) La clasificación CIE10 de los trastornos mentales y del comportamiento: descripciones clínicas y guía para el diagnóstico. Madrid: Meritor. ORGANIZACÓN MUNDIAL DE LA SALUD (1994) Lexicon on alcohol and drug problems. Ginebra: OMS. OTT, J. (2000) Pharmacotheon. Barcelona: Los libros de la liebre de marzo 2ª ed. OTT, J. (2000) Pharmacotheon. Barcelona: Los libros de la liebre de marzo. OUGHORLIAN, J.M. (1977) La persona del toxicómano. Barcelona: Herder. PALACIOS, F.A.; FUERTES, J.C. (1989) Ayúdenme, tengo un drogodependiente en la consulta. Madrid: Agencia Antidroga (Comunidad de Madrid). PEELE, S. (1982) L’expérience de l’assuétude. Montreal: Facultad de la Educación Permanente. PENTZ, M.A.; DWYER, J.H.; MACKINNON, D.P.; FLAY, B.R.; HASEN, W.B.; WANG,

260

PÉREZ DE LOS COBOS, J.; CASAS, M. (1992) "Opiáceos y esquizofrenia" en Casas M. (Coor.) Trastornos psíquicos en las toxicomanías. Barcelona: Citran. PERRINE, D. M. (1996) "The chemistry of mind‐altering drugs", Washington: American Chemical Society. Pag.171‐205. PERRINE, D.M. (1996) The chemistry of mindaltering drugs. Washington: American Chemical Society. PERTWEE, R. G. (1997) “Pharmacology of Cannabinoid CB1 and CB2 Receptors”. Pharmacol. Ther. Vol 74. nº 2, pag. 129‐180. PETRAITIS, J.; FLAY, B.R.; MILLER, T.Q.; TORPY E.J. y GREINER, B. (1998) “Illicit substance use among adolescents: a matrix of prospective predictors”. Substance Use and Misuse. 33 (13): 2561‐2604. PETRAITIS, J.; FLAY, BR. y MILLER, T.Q. (1995) “Reviewing theories of adolescent substance use: Organizing pieces of the puzzle”. Psychological Bulletin. 117 (1): 67‐86. PIÉDROLA, G. y cols. Medicina Preventiva y Salud Pública. Barcelona: Masson‐Salvat. PLAN NACIONAL SOBRE DROGAS. MEMORIA 1996. (1997) Madrid: Ministerio del Interior. POMPIDOU GRUP (1994) Volatile substance abuse. Seminar. Council of Europe. PREBLE, E.; LAURY, G. V. (1967) “Glue‐sniffing: a communion”. Resumido de “Plastic Cement: The Ten Cent Hallucinogen”. The International Journal of Addictions. Vol 2, nº 2. predictors of psychopathology among opioid users" en British Journal of Addiction, nº 87. Pag. 771‐776. PUIG DE LA BELLA CASA, J.M. (1994) “Medicina y Calidad de Vida”. Barcelona La Vanguardia (30‐9‐1994). R. M.; GAWIN, F. H. (1994) “Psychotherapy and pharmacotherapy for ambulatory cocaine abusers”, Archives of General Psychiatry. Vol. 51, pag. 177‐187. RELLO, J.; NET, A. (1987) “Complicaciones médicas por consumo de cocaína”, Medicina Clínica: Barcelona. Vol. 89, pag. 694‐697. ROBINS, L.M. y RATCLIFF, K.S. (1979) “Continuation of antisocial behavior into adulthood”. International Journal of Mental Health. 7: 96‐116. ROBLES LOZANO, L. y MARTÍNEZ GONZÁLEZ, J.M. (1998) “Factores de protección en la prevención de las drogodependencias”. Idea‐Prevención. 17, julio‐diciembre: 58‐70. RODRÍGUEZ, F. (1986) “Lenguaje y contracultura juvenil: anatomía de una generación”. Revista de Estudios de Juventud, Nº 22, pp 69‐88. ROGOSCH, F.; CHASSIN, L. y SHER, K.J. (1990) “Personality variables as mediators and moderators of family history risk for alcoholism: Conceptual and methodological issues”. Journal of Studies on Alcohol. 51 (4): 310‐318. ROSET, P.; FARRÉ, M.; DE LA TORRE, R.; MAS, M.; MENOYO, E.; HERNÁNDEZ, C.; CAMÍ, J. (2001) "Modulation of rate of onset and intensity of drug effects reduces abuse potential in healthy males. Drug Alcohol Dependence 2001" (en prensa). ROVIRA, R. (1982) Problemática de la clasificación de las drogas. Libro de ponencias del Curso sobre drogodependencias. Barcelona: Instituto de Estudios de la Salud. Generalitat de Catalunya. RUDDON, R. W.; GILMAN, A. G. (ED). GOODMAN & GILMAN. Las bases farmacológicas de la terapéutica. México: McGraw‐Hill Interamericana. RUTTER, M. (1985) “Resilence in the face of adversity: Protective factorsin resistence to psychiatric disorders”. British Journal of Psychiatry. 147: 598‐611.

261

SALVADOR‐LLIVINA, T. (1998) “Aportaciones de la evaluación al campo preventivo”. En: Libro de Actas de las XXV Jornadas Nacionales de Socidrogalcohol. Tomo I. Sesión Plenaria. Ponencias. Madrid. Sociedad Científica Española de Estudios sobre Alcohol, el Alcoholismo y las otras Toxicomanías. SALVADOR‐LLIVINA, T. y MARTÍNEZ HIGUERAS, I. (1997) “La evaluación de programas de prevención de las drogodependencias”. Revista de Estudios de Juventud. 40 (octubre): 95‐108. SALVADOR‐LLIVINA, T. y WARE, S.R. (1995) “Drug abuse prevention policies and research in Europe: notes for a future agenda”. Drugs: Education and Policy. 2 (1): 7‐15. SAN, L. (1995) “Tratamiento de la dependencia de cocaína”, La Psiquiatría en la Década del Cerebro. Madrid: ELA, pag. 20‐24. SAN, L. (1996) “Dependencia de la cocaína.” Becoña E, Rodríguez A, Salazar I (eds.) Magister en Drogodependencias. Drogodependencias III. Drogas ilegales. Santiago de Compostela: Universidad de Santiago de Compostela, pag. 41‐99. SAN, L.; ARRANZ, B.; RAMÍREZ, N. (1999) “Tratamiento psicofarmacólogico de la dependencia de cocaína”, Trastornos Adictivos. Vol 1, nº 1, pag. 34‐47. SAN. L.; POMAROL, G.; TORRALBA, L. (1996) “Dependencia de la cocaína”, Comunidad y Drogas. Vol. 2, pag. 61‐72. 2. SÁNCHEZ‐TURET, M. (1991) “Drogodependencias. Aspectos terminológicos y taxonómicos”. Anuario de Psicología de la Universidad de Barcelona, 2, pag. 5‐18. SÁNCHEZ‐TURET, M. (1999a) “Efectos del alcohol sobre el organismo”. En: Sánchez‐Turet, M. (ed.) Enfermedades y problemas relacionados con el alcohol. Barcelona: Espaxs. SÁNCHEZ‐TURET, M., FERRER, X., BALAGUER‐VINTRÓ, I. Y TOMAS SEGARRA, J. (1974) Las drogas. Bilbao: Mensajero. SÁNCHEZ‐TURET, M.; ARROYO, S. (2000) "Epidemiología del abuso de drogas en la tercera edad", Revista de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de Barcelona, Vol. 27, pag. 286‐290. SÁNCHEZ‐TURET, M; FERRER, X; BALAGUER‐VINTRÓ, I; TOMÁS ABADAL, L; (1981) Tabaco. En FREIXA, F; SOLER INSA, P. A; et al. (Eds.) “Toxicomanías, un enfoque multidisciplinario”. Barcelona: Fontanella. SANZ‐GALLÉN, P.; IZQUIERDO, J.; PRAT MARÍN, A. (Eds.) (1995) Manual de salud laboral. Barcelona: Springer‐Verlag Ibérica. SATEL, S. L.; KOSTEN, T. R. (1991) “Designing drug efficacy trials in the treatment of cocaine abuse”, Journal of Nervoues and Mental Disease. Vol. 179, pag.89‐96. SCALLET, A. C. (1991) “Neurotoxicology of Cannabis and THC: a Review of Chronic Exposure Studies in Animals”. Pharmacol Biochem Behav. 40, 3, pag. 671‐676. SCHAPS, E.; BARTOLO, R.D.; MOSKOWITZ, J.; PALLEY, C.S. y CHURGIN, S. (1981) “A review of 127 drug abuse prevention program evaluations”. Journal of Drug Issues. 11: 17‐43. SCHAPS, E.; MOSKOWITZ, J.; MALVIN, J. y SCHAEFFER, G. (1984) “The NAPA drug abuse prevention project: Research findings”. Washington DC: National Institute on Drug Abuse. DDHS Publication nº (ADM): 84‐139. SCHEIER, L.M. y NEWCOMB, M.D. (1991) “Psychological predictors of drug use initiation and escalation: An expansion of the multiple risk factors hypothesis using longitudinal data”. Contemporary Drug Problems (reedición especial). SCHIFANO, F. (1996) “Cocaine misuse and dependence”, Current Opinion in Psychiatry. Vol. 9, pag. 225‐230.

262

SCHINKE, S.P. y ORLANDI, A. (1995) “Transferencia de tecnología”. En Estudios sobre intervenciones en prevención del abuso de drogas: aspectos metodológicos. Madrid: Centro de Estudios sobre Promoción de la Salud. Capítulo 14. SCHUCKIT, M. A. (1989) Drug and Alcohol Abuse. Third Edition. New York: Plenum Medical Book Company.

SEGURA, M.; BARBOSA, J.; TORRENS, M.; FARRÉ, M.; CASTILLO, C.; SEGURA, J.; DE LA TORRE, R. (2001) "Analytical methodology for the detection of benzodiazepine consumption in opioid‐ dependent subjects", J Anal Toxicol 2001, 25, pag.130‐136. SELDEN, B. S.; CLARK, R. F.; CURRY, S. C. (1990) “Marijuana”. Emerg Med Clin North Am. 8, 3, pag. 527‐539. SEPPALAINEN, A.M.; HUSMAN, K. (1978) “Neurophysiological effects on long term exposure to a mixture of organic solvents”. Scand. J. Work Env. Health, nº 4, pag.304‐314. SHARPE, P.; SMITH, G. (2000) Cannabis: “Time for Scientific Evaluation of This Ancient Remedy?”. Anesthesia & Analgesia. Vol 90, nº 2, pag. 237. SHEDLER, J. y BLOCK, J. (1990) “Adolescent drug use and psychological helath: A longitudinal inquiry”. American Psychologist. 45: 612‐630. SIEGEL, S. y otros (1982) “Heroin overdose death: contribution of drug‐associated environmental cues”. Science, Vol. 216, Abril 1982. SLOBODA, Z. (1997) “State‐of‐the‐art of prevention research in the United States”. Ponencia presentada en la reunión Prevention Evaluation organizada por el European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. Lisboa. SMART, R.G. (1986) "Solvent use in North America: aspects of epidemiology, prevention and treatment" en Journal of Psychoactive Drugs. Vol. 18 (2) abril‐junio.

SMITH, C.; LIZOTTE, AJ..; THORNBERRY, T.P. y KROHN, M.D. (1995) “Resilent youth: identifying factors that prevent high‐risk youth from engaging in delinquency and drug use”. En J. Hagan (ed.), Delinquency and disrepute in the life course. Greenwich, CT: JAI Press, pp. 217‐247. SMITH, D. E. (1984) “Diagnostic, treatment and aftercare approaches to cocaine abuse”, Journal of Substance Abuse Treatment. Vol. 1, pag. 5‐9. SMITH, D. E.; WESSON, D. R. (1999) "Benzodiazepines and other sedative‐hypnotics" en: GALANTER, M.; KLEBER, H. D. (ed.). Textbook of substance abuse treatment. Washington: American Psychiatric Press, Inc. SNYDER, S. (1996) Drogas y cerebro. Barcelona: Prensa científica. SNYDER, S. (1996) Drogas y cerebro. Barcelona: Prensa científica. SNYDER, S. (1996) Drogas y cerebro. Barcelona: Prensa científica. SOLER‐INSA, P. A. (1981) “Clasificaciones de las drogas. Problemática y historia”. Capítulo 2 de: FREIXA, F y SOLER‐INSA, P. A. (comp.) Toxicomanías, un enfoque multidisciplinario. Barcelona: Fontanella. STILLMAN, R.C. y WILLETTE, R.E. (eds.) (1978) The Psychopharmacology of Hallucinogens. Nueva York: Pergamon Press. STIMSON, G. V. (1991) “The social and historical context of drug policy in the United Kingdom”, The Rand Corporation Conference on America and European Drug Policies: Comparative Perspectives. Washington DC, 6‐7 Mayo. STRANG, J.; WITTON, J.; HALL, W. (2000) Improving the quality of the Cannabis debate: defining the different domains. BMJ. nº 320, pag. 108‐110.

263

STRASSMAN, R.J. (1995) “Hallucinogenic drugs in psychiatric research and treatment. Perspectives and prospects”. J. Nerv. Men. Dis., 183: 127‐138. SWISHER, J.D. y HOFFMAN, A. (1975) “Information: The irrelevant variable in drug education”. En Drug Abuse Prevention: Perspectives and Approaches for Educators. Dubuque, Iowa: Brown, W.C. TARTER, R.E.; AMMERMAN, R.T.; OTT, P.J. (1998) "Substance abuse" en Neurobehavioral pharmacology. New York: Plenum. TASHKIN, D. P. (1990) “Pulmonary Complications of Smoked Substance Abuse”. West J Med. 152, 5, pag. 525‐530. TAYLOR, H. G. (1998) “Analisys of the medical use of marijuana and its societal implications”. J. Am. Pharm. Assoc. Vol 2, nº 38, pag. 220‐227.

TEJERO, A.; TRUJOLS, J. (1994) "El Modelo Transteórico de Prochaska y DiClemente: Un modelo comprensivo del cambio en el ámbito de las conductas adictivas" en Graña, J.L. (ed.) Conductas Adictivas: Teoría, Evaluación y Tratamiento. Madrid: Ed .Debate. Pag. 1‐43.

TEJERO, A.; TRUJOLS, J.; HERNÁNDEZ, E.; PÉREZ DE LOS COBOS, J.; CASA, M. (1997) "Processes of change assessment in heroin addicts following the Prochaska and DiClement Transtheoretical model" en Drug and Alcohol Dependence, nº 47. Pag. 31‐37. TERÁN, A. (1999) "Evaluación de los protocolos de desintoxicación. De la desmorfinización a la desintoxicación en programas de mantenimiento con metadona" en Trastornos adictivos 1 (3‐3). Pag. 266‐271. THORNICROFT, G. (1.990) “Cannabis and Psychosis. Is there Epidemiological Evidence for an Association?” B. J. Psychiatry. 157P, pag. 25‐33. TIMS, F. M.; LEUKEFELD, C. G. (1993) “Cocaine treatment: research and clinical perspectives”, Rockville, NIDA Research Monograph 135. TOBLER, N. (1986) “Meta‐anaysis of 143 adolescent drug prevention programs: quantitative outcomes results of program participants compared to a control or comparison group”. Journal of Drug Issues. 16 (4): 537‐567. TOLAN, E.; LINGL, F.A. (1964) “Model Phychosis Produced by Inhalation of Gasoline Fumes”. American Journal of Psychiatry nº 120, pag. 757‐671. TORRENS, M. (1998) "Dependencia de benzodiazepinas: Clínica y tratamiento": Ponencias del V Encuentro Nacional sobre Drogodependencias y su Enfoque Comunitario. Cádiz: Centro Provincial de Drogodependencias de Cádiz. TORRENS, M. (1999) "Hipnosedantes en toxicomanías: desde el uso clínico adecuado al tratamiento del abuso y dependencia", pag. 423‐428, en: Ponencias del VI Encuentro Nacional sobre Drogodependencias y su Enfoque Comunitario. Cádiz: Centro Provincial de Drogodependencias de Cádiz. TORRES HERNÁNDEZ, M.A. y CALAFAT FAR, A. (1993) “Prevención de las drogodependencias y el alcoholismo”. En Tratado sobre Prevención de las Drogodependencias. Madrid: Fundación de Ayuda contra la Drogadicción. Secretaría General de Drogodependencias del Gobierno Vasco y EDEX Kolektiboa. Capítulo 13. TRUJOLS, J.; TEJERO, A.; CASAS, M. (1997) "Estructura factorial, consistencia interna y eficacia discriminativa del Inventario de Procesos de Cambio para Adictos a Opiáceos (IPC‐AH)" en Adicciones, nº 9. Pag. 331‐345.

TRUJOLS, J.; TEJERO, A.; PÉREZ DE LOS COBOS, J.; CASAS, M. (1997) "Determinantes situacionales del consumo de heroína en sujetos dependientes de opiáceos: Un análisis psicométrico" en Actas Luso Españolas de Neurología, Psiquiatría y Ciencias Afine, nº 25. Pag. 363‐368.

264

TUTTON, C. S.; CRAYTON, J. W. (1993) “Current pharmacotherapies for cocaine abuse: a review” Journal of Addiction Disease. Vol. 12, pag. 109‐127. VALDERRAMA, J.C.; MARTÍNEZ‐RAGA, J.; SANCHO, A. (2000) "La buprenorfina" en Trastornos adictivos 2 (2). Pág. 94‐98. VAN DYKE, C.; BYCK, R. (1982) “Cocaine”, Scientific American. pag. 128‐141. VARENNE, G. (1973) El abuso de las drogas. Madrid: Guadarrama. WARMER, E. A.; KOSTEN, T. R.; O’CONNOR, P. G. (1997) “Pharmacotherapy for opioid and cocaine abuse”, Medicine Clinics North America. Vol. 81, pag.909‐925. WASSON, R.G.; WASSON, V. (1957) Mushrooms, Rusia and History. New York: Pantehon Books. WEDDINGTON, W. W.; BROWN, B. S.; HAERTZEN, C. A.; HESS, J. M.; MAHAFFEY, J. R. KOLAR, A.F.; JAFFE, J. H. (1991) “Comparison of amantadine and desipramine combined with psychoterapy for treatment of cocaine dependence”, American Journal of Drug and Alcohol Abuse. Vol. 17, pag. 137‐152. WERNER, E.E. (1989) “High‐risk children in young adulthood: A longitudinal study from birth to 32 years”. American Journal of Orthopsychiatry. 59: 72‐81. WHO (2000) Guide to Drug Abuse Epidemiology. Ginebra: World Health Organization.

WILLIS, T.A., VACCARO, D. y McNAMARA, G. (1992) “The role of life events, family support, and competence in adolescent substance use: a test of vulnerability and protective factors”. American Journal of Community Psychology. 20 (3): 349‐374. WITHERS, N. W.; PULVIRENTI, L.; KOOB, G.; GILLIN, J. C. (1995) “Cocaine abuse and dependence”, Journal of Clinical Psychopharmacology. Vol.15, pag. 63‐78. ZIMMERMAN, S.; ZIMMERMEN, A. M. (1991) “Genetic Effects of Marijuana”. Int. J. Addict, 25, 1A, pag. 19‐33. ZUCKER, R.A. y HARFORD, T.C. (1983) “National study of the demography of adolescent drinking practices in 1980”. Journal of Studies on Alcohol. 44: 974‐985.

http://www.emcdda.org http://www.nida.nih.gov http://www.who.int/substance_abuse http://www.niaaa.nih.gov http://www.mir.es/pnd http://www.oea.org

Cicu G., Georgescu D., Moldovan A., Agenţia Naţională Antidrog ...

Documents

Transcript of Cicu G., Georgescu D., Moldovan A., Agenţia Naţională Antidrog ...