Celularitate deosebită în alveolitele...

15
Celularitate deosebită în alveolitele hemoragice Stud. Nicolae Pohrib ¹, Dr. Stoica Lavinia Alexandra ² ¹ Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Bucureşti, ² Institutul de Pneumologie „Marius Nasta”, Bucureşti Rezumat: Alveolita hemoragicǎ este o afecțiune ameninţătoare de viaţă în a cǎrei producere intervin mai multe mecanisme, putȃnd avea etiologie imunǎ, autoimunǎ, idiopaticǎ, medicamentoasǎ sau infecțioasǎ. Aceastǎ patologie prezintǎ, indiferent de mecanismul de producere, urmǎtoarele semne clinice (hemoptizie, dispnee, raluri crepitante, subcrepitante sau raluri interstițiale fine) și paraclinice (anemie, hipoxemie, infiltrat pulmonar difuz și insuficiențǎ respiratorie acutǎ) sugestive. Este o afecțiune care poate evolua fulminant spre exitus, impunȃndu-se prin aceasta mijloace terapeutice rapide și eficiente. La examenul microscopic se evidenţiază, indiferent de agentul etiologic, eritrocite intraalveolar şi dacă trec 24-48 h de la debutul hemoragiei alveolare se pot observa macrofage încărcate cu hemosiderină. Diagnosticul se pune în funcție de agentul cauzator prin examen anatomopatologic - prin prelevare de probe bioptice sau necroptice, urmȃnd apoi a fi examinate macroscopic și microscopic. Se mai pot efectua teste serologice: RIA (Radioimmunoassay), ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) directǎ sau indirectǎ și IF (Immunoflourescence). Testele imagistice aduc și ele informații suplimentare: radiografia toracicǎ, computer tomograf (CT). Cuvinte cheie: hemoragie alveolară, etiologie multiplă, hemosiderină, diagnostic dificil, evoluţie fulminantă. Abstract: Alveolar hemorrhage is a life-threatening condition of which pathogenesis is produced by multiple mechanisms. It could have immune, autoimmune, idiopathic, drugs related or infectious etiology.This pathology presents, no matter of its pathological mechanism of development, some suggesting clinic evidence ( hemoptysis, dyspnea, lung sounds like crackles or rhonchi) and paraclinic evidence (aenemia, hypoxemia, pulmonary infiltrates and acute respiratory failure). It is a disease that can easily evolve abruptly to death, fact that requires rapid and efficient therapeutic tools. Histopathological examination reveals, no matter of etiological agent, intra-alveolar erythrocytes and, after 24-48 hours from disease debut, it can be seen hemosiderin-laden macrophages. The diagnosis of alveolar hemorrhage can be realized, depending on the nature of etiological agent, through histopathological examination of bioptic and necroptic probes both macroscopically and microscopically. It can be also realized serological tests like Radioimmunoassay (RIA), direct or indirect ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) and IF (Immunoflurescence). Imagistic investigations can bring also supplimentary information: chest radiography, CT scan. Key words: alveolar hemorrhage, multiple etiology, hemosiderin, difficult diagnosis, severe evolution

Transcript of Celularitate deosebită în alveolitele...

Celularitate deosebită în

alveolitele hemoragice

Stud. Nicolae Pohrib ¹, Dr. Stoica Lavinia Alexandra ²

¹ Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Bucureşti, ² Institutul de Pneumologie „Marius Nasta”, Bucureşti

Rezumat: Alveolita hemoragicǎ este o afecțiune ameninţătoare de viaţă în a cǎrei producere intervin mai multe

mecanisme, putȃnd avea etiologie imunǎ, autoimunǎ, idiopaticǎ, medicamentoasǎ sau infecțioasǎ. Aceastǎ patologie

prezintǎ, indiferent de mecanismul de producere, urmǎtoarele semne clinice (hemoptizie, dispnee, raluri crepitante,

subcrepitante sau raluri interstițiale fine) și paraclinice (anemie, hipoxemie, infiltrat pulmonar difuz și insuficiențǎ

respiratorie acutǎ) sugestive. Este o afecțiune care poate evolua fulminant spre exitus, impunȃndu-se prin aceasta

mijloace terapeutice rapide și eficiente. La examenul microscopic se evidenţiază, indiferent de agentul etiologic,

eritrocite intraalveolar şi dacă trec 24-48 h de la debutul hemoragiei alveolare se pot observa macrofage încărcate cu

hemosiderină. Diagnosticul se pune în funcție de agentul cauzator prin examen anatomopatologic - prin prelevare de

probe bioptice sau necroptice, urmȃnd apoi a fi examinate macroscopic și microscopic. Se mai pot efectua teste

serologice: RIA (Radioimmunoassay), ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) directǎ sau indirectǎ și IF

(Immunoflourescence). Testele imagistice aduc și ele informații suplimentare: radiografia toracicǎ, computer

tomograf (CT).

Cuvinte cheie: hemoragie alveolară, etiologie multiplă, hemosiderină, diagnostic dificil, evoluţie fulminantă.

Abstract: Alveolar hemorrhage is a life-threatening condition of which pathogenesis is produced by multiple

mechanisms. It could have immune, autoimmune, idiopathic, drugs related or infectious etiology.This pathology

presents, no matter of its pathological mechanism of development, some suggesting clinic evidence ( hemoptysis,

dyspnea, lung sounds like crackles or rhonchi) and paraclinic evidence (aenemia, hypoxemia, pulmonary infiltrates

and acute respiratory failure). It is a disease that can easily evolve abruptly to death, fact that requires rapid and

efficient therapeutic tools. Histopathological examination reveals, no matter of etiological agent, intra-alveolar

erythrocytes and, after 24-48 hours from disease debut, it can be seen hemosiderin-laden macrophages.

The diagnosis of alveolar hemorrhage can be realized, depending on the nature of etiological agent, through

histopathological examination of bioptic and necroptic probes both macroscopically and microscopically. It can be

also realized serological tests like Radioimmunoassay (RIA), direct or indirect ELISA (enzyme-linked

immunosorbent assay) and IF (Immunoflurescence). Imagistic investigations can bring also supplimentary

information: chest radiography, CT scan.

Key words: alveolar hemorrhage, multiple etiology, hemosiderin, difficult diagnosis, severe evolution

1

Introducere

Alveolita hemoragicǎ este o afecțiune în a cǎrei producere intervin mai multe mecanisme, putȃnd avea

etiologie imunǎ, autoimunǎ, idiopaticǎ, medicamentoasǎ sau infecțioasǎ. Aceastǎ patologie prezintǎ,

indiferent de mecanismul de producere, urmǎtoarele semne clinice (hemoptizie, dispnee, raluri crepitante,

subcrepitante sau raluri interstițiale fine) și paraclinice (anemie, hipoxemie, infiltrat pulmonar difuz și

insuficiențǎ respiratorie acutǎ) sugestive. Este o afecțiune care poate evolua fulminant spre exitus,

impunȃndu-se prin aceasta mijloace terapeutice rapide și eficiente.1

Diagnosticul se pune în funcție de agentul cauzator prin examen anatomopatologic - prin prelevare de

probe bioptice sau necroptice, urmȃnd apoi a fi examinate macroscopic și microscopic. Se mai pot efectua

teste serologice: RIA (Radioimmunoassay), ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) directǎ sau

indirectǎ și IF (Immunoflourescence). Testele imagistice aduc și ele informații suplimentare: radiografia

toracicǎ, computer tomograf (CT).1,2

Alveolita hemoragicǎ, așa cum am precizat, prezintǎ multiple etiologii. Cele care fac subiectul acestui

review sunt prezentate sumar în urmǎtorul tabel:

Tabel 11,2,3 :

A. Alveolita hemoragicǎ din boala anticorpilor antimembranǎ bazalǎ

B. Alveolita hemoragicǎ din hemosideroza pulmonarǎ idiopaticǎ

C. Alveolita hemoragicǎ din colagenoze și vasculitele sistemice

1. Lupus eritematos sistemic

2. Vasculite sistemice

2.1. Granulomatoza Wegener

2.2. Purpura Henoch-Schönlein

D. Hemoragia alveolarǎ ce apare în urma transplantului de celule stem hematopoietice

E. Hemoragia alveolarǎ de cauzǎ infecțioasǎ

F. Hemoragia alveolarǎ cauzatǎ de agenți medicamentoși

Boala anticorpilor antimembranǎ bazalǎ

Este o maladie rarǎ dat fiind faptul cǎ are o prevalențǎ de 1 la un milion.2 Este cunoscutǎ și sub denumirea

de Sindrom Goodpasture. Mecanismul fiziopatologic de producere a bolii nu este complet elucidat,

2

afectiunea fiind de naturǎ autoimunǎ, dar se cunoaște cǎ esențial în producerea bolii este prezența în

plasmǎ a anticorpilor antimembranǎ bazalǎ (AAMB) care se leagǎ specific de domeniul NC1 non-

colagenic al lanțului α3 al tipului IV de colagen ce este în componența membranei bazale de la nivelul

alveolei, glomerulului renal, tubului renal și plexului coroid.1,3,4 Studii realizate recent au demonstrat rolul

cert pe care îl au în patogenie factorii de mediu (hidrocarburile, dioxidul de siliciu, minereurile fieroase)

sau comportamentele cu risc (fumatul).2,3,4 Ȋn plus, se cunoaște foarte bine cǎ aceastǎ boalǎ autoimunǎ este

asociatǎ cu anumite subtipuri ale HLA (human leukocyte antigen) așa cum sunt subtipurile HLA-DRB1 și

HLA-DR4.3 Anumite observații fǎcute pe animal și om, au sugerat cǎ un nivel seric ridicat de AAMB nu

este neapǎrat direct proporțional cu afectarea la nivel alveolar. Ȋn schimb, s-a observat cǎ permeabilitatea

endotelialǎ crește considerabil atunci cȃnd intervin factorii de mediu enumerați mai sus sau consumul de

tutun ducȃnd astfel la o mai bunǎ fixare de membrana bazalǎ alveolarǎ.1

La examenul microscopic, aceastǎ boalǎ autoimunǎ prezintǎ urmatoarele caracteristici: hemoragie

intraalveolarǎ difuzǎ, siderofage (macrofage care au fagocitat hemosiderina), fibrozǎ - inconstantǎ, ea

putȃnd fi observatǎ dacǎ hemoragia alveolarǎ a fost repetitivǎ. Nu se evidențiazǎ vasculitǎ sau necrozǎ

septalǎ.1 Prin imunofluorescențǎ (IF), s-a putut evidenția la nivelul membranei bazale glomerulare și

alveolare depozite liniare de IgG și fracțiunea C3 a complementului.1, 2, 3, 4 Meritǎ menționat de asemenea,

faptul cǎ legarea anticorpilor antimembranǎ bazalǎ la nivelul membranei bazale glomerulare determinǎ

apariția unei glomerulonefrite rapid progressive, care poate evolua rapid spre insuficiențǎ renalǎ acutǎ

(IRA).

Diagnosticul se pune pe baza rezultatelor obținute în urma investigațiilor imagistice (CT, radiografie) și

de laborator și mai puțin pe ceea ce se obține în urma examenului clinic (dispnee, hemoptizie, raluri

crepitante și subcrepitante).1 Examenul microscopic este nespecific.1 Identificarea în plasmǎ a AAMB

asigurǎ certitudinea diagnosticului. AAMB pot fi identificați prin imunofluorescența indirectǎ și ELISA.1,

3, 4 Diagnosticul mai poate fi confirmat și prin lavaj bronho-alveolar, în care se pun in evidențǎ

macrofagele încarcate cu hemosiderinǎ.2

Hemosideroza pulmonarǎ idiopaticǎ

Este o cauzǎ rarǎ de hemoragie alveolarǎ difuzǎ ce apare cel mai frecvent la copii (mai mult de 80% din

cazuri)6, avȃnd o prevalențǎ de 0.24-0.26 la un milion.8 Are etiologie necunoscutǎ și determinǎ în timp

apariția infiltratului pulmonar cronic, diagnosticul de hemosiderozǎ pulmonarǎ idiopaticǎ punȃndu-se

cȃnd celelalte etiologii ce determinǎ apariția hemoragiei alveolare difuze au fost excluse.6 Este

caracterizatǎ, în mod clasic, de urmatoarea triadǎ: simptome respiratorii (dispnee, tuse, hemoptizie),

anemie feriprivǎ și infiltrații pulmonare la radiografia toracicǎ.5,6,7,8

3

Existǎ mai multe ipoteze, confirmate mai mult sau mai puțin, ce incearcǎ sǎ explice fiziopatologia

hemosiderozei pulmonare idiopatice: alergicǎ, geneticǎ, autoimunǎ și cea legatǎ de factorii de mediu.8

Ipoteza alergicǎ se bazeazǎ pe frecventa asociere dintre hemosideroza pulmonarǎ idiopaticǎ și alergia la

laptele de vacǎ (Sindromul Heiner - reacție de hipersensibilitate tipul I).8 S-a sugerat implicarea factorilor

de mediu atunci cȃnd s-a observat o creștere a apariției hemosiderozei pulmonare idiopatice la copii în

urma expunerii acestora la acțiunea sporilor fungului Stachybotris chartarum. S-a observat, de asemenea,

existența hemosiderozei pulmonare idiopatice la frați, sugerȃndu-se astfel o teorie geneticǎ, dar nicio genǎ

direct implicatǎ în patologie nu a fost încǎ identificatǎ. Tot la nivel teoretic, se considerǎ chiar și în lipsa

unor date clare, cǎ cel mai probabil hemosideroza pulmonarǎ idiopaticǎ are etiologie autoimunǎ, datǎ

fiind frecventa asociere cu alte boli autoimune cum ar fi boala celiacǎ (asociere ce poartǎ denumirea de

Sindrom Lane-Hamilton), glomerulonefrita și artrita reumatoidǎ.1, 8

La examenul microscopic se observǎ hemoragie intraalveolarǎ, macrofage încarcate cu hemosiderinǎ și

fibrozǎ interstițialǎ de diferite grade. Toate aceste modificǎri, însǎ, sunt nespecifice. De asemenea, se mai

poate evidenția degenerarea și descuamarea pneumocitelor de tip I, hiperplazia pneumocitelor de tip II și,

în anumite cazuri, chiar rupturi focale ale membranei bazale alveolare.1

Biopsia bronșicǎ și lavajul bronho-alveolar utilizate pentru punerea diagnosticului nu sunt lipsite de risc,

cazuri de hemoragii post-biopsie fiind raportate. Investigațiile imagistice (CT și radiografia toracicǎ) pun

în evidențǎ opacitǎți cu aspect în “geam mat”. Este un semn nespecific, a cǎrui etiologie poate include o

infecție, o boalǎ interstițialǎ cronicǎ sau o afecțiune alveolarǎ acutǎ.8

Dat fiind faptul cǎ trǎsǎturile patologice sunt neconcludente, este necesar ca celelalte cauze ce determinǎ

apariția hemoragiei alveolare difuze sǎ fie excluse prin examinare clinicǎ, serologicǎ și imunopatologicǎ

înainte pentru a putea pune diagnosticul de hemosiderozǎ pulmonarǎ idiopaticǎ1,6 Astfel, excluderea unor

boli autoimune așa cum sunt Sindromul Goodpasture, lupusul eritematos sistemic sau vasculitele

sistemice este absolut necesarǎ.6

Hemoragia alveolarǎ difuzǎ din lupusul eritematos systemic

Hemoragia alveolarǎ difuzǎ din lupusul eritematos sistemic este o complicație foarte severǎ și este

asociatǎ cu o morbiditate și mortalitate ridicate.9,10,11,12 Hemoragia alveolarǎ difuzǎ apare mai frecvent la

femei (raportul femei/barbați ce sunt afectați de lupus fiind de 9:1, iar cel în care apare hemoragie

alveolarǎ este de 6:1), iar vȃrsta de debut este în jur de 30 de ani.10

Fiind știut faptul cǎ hemoragia alveolarǎ difuzǎ este o complicație rarǎ a lupusului eritematos sistemic,

mecanismele patologice care duc la apariția hemoragiei alveolare sunt incomplet cunoscute și întelese.

Mecanismele despre care se crede cǎ sunt implicate în patologie ar fi distrugerea mediatǎ imun a vaselor

4

mici de sange și a septurilor alveolare.10, 11 Se cunosc puține despre tipul de rǎspuns imun care determinǎ

apariția hemoragiei alveolare difuze la pacienții cu lupus. Totuși, anumite experimente realizate în

laborator susțin implicarea imunitǎții înnǎscute în apariția hemoragiei alveolare difuze din lupus;

severitatea sau recuperarea dintr-o hemoragie alveolarǎ este dependentǎ, în acest caz, de imunitatea

dobȃnditǎ, un rol important jucȃndu-l limfocitele B.11

A fost raportat, de diferite studii, faptul cǎ infecțiile sunt un important factor asociat cu hemoragia

alveolarǎ difuzǎ la pacienții cu lupus eritematos sistemic. Astfel, s-au identificat agenți etiologici cum ar

fi bacterii de tipul Pseudomonas sp., Staphylococcus aureus, virusuri (cytomegalovirus) și fungi de tipul

Aspergillus. Rǎmȃn dificil de interpretat douǎ aspecte: unul ar fi acela dacǎ infecția are loc în același timp

cu hemoragia alveolarǎ și al doilea, dacǎ infecția este un factor precipitant sau contribuitor la apariția

hemoragiei alveolare difuze11

Din punct de vedere histopatologic, afecțiunea se prezintǎ ca fiind o capilaritǎ pulmonarǎ cu afectarea

microcirculatiei alveolare apǎrȃnd, astfel, hemoragie localǎ. Prin urmare, se poate observa invazia de

cǎtre neutrofile a vaselor de calibru mic, eritrocite în interstițiu, macrofage încǎrcate cu hemosiderinǎ în

alveole și ocluzia capilarelor alveolare septale.12 Deși toate aceste caracteristici ce sugereazǎ existența

unei capilarite nu sunt patognomonice, de obicei indicǎ prezența unei vasculite sistemice.

Pacienții care se prezintǎ cu triada: hemoptizie, scadere bruscǎ a hemoglobinei în 24-48 h și apariția de

infiltrate alveolare sau interstițiale au o mare probabilitate de a fi dezvoltat hemoragie alveolarǎ difuzǎ.9

Metode de diagnostic cum ar fi lavajul bronho-alveolar, pun în evidențǎ prin examinarea fluidului recoltat

eritrocite și macrofage încarcate cu hemosiderinǎ.9, 10, 11 Testele serologice ale acestor pacienți relevǎ

prezența unor titruri crescute de autoanticorpi de tipul anti-ADN dublu catenar, anticoagulant lupic, anti-

beta2-GP1, anti-Sm, anti-Ro, anti-RNP, hipocomplementemie și anemie.11 Bronhoscopia este mai ales

recomandatǎ cȃnd existǎ suspiciune de hemoragie alveolarǎ difuzǎ și examenul clinic este atipic sau

neconcludent.9 La radiografia toracicǎ se pot evidenția infiltrate difuze alveolare, de obicei perihilar sau la

nivelul lobilor inferiori.9, 11 Computerul tomograf relevǎ existența unor infiltrare bazale mixte pulmonare

și, de asemenea, alveole colabate.10

Granulomatoza Wegener

Este un sindrom vasculitic ce se caracterizeazǎ prin inflamație granulomatoasǎ necrozantǎ a tracturilor

respiratorii superior și inferior, glomerulonefritǎ necrozantǎ segmentarǎ sau focalǎ și vasculitǎ a vaselor

mici.1, 14, 15, 16

5

Din punct de vedere etiopatogenic, s-a evidențiat o foarte frecventǎ asociere între autoanticorpii c-ANCA

(antineutrophil cytoplasmic antibodies) și granulomatoza Wegener, ce sunt îndreptati împotriva

proteinazei 3, ce este un constituient al granulelor azurofile ale neutrofilelor. Prin teste serologice

(imunofluorescențǎ, ELISA), c-ANCA, ies pozitiv la pacienții cu boalǎ activǎ clasicǎ în mai mult de 90%

din cazuri, în timp ce p-ANCA ies pozitiv la aproximativ 10% din bolnavi și sunt îndreptați împotriva

mieloperoxidazei.14, 15, 16,17

La examenul microscopic, evidențierea inflamației granulomatoase necrozante și a vasculitei necrozante

la nivelul parenchimului pulmonar, reprezintǎ un foarte puternic argument pentru granulomatoza

Wegener.1,14 Astfel, se pot observa eritrocite în interstițiul alveolar și/sau hemosiderinǎ, necroza

fibrinoidǎ a pereților vaselor capilare, ocluzia capilarelor septale alveolare de trombi de fibrinǎ, neutrofile

și praf nuclear in interstițiu, cheaguri de fibrinǎ atașate de septurile interalveolare; necroza capilarelor din

spațiile interalveolare împreunǎ cu necroza acestora din urmǎ, ar putea fi responsabile de extravazarea

sȃngelui în spațiul alveolar.14 Cu toate acestea, absența acestor trǎsǎturi nu exclude diagnosticul de

granulomatozǎ Wegener. Analiza probelor bioptice, a pus în evidențǎ comportamente histologice

variabile așa cum este precedarea sau urmarea hemoragiei alveolare difuze și a capilaritei a trǎsǎturilor

histopatologice ale granulomatozei Wegener, ce au fost descrise mai sus.14 Ȋn urma rezultatelor obținute

prin imunofluorescențǎ, s-a observat o pauperitate în ceea ce privește existența complexelor imune

circulante.14,15,16 Ca urmare a acestor constatǎri, se considerǎ cǎ granulomatoza Wegener este o vasculitǎ

necrozantǎ pauci-imunǎ.

De menționat despre aceastǎ patologie este faptul cǎ asocierea dintre hemoragia alveolarǎ difuzǎ și

granulomatoza Wegener este rarǎ. Cȃnd asocierea existǎ, evoluția granulomatozei Wegener este una

fulminantǎ cu glomerulonefritǎ și insuficiențǎ renalǎ acutǎ.16, 17 Radiografia toracicǎ pune în evidențǎ

zone dense de opacifiere alveolarǎ.15, 17

Examinarea celularitații fluidului obținut prin lavaj bronho-alveolar pune în evidențǎ existența unei

alveolite neutrofilice și limfocitare, cȃt și prezența macrofagelor încǎrcate cu hemosiderinǎ.15

Purpura Henoch-Schönlein

Este un sindrom clinico-patologic caracterizat prin purpurǎ palpabilǎ, artritǎ însoţită de artralgii, dureri

abdominale, sȃngerari gastro-intestinale și o serie de afecțiuni pulmonare și renale.1, 14, 18

Numǎrul de cazuri raportate ce au în prim-plan aceastǎ vasculitǎ este foarte mic, fiind un subiect științific

foarte puțin abordat în literatura de specialitate.Totuși, puținele studii epidemiologice care existǎ, au

remarcat faptul cǎ patologia apare mai frecvent la copii decȃt la adulți și cu o evoluție mult mai severǎ a

6

bolii la aceștia din urmǎ.18 De asemenea, meritǎ amintit și apariția siderofagelor la 24-48h de la debutul

hemoragiei alveolare difuze.1

Din punct de vedere etiopatogenic, prin studii de imunofluorescențǎ, s-a putut identifica depozite

granulare de IgA și fracțiunea C3 a complementului; nu s-a identificat prezența fracțiunilor C1q și C4 a

complementului sau a pentamerului imunoglobulinic, IgM.1, 14, 18

Din punct de vedere histopatologic, purpura Henoch-Schönlein, prezintǎ caracteristicile unei vasculite ce

afecteazǎ vasele mici de sȃnge și care conțin depozite granulare de IgA.14, 15 Examinarea probelor bioptice

sau necroptice pulmonare, au pus în evidențǎ existența vasculitei, incluzȃnd aici capilarita cu necroza

pereților vaselor capilare din spațiile interalveolare, ducȃnd astfel la invazia spațiilor alveolare de cǎtre

eritrocite cu apariția consecutivǎ a hemoragiei alveolare difuze.14 Tot la examenul microscopic, se poate

observa în spațiul interalveolar, în funcție de stadiul bolii, dacǎ e acut sau cronic, infiltrat inflamator cu

polimorfonucleare de tipul neutrofilelor, respectiv infiltrat inflamator limfocitar.14 Așa cum s-a amintit

mai sus, identificarea de depozite granulare de IgA la nivelul membranelor bazale alveolare și

glomerulare sunt sugestive pentru diagnosticul de purpurǎ Henoch-Schönlein.14, 18

Hemoragia alveolarǎ ce apare în urma transplantului de celule stem hematopoietice

Hemoragia alveolarǎ ce apare posttransplant de celule stem hematopoietice, la originea cǎreia nu existǎ

un substrat infecțios și a cǎrei patogenie este neclarǎ, o numim hemoragie alveolarǎ difuzǎ. 19, 20, 21

Transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) devine imperios necesar în afecțiuni precum

leucemia acuta mieloidǎ, leucemia cronicǎ mieloidǎ, limfom non-Hodgkin, anemia Fanconi, leucemia

cronicǎ limfocitarǎ și mielomul multiplu.19.

Etiopatogeneza hemoragiei alveolare post-transplant de celule stem hematopoietice este foarte puțin

cunoscutǎ.Astǎzi, se crede cǎ aceasta este asemǎnǎtoare cu etiopatogeneza hemoragiei alveolare difuze

din cazurile în care nu au fost raportate transplanturi de acest tip.Date fiind aceste date ipotetice, se

considerǎ cǎ hemoragia alveolarǎ post-transplant de celule hematopoietice ar fi rezultatul unor mecanisme

fiziopatologice mediate imun, așa cum sunt vasculitele sistemice și colagenozele vasculare.19, 20, 21 Cu

toate acestea, s-au mai evidențiat și alte situații în care apare hemoragie alveolarǎ post-transplant de celule

stem hematopoietice așa cum sunt, de exemplu, vasculopatiile datorate dozelor mari de

chimioterapeutice, terapia prin radiații, reacțiile de respingere a grefelor (din surse alogenice),

microangiopatia tromboticǎ, efectele mediatorilor inflamatori eliberați de neutrofile și alterǎrile

hemodinamice cardiopulmonare ce apar peritransplant.19,21 Un rol important îl joacǎ desigur și infecțiile,

cu predilecție cele pulmonare, în apariția hemoragiei alveolare posttransplant; astfel meritǎ remarcat aici

bacteria Staphylococcus aureus, care datoritǎ localizǎrii sale profunde la nivelul cǎilor respiratorii cȃt și a

epiteliului alveolar, poate determina apariția hemoragiei alveolare, fungul Aspergillus și virusul

7

cytomegalovirus..21 Clinic, pacientul se prezintǎ cu dispnee acutǎ, tuse neproductivǎ și semne de

hipoxie.19, 21

Examinarea fluidului obținut prin lavaj bronho-alveolar, pune în evidențǎ siderofage și, acolo unde existǎ

etiologie infecțioasǎ, se poate observa, dacǎ produce, efectul citopatic al agentului etiologic. De exemplu,

cytomegalovirus produce un efect citopatic incluzionar intranuclear.19, 20

La examenul microscopic al probelor bioptice sau necroptice se pot observa în spațiul alveolar eritrocite,

depozite de fibrinǎ și macrofage încǎrcate cu hemosiderinǎ.20 Radiografia toracicǎ relevǎ existența unor

arii cu opacitǎți în “geam mat” și opacităţi micronodulare, mai ales la nivelul lobilor inferiori. La

computerul tomograf se pot observa micronoduli multipli şi zone asociate de condensare.21

Hemoragia alveolară difuză de cauză infecţioasă

Este cunoscut faptul că în apariţia hemoragiei alveolare difuze intervin factori de natură infecţioasă sau

neinfecţioasă. De asemenea, mai este cunoscut şi faptul că asocierea dintre o infecţie pulmonară şi

hemoragia alveolară difuză este rar raportată. Agenţii patogeni infecţiosi îşi pot exercita efectul asupra

pacienţilor imunocompetenţi sau imunocompromisi.22

La pacienţii imunocompromisi, cele mai frecvente infecţii care cauzează hemoragie alveolară difuză sunt

cele cauzate de virusurile de tipul cytomegalovirus şi adenovirus, fungul Aspergillus, bacteriile de tipul

Mycoplasma, Legionella şi parazitul Strongyloides stercoralis. La cei imunocompetenţi, hemoragia

alveolară difuză este produsă mai ales de paraziţi de tipul Leptospirosis şi Malaria, virusul gripal A

(H1N1) şi bacteria Staphylococcus aureus .23, 24

Vom discuta în cele ce urmează, despre asocierea dintre hemoragia alveolară difuză şi infecţia cu

parazitul de tip Plasmodium spp.22, 23, 24 Am ales această asociere deoarece numărul de cazuri raportate

este foarte mic, iar mecanismele fiziopatologice de producere a hemoragiei alveolare difuze sunt, încă,

neclare. Incurajăm, prin aceasta, mai multe cercetari cu privire la acest subiect.

Aşa cum am amintit mai sus, se cunosc puţine despre patogenia acestei asocieri.Se crede, totuşi, că

etiopatogenia este multifactorială. Astfel, se consideră a fi implicate în patogenitate mecanisme de tipul

hemolizei masive intravasculare cu eliberarea consecutivă de substanţe tromboplastinice ce reprezintă un

trigger pentru apariţia coagulării intravasculare diseminate sau evoluţia nefavorabilă post-inflamator a

membranei alveolare capilare; ca mecanism posibil, ar fi leziunea endotelială ce determină ulterior

creşterea permeabilităţii endoteliale cu apariţia consecutivă a edemului alveolar şi interstiţial, dar şi

sechestrarea intravasculară a leucocitelor.23, 24 Probabil, datorită dinamicii descrise mai sus, aceasta ar

conduce la inflamaţia capilarelor alveolare şi de aici, la apariţia hemoragiei alveolare.

8

Examinarea microscopică relevă existenţa edemului pulmonar difuz, congestia marcată a capilarelor

alveolare, în lumenul cărora se pot identifica celule mononucleare de tipul monocitelor şi limfocitelor şi

foarte puţine polimorfonucleare de tipul neutrofilelor. Se mai observă, de asemenea, distrugerea alveolară

focală cu formarea focală de membrane hialine, macrofage încarcate cu hemosiderină şi eritrocite care

conţin parazitul aflat într-o anume etapă a ciclului său ontogenetic.22, 23, 24

Hemoragia alveolară difuză cauzată de agenţi medicamentoşi

Hemoragia alveolară difuză apărută în urma terapiei cu agenţi medicamentoşi este des abordată în

literatura medicală. Astfel, au fost raportate cazuri de apariţie a hemoragiei alveolare difuze în urma

terapiei cu următoarele medicamente: Abciximab26, Rituximab27, 31, Vincristin27, Pemetrexed28, acid

hialuronic29, Itraconazol30, Erlotinib32, Heparina cu greutate moleculară mică33, Ketorolac34.

Vom aborda în această secţiune hemoragia alveolară difuză care apare în urma terapiei cu warfarină. Am

ales să prezentăm acest medicament deoarece în literatura de specialitate au fost raportate foarte puţine

cazuri în care să existe această asociere.26

Warfarina este un anticoagulant ce are ca mecanism de acţiune antagonizarea efectului vitaminei K, ea

fiind responsabilă de activarea factorilor II, VII, IX, X ai coagulării, fiind cofactor în reacţia de transfer a

grupărilor carboxil la carbonul din poziţia gamma ce aparţine restului de acid glutamic.35, 36, 37 Ea se

utilizează la pacienţii care au făcut transplant de valve cardiace metalice pentru a preveni apariţia

trombembolismului şi a trombozei valvulare.37

Având ca principală complicaţie apariţia hemoragiei la nivelul unor organe vitale aşa cum sunt creierul

sau plămânul, este recomandată administrarea medicaţiei sub controlul permanent al personalului

medical. Aşa cum reiese din informaţiile prezentate anterior, hemoragia alveolară este dificil de

diagnosticat, iar dacă nu se descoperă în timp util cauza hemoragiei alveolare, în cazul de faţă

administrarea warfarinei, cu inceperea ulterioară a tratamentului corespunzător, există un risc foarte

ridicat ca pacientul să evolueze spre exitus.36,37

Tratamentul hemoragiei alveolare difuze

Tratarea acestei afecţiuni se poate încerca prin administrarea de corticosteroizi (metilprednisolon sau

prednisolon oral), ciclofosfamida şi antibiotice specific (antifungice, antivirale sau medicaţie

antiparazitară), atunci când etiologia hemoragiei alveolare este de natură infecţioasă. În cazul în care se

încearcă îndepărtarea AAMB din organism, acest lucru se poate realiza prin plasmafereză.3, 4

9

Concluzii

Din cele prezentate în acest articol, putem trage concluzia că hemoragia alveolară difuză, cu a sa

celularitate diversă, poate prezenta multiple etiologii fie că sunt de natură non-infecţiosă sau infecţioasă.

Scopul acestui review a fost mai ales acela de a sublinia existenţa multitudinii de mecanisme

fiziopatologice responsabile de producerea hemoragiei alveolare difuze, sugerând prin aceasta necesitatea

unui angajament mult mai ferm din partea lumii ştiinţifice în ceea ce priveşte studiul producerii

hemoragiei alveolare difuze. Toate aceste afirmaţii se bazează pe faptul că această maladie este asociată

cu un risc mare de mortaliate, aşa cum arată şi informaţiile prezentate mai sus.

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor

Umane 2007 – 2013

Investeşte în oameni!

Axa prioritară 1: Educaţia şi formarea în sprijinul creşterii economice şi dezvoltării societăţii bazate pe cunoaştere

Domeniul major de intervenţie 1.2: Programe de studii mai bune pentru studenți și piața muncii

Titlul proiectului: Aplicarea metodologiilor de cercetare științifică în domeniul științelor medicale și promovarea

culturii antreprenoriale pentru facilitarea inserției pe piața muncii a studenților mediciniști din ciclul de studii

universitare de licență

Numărul de identificare al contractului: POSDRU/156/1.2/G/141745

Beneficiar: Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” din Bucureşti

Bibliografie:

1. Alveolar Hemorrhage Syndromes: Diffuse microvascular lung hemorrhage in immune and idiopathic

disorders.James W. Leatherman, M.D., Scott F. Davies, M.D. and John Hoidal, M.D. Medicine

(Baltimore). 1984 Nov; 63(6):343-61.

2. Goodpasture’s syndrome-Four Case Reports. Salam N. Rezki H., Fadili W., Hachim K., Ramadani B.

Saudi J Kidney Dis Transpl. 2007 Jun; 18(2):235-8.

3. Serum antibody-negative Goodpasture syndrome with delta granule pool storage deficiency and

eosinophilia. Ashleigh Kussman and Amira Gohara. Clin Kidney J. 2012 Dec; 5(6):572-5. doi:

10.1093/ckj/sfs107. Epub 2012 Oct 19.

10

4. Goodpasture Syndrome and p-ANCA associated vasculitis in a patient of silicosiderosis: an unusual

association. Amanjit Bal, Ashim Das, Dheeraj Gupta and Mandeep Garg. Case Rep Pulmonol. 2014;

2014:398238. doi: 10.1155/2014/398238. Epub 2014 Oct 2.

5. Idiopathic Pulmonary Hemosiderosis in adults: a case report and review of the literature. Argyris

Tzouvelekis et al. Case Rep Med. 2012; 2012: 267857. doi: 10.1155/2012/267857. Epub 2012 Jul 18.

6. Prognosis in adult patients with Idiopathic Pulmonary Hemosiderosis. Seiichi Miwa,Shiro

Imokawa,Masato Kato,Kyotaro Ide,Hiroshi Uchiyama,Koushi Yokomura,Takafumi Suda,Masahiro

Shirai,Hiroshi Hayakawa and Kingo Chida. Intern Med. 2011; 50(17):1803-8. Epub 2011 Sep 1.

7. A physician survey reveals differences in management of idiopathic pulmonary hemosiderosis.Chana

L.C.Chin, Shirleen Loloyan Kohn, Thomas G. Keens, Monique F.Margetis and Roberta M. Kato.

Orphanet J Rare Dis. 2015 Aug 20; 10:98. doi: 10.1186/s13023-015-0319-5.

8. New insights into pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis: the French RespiRare cohort. Jessica

Taytard et al. and Harriet Corvol for the French RespiRare group. Orphanet J Rare Dis. 2013 Oct 14; 8:

161. doi: 10.1186/1750-1172-8-161.

9. Treatment of diffuse alveolar hemorrhage secondary to lupus erythematosus systemic with recombinant

activated factor VII administered with a jet nebulizer. Raul Carrillo Esper,Isis Espinoza de los Monteros

Estrada,Teresa de la Torre Leon,Augustin Omar Rosales Gutierrez and Jorge Arturo Nava Lopez . Esper

et al. Journal of Intensive Care 2014, 2:47

10. Diffuse alveolar hemorrhage: a rare life-threatening condition in Systemic Lupus Erythematosus.Ravi

Paul Singh Virdi,Adeel Bashir,Ghularmullah Shahzad,Javed Iqbal and Jose O. Mejia. Case Rep

Pulmonol. 2012; 2012: 836017. doi: 10.1155/2012/836017. Epub 2012 May 27.

11. Diffuse alveolar hemorrhage in patients with Systemic Lupus Erythematosus.Clinical manifestations,

treatment and prognosis.Marco Ulises Martinez-Martinez, Carlos Abud-Mendoza. Reumatol Clin.2014;

10:248-53 - Vol. 10 Num.4 DOI: 10.1016/j.reumae. 2014.02.003.

12. Chronic respiratory dysfunction due to diffuse alveolar hemorrhage in patients with Systemic Lupus

Erythematosus and Primary vasculitis. Eva Perez Aceves,Mario Perez Cristobal,Gerardo A. Espinola

Reyna,Raul Ariza Andraca,Daniel Xibille Friedman,Leonor A.Barile Fabris. Reumatología Clínica

09/2013; 9(5):263–268. DOI:10.1016/j.reuma.2013.01.008

13. Plasmapheresis as rescue therapy for systemic lupus erythematosus-associated diffuse alveolar

hemorrhage. Simon Claridge, Partha Das, Anthony Dorling, Michel Robson. BMJ Case Reports 2011;

doi:10.1136/bcr.02.2011.3893

14. Pulmonary Capillaritis and Alveolar Hemorrhage. Ronald J. Green, MD; Stephen J. Ruoss, MD; Sally

A. Kraft, MD; Gerald J. Berry, MD; and Thomas A. Raffin, MD .CHEST 1996; 110:1305-16

15. Wegener’s granulomatosis and alveolar hemorrhage-Case report. Ines Neves, Anabela Marinho,

Natalia Melo, Jose Miguel Jesus, Conceicao Souto Moura, Miguel Bernardes, Carlos Vaz . Acta

Reumatol Port. 2013 Oct-Dec; 38(4):295-8.

16. Wegener’s granulomatosis in a middle-aged woman presenting with dyspnea, rash, hemoptysis and

recurrent eye complaints: a case report .Jose Cardenas-Garcia, Dimitrios Farmakiotis, Berta-Paola

Baldovino and Peter Kim. Journal of Medical Case Reports 2012, 6: 335 doi: 10.1186/1752-1947-6-335

11

17. Massive alveolar haemorrhage: a rare life threatening complication of Wegener’s granulomatosis-

report of a rare case. Richa Arora. Quant Imaging Med Surg. 2014 Dec; 4(6):509-11. doi:

10.3978/j.issn.2223-4292.2014.07.03.

18. Pulmonary renal syndrome in an adult patient with Henoch-Schonlein purpura. Eleftheriadis

Th.,Liakopoulos V.,Boulbou M.,Karasavvidou F.,Atmatzidis E.,Dovas S.,Antoniadi G.,Stefanidis I..

Hippokratia. 2006 Oct; 10(4):185-7.

19. Diffuse alveolar hemorrhage and infection-associated alveolar hemorrhage following hematopoietic

stem cell transplantation: related and high-risk clinical syndromes. Navneet S. Majbail, Kristi Parks, Todd

E. Defor, Daniel J. Weisdorf. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Oct; 12(10):1038-46.

20. Recombinant Human Factor VIIa for alveolar hemorrhage following allogenic stem cell

transplantation. Jason M. Elinoff, MD et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Jul; 20(7):969-78. doi:

10.1016/j.bbmt.2014.03.015. Epub 2014 Mar 20.

21. Diffuse alveolar hemorrhage following allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: a case

report and a short review. Sanjeev Kumar Sharma et al. Indian J Hematol Blood Transfus (Jan-Mar 2014)

30(1):41–44. DOI 10.1007/s12288-012-0184-5.

22. Infectious diseases causing diffuse alveolar hemorrhage in immunocompetent patients: a state-of-the-

art review. Von Ranke FM, Zanetti G., Hochhegger B., Marchiori E. Lung. 2013 Feb; 191(1):9-18. doi:

10.1007/s00408-012-9431-7. Epub 2012 Nov 6.

23. Diffuse alveolar hemorrhage due to Plasmodium falciparum: A rare entity-Are steroids indicated?

Saurabh Saigal, Garima Kapoor, Mohan Gurjar and Dinesh K. Singh. J Vector Borne Dis. 2014 Mar;

51(1):66-8.

24. Case report: histopathology of fatal respiratory distress caused by Plasmodium vivax .Neena Valecha

et al. Am J Trop Med Hyg. 2009 Nov; 81(5):758-62. doi: 10.4269/ajtmh.2009.09-0348.

25. Lung injury in Vivax Malaria: pathophysiological evidence for pulmonary vascular sequestration and

posttreatment alveolar-capillary inflammation. Nicholas M. Anstey, Tjandra Handojo, Michael C. F. Pain,

Enny Kenangalem, Emiliana Tjitra, Ric N. Price and Graeme P. Maguire. J Infect Dis. 2007 Feb 15;

195(4):589-96. Epub 2007 Jan 4.

26. Abciximab-induced alveolar hemorrhage after percutaneous coronary intervention. Capt Maria

Conley USAF MC1, Maj Gilberto Patino USAF MC2, Maj Benjamin Romick USAF MC2, Maj Michael

Almaleh USAF MC2, Charles Campbell MD2, Maj Karin Hawkins USAF MC2, Lt Col Scott Moore

USAF MC2, Maj Patrick Allan USAF MC3. . Can J Cardiol 2008; 24(2):149-151.

27. Successful Treatment of Severe Newly Diagnosed Immune Thrombocytopenia Involving an Alveolar

Hemorrhage with Combination Therapy Consisting of Romiplostim, Rituximab and Vincristine. Kiyoshi

Okazuka1, Masayoshi Masuko 2, YujiMatsuo1, Shukuko Miyakoshi 1, Tomoyuki Tanaka 1, Takashi

Kozakai 1, Hironori Kobayashi 1, Kyoko Fuse 1, Yasuhiko Shibasaki 1, Masato Moriyama1, Jun

Takizawa 1, Ichiro Fuse3, Ken Toba 1 and Tatsuo Furukawa. Inter Med 49: 497-500, 2010. DOI:

10.2169/internalmedicine.49.2735.

28. Alveolar Hemorrhage Associated with Pemetrexed Administration. Ryota Kurimoto 1, Ikuo Sekine 1,

Shunichiro Iwasawa 1, Emiko Sakaida1, Yuji Tada2, Koichiro Tatsumi 2, Yoko Takahashi 3, Yukio

12

Nakatani 3, Chiaki Imai4 and Yuichi Takiguchi 1. Intern Med 54: 833-836, 2015. DOI:

10.2169/internalmedicine.54.3414.

29. A case of diffuse alveolar hemorrhage associated with hyaluronic acid dermal fillers. Jose F. Basora,

Ricardo Fernandez, Modesto Gonzalez, Jose Adorno. Am J Case Rep. 2014 May 9; 15: 199-202. doi:

10.12659/AJCR.889803. e Collection 2014.

30. Diffuse Alveolar Hemorrhage following Itraconazole Injection. Koichi Izumikawa 1, Ken Nakano 1,

Shintaro Kurihara 1, Yoshifumi Imamura 1, Kazuko Yamamoto1, Taiga Miyazaki 1, Noriho Sakamoto 1,

Masafumi Seki 1, Yuji Ishimatsu1, Hiroshi Kakeya 1, Yoshihiro Yamamoto1, Katsunori Yanagihara 2,

Tomoshi Tsuchiya 3, Naoya Yamasaki 3, Tsutomu Tagawa3, Hiroshi Mukae 1, Takeshi Nagayasu 3 and

Shigeru Kohno. Internal Medicine, 49(5), pp.497-500; 2010.

31. Rituximab for remission induction in elderly patients with ANCA-associated vasculitis. H. Timlin,

MD, S. M. Lee, R.L. Manno, MD, MHS, P. Seo, MD, MHS, and Duvura Geetha, MD, MRCP(UK).

Semin Arthritis Rheum. 2015 Aug; 45 (1):67-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.02.005. Epub 2015 Feb

20.

32. Diffuse alveolar hemorrhage after erlotinib combined with concurrent chemoradiotherapy in a patient

with esophageal carcinoma. Chuan-Hua Zhao, Rong-Rui Liu, Li Lin, Jian-Zhi Liu, Fei-Jiao Ge, Shan-

Shan Li, Chen-Yang Ye, Yu-Ling Chen, Yan Wang, Jian-Ming Xu. Int J Clin Exp Med 2014;

7(11):4492-4497.

33. Diffuse alveolar hemorrhage associated with low molecular weight heparin. Shinichi Hayashi,

Shuichiro Maruoka, Yoshiko Nakagawa, Noriaki Takahashi & Shu Hashimoto. Respirol Case Rep. 2013

Sep; 1(1):2-4. doi: 10.1002/rcr2.3.

34. Ketorolac tromethamine associated with diffuse pulmonary haemorrhage: high-resolution CT

findings. 1A Sperb Rubin, MD, PhD, 1,2B Hochhegger, MD, 3K L Irion, MD, PhD, 2,4E Marchiori, MD,

PhD, 3S Rajeswari Binukrishnan, 1J S Moreira, MD, PhD and 2G Zanetti, MD. The British Journal of

Radiology, 83 (2010), e158–e160.

35. Diffuse alveolar hemorrhage associated with warfarin therapy. Bulent Kaya et al. Case Rep Med.

2015; 2015: 350532. doi: 10.1155/2015/350532. Epub 2015 Aug 12.

36. Diffuse alveolar haemorrhage secondary to warfarin therapy for atrial fibrillation: a case report and

literature review. Abdelkarim Waness, Tarek Aldabbagh, and Mohammed Harakati. BMJ Case Rep.

2009; 2009.pii: bcr08.2008.0757. doi: 10.1136/bcr.08.2008.0757. Epub 2009 Mar 17.

37. Alveolar hemorrhage associated with warfarin therapy: a case report and literature review. Erdogan

D., Kocaman O, Oflaz H, Goren T. Int J Cardiovasc Imaging. 2004 Apr; 20(2):155-9.

13

14