Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

56

Click here to load reader

description

What we know and what we don't know about rare deseases

Transcript of Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

Page 1: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

BOLILE RARECe știm..., ce nu știm și

ce trebuie să știm

ARTPRESS2012

Page 2: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a RomânieiBolile rare: ce știm..., ce nu știm și ce trebuie să știm / coord.: Margit Șerban, Otilia Mărginean, Sándor Túri. – Timișoara: Artpress, 2012 Bibliogr. ISBN 978-973-108-503-6

I. Șerban, Margit (coord.)II. Mărginean, Otilia (coord.)III. Túri, Sándor (coord.)

616-056.7

Conţinutul acestei cărţi nu reprezintă în mod necesar poziţia oficială a Uniunii Europene.

Page 3: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

112

Coordonatori:

Mărginean Otilia, doctor în științe medicaleMedic primar PediatrieMedic specialist EndocrinologieClinica I Pediatrie Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu”, TimișoaraConferențiar UniversitarUniversitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara

Șerban Margit, doctor în științe medicaleMedic primar PediatrieMedic primar Oncologie, Hematologie, ImunologieClinica III Pediatrie Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu”, TimișoaraProfesor Universitar Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș”, Timișoara

Turi Sandor, doctor în științe medicale Medic primar Pediatrie, NefrologieGyermekgyogyászati Klinika, SzegedProfesor Universitar Szegedi Tudományegyetem, Szent Györgyi Albert Klinikai Központ, Ungaria

Page 4: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

Colaboratori:

Adam OvidiuMedic primar ChirurgieSpitalul de Urgențe pentru Copii Louis Țurcanu

Arghirescu Smaranda, doctor în științe medicaleMedic primar Pediatrie, OncologieClinica III Pediatrie Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii “Louis Țurcanu” , TimișoaraConferențiar universitarUniversitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș” , Timișoara

Bătăneanț Mihaela, doctor în științe medicaleMedic primar PediatrieClinica III PediatrieSpitalul Clinic de Urgență pentru Copii “Louis Țurcanu” , TimișoaraAsistent universitarUniversitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș”, Timișoara

Dumitra Simona, doctor în științe medicaleMedic primar PediatrieClinica Pediatrie AradȘef de lucrăriUniversitatea de Vest „Vasile Goldiș”, Arad

Jinca Cristian, doctor în științe medicaleMedic primar pediatruClinica III PediatrieSpitalul Clinic de Urgență pentru Copii “Louis Țurcanu”, TimișoaraAsistent universitarUniversitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș” , Timișoara

Karg Eszter, doctor în științe medicaleMedic primar Pediatrie, DermatologieGyermekgyogyászati Klinika, Szeged Profesor UniversitarSzegedi Tudományegyetem, Szent Györgyi Albert Klinikai Központ, Ungaria

Lesovici Maria Medic primar LaboratorȘef laboratorSpitalul Clinic de Urgență pentru Copii “Louis Țurcanu”, Timișoara

111

Page 5: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

110

Militaru Andrea, doctorandMedic primar PediatrieClinica I PediatrieSpitalul Clinic de Urgență pentru Copii “Louis Țurcanu” , TimișoaraAsistent universitarUniversitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș” Timișoara

Pop Maria, doctor în științe medicale Medic primar pediatruClinica III PediatrieSpitalul Clinic de Urgență pentru Copii “Louis Țurcanu” , TimișoaraȘef lucrăriUniversitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș”, Timișoara

Puiu Maria, doctor în științe medicale Medic primar Pediatrie, Genetică medicală Clinica III PediatrieSpitalul Clinic de Urgență pentru Copii “Louis Țurcanu”, TimișoaraProfesor universitar Universitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș” , Timișoara

Ritli Ladislau, doctor în științe medicale Medic primar Pediatrie, OncologieSpitalul Clinic “V. Curteanu”, OradeaConferențiar universitarUniversitatea de Medicină și Farmacie, Oradea

Simedrea Ioan, doctor în științe medicaleMedic primar PediatrieMedic specialist GastroenterologieClinica I PediatrieSpitalul Clinic de Urgență pentru Copii “Louis Țurcanu” , TimișoaraProfesor universitarUniversitatea de Medicină și Farmacie “Victor Babeș”, Timișoara

Szakál Orsolya Medic Specialist PediatrieGyermekgyogyászati Klinika, SzegedSzegedi Tudományegyetem, Szent Györgyi Albert Klinikai Központ, Ungaria

Ursu Emilia, doctorand Medic specialist PediatrieClinica III PediatrieSpitalul Clinic de Urgență pentru Copii “Louis Țurcanu”, Timișoara

Page 6: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

CUPRINS

1. INTRODUCERE (Margit Șerban, Otilia Mărginean, Sandor Turi) ................9

2. CE ȘTIM DESPRE BOLILE RARE ..................................................................122.1 Definiția bolilor rare (Eszter Karg, Margit Șerban) ........................................... 122.2 Bariere de acces la asistența medicală (Margit Șerban, Mihaela Bătăneanț)... 132.3. Consecințele deficiențelor în asistența bolilor rare (Cristian Jinca) .................. 20

3. CE NU ȘTIM DESPRE BOLILE RARE ..........................................................293.1 Natura bolilor rare (Andrea Militaru) ................................................................. 293.2. Lista bolilor rare tratabile (Otilia Mărginean) .................................................. 323.3. Bolile rare - subiect al Programelor Naționale de Sănătate în România

(Margit Șerban, Otilia Mărginean) ......................................................................... 333.4. Bolile rare - prioritate în programul de sănătate al UE (Turi Sandor, Maria Puiu) ... 35

4. CE TREBUIE SĂ ȘTIM DESPRE POSIBILITATEA DE PREVENIRE A BOLILOR RARE ...................................................................42

4.1 Diagnosticul prenatal (Maria Puiu, Orsolya Szakál) ........................................ 424.2 Diagnosticul neonatal (Otilia Mărginean, Maria Lesovici) .............................. 514.4 Sfatul genetic în bolile rare (Maria Puiu) ........................................................... 55

5. DESPRE PRINCIPALELE BOLI RARE DIN PRACTICA CLINICĂ .................595.1 Hipotiroidismul congenital (Otilia Mărginean) ................................................. 595.2 Fenilcetonuria (Otilia Mărginean, Maria Pop) ................................................... 625.3 Galactozemia (Otilia Mărginean, Ovidiu Adam) .............................................. 655.4 Deficitul de 21-hidroxilază (Otilia Mărginean) .................................................. 675.5 Boala Fabry (Andrea Militaru) ............................................................................ 715.6 Boala Gaucher (Andrea Militaru, Ioan Simedrea) ............................................ 725.7 Boala Pompe (Andrea Militaru, Otilia Mărginean) .......................................... 745.8 Mucopolizaharidoza (Andrea Militaru) ............................................................. 765.9 Fibroza chistică (Simona Dumitra) .................................................................... 785.10 Imunodeficiențele primare (Mihaela Bătăneanț, Emilia Ursu) ........................ 805.11 Hemofilia (Ladislau Ritli, Emilia Ursu) ............................................................ 885.12 Cancerul la copil (Smaranda Arghirescu, Orsolya Szakál) ............................ 925.13 Leucemia la copil (Smaranda Arghirescu) ....................................................... 95

6. CUVÂNT DE ÎNCHEIERE (Margit Șerban, Otilia Mărginean, Sandor Turi) ...99

7. BIBLIOGRAFIE .............................................................................................100

109

Page 7: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

108

114.Valverde JL, Prevot J. Health technology Assessments and rare disorders. Ed.IOS-Press, Amsterdam, 2011

115.Van Vliet G, Grosse SD. The continuing health burden of congenital hypothyroidism in the era of neonatal screening. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):1671-3

116.Varness TS, Allen DB, Hoffman GL. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia has reduced sensitivity in girls. J Pediatr. 2005 Oct;147(4):493-8

117.Wei EK, Wolin KY, Graham A. Time Course of Risk Factors in Cancer Etiology and Progression. Colditz JCO, 2010, vol. 28, 26, 4052-4057

118.Wedell A. Molecular genetics of 21-hydroxylase deficiency. Endocr Dev. 2011;20:80-7. Epub 2010 Dec 16

119.White PC. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Nat Rev Endocrinol. 2009 Sep;5(9):490-8

120.Wierenga KJ, Lai K, Buchwald P, Tang M. High-throughput screening for human galactokinase inhibitors. J Biomol Screen. 2008 Jun;13(5):415-23. Epub 2008 May 19

121.Wilcken B. Screening for disease in the newborn: the evidence base for blood-spot screening. Pathology. 2012 Feb;44(2):73-9.

122.Wilcken B. Improving child health--newborn screening for all? Ann Acad Med Singapore. 2008 Dec;37(12 Suppl):3

123.Witchel SF, Azziz R. Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2011 Jun;24(3):116-26

124.Woo HC, Lizarda A, Tucker R, Mitchell ML, Vohr B, Oh W, Phornphutkul C. Congenital hypothyroidism with a delayed thyroid-stimulating hormone elevation in very premature infants: incidence and growth and developmental outcomes. J Pediatr. 2011 Apr;158(4):538-42

125.Zeinalzadeh AH, Talebi M. Neonatal screening for congenital hypothyroidism in East Azerbaijan, Iran: the first report. J Med Screen. 2012;19(3):123-6

126.Communication from the Commission to the European Parliament, the Council, the European Economic and Social Committee and the Committee of the Regions on Rare Diseases: Europe’s Challenges. Brussells 11.11.2008

127.Speiser P. W., Azziz R., Baskin L.S. et al Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):4133-60

128.Coulm B., Coste J., Jardy V., Ecosse et al Efficiency of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in children born in mainland France between 1996 and 2003. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012 Feb;166(2):113-20

9

1. INTRODUCERE

Este o datorie pentru noi să aducem în fața cititorilor interesați, indiferent de gradul lor de pregătire și de domeniul lor de preocupare, acest material biblio-grafic înscris cu majuscule în preocuparea comunității pan-europene și menit să devină o bază de consultare interactivă pentru reprezentarea în cunoștință de cauză a intereselor de viață ale celor cu boli rare.

Istoricul preocupărilor pentru bolile rare este scurt, doar de câteva decenii. Organizațiile naționale pentru bolile rare au apărut cu începere din 1983. Alianței Genetice, fondată în 1986 ce promovează proiectul Global Genes Project i s-a alăturat pledând pentru această patologie Organizația RARE (Rare disease, Advo-cacy, Research and Education) inființată în 2009. Activitatea lor a fost consolidată și intensificată de EURORDIS (European Organization for Rare Diseases), care în mod neindoielnic a devenit vocea cea mai puternică în pledoaria sa de a uni toate forțele (organizații de pacienți, personal medical, organizatori de sănătate, factori de decizie) pentru câștigarea unui nou statut pentru bolile rare, în majori-tatea lor în momentul de față „orfane” din punctul de vedere al asistenței medica-le, sociale și psiho-emoționale.

În calitate de parteneri ai proiectului generos cu finanțare europeană SCREEN-GEN – un proiect transfrontalier româno-maghiar (Screeningul bolilor metabo-lice la nou-născut și diagnosticul molecular al bolilor cu transmitere ereditară: realizarea infrastructurii și colaborării euro-regionale - Cross-border cooperation – Hungary-Romania) am avut șansa unei reale susțineri în preocuparea noastră mai veche pentru bolile rare. În calitate de profesioniști cu experiență în dome-niu, conștienți de importanța crescândă a cunoștințelor de economie medicală și a constrângerilor consecutive inerente, nu am uitat „că sănătatea nu are preț, dar că asistența medicală are în mod inevitabil un buget”. Este un motiv pentru care o preocupare constantă a noastră am orientat-o în mod conștient, deliberat și argu-mentat în favoarea acelor boli rare (din lista de peste 5000-8000) la care medicina zilelor noastre are o ofertă terapeutică cu eficiență bazată pe evidențe, o eficiență care schimbă în mod benefic speranța de viață și calitatea vieții într-o manieră lipsită de echivoc.

Este vorba de afecțiuni care în lipsa abordării terapeutice adecvate au o evoluție dezastruoasă sub raportul calității vieții, cu impact frecvent nefavorabil și asupra speranței de viață. În mod constant ele își adjudecă cheltuieli de asistență psi-ho-socială, dar și medicală vizând morbiditatea secundară, ce le intrec pe cele ce ar fi adresate tratamentului bolii însăși. Ne referim aici, în mod special la bolile congenitale: hipotiroidismul congenital, fenilcetonuria, galactozemia, deficitul de 21-hidroxilază, fibroza chistică, hemofilia, imunodeficiența congenitală, mucopo-

Page 8: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

10

lizaharidoza de tip 1, boala Pompe, boala Fabry, boala Gaucher, fără a pierde din atenție altele dobândite, cum ar fi leucemia sau cancerul copilului.

Oportunitatea confruntării profesionale cu asemenea boli este neobișnuită, ex-pertiza clinică a medicilor implicați în asistența primară este redusă, iar potențialul explorator diagnostic este extrem de costisitor.

Este evident faptul că dispersarea preocupărilor pentru această patologie an-trenează cheltuieli financiare crescute și o insuficientă utilizare cost-eficientă a bazelor de diagnostic și tratament. De aceea, este oportună asocierea noastră la pledoaria pentru „Centrele de Expertiză Regionale”, care în condițiile de coopera-re într-o rețea multinațională își pot spori randamentul.

Redăm în acest context „Principiile Comune ale Centrelor de Expertiză și ale Rețelelor Europene de Referință pentru Bolile Rare” adoptate în 2008 de către EURORDIS și valabile pe deplin și azi (Tab.1).

Tabelul 1. Declarația Eurordis privind principiile Centrelor de Expertiză (CE) și ale Rețelelor Europene de Referință (RER) a bolilor rare

1.CE trebuie să asigure o asistență multidisciplinară2.CE trebuie să asigure o asistență centrată pe pacient3.CE trebuie să fie sursa unui diagnostic de încredere, cuprinzând testarea genetică și sfatul genetic4.CE trebuie să-și crească constant nivelul de expertiză5.CE trebuie să colaboreze cu alte centre în cadrul unei rețele europene de boli rare6.CE trebuie să fie locul în care pacientul să aibă sentimentul confortului și securității, fiind asistat de profesioniști competenți și înțelegători7.CE trebuie să faciliteze și să îmbunătățească autonomia pacienților8.CE trebuie să asigure accesul la asistența socială, care să răspundă nevoilor speciale, specifice bolilor9.CE și RER trebuie să implice activ pacienții și reprezentanții lor în stabilirea și performanța, managementul și evaluarea centrelor, proces ce trebuie să fie accesibil în mod public10.CE trebuie să asigure schimbul și diseminarea de informații cu profesioniștii și practicienii locali, regionali și naționali11.CE și RER trebuie să disemineze informațiile privind bolile rare către fac-torii de decizie și organizațiile locale interesate12.CE trebuie să asigure trainingul profesioniștilor implicați în asistența medicală și a reprezentanților lor13.CE și RER trebuie să formuleze ghiduri privind managementul cuprinzător al pacienților, conferind un rol activ pacienților, ca adevărați parteneri

107

99. Evaluation of cognitive and motor development in toddlers with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening.J Dev Behav Pediatr. 2012 Oct;33(8):633-40.

100.Sluijs van der Veer L, Kempers M, Maurice-Stam H, Last B, Vulsma T, Grootenhuis M.Health- related quality of life and self-worth in 10-year old children with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2012 Oct 3;6(1):32

101.Smolkin T, Ulanovsky I, Blazer S, Makhoul IR. Rare presentations of congenital hypothyroidism. Isr Med Assoc J. 2011 Dec;13(12):779-80.

102.Soardi FC, Lemos-Marini SH, Coeli FB, Maturana VG, Silva MD, Bernardi RD, Justo GZ, de-Mello MP. Heterozygosis for CYP21A2 mutation considered as 21-hydroxylase deficiency in neonatal screening. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008 Nov;52(8):1388-92.

103.Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, Meyer-Bahlburg HF, Miller WL, Montori VM, Oberfield SE, Ritzen M, White PC; Endocrine Society.

104.Spronsen van FJ, van Rijn M, Dorgelo B, Hoeksma M, Bosch AM, Mulder MF, de Klerk JB, de Koning T, Rubio-Gozalbo ME, de Vries M, Verkerk PH.Phenylalanine tolerance can already reliably be assessed at the age of 2 years in patients with PKU.J Inherit Metab Dis. 2009 Feb;32(1):27-31

105.Spronsen van FJ, Enns GM. Future treatment strategies in phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2010;99 Suppl 1:S90-5.

106.Spronsen van FJ. Phenylketonuria: a 21st century perspective. Nat Rev Endocrinol. 2010 Sep;6(9):509-14.

107.Srinivasan R, Harigopal S, Turner S, Cheetham T. Permanent and transient congenital hypothyroidism in preterm infants. Acta Paediatr. 2012 Apr;101(4):e179-82

108.Șerban M., Ioniță H., Poenaru D., Ritli L. O viață cu hemofilie. Ed.Brumar, Timișoara, 2009

109.Șerban M., Schramm W. Hemostazeologie clinică. Ed. Brumar, Timișoara, 2001

110.Tahirović H, Toromanović A. Neonatal screening for congenital hypothyroidism in the Federation of Bosnia and Herzegovina: eight years’ experience. Eur J Pediatr. 2009 May;168(5):629-31

111.Tajima T, Jo W, Fujikura K, Fukushi M, Fujieda K. Elevated free thyroxine levels detected by a neonatal screening system. Pediatr Res. 2009 Sep;66(3):312-6

112.Kumorowicz-Czoch M, Tylek-Lemanska D, Starzyk Thyroid dysfunctions in children detected in mass screening for congenital hypothyroidism. J.J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24(3-4):141-5

113.Tluczek A, Orland KM, Nick SW, Brown RL. Newborn screening: an appeal for improved parent education. J Perinat Neonatal Nurs. 2009 Oct-Dec;23(4):326-34

Page 9: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

106

Inherit Metab Dis. 2012 Nov;35(6):963-73. doi: 10.1007/s10545-012-9506-x84. Padilla CD, Lam ST.Issues on universal screening for galactosemia. Ann Acad

Med Singapore. 2008 Dec;37(12 Suppl):39-3.85. Parks JS, Lin M, Grosse SD, Hinton CF, Drummond-Borg M, Borgfeld L,

Sullivan KM. The impact of transient hypothyroidism on the increasing rate of congenital hypothyroidism in the United States. Pediatrics. 2010 May;125 Suppl 2:S54-63

86. Pass KA, Neto EC. Update: newborn screening for endocrinopathies. Endocrinol Metab Clin North Am. 2009 Dec;38(4):827-37.

87. Pezzuti IL, Lima PP, Dias VM. Congenital hypothyroidism: the clinical profile of affected newborns identified by the Newborn Screening Program of the State of Minas Gerais, Brazil. J Pediatr (Rio J). 2009 Jan-Feb;85(1):72-9.

88. Plug I, van der Bom JG, Peters M, Mauser-Bunschoten E P, Goede-Bolder A. 30 years of hemophilia care in the Netherlands. 1972 – 2001. Blood 2004; 104:3494 – 3500

89. Pollitt RJ. Newborn blood spot screening: new opportunities, old problems. J Inherit Metab Dis. 2009 Jun;32(3):395-9

90. Pollitt RJ, Wales JK. Newborn screening for congenital hypothyroidism: improved assay performance has created an evidence gap. J Inherit Metab Dis. 2010 Oct;33(Suppl 2):S201-3.

91. Powell KK, Van Naarden Braun K, Singh RH, Shapira SK, Olney RS, Yeargin-Allsopp M. Long-term speech and language developmental issues among children with Duarte galactosemia. Genet Med. 2009 Dec;11(12):874-9

92. Prevot J, Watters D. HTA’s and access to rare diseases therapies: The view from PID community, Pharm. Policy and law. 2011, 13, 3-4, 177-183

93. Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 10;5:17

94. Raymond J, LaFranchi SH. Fetal and neonatal thyroid function: review and summary of significant new findings. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Feb;17(1):1-7.

95. Shapira SK, Lloyd-Puryear MA, Boyle C. Future research directions to identify causes of the increasing incidence rate of congenital hypothyroidism in the United States. Pediatrics. 2010 May;125 Suppl 2:S64-8

96. Silva GK, Lamônica DA. Performance of children with phenylketonuria in the Developmental Screening Test--Denver II. Pro Fono. 2010 Jul-Sep;22(3):345-51.

97. Silva SA, Chagas AJ, Goulart EM, Silva GA, Marçal LV, Gomes MN, Alves VM.Screening for congenital hypothyroidism in extreme premature and/or very low birth weight newborns: the importance of a specific protocol. J Pediatr Endocrinol Metab. 2010 Jan-Feb;23(1-2):45-52.

98. Sluijs van der Veer L, Kempers MJ, Wiedijk BM, Last BF, Grootenhuis MA, Vulsma T.

11

14.CE și RER trebuie să faciliteze activitatea și infrastructura de bază și de cercetare clinică, incluzând trialurile clinice, registrele, Bio-Băncile, explorarea și introducerea unor tehnici inovative; ele trebuie să publice și să disemineze rezultatele cercetărilor, indiferent dacă ele sunt pozitive sau negative.15.Accesul la aceste CE trebuie să fie asigurat tuturor pacienților, indiferent de țară sau regiunea lor de origine.

Toate aceste principii trebuie asumate și respectate având în vedere că:- bolile rare sunt adesea boli complexe- pacienții suferind de ele sunt deseori excluși din sistemele de asistență sanitară și marginalizați din punct de vedere social- asistența lor reclamă centre de expertiză, cu structuri multidisciplinare angajate în activitate complexă de asistență medicală, educație și cercetare.

Mulțumim colaboratorilor din țară, dar mai ales echipei din Ungaria (Szeged), partenerul – leader al proiectului SCREENGEN pentru șansa pe care ne-au ofe-rit-o în vederea punerii bazelor unui centru de explorare pentru acest segment de patologie în Centrele Universitare din Timișoara și Arad.

Page 10: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

12

2. CE ȘTIM DESPRE BOLILE RARE

2.1 Definiția bolilor rareEste firesc să înțelegem prin „bolile rare” acele boli care afectează o proporție

mică din populație. Totuși, nu există o definiție unanim acceptată pentru ele:

Deci, definițiile în termeni de frecvență diferă ușor, fiind similare însă prin cifra categoric redusă de sub 1/2000-2500 și prin problemele cu care se confruntă și care conferă majorității acestor afecțiuni statutul de „boli orfane”.

Este un termen preluat din legislația și literatura americană în conformita-te cu care boli orfane sunt toate acelea, rare sau nerare, pentru care nu există o expectanță rezonabilă ca să existe o acoperire financiară a costurilor de dezvolta-re, cercetare și punere pe piață a medicamentelor corespunzătoare bolilor respec-tive din câștigurile financiare rezultate din vânzări.

Se estimează că în jur de 350 milioane de oameni pe glob suferă de asemenea boli și că 6-8% din populația UE este afectată de o asemenea maladie.

Există 5000-8000 de boli rare distincte, frecvența lor fiind ades neuniform re-partizată în populație, ceea ce poate face ca o boală rară într-o țară sau într-o regiune să nu fie rară în alta. Este misiunea fiecărei țări să-și identifice bolile rare prin includerea lor în registre naționale riguroase, astfel încât să existe o privire de ansamblu realistă asupra lor și posibilitatea unei evaluări judicioase, indispensa-bilă pentru alcătuirea unei politici sanitare sustenabile, care să fie în conformitate cu standardele medicinii moderne (Tab.2).

- în SUA – se consideră boli rare cele cu o frecvență mai mică de 1/1500 oameni (~ mai puțin de 200.000 bolnavi în țară)- în Japonia se apreciază că frecvența mai mică de 1/2500 oameni (sub 50.000 bolnavi în țară) este de luat în considerare, în timp ce- în UE – limita acceptată este de 1/2000 de subiecți, referirea făcându-se la bo-lile cronice debilitante sau amenințătoare de viață; vorbim de boli “foarte rare” în situația în care frecvența lor scade sub 1/100.000-200.000 subiecți.

105

AC, Mulvihill JJ, Nathan PC, Neglia JP, Packer RJ, Rajaraman P, Sklar CA, Stovall M, Strong LC, Yasui Y, Lonnie K. The Childhood Cancer Survivor Study: A National Cancer Institute–Supported Resource for Outcome and Intervention Research. Zeltzer JCO, 2009 vol. 27, 14 2308-2318

71. Levy HL. Newborn screening conditions: What we know, what we do not know, and how we will know it. Genet Med. 2010 Dec;12(12 Suppl):S213-4.

72. Liivak K, Tobi S, Schlecht H, Tillmann V. Incidence of classical 21-hydroxylase deficiency and distribution of CYP21A2 mutations in Estonia. Horm Res. 2008;69(4):227-32

73. Loeber JG. Neonatal screening in Europe; the situation in 2004. J Inherit Metab Dis. 2007 Aug;30(4):430-8. Epub 2007 Jul 6. Erratum in: J Inherit Metab Dis. 2008 Jun;31(3):46

74. Mathai S, Cutfield WS, Gunn AJ, Webster D, Jefferies C, Robinson E, Hofman P. A novel therapeutic paradigm to treat congenital hypothyroidism Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Jul;69(1):142-7.

75. Mazur A, Jarochowicz S, Sykut-Cegielska J, Gradowska W, Kwolek A, Ołtarzewski M. Evaluation of somatic development in adult patients with previously undiagnosed and/or untreated phenylketonuria Med Princ Pract. 2010;19(1):46-50

76. Mengreli C, Kanaka-Gantenbein C, Girginoudis P, Magiakou MA, Christakopoulou I, Giannoulia-Karantana A, Chrousos GP, Dacou-Voutetakis C. Screening for congenital hypothyroidism: the significance of threshold limit in false-negative results. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):4283-90

77. Mitchell ML, Hsu HW, Sahai I; Massachusetts Pediatric Endocrine Work Group. The increased incidence of congenital hypothyroidism: fact or fancy? Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Dec;75(6):806-10

78. Nebesio TD, McKenna MP, Nabhan ZM, Eugster EA. Newborn screening results in children with central hypothyroidism. J Pediatr. 2010 Jun;156(6):990-3

79. Ng SM, Wong SC, Paize F, Chakkarapani E, Newland P, Isherwood D, Didi M. Multivariate analyses of factors that affect neonatal screening thyroid stimulating hormone. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24(9-10):727-32

80. O’Mahony B. An introduction to key concepts în health economics for haemophilia organizations. Pharm. Policy and law. 2011, 13, 3-4, 129-161

81. Olivieri A; Study Group for Congenital Hypothyroidism. The Italian National Register of infants with congenital hypothyroidism: twenty years of surveillance and study of congenital hypothyroidism. Ital J Pediatr. 2009 Feb 20;35(1):2.

82. Olney RS, Grosse SD, Vogt RF Jr. Prevalence of congenital hypothyroidism--current trends and future directions: workshop summary. Pediatrics. 2010 May;125 Suppl 2:S31-6.

83. Opladen T, Hoffmann GF, Blau N. An international survey of patients with tetrahydrobiopterin deficiencies presenting with hyperphenylalaninaemia. J

Page 11: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

104

hypothyroidism, congenital adrenal hyperplasia and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a Chandigarh experience. Indian J Pediatr. 2010 Sep;77(9):969-73

58. Kaye CI; Committee on Genetics, Accurso F, La Franchi S, Lane PA, Hope N, Sonya P, G Bradley S, Michele A LP. Newborn screening fact sheets. Pediatrics. 2006 Sep;118(3):e934-63.

59. Kim NH, Jeong JS, Kwon HJ, Lee YM, Yoon HR, Lee KR, Hong SP. Simultaneous diagnostic method for phenylketonuria and galactosemia from dried blood spots using high-performance liquid chromatography-pulsed amperometric detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2010 Jul 1;878(21):1860-4

60. Khemir S, El Asmi M, Sanhaji H, Feki M, Jemaa R, Tebib N, Dhondt JL, Ben Dridi MF, Mebazaa A, Kaabachi N.Phenylketonuria is still a major cause of mental retardation in Tunisia despite the possibility of treatment. Clin Neurol Neurosurg. 2011 Nov;113(9):727-30

61. Kole A, Faurisson F. The Voice of 12,000 Patients. Experiences and Expectations of Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe. A report based on EurordisCare2 and EurordisCare3 Surveys 2009

62. Korada SM, Pearce M, Ward Platt MP, Avis E, Turner S, Wastell H, Cheetham T. Difficulties in selecting an appropriate neonatal thyroid stimulating hormone (TSH) screening threshold. Arch Dis Child. 2010 Mar;95(3):169-73

63. Korzeniewski SJ, Grigorescu V, Kleyn M, Young WI, Birbeck G, Todem D, Romero R, Paneth N.Transient Hypothyroidism at 3-Year Follow-Up among Cases of Congenital Hypothyroidism Detected by Newborn Screening. J Pediatr. 2012 Aug 7

64. Kubicky RA, Weiner E, Carlson B, De Luca F. Effect of prolonged discontinuation of L-thyroxine replacement in a child with congenital hypothyroidism. Case Report Endocrinol. 2012;2012:841947

65. Kugelman A, Riskin A, Bader D, Koren I. Pitfalls in screening programs for congenital hypothyroidism in premature newborns. Am J Perinatol. 2009 May;26(5):383-5

66. Kuppens SM, Kooistra L, Wijnen HA, Vader HL, Hasaart TH, Oei SG, Vulsma T, Pop VJ. Neonatal thyroid screening results are related to gestational maternal thyroid function. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Sep;75(3):382-7.

67. LaFranchi SH. Approach to the diagnosis and treatment of neonatal hypothyroidism.J Clin Endocrinol Metab. 2011 Oct;96(10):2959-67

68. LaFranchi SH. Newborn screening strategies for congenital hypothyroidism: an update. J Inherit Metab Dis. 2010 Oct;33(Suppl 2):S225-33

69. Leão LL, Aguiar MJ. Newborn screening: what pediatricians should know. J Pediatr (Rio J). 2008 Aug;84(4 Suppl):S80-90

70. Leslie L. Robison, Gregory T. Armstrong, John D. Boice, Eric J. Chow, Stella M. Davies, Donaldson SS, Green DM, Hammond S, Meadows AT, Mertens

13

Tabelul 2. Exemple de prevalențe (nr/ 10.000 locuitori) pentru bolile rarePrevalența

Aniridie 0,17Ataxie 0,22Boală Duchenne 0,5Boală Ehlers Danlos 1,25Boală Fabry 1:40000 băiețiBoală Gaucher 0,25Boala Huntington 0,62Boală Marfan 3,00Boala Niemann Pick 0,1Cancerul copilului 1-1,5Deficit de 21 hidroxilază 0,5-1Epidermoliză buloasă 1,00Fibroză chistică 1,20Glicogenozele 1:0,23-0,25 nou-născuțiHemofilie 0,5-0,8Hipotiroidie 1:2372-4000 nou-născuțiImunodeficiența primară 1Leucemie

pediatrică — LAL 0,37-0,49— LAM 0,1-0,15

Mucopolizaharide 0,35-0,45

NeurofibromatozăTip I 2,25Tip II 0,2

Osteogeneză imperfectă 0,65Sindrom Prader Willi 0,15Scleroză tuberoasă 0,88

2.2 Bariere de acces la asistența medicală

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a pornit în abordarea acestor boli, de la două definiții:- definiția stării de sănătate – ca o stare de bine fizic, mental și social și nu o sim-plă absență a bolii sau a infirmității și- definirea dreptului fundamental al ființei umane, fără diferență de rasă, religie,

Page 12: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

14

crez politic, status economic și condiție socială, la standardul cel mai înalt de sănătate pe care-l poate oferi medicina contemporană.

Există o unanimitate de păreri ale autorităților de sănătate, factorilor de decizie, persoanelor implicate în asistența medicală, că bolile rare se confruntă cu nume-roase obstacole, bariere și dificultăți.

Enumerăm principalele deficiențe identificate (Tab.3).

Tabelul 3. Limitele asistenței bolilor rare

Din rândul lor se desprind prin importanța imediată și consecințele la distanță dificultățile de diagnostic. Având în vedere:

apariția uneori întârziată (după luni, ani, chiar decenii) a semnelor unor boli înnăscutelipsa frecventă a specificității manifestărilor clinice, care să fie sugestive pentru recunoașterea boliioportunitatea redusă a medicului de a mai fi întâlnit o patologie identicăschimbarea frecventă a medicului consultat și în finecunoștințele insuficiente ale medicilor în domeniul bolilor rare, dificultățile de diagnostic sunt frecvente și definitorii.

- Insuficiența cunoștințelor privind aceste boli- Accesul limitat la diagnostic corect- Întârzierile diagnostice- Inechitățile și dificultățile accesului la tratament, recuperare și îngrijire- Absența abordării multidisciplinare în asistența de specialitate- Insatisfacția și pierderea încrederii în serviciile medicale sociale- Rejetul bolnavilor de către rețeaua de asistență medicală- Consecințele sociale nefavorabile- Limitele în calitatea informației și a suportului acordat bolnavului și familiei.

SubdiagnosticareaEroarea diagnostică

Întârzierea diagnostică

Realități în abordarea diagnostică a bolilor rare

103

Nat Rev Endocrinol. 2011 Oct 18;8(2):104-1344. Gu X, Wang Z, Ye J, Han L, Qiu W. Newborn screening in China:

phenylketonuria, congenital hypothyroidism and expanded screening. Ann Acad Med Singapore. 2008 Dec;37(12 Suppl):107-4.

45. Hennermann JB, Schadewaldt P, Vetter B, Shin YS, Mönch E, Klein J. Features and outcome of galactokinase deficiency in children diagnosed by newborn screening. J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):399-407

46. Hertzberg V, Mei J, Therrell BL. Effect of laboratory practices on the incidence rate of congenital hypothyroidism.Pediatrics. 2010 May;125 Suppl 2:S48-53.

47. Howard SC, Metzger ML, Wilimas JA, Quintana Y, Ching-Hon Pui, Robison LL, Ribeiro RC. Childhood cancer epidemiology in low-income countries. Cancer, 2008, Vol. 112, 3, 461–472

48. Huo K, Zhang Z, Zhao D, Li H, Wang J, Wang X, Feng H, Wang X, Zhu C. Risk factors for neurodevelopmental deficits in congenital hypothyroidism after early substitution treatment.Endocr J. 2011;58(5):355-61

49. Huynh T, McGown I, Cowley D, Nyunt O, Leong GM, Harris M, Cotterill AM. The clinical and biochemical spectrum of congenital adrenal hyperplasia secondary to 21-hydroxylase deficiency. Clin Biochem Rev. 2009 May;30(2):75-86

50. Janzen N, Peter M, Sander S, Steuerwald U, Terhardt M, Holtkamp U, Sander J.Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: additional steroid profile using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jul;92(7):2581-9

51. Janzen N, Illsinger S, Meyer U, Shin YS, Sander J, Lücke T, Das AM. Early cataract formation due to galactokinase deficiency: impact of newborn screening.Arch Med Res. 2011 Oct;42(7):608-12

52. Kaatsch P. Epidemiology of Childhood Cancer. Cancer Treatment Reviews, 2010, Vol 36, 4, 277–285

53. Kaplan W, Laing R. Priority Medicines for Europe and the World. World Health Organization (WHO) Report200

54. Karamifar H, Ordoei M, Karamizadeh Z, Amirhakimi GH. Incidence of neonatal hyperphenylalaninemia in fars province, South iran. Iran J Pediatr. 2010 Jun;20(2):216-20.

55. Karam PE, Daher RT, Moller LB, Mikati MA. Experience with hyperphenylalaninemia in a developing country: unusual clinical manifestations and a novel gene mutation. J Child Neurol. 2011 Feb;26(2):142-6

56. Kashimada K, Ono M, Onishi T, Koyama S, Toyoura T, Imai K, Saisho S, Mizutani S.Clinical course of patients with nonclassical 21-hydroxylase deficiency (21-OHD) diagnosed in infancy and childhood. Endocr J. 2008 May;55(2):397-404

57. Kaur G, Srivastav J, Jain S, Chawla D, Chavan BS, Atwal R, Randhawa G, Kaur A, Prasad R.Preliminary report on neonatal screening for congenital

Page 13: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

102

30. Evans C, Neale S, Geen J, Jones G, Mannings L, Trow S, Brain A, Nix B, Ellis R, Hancock S, Shine B, Warner J, Gregory JW, Moat SJ. Neonatal plasma TSH--estimated upper reference intervals for diagnosis and follow up of congenital hypothyroidism. Scand J Clin Lab Invest. 2011 Sep;71(5):394-8.

31. Feillet F, van Spronsen FJ, MacDonald A, Trefz FK, Demirkol M, Giovannini M, Bélanger-Quintana A, Blau N. Challenges and pitfalls in the management of phenylketonuria. Pediatrics. 2010 Aug;126(2):333-41

32. Feillet F, Chery C, Namour F, Kimmoun A, Favre E, Lorentz E, Battaglia-Hsu SF, Guéant JL. Evaluation of neonatal BH4 loading test in neonates screened for hyperphenylalaninemia. Early Hum Dev. 2008 Sep;84(9):561-7

33. Ficicioglu C, Thomas N, Yager C, Gallagher PR, Hussa C, Mattie A, Day-Salvatore DL, Forbes BJ. Duarte (DG) galactosemia: a pilot study of biochemical and neurodevelopmental assessment in children detected by newborn screening. Mol Genet Metab. 2008 Dec;95(4):206-12

34. Fregonese L, Rodwell C, Aymé S. RDTF Report on Health indicators for rare diseases: II - Conceptual for the use of health indicators for the monitoring of quality of care, September 2011

35. Freer DE, Ficicioglu C, Finegold D.Newborn screening for galactosemia: a review of 5 years of data and audit of a revised reporting approach.Clin Chem. 2010 Mar;56(3):437-44

36. Gejão MG, Ferreira AT, Silva GK, Anastácio-Pessan Fda L, Lamônica DA. Communicative and psycholinguistic abilities in children with phenylketonuria and congenital hypothyroidism. J Appl Oral Sci. 2009;17 Suppl:69-75.

37. Gjurkova B, Anastasovska V, Sukarova Angelovska E, Kocova M. Methodological and organizational aspects of newborn screening for congenital hypothyroidism in Macedonia. Prilozi. 2008 Jul;29(1):93-106.

38. Glatt K, Garzon DL, Popovic J. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Spec Pediatr Nurs. 2005 Jul-Sep;10(3):104-14

39. Golbahar J, Al-Khayyat H, Hassan B, Agab W, Hassan E, Darwish A. Neonatal screening for congenital hypothyroidism: a retrospective hospital based study from Bahrain. J Pediatr Endocrinol Metab. 2010 Jan-Feb;23(1-2):39-44

40. González MJ, Gutiérrez AP, Gassió R, Fusté ME, Vilaseca MA, Campistol J.Neurological complications and behavioral problems in patients with phenylketonuria in a follow-up unit. Mol Genet Metab. 2011;104 Suppl:S73-9

41. Gramer G, Burgard P, Garbade SF, Lindner M. Effects and clinical significance of tetrahydrobiopterin supplementation in phenylalanine hydroxylase-deficient hyperphenylalaninaemia. J Inherit Metab Dis. 2007 Aug;30(4):556-62

42. Grosse SD, Van Vliet G. Prevention of intellectual disability through screening for congenital hypothyroidism: how much and at what level? Arch Dis Child. 2011 Apr;96(4):374-9

43. Grüters A, Krude H. Detection and treatment of congenital hypothyroidism.

15

Ele sunt strâns legate de o expertiză medicală insuficientă. În mod realist abor-dând problema, este clar faptul că o competență adecvată diagnostică clinică, susținută de o bază exploratorie înalt specializată nu poate fi asigurată în mod cost-eficient decât în condițiile unui centru de expertiză conectat într-o rețea funcțională largă, cu accesibilitate neîngrădită.

La acestea se adaugă, nu rareori, inaccesibilitatea la diagnostic: procedurile de identificare a bolii sunt pretențioase și costisitoare (teste enzimatice, de biologie moleculară); laboratoarele cu un asemenea profil sunt foarte puține la număr și rentabile doar în măsura în care cheltuielile de infrastructură, echipamente, re-activi și personal se amortizează printr-un număr suficient de analize efectuate.

Tabelul 4. Timp mediu de întârziere diagnostică

Afecțiune Întârziere pentru 50% din pacienți

Întârziere pentru 75% din pacienți

Boala Crohn 12 luni 5,8 aniDistrofie musculară Duchenne

12 luni 3 ani

Fibroză chistică 1,5 luni 15 luniScleroză tuberoasă 4 luni 3 aniS. Ehlers Danlos 14 ani 28 aniS. Marfan 18 luni 11 aniS. Prader Willi 18 luni 6,1 aniS. X fragil 2,8 ani 5,3 ani

S= sindromÎntârzierile și erorile diagnostice sunt obișnuite (Tab.4). Ele antrenează numeroa-

se consecințe nefavorabile:

- pentru pacientdeteriorare a stării de sănătate, risc cu consecințe debilitante, ireversibile, chiar de deces;reacții psihologice nefavorabile de depresie, revoltă și de pierdere a în-crederii în asistența sanitară;

- pentru familiesentiment de vinovăție pentru întârzierea diagnostică;comportament anormal față de bolnavul neidentificat;naștere în necunoștință de cauză a unui alt copil bolnav;

Page 14: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

16

- pentru societateacumulare de cheltuieli financiare pentru consultațiile, examinările, tes-tele sau tratamentele greșite, ineficiente.

Iată doar câteva argumente în favoarea înființării unor Centre de Excelență pentru o boală sau un grup de boli, aflate în interconexiune transfrontalieră și internațională.

Diagnosticul coerent, corect impune o secvență în cascada de investigații pen-tru bolile rare, care se finalizează în Centrele de Excelență. (Fig.1)

Tratamentul adecvat este un alt obiectiv greu de atins în cazul bolilor rare. Este o consecință a faptului că piața de medicamente din acest domeniu nu poate fi menținută și încurajată prin vânzări, cum se întâmplă în mod normal. Aici, prețul medicamentelor nu poate fi acoperit din cauza consumului lor limitat, determinat de numărul redus de bolnavi care necesită medicamentele respective, motiv pen-tru care ele sunt și denumite „medicamente orfane”. Ele sunt fără excepție scumpe, unele puse pe piață în condiții de „monopol”. De aici și accesibilitatea limitată la această medicație. Asemenea tratamente nu pot fi asigurate decât în condiții legislative particulare (reglementări existente și în UE, SUA, etc), bazate pe o so-lidaritate socială reală.

Figura 1. Etapele de diagnostic ale bolilor rare

101

screening program Cad Saude Publica. 2012 Sep;28(9):1623-31.15. Brosco JP, Sanders LM, Seider MI, Dunn AC. Adverse medical outcomes

of early newborn screening programs for phenylketonuria. Pediatrics. 2008 Jul;122(1):192-7.

16. Brumm VL, Grant ML. The role of intelligence in phenylketonuria: a review of research and management. Mol Genet Metab. 2010;99 Suppl 1:S18-21.

17. Burns R, Mayne PD, O’Herlihy C, Smith DF, Higgins M, Staines A, Smyth PP. Can neonatal TSH screening reflect trends in population iodine intake? Thyroid. 2008 Aug;18(8):883-8

18. Büyükgebiz A. Newborn Screening for Congenital Hypothyroidism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2012 Nov 15

19. Camp KM, Lloyd-Puryear MA, Huntington KL. Nutritional treatment for inborn errors of metabolism: indications, regulations, and availability of medical foods and dietary supplements using phenylketonuria as an example. Mol Genet Metab. 2012 Sep;107(1-2):3-9

20. Carroll AE, Downs SM. Comprehensive cost-utility analysis of newborn screening strategies.Pediatrics. 2006 May;117(5 Pt 2):S287-95.

21. Colón C, Alonso-Fernández JR. The TSH threshold in neonatal screening for congenital hypothyroidism: a variable solution. Arch Dis Child. 2011 Jun;96(6):565-6

22. Coss KP, Doran PP, Owoeye C, Codd MB, Hamid N, Mayne PD, Crushell E, Knerr I, Monavari AA, Treacy EP. Classical Galactosaemia in Ireland: incidence, complications and outcomes of treatment. J Inherit Metab Dis. 2012 Jul 3.pag

23. Dhondt JL.Neonatal screening: from the ‘Guthrie age’ to the ‘genetic age’. J Inherit Metab Dis. 2007 Aug; 30(4):418-22. Epub 2007 May 12 pag

24. Dimitropoulos A, Molinari L, Etter K, Torresani T, Lang-Muritano M, Jenni OG, Largo RH, Latal B. Children with congenital hypothyroidism: long-term intellectual outcome after early high-dose treatment. Pediatr Res. 2009 Feb;65(2):242-8

25. Downing M, Pollitt R. Newborn bloodspot screening in the UK--past, present and future. Ann Clin Biochem. 2008 Jan;45(Pt 1):11-7.

26. Dumic K, Krnic N, Skrabic V, Stipancic G, Cvijovic K, Kusec V, Stingl K. Classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in croatia between 1995 and 2006. Horm Res. 2009;72(5):310-4

27. Eddy M, Gottesman GS.Newborn metabolic screening and related pitfalls. Mo Med. 2009 May-Jun;106(3):234-40

28. European Parliament and Council Regulation no. 141/2000 on Orphan Medicinal Products. www.europa.eu/legislation-summaries. Europa – Summaries of EU legislation.

29. EURORDIS. Rare Diseases: Understanding this public health priority. www.eurordis.org. Nov 2005

Page 15: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

100

7. BIBLIOGRAFIE

1. Abduljabbar M, Al Shahri A, Afifi A. Is umbilical cord blood total thyroxin measurement effective in newborn screening for hypothyroidism? J Med Screen. 2009;16(3):119-23

2. Abduljabbar MA, Afifi AM. Congenital hypothyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(1-2):13-29

3. Ahring K, Bélanger-Quintana A, Dokoupil K, Gokmen Ozel H, Lammardo AM, MacDonald A, Motzfeldt K, Nowacka M, Robert M, van Rijn M. Dietary management practices in phenylketonuria across European centres. Clin Nutr. 2009 Jun;28(3):231-6. Epub 2009 Apr 10.

4. Background Paper on Orphan Diseases for the „WHO Report on Priority Medicines for Europe and the World” – 7 October 2004

5. Bajracharya BL, Baral MR, Thapa Chhetri P. A study of therapeutic effect of the growth of children with hypothyroidism. Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 2006 Jul-Sep;4(3):329-33.

6. Barreiro J, Alonso-Fernández JR, Castro-Feijoo L, Colón C, Cabanas P, Heredia C, Castaño LA, Gómez-Lado C, Couce ML, Pombo M.Congenital hypothyroidism with neurological and respiratory alterations: a case detected using a variable diagnostic threshold for TSH. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011;3(4):208-11

7. Baulny de HO, Abadie V, Feillet F, de Parscau L.Management of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia. J Nutr. 2007 Jun;137(6 Suppl 1):1561S-1563S; 1573S-1575S

8. Berger K, Schopohl D, Schramm W. What is the evidence produced so far by the application of HTA to haemophilia care? Pharm policy and law. 2011, 13, 3,4, 213-223

9. Berry GT. Galactosemia: when is it a newborn screening emergency? Mol Genet Metab. 2012 May;106(1):7-11. Epub 2012 Mar 21

10. Bhatia V. Congenital hypothyroidism is not always permanent: caveats to newborn thyroid screen interpretation. Indian Pediatr. 2010 Sep;47(9):753-4.

11. Bhavani N. Transient congenital hypothyroidism. Indian J Endocrinol Metab. 2011 Jul;15(Suppl 2):S117-20

12. Bisacchi N, Bal MO, Nardi L, Bettocchi I, D’Addabbo G, Conti V, Monti S, D’Alberton F, Cicognani A, Cassio A.Psychological and behavioural aspects in children and adolescents with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening: comparison between parents’ and children’s perceptions. Eur J Endocrinol. 2011 Feb;164(2):269-76

13. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet. 2010 Oct 23;376(9750):1417-27.

14. Botler J, Camacho LA, Cruz MM. Phenylketonuria, congenital hypothyroidism and haemoglobinopathies: public health issues for a Brazilian newborn

17

Tratamentul înseamnă nu numai o alegere terapeutică corectă, dar și respecta-rea unui ghid practic clinic de monitorizare și de cuprindere a bolnavului într-o asistență multidisciplinară din care să facă parte și:

- psihoterapia- fiziokinetoterapia- asistența oftalmologică, dentară, ORL- consilierea nutrițională și- terapia ocupațională (Fig.2).

Suportul social, consilierea genetică și familială, orientarea profesională sunt părți integrante ale asistenței comprehensive, multidisciplinare obligatorii.

Barierele fizice (distanțe lungi de parcurs până la centrul de specialitate, mijloa-ce de transport greu accesibile) și de disconfort legate de listele lungi de așteptare sunt și ele de luat în considerare.

Barierele financiare sunt semnificative pentru majoritatea bolilor. Ele se reper-cută nefavorabil asupra potențialului diagnostic al sistemului sanitar, al accesului familiei la serviciul competent și mai ales asupra șanselor ei de includere într-un program terapeutic optim.

Tratamentul bolilor rare estecostisitormultidisciplinarse derulează pe toată durata vieții

Figura 2. Componente ale asistenței comprehensive a bolnavilor cu afecțiuni rare

Page 16: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

18

Cheia succesului în abordarea complexă a bolilor rare este o largă colabora-re și o susținere reciprocă a tuturor factorilor interesați de starea de sănătate a concetățenilor noștri și a celor ce se simt responsabili de o medicină mai bună și mai dreaptă în România, aliniată standardelor țărilor dezvoltate (Fig.3).

Sintagma boli rare – boli orfane este pe deplin justificată:- aceste boli atrag atenția și interesul în proporție mult mai mică decât restul

bolilor- cunoștințele referitoare la ele sunt inevitabil mai sărace, ca și competența

medicală, pentru că este neobișnuită confruntarea cu această categorie de maladii- explorările diagnostice sunt mai pretențioase și ades puțin accesibile, motiv

pentru care majoritatea acestor boli nu sunt identificate sau sunt recunoscute cu întârziere

- necesarul de medicamente este proporțional mai mic, netrezind interes com-paniilor farmaceutice pentru cercetare, pentru găsirea de noi soluții terapeutice și pentru punerea pe piață de noi medicamente.

Aceste adevărate bariere în cunoaștere și rezolvare au justificat interesul Comi-siei de sănătate și al Direcției de Sănătate a UE, care au inițiat un Program com-plex adresat acestei patologii pentru perioada 2007-2013, devenind finanțatorul major al:

- planurilor și al strategiilor naționale de diagnostic și tratament- cooperării în cadrul programului de construire a unei adevărate rețele trans-

frontaliere

Figura 3. Factorii implicați și responsabili de asistența bolilor rare

99

6. CUVÂNT DE ÎNCHEIERE

Abordarea bolilor rare în România zilelor noastre este de majoră responsabi-litate. Și aceasta, pentru că în timp ce dorințele și așteptările noastre din partea asistenței medicale devin nelimitate, avem la dispoziție resurse limitate de: timp, energie, expertiză și buget pentru a le putea satisface. Aceată observație este din ce în ce mai pertinentă dacă avem în vedere: progresele copleșitoare ale medicinii și ale industriei farmaceutice și expectanțele sporite de speranță și calitate de viață în contextul unor necesități crescânde ale unei populații ce îmbătrânește însoțită de plusul ei specific de patologie.

Această contradicție, dintre obligațiile sau speranțele în creștere și resursele bu-getare ce se restrâng proporțional, justifică tot mai stringent întrebarea, fără a se fi găsit un consens în răspuns:

Această întrebare este cu atât mai justificată cu cât se pune problema armoniză-rii asistenței medicale, a evitării „turismului medical” în spațiul UE, prefigurate de Directivele Parlamentului European din 9 martie 2011 (15/24/2011) privind apli-carea drepturilor pacienților și asistența transfrontalieră („cross-border healthca-re”), în virtutea unui acces la aceeași calitate de tratament.

Este în interesul fiecărui stat membru al UE, cu referire specială la cele cu produs intern brut scăzut și un buget pentru sănătate limitat, să își cunoască potențialul de acoperire a asistenței medicale. În acest sens Comisia Europeană finanțiază proiectul EUROPLAN (European Project for Rare Diseases National Plans Deve-lopment), furnizează ghiduri clare și indicatori specifici și acordă asistență tehnică pentru planurile naționale. În consecință, trebuie să avem evidențe sub forma re-gistrelor naționale care să îmbogățească baza de date a ORPHANET-ului; să avem organizații de pacienți cu acces la actul decizional; dar să dispunem și de un corp medical competent, cu expertiză nealterată de presiuni extramedicale, susținut de o instituție profesională acreditată pentru o evaluare corectă de pe principiile ri-guroase ale economiei medicale și ale tehnologiilor medicale. Dovezile, urmărite și înregistrate ale beneficiilor clinice reale sunt absolut necesare.

Disponibilitatea unor asemenea dovezi indubitabile a fost criteriul selecționării bolilor, pe care am decis spre a vă fi prezentate în prezentul material.

care pacienți/ boli se tratează?când se tratează?cu ce se tratează?ce beneficii aduce tratamentul din punctul de ve-dere al QALY (quality adjusted life-year) și DALY (disability adjusted life-year)?care este cost-eficiența și cost-efectivitatea?

Page 17: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

98

Screening neonatal în leucemiile acute la copilNu există tehnici de screening neonatal eficace în leucemiile copilului. Cu toate

acestea, la copiii diagnosticați cu leucemii acute care prezentau la debutul bolii mutație genetică s-a realizat un studiu retrospectiv pe eșantioane de sânge pre-levat la 24-48 ore după naștere și s-a dovedit că mutația decelată exista la naștere dovedind o predispoziție genetică pentru boală.

Genetica în leucemiiUn rol extrem de important pentru includerea cazului în grupuri de risc și apli-

carea unui tratament adaptat acestora revine investigațiilor genetice. Acestea se realizează în principal prin:

a. citogenetică convențională (prin bandare)b. FISH –hibridizare în situ cu fluorescențăc. tehnici de biologie moleculară (RTPCR –reacție de polimerizare în lanț cu

timp real)

a. Citogenetica clasică decelează prezența de anomalii cromozomiale numeri-ce sau structurale de tipul: hiperdiploidie, pseudodiploidie, hipodiploidie, deleții, translocații, etc.

Cele mai frecvent întâlnite în leucemiile acute sunt: t(9;22), t(4;11), t(12;21), t(8;14), t(11;14), t(8;21).

b. Tehnica FISH și c. tehnicile de biologie moleculară decelează aceleași mutații dar la nivel molecular, precizia acestora fiind extrem de mare. Gena de fuziune identificată corespunde unei mutații precise. Astfel:

BCR-ABL corespunde t(9;22) –caracteristică pentru LALMLL-AF4 corespunde t(4;11) –caracteristică pentru LALAML-ETO corespunde t(8;21) –caracteristică pentru LAMTEL-AML corespunde t(12;21) –caracteristică pentru LAL

Identificarea prezenței mutațiilor BCR-ABL sau MLL-AF4 atestă un prognostic nefavorabil și include cazul din start într-o formă de boală cu risc crescut care im-pune un tratament adaptat, inclusiv necesitatea efectuării transplantului de celule stem hematopoietice. Prezența mutației TEL-AML nu se asociază unui prognostic infaust al LAL.

Protocoalele moderne de tratament al leucemiilor se bazează pe determinarea bolii minime reziduale (BMR) ca parametru unic de monitorizare a remisiunii bolii. Această tehnică presupune detectarea unor celule leucemice restante după tratament prin tehnica FISH, flowcitometrie, sau PCR. Deși absența celulelor le-ucemice detectabile nu este o garanție a vindecării, prezența lor se corelează fidel cu recidivele de boală precoce sau tardive.

19

- înregistrării (ORPHANET) tuturor bolilor și a bolnavilor identificați cu boli rare și

- implicării ca parteneri activi ai bolnavilor înșiși prin organizația de pacienți (EURORDIS).

Toate aceste inițiative ale UE sunt benefice pentru ameliorarea speranței și calității de viață a celor suferinzi de asemenea boli.

Deficitul economic global pe de o parte, creșterea cheltuielilor pentru sănătate pe de altă parte, fac ca atenția față de decizia de rambursare a cheltuielilor (Case de Asigurări de Sănătate, Instituții de Asistență Socială ale Statului) să crească și să amintească că asistența medicală are un buget inevitabil dependent de statusul socio-economic al țării.

Este evident că în cazul bolilor rare vigilența crește, ținând cont de faptul că bu-getul de cheltuieli/ persoană bolnavă este mult mai mare decât la alte categorii de afecțiuni. De aceea, este firească introducerea în ecuația decizională a Instituțiilor de Tehnologie de Evaluare a Sănătății (Health Technology Assessments –HTA) în toate țările UE, rolul acestora crescând în mod previzibil în anii viitori. Ele au me-nirea ca în condiții de transparență să contribuie prin analizele de cost-eficiență, cost-efectivitate, ca și urmare a evaluărilor comparative între medicamentele ce fac parte din același grup (studii randomizate, dublu-oarbe, placebo controlate) să-și spună cuvântul pe criterii de maximă obiectivitate privind recomandarea și gradul ei pentru utilizarea și rambursarea unui tratament. Nu este o misiune ușoară în general, dar mai ales în cazul afecțiunilor rare. Decizia nu trebuie să fie influențată nici de presiunea organizațiilor de pacienți (atunci când lipsesc evidențele în favoarea medicamentului), nici de cea a companiilor farmaceutice sau a altor factori de ordin subiectiv.

Există medicamente la care experiența colectivă, în condiții de consens, expri-mată chiar de OMS a atribuit statutul de „esențiale” unor medicamente lipsite de alternativă, fără de care supraviețuirea nu este posibilă. Preparatele de insulină, concentratele de FVIII, IX și von Willebrand, imunoglobulinele, sunt doar câteva exemple în acest sens. Deciziile sunt mai ușoare în cazul acestora.

Să sperăm, că în condițiile unei rețele construite pe baze sănătoase de coope-rare între corpul medical, administrația financiară, companiile farmaceutice și organizația de pacienți, nu vor fi ingrădite și limitate șansele acestora din urmă; că „assess versus access” va avea rezultatul optim pentru cel aflat în suferință și căruia îi este dedicată întreaga noastră activitate și preocupare.

Page 18: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

20

2.3. Consecințele deficiențelor în asistența bolilor rare

2.3.1 PremizeBolile rare (BR) sunt boli complexe care în ciuda incidenței scăzute în cadrul

populației generale exercită un impact deosebit asupra calității vieții acestor pacienți și asupra integrării sociale a majorității acestora.

Este posibil ca însuși definiția bolilor „rare” să fie cauza pentru interesul insufi-cient acordat acestei categorii de boli de către instituțiile responsabile de alocarea de fonduri pentru diferitele programe de sănătate. Deja a devenit însă notoriu dictonul referitor la bolnavii afectați de acest tip de patologie: „rari dar mulți”. Așadar, ceea ce mulți nu realizează este numărul impresionant de BR, totalizând un număr de 6.000 – 8.000 conform Orphanet. În Europa, pentru a fi considerată rară, o boală trebuie să afecteze maxim o persoană din 2.000. Numărul pare a fi mic dar considerând populația Europei ca fiind în jur de 460 milioane, numărul persoanelor afectate de fiecare dintre bolile rare ar putea fi de aproximativ 230.000, ceea ce este impresionant. Impresionant ar fi și impactul socio-economic pe care îl exercită un număr atât de mare de bolnavi, mai ales că mulți dintre aceștia pre-zintă diverse dizabilități, unele de natură fizică, altele de natură mentală. În Statele Unite una din doisprezece persoane este afectată de o „boală rară”. Deși majorita-tea dintre BR, luate individual, prezintă o rată mică de morbiditate și mortalitate, per global însă, în Uniunea Europeană această rată crește la aproximativ 8%. Ar fi important de menționat că toate cancerele vârstei copilăriei sunt considerate ca fiind BR. Un studiu pan-European a estimat că aproximativ 30 milioane de per-soane suferă de o boală rară în cele 25 de țări aparținând Comunității Europene. Un alt aspect ar fi faptul că o persoană cu dizabilitate ar putea fi afectată și de alte dizabilități cum este situația persoanelor cu handicap multiplu. Consecințele neacordării unei asistențe medico-sociale corecte acestor bolnavi sunt dintre cele mai grave.

2.3.2 Consecințele afectării de o boală rarăSeveritatea bolilor rare și, în consecință impactul pe care acestea îl exercită asu-

pra unui individ sunt foarte diferite. În medie, expectanța de viață a persoanelor cu boală rară este redusă. Unele boli cauzează morbiditate și mortalitate infantilă, altele, a căror simptome debutează la vârsta adultului, se reflectă doar asupra pa-rametrilor de sănătate și speranței de viață ale adultului. Toate bolile rare, însă, au și trăsături comune, trăsături care le conferă caracterul debilitant:

majoritatea bolilor rare sunt severe sau foarte severe, debilitante fizic și/sau psihic; tratamentul lor este adesea foarte dificil, în bună parte tratamentul etiologic fiind ineficient sau chiar inexistent, rezumându-se doar la o terapie simpto-matică de ameliorare a simptomelor;în aproximativ 80% dintre bolile rare se cunoaște substratul genetic, cu

97

activitatea celulelor normale de la nivel medular este supresată. Când numărul celulelor leucemice depășește 1012 manifestările hematologice și clinice devin evidente prin aceea că eliberate în sângele periferic, celulele leucemice infiltrează țesuturi și organe. Tot acest proces durează în medie 4-8 săptămâni.

Care sunt semnele evocatoare?Există două mari grupe de semne și simptome sugestive pentru boală. Ele sunt

date de:-invazia populației medulare normale ceea ce generează insuficiența medulară-infiltrarea viscerelor și țesuturilor cu celule leucemiceInsuficiența medulară are drept urmare apariția de:-anemie –exprimată prin paloare teroasă, dispnee, palpitații, astenie (în peste

80% din cazuri)-trombocitopenie manifestată prin purpură și peteșii cu sediul la nivelul mu-

coaselor și tegumentelor ± hemoragii de tip gingivoragii, epistaxis recidivant, mai rar meno-metroragie, hemoragie digestivă, cerebrală, pleuro-pericardică (70% cazuri)

-granulocitopenie cu deficit imun umoral sau preponderent celular traduse în infecții bacteriene, virale sau fungice care în pofida diagnosticului și tratamentu-lui corect par să nu răspundă satisfăcător. Alteori există doar febra prelungită de etiologie neprecizată.

Infiltrația extramedulară generează:-adenopatii superficiale care sunt prezente la debut în 80% din cazuri și au sediu

cervical, axilar, inghinal, etc.; adenomegalia mediastinală pseudotumorală este rară (max 10% din cazuri) și apare adesea în LAL-T

-hepato-splenomegalia este prezentă la debut în 75% cazuri-durerile osoase cu sediul în oasele late sau oasele lungi (40% din cazuri) și care

pot preceda cu săptămâni sau luni debutul bolii-manifestări renale prin infiltrare și/ sau acumulare de acid uric, apar în 30% din

cazuri și sunt de tip hematurie, colică renală, hipertensiune arterială-manifestări la nivelul sistemului nervos central prin meningoză sau hemoragie-manifestări mai rar intâlnite sunt cele de tip vărsături, colică abdominală, dia-

ree/ constipație, icter, pericardite, miocardite, leziuni pleuro pulmonare, infiltrare cutanată, hipertrofii amigdaliene sau gingivale, afectare testiculară, etc.Când apar primele semne?

Primele semne pot precede cu săptămâni sau luni diagnosticul. Ele sunt de tip dureri osoase, astenie, epistaxis recidivant, febră de etiologie neprecizată, etc. Ta-bloul de debut poate fi heterogen și înșelător astfel încât la orice suspiciune este necesară îndrumarea spre specialist. Examenul sângelui periferic poate fi necon-cludent în fazele incipiente ale bolii.

Page 19: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

96

infecția maternă: gripăconsumul parental de nitriți

-genetici:sindromul Downmonosomia 7 familialămutația germinală de p52anemia Fanconisindromul Schwachmanataxia teleangiectaticăsindromul Kostmansindromul Klinefelteragamaglobulinemia X-linkată Brutonsindromul Polandneurofibromatoza

-demografici:sexul masculinvârsta maternă (paternă) inaintatărangul nașterii: primul născutantecedentele materne: avorturi precedenteclasa socială favorizatăgreutatea la naștere >4000g

-familiali:geamăn al unui pacient cu leucemie limfoblasticăfrate cu un pacient cu leucemieistoric de tumoră de sistem nervos central sau neuroblastom

-mediu:iradierea terapeuticăradiațiile ionizate – accident nuclear, bombă atomicăexpunerea la câmp electromagneticexpunerea la hidrocarburi și produși de petrolexpunerea la pesticide și ierbicideinfecțiile postnatale sau dimpotrivă lipsa infecțiilor postnataleexpunerea la zoonoze: leucemie bovină, felină

Dintre factorii etiologici responsabili de apariția leucemiilor, unii cresc suscep-tibilitatea pentru boală (factori genetici, familiali, cromozomiali, etc.), iar alții au potențial leucemogen direct asupra informației genetice (radiații, virusuri, solvenți organici).

Odată început procesul de proliferare aberantă a unei clase de celule, el rămâne la nivelul măduvei hematogene în stadiu subclinic până când numărul celulelor leucemice ajunge la valori de 1010. Datorită acestei extensii a celulelor leucemice

21

afectarea uneia sau a mai multor gene. Global, aproximativ 3 – 4% dintre nou-născuţi sunt afectaţi de astfel de boli; în aproximativ 75% dintre aceste boli, debutul se produce cândva în timpul copilăriei, cu evoluție progresivă și lent debilitantă în lipsa unui tratament adecvat;efectul psiho-social asupra familiei pacientului este covârșitor prin lipsa tra-tamentelor sau lipsa accesului la un tratament adecvat;există o insuficientă informare publică asupra existenței multor astfel de boli, ceea ce aprofundează în cerc vicios și mai mult abordarea deficitară a BR;cercetarea pentru aceste boli este redusă datorită costurilor mari pe care le implică pentru companiile farmaceutice și a beneficiului financiar relativ scăzut.

2.3.3 Consecințele deficienței asistenței medicale

Bolile, și ne referim aici în special la BR, își lasă amprenta asupra tuturor struc-turilor sociale începând cu pacientul suferind de o BR, continuând cu familia sa, colectivitatea în care trăiește și nu în ultimul rând asupra întregii societăți. Vom reprezenta schematic această relație de interdependență în figura 4.

Figura 4. Interacțiunile dintre structurile sociale și efectele pe care le exercită boala asupra lor

FAMILIE PACIENT SOCIETATEefect direct

+ +- -

-

- -

efect direct

Page 20: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

22

În figura 1 dorim să atragem atenția asupra faptului ca există o strânsa relație de interdependență nu doar în sânul familiei dar și între familie și restul societății. Semnul „+” ilustrează impactul pozitiv pe care diversele structuri ar trebui să îl exercite asupra celor conexe, în timp ce semnul „-” impactul negativ pe care îl are lipsa asistenței medico-sociale din partea instituțiilor abilitate asupra pacienților și a familiilor acestora .

A. Impactul deficiențelor asistenței bolilor rare asupra pacientului

Deficiențele în asistența BR, fie că acestea sunt de natură medicală, psihologică, socială sau financiară se repercută asupra evoluției clinice a pacientului, asupra psihicului acestuia, asupra integrării sale sociale și nu în ultimul rând asupra eco-nomiei societății în care trăiește.

a. Consecințele de natură medicală sunt:Deteriorarea stării de sănătate a pacientului, aceasta putând evolua până la de-

ces în lipsa unui diagnostic precoce, corect și a unei atitudini terapeutice efici-ente. Multe afecțiuni rare prezintă o evoluție rapid progresivă la scurt timp după naștere, ceea ce impune un diagnostic precoce fără de care boala poate evolua ireversibil. Un exemplu în acest sens îl reprezintă deficitul de alfa-1 antitripsi-nă, copilul nediagnosticat la timp putând dezvolta emfizem pulmonar încă din fragedă copilărie; un alt exemplu este hipotiroidismul congenital în care în lipsa unei atitudini medicale rapide în primele luni după naștere, se poate dezvolta un retard mental sever, ireversibil. Pentru o bună parte dintre bolile de metabolism există la ora actuală programe de screening metabolic sau genetic. Este evident că insuficienta dezvoltare a acestor progame duce la pierderea momentului optim al intervenției salvatoare.

Absența pentru majoritatea maladiilor rare a unor protocoale diagnostice și te-rapeutice.

În cazul unei boli nediagnosticate, abordarea terapeutică în situația unei urgențe medicale este foarte dificilă datorită imposibilității unui tratament etiologic (de exemplu tumori solide sau leucemii la debut sau anumite boli metabolice cu ma-nifestare precoce la vârsta de sugar).

Interesul încă insuficient pentru cercetare pentru a găsi noi remedii pentru BR, face ca multe dintre boli să rămână în continuare fără tratament, pacienții rămâ-nând a primi doar tratamentul suportiv, și acesta deseori costisitor, ceea ce duce la o lipsă de complianță la tratament. Cercetarea în domeniul farmaceutic pentru „drogurile orfane” este la ora actuală disparată, necesitând tot mai mult o colabo-rare internațională. Resursele financiare pentru cercetarea bolilor rare fiind limi-tate, populația de pacienți pentru fiecare boală în parte fiind relativ mică, lipsa de coordonare internațională exercită un efect negativ asupra cunoștințelor în acest domeniu.

95

Explorări genetice în cancerExistă o serie de teste genetice cu valoare predictivă pentru evoluția și prognos-

ticul unor forme de cancer la copil. Ele se referă la genetica convențională (ca-riotip cu bandare, dar și la tehnici complexe de biologie moleculară capabile să deceleze mutații la nivel de moleculă.

Aceste investigații sunt de deosebită complexitate și prohibitive deseori din punct de vedere al costurilor. Din aceste considerente ele se efectuează doar în momentul în care un copil este diagnosticat cu o boală canceroasă.

Ele sunt necesare pentru o caracterizare diferențiată a diverselor forme de boală, pentru o adaptare corectă a tratamentului la gradul de risc al bolii.

5.13 Leucemia la copil

Ce este această boală?Leucemia este o formă de cancer care se declanșează în măduva hematogenă a

oaselor late prin proliferare aberantă și necontrolată a oricăror precursori ai celu-lelor sanguine.

Leucemiile acute sunt formele de boală caracteristice copilului și adolescentului fiind estimate în jur de 33% din totalul bolilor canceroase la copil.

Leucemiile cronice sunt rare la copil; (aproximativ 98% din leucemiile copilului sunt forme acute). Dintre acestea, 60% sunt leucemii acute limfoblastice (LAL) și 38% leucemii acute mieloblastice (LAM) după cum celulele care proliferează aberant și necontrolat sunt precursori de linie limfoidă sau mieloidă.

Indiferent de forma de boală, leucemiile copilului fac parte din grupul bolilor rare, incidența LAL fiind estimată de 3 – 4 cazuri/ 100.000 copii sub 15 ani. Boala are un vârf de apariție la 3-5 ani astfel încât aproximativ 23% din cazuri sunt diagnosticate la această vârstă.

Boala are o ușoară predilecție pentru sexul masculin, cu excepția cazurilor rare care debutează sub vârsta de 1 an și afectează mai ales sexul feminin. Boala apare mai frecvent la rasa albă și la cazurile cu nivel socio-economic mediu sau crescut.

Care e natura bolii?Cauza bolii este necunoscută, ca și la alte forme de cancer ale copilului. Sunt

incriminați în apariția bolii o serie de factori favorizanți ai căror rol în deter-minism este mai mult sau mai puțin cert. Dintre acești factori care concură la apariția bolii, sunt citați: factori genetici, infecțioși și de mediu:

-prenatali:iradierea cu scop diagnosticcontraceptivele oralefumatul la părinți, cu precădere cel maternalcoolismul matern

Page 21: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

94

Semne evocatoare de cancer1. Scădere ponderală inexplicabilă2. Durere de cap ± vărsături matinale3. Durere persistentă cu localizare osoasă4. Creștere de volum a abdomenului; palparea unor formațiuni în abdomen,

laterocervical, supraclavicular sau cu altă localizare5. Infecții persistente în pofida tratamentului corect efectuat6. Febră de cauză necunoscută persistentă7. Colorație albă a pupilei8. Greață persistentă sau vărsături repetate fără greață9. Apariția de erupție cutanată, sângerare repetată10. Hepato-spleno-adenomegalie.

Există programe de screening neonatal?Originea prenatală a unor afecțiuni maligne este o ipoteză confirmată pentru

numeroase boli în contexte patologice complexe.Ea a justificat inițierea unor screeninguri neonatale/ infantile: biomoleculare

(de exemplu: gena de fuziune TEL-AML1 pentru leucemia acută limfoblastică) sau metabolice (de exemplu catecolaminele urinare pentru neuroblastom), fără ca acestea să fie acceptate în cele din urmă ca măsuri oportune din punct de vedere al șanselor de influențare a prognosticului acestor boli).Când apar primele semne de boală?

Primele manifestări ale bolii apar la săptămâni, luni sau chiar ani de la apariția celulelor canceroase în organism atunci când numărul celulelor canceroase sau volumul tumorii este suficient de mare.

În leucemia copilului sau osteosarcom, durerile osoase pot precede cu săptă-mâni sau luni diagnosticul deoarece nefiind de intensitate crescută nu alertează pacientul sau familia. Un alt exemplu ar fi pruritul cutanat ± transpirațiile care preced cu mult timp diagnosticul de limfom Hodgkin.

Scăderea ponderală poate precede și ea cu săptămâni/ luni diagnosticul.Deoarece, tabloul clinic de debut în cancerele copilului este extrem de hetero-

gen și nu este impresionant inițial, diagnosticul este stabilit adesea tardiv, în stadii avansate ale bolii. Din aceste considerente și ținând seama de faptul că nu există un screening a majorității formelor de cancer la copil este necesară o vigilență crescută a medicilor de familie și a celor din ambulator, care la cea mai mică sus-piciune să îndrume copilul la specialistul oncopediatru. Este indicat să existe un grad sporit de suspiciune de cancer care să nu se confirme decât să se ajungă la de-celarea unor forme de boală în stadii avansate. Cu atât mai mult cu cât tratamentul este adaptat grupului de risc respectiv stadiului bolii astfel încât supraviețuirea pe termen lung echivalentă cu vindecarea să fie posibilă cu un minim de efecte secundare imediate și la distanță.

23

Apariția unor sechele de lungă durată care pot fi de natură neurologică, locomo-torie sau senzitivo-senzorială cum ar fi de exemplu cazul pacienților cu hemofilie care în lipsa unui tratament substitutiv adecvat pentru sângerări articulare acute pot dezvolta anchiloze articulare ireversibile, necesitând protezarea articulației; în cazul bolilor metabolice decelarea în primele săptămâni a bolii este crucială, un diagnostic tardiv putând duce la retard mental sever.

Calitatea vieții este prin definiție un termen care desemnează starea de bine a unui individ, incluzând aspecte fizice, emoționale și sociale ale vieții acestuia. Din punct de vedere medical, termenul se referă la efectul pe care o boală poate să îl aibă asupra stării de bine a unui individ. În situația unei asistențe medico-socia-le neadecvate, calitatea vieții pacientului va fi parametrul cel mai afectat în cele din urmă. Un studiu de evaluare a calității vieții pacienților cu scleroză multiplă în Canada a relevat că 76% dintre pacienții chestionați au prezentat un anumit grad de handicap motor necesitând asistență din partea unui aparținător. Calita-tea vieții din punctul de vedere al stării clinice a fost cel mai puternic afectată, în special la nivelul interfeței dintre boală și integrarea socială (muncă, activități).

Poate că cele mai mari și complexe studii asupra situației bolilor rare în Euro-pa sunt studiile EURORDIS, EURORDIS 2 si EURORDIS 3, a căror rezultate au fost sintetizate în raportul „The Voice of 12,000 Patients. Experiences and Expec-tations of 12,000 Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe”. Studiile s-au desfășurat pe baza unor chestionare adresate pacienților și a aparținătorilor acestora. Pacienții români au necesitat pentru boala lor în medie serviciile a 9,4 specialități medicale iar 73% dintre pacienți au fost spitalizați cu 33 de zile de spitalizare în medie pe an.

În ceea ce privește serviciile medicale, accesul la acestea a fost ușor pen-tru 72% dintre pacienți, dificil pentru 17% și imposibil pentru 10% dintre pacienții chestionați. Dificultatea a fost datorată în special adresabilității tardive a pacientului de către medicul de familie serviciului medical specializat (59%), inaccesibilității (34%), timpului îndelungat de așteptare (34%) precum și costuri-lor personale ridicate. Pacienții au fost de părere că asistența medicală a răspuns cerințelor pacienților în 89% dintre cazuri și nesatisfăcătoare în 11%.

b. Consecințele de natură psiho-socială sunt:În lipsa unui diagnostic corect, tulburările comportamentale ale copilului sunt

interpretate greșit, ca și corolar al unei educații greșite, a răsfățului sau a unor probleme familiale, deseori fiind învinovățită mama pentru tot ce i se întâmplă copilului.

Caracterul de „raritate” a acestor afecțiuni adaugă la cortegiul de simptome și senzația de izolare pe care o trăiește pacientul cu o boală rară. Suportul psihologu-lui devine o necesitate permanentă. Consecința așadar a lipsei de consiliere psiho-logică duce inevitabil la o îndepărtare a pacientului de societate și de o eventuală integrare socială, inclusiv de integrarea în muncă.

Page 22: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

24

Lipsa unui suport psihologic chiar și în situația unei asistențe medicale corecte din punct de vedere diagnostic și terapeutic poate duce la depresie, anxietate, an-goasă, uneori cu pierderea încrederii în sistemul medical.

Este frecvent întâlnită situația întreruperii școlarizării mai ales la acei copii care necesită spitalizări îndelungate. Școlarizarea poate fi efectuată în aceste situații la domiciliu. În schimb nu există modalitatea de școlarizare în spital sau în centrele de recuperare.

S-a folosit și termenul de „deșert psihologic” pentru a desemna situația dispe-rată în care se poate afla întreaga familie a unui astfel de pacient. Se impune, iată, crearea unor grupuri de suport, alcătuite din medici, asistente, psihologi, asistenți sociali. Există eforturi de a crea aceste grupuri, dar până în prezent sunt puține și o bună parte dintre acestea incomplete, alcătuite din voluntari și asigurând doar o parte dintre serviciile necesare. Nevoia de creare a unor organizații suport a surve-nit ca urmare a dificultăților pe care acești pacienți le întâmpină datorită asistenței medicale și psiho-sociale nesatisfăcătoare. Inițial aceste asociații sunt alcătuite din părinți și aparținători. Menirea lor este aceea de a atrage atenția opiniei publice dar în special a tagmei medicale și a altor instituții competente asupra acestor boli, de a stimula interesul acordat respectivelor maladii și în cele din urmă de a contribuie la ameliorarea stării de sănătate a acestor pacienții. Totodată sunt ne-cesare eforturi de strângere de fonduri pentru organizarea diferitelor acțiuni, apoi pentru mediatizarea acestora. În timp aceste asociații se dezvoltă, unele la nivel național și chiar internațional.

În România serviciile psihologice și sociale sunt acordate fie din partea unor surse „private”, fie de către asociații sau fundații (71%), fie din partea bisericii (7% - ortodoxă sau altele). 61% dintre pacienți și familiile acestora au fost mulțumite iar 14% nu au fost deloc mulțumite, potrivit studiului.

c. În ceea ce privește consecințele de natură economică remarcăm:Diagnosticați la timp și tratați corespunzător, bolnavii pot beneficia de o calitate

a vieții satisfăcătoare, să fie integrați social și să își câștige existența prin muncă dovedind astfel că salvarea unui pacient cu o boală rară nu numai că este etică, dar este și cost-eficientă. În acest sens au fost întreprinse o serie de studii. Un studiu efectuat pe pacienți cu hemofilie în Olanda și a cărui rezultate au fost publicate în 2001, a arătat că pacienții cu hemofilie care au beneficiat de tratament adecvat au fost integrați în câmpul muncii în medie cu 17 ani mai mult în comparație cu cei care nu au primit tratament. Mai mult decât atât, studiul a arătat că pacienții care au refuzat tratamentul profilactic au necesitat ulterior spitalizări cu costuri de până la 100.000 Euro. Situația acestora din urmă ar putea fi extrapolată la țările în curs de dezvoltare sau subdezvoltate în care asistența medicală a acestor pacienți rămâne mult sub nivelul optim.

Pensionarea precoce pe motive de boală, chiar înainte de a intra în câmpul muncii este o situație des întâlnită.

93

etc.-leucemii: cancerul începe la nivelul măduvei hematogene, la oricare din precur-

sorii celulelor sanguine-limfoame și mieloame: cancer care afectează inițial sistemul imun-cancere ale sistemului nervos central: cu punct de plecare în creier sau măduva

spinării.Cele mai frecvente tipuri de cancer la copil, în ordinea dictată de numărul de

cazuri, sunt: leucemiile acute, tumorile cerebrale, limfoamele, alte tumori solide (neuroblastom, nefroblastom, sarcom, etc).

În ultimii 20 de ani, incidența cancerelor la copil (0-15 ani) este în creștere. Ast-fel, de la 11,5 cazuri/ 100.000 copii în 1975 s-a ajuns la 14,8 cazuri/ 100.000 copii în 2004 (SUA), respectiv 14,4 cazuri/ 100.000 copii (Anglia).

În general afectarea băieților este mai frecventă raportul masculin/ feminin fi-ind de 1,2: 1,0 în favoarea sexului masculin.

Peste 90% din formele de cancer ale copilului se asociază cu diverse alterări ge-netice. Modificările genetice sunt adesea doar la nivel molecular și produc alterări ale oncogenelor, antioncogenelor și genelor reglatoare.Care este natura bolii?

În pofida progreselor majore înregistrate la nivel mondial, cauza cancerelor rămâne necunoscută. Ceea ce se poate afirma cu certitudine este că nu vorbim despre o singură cauză ci despre o interacțiune a o serie de factori (etiologie mul-tifactorială a cancerului).

Dintre factorii implicați în apariția cancerului se pot aminti: factori genetici, factori de mediu și caracteristici individuale.

Chiar dacă cauza cancerului nu se cunoaște cu certitudine există numeroase studii care se referă la o serie de factori de risc cu rol în apariția bolii. Principalii factori de risc pentru cancer sunt:

-factorii infecțioși ca: virusul Epstein-Barr, virusul imunodeficienței umane (HIV), Polioma virus, HTLV tip I, II, III, Helicobacter pylori, etc

-radiațiile ionizante (accidente nucleare, expunerea gravidelor la raze X, radio-terapia în scop curativ, expunere la Radon)

-câmpurile magnetice (linii de inaltă tensiune)-expunerea la pesticide -substanțele chimice: formaldehida, acrilamida, solvenți organici-dereglările hormonale-factorii genetici:, aceștia se referă la asocierea între unele sindroame genetice

cu o incidență crescută a unor forme de cancer; de exemplu sindromul Down, sin-dromul Li Fraumeni, sindrom Gorlin, Wiskott Aldrich, Beckwith-Wiedemann, neurofibromatozele, etc.

Page 23: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

92

rările de biologie moleculară se poate analiza ADN-ul nou-născutului suspect de a avea hemofilie.Care sunt explorările genetice în hemofilie?

Explorările genetice nu sunt obligatorii pentru diagnosticul de hemofilie. Ele au însă o importanță crucială, pe de o parte pentru a face diagnosticul prenatal în familiile cu istoric pozitiv, iar pe de altă parte pentru identificarea purtătoarelor de boală permițând astfel profilaxia primară a bolii.

Explorările genetice constau în examen citogenetic și detectarea mutației genice prin biologie moleculară.

Examenul citogenetic standard din lichidul amniotic are o importanță redusă, el fiind utilizat pentru determinarea sexului fătului atunci când acesta nu se poate identifica prin ultrasonografie.

Investigațiile genetice de biologie moleculară pentru identificarea mutației genice sunt reprezentate de metode indirecte (restriction fragment length polymorphism = RFLP) sau directe.

Cele mai importante tipuri de defecte genetice sunt: inversiile comune (răs-punzătoare pentru 20% din cazurile de hemofilie și 50% din cazurile cu formă severă de hemofilie A), deleţiile mari (însoţite în > 30% din cazuri de inhibitori), duplicaţiile, inserţiile, deleţiile multiple asociate, translocaţiile complexe și defec-tele genetice mici (depistate în 75% din cazurile de hemofilie). Ele comportă și o semnificație predictivă pentru apariția celei mai redutabile complicații posttera-peutice și anume a inhibitorilor anti fVIII sau IX.

Identificarea statusului de purtător, posibilă la ora actuală în peste 90% din ca-zuri, are la bază 2 categorii de metode:

analiza linkage-ului prin cercetarea polimorfismului ADN-ului șistudiul mutațiilor în formele de boală în care analiza polimorfismului intra-genic prin studiul linkage-ului nu poate fi realizată sau nu este informativă.

5.12 Cancerul la copil

Ce este cancerul?Noțiunea de cancer este folosită pentru un grup de boli în care unele celule se

înmulțesc anormal, fără control și sunt capabile de a invada alte țesuturi. Aceste celule odată formate afectează alte organe și țesuturi propagându-se din aproape în aproape și la distanță pe calea sângelui sau a sistemului limfatic (metastaze).

Se cunosc în prezent peste 100 de tipuri diferite de cancer. Cele mai multe dintre ele sunt denumite după țesutul sau organul din care începe proliferarea anormală. După acest criteriu conform National Cancer Institut cancerele se clasifică in:

-carcinoame: cancerul începe în țesuturi epiteliale (piele sau țesuturi ce acoperă organe)

- sarcoame: cancerul se inițiază în oase, cartilaj, grăsime, mușchi, vase de sânge,

25

Diagnosticarea tardivă și tratamentul neadecvat poate aduce în mod direct și indirect la costuri enorme pentru sistemul sanitar deoarece pacientul aflat într-o stare critică necesită și tratamentul stării în care se află, pe lângă tratamentul spe-cific BR de care suferă.

Ca o consecință a bolii lor, studiile EURORDIS 2 si 3 au relevat faptul că în Ro-mânia 20% dintre pacienți au necesitat o pensionare de boală.

Principalele consecințe asupra pacientului sunt sintetizate în tabelul 5.

Tabelul 5. Sinteza consecințelor asupra pacientului Consecințe medicale Deteriorarea stării de sănătate a pacientului

Sechelele ireversibile în lipsa unui tratament etiologic

Tratamentul ineficient în situații de urgențăLipsa unui tratament etiologic datorită cerce-

tării insuficiente în domeniuLipsa de complianță la tratament datorită

costurilor ridicate ale medicamentelorDezvoltarea unor complicații și a unor seche-

le în lipsa unui tratament introdus precoceAfectarea globală a calității vieții pacientului

Consecințe psiho-sociale Interpretarea greșită a tulburărilor comporta-mentale ale copilului

Învinovățirea mamei pentru manifestările co-pilului

Aprofundarea senzației de izolare a pacientu-lui

Lipsa de integrare a pacientuluiAnxietatea și depresiaPierderea încrederii în sistemul medical

Consecințe economico-so-ciale

Lipsa integrării sociale și în consecință a in-tegrării în muncă

Pensionarea precoceCosturile mult mai mari pentru sistemul de

sănătate

Page 24: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

26

B. Impactul asupra familiei

Nu doar pacientul în sine suferă de pe urma afectării de către o boală rară. Nu-mărul persoanelor „afectate” de o boală rară este sporit prin faptul că toți membrii unei familii în care există o persoană suferindă de o boală rară, sunt afectați.

a Referitor la consecințele de natură medicală, subliniem următoarele:Posibila afectare de aceeași boală, eventual ca stare de „purtător a tarei

genetice” a altui membru al familiei.Existența unei predispoziți genetice într-o familie în care există un pa-

cient cu o BR nediagnosticată poate să ducă în lipsa unui diagnostic antenatal ulterior la nașterea altor frați sau surori care poartă aceeași tară genetică cu mani-festări clinice similare în timp.

b. Consecințele de natură psiho-sociala sunt caracterizate prin:Un moment de cumpănă în viața unei familii în care există un copil su-

ferind de o boală rară rămâne acela al comunicării diagnosticului, chiar și atunci când aceasta se face de către medic într-o manieră fină, plină de compasiune. Șocul este amplificat de anunțarea nu arareori brutală și/sau evazivă. Consilierea psihologică în aceste situații este esențială în aceeași măsură pentru pacient cât și pentru familia acestuia, având în vedere impactul covârșitor asupra acestora.

Expectanțele familiei de la copilul lor se transformă deseori foarte mult în sensul că aspirațiile inițiale în situația unei dezvoltări armonioase se transformă în simpla speranța a salvării copilului de la moarte și asigurarea că acesta va duce o viață fără boală.

Suferința este adeseori debilitantă, ducând la dezvoltarea unui grad de handicap ceea ce impune asistență personală. Nu sunt puține situațiile în care pa-cientul are nevoie de un asistent personal din partea unui alt membru al familiei (mamă, tată, frate sau soră). Asistentul personal trebuie să renunțe astfel la locul de muncă ceea ce în cele din urmă își lasă amprenta asupra psihicului acestuia .

Schimbarea domiciliului din diverse motive, fie pentru a fi mai aproape de centrul de tratament, fie din motive financiare, poate reprezenta o povară su-plimentară asupra familiei.

Poate una dintre consecințele cele mai nefaste asupra familei îl reprezintă divorțurile părinților ca urmare fie a necesității ca mama să fie alături de copil departe de casă, fie datorită tensiunii psihice pe care o exercită asupra părinților boala copilului lor. Există situații în care divorțează pacientul adult sau acesta este părăsit de către partener. Lipsa suportului psihologic și a ajutorului social poate amplifica această problemă.

c. În ceea ce privește consecințele de natură financiară subliniem următoarele:Studiile EURORDIS 2 si 3 au evidențiat diverse consecințe economico-

91

Figura 25. Distribuția frecvenței hemartrozei în hemofilie

Care sunt avantajele screeningului neonatal în hemofilie?Nu se efectuează screening neonatal pentru hemofilie în populația generală.Acesta însă are o importanță majoră la nou-născuții proveniți din familii cu

istoric familial pozitiv pentru hemofilie permițând diagnosticul precoce și lua-rea măsurilor de profilaxie necesare (se vor evita traumatismele, în special cele din regiunea cefalică, administrarea de vitamină K și vaccinarea se vor face cu ac subțire, urmate de compresie locală prelungită, etc) .

Screeningul neonatal în aceste cazuri constă în determinarea timpului parțial de tromboplastină activată (TPTA) și dozarea f VIII sau IX din sângele de cordon ombilical sau din sânge obținut prin venopuncție. Rezultatele obținute trebuie interpretate în funcție de valorile normale pentru vârstă știindu-se faptul că TPTA este prelungit fiziologic în perioada neonatală. Concentrația de f VIII atât la nou-născutul la termen cât și la cel prematur este identică cu cea a adultului și de aceea este posibil un diagnostic exact al hemofiliei A încă din perioada neonatală. Situația nu este similară pentru hemofilia B deoarece concentrația de f IX este în mod fiziologic scăzută atât la nou-născutul la termen cât și la prematur ceea ce face posibil diagnosticul exact numai pentru formele severe și moderate de hemo-filie B, cele ușoare necesitând repetarea screeningului în jurul vârstei de 3-6 luni.

În familiile unde este cunoscută mutația genetică și dacă există acces la explo-

Page 25: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

90

56%), umerii, șoldul și celelalte articulații fiind mai rar implicate,hematoamele musculare superficiale,hematuria, abundentă și repetitivă, antrenând colica renală la 20% dintre bolnavi,hemoragiile postoperatorii sau după intervenţii stomatologice, în sfera ORL,hemoragiile digestive, expresie a bolii ulceroase,hemoragiile meningo-cerebrale, cu o incidenţă de 25-45% și risc de letali-tate de 2-3% / an,hemoragia spontană în spaţiul interfascial al musculaturii abdominale, mai ales în mușchiul ileopsoas, cu extensie frecventă retroperitoneal și intrape-ritonealsângerarea prelungită la locul puncţiei venoase sau formarea de hematom la locul injecţiei intramusculare.

În funcţie de concentraţia de f VIII sunt descrise trei forme clinice de boală:forma severă – concentraţia f VIII sub 1%,forma medie – concentraţia fVIII între 1-4%forma ușoară – concentraţia f VIII între 5-25%.

Formele severe și medii de boală constituie 75% din toate cazurile de hemofilie A, în timp ce formele ușoare și fruste reprezintă 25%. De reţinut că nu există un paralelism direct între concentraţia de f VIII, severitatea manifestărilor clinice și handicapul funcţional; adesea s-au raportat discordanţe între nivelul foarte scăzut de fVIII și caracterul atenuat al simptomatologiei, și invers, artropatie evolutivă la concentraţii ale f VIII chiar peste 5%.Când apar primele semne de boală?

În ciuda faptului că hemofilia este o afecţiune congenitală, manifestările hemo-ragice apar rar din perioada neonatală (6% din cazuri), cefalhematomul sau chiar hemoragia intracraniană (1-2% din cazuri) putând fi sugestive la nou-născutul cu antecedente familiale pozitive. În mod paradoxal sângerarea lipsește la detașarea cordonului ombilical ca urmare a faptului că acesta este bogat în tromboplasti-nă tisulară. Însă hemoragia apare la aproximativ 30% dintre băieții cu hemofilie supuși circumciziei.

Cel mai frecvent diagnosticul se precizează după vârsta de sugar (1-5 ani) iar în 30-40% din cazuri la vârsta de adult. Manifestările clinice sunt mai evidente odată ce copilul devine mai activ și mai expus traumatismului.

27

financiare asupra familiilor pacienților. Acestea au fost foarte diferite în diversele țări dar în toate aceste țări, indiferent de nivelul de dezvoltare economică al țării respective, pacienții sau familiile acestora au avut o contribuție financiară perso-nală în procesul diagnostic și terapeutic.

Scăderea venitului membrului familiei care îndeplinește calitatea de asis-tent personal. Această problemă devine și mai acută în lipsa unui ajutor social adecvat, cum este situația în toate țările în curs de dezvoltare pentru a nu mai vorbi de țările subdezvoltate.

Schimbarea domiciliului și implicit a locului de muncă pentru ceilalți membri ai familiei poate însemna un efort financiar suplimentar.

Divorțul părinților duce implicit la scăderea veniturilor familiei. Lipsa unui ajutor social adecvat amplifică deficitul financiar al familiei.

O proporție de 19% dintre familiile din România chestionate în cadrul studiilor EURORDIS 2 și 3 au necesitat schimbarea domiciliului. În 73% dintre familiile cu un copil sau un adult suferind de o BR, un membru al familiei (mama sau soț/soție) a trebuit să renunțe la profesie și locul de muncă pentru a se dedica pacientului. Acest lucru are consecințe dintre cele mai complexe asupra familiei, nu doar de natură financiară dar și de natură maritală, multe dintre aceste familii destrămându-se.

Impactul asupra familiei este sintetizat în tabelul 6, în pagina următoare.

C. Consecințele macro-economice ale deficiențelor în asistența bolilor rare asu-pra societății

Bolile rare reprezintă o cauză majoră de morbiditate și mortalitate chiar și în țările dezvoltate, având repersursiuni majore asupra sistemelor de sănătate ale țărilor respective. Creșterea permanentă a costurilor pentru sănătate, costuri care aproape că s-au dublat în ultimii 30 ani, impun necesitatea implementării unor strategii de diagnostic și tratament însoțite de evaluări economice medicale perti-nente ale impactului acestor strategii atât asupra pacientului cât și asupra econo-miei. Fiind în marea lor majoritate cronice și debilitante și adesea amenințătoare de viață, bolile rare implică costuri mari. Un exemplu în acest sens îl reprezintă și faptul că printre bolile rare se află și cele mai multe afecțiuni cu indicație de transplant de organe și țesuturi.

Din punct de vedere economic nu au fost și nici nu vor fi suficiente resurse pen-tru a aloca un buget suficient pentru aceste boli dar este necesar ca sistemele de sănătate să echilibreze balanța între costuri atunci când abordarea acestor boli este una țintită, profilactică și curativă, în comparație cu abordarea haotică, parțială și în consecință ineficientă. Bolile rare reprezintă așadar o povară importantă pen-tru sistemul de sănătate publică, impunând ca atare o abordare prioritară. Odată cu dezvoltarea unor tehnologii din ce în ce mai performante și cu găsirea unor

Page 26: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

28

remedii medicamentoase din ce în ce mai complexe și costisitoare evaluarea eco-nomică medicală în domeniul bolilor rare devine o necesitate.

Tabelul 6. Sinteza consecințelor asupra familieiConsecințe medicale Posibila afectare a altor membri ai familiei

Posibila afectare a următorilor copiiConsecințe psiho-sociale Transformarea expectanțelor inițiale în

speranța supraviețuirii copiluluiȘocul pe care îl trăiește familia în situația

enunțării inadecvate a unui diagnostic de BR

Lipsa de independență în activitățile zil-nice

Dependența de un asistent personalDivorțul părinților sau divorțul pacientu-

lui adultNecesitatea schimbării domiciliului

Consecințe economico-sociale Contribuția financiară a familiei la consultații și tratamente

Renunțarea unui membru al familiei la lo-cul de muncă, reducerea veniturilor

Schimbarea locului de muncă pentru unii membri ai familiei

Necesitatea schimbării domiciliuluiDivorțul în familie duce la scăderea veni-

turilor

89

– este bunica, mătuşa, nepoata sau verişoara unui hemofilic (grad de rudenie pe linie maternă).

În până la 40% din cazurile de hemofilie nu se poate preciza caracterul familial al bolii, aceasta fiind considerată sporadică, expresie a unei mutații „de novo”.

Toți băieții bolnavilor de hemofilie vor fi sănătoși și toate fetele acestora vor fi purtătoare de boală.

Fig.24 Model de ereditate în hemofilia A

Care sunt semnele lor evocatoare?Deficitul de f VIII sau IX se manifestă clinic prin sângerare, aceasta având anu-

mite caracteristici: este întotdeauna provocată (uneori de traumatisme minore, nesesizate), debutează la ore sau chiar zile după traumatism,sângerările sunt prelungite, fără tendinţă spontană la oprire, existând riscul exsanguinării chiar din leziuni minoresângerarea este de obicei profundă, intracavitară, intraviscerală, intratisu-lară și are o evoluţie ondulantă, agravându-se la 3-4 săptămâni, cu tendinţă de ate-nuare progresivă cu vârsta,leziunile peteșiale, caracteristice patologiei de trombocit, sunt absente.

Cele mai frecvente manifestări hemoragice sunt:sângerarea intraarticulară (hemartroza) este de departe cea mai caracteris-tică manifestare pentru hemofilie; cel mai frecvent afectată este articulația genunchiului (44-82%), fiind urmată de cea a gleznei (15-75%), cotului (25-

Page 27: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

88

5.11 HemofiliaCe este Hemofilia?

Menținerea unei fluidități normale a sângelui implică un ansamblu de procese biologice complexe la care sunt antrenați într-o ordine cronologică bine definită factori eliberați din țesuturi și de endoteliul vascular, factori celulari și umorali. Toți acești factori interacționează permanent astfel încât, pe de o parte să pre-vină apariția trombozelor, iar pe de altă parte să oprească sângerarea apărută în condițiile lezării vasculare.

Deficitul cantitativ sau alterarea funcției oricăruia dintre factorii implicați în acest proces complex va conduce fie la sângerări excesive și dificil de oprit sau la constituirea de tromboze.

Un rol deosebit de important în oprirea sângerării revine factorilor de coagu-lare, cel puțin 13 la număr. Dintre aceștia, factorii (f) VIII și IX sunt implicați în apariția majorității cazurilor de hemofilie.

Deci hemofilia se caracterizează printr-o sinteză cantitativ diminuată sau calita-tiv alterată a f VIII în cazul hemofiliei A sau a f IX pentru hemofilia B.

Hemofilia A este cea mai frecventă coagulopatie ereditară, reprezentând 80% din sindroamele hemofilice, cu o incidență de 12-13/100.000 de nașteri și o prevalență de 13-18/100.000 de persoane de sex masculin. Hemofilia B ocupă o pondere de 4-5 ori mai mică decât hemofilia A.Care este natura Hemofiliei?

Hemofilia, atât A cât și B, sunt boli genetice care se transmit ereditar recesiv X-lincat, atât tipul de hemofilie cât și severitatea bolii având determinism genetic. Aceasta înseamnă că toți membrii afectați ai unei familii vor avea același tip de hemofilie și același grad de severitate a bolii.

Sinteza factorilor (f) VIII și IX este codificată de câte o genă pentru fiecare, am-bele gene fiind situate pe cromozomul X. Prin urmare boala se manifestă doar la persoanele de sex masculin, cu foarte rare excepții când boala se poate manifesta și la fete (în prezent s-au descris peste 60 asemenea cazuri în literatură).

Mamele sunt purtătoare și transmițătoare de boală. În această situație există un risc ca 50% dintre nou-născuții băieți să fie bolnavi și 50% dintre nou-născuții de sex feminin să fie purtători de boală.

Studiul istoricului familial pentru hemofilie poate identifica starea de purtătoa-re. Astfel:

O femeie este sigur purtătoare dacă: – este fiica unui hemofilic – este mama a cel puţin doi băieţi cu hemofilie – este mama unui hemofilic şi mai are cel puţin o altă rudă cu hemofilie.

O femeie este posibil purtătoare dacă: – are un singur fiu cu hemofilie şi nici o altă rudă cu această boală – este sora unui hemofilic

29

3. CE NU ȘTIM DESPRE BOLILE RARE

3.1 Natura bolilor rare

Bolile rare sunt de gravitate diferită, cu o varietate mare de simptome și semne, în funcţie de boală și pacient. Aceste semne pot fi manifeste de la naștere sau din primii ani ai copilăriei, dar în peste 50% dintre bolile rare primele semne clinice se instalează în mica copilăriei sau la vârsta adultă și se însoţesc în general de dificul-tăţi motorii și/sau senzoriale, care sunt grave și determină un important handicap.

80% dintre bolile rare sunt de cauză genetică; ele sunt în general ereditare și sunt transmise de la o generaţie la alta sau pot fi rezultatul unei mutaţii spontane, noi, fără ca în familie să fi existat înainte un caz asemănător.

Bolile genetice sunt determinate de o alterare a genomului uman. În funcție de tipul și mărimea alterării informației genetice, se disting patru categorii de boli genetice:

A. Bolile determinate de aberații cromozomialeCromozomii reprezintă unităţile de bază (structurale și funcţionale) ale materi-

alului genetic. Numărul de cromozomi diferă în funcţie de specie. La specia uma-nă există 46 de cromozomi grupaţi în 23 de perechi. 22 de perechi de cromozomi sunt identici la cele două sexe (cromozomi autonomi), iar o pereche este diferi-tă (cromozomii sexuali): XX la femeie, respectiv XY la bărbat. Fiecare persoană moștenește un set de cromozomi de la mamă și un set cromozomic de la tată.

Anomaliile cromozomiale sunt modificări ale numărului sau structurii cromo-zomilor și au fost identificate peste 100 de sindroame cromozomice. Anomaliile cromozomice afectează aproximativ: 0,7% din nou-născuţi, 2% din sarcinile fe-meilor cu vârsta peste 35 de ani în momentul concepţiei și se regăsesc la peste 50% din produșii avorturilor spontane din primul trimestru.

Cromozomii pot fi examinaţi printr-o serie de tehnici speciale, numite tehnici citogenetice. Aceste metode se bazează pe realizarea cariotipului (dispunerea sis-tematizată a cromozomilor fotografiaţi dintr-o singură celulă, pe baza unor crite-rii, valabile în toată lumea). În final, este stabilită formula cromozomială. La per-soanele normale formula este 46XX sau 46XY. În cazul prezenţei unei anomalii, formula cromozomică va fi anormală și va specifica tipul anomaliei și cromozomii implicaţi.

În bolile cromozomilor autozomi există numai trei anomalii complete compa-tibile cu supravieţuirea: trisomia 21 (sindromul Down), trisomia 18 (sindromul Edwards) și trisomia 13 (sindromul Patau); alte trisomii autozomale sunt rare și se găsesc în mozaic. Trisomia reprezintă un număr sporit de cromozomi la o pereche și mozaicismul reprezintă o afectare parțială (prezența atât de celule cu bagaj gen-teic normal cât și celule purtătoare a unei mutații genetice). Bolile cromozomiale

Page 28: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

30

determinate prin anomalii ale cromozomilor sexuali (gnozomi) sunt mai puţin grave decât cele generate prin anomalii autozomale și, de regulă, se asociază cu o rată normală de supravieţuire și o inteligenţă normală sau aproape normală. În schimb, datorită implicării cromozomilor sexuali în formarea și funcţionarea organelor genitale, anomaliile gonozomale se asociază cu sterilitate sau hipoferti-litate. Principalele afecţiuni gonozomale sunt: sindromul Turner (monosomie X), sindromul Klinefelter (trisomie XXY), sindromul triplu X (trisomie X), sindro-mul dublu Y (trisomie XYY, X fragil).

Indiferent de cromozomul afectat, toate anomaliile cromozomiale viabile pre-zintă o serie de trăsături clinice comune:

tulburări de creștere și dezvoltare pre- și postnatală; retard psiho-motor; tulburări de reproducere, manifestate prin: sterilitate și/sau infertilitate (avorturi repetate sau naștere de copii plurimalformaţi morţi sau vii); sindrom plurimalformativ specific fiecărei anomalii în parte.

B. Bolile monogenice Genele reprezintă o porțiune de ADN capabilă să transmită un caracter.Bolile monogenice sunt determinate de alterarea ADN-ului nuclear, adică 95%

din ADN-ul din celulă. Mutaţia unei singure gene stă la baza bolilor monogenice, numite și boli mendeliene, deoarece ele se transmit după legile lui Mendel.

C. Bolile poligenice multifactoriale sau bolile genetice complexe Unele boli sunt determinate de factori genetici în colaborare cu factorii de me-

diu. Datorită intervenției concomitente a mai multor gene, componenta genetică este numită poligenică și cota ei de participare la boală poartă numele de he-ritabilitate. Aceasta diferă în funcție de boală și determină ceea ce se numește predispoziția genetică sau susceptibilitatea pentru o anumită boală. Factorii de mediu pot converti această susceptibilitate sau predispoziție, transformând-o în boală.D. Boli determinate de alterarea ADN-ului mitocondrial

Alterarea ADN-ului din mitocondrii (5% din ADN-ul celular) poate determina boli care se transmit numai pe linie maternă, pentru că mitocondriile sunt situate în citoplasma prezentă în special în ovul și extrem de puțin în spermatozoid.

Bolile rare pot fi clasificate în mai multe grupuri de boală, în funcţie de organele și sistemele care sunt afectate.

Bolile osoase constituţionaleBolile osoase constituţionale sunt determinate de tulburări de creștere osoasă

și/sau cartilaginoasă. Ele formează un grup de afecţiuni variate, responsabile de

87

Care sunt avantajele screeningului neonatal?Ținând cont de marea diversitate a IDP, un screening neonatal pentru toate ti-

purile de IDP este practic imposibil. Screeningul neonatal în IDP își are adresa-bilitate în primul rând formelor severe de ID al căror diagnostic cât mai precoce, înainte de apariția infecțiilor grave, este de importanță covârșitoare pentru reali-zarea și reușita transplantului medular.

Ca urmare a costurilor mari, screeningul neonatal pentru imunodeficiențele combinate severe (SCID) se realizează doar în câteva țări din SUA și Europa.

În același timp, realizarea screeningului neonatal în SCID, boli cu transmitere X-linkată sau autozomal recesivă și deci cu posibilitatea absenței bolii în mai mul-te generații, permite inițierea detectării purtătorilor în familiile respective și deci realizarea prevenției primare a bolii.

Care sunt explorările genetice în IDP?Marea majoritate a IDP sunt boli monogenice și de aceea principala explorare ge-

netică este reprezentată de cea prin biologie moleculară. Spre deosebire de alte boli monogenice în care identificarea mutației nu este necesară pentru diagnostic, în IDP această investigație are caracter de obligativitate, permițând alegerea tratamentului corect, profilaxia complicațiilor, realizarea sfatului genetic, a diagnosticului prenatal.

De importanță limitată în IDP este examenul citogenetic standard care este util în sin-droamele caracterizate prin instabilitate cromozomială precum sindromul Nijmegen, sin-dromul Bloom, ataxia-telangiectazia, fără însă de a avea caracter de obligativitate pentru diagnostic.

Realizarea testului de fragilitate cromozomială este crucial pentru diagnosticul anemiei Fanconi, boală care este considerată o IDP.

Examenul citogenetic prin FISH își pune semnătura de diagnostic în sindromul Di-George.

Page 29: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

86

31

o statură mică, asociată sau nu cu deformaţii ale structurii osului. Se pot include în acest grup și deformări ale unor segmente ale scheletului, adesea asociate cu malformaţii ale organelor interne și/sau retard mintal. Pentru cele mai multe boli osoase constituţionale au fost identificate genele mai frecvent implicate.

Bolile ţesutului conjunctiv Bolile ţesutului conjunctiv sunt afecţiuni care interesează ţesutul de legătură al

organismului. Acest tip de boli pot afecta toate organele dar le regăsim mai frec-vent în patologii interesând pielea și vasele sangvine. Cele mai cunoscute boli ale ţesutului conjunctiv sunt: sindromul Marfan, osteogeneza imperfectă, sindromul Ehlers-Danlos.

Bolile neuromusculareBolile neuromusculare sunt afecţiuni caracterizate prin implicarea neuronu-

lui sau a fibrei musculare. Afectarea poate fi primară sau secundară, izolată sau asociată. Cele mai multe boli neuromusculare sunt de origine genetică. Dacă în urmă cu aproximativ 20 de ani literatura de specialitate făcea referință la miopatia Duchenne ca prototip singular, astăzi, datorită progreselor tehnico-medicale sunt cunoscute peste 74 de boli neuromusculare.

Bolile genetice renaleBolile genetice renale sunt foarte variate. Ele fie sunt prezente de la naștere (po-

lichistoza renală, sindroamele nefrotice congenitale), fie se manifestă în cursul copilăriei (sindromul Alport, cistinoza), sau la vârsta adultă (polichistoza renală a adultului). Unele boli interesează în special rinichiul, altele însă vor afecta și alte segmente ale sistemului urinar precum și organe care au origine embriologică comună cu rinichiul.

Bolile endocrineDintre cele mai importante boli rare care afectează cu predilecţie glandele endo-

crine sunt: hiperplazia congenitală de suprarenale prin deficit de 21-hidroxilază, hipotiroidismul congenital.

Boli neurologice și neuropsihiatriceCele mai cunoscute boli neurologice, respectiv neuropsihiatrice sunt: tulbura-

rea cu spectru autist, miastenia gravis, scleroza multiplă, boala Alzheimer, toate prezentând un grad de determinare genetică.

Page 30: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

32

Bolile oculareDintre bolile oculare determinate genetic sunt: glaucomul congenital, cataracta

congenitală, nistagmusul congenital.

Bolile cardiovasculareDin categoria bolilor rare de cauză genetică care afectează predominant siste-

mul cardiovascular sunt: cardiomiopatia hipertrofică familială, blocul atrio-ven-tricular total, sindromul Holt-Oram, ș.a.

Bolile metaboliceExistă o varietate mare de boli metabolice cu determinare genetică, având la

bază diverse deficite enzimatice care vor determina anomalii în metabolismul glu-cidelor, lipidelor, proteinelor, respectiv a unor microelemente (cupru, fier).

Fibroza chistică Este cea mai frecventă anomalie monogenică, caracterizată printr-o varietate

de simptome și semne clinice cu evoluţie cronică, potenţial letală, ce urmează a fi detaliată într-un capitol următor (5.9)

Boli ale sângeluiCele mai frecvente boli hematologice cu determinare genetică sunt: hemofilia

A, beta-talasemia, anemia Fanconi, deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază.

Imunodeficienţele primare Reprezintă un grup variat de boli, caracterizate prin existenţa unui defect în

cadrul sistemului imun, manifestându-se în special prin infecţii frecvente severe și/sau persistente. Se cunosc 150 tipuri de imunodeficienţe, în peste 100 dintre ele se cunoaște substratul genetic care a determinat boala.

Cancere rareTot în categoria bolilor rare intră și cancerele rare, dintre care merită amintit:

sarcomul renal Ewing, rabdomiosarcomul, neuroblastomele.

3.2. Lista bolilor rare tratabile

În prezent sunt numeroase afecţiuni care se pretează la diagnosticarea precoce prin metoda de screening, ceea ce permite intervenția terapeutică optimă și efi-

85

-

Page 31: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

84

Figura 23. CELE 10 SEMNE DE ALERTĂ PENTRUIMUNODEFICIENȚELE PRIMARE

-

-

33

cientă când boala nu a produs încă modificări structurale ireversibile. Aceste boli sunt:

erori congenitale de metabolism: - Tirozimenia, - Argininosuccinic aciduria, - Citrullinemia, - Fenilcetonuria, - Boala siropului de arţar- Homocistinuria.

erori congenitale în metabolismul acizilor organici: Acidemia glutamică tip I, acidemia izovalemică, deficienţa de 3 meticromil-co-

enzima A, acidemia metilmalonică, deficitul de betaketotilază, acidemia propio-nică, deficitul multiplu de coenzima A carboxilază.

erori congenitale în metabolismul acizilor grași: Deficitul de dehidrogenază coenzima A cu lanţ lung, deficitul de dehidrogenază

coenzima A cu lanţ mediu, deficitul de dehidrogenază coenzima A cu lanţ foarte lung, deficienţa proteică trifuncţională, defect în metabolismul carnitinei.

anomalii ale globulelor roșii: Beta–talasemie.

diverse:Fibroza chistică de pancreas, hipotiroidismul congenital, deficitul de bioti-

nază, hiperplazia congenitală a glandei suprarenale, galactozemia, hemofilia, imunodeficiența congenitală, mucopolizaharoza, boala Pompe, boala Fabry, boala Gaucher.

3.3. Bolile rare - subiect al Programelor Naționale de Sănătate în România

Intenția de aderare la statele UE a antrenat și în țara noastră preocuparea con-comitentă de raliere la politicile sanitare din acest spațiu. Luând în considerare recomandările Directoratului European pentru Calitatea Medicinii și a Asistenței de sănătate în cadrul programelor prioritare de sănătate s-a inființat în anul 2008 Programul Național (PN) de Boli Rare, luând locul PN de hemofilie și talasemie. A fost în acest fel lărgită aria de preocupare diagnostică și de asistență medicală pentru un număr sporit de afecțiuni. Pe lista acetor boli se află cele menționate în tabelul 7.

Page 32: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

34

Tabelul 7. Lista bolilor rare cuprinse în PN de sănătate pentru boli rare

Alte afecțiuni rare (Imunodeficiențele primare, boala Gaucher, s.a) au rămas în administrarea altor PN, special dedicate acestora.

Buna funcționare a acestor programe, și implicit a asistenței acestor boli ține de realizarea unor registre naționale, în majoritatea lor bazate pe un screening neonatal adaptat.

În prezent screening-ul neo-natal este parte integrantă a politicii statale, ar-monizată teritorial cu posibiltăţile financiare și penetranţa anumitor afecţiuni în teritoriu, în vederea depistării a cât mai mulţi copii afectați.

În Comunitatea Europeană nu există un program unitar în sensul că există țări bine dezvoltate economic cu un program de screening restrâns și tări cu posibilităţi economice mai reduse ce au dezvoltat programe de screening extinse.

În prezent în România se deruleză din ianuarie 2011 screening-ul neonatal pentru fenilcetonurie și hipotiroidism. Derularea acestuia este teritorializată în sensul că există centre mari de determinare care acoperă tot teritoriul ţării; aceste centre sunt: Bucuresti, Cluj, Timișoara, Iași; enumerarea anterioară res-pectă vechimea apariţiei centrelor.

La Timișoara din anul 2012 se efectuează determinări și pentru galactoze-mie și hiperplazia congenitală de suprarenală, care se derulează printr-un pro-iect Hu-Ro, cu finaţare europeană, proiect derulat în parteneriat între Spitalul

- osteogeneza imperfectă- scleroza multiplă- hemofilia- talasemia- bolile degenerative / inflamatorii neurologice- scleroza lateral amiotrofică- miastenia gravis- boala Pompe- tirozinemia- sindromul Hunter- sindromul Hurler- epidermoliza buloasă- afibrinogenemia congenitală- mucoviscidoza- hipertensiunea pulmonară primitivă- sindromul Prader Willi- boala Fabry

83

Când apar primele semne de boală?Chiar dacă IDP sunt boli genetice nu toate se manifestă de la naștere. Imunodeficiențele combinate severe se manifestă de obicei în prima lună de

viață și diagnosticul lor cât mai precoce este de importanță covârșitoare deoarece singurul tratament salvator este trasplantul medular, care trebuie efectuat în pri-mele 3 luni de viață.

Imunodeficiențele predominante de anticorpi pot debuta după 6 luni de viață când se epuizează anticorpii transmiși de la mamă, ca în cazul bolii Bruton, iar unele dintre ele, cum sunt deficitul de IgA sau imunodeficiența comună variabilă pot debuta chiar la vârsta de adult. În Tabelul 13 sunt prezentate debutul și mani-festările clinice în funcție de grupa de IDP.

Tabelul 13. Caracteristicile IDP în funcție de tipTipul de IDP Debut Manifestări cliniceImunodeficienţe combinate celulare T și B

< 6 luni -faliment al creșterii-diaree cronică-pneumonie interstiţială-candidiază recurentă

sau persistentă-reacţie grefă-contra-

gazdă la limfocitele ma-terne

-reacţii postvaccinale severe

Imunodeficienţe predominant de anticorpi

> 6 luni până la vârsta de adult

-infecţii recurente (oti-ce, sinusale, pulmonare, intestinale)

-bronșiectazii-malabsorbţie-boli autoimune-reacţii postvaccinale

severeBoli ale sistemului fagocitar

SugarCopil

-abcese cutanate și pro-funde

-formare de granuloame-vindecare dificilă a

plăgilorSistemul complement La orice vârstă -meningită recurentă

-artrită recurentă-angioedem recurent

Page 33: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

82

9.Sugarii din familii cunoscute cu IDP 10.Sugarii cu sindroame sau alte boli cunoscute că se asociază cu IDP 11.Nou-născuţii sau sugarii mici cu limfopenie. 12.Angioedem

Tabelul 11. Cele 6 semne evocatoare de imunodeficienţă la adult1.Patru sau mai multe infecţii care necesită antibiotice într-un an (otită,

bronșită, sinuzită, pneumonie)2.Infecţii recurente sau infecţii care necesită antibioterapie prelungită3.Două sau mai multe infecţii bacteriene severe (osteomielită, meningită, sep-

ticemie, celulită)4.Două sau mai multe pneumonii confirmate radiologic în decurs de 3 ani5.Infecţie cu localizare neobișnuită sau cu un agent neobișnuit6.Imunodeficienţă primară în familie

Tabelul 12. Trăsăturile infecţiilor evocatoare de imunodeficienţă Istoric *Opt sau mai multe otite într-un an *Două sau mai multe sinuzite severe într-un an *Două sau mai multe pneumonii într-un an *Două sau mai multe infecţii profunde (meningită, osteomielită, celulită,

septicemie) *Durata infecţiilor - virale > 7 zile - bacteriene > 21 zile *Necesitatea tratamentului antibiotic intravenos pentru asanarea unor fo-

care infecţioaseSemne fizice *Abcese cutanate sau profunde (la nivel de organ) recurente *Persistenţa aftelor orale după vârsta de un an *Ulceraţiile mucoasei bucale *Absenţa ganglionilor și a amigdalelor *Deficitul de creștere *Leziunile cutanate tip lupus-like sau dermatomiozită-like *Leziunile conjunctivale de tip telangiectatic

35

Clinic de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu” Timișoara și Universitatea din Szeged-Ungaria (Fig.5).

Fig.5. Sigla proiectului Hu-Ro 0802/008

Programul naţional este elaborat de forul metodologic reprezentat de IOMC – Institutul de Ocrotire a Mamei și Copilului și care este în faza de implementare a unui program electronic de înregistrare și raportare a datelor din screening-ul neonatal.

De asemena în maternități se derulează și programul de screening pentru sur-ditate.

3.4. Bolile rare - prioritate în programul de sănătate al UE

Bolile rare (BR) sunt boli care pun în pericol viaţa sau provoacă o invaliditate cronică, având un grad ridicat de complexitate. Majoritatea bolilor rare sunt boli genetice, restul fiind, printre altele, cancere rare, boli autoimune, malformaţii con-genitale, boli toxice și infecţioase.

Lipsa politicilor specifice de sănătate privind BR și deficitul de expertiză în do-meniu au drept consecinţă diagnostice întârziate, eronate și un acces limitat la îngrijirea medicală. Acest lucru conduce la deficienţe fizice și psihice suplimenta-re, uneori nașteri de fraţi/surori afectaţi/afectate, tratamente inadecvate sau chiar

SCREENGEN –Newborn screening

Universitatea de Medicina Szeget

01.01.201131.01.2012973000 €

Page 34: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

36

dăunătoare, precum și pierderea încrederii în sistemul de asistenţă medicală. Interesul acordat bolilor rare reprezintă un fenomen relativ nou în majoritatea sta-telor membre ale UE. Până nu demult, autorităţile de sănătate publică și factorii de decizie politică au ignorat, în mare parte, aceste provocări, datorită divizării dezbaterilor politice în jurul numărului ridicat de BR diferite, în defavoarea recu-noașterii aspectelor comune ale tuturor BR.

Serviciile naţionale de asistenţă medicală pentru diagnosticul, tratamentul și reabilitarea persoanelor afectate de boli rare diferă în mod semnificativ în ceea ce privește disponibilitatea și calitatea acestora. Cetăţenii din statele membre și/sau din regiuni din cadrul statelor membre dispun de un acces inegal la servicii de spe-cialitate și medicamente orfane. Câteva state membre au abordat cu succes unele dintre problemele ridicate de raritatea bolilor, în timp ce altele nu au preconizat încă soluţii posibile.

Din 1999, Uniunea Europeană a luat măsuri pentru a milita împotriva bolilor rare și pentru a lupta împotriva impactului pe care acestea îl au asupra vieţii pacien-ţilor, și a făcut din bolile rare o prioritate în progamele de sănătate publică, aspect relevat în acțiunile și documentele emise începînd din 1999:

Regulamentul UE privind produsele medicinale orfane (1999)Regulamentul UE privind medicamentele pediatrice (2006)Regulamentul UE privind terapiile avansate (2007)Programul de Acţiune Comunitară în domeniul sănătăţii publice (1999-2003)Programul de Acţiune Comunitară în domeniul sănătăţii publice (2007-2013)Programul Cadru 7 UE  pentru cercetare în perioada 2007-2013.

O scurtă trecere în revistă a acțiunilor derulate de Comisia de Sănătate a UE și a argumentelor privind considerarea bolilor rare ca o prioritate a programelor sale de sănătate va fi prezentată în continuare:

(1) Bolile rare reprezintă o amenințare pentru sănătatea cetățenilor europeni în măsura în care ele sunt boli ce pun în pericol viața sau provoacă o invaliditate cronică, având o prevalență redusă și un grad ridicat de complexitate

(2) Un program de acțiune comunitară cu privire la bolile rare, inclusiv bolile genetice, a fost adoptat pentru perioada 1 ianuarie 1999 - 31 decembrie 2003. În ceea ce privește prevalența, acest program a definit o boală rară ca fiind o boală care afectează cel mult 5 din 10.000 de persoane din Uniunea Europeană.

(3) Regulamentul (CE) nr. 141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului din 16 decembrie 1999 privind produsele medicamentoase orfane prevede că un medicament este desemnat drept „produs medicamentos orfan” dacă este desti-nat diagnosticării, prevenirii sau tratamentului unei afecțiuni care pune în pericol viața sau provoacă o invaliditate cronică și care afectează cel mult 5 din 10 000 de

81

de boală este foarte importantă pentru a explica părinților și pacienților modul de transmitere și a stabili riscul de apariție a bolii la o nouă sarcină. În același timp identificarea mutației genetice va permite efectuarea diagnosticului prenatal și deci a profilaxiei primare a bolii.

Care sunt semnele lor evocatoare?IDP se pot manifesta foarte variat însă tabloul clinic este dominat de infecții.

Acestea au anumite caracteristici: sunt recurente, de severitate neobișnuită, nu se vindecă cu tratamentul clasic și pot fi determinate de germeni oportuniști.

Un alt grup de manifestări care însoțesc anumite IDP și sunt sugestive pentru acestea sunt reprezentate de bolile autoimune și de cancer. În tabelele 10, 11, 12 și Figura 21 sunt prezentate cele mai importante semne evocatoare pentru IDP.

Tabelul 10. Situaţiile clinice evocatoare de imunodeficienţă 1.Infecţiile -infecţiile persistente în ciuda tratamentului standard, corect efectuat -infecţiile recurente (în principal cu sediu sinopulmonar, intestinal, cutanat,

periodontar) -infecţiile severe, fudroayante, cu risc mare de mortalitate -infecţiile cu sedii diferite -infecţiile cu germeni patogeni oportuniști -istoricul familial de deces la vârsta de sugar prin infecţie2.Bolile determinate prin mecanism imun -trombocitopenia -anemia hemolitică -anemia aplastică -colagenozele -artrita reumatoidă juvenilă -diabetul zaharat -tiroidita -altele. 3.Boala pulmonară obstructivă cronică (astm bronsic, bronșiectazie) 4. Neoplaziile 5.Absenţa timusului la examenul radiologic sau hipoplazia organelor limfoide 6.Retardul creșterii 7.Reacţiile infecţioase postvaccinale severe (după BCG, vaccinare antipoliomielită)

8.Reacţia grefei contra gazdă la limfocitele materne sau la transfuziile neiradiate

Page 35: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

80

rea riscului unui cuplu de a avea copii bolnavi, identificarea diferitelor mutații familiale la indivizii afectați.

5.10 Imunodeficiențele primare

Ce sunt Imunodeficiențele Primare (IDP)?Sistemul imun este străjerul organismului nostru, armele sale de luptă fiind re-

prezentate de anticorpi, celule și o multitudine de substanțe denumite citokine. El detectează, captează și apoi distruge microbii, virusurile, ciupercile ca și orice particulă străină nouă și deci ne apără de variate infecții. În același timp are rolul de a face diferențierea dintre celulele proprii organismului și cele străine acestuia. În situația în care sistemul imun nu recunoaște celulele noastre ca fiind proprii, inițiază o serie de mecanisme de distrugere și îndepărtare a lor conducând astfel la apariția bolilor autoimune cum sunt diabetul zaharat de tip I, tiroidita, anemia hemolitică și trombocitopenia autoimune, lupusul eritematos sistemic, etc. În or-ganismul nostru se produc permanent celule anormale, pe care sistemul imun le îndepărtează și încearcă să împiedice formarea lor, aceasta fiind cea de a treia importantă funcție a sa. Dacă sistemul imun nu-și mai realizează această funcție, în corpul nostru vor apare celule anormale care se vor multiplica haotic, cu dez-voltarea în consecință a tumorilor și a cancerului.

În concluzie, sistemul imun are rol de apărare antiinfecțioasă și de împiedicare a dezvoltării bolilor autoimune și a cancerului.

Când sistemul imun prezintă un defect la nivelul uneia sau alteia dintre verigile sale vor apărea boli denumite imunodeficiențe și deoarece ele sunt determinate genetic se numesc imunodeficiențe primare.

Astăzi se cunosc peste 200 de tipuri de imunodeficiențe primare, în fiecare an descoperindu-se noi forme de boală, ceea ce ne arată cât de complex și de vast este sistemul nostru imun.

Cea mai simplă clasificare împarte IDP în imunodeficiențe predominant de an-ticorpi, imunodeficiențe predominant celulare, defecte numerice sau funcționale ale neutrofilului și în boli ale complementului.

IDP sunt boli severe în care armamentariul terapeutic este limitat la adminis-trarea de imunoglobulină, câteva citokine (G-CSF, interferon γ), enzimă (PEG-ADA), terapie biologică (anti-TNF, anti-IL1, anti-receptor IL1) și transplantul medular care în multe dintre aceste boli reprezintă tratamentul curativ al acestora.

Care este natura IDP? Așa cum am menționat anterior, IDP sunt boli determinate genetic și majo-

ritatea dintre ele sunt consecința defectului la o anumită genă specifică fiecăreia dintre ele. Deci în marea lor parte sunt boli monogenice (cu transmitere X-lin-cată, autozomal recesivă sau autozomal dominantă). Cunoașterea exactă a tipului

37

persoane în Comunitatea Europeană în momentul introducerii cererii.(4) Se estimează că în prezent există între 5.000 și 8.000 de boli rare, ele afectând

între 6% și 8% din populație în cursul vieții și anume, între 27 și 36 de milioane de persoane în Uniunea Europeană. Majoritatea acestora suferă de boli foarte rare, care afectează o persoană din 100.000 sau mai puțin.

(5) Din cauza prevalenței scăzute și a specificității lor, bolile rare necesită o abordare globală, bazată pe eforturi combinate, deosebite în vederea prevenirii unei morbidități semnificative sau a unei mortalități premature care poate fi evi-tată, precum și în vederea îmbunătățirii calității vieții și a potențialului socio-eco-nomic al persoanelor afectate.

(6) Bolile rare au reprezentat una dintre prioritățile celui de-al șaselea program-cadru pentru activități de cercetare, dezvoltare tehnologică și demonstrativă (2002-2006) și rămân un domeniu de acțiune prioritar în cadrul programului-cadru 7 (PN7) pentru activități de cercetare, dezvoltare tehnologică și demonstra-tivă (2007-2013), deoarece dezvoltarea de noi diagnostice și tratamente pentru afecțiunile rare, precum și cercetarea epidemiologică privind aceste afecțiuni ne-cesită abordări internaționale pentru a crește numărul de pacienți care participă la fiecare studiu.

(7) Comisia, în Cartea sa albă, intitulată „Împreună pentru sănătate: O abordare strategică pentru UE 2008-2013” din 23 octombrie 2007, care definește strategia Uniunii în materie de sănătate, a înscris bolile rare printre domeniile prioritare de acțiune în domeniul sănătății.

(8) Pentru a îmbunătăți coordonarea și coerența între inițiativele naționale, regi-onale și locale în ceea ce privește bolile rare, toate acțiunile naționale pertinente în acest domeniu trebuie integrate în planuri naționale de luptă împotriva bolilor rare.

(9) În conformitate cu baza de date Orphanet, din cele 5.863 de boli rare cu-noscute, pentru care este posibilă o identificare clinică, doar 250 de boli rare au un cod în clasificarea internațională a bolilor existente (a zecea versiune). Este necesară efectuarea unei clasificări și a unei codificări adecvate a tuturor bolilor rare pentru a le conferi vizibilitatea și recunoașterea necesară în cadrul sistemelor naționale de sănătate.

(10) Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a lansat în 2007 procesul de revi-zuire a celei de-a zecea versiuni a clasificării internaționale a bolilor, pentru ca cea de-a unsprezecea versiune a acestei clasificări să fie adoptată în cadrul Adunării Mondiale a Sănătății din 2014. OMS a desemnat Grupul special (Task Force) al Uniunii Europene în materie de boli rare ca Grup consultativ pe teme specifice (Topic Advisory Group) privind bolile rare, pentru a contribui la acest proces de revizuire, formulând propuneri în ceea ce privește codificarea și clasificarea bolilor rare.

(11) Punerea în aplicare a unei identificări comune a bolilor rare de către toate statele membre ar consolida în mod semnificativ contribuția Uniunii Europene la acest Grup consultativ pe teme specifice și ar facilita cooperarea la nivel comuni-

Page 36: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

38

tar în domeniul bolilor rare.(12) În iulie 2004, a fost înființat un Grup la nivel înalt privind serviciile de

sănătate și asistența medicală cu scopul de a reuni experți din toate statele mem-bre pentru a analiza aspecte practice ale colaborării dintre sistemele naționale de sănătate din UE. Unul dintre grupurile de lucru ale acestui Grup la nivel înalt se concentrează asupra rețelelor europene de referință pentru bolile rare. Au fost elaborate câteva principii, inclusiv privind rolul acestor rețele în lupta împotriva bolilor rare și anumite criterii pe care ar trebui să le îndeplinească astfel de centre. Rețelele europene de referință ar trebui să servească, de asemenea, drept centre de cercetare și de expertiză, tratând pacienți din alte state membre și garantând disponibilitatea unităților de tratament ulterior, dacă este cazul.

(13) Valoarea adăugată comunitară a rețelelor europene de referință este ex-trem de importantă pentru bolile rare datorită frecvenței foarte reduse a aces-tor afecțiuni, care implică, într-o țară luată în mod separat, un număr limitat de pacienți și lipsa expertizei. Reunirea expertizei la nivel european este, prin ur-mare, primordială pentru a asigura un acces egal la asistență medicală de înaltă calitate pacienților care suferă de boli rare.

(14) În decembrie 2006, un grup de experți din grupul special al Uniunii Euro-pene în materie de boli rare a publicat un raport intitulat: „Contribution to policy shaping: For a European collaboration on health services and medical care în the field of rare diseases” („Contribuția la definirea politicilor: pentru o colaborare europeană privind serviciile de sănătate și asistență medicală în domeniul bolilor rare”) în atenția Grupului la nivel înalt privind serviciile de sănătate și asistența medicală. Raportul grupului de experți subliniază, printre altele, importanța iden-tificării centrelor de expertiză la nivel național și regional și rolurile pe care ar trebui să le îndeplinească astfel de centre. Unele măsuri solicitate în acest raport sunt incluse în recomandarea transmisă statelor membre UE.

(15) Cooperarea și schimbul de cunoștințe între centrele naționale și regionale de expertiză s-au dovedit a fi abordarea cea mai eficientă pentru a face față bolilor rare în Europa.

(16) Centrele naționale și regionale de expertiză ar trebui să urmeze o abordare multidisciplinară a asistenței, integrând aspecte medicale și sociale, pentru a face față afecțiunilor complexe și diverse reprezentate de bolile rare.

(17) Având în vedere caracteristicile specifice ale bolilor rare – număr limitat de pacienți și lipsa cunoștințelor relevante și a expertizei în domeniu – acestea pot fi caracterizate drept un domeniu unic cu o valoare adăugată foarte ridicată a acțiunii la nivel comunitar. Această valoare adăugată poate fi realizată, în special, prin reunirea expertizei naționale privind bolile rare, care este în prezent răspân-dită în diferite state membre.

(18) Este de o importanță crucială asigurarea unei contribuții active a statelor membre la elaborarea unora dintre instrumentele comune prevăzute în comuni-carea Comisiei privind bolile rare, în special avizele europene de referință privind

79

Când apar primele semne de boală?Deși primele semne în formele ușoare de boală apar la adultul tânăr, în formele

medii sau severe, ele apar încă de la vârsta de nou născut prin ileus meconial (im-posibilitatea de a elimina primul scaun după naștere, datorită aderenței crescute) sau icter prelungit. La vârstă mai mare pot apare transpirații excesiv de sărate, respirație șuieratoare, tuse frecventă cu exacerbări nocturne. Trebuie să suspicio-năm acest diagnostic și la copiii cu simptomatologie respiratorie recurentă, polipi nazali, sinuzite recurente, prolaps rectal, aspect particular al degetelor sau scaune diareice păstoase.

Deoarece semnele de alarmă sau evocatoare pot apare și mai târziu, screeningul neonatal are o valoare crescută, permițând identificarea bolii, aplicarea tratamen-tului substitutiv precoce, cu prevenirea complicațiilor.Care sunt avantajele screenării?

Screeningul neonatal pentru FC presupune depistarea precoce a maladiei, pe baza nivelului sangvin al unei enzime produsă de pancreas, numită tripsinogenul imunoreactiv. Dacă nivelul sangvin este anormal, se indică efectuarea testului su-dorii. Pozitivarea acestuia (niveluri crescute de sodiu și clor în sudoare) permite diagnosticul, care se certifică prin test genetic.

Cu cât afecțiunea este diagnosticată mai repede, cu atât tratamentul poate fi mai țintit și mai precoce. Tratamentul poate fi introdus chiar înainte de primele semne clinice, cu prevenirea complicațiilor.

Copilul afectat poate primi tratament cu enzime pancreatice, cu favorizarea proceselor de absorbție și digestie și impact pozitiv asupra creșterii. Un tratament adecvat poate stabiliza și funcția respiratorie, reducând numărul zilelor de spita-lizare și permițând ameliorarea calității vieții și creșterea speranței de viață (care este de 37-40 ani).Care sunt explorările genetice în FC?

Testele genetice vizează identificarea a 23 din cele mai frecvente mutații ale ge-nei incriminate în FC. În unele țări se lucrează în plus 9 mutații mai rare. Depis-tarea a 2 mutații (câte una de la fiecare părinte) certifică diagnosticul de fibroză chistică în prezența tabloului clinic specific. Depistarea unei singure mutații la pacientul asimptomatic definește starea de purtător.

Testele genetice sunt necesare în cazul unui copil cu tablou clinic sugestiv și testul sudorii la limită sau negativ, dar si la copiiii cu test al sudorii pozitiv în lipsa semnelor clinice.

Anumite mutații sunt corelate cu un anumit tip de afectare (pancreatică), altele sunt legate de evoluția și severitatea bolii.

Având în vedere că sunt recunoscute peste 1700 de mutații ale genei, iar testele de pe piață pot identifica un număr de 23 de mutații, un test genetic negativ nu poate exclude diagnosticul în prezența unui tablou specific și al testului sudorii pozitiv.

Avantajele testării genetice constau în depistarea purtătorilor tarei, determina-

Page 37: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

78

5.9 Fibroza chistică

Ce este aceasta boală?Fibroza chistică este cea mai frecventă boală genetică autozomal recesivă.

Incidența ei se estimează la 1/3000 de nașteri, iar starea de purtător apare în proporție de 1/25 în populație. Expresia clinică este foarte variată, de la forme silențioase, atipice soldate cu infertilitate masculină (prin absența canalelor de-ferente la băieți), până la forme clasice care includ manifestări pulmonare sau/și digestive complexe- insuficiență pancreatică, cu malabsorbție și maldigestie sau boli hepatice. Diagnosticul este confirmat prin testul sudorii. Testele genetice identifică mutația cauzatoare. Care este natura ei?

Fibroza chistică este o boală care se transmite ereditar, părinții fiind purtători ai tarei, aparent sănătoși. Pentru ca un copil să facă boala, trebuie să moștenească două copii ale genei defective pentru fibroza chistică (câte o copie de la fiecare părinte). În cazul în care ambii părinți sunt purtători ai genei, șansa de a avea un copil bolnav este de 1 la 4.

Boala este determinată de mutația unei gene ce codifică o proteină CFTR, cu rol în transportul transmembranar al clorului și sodiului. Se cunosc peste 1700 de mutații ale genei, dar cea mai frecvent întâlnită este deleția unui aminoacid (fenilalanina) în poziția 508, cunoscută ca Δ F508.

Mutațiile vor determina sinteza unei proteine CFTR defective, cu blocarea sau funcționarea anormală a canalelor de clor la nivel celular, cu efect imediat în per-turbarea secrețiilor de la nivelul diferitelor organe și sisteme și eliminarea unor secreții aderente și vâscoase, dar și a unei transpirații cu exces de sodiu și clor (ceea ce explică gustul sărat al sudorii).Care sunt semnele ei evocatoare?

Forma clasică de boală se manifestă printr-o triadă simptomatică, ce include semne de afectare respiratorie (tuse frecventă, rebelă la terapie, cu paroxisme noc-turne, cu spută abundentă, mergând până la pneumonii trenante cu evoluție spre insuficiență respiratorie cronică), semne de afectare digestivă (diaree cronică) și staționare ponderală în ciuda unui apetit păstrat și aport caloric corespunzător vârstei.

Cu toate acestea, boala are diferite forme de expresie clinică, dar și de gravitate. La vârsta de nou născut poate apare ileusul meconial sau icterul prelungit, la sugar – tuse chinuitoare, spastică, respirație șuierătoare frecventă sau la vârste mai mari – sinuzite recurente, dureri abdominale, broșite repetate, hepatomegalie, pancrea-tite, diabet zaharat sau pubertate întârziată. Ne putem gândi la FC la un copil care nu crește corespunzător în ciuda apetitului prezent și a aportului caloric adecvat pentru vârstă, cu transpirații extrem de sărate, aspect de degete hipocratice, care tușește mult și răcește ușor.

39

diagnosticele și asistența medicală și orientările europene privind screeningul populației. Acest lucru ar trebui să fie valabil și pentru rapoartele de evaluare pri-vind valoarea adăugată terapeutică a medicamentelor orfane, care ar putea con-tribui la accelerarea negocierilor de preț la nivel național, reducând astfel timpul de așteptare în ceea ce privește accesul la aceste medicamente al pacienților care suferă de boli rare.

(19) OMS a descris responsabilizarea pacienților ca fiind „o condiție esențială pentru sănătate” și „un parteneriat proactiv și o strategie de auto-îngrijire a pa-cientului, de îmbunătățire a rezultatelor privind sănătatea și a calității vieții în rândul bolnavilor cronici”.

Rolul Comunităţii Europene în materie de sănătate este să încurajeze coope-rarea dintre statele membre și, dacă este necesar, să sprijine acţiunile lor în acest sens.

Consiliul Ministerelor Sănătăţii din Uniunea Europeană a adoptat în data de 09.06.2009, o strategie europeană prin care statele membre UE sunt solicitate să implementeze planurile naţionale pentru boli rare, până la finalul anului 2013.

Recomandarea Consiliului este importantă deoarece face apel la o acţiune co-mună, concentrată la nivel european și naţional, ce are următoarele obiective:

Asigurarea codificării și clasificării adecvate a bolilor rare; Intensificarea cercetării în domeniul bolilor rare; Identificarea Centrelor de Referinţă și includerea lor în cadrul Reţelelor de Referinţă Europene; Sprijinirea comasării expertizei la nivel european; Împărtășirea evaluărilor asupra valorii clinice adăugate a medicamentelor orfane; Încurajarea iniţiativei pacienţilor prin implicarea lor și a reprezentaţilor acestora în toate etapele proceselor decizionale; Asigurarea sustenabilităţii infrastructurii dezvoltate pentru bolile rare.

Adoptarea acestei strategii europene reprezintă apogeul unei serii de acte decla-rativ-legislative care au facilitat recunoașterea bolilor rare ca o prioritate de sănă-tate publică și concentrarea eforturilor comunităţii europene pe acest domeniu.

EURORDIS (European Organization for Rare Diseases) și alianţele naţionale ale pacienţilor cu boli rare sunt în centrul acestui proces, făcând cunoscute cere-rile pacienţilor privind necesitatea unui cadru legislativ pentru bolile rare. Înce-pând cu succesul înregistrat în urma Consultării publice asupra bolilor rare din noiembrie 2007, continuând cu adoptarea Comunicatului Comisiei privind bolile rare din noiembrie 2008 și cu adoptarea Recomandării Consiliului asupra acţiunii europene din domeniul bolilor rare, fiecare pas realizat a demonstrat importanţa vitală a acţiunii europene și a cooperării dintre statele membre.

Acum că există instrumentele politice, EURORDIS, împreună cu toate celelalte organizaţii interesate, va urmări implementarea Recomandării Consiliului atât la nivel european, cât și la nivel naţional.

Page 38: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

40

Cercetarea bolilor rare a jucat un rol esenţial în identificarea majorităţii genelor umane identificate până în prezent, precum și la descoperirea unui sfert din me-dicamentele inovatoare care au fost autorizate pe piaţa UE (medicamente orfane). Cercetarea bolilor rare s-a dovedit a fi utilă pentru o mai bună înţelegere a meca-nismului afecţiunilor comune precum obezitatea și diabetul, acestea reprezentând un model de disfuncţie a unui proces biologic. Cu toate acestea, cercetarea bolilor rare este nu numai insuficientă, ci și dispersată în diverse laboratoare în întreaga UE.

Acţiunile comunitare vor sprijini în mod cert statele membre în asigurarea unei integrări și organizări eficiente a resurselor reduse din domeniul bolilor rare și pot ajuta pacienţii și profesioniștii din diverse state membre să colaboreze în vederea schimbului de informaţii și coordonării expertizei.

Comisia Europeană va stimula o cooperare consolidată între programele UE, în scopul de a maximaliza resursele disponibile pentru bolile rare la nivel comunitar. Pe plan naţional este necesară o cooperare strânsă între aceste grupuri pentru a dezvolta obiectivele și activităţile prevăzute în plan, ca ele să fie dezvoltate în pro-iecte comune la nivel naţional.

În acest moment, la nivel European a fost elaborat un Comunicat al Comisiei Europene privind Bolile Rare, iar PLANUL NAŢIONAL dobândește o nouă per-spectivă europeană, pentru că urmărește direcţiile Comisiei Europene privind politicile naţionale pentru abordarea bolilor rare.

Statele membre au un angajament comun privind asigurarea accesului universal la asistenţă medicală de înaltă calitate, pe baza principiilor de echitate și solida-ritate. Dar, în cazul în care bolile sunt rare, expertiza este, de asemenea, limitată. Unele centre de referinţă (denumite în câteva state membre ca centre de expertiză sau de excelenţă) au dezvoltat o expertiză care este intens folosită de alţi profe-sioniști din ţara respectivă sau chiar pe plan internaţional și care poate ajuta la asigurarea accesului la asistenţă medicală adecvată pentru pacienţii care suferă de boli rare. Și în ţara noastră există câteva centre care s-au dezvoltat (chiar dacă în prezent nu se numesc centre de expertiză/ excelenţă/ referinţă). Acestea trebuie inventariate, sprijinite în dezvoltarea lor pentru desemnarea ca centre de referinţă conform criteriilor europene.

Raportul din 2006 al Grupului special (Task Force) în materie de boli rare adre-sat Grupului la nivel înalt, intitulat Contribution to policy shaping: For a European collaboration on health services and medical care în the field of Rare Diseases (Con-tribuţie la elaborarea politicilor: pentru o colaborare europeană privind servicii-le de sănătate și asistenţa medicală în domeniul bolilor rare) recomandă statelor membre să contribuie la identificarea centrelor lor de expertiză și să le sprijine financiar.

Impactul social și economic al bolilor rare a impus eforturi considerabile în studiul etiopatogeniei și posibilităţilor terapeutice, în ultimii ani descoperindu-se medicamente inovatoare autorizate pe piaţa Uniunii Europene ca agenţi terape-

77

de degradare incompleţi ai glucozaminoglicanilor (heparan și dermatan sulfat).Testarea activităţii de alfa-L-iduronidază se face din leucocitele din ser sau din

fibroblaști.Radiografiile ilustrează deformările scheletice.Echocardiografia este utilă în evaluarea patologiei valvulare.

Care este tratamentul adecvat?Nu există tratament care să vindece MPZ 1. Totuși terapia în boala Hurler im-

plică o echipă de specialiști pediatri care să colaboreze cu neurologi, cardiologi, ortopezi, oftalmologi, specialiști ORL.1.Tratamentul de substituţie enzimatică

Laronidaza este o variantă de alfa –L-iduronidază obţinută prin recombinare a ADN-ului și produce o ameliorare a simptomelor respiratorii.2. Transplantul de măduvă osoasă duce la reducerea infecţiilor, splenomegaliei cu creşterea duratei de viaţă a copiilor bolnavi.

3. Terapia chirurgicală implică:- șunt ventriculo-peritoneal în caz de hidrocefalie- transplant cornean în caz de opacităţi corneene- protezare valvulară- terapia ortopedică pentru corecţia deformărilor osoase

4. Terapii experimentale:-tratament cu glucocorticosteroizi- vitamina A- hormon tiroidian- hormon de creștere5. Consilierea genetică este importantă pentru a cunoaște riscul de transmi-

tere a bolii.

Datele de contact pe care trebuie să le rețineți în cazul unei suspiciuni de MPZ:

Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu” Timișoara Clinica I Pediatrie Str. Dr. Iosif Nemoianu Nr. 2-3, 300011Tel. 0256/203.303, interior 272, sau 227, zilnic între 1230 - 1300

Page 39: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

76

5.8 MucopolizaharidozaMucopolizahridozele (MPZ) sunt o familie de boli metabolice cauzate de defi-

cite ale enzimelor lizozomale care degradează glicozaminoglicanii (GAG). GAG sunt macromolecule cu rol important în ţesutul conjuntiv din întregul organism.Ce este aceasta boală?

Forma cea mai comună de MPZ este mucopolizaharidoza 1 (MPZ 1), numită și boala Hurler, este datorată deficitului de alfa-L-iduronidaza, care va duce la acu-mularea excesivă a produșilor de degradare incompletă (heparan sulfat, keratan sulfat) în celule, ducând la perturbarea funcţiei celulare.

MPZ 1 este cauzată de o mutaţie a genei care codifică alfa-L-iduronidaza de pe cromozomul 4, fiind o boală cu transmitere autosomal recesivă.

Incidenţa bolii este de aproximativ 1 copil la 100 000 de nașteri.Care sunt semnele evocatoare?

MPZ este o boală heterogenă, cu simptome de severitate extrem de variată. For-mele severe au evoluţie rapidă, cu moarte în prima copilărie, pe când formele mai blânde supravieţuiesc până în perioada de adult.

Principale simptome și semne de boală sunt:hernii ombilicale sau inghinalemodificări faciale caracteristice: macroglosie (limbă mare), macrocefalie (cap mare faţă de dimensiunile corpului), lărgirea bazei nasului, frunte proeminentăopacităţi corneenehepatosplenomegalie (ficat și splină mare)boli cardiace valvulareîntîrziere în achiziţiile motoriiretard mentalboală obstructivă a căilor respiratorii și infecţii ORL frecventeredoare articularădeformări scheletice: clavicule scurte și groase, coaste în formă de vâslă, de-gete scurte și groase, pelvis mic cu femur încurbat, cifoză a coloanei lombarestatură mică

Când apar primele semne de boală?Copiii cu sindrom Hurler par sănătoși la naștere, prezentând doar hernie ombi-

licală sau inghinală. Primele semne evocatoare de boală apar în perioada de sugar, diagnosticul fiind deobicei pus în primii 2 ani de viaţă.Care sunt explorarile în sindromul Hurler?

Screeningul prenatal este posibil și se efectuează prin biopsie corionică în săp-tămâna a noua de sarcină.

În a 15-16-a săptămână de gestaţie se poate efectua amniocenteza și determina-rea activităţii enzimei în celulele amniotice cultivate.

Diagnosticul postnatal se face prin determinarea excreţiei în urină a produșilor

41

utici eficienţi pentru o serie de boli rare. Conform Recomandărilor Forumului Farmaceutic UE – „Îmbunătăţirea accesului la medicamente orfane pentru toţi ce-tăţenii UE afectaţi” – adoptate de Statele Membre pe 2 octombrie 2008, obiectivul principal actual este promovarea dezvoltării sustenabile a medicamentelor orfane și îmbunătăţirea accesului sustenabil la aceste medicamente pentru toţi cetăţenii afectaţi în UE.

Există eforturi susţinute pentru identificarea de noi medicamente „orfane” la mai puţin de 2/10.000 de indivizi. La nivel european, cercetările în acest domeniu sunt controlate de Comitetul pentru produse farmaceutice orfane (Committee for Orphan Medicinal Products) din cadrul Agenţiei Europene a Medicamentului (European Medicines Agency - EMEA). Acest comitet a analizat în ultimii 10 ani mai mult de 800 de propuneri de medicamente, avizând favorabil utilizarea a 50 de astfel de preparate valabile în toate ţările Uniunii Europene si cert dovedite ca fiind eficiente și benefice pentru o serie de boli rare și foarte rare.

Page 40: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

42

4. CE TREBUIE SĂ ȘTIM DESPRE POSIBILITATEA DE PREVENIRE A BOLILOR RARE

4.1 Diagnosticul prenatalDiagnosticul antenatal reprezintă una dintre cele mai actuale și eficiente metode

de profilaxie a tulburărilor ereditare deoarece permite depistarea acestor afecţiuni și este urmat de luarea unei decizii terapeutice adecvate; stabilirea unui diagnostic precoce este necesar pentru instituirea rapidă a unui tratament eficace imediat după naștere sau - după caz - recomandarea unui avort terapeutic care să se rea-lizeze în timp util.

Teoretic, diagnosticul prenatal poate fi realizat pentru orice suspiciune legată de o afecţiune genetică sau non genetică (eroare înnăscută de metabolism, malfor-maţii congenitale, anomalii cromozomiale).

Diagnosticul antenatal constă în efectuarea unui consult genetic în care se rea-lizează examenul clinic al părinţilor (preconcepţional sau în timpul sarcinii), an-chetarea trecutului reproductiv al mamei în vârstă (avorturi spontane, nașteri de feţi morţi sau malformaţi), expunerea la anumiţi factori de mediu toxici, cu po-tenţial teratogen. Prin consultul genetic se va stabili investigaţia necesară pentru diagnosticul afecţiunii respective, estimarea riscului fetal pentru o boală cromo-zomială, genică, malformaţii, sau infecţii fetale intrauterine.

Stabilirea unui diagnostic antenatal necesită o colaborare strânsă între activi-tatea clinică și cea de laborator. Metodele de screening antenatal vor fi aplicate gradual, începând cu cele neinvazive și, în funcţie de rezultatele lor, continuând cu unele invazive. Astfel, sarcinile în care se detectează modificări ecografice sau valori anormale pentru screening-ul markerilor biochimici (ex. alfa-fetoproteina - AFP), precum și cel în care există antecedente obstetricale negative sunt consi-derate sarcini cu risc.

Tabelul 8. Indicațiile diagnosticului prenatal

Mama în vârstă de peste 35 ani;După nașterea unui copil cu aberaţie cromozomială;Aberaţii cromozomiale structurale balansate la unul din părinţi;După nașterea unui copil malformat și cariotip necunoscut;Dismorfogenezii evidenţiate ecografic în timpul sarcinii;Risc crescut pentru aneuploidii fetale indicat de teste screening materne;Avorturi spontane multiple în antecedente;Boli legate de cromozomul X în familie;Boli ereditare în familie și care pot fi diagnosticate biochimic sau molecular

75

rioare, mușchii pectorali) cu asimetria mușchilor afectațidispnee de efortasteniescapula alata (poziție anormală a scalpulei)

Când apar primele semne de boală?Forma infantilă debutează în perioada de sugar mic, cu evoluție progresivă nefavorabilă.În forma de tip adult semnele apar în copilărie sau perioada de adult și nu sunt atât de severe ca și în prima formă.

Care sunt explorările în boala Pompe?Suspiciunea clinică de boală Pompe poate fi întărită de anumite analize (creatin

kinaza crescută, hipoglicemia, modificări ale testelor hepatice). Persoanele afectate de boală, vor avea activitatea enzimatică redusă la 1 – 40 %

din valoarea normală.În cazul în care, diagnosticul nu poate fi pus cu certitudine prin determinarea

activității enzimatice, se face testarea genetică, analiza probei ADN și evidențierea genei mutante (genotipare).

Confirmarea diagnosticului se face prin determinarea deficitului de maltază. Biopsia musculară va evidenția acumularea glicogenului în lizozomi.

Pentru a exclude boala pompe la făt, se poate efectua în centre specializate mi-croscopia electronică a unor celule(fibroblasti) din pielea fătului.Care este tratamentul adecvat?

În general, nu există nici o terapie specifică bolii Pompe. Atitudinea terapeutică implică:1. Dieta În unele cazuri, adaptarea dietei poate da rezultate bune. Indicația principală constă în

creșterea aportului de proteine cu aminoacizi cu lanț ramificat.2. Tratamentul de substituție enzimaticăEnzima umană recombinată alfa-glucozidază se administrează intravenos de două

ori pe săptămână. Terapia de substituție stabilizează deficitul muscular și produce o îmbunătățire funcțională ușoară.

3. Consilierea genetică este importantă pentru a cunoaște riscul de transmitere a bolii.

Datele de contact pe care trebuie să le rețineți în cazul unei suspiciuni de boală Pompe:

Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu” Timișoara Clinica I Pediatrie Str. Dr. Iosif Nemoianu Nr. 2-3, 300011Tel. 0256/203.303, interior 272, sau 227, zilnic între 1230 - 1300

Page 41: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

74

3. Transplantul de măduvă osoasăÎn această tehnică, celulele formatoare de sânge care au fost afectate de boala

Gaucher sunt îndepărtate și înlocuite, lucru care poate ameliora semnele și simp-tomele bolii. Deoarece această abordare are un risc crescut, este realizată mult mai rar decât terapia de înlocuire enzimatică.

4. Medicaţia de inhibare a sintezei glicozilceramidelor (Miglustat)Eficacitatea acestui medicament administrat oral la pacienții cu boala Gaucher

este încă studiată, dar pare să fie capabilă să intervină în producerea glucocerebro-zidelor la unii pacienți cu tipul 1 al bolii.

5.7 Boala Pompe

Ce este această boală?Boala Pompe este una din cele 8 tipuri de boală de stocaj a glicogenului, datora-

tă deficitului de enzimă, numită maltază, care descompune glicogenul în mono-zaharide, substratul energetic al celulei. Deficitul de maltază duce la acumularea de glicogen în mușchi, nervi periferici și ficat.

Boala se transmite genetic autosomal recesiv, gena mutantă găsindu-se pe cro-mozomul 17.

Incidența bolii este de 2-3 copii la 100 000 de nașteri. Care sunt semnele evocatoare?

Semnele clinice pentru forma infantilă sunt:slăbiciune musculară (hipotonie) profundă, generalizată și rapid progresivăcardiomegalie (mărirea inimii) și semne de insuficiență cardiacămacroglosie (limbă mare)dificultăți de hrănirehepatomegalieîntârziere în achizițiile motoriiinsuficiență respiratorie

Forma adultă prezintă semne nespecifice, diagnosticul fiind greu de suspicionat:slăbiciune musculară pe anumite grupe musculare ( de ex. membrele supe-

Datele de contact pe care trebuie să le rețineți în cazul unei suspiciuni de boală Gaucher:

Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu” Timișoara Clinica I Pediatrie Str. Dr. Iosif Nemoianu Nr. 2-3, 300011Tel. 0256/203.303, interior 272, sau 227, zilnic între 1230 - 1300

43

În funcţie de afecţiunea care trebuie diagnosticată antenatal, se va stabili mo-mentul și ţesutul fetal care va fi prelevat prin anumite manevre și investigaţii spe-cifice: vilozităţi coriale, celule fetale din lichidul amniotic, biopsie de ţesut fetal sau sânge fetal.

Indicaţiile diagnosticului antenatal sunt specificate în tabelul 8.

În funcţie de rezultatul investigației, la indicaţia medicului genetician, cuplul respectiv va putea opta și apoi decide menţinerea sarcinii sau avortul terapeutic.

În practica clinică există o serie de tehnici de screening prenatal:

a. Triplul test Triplu test se recomandă:

în cazul familiilor cu istoric pozitiv pentru defecte de tub neuralgravidelor cu vârsta de peste 35 de aniîn cazul utilizării unor medicamente dăunătoare în perioada de sarcinăgravidelor cu DZ tratat cu insulinăcelor care au prezentat o viroză în primele săptămâni de sarcinăgravidelor expuse la nivele crescute de radiaţii.

El constă din determinarea următorilor markeri: Alfa fetoproteina (AFP)

Interpretarea rezultatelorValorile obţinute prin determinările celor 3 markeri serici sunt interpretate în

funcţie de valorile mediane pentru respectiva vârstă gestaţională. Testul are valoare orientativă. Majoritatea gravidelor la care se obţine un rezul-

tat pozitiv pentru trisomie 21 (sindrom Down), trisomie 18 (sindrom Edwards) sau defecte de tub neural poate avea un copil normal. De aceea, un rezultat pozitiv necesită testări diagnostice suplimentare (amniocenteza).

Variante ale metodeiPentru a crește sensibilitatea testului screening de depistare a anomaliilor fetale,

pe lângă cei trei markeri (AFP, uE3 și hCG) s-a propus și un al patrulea marker: inhibina A.

Este un test mai nou, suplimentar (de aici denumirea de test cvadruplu). Acest test crește sensibilitatea pentru trisomiile 13, 18. 21.

S-au propus diferite combinaţii între markerii serici și semne de apel ecografice.

Page 42: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

44

Astfel, un depistaj precoce, până în săptămâna 13 de sarcină, se poate baza pe mă-surarea pliului nucal, valoarea hCG și a proteinei placentare PAPP-A (pliu nucal mai mare de 3 mm în săptămâna 12 de sarcină). Această variantă este fiabilă și permite depistarea în peste 80 % din cazurile de trisomie 21, putând ridica suspi-ciuni și pentru alte patologii fetale.

b.Ecografia fetală – varianta de screeningEcografia fetală este o tehnică de investigare, neinvazivă, atât pentru făt cât și

pentru mamă. Undele cu frecvenţă crescută (ultrasunetele) sunt utilizate pentru a produce

imagini vizibile ale diferitelor ţesuturi și organe, inclusiv ale fătului în cavitatea amniotică (Fig. 6).

Fig. 6. Ecografia unui făt în săptămâna 16 de sarcină

Indicaţii Se consideră că o sarcină clinic și biologic normală are nevoie de 3 ecografii de

urmărire:ecografia din primul trimestru (săptămâna 12 de sarcină); ecografia din al II-lea trimestru (săptămâna 21 de sarcină), numită ecogra-fia morfologică.ecografia din trimestrul III (săptămâna 32 de sarcină).

Avantaje și dezavantajePrincipalele avantaje sunt legate de faptul că este o metodă neinvazivă, relativ

ieftină, care s-a extins în toate spitalele și reprezintă o metodă de depistare pentru anomaliile fetale, aflată la îndemâna tuturor specialiștilor și deci și a gravidelor.

Devantajul major al ecografiei fetale este acela că uneori nu se iau în calcul li-mitele metodei.

73

evocă boala Gaucher sunt:Abdomen mărit de volum datorită creșterii în volum a ficatului (hepatome-galie) sau a splinei (splenomegalie)Paloare sau colorarea maronie a pieliiDurerile osoase sau fracturi patologice datorate osteopeniei (demineraliza-re osoasă)Echimoze sau petesii, trombocitopenieÎntârziere în achizițiile psihomotorii cu retard mental de grade diferite în funcție de tipul de boală

Când apar primele semne de boală?Tipul 1 este cea mai frecventă formă de boală, primele semne manifeste de boală

apar în perioada adultă, diagnosticul este pus în jurul vârstei de 20 ani.Tipul 2. Simptomele și semnele apar din perioada de sugar (3 luni), cu mărirea

de volum a ficatului, splinei și afectare cerebrală rapid progresivă. Tipul 3 este, de asemenea o formă rară de boală cu debut în perioada copilăriei

și adolescenței. Deși afectarea cerebrală este prezentă, evoluția este mai lentă și mai blândă față de tipul 2.Care sunt explorările genetice în boala Gaucher?

Diagnosticul de boală Gaucher este confirmat prin măsurarea activităţii glico-cerebrozidazei în leucocitele din sângele periferic. Sub 15% din activitatea nor-mală pune diagnosticul de boală. Heterozigoţii prezintă jumătate din activitatea normală a enzimei.

Testarea genetică constă în evidenţierea mutaţiei de la nivelul genei GBA, gena care codifică enzima. Există peste 200 de mutaţii diferite a genei GBA.Care este tratamentul adecvat?

1. Terapie de substituție enzimaticăAceastă abordare înlocuiește enzimele deficitare cu enzime sintetice, adminis-

trate pacientului intravenos, de obicei, o dată la două săptămâni în doze mari.Deși eficacitatea poate varia, este frecvent eficientă la persoanele cu tipul 1 de

boala Gaucher și, în unele cazuri, în tipul 3. La mulți pacienți, terapia de înlocuire enzimatică poate ameliora mărirea de volum a ficatului și a splinei și poate ajuta la rezolvarea anomaliilor plasmatice. Acest tratament este în mod special eficient dacă este inițiat înainte de apariția unor creșteri semnificative a organelor și a deteriorării osoase. Este încă neclar dacă este eficient și pentru problemele neuro-logice al bolii Gaucher.

2. Tratamentul chirugical constă în:Splenectomia totală sau parţială poate să nu mai fie necesară în caz de tera-pie de substituţie enzimatică precoce începutăTratament ortopedic, de redresare a oaselor fracturate

Page 43: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

72

Care este tratamentul adecvat?În boala Fabry, tratamentul cuprinde:1. Terapia de substituție enzimatică: asigură aportul de enzime funcționale

α-Gal A, care va îmbunătăți funcțiile țesuturilor și va preveni complicațiile bolii. Enzimele sunt administrate intravenos, la fiecare două săptămâni.

2. Evitarea factorilor precipitanți: hidratare corespunzătoare înainte de activitate fizicăevitarea expunerii la temperaturi extremedieta adaptată cu mese frecvente, dar reduse cantitativ3. Tratamentul simptomatic: reducerea durerii prin analgeziceameliorarea simptomelor digestiveterapia cu laser a angiokeratoamelor nu este eficientă la persoanele care nu pri-

mesc terapie de substituție4. Consilierea genetică

5.6 Boala Gaucher

Ce este această boală?Boala Gaucher este o boală de stocaj (tezaurismoza) în care anumite lipide se

acumulează în mod excesiv în organism. Boala apare datorită deficitului enzimei numită glucocerebrozidază, cu rolul de a metaboliza lipidele numite glucocere-brozide.

Boala Gaucher, denumită după numele medicului care a descris-o prima oară, se transmite genetic autozomal recesiv. Dacă ambii părinți sunt purtători ai genei mutante, există un risc de 25% de a dezvolta copilul boala, 50% probabilitatea de a fi purtător fără semne clinice, respectiv 25% șansa de a nu fi purtător.

Există trei tipuri principale de boală Gaucher, clasificarea depinzând de mo-mentul apariției simptomelor, respectiv de implicarea sau nu a sistemului nervos central.Care sunt semnele evocatoare?

Simptomele și semnele variază mult de la un caz la altul. Principalele semne care

Datele de contact pe care trebuie să le rețineți în cazul suspiciuni de boală Fabry:

Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu” Timișoara Clinica I Pediatrie str. Dr. Iosif Nemoianu Nr. 2-3, 300011tel. 0256/203.303, interior 272, sau 227, zilnic între 1230 - 1300

45

Limitele ecografiei obstetricale O ecografie obstetricală normală nu poate asigura că la naștere copilul va fi nor-

mal pentru că examenul ecografic nu permite întotdeauna diagnosticarea tuturor anomaliilor morfologice și este incapabil să pună în evidenţă anomaliile funcţio-nale ale organelor studiate dacă acestea sunt morfologic normale.

Studiile arată că ecografia obstetricală nu detectează decât:60 % din malformaţiile fetale și 75% din feţii cu trisomie 21.

Pentru a crește sensibilitatea diagnosticului antenatal se propun metode com-binate de screening (markeri serici + ecografie), evaluări ecografice specializate și repetate, tehnici ecografice 3D, 4D.

c. Biopsia de vilozităţi coriale (chorion villus sampling - CVS)Intervenţia se realizează sub control ecografic, în săptămânile 10-12 de sarcină.

Se recoltează 10-20 mg de vilozităţi coriale de obicei prin puncţie transabdomina-lă sau prin aspiraţie transcervicală și mai rar, prin puncţie transvaginală.

Materialul biologic prelevat oferă avantajul unui diagnostic citogenetic rapid, prin metoda directă sau utilizând tehnica FISH. Analiza ţintită pentru aneuploi-diile fetale (de exemplu trisomiile 13, 18, 21), utilizând sonde specifice marcate cu fluorocromi face posibil diagnosticul în 24-48 de ore. Limitele metodei constau în riscul contaminării cu ţesut matern și astfel compromiterea probei sau existenţa unui mozaicism placentar cu rezultate fals pozitive sau fals negative în cazul ano-maliilor numerice cromozomiale.

Indicaţii: diagnosticul antenatal al bolilor cromozomiale și al sexului genetic prin evi-denţierea cariotipului fetal;diagnosticul antenatal molecular al bolilor metabolice, izolând ADN-ul embrio-fetal din vilozităţile coriale.

d. AmniocentezaAmniocenteza este o procedură chirurgicală utilizată în cadrul diagnosticului

prenatal, care constă în aspirarea unui eșantion de lichid amniotic, în care se gă-sesc celule fetale, prin intermediul unui ac foarte fin, introdus în cavitatea amnio-tică, traversând peretele abdominal, sub anestezie locală.

Amniocenteza poate fi practicată din momentul în care lichidul amniotic care înconjură fătul este în cantitate suficientă și eșantionul de care este nevoie poate fi extras în siguranţă. Vârsta de sarcină la care se practică puncţia amniotică este de regulă 14-20 de săptămâni de amenoree. Unele clinici și laboratoare de cito-genetică recomandă intervenţia chiar la vârste mai precoce (13-15 săptămâni de amenoree). (Fig.7)

Ea face parte, împreună cu biopsia de trofoblast sau biopsia de vilozităţi coriale

Page 44: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

46

(coriocenteza) și puncţia cordonului ombilical fetal (cordocenteza) din metodele invazive de diagnostic prenatal.

Figura 7. Ilustrarea diverselor căi posibile de acces spre embrion, pentru necesităţi diagnostic

1. Embrion2. Cavitate amniotică3. Cavitate corială4. Cavitate uterină5. Vilozităţi corialeA. AmniocentezăB. Puncţie de vilozităţi coriale (PCV) traversând peretele abdominalC. Puncţie a cordonului ombilical (V. ombilicală)D. Puncţie de vilozităţi coriale (PCV) pe cale vaginală

IndicaţiiAmniocenteza permite:

stabilirea cariotipului fetalcercetarea unor infecţii fetale (toxoplasmoză, Citomegalovirus) a unor ano-malii cromozomice și a unor boli ereditare.

Ea este indicată sistematic în următoarele situaţii:

71

5.5 Boala Fabry

Ce este această boală?Boala Fabry este o boală metabolică, în cadrul căreia, datorită deficitului unei

enzime numită alfa-galactozidază (α-Gal A), se acumulează sfingolipide în interi-orul celulelor peretelui vascular al multiplor organe. Această acumulare perturbă funcția celulară, ducând la hipoxia și ulterior la fibroza țesuturilor.

Boala Fabry este una dintre cele mai frecvente boli de stocaj, afectând aproxima-tiv 1 din 40000-60000 dintre bărbați.

Enzima α-Gal A este codată de o genă de pe cromozomul X, astfel femeile care poartă gena mutantă vor fi purtătoare, iar bărbații vor dezvolta fenotipul clasic de boală Fabry, adică vor prezenta semnele clinice. Totuși, și femeile purtătoare pot dezvolta simptome de boală de intensitate diferită.Care sunt semnele evocatoare?

episoade de durere severă la nivelul extremităților (acroparestezie)uscăciune marcată a pielii (hipohidroza)intoleranța la căldură, frig sau efortopacități ale cristalinului sau corneeileziuni cutanate (angiokeratoame)crampe abdominale, vărsături, greață, diaree

Când apar primele semne de boală?Primele semne de boală apar în perioada copilăriei sau adolescenței. Durerile,

sub formă de arsuri, amorțeli sau furnicături, mai ales la nivelul mâinilor și pi-cioarelor pot apărea atât la băieți, cât și la fetițe și debutează de la vârsta de 2 ani. Factorii declanșatori ai durerii sunt febra, exercițiul fizic, emoțiile puternice sau schimbările de temperatură.

Semnele de la nivelul pielii se manifestă începând cu vârsta de 5-13 ani sub for-mă de mici dilatații vasculare (angiectazii). Acestea cresc progresiv în dimensiune și număr și se asociază cu reducerea transpirațiilor și uscarea pielii.

Afectarea renală se va face simțită din a doua decadă de viață, iar cele cardiovas-culare și cerebrale după vârsta de 40 ani.Care sunt explorările genetice în boala Fabry?

determinarea activității enzimei αGal A în sânge: poate da rezultat eronat în cazul femeilor purtătoareconfirmarea genetică prin analiza cromozomială a genei GBA (gena care codează sinteza enzima α – Gal A)

Page 45: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

70

Când apar primele semne de boală?Manifestările pot să apară la naștere, cu ambiguitate sexuală și dificulăți de înca-

drare a copilui ca aparținând sexului feminin sau masculin. Uneori anomalia este așa de severă încât fetițelor li se atribuie eronat sexul masculin. Realocarea sexului corect se poate realiza numai prin hotărâre judecătorească.Care sunt avantajele screening-ului neonatal?

Avantajele screeningului constau în încadrarea corectă a nou născutului și pro-filaxia deshidratării; determinarea se realizează prin picătura uscată, „dry spot”. Alocarea corectă a sexului și demararea precoce a tratamentului.

Manifestări genetice ale CAH: Mutaţii la nivelul genei CYP21A2 sunt adesea cauzate de schimburi de ADN

între gena CYP21A2 și o bucată similară dar nefuncţională de ADN numit pseu-dogenă.

Aceste mutaţii modifică structura sau producția de enzimă și cauzează deficitul de 21-hidroxilază.

În general, mutațiile care afectează doar parțial nivelul enzimelor sau funcționalitatea lor au mai degrabă efecte ușoare.

Gena care codifică enzima 21-hidroxilază, CYP21, este o citocromă microzo-mală, P450, situată pe braţul scurt al cromozomului 6.Care este tratamentul și cât durează?

Tratamentul constă în administrarea de medicație: Hidrocortizon, doză adapta-tă greutății copilului. Tratamentul trebuie luat toată viața.

În condiții de boală, stress, necesarul crește și ca atare doza se modifică.

Datele de contact pe care trebuie să le rețineți în cazul unui copil pozitiv la screening pentru deficitul de 21-hidroxiloză:

Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu” Timișoara Clinica I Pediatrie Str. Dr. Iosif Nemoianu Nr. 2-3, 300011Tel. 0256/203.303, interior 272, sau 227, zilnic între 1230 - 1300

47

când gravida se apropie sau depășește vârsta de 40 de ani când unul din părinţi prezintă o anomalie cromozomicăcând ecografia antenatală screening evidenţiază la făt o malformaţie suges-tivă pentru o anomalie cromozomială. dozarea unor substanţe în sângele matern, care pot sugera o eventuală ano-malie cromozomială la făt.

Principiul amniocentezeiPrincipiul diagnosticului prenatal constă în prelevarea celulelor fetale și efectu-

area investigaţiilor în scopul decelării eventualelor boli genetice, cum ar fi triso-mia 21.

Ginecologul prelevează, cu o seringă și sub control ecografic, aproximativ 15 - 20 ml de lichid amniotic. Această intervenţie durează câteva secunde și uneori se renunţă chiar și la anestezia locală. După prelevare viitoarea mamă se poate re-întoarce acasă, fiind sfătuită să evite pentru câteva ore efortul și să se odihnească.

Interpretarea rezultatelorAmniocenteza permite realizarea unui cariotip, pornind de la celulele prezente

în lichidul amniotic și verificarea cromozomilor copilului care se va naște.

Figura 8. Ecografia permite reperarea poziţiei fătului și prelevarea de lichid amnio-tic în bune condiţii. Imaginea prezintă poziţia acului de puncţie, ghidat ecografic

Page 46: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

48

Variante ale metodeiPrincipalele investigaţii efectuate din lichidul amniotic sunt:1. analiza cromozomilor utilizând cultura de lungă durată.

2. metoda de analiză directă, prin FISH (Hybridization in situ Fluorescente)

3. dozarea alfa-fetoproteineiConcluziile studiilor cromozomice au o fiabilitate aproape absolută dacă celule-

le amniotice obţinute sunt suficiente și de calitate corespunzătoare. Nu se cunosc decât câteva cazuri în care celulele provenite de la mamă se pot regăsi în proba prelevată și substituindu-se celulelor fetale pot antrena o eroare de interpretare.

e. Ecografia fetală: în scop diagnostic

Ecografia fetală este o înregistrare neinvazivă, bazată pe proprietăţile ultrasune-telor, practicată de specialiști și interpretată împreună cu perinatologul. Această înregistrare urmărește și aprofundează „semnele de apel ecografic” sau modifică-rile markerilor serici, încercând să stabilească cu certitudine existenţa unei ano-malii fetale și diagnosticarea ei.

IndicaţiiEcografiile din trimestrele II și III de sarcină pot fi utile când pacienta prezin-

tă antecedente familiale sau dacă la sarcinile anterioare au fost observate diverse anomalii.

În general pentru aceste indicaţii ecografiile sunt propuse și realizate sistematic între 20 și 32 SA.

Acest examen permite obţinerea informaţiilor privind morfologia fătului, creș-terea sa și informaţii asupra placentei.

Dintre aspectele patologice depistate și diagnosticate prin ecografie fetală enu-merăm:

anomalii cromozomice (trisomia 13, 18, 21)anomalii cardiovasculare, malformaţii cardiacedisplazii scheletalemalformaţii renalediverse boli geneticeinfecţii congenitale.

În cazul infecţiilor, ecografia permite cercetarea și diagnosticarea expresiei mor-fologice și repercursiunile funcţionale ale unor infecţii fetale. Agenţii infecţioși pentru care riscul embrio-fetopatiilor este mai bine cunoscut sunt: toxoplasma, virusul rubeolic, citomegalovirusul, parvovirusul B19 și virusul varicelei. Unele semne ecografice sunt puţin specifice dar identificarea lor poate conduce la că-

69

Tabloul clinic și pentru fetițe poate fi completat de sindronul de pierdere de sare (Fig.22).

Uneori – în rare cazuri, fetele nu au manifestările menționate – este forma tar-divă de deficit de 21-hidroxilază, care se manifestă prin talie mică, acnee, hirsu-tism și sindrom depresiv, care apare în perioada prepubertară.

La vârsta prepubertară, la băieții afectați, se constată macrogenitosomie și talie mică.

Fig.21 Stadiile Prader (după Speiser and White)

Fig.22 Copil cu CAH și sindrom acut de deshidratare

Page 47: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

68

Care este natura ei?

21-hidroxilază, gena situată pe brațul scurt al cromozonului 6. Transmiterea se realizează pe model autosomal recesiv, astfel că doi părinți aparent normali, dar purtători ai genei pot da naștere unui copil afectat. (Fig.19)

Fig.19 Modalitatea de transmisie autosomal recesiv

Care sunt semnele ei evocatoare?La naștere, simptomatologia depinde de sexul copilului. La copii de sex masculin se constată macrogenitosomie și/sau sindrom acut de

-tiv mică prin închiderea precoce a cartilajelor de creștere prin excesul androgenic.

La copiii de sex feminin se remarcă virilizarea, în grade diferite a organelor genital externe, de la aspectul cu clitoromegalie până la aspectul de micropenis și pseudoscrot, aspect încadrat în gradele Prader (Fig.20, Fig.21)

Fig.20 Fetiță cu clitoromegalie

49

utarea sistematică a unei posibile infecţii fetale (retard de creștere intrauterină, anomalii ale cantităţii de LA). În același timp, fiecare infecţie poate antrena unele manifestări ecografice specifice, care permit diagnosticul, chiar dacă nici un semn ecografic nu este patognomonic pentru un anumit agent infecţios:

retardul de creștere intrauterină (RCIU)calcificările intra-craniene sau intra-abdominalehidrocefaliaanasarcaoligo-hidramniosplacentomegalia

PrincipiiÎn funcţie de suspiciunea sesizată la ecografia screening, poate fi nevoie de o

investigare ecografică suplimentară, realizată în cadrul consultaţiilor specializate de medicină fetală:

consultaţia din sarcina cu risc matern sau fetal (printre care vârsta înaintată a gravidei)consultaţia de cardiologie fetalăconsultaţia din sarcinile multipleconsultaţia din centrele de Reproducere asistată (FIV).

f. CordocentezaCordocenteza - constă în puncţia cordonului ombilical sub control ecografic, la

emergenţa acestuia cu placenta, la aprox. 18 săptămâni de sarcină, cel mai adesea cu scopul recoltării de sânge fetal, direct din circulaţia feto-placentară.

Tabelul 9. Principalele indicații ale cordocentezei

Copil anterior cu defect cardiac congenitalIstorie maternă/paternă de boală cardiovascularăDiabet matern pregestaţionalAritmie fetalăBoli materne (lupus) Medicamente administrate în primul trimestru de sarcină sau expunerea la factori teratogeniFăt cu anomalii extracardiaceFăt cu anomalii cromozomialeAnomalii ale cavităţilor cardiace evidenţiate ecografic.

Page 48: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

50

Principalele complicaţii pot fi cauzate de hemoragii sau infecţii intrauterine, izoimunizări Rh, avorturi spontane, moartea fatului sau declanșarea prematură a nașterii, anemie fetală etc.

Analiza cromozomilor obţinuţi prin cultivarea sângelul fetal poate fi utilă pen-tru a clarifica cazurile de mozaicism detectat în urma amniocentezei, însă cel mai adesea metoda este aplicată pentru diagnosticul unor boli hematologice fetale.

Principalele complicaţii pot fi cauzate de hemoragii sau infecţii intrauterine, izoimunizări Rh, avorturi spontane, moartea fătului sau declanșarea prematură a nașterii, anemie fetală etc.

Analiza cromozomilor obţinuţi prin cultivarea sângelul fetal poate fi utilă pen-tru a clarifica cazurile de mozaicism detectat în urma amniocentezei, însă cel mai adesea metoda este aplicată pentru diagnosticul unor boli hematologice fetale.

Astfel, se pot diagnostica hemoglobinopatii de tip talasemie sau anemia dată de hemoglobina Hb S, hemofilia A sau B, boala von Willebrand etc.

Prin folosirea sângelui fetal pot fi diagnosticate boli recesiv autozomale sau de-ficite imunologice legate de X, cum ar fi:

imunodeficienţa combinată severă (SCID), sindromul Chediak-Higashi, granulomatoza cronică etc.

De asemenea, folosirea sângelui fetal permite diagnosticul infecţiilor fetale vira-le, bacteriene sau parazitare, prin determinarea titrului de anticorpi din serul fetal sau direct, în celulele fetale sanguine cultivate in vitro. Prin cordocenteză se pot realiza și transfuzii de produse sanguine la făt in utero.

g. Biopsia de ţesut fetalMetoda este utilizată în cadrul diagnosticului antenatal pentru a obţine celule

fetale din anumite ţesuturi cum sunt: tegumentul, ţesutul muscular sau ţesutul hepatic și se realizează sub control ecografic. Scopul este diagnosticul unor boli grave, care pot conduce la moartea fătului și pentru care analiza curentă a ADN-ului izolat din vilozităţi coriale sau celule amniotice nu este posibilă.

Biopsia de tegument fetal permite diagnosticul antenatal al unor genodermato-ze, între săptămâna 17-20 de gestaţie, incluzând displazia anhidrotică ectoderma-lă, epidermoliza hiperkeratozică, displazia hipohidrotică, epidermoliza buloasă letală, ichtioza etc. Materialul bioptic trebuie să aibă aproximativ 1mm mărime și se practică de obicei multiplu, în regiunea gâtului, a organelor genitale externe sau în vecinătatea cordonului ombilical.

Puncţia biopsie de ţesut hepatic fetal este practicată rar; ea se indică pentru di-agnosticul unor erori înnăscute de metabolism care se limitează la deficienţe en-zimatice parenchimatoase fetale, inaccesibile diagnosticului molecular, cum ar fi deficitele enzimatice ale ciclului ureic, diagnosticul deficitului de G6PDH, glico-genoza de tip IA, hiperoxaluria tip 1 etc. Complicaţiile includ hemoragii, avort

67

derea lactozei din alimentație.

Care este tratamentul adecvat?Tratamentul indicat este reprezentat de preparate dietetice din care a fost exclusă

galactoza.

Ce este această boală?

o anomalie a glandei suprarenale manifestată cu incapacitatea acesteia de a sinte-

din perioada intrauterină și constă în întreruperea sintezei de cortisol; enzima defectă va determina deturnarea cascadei de sinteză spre o producție excesivă de hormoni androgen-like, ceea ce se manifestă clinic la feții de sex feminin prin virilizarea organelor genitale externe, uneori cu aspect de pseudohermfroditism.

În forma tardivă, defectul de blocaj enzimatic se maifestă în etapa prepubertară cu acnee, obezitate, hirsutism și talie mică.

Datele de contact pe care trebuie să le rețineți în cazul unui copil pozitiv la screening pentru galactozemie:

Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu” Timișoara Clinica I Pediatrie Str. Dr. Iosif Nemoianu Nr. 2-3, 300011Tel. 0256/203.303, interior 272, sau 227, zilnic între 1230 - 1300

Fig.18 Cascada enzimatică de formare a colesterolului din cortizon

Page 49: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

66

Fig.17 Galactozemie - Hepatosplenomegalie

-limentu reșterii ipotonie.

Când apar primele semne de boală?Semnele de boală pot apărea în prima lună pentru GALT și în primele 4-5 l

pentru elelalte 2 forme. O dată instalate semnele e, ele sunt dovada dezor-ganizărilo stru tura reversibile

Care sunt avantajele screeningului neonatal? Avantajele s reeningului neonatal sunt reprezentate de diagnosti area pre o

și alimentarea bebelușului u un lapte spe ial, fără la toză, are poate preveni le-ziuni stru turale.

Introd rea pre o a tratamentului dietet impli ă o dezvoltare normală, ar-monioasă, fără afe tare plurivis ală. Odată tratamenul dietet pre o institui

normal t

Care sunt explorările genetice în galactozemie?Sunt numai âteva laboratoare în lume are efe tuează determinările de identi-

-

51

spontan, infecţii materne etc.Puncţia biopsie de ţesut muscular fetal poate fi utilă pentru studii imunohis-

tochimice cu anticorpi antidistrofină, în diagnosticul antenatal al miodistrofiilor Becker și Duchenne.

4.2 Diagnosticul neonatal

Screenig-ul neonatal reprezintă cel mai important program de medicină pre-ventivă care are avantajul de a diagnostica unele afecțiuni în perioada pre-simp-tomatică. Screening-ul neonatal este o metodă de analizare a unui număr mare de pacienţi, care se nasc aparent sănătoși, dar prezintă o patologie care evolueaza silențios și produce, în timp, invaliditate, handicap sau deces, prin modificările ireversibile determinate de boală.

Scopul acestui program poate fi sumarizat astfel:Depistarea bolii în etapa în care simptomele „tipice ” nu au apărut.Începerea tratamentului când nu s-au constituit leziuni ireversibile, încât calitatea vieții să nu fie afectată nici pentru copil și nici pentru familie.

Pentru ca o anumită patologie să poată intra în programul de screening ea tre-buie să respecte anumite principii elaborate de JMG Wilson și F. Jungner în anul 1968; iniţial s-au elaborat 10 principii dar ulterior au fost reduse la 4.

Acestea sunt: Boala propusă pentru screening să poată avea un protocol de tratament aplicabil în condiţiile în care boala este depistată.Metoda de depistare să poată fi acceptabilă și netraumatizantă și pentru pa-cienţii care nu prezintă boala – să aibe accept public.Patologia urmărită să poată avea un protocol de tratament ușor de urmat pentru cei care trebuie să acorde tratamentul zilnic (familie).Mecanismul patogenetic să fie înţeles și preţul de cost al determinării să fie scăzut.

Metodologie Screening-ul utilizează o metodă nesofisticată, necostisitoare care se poate

aplica la un număr mare de pacienți. Datorită senzitivității relativ reduse post determinare, pot apare reacţii fals pozitive sau fals negative pe care medicul cu un bagaj știinţific adecvat și discernământ le poate departaja, interpreta și apoi acţiona corect.

Probele sanguine se recolteză în a 4 a zi de viață, pe hârtie de filtru, din regiunea laterală a călcâiului, metoda denumită spot uscat (Fig.9, Fig.10)

Page 50: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

52

Fig.9 Tehnica de recoltare din călcâi

Probele astfel recoltate se trimit la un laborator acreditat, experimentat, finanțat prin programele naționale de sănătate.

Fig .10 Metoda de spot uscat

65

5.3 Galactozemia

Ce este această boală?Galactozemia este o anomalie metabolică în care există un defect în metaboli-

zarea galactozei. Galactozemia descrie în fapt un grup format din trei dezordini care au drept

consecință creșterea galactozei. Galactoza se găsește în laptele matern – lactoza (este formată dintr-o moleculă

de glucoză și una de galactoză).Incidența bolii este de 1/6000 – 1/30000 de nașteri.Această incidență diferită este dată de tipul de enzimă afectată:

T)

Forma cea mai severă, forma „clasică” de galactozemie este reprezentată de de-T (galactoză 1 fosfat uridil).

Care sunt semnele evocatoare?S -

lului:

și în forme rare, cu simptome de hipertensiune intracraniană, prin edem cerebral

T „forma clasică”, se manifestă prin intoleranță digestivă, văr-sături alimentare, diaree apoasă, balonare, falimentul creșterii, icter pre-lungit, acidoză hipercloremică, convulsii (hipoglicemice), albuminuria,

E.coli). Fig.16, Fig.17

Fig.16 Cataractă congenitală

Page 51: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

64

Care sunt avantajele screeningului?Detectarea prin screening a bolii realizează diagnosticarea precoce a unui pa-

-nilalanina, regim care impiedică acumularea toxică a fenilalaninei și permite o dezvoltare perfect normală a copilului. Explorările genetice în fenilcetonurie pot

Care este tratmentul și cât durează?Tratamentul în fenilcetonurie este dietetic și implică alimentarea cu produse

fară fenilalanină ( Fig. 15), monitorizând nivelul seric al fenilalaninei care trebuie menținut în anumite limite dictate de vârstă.

Tratamentul este pentru toată viața.

vaccinați, pot lua medicamente, pot face sport de performanță și pot urma orice profesie doresc cu mențiunea ca dieta restrictivă în fenilalanină trebuie menținută

Fig.15 Produse dietetice fără fenilalanină

Datele de contact pe care trebuie să le rețineți în cazul unui copil pozitiv la screening pentru hiperfenilalaninemie:

Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu” Timișoara Clinica I Pediatrie Str. Dr.Iosif Nemoianu Nr. 2-3 , 300011Tel. 0256/203.303, interior 272, sau 227, zilnic între 1230 - 1300

53

Pacienții care sunt depistați pozitivi la screening, sunt chemați pentru evaluare clinică și retestare.

Derularea programului de screening nu implică numai analiza probelor și inițierea tratamentului ci un proces mult mai amplu.

În faza pre-analitică, care se derulează în maternitate, este esențială modalita-tea corectă de recoltare (Fig. 11), stocare și transmiterea probelor în timp util. Corectitudinea datelor de identificare este crucială pentru pacienții a căror pro-be sunt pozitive. În această etapă sunt implicați medici neonatologi, obstetricieni și asistentele aferente sectorului. În maternitate părinții trebuie informați despre screening și posibilitatea ca bebelușul să fie retestat.

Fig.11. Recoltarea corectă a probelor de sânge - godeul trebuie acoperit în totalitate cu sânge

Page 52: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

54

În maternitate este o etapă esențială deoarece probele incorect recoltate (canti-tate de sânge prea mare ce depășește marginile godeului sau insuficientă) și/sau stocate în condiții improprii, pot duce la rezultate eronate, costuri materiale și nervoase suplimentare (Fig.12).

Fig.12 Recoltarea incorectă cu o cantitate prea mare de sânge ce depășește margi-nile godeului (A ) și recoltarea incorectă cu o cantitate prea mică de sânge ce nu

ajunge la marginile godeului (B)

A

B

63

nei secundară mutaţiei genei duce la acumularea acesteia în ţesuturi cu toxicitate secundară, în special la nivelul creierului. Datorită multitudinii de variaţii genice, expresivitatea clinică a bolii este diferită.

Atenție! Nu orice hiperfenilalaninemie poate fi fenilcetonurie (de accea este im-perios necesar să consultați specialistul dacă vă confruntați cu o asemenea pro-blemă).

Care sunt semnele evocatoare?Există 3 forme clinice de fenilcetonurie:

Tip I Forma clasicăTip II Forma medieTip III Deficit de tetrahidropterină—forma ușoară

La nou-născut, semnele clasice sunt absente pentru că nivelul de fenilalanină la făt este reglat de metabolismul normal al mamei.

Ingestia unui aport proteic normal induce la acești pacienţi afectarea sistemu-lui nervos central (retard psiho-motor, convulsii, anomalii ale vorbirii), afectarea pigmentaţiei pielii și fanerelor (pacienţii au fenotip blond și ochi albaștri).

Urina pacienţiilor are un miros special, ca de șoarece datorită cantităţii mari de fenilacetat excretat renal. Cu cât se stochează mai multă fenilalanină cu atât sem-nele neurologice și retardul mental sunt mai grave.

Fig.14 Aspectul clinic în fenilcetonurie

Page 53: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

62

Care este tratmentul și cât timp trebuie luat?Tratamentul este substitutiv, medicamentos și trebuie luat toată viața cu

mențiunea că este necesară o adaptare permanentă a dozei la greutatea și tolera-bilitatea copilului.

5.2 Fenilcetonuria

Ce este această boală?Fenilcetonuria a fost descrisă pentru prima dată de Aspjørn Følling în anul 1934

și reprezintă o boală de metabolism caracterizată prin incapacitatea organismu-lui de a scinda fenilalanina în tirozină, element esențial în dezvoltarea creierului. Scindarea nu se realizează deoarece enzima responsabilă de această acțiune, loca-lizată în ficat, este inactivă și ca urmare în organism se acumulează cantități mari-toxice de fenilalanină și insuficiente de tirozină.

Trebuie reținut că fenilalanina se găsește în foarte multe alimente de origine animală.

Fenilcetonuria este cea mai frecventă anomalie al metabolismului aminoacizi-lor. Frecvenţa ei este de 1:8000/10000 de nașteri. Netratată din timp – cu produse fără fenilalanină - această anomalie interferează sever cu dezvoltarea neurologică a copilului. Dezorganizarea neuronală odată instalată este progresivă si ireversi-bilă manifestându-se cu retard mental sever, microcefalie și epilepsie refractară la tratament.

Care este cauza?Cauza acestei anomalii este reprezentată de 500 de mutaţii la nivelul genei fenil-

alaninhidroxilază, localizată pe cromozomul 12. Boala se transmite autozomal recesiv, părinţii fiind purtătorii acestei gene, cu

alte cuvinte, părinți aparent sanătoși au în bagajul lor genetic o genă defectă; un părinte, cu defectul menționat, care întâlnește un partener aparent sănătos dar purtător al aceleiași gene defecte, are neșansa de a avea un copil cu două gene defecte, la care boala se manifestă clinic. Metabolizarea incompletă a fenilalani

Care sunt datele de contact pe care trebuie să le rețineți în cazul unui copil pozitiv la screening pentru hipotiroidism?

Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu” Timișoara Clinica I Pediatrie Str. Dr. Iosif Nemoianu Nr. 2-3, 300011Tel. 0256/203.303, interior 272, sau 227, zilnic între 1230 - 1300

55

În faza analitică, care se desfățoară în Centrul regional Timișoara, reprezentat de Clinica I Pediatrie a Spitalului de Urgență pentru Copii „Louis Țurcanu”, se înregistrează probele, se detașază rondelele și prin metode specifice se extrage sângele care va fi analizat. Există mai multe metode de analiză, extracția derulân-du-se în funcție de acestea. Analiza și interpretarea probelor revine personalului cu calificare superioară din laborator.

Pacienții ale căror valori sunt peste limitele admise ca normale, sunt selectați și comunicați Direcției locale de Sănătate Publică care va anunța pacienții conform datelor de identitate transmise de maternitate. Modalitatea de anunțare este în prezent poștală dar se preconizează - acolo unde există date, să se realizeze și electronic.

În etapa analitică se realizează rapoartele care trebuiesc întocmite și transmise forurilor superioare (număr de probe efectuate, număr de pacienți pozitivi la scre-ening, precum și stabilirea necesarului de materiale de laborator).

În faza post-analitică pacienții găsiți pozitivi sunt chemați în centrul regional, sunt examinați clinic (de medici cu dublă specialitate pediatrie și endocrinologie) și biologic (prin retestare). În condițiile în care patologia suspectată se confirmă se demarează tratamentul specific, pacienții fiind urmăriți în regim special de dis-pensare în funcție de vizită și patologie.

În prezent screening-ul neonatal este o politică statală, armonizată teritorial cu posibilităţile financiare și penetranţa anumitor afecţiuni în vederea depistării a cât mai multor copii.

În Comunitatea Europeană nu există un program unitar, în sensul că există țări bine dezvoltate economic cu un program de screening rarefiat și țări cu posibili-tăţi economice mai reduse care au dezvoltat programe de screening extise.

4.4 Sfatul genetic în bolile rare

Definiție. Motive de acordare a sfatului genetic.Sfatul genetic reprezintă un proces de comunicare, elaborat de specialiști în

domeniu, proces ce are ca fundament problemele umane și psihologice apărute secundar prezenţei unei boli rare sau riscului de apariţie a unei astfel de afecţiuni într-o familie.

Persoana care a fost consultată și căreia i se adresează informațiile medicale inițiale este numită consultand, proband sau caz index.

Sfaturile genetice preliminare pot fi date de orice medic practician, cu condiţia să posede o pregătire genetică de bază și să cunoască în suficientă măsură consul-tandul și familia acestuia.

În situaţii mai complexe sau ori de câte ori există dubii asupra diagnosticului, consultanzii vor fi îndrumaţi spre centrele specializate (cabinetele judeţene de ge-netică care deţin posibilităţi mai largi de investigare).

Page 54: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

56

Pentru formularea sfatului genetic, medicul genetician este obligat să cunoască și să elucideze o multitudine de probleme, dintre care amintim:

să stabilească dacă boala (tulburarea sau defectul) este ereditară sau de-terminată postconcepţional;

să urmărească în cadrul consultului prezenţa unor elemente ce pot preci-za caracterul congenital și/sau familial al bolii;

dacă boala este ereditară, să precizeze modul său de transmitere (autozo-mal sau gonozomal, dominant sau recesiv);

dacă o anomalie congenitală a fost determinată de un factor de mediu (mediu toxic, boli materne preexistente sarcinii), prognoza pentru sarcina urmă-toare depinde de posibilitatea înlăturării sau neutralizării factorului de mediu in-criminat.

Precizarea riscului de recurenţă necesită toate aceste date, alături de cele obţinu-te printr-o anchetă familială laborioasă și va ţine cont de o serie de aspecte parti-culare ale afecţiunilor genetice, cum ar fi: heterogenitatea genetică, expresivitatea și penetranţa variabilă, apariţia mutaţiilor de novo etc.

Adeseori sfatul genetic acordat este rodul unui consult interdisciplinar, care are menirea de a stabili cu maximum de corectitudine diagnosticul și prognosticul bolii, precum și riscul genetic.

Sfatul genetic se acordă unui pacient care solicită un consult genetic, în una dintre următoarele situații:

în cazul în care pacientul este bolnav, prezentând o afecţiune posibil ge-netică sau o anomalie congenitală; în cazul în care pacientul este sănătos, dar prezintă un risc genetic crescut ca urmare a faptului că un membru al familiei prezintă o afecţiune gene-tică cu risc de recurenţă crescut; sfatul genetic poate fi solicitat și premarital în cazul în care unul dintre membrii cuplului suferă de o afecţiune cu transmitere genetică sau are un membru al familiei afectat; solicitarea unui sfat genetic preconcepţional, situaţie ce se aplică cazu-rilor de mai sus sau în cazul în care la nivelul cuplului este prezentă o tulburare de reproducere; vârstă maternă de peste 35 de ani; sfatul genetic poate fi solicitat și prenatal atunci când mamei i s-au desco-perit unele semne de alarmă la o ecografie de rutină sau în cazul în care mama reclamă faptul că pe parcursul sarcinii fătul a fost expus la anumiţi agenţi teratogeni (chimici-medicamente, fizici – radiaţii etc. ) ; sfatul genetic este solicitat postnatal, în momentul în care la naștere sau imediat după, medicul ginecolog/neonatolog/pediatru remarcă existenţa unor semne caracteristice afecţiunilor genetice.

61

Semnele apar din primele zile de viaţă cu prezența unui icter neonatal ,,prelungit”, hipotonie axială, constipaţie și aspectul de copil foarte linistit. La acestea se adaugă treptat toate semnele menţionate anterior. Părinții care se laudă că au un nou-născut/sugar extrem de cuminte trebuie încurajați să consulte medicul în vederea excluderii unui hipotiroidism.

Care sunt avantajele screeningului neonatal?Deoarece în primele luni semnele clinice evocatoare ale hipotiroidismului congenital sunt minore, s-a trecut la o depistare screening în masă.Se determină valorile TSH obţinute din periferie – sângele din călcâi recol-tat pe hârtie de filtru – metoda de spot uscat.Procedura, în condiţiile în care un bebeluș este găsit pozitiv la testele de screening, implică reevaluare clinică și biologică la specialistul endocrino-log pediatru.Avantajele screeningului rezidă din rapiditatea cu care se precizează diagnos-ticul si se trasează (înainte de a apărea efectul nefast asupra neuronilor).Explorările genetice se efectuează în condiţiile în care se dovedește hipoti-roidism prin dishormonogeneză. Descoperirea defectului genetic nu modi-fică tratamentul substitutiv.

Care sunt dificultățile screeningului neonatal?Plecând de la premiza că screeningul neonatal este menit să prevină retar-dul mental și tulburările de creștere este dificil de a anticipa cât de benefic este, având în vedere că anomalii în funcționarea glandei tiroide pot avea etiologii variate, și nu există un registru național de comunicare.În țările puternic industrializate screeningul este exterem de util și benefic prin reducerea riscului encefalopatiei. În țara nostră din păcate persistă o mentalitate care pune la îndoială veridicitatea determinărilor, sinceritatetea anunțurilor șa., ceea ce determină o proastă informare a populației. Datele din literatură dovedesc că din 99% dintre pacienții pozitivi la screening 1% sunt confirmați pozitivi și vor urma tratamentul substitutiv. Literatura medicală actuală confirmă faptul că pacienții pozitivi la screening pot avea o disfuncție tiroidiană care se poate manifesta oricând în viață ( cu precădere prepubertar când supravegherea acestor pacienți trebuie reluată).

Page 55: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

60

Cauzele hipotiroidismului congenital tranzitor sunt reprezentate de:

Hipotiroidismul poate fi, în funție de sediul defectului sesizat:primar - care implică anomalii directe ale glandei tiroidesecundar - care presupune dereglări tiroidiene legate de glanda hipofizăterțiar legat de factorii suprahipofizari care reglează hipofiza

Care sunt semnele evocatoare ale hipotiroidismului congenital în primele luni?

În primele luni de viață, în cazul hipotiroidismului congenital, ne este pre-zentat un copil liniștit, cu icter prelungit, constipaţie, faţă pufoasă, abdomen crescut în volum, hernie ombilicală, tegumente palide și reci, fontanela pos-terioară largă, hipotonie axială, piele uscată, păr și fanere uscate, bradicar-die, tegumente infiltrate, macroglosie si exoglosie, întarziere în achiziţiile psihomotoriiSemnele clinice evocatoare nu sunt dramatice și ele pot fi cu ușurinţă nelu-ate în seamă când apar primele semne de boală (Fig.13).

Fig.13 Aspectul tipic al facies-ul în mixedemul congenital

a. Deficitul sever de iodb. Tratamentul mamei cu medicamente antitiroidiene (Thyrozol, Carbamazepină) c. Transfer transplacentar al anticorpilor blocanţi ai receptorilor de TSHd. Hipoxie perinatală și/sau traumatism obstretical severe. Prematuritatatea

57

Analiza tuturor datelor care decurg din consultul genetic, privind riscul recu-renţei unei boli ereditare, va fi prezentată întocmai celor în cauză, folosind în con-tinuare mult tact și înţelegere, dar și un limbaj adecvat posibilităţilor de înţelegere a celor interesaţi.

Datoria medicului este să ofere un răspuns asupra riscului, să sfătuiască dar nu trebuie să influenţeze decizia care va aparţine celor în cauză.

Sfatul genetic este precedat bineînţeles de consultul genetic. În urma acestuia, medicul stabilește prin examinări clinice și paraclinice diagnosticul corect al bolii, evoluţia și prognosticul acesteia, precum și posibilităţile de îngrijire sau amelio-rare pentru o cât mai bună calitate a vieţii. În urma unui consult genetic, medicul este obligat să furnizeze toate aceste informaţii în mod obiectiv și corect posibil pacientului ce solicită un astfel de act medical, informaţii ce vor sta ulterior la baza luării unor decizii informate.

Principii de bioetică aplicate în acordarea sfatului geneticUnul dintre principiile generale de acordare a unui sfat genetic este reprezentat

de acurateţea diagnosticului clinic și etiologic; impactul emoţional al unui astfel de act medical nu permite ca un diagnostic să fie pus într-un mod superficial sau nesigur.

Acordarea unui sfat genetic necesită o ședinţă de consiliere care va fi atent pre-gătită. Aceasta va fi programată numai după efectuarea unui diagnostic sigur. În cazul în care sfatul genetic este acordat unui cuplu ce a trecut printr-un eveniment traumatizant cum ar fi nașterea unui copil cu malformaţii, pierderea unei sarcini dorite din cauza unei astfel de patologii, ședinţa de consiliere se va programa la un interval de timp suficient după acel eveniment. Este imperios necesar ca la o astfel de ședinţă să fie prezenţi ambii părinţi sau ambii membri ai cuplului, pentru că în cele mai multe cazuri capacitatea lor de înţelegere este diferită, iar transmiterea informaţiilor de la un părinte la altul poate fi eronată.

O altă regulă ce trebuie respectată este aceea că un sfat genetic nu se va acorda niciodată pe holul unui spital ori într-un loc public. Locul ales pentru desfășurarea unei astfel de discuții trebuie să nu fie unul stresant, să respecte confidenţialitatea și intimitatea pacienţilor/părinţilor. Timpul alocat trebuie să fie suficient, să nu existe perturbări, întreruperi din exterior, iar prezenţa unor persoane din exterior trebuie să fie argumentată de către medic și acceptată de către probanzi.

Sfatul genetic are un caracter non-direcţional ceea ce înseamnă că medicul sfătu-iește cuplul ori părinţii, dar în nici un caz nu ia decizii pentru aceștia. De aseme-nea, sfatul genetic nu se termină niciodată cu prezentarea unor date despre afec-ţiune și a riscului ce o însoţește, ci include o serie de acţiuni ulterioare. În acest sens, la sfârșitul acordării sfatului genetic, medicul genetician are obligaţia de a se asigura că pacienţii au înţeles într-adevăr toate caracteristicile afecţiunii, posibi-lităţile de tratament, evoluţia și prognosticul. În cele mai multe cazuri, doctorul

Page 56: Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

58

oferă la sfârșitul acestei conversaţii scrisori medicale ori documente medicale la care pacienţii pot reveni oricând pentru aprofundarea anumitor aspecte. Este utilă și stabilirea unui ritm de urmărire periodică.

Un alt aspect ce trebuie abordat în cursul unui sfat genetic este reprezentat de riscul afecţiunii. De obicei acesta trebuie prezentat de către medic într-o mani-eră cât mai optimistă. Se va preciza faptul că riscurile se referă la viitor, acestea însoţind fiecare sarcină. Ca să fie cât mai ușor de asimilat acestă noţiune, este bine de comparat riscul calculat cu riscurile din populaţia generală. Scopul final al prezentării acestei noţiuni de risc este de a discuta ulterior despre opţiunile/alternativele reproductive de care un cuplu poate beneficia în cazul existenţei unui risc mare de recurenţă. Printre acestea se pot enumera:

Un ultim pas al sfatului genetic este acela de a identifica, în urma prezentării tuturor caracteristicilor genetice ale bolii și a analizei arborelui genealogic, mem-brii familiei ce pot fi afectaţi de afecţiunea în cauză. În acest sens, pacienţii sunt încurajaţi să informeze acești membri și să-i trimită la medicul genetician.

metodele de contracepţie; reproducerea asistată; diagnosticul preimplantator;adopţia; diagnosticul prenatal; terminarea sau continuarea unei sarcini cu un făt afectat.

59

5. DESPRE PRINCIPALELE BOLI RARE DIN PRACTICA CLINICĂ

5.1 Hipotiroidismul congenital

Ce este hipotiroidismul congenital?Hipotiroidismul reprezintă scăderea capacităţii glandei tiroidiene de a secreta

hormoni specifici.Hipotiroidismul poate fi congenital sau dobândit.Absența hormonului tiroidian - tiroxina, implică o creștere anormală a copilului

și dizabilitate mentală progresivă și permanentă.În perioada neonatală hipotiroidismul poate fi tranzitor sau permanent. Numai

hipotiroidismul permanent necesită tratament substitutiv.Frecvenţa hipotiroidismului congenital variază în funcţie de registrele naţionale

între 3500-4000 de nou născuţi.

Care este cauza?Glanda tiroidă se dezvoltă în săptămâna 20 de gestație. Actualmente nu se poate

determina prezența hipotiroidismului în etapa prenatală, și nici nu poate fi preve-nit. În majoritatea cazurilor cauza specifică determinantă a hipofucției tiroidiene nu poate fi identificată - părinții copiilor cu hipotiroidismului congenital NU POT PREVENI boala și nu își pot imputa că nu au făcut tot ceea ce trebuia pentru a pre-întâmpina hipotiroidismul congenital.

Cauzele hipotiroidismului congenital permanent sunt reprezentate de:

a. Dezvoltarea anormală a glandei tiroide - Disgenezia tiroidiană inclu-zând ectopia tiroidiană, defecte genetice ale receptorului de TSH (un hormon care reglează funcţia tiroidei și care își are originea în hipofiză). În 10-20% din cazuri pacienţii cu disgenezie tiroidiană și implicit hipotiroidism con-genital, asociază defecte ale factorilor de transcripţie ale tiroglobulinei sau peroxidazei tiroidiene.b. Glanda tiroidă este incapabilă de a produce hormoni tiroidieni - Dishormonogeneză tiroidiană. Un procent de 10-20% dintre copii care au o glandă tiroidă normal dezvoltată (ca localizare și volum) pot să nu producă suficient hormon tiroidian - tiroxina, prin defecte subtile de sinteză. c. Rezistenţa la tirotropină. Implică anomalii ale receptorului de tirotro-pină și care secundar se manifestă cu imposibilitatea de sinteză și eliberare a tiroxinei.d. Transport anormal al hormonilor tiroidieni în celulee. Rezistenţă la hormonii tiroidieni