Carcinoamele bronho-pulmonare: ghid de diagnostic i tratament · abandonarea fumatului, cancerul...

5

GHIDURI TERAPEUTICE

Carcinoamele bronho-pulmonare: ghid de diagnostic }i tratament

T.E.Ciuleanu1,2, M. Dediu3, Petronela Rusu2, Al. Grigorescu3, L. Miron4, {t. Curescu5

1UMF „Iuliu Ha]ieganu” Cluj-Napoca; 2Institutul Oncologic „Prof. Dr. I. Chiricu]@” Cluj-Napoca; 3Institutul Oncologic

„Prof. Al. Trestioreanu” Bucure}ti; 4Spitalul Clinic Universitar „Sf. Spiridon”, Clinica de Oncologie }i Radioterapie

Ia}i; 5Spitalul municipal, Clinica de Oncologie }i Radioterapie Timi}oara

Cuprins

I. Introducere

II. Criterii de diagnostic }i stadializare. Bilan] preterapeutic

III. Categorii terapeutice

IV. Strategii terapeutice

V. Rolul medicului de familie

VI. Anexa (regimuri de chimioterapie agreate)

Bibliografie

Coresponden]@: T.E. Ciuleanu, Institutul Oncologic „Prof. Dr.

I. Chiricu]@“, Dept. Spitalul de zi, str. Republicii nr. 34-36, 400015,

Cluj-Napoca, România. E-mail: [email protected].

I. INTRODUCERE

Carcinoamele bronhopulmonare reprezint@ 12,8% dincazurile de cancer }i este responsabil de 17,8% dindecesele prin cancer în lume, fiind, în numeroase ]@ri, ceamai comun@ }i letal@ neoplazie. În 2001 în SUA au fostdiagnosticate 169500 cazuri noi }i au fost raportate 157400decese [1], fiind principala cauz@ de deces prin canceratât la b@rba]i (32% din decesele prin cancer) cât }i lafemei (25% din decesele prin cancer). Mortalitatea princancer pulmonar dep@}e}te pe cea prin cancere deprostat@, sân }i colorectale la un loc. În Romania, ocup@locul 1 la b@rba]i (6535 decese, mortalitate 58,75 %000 în1995) }i locul al patrulea la femei, dup@ cancerele mamare,gastrice }i de col uterin (1290 decese, mortalitate 11,16%000) [2]. Inciden]a acestuia a crescut continuu înultimele 3 decenii ca urmare a fumatului. Dac@ în Româniatendin]a este în continuare de cre}tere, în SUA, începândcu 1997 s-a produs pentru prima dat@ o descre}tere

cu 2,6%/an a inciden]ei la b@rba]i, }i o stabilizare la

femei, ca urmare a m@surilor eficiente de profilaxie

(interzicerea fumatului în locurile publice). Vârsta deapari]ie este >40 ani la 90% din cazuri, dar se constat@ otendin]@ de apari]ie la vârste mai tinere datorit@ obiceiuluiprecoce de a fuma.

Etiologie

a). Fumatul. Aproximativ 87% din carcinoamelebronhopulmonare sunt datorate fumatului. Inciden]a esteparalel@ cu cea a consumului de ]ig@ri. De}i, prinabandonarea fumatului, cancerul bronhopulmonar ar fiputut fi azi pe lista bolilor în curs de eradicare, el faceanual 2 milioane de victime pe glob.

Riscul de a face un cancer bronhopulmonar este de30 de ori mai mare pentru fum@tori. Riscul este corelatcu doza cumulativ@, care este cuantificat@ în„pachete-ani“ (=num@rul pachetelor fumate pe zi xnum@rul anilor de când individul fumeaz@). Inciden]adeceselor prin carcinoame bronhopulmonare începe s@fie net superioar@ popula]iei nefum@toare la 10pachete-ani. Unul din 7 fum@tori care fumeaz@ peste 2pachete/ zi, va face un cancer bronhopulmonar. La 40 de]igarete/ zi, speran]a de via]@ este cu 8 ani mai mic@ decâtpentru un nefum@tor. Dup@ renun]area la fumat, risculdiminu@ progresiv, ajungând aproape identic cu cel alnefum@torilor dup@ 15 ani de abstinen]@.

Fumul de ]igar@ con]ine nitrosamine, hidrazine }ihidrocarburi aromatice policiclice, al c@ror efect cance-rigen a fost demonstrat experimental. Inhalarea pasiv@ afumului de tutun este la fel de nociv@ ca fumatul activ.

b). Azbestul, responsabil pentru producerea mezote-lioamelor pleurale (adev@rat@ „boal@ profesional@“), estede asemenea implicat în producerea cancerului pulmonar.El cre}te riscul carcinoamelor de 3-4 ori.

Radioterapie

&

Oncologie Medical@

6

T.E. Ciuleanu et al / Radioter. Oncol. Med., 2007, 1:5-18

c). Radia]iile. Expunerea accidental@ sau profesional@la radia]ii cre}te riscul de cancere bronhopulmonare. Uncaz particular îl constituie expunerea la radon, un gazinert care reprezint@ un produs de dezintegrare al U238.Doi dintre produ}ii de dezintegrare ai radonului emitparticule ionizante alfa, care produc leziuni în mucoasarespiratorie. Radonul este prezent în sol }i în unele rocide construc]ie }i se infiltreaz@ în interiorul cl@dirilor. Dac@ventila]ia este redus@, se acumuleaz@ în atmosfer@ (risccrescut în mine }i în unele locuin]e).

d). Al]i carcinogeni chimici: beriliul, nichelul, cromul,clormetileterul, compu}i anorganici ai arsenului, poluan]iiatmosferici. S-a constatat o inciden]@ crescut@ acancerelor bronhopulmonare la persoane care muncescîn mine, pe }antiere navale ori în rafin@rii.

e). Susceptibilitatea genetic@ la cancer bronhopul-monar. Exist@ date care demonstreaz@ o agregarefamilial@ a unor cancere, printre care }i celebronhopulmonare.

f). Afec]iuni pulmonare (cicatrici granulomatoase,sclerodermie).

g). Existen]a unui alt cancer (exemplu: ORL saupulmonar) în antecedentele personale.

Depistarea precoce. Metodele de screening suntconsiderate eficiente dac@ supravie]uirea pacien]ilordepista]i prin screening este semnificativ mai lung@ decâta celor depista]i în urma apari]iei simptomelor bolii.Metodele actuale de screening (citologia sputei, micro-radiografia toracic@), cu o pozitivitate <1%0 la popula]iicu risc crescut, nu satisfac acest deziderat, iar raportulcost/ beneficiu nu justific@ screningul de [email protected] prin CT spiral a crescut detec]ia la 2,7%fa]@ de 0,7% subiec]i cu radiografia clasic@, metoda fiindîn curs de evaluare în studii interna]ionale. Promi]@toaresunt }i citologia sputei cu anticorpi monoclonali, studiulunor markeri biologici (ex. secven]e ADN metilate însput@), detec]ia fotodinamic@.

Profilaxie. Propaganda împotriva fumatului, olegisla]ie ferm@ de interzicere a acestuia în institu]ii }ilocuri publice ar putea s@ scad@ inciden]a cancerelorbronhopulmonare cu 85% în urm@torii 20 de ani.

Din punct de vedere al tratamentului, este important@distinc]ia a dou@ grupe: carcinoamele bronhopulmonarenon-small cell (nemicrocelulare, „non-small cell“), carereprezint@ 80-85% din carcinoamele bron}ice }i carci-noamele bronhopulmonare nediferen]iate cu celule mici(„small cell“) care reprezint@ 15-20%.

A) CARCINOAMELE BRONHOPULMONARE„NON-SMALL CELL“ (CBPNSC)

Pentru stadiile clinice I }i II (care reprezint@ <30%din cazuri) supravie]uirea la 5 ani este de aproximativ40% prin chirurgie radical@ (lobectomie sau pneumo-nectomie). Asocierea chimioterapiei adjuvante amelio-reaz@ supravie]uirea fa]@ de chirurgia singur@.

Din p@cate, peste 70% din pacien]ii având un carcinombronhopulmonar „non-small cell“ se prezint@ în stadiileIII-IV [3]. Pentru boala avansat@ locoregional (stadiul III,40% din cazuri) supravie]uirea median@ este de 10-16 luni,supravie]uirea la 5 ani fiind cuprins@ între 5-30% în func]iede indicele de performan]@, extensia tumorii primare,prezen]a adenopatiilor mediastinale, posibilitatea rezec]iei[4]. Posibilit@]ile de tratament sunt radioterapia în asocierecu chimioterapia, iar chirurgia numai în cazuri selec]ionate.

Pentru pacien]ii cu metastaze (stadiul IV, 30% dincazuri), supravie]uirea median@ este de de 6-10 luni,existen]a supravie]uitorilor de lung@ durat@ (peste 2 ani)fiind excep]ional@. Posibilitatile de a interveni suntchimioterapia }i tratamentul simptomatic [5]. Recent,terapia molecular@ ]intit@ s-a dovedit activ@ în terapiacarcinoamelor bronhopulmonare nonmicrocelulare.

B) CARCINOAMELE BRONHOPULMONARECU CELULE MICI

Boala limitat@ (stadiile I-III). Mai pu]in de 5% dinpacien]i se prezint@ în stadiul I sau II }i beneficiaz@ dechirurgie, în cadrul tratamentului multimodal. Aproximativ40% se prezint@ cu boala limitat@ la un hemitorace }iganglionii regionali (stadiul IIIA sau B), tratamentul deelec]ie fiind chimioterapia concomitent@ cu radioterapiatoracic@ precoce, urmate, la pacien]ii la care se ob]ine oremisiune complet@, de iradierea cerebral@ [email protected]]uirea median@ în boala limitat@ este, cu metodelemoderne de tratament, de 18 luni, existând posibilitateavindec@rii unei minorit@]i a pacien]ilor (supravie]uirea la 5ani de aproximativ 15%).

Boala extins@ (stadiul IIIB cu colec]ie pleural@ }istadiul IV) reprezint@ majoritatea cazurilor (55%) }i esteincurabil@. Tratamentul este chimioterapia exclusiv@, carepermite ob]inerea unor remisiuni complete la 15-20%dintre pacien]ii cu indice de performan]@ 0-2, oferind osupravie]uire median@ de 12 luni (totu}i supravie]uitoriide lung@ durat@, peste 2 ani, constituie <1%). La pacien]iicu indice de performan]@ deteriorat supravie]uireamedian@ este de 2-4 luni.

Eforturile f@cute în ameliorarea tratamentelor se reflect@într-o cre}tere cu 6% a supravie]uirii la 5 ani în ultimii 40 deani (2000 vs 1960, toate stadiile, SUA: 14% vs 8%) [1].

7

II. CRITERII DE DIAGNOSTIC {I STADIA-

LIZARE. BILAN[ PRETERAPEUTIC

Tipuri histologice

Aproximativ 3/4 din carcinoamele bronhopulmonareî}i au originea în mucoasa bron}iilor mari, fiind accesibilebronhoscopiei, iar restul sunt localizate periferic, în teritoriulbronhiilor segmentare }i subsegmentare [6]. Carcinomulepidermoid, adenocarcinomul, carcinomul nediferen]iat cucelule mari }i varianta de carcinom adenoscuamos suntcunoscute generic drept carcinoame non-small cell(nonmicrocelulare).

Clasificarea histologic@ a tumorilor epiteliale

maligne pulmonare (dup@ clasificarea OMS)

1) Carcinom epidermoid (pavimentos spinocelular, scuamos)

2) Adenocarcinoma. acinarb. papilarc. bronhioloalveolard. mucosecretant

3) Carcinom cu celule mari4) Carcinom adenoscuamos5) Carcinom cu celule mici

Variant@: combinat6) Carcinoid (a. tipic, b. atipic)

Modalit@]ile de extensie sunt urm@toarele [7]:a. Prin contiguitate

...organe mediastinale – pericard, miocard, vase mari,esofag

...pleur@, perete toracicb. Extensie limfatic@• N1: hil homolateral• N2: mediastin superior homolateral• N3: supraclavicular; hil }i mediastin contralateralc. Extensie hematogen@ – metastaze hepatice, SNC,

suprarenal@, os, m@duva osoas@, p@r]i moi, pulmonared. Endobron}ic@ (cale specific@) – metastaze pulmo-

nare

Forme anatomo-clinice [7]a) Carcinomul epidermoid (pavimentos, scuamos).

Este cea mai frecvent@ form@ în România (40%). Inci-den]a sa cre}te mai lent decât a adenocarcinomului, astfelc@ în seriile mai noi raportate în literatur@ el reprezint@doar 30% din cancerele pulmonare (fa]@ de 40-50% înurm@ cu 15-20 de ani).

• Localizare central@ (60%), periferic@ (30%), mixt@(centroperiferice, 10%).

• Evolu]ie local@ lent@ pân@ la dimensiuni mari. Formelehilare au tendin]a de evolu]ie spre mediastin }i suntasociate cu atelectazii, infec]ii. Formele periferice suntfrecvent excavate. Metastazele cele mai frecvente suntîn ganglionii supraclaviculari, mai pu]in }i mai tardivhematogene (ficat, os, suprarenal@).

b) Adenocarcinomul, pe locul al 2-lea ca frecven]@în Romania (unde reprezint@ circa 30%), este ast@zi celmai des întâlnit tip histologic în SUA }i Europa, iarinciden]a sa cre}te în întreaga lume (40% din cancerelepulmonare).

• Localizare periferic@ (75%), adesea asimptomatic@(nodul solitar)

• Evolu]ia local@ este f@r@ excavare, cu interesarepleural@ }i parietal@. Este important de notat c@ o propor]ieimportant@ din pacien]i (40%) sunt operabili la primaexaminare, dac@ decizia terapeutic@ nu se tergiverseaz@.

• Adenocarcinomul pulmonar trebuie diferen]iat de ometastaz@ (sân, ovar, tub digestiv, rinichi, tiroida).

Forme particulare

• sindromul Pancoast-Tobias: localizare apical@, sin-drom Claude-Bernard-Horner, distruc]ie costal@,nevralgie brahial@.

• carciomul bronhiolo-alveolar: apare mai frecvent lafemei, se manifest@ cu tuse iritativ@, insuficien]@ respira-torie grav@, iar radiografic cu un aspect de imaginereticular@.

c) Carcinomul nediferen]iat cu celule mari

(10%-15% dintre CBP)• Localizare periferic@, dimensiuni mari la diagnostic

(50% >4 cm }i 10% >8 cm)• Evolu]ie asem@n@toare cu a carcinomului

pavimentos, cu excavare, diseminare hematologic@ relativtardiv@.

d) Carcinomul (nediferen]iat) cu celule mici

(15-20%)• origine: celulele K, ce au propriet@]i neurosecretorii

(carcinoamele cu celule mici sunt apudoame)• exprim@ NSE (enolaza neuron specific@)• localizare: central@ (90%)• evolu]ie rapid@ hematogen@: metastaze în ficat, SNC,

os (osteoblastice), m@duva osoas@, suprarenal@, subcu-tanat.

• sindrom de compresiune al venei cave superioare laprezentare: 10%

Prezentare clinic@Semne de suspiciune [7]• fum@tor >40 de ani• modificarea caracterului tusei la un vechi tu}itor• episoade de pneumonie obstructiv@


8

• sputa discret hemoptoic@Simptome caracteristice [6]a) Tumora endobron}ic@ sau central@: tuse, hemo-

ptizie, cornaj, tiraj, dispnee (obstructiv@), pneumonitaobstructiv@ (febr@, tuse productiv@).

b) Tumora primar@ periferic@: evolu]ie mai lung@asimptomatic@, durere (5% interesare pleural@, perete),tuse iritativ@, dispnee restrictiv@, abces pulmonar(excavare)

c) Extindere în torace (prin contiguitate sau înganglionii regionali): obstruc]ie traheal@; compresiuneesofagian@ (disfagie); disfonie (recurent); dispnee (frenic);sindrom Claude Bernard Horner (simpatic); durere um@r(sindrom Pancoast-Tobias); sindrom de compresiune alvenei cave superioare (80% au drept cauz@ un carcinomcu celule mici); aritmii, insuficien]a cardiac@, tamponad@(pericard, cord); colec]ie pleural@ (invazie sau obstruc]ielimfatic@); dispnee, cianoz@ (limfangit@).

d) Metastaze: SNC (hipertensiune intracranian@:cefalee, v@rs@turi; semne de focar: convulsii, hemipareze);ficat (dureri, icter, insuficien]@ hepatic@); os (dureri, frac-turi); m@duva osoas@ (infec]ii, sindroame hemoragipare,anemie); suprarenale (astenie); p@r]i moi; pl@mân contra-lateral.

e) Sindroame paraneoplazice

• Simptome sistemice: anorexie-ca}exie, febr@, imuno-deficien]@.

• Endocrine: hipercalcemie (secre]ie ectopic@ PTH)– mai frecvent în carcinoamele non-small; secre]ie ina-decvat@ de ADH (hiponatremie) – mai frecvent@ în carci-noamele cu celule mici; sindrom Cushing (secre]ie ecto-pic@ ACTH).

• Aparatul locomotor: osteoartropatie hipertrofic@(periostita).

• Neurologice-miopatice: miastenie (sindrom EatonLambert), neuropatie periferic@, degenerescen]a cere-beloas@ subacut@, degenerescen]a cortical@, polimiozita.

• Coagulare: CID, tromboflebit@ migratorie (Trousseau),endocardit@ trombozant@ subacut@.

• Cutanate: dermatomiozit@, acantosis nigricans.• Hematologice: anemie, granulocitoz@, leucoeritroblas-

toz@.

Bilan] preoperator }i stadializare

Clasificarea stadial@ este rezultatul consensului întreUICC, AJCC (USA), JCC (Japonia) [6,8]. Ea este bazat@pe categoriile T (definit@ în func]ie de dimensiunea tumoriiprimare }i extensia local@), N (definit@ în func]ie detopografie), }i M (prezen]a sau absen]a metastazelor ladistan]@), }i prezentat@ în tabelul I.

Tabel I: Clasificarea stadial@ a carcinoame pulmonare „non-small

cell“ (UICC). Prognosticul în func]ie de categoriile T N M.

T N M Stadiul Supravie]uire(1997) 5 ani (%)

T1 N0 M0 I A >70

T2 N0 M0 I B 60

T1 N1 M0 II A 50

T2 N1 M0 39T3 N0 M0 40

T3 N1 M0 30T1-3 N2 M0 10-30

orice T N3 M0 <5-10%T4 orice N M0 < 5-10%

orice T orice N M1 IV < 2%

(dup@ De Vita, 1997) [6]

Stadializarea TNM

Tx: tumora primar@ nu poate fi apreciat@, sau citologiepozitiv@ dar tumora nu este vizibil@ la examin@rileimagistice sau bronhoscopie

T0: f@r@ semne de tumor@ primar@T1: < 3 cm, înconjurat@ de pl@mân sau pleura visceral@,

f@r@ extensie proximal@ fa]@ de bron}ia lobar@ labronhoscopie (nu ajunge în bron}ia principal@)

T2: > 3 cm, sau intereseaz@ bron}ia principal@ la > 2cm de caren@, sau invadeaz@ pleura visceral@, sau seasociaz@ cu atelectazie par]ial@ sau pneumonit@ obstructiv@care se extinde în regiunea hilar@ dar nu intereseaz@întregul pl@mân.

T3: tumora indiferent de dimensiune care invadeaz@direct peretele toracic, diafragmul, pericardul parietal,pleura mediastinal@, sau tumora în bron}ia principal@ <2 cm de caren@, sau atelectazie ori pneumonit@ asociat@a întregului pl@mân.

T4: tumora indiferent de dimensiune care invadeaz@una din urm@toarele structuri: mediastin, cord, vase mari,trahee, esofag, corp vertebral, carena, sau pleureziemalign@; noduli multipli în acela}i lob.

Nx: ganglionii regionali nu pot fi aprecia]iN0: f@r@ adenopatie regional@N1: adenopatie peribron}ic@ }i/sau hilar@ homolateral@,

inclusiv extinderea direct@N2: adenopatie mediastinal@ }i/sau subcarinar@

homolateral@N3: adenopatie mediastinal@ sau hilar@ contralateral@,

adenopatie scalenic@ sau supraclavicular@ homolateral@sau contralateral@.

Mx: Prezen]a metastazelor la distan]@ nu poate fideterminat@

M0: F@r@ metastaze la distan]@M1: Metastaze la distan]@


II B

III A

III B

9

În cazul carcinoamelor nediferen]iate cu celule mici,din punct de vedere practic este folosit@ }i o clasificaresimpl@ în:

Boala limitat@ – include stadiile I-III, cu excep]iastadiului IIIB prin colec]ie pleural@.

Boala extins@ – include stadiile IV }i IIIB cu colec]iepleural@.

Stadializarea clinic@ define}te operabilitatea, serve}tela alegerea programelor de tratament combinat (exempluchimioterapie adjuvant@, neoadjuvant@, asocieriradio-chimioterapie), estimeaz@ prognosticul. Utilizândmetode de bilan] preterapeutic exclusiv neinvazive, unprocent semnificativ de pacien]i sunt substadializa]i,comparativ cu stadializarea chirurgical@ (histopatologic@,

pTNM).Bilan]ul preterapeutic [6,9] const@ din:Examen clinic general:

• anamneza (factori de risc, indicele tabagic, simptome);• examenul adenopatiilor (supraclaviculare, axilare,

cervicale);• examen obiectiv al toracelui (colec]ie pleural@, atele-

ctazie, pneumonit@, tumor@);• puncte sensibile osoase, tumefieri în p@r]ile moi;• examenul abdomenului (hepatomegalia);• examen neurologic (hipertensiune intracranian@,

semne focar);• precizarea indicelui de performan]@ (Zubrod sau

Karnofsky) }i a sc@derii ponderale (în procente din greu-tatea ini]ial@).

Schema diagnostic@

Radiografie sau Tomografie computerizat@ toracic@Op]iuni

Tumora periferic@ Tumora central@, Pneumonie trenant@, Hemoptizie1. Punc]ie cu ac fin 1. Citologia sputei2. Bronhoscopie cu biopsie transbron}ic@, brosaj, aspira]ie 2. Bronhoscopie: biopsie, brosaj, aspira]ie3. Toracoscopie asistat@ video: excizie în ic, aspira]ie cu ac fin 3. Punc]ie cu ac fin

4. Toracotomie 4. Toracotomie

Schema pentru stabilirea extensiei bolii

• Examen clinic obiectiv

• Rgr. toracic@• TC (torace + abdomen superior)

• Bronhoscopie

• Teste func]ionale hepatice

Suspiciune de extensie mediastinal@ Mediastin normal

1. Punc]ie aspirativ@ transbron}ic@ Tumora central@ Tumora periferic@

2. Mediastinoscopie Mediastinoscopie (?Mediastinoscopie)

}i Toracotomie Toracotomie

3. Toracoscopie asistat@ video

Factori de diagnostic

Factori ]inând de gazd@• indicele de performan]@• sc@derea ponderal@• sexul (F>B)

• statusul imunologic alterat

Factori tumorali

• Stadiul bolii: – I-II. volumul tumoral

– IIIA N0-1 > IIIA N2 > IIIB

– IV. Sediul metastazelor (pl@mân contralateral vs ficat, cerebrale)

tipul histologic+/- Epi, AK > CM

Factori biochimici serici – LDH

Factori lega]i de tratament

• R@spunsul la chimioterapia cu Cisplatin

• Includerea într-un trial clinic

dup@ De Vita VT [6]


10

Examen ORL pentru a preciza existen]a unei parezerecuren]iale

Radiografie toracic@: Dac@ în urma examenului clinicgeneral }i/sau radiologic toracic se ridic@ suspiciunea uneitumori pulmonare, bolnavul este adresat de c@tre mediculde familie specialistului oncolog sau pneumoftiziolog pentrucontinuarea bilan]ului preterapeutic.

Confirmare histopatologic@: Bronhoscopie cubiopsie, brosaj, aspira]ie; citologie sput@; biopsie gan-glionar@; punc]ie-biopsie transtoracic@, mediastinoscopie,toracotomie, biopsia unei metastaze (în func]ie de modulde prezentare).

Precizarea extensiei bolii: tomografie computerizat@torace, cu sec]iuni pân@ la nivelul abdomenului superiorpentru a surprinde eventualele metastaze hepatice }isuprarenaliene sau ecografie pentru abdomenul superior.

În func]ie de simptomatologie: scintigrafie osoas@,radiografii osoase, tomografie computerizat@ cerebral@.

Examin@ri uzuale de laborator: hemoleucograma,probe hepatice, renale.

Markeri (op]ional): NSE (small cell }i CBPNSC-neuroendocrine), CYFRA 21-1 (epidermoid), ACE (ade-nocarcinom), LDH (volum tumoral, component@ neuro-endocrin@).

Algoritmul modalit@]ilor utilizate pentru confirmareadiagnosticului }i stadializare este prezentat mai jos [6]. Ocaren]@ general@ pentru România este deocamdat@dificultatea efectu@rii mediastinoscopiilor în majoritateacentrelor.

Factorii cei mai importan]i [6, 10, 11] sunt stadiul bolii,statusul de performan]@ }i sc@derea ponderal@. Pentrustadiile I }i II are importan]@ volumul tumoral. În stadiulIIIA, grupul pacien]ilor f@r@ adenopatii sau cu adenopatiihilare (N0-1) are un prognostic mai bun decât a celor cuadenopatii mediastinale (N2). Majoritatea studiilor relev@o diferen]@ de prognostic între stadiul IIIA vs IIIB, existândîns@ serii de pacien]i inclu}i în trialuri de chimioterapie

unde aceast@ diferen]@ nu a fost reg@sit@. În stadiul IVprognosticul este influen]at de sediul metastazelor(pejorativ pentru cele hepatice }i cerebrale, mai bunpentru metastazele pulmonare).

Exist@ controverse asupra semnifica]iei prognosticea tipului histologic, ca }i a sexului (prognostic mai bunpentru femei în unele studii).

Supravie]uirea bolnavilor cu boala avansat@ care intr@în trialuri clinice este superioar@ celor trata]i în afaraprotocolului.

Actualmente, nu exist@ un model stabilit, unanimacceptat care s@ combine diferi]ii factori de prognostic }icare s@ fie recomandat pentru selec]ia terapiei adecvatela pacien]ii individuali.

III. CATEGORII TERAPEUTICE

Categoriile terapeutice au fost stabilite în func]ie dedatele existente în literatura de specialitate, utilizândcategoriile de nivel de eviden]@ }i grad de recomandarecare sunt definite în tabelul II [5].

Din punct de vedere al tratamentului, este important@distinc]ia a dou@ grupe: carcinoame non-small cell }icarcinoame nediferen]iate cu celule mici.

A. CARCINOAME „NON-SMALL CELL“

(CBPNSC)

Dup@ efectuarea investiga]iilor pentru diagnostic }istadializare, bolnavii prezentând un carcinom non-smallcell sunt împ@r]i]i în trei grupe (categorii terapeutice):

1. Formele localizate (stadiul I-IIA, IIB T2N1) includbolnavii operabili cât }i cazuri cu tumori rezecabile dar careprezint@ contraindica]ii medicale pentru interven]ie. Formelelocalizate sunt denumite (discutabil, de altfel) }i formeincipiente („early cancers“) [13]. Pentru tumorile localizateexist@ un consens asupra rolului esen]ial al chirurgiei, existând

Tabelul II. Nivel de eviden]@ }i grad de recomandare

Nivel Tip de eviden]@

I Dovezi ob]inute din metaanaliza a multiple studii controlate bine concepute. Trialuri randomizate cu o marj@ mic@ de

rezultate fals pozitive }i fals negative (putere statistic@ mare).

II Dovezi ob]inute din cel pu]in un studiu experimental bine conceput. Trialuri randomizate cu o marj@ mare de rezultate

fals pozitive }i fals negative (putere statistic@ mic@).III Dovezi ob]inute din studii bine concepute, quasi-experimentale, ca studii controlate nerandomizate, sau comparate cu

serii echivalente (matched) în func]ie de timp, cohort@, factori de prognostic.

IV Dovezi ob]inute din studii bine concepute, neexperimentale, ca studii comparative }i corela]ionale descriptive.

V Dovezi ob]inute din raport@ri de cazuri }i exemple clinice.

Grad Grad de recomandare

A Exist@ dovezi de tipul I sau date consistente din multiple studii de tip II, III sau IV.

B Exist@ dovezi de tip II, III sau IV }i datele sunt în general consistente (concordante).

C Exist@ dovezi de tip II, III sau IV dar datele sunt în general inconsistente (neconcordante).

D Exist@ dovezi reduse sau empirice nesistematice.


11

dovezi conving@toare în ceea ce prive}te rolul chimioterapieiadjuvante în ameliorarea supravie]uirii }i asupra eficacit@]iiradioterapiei adjuvante în ameliorarea controlului local (numaipentru categoria pN2).

2. Formele avansate locoregional (stadiul IIBT3N0, stadiul IIIA }i IIIB f@r@ colec]ie pleural@).

Tratamentul acestor pacien]i, considera]i, cu anumiteexcep]ii, inoperabili, l-a constituit în mod clasic radioterapiaexclusiv@, evident insuficient@ ca singur@ metod@ detratament, întrucât confer@ o supravie]uire median@ denumai 9-10 luni }i mai pu]in de 5% sunt supravie]uitori dedurat@. Cauzele de e}ec sunt atât un control localinsuficient cât }i apari]ia metastazelor la distan]@.

Tratamentul actual general al stadiilor locorgionalavansate îl constituie asocierea chimioradioterapie,

asocierea concomitent@ fiind superioar@ ca supravie]uirefa]@ de asocierea secven]ial@, îns@ intensitatea esofagiteiîn cazul tratamentelor concomitente este de asemeneasemnificativ mai mare. Tratamentul concomitent esterezervat cazurilor cu un indice de performan]@ 0-2, cazurilecu un status de performan]@ inferior fiind de resortulradioterapiei paliative }i al tratamentului simptomatic.

Stadiul IIIA formeaz@ o categorie heterogen@, undeinterven]ia radical@ este înc@ realizabil@ la o parte apacien]ilor. În cadrul stadiului III, interesarea ganglionilormediastinali homolaterali (N2) este considerat@ în generalo contraindica]ie pentru chirurgie. Exist@ îns@ o categoriepentru care tratamentul chirurgical s-a dovedit realizabil}i util („N2 inaparent clinic“ pe radiografia toracic@ simpl@sau la bronhoscopie }i diagnosticat doar prinmediastinoscopie sau intraoperator), }i o categorie undechirurgia s-a dovedit ineficace („N2 evident clinic“, adic@adenopatie >1 cm la radiografia toracic@ sau eviden]iat@prin semne indirecte la bronhoscopie) [11]. Pentru N2„evident clinic“ rezec]ia radical@ a fost posibil@ la numai18% dintre pacien]i, supravie]uirea la 5 ani a pacien]iloropera]i radical fiind 9%, iar supravie]uirea global@ a tuturor

pacien]ilor de 2% [12]. În contrast, pentru N2 „inaparentclinic“ rezec]ia radical@ a fost posibil@ la 51% dintrepacien]i, supravie]uirea pacien]ilor opera]i radical de 27%,iar supravie]uirea global@ de 9%, diferen]ele fiindsemnificative. De asemenea, prognosticul a fost mai bunpentru un singur ganglion invadat versus mai mul]iganglioni, sau mai multe nivele ganglionare [11].

În stadiile III poten]ial operabile, chimioterapia neoadju-vant@ urmat@ de chirurgie confer@ o propor]ie deinterven]ii radicale }i o supravie]uire superioare chirurgieisingure. La cazurile care au fost operate în prim timp,este recomandat@ chimioterapia adjuvant@, careamelioreaz@ supravie]uirea fa]@ de chirurgia singur@.

Capacitatea de „reconversie chirurgical@“ este similar@pentru chimioterapia neoadjuvant@ comparativ curadiochimioterapia neoadjuvant@.

La cazurile reconvertite pentru rezec]ie în urmaradiochimioterapiei, interven]ia chirurgical@ amelioreaz@supravie]uirea f@r@ progresia bolii, nu }i supravie]uireaglobal@, comparativ cu atitudinea nechirurgical@(radiochimioterapie exclusiv@).

3. Carcinoamele bronhopulmonare avansate

(„advanced disease“) includ cazurile metastatice

(stadiul IV) }i stadiul IIIB cu colec]ie pleural@ (T4„umed“, orice N, M0).

În aceste cazuri, chimioterapia amelioreaz@ supra-vie]uirea fa]@ de tratamentul simptomatic dar estejustificat@ numai pentru pacien]ii cu indice de perfor-man]@ OMS 0-2, cu sc@dere ponderal@ <10%. Pentruceilal]i pacien]i se recurge exclusiv la un tratamentsimptomatic (Tabel III).

IV. STRATEGII TERAPEUTICE

1. Formele localizate (stadiul I-IIA, IIB T2N1)

Tratamentul de elec]ie este chirurgia care confer@50% vindec@ri, dar din p@cate <20% pacien]i sunt cuboala localizat@ }i pot beneficia de chirurgie radical@.

Tabel III. Categorii terapeutice

Categoria Stadiul T, N, M Locul chirurgiei Tratament

Tumora localizat@ St. I & II T1,2 N0-1 operabile CH + CT adj.

Tumora avansat@ St. II B T3 N0 marginal CT neoadj. + CH

locoregional St. IIIA T3 N1 operabile CH + CT adj.

St. III A T1-3 N2

<1 cm, un releu vs marginal CT neoadj. + CH + RT

>1 cm, relee operabile CT adj. + RT

multiple inoperabile

St. III B T4 }i/ sau N3 inoperabile IP 0-2: CT + RT concomitent@IP 3-4: RT paliativ@

Cazuri avansate St. IV }i T4 prin colec]ie inoperabile IP 0-2: CT

St. IIIB umed pleural@ sau M1 IP 3-4: Simptomatic


Legend@: CH=chirurgie, CT=chimioterapie, RT=radioterapie, IP=indice de performan]@

12

Tip interven]ie:

Standard:

Lobectomie, bilobectomie sau pneumonectomie,asociat cu sampling sau limfadenectomie mediastinal@.

Op]iuni:

Segmentectomie, rezec]ie atipic@Indica]ii: formele localizate }i locoregional avansate

considerate înc@ operabile (T1-2, unele T3; N0-1)Contraindica]ii:• legate de tumor@: interesarea traheei, tumora la <2cm

de caren@, colec]ie pleural@, sindrom de compresiune avenei cave superioare, extensie la organe mediastinale,parez@ de recurent, ganglioni mediastinali, supraclaviculari,hilari contralaterali, metastaze hematogene.

• risc pentru anestezie general@: insuficien]a cardiac@congestiv@, infarct miocardic recent (<6 luni), hiperten-siune pulmonar@, probe func]ionale respiratorii alterate(VEMS <40%), IP 3-4, sc@dere ponderal@ >10%, vârsta>75 ani.

Complica]iile chirurgiei pot fi fistula bron}ic@, bronho-pneumonii, insuficien]a respiratorie, aritmii. Riscul dedeces postoperator depinde de vârsta pacientului (< 50ani vs > 70 ani: 1% vs 7%) }i de tipul interven]iei (lobectomievs pneumonectomie: <3% vs >6%).

Rec@deri: 50% (35% în afara toracelui), corelat custadializarea postoperatorie a ganglionilor (pN) }i dimen-siunea tumorii primare [14].

• Chimioterapia adjuvant@ postoperatorie

con]inând Cisplatin cre}te cu 5% (de la 47% la 52%)}ansele de supravie]uire la 5 ani fa]@ de chirurgia singur@,a}a cum o demonstreaz@ metaanaliza a 14 studii dechimioterapie adjuvant@ (3971 pacien]i) [15] }i rezultateleconvergente ale câtorva studii randomizate recente.Protocoalele recomandate sunt carboplatin asociat cupaclitaxel (TC), cisplatin asociat cu un alcaloid de vinca(vinorelbin@ PVrb, vinblastin PVbl, vindesin PVds) saucisplatin asociat cu vepesid (EP). Se recomand@ 3-4 cicluride chimioterapie adjuvant@. Pentru pacien]ii cuadenocarcinom stadiul pIB poate fi recomandat }iUFT-Leucovorin.

• Radioterapia postoperatorie, la pacien]ii la cares-au descoperit intraoperator }i extirpat adenopatii media-stinale (pN2) ori au avut margini de rezec]ie microscopicpozitive, amelioreaz@ controlul local, f@r@ ca un beneficiude supravie]uire s@ poat@ fi demonstrat f@r@ echivoc [16].Doza: 40 Gy + supraimpresiune 15Gy.

O metaanaliz@ (controversat@) arat@ c@ radioterapiapostoperatorie pentru cazurile pN0 }i pN1 poate fi chiardetrimental@ pentru supravie]uire, datorit@ morbidit@]iilegate de radioterapie.

• Radioterapia exclusiv@ este indicat@ la pacien]ii

inoperabili din cauze medicale. Supravie]uirea la 5 anieste 20% (inferioar@ celei ob]inute prin chirurgie, }i depindede volumul tumoral). Doza: >60Gy.

În sintez@, recomandarea noastr@ pentru pacien]ii cuforme localizate este:

Standard:

CHIRURGIE (lobectomie, pneumonectomie)

+

CHIMIOTERAPIE adjuvant@(PtxCb, PVrb, EP, PVbl, 3-4 cicluri)

+

RADIOTERAPIE postoperatorie (numai pentru pN2)

Nivel eviden]@ I/ gr. recomandare: A

Op]iuni:

1. CHIRURGIE singur@ (lobectomie, pneumonectomie)

– stadiul IA

Nivel eviden]@ I/ gr. recomandare: A

2. RADIOTERAPIE cu inten]ie curativ@ (60 Gy)

pentru cazurile inoperabile din cauze medicale

Nivel eviden]@ III/ gr. recomandare: B

2. Formele avansate locoregional (stadiul IIIA }iIIIB)

Înainte de publicarea datelor privind asocierile chi-mioradioterapie, tratamentul acestor pacien]i, considera]i,cu rare excep]ii, inoperabili, l-a constituit radioterapia

exclusiv@ [5]. Radioterapia se face cu scop:• curativ (DT = 60-65 Gy/ 6-61/2 s@pt@mâni) la pa-

cien]ii cu tumori de volum mic, inoperabil din cauza pozi]iei(de exemplu carena) sau a extensiei la organele media-stinale, IP=0-2 }i sc@dere ponderal@ <10%. O variant@mult utilizat@ în unele centre este radioterapia hiper-frac]ionat@ (exemplu 69,6 Gy cu 2 frac]iuni a 1,2 Gy/zi).

• paliativ (10-20 Gy/ 1-5 zile) la pacien]ii cu IP>3;CP >10%. Supravie]uirea median@ este îns@ de numai 9luni }i <5% sunt supravie]uitori de durat@. Cauzele dee}ec sunt atât un control local insuficient cât }i apari]iametastazelor la distan]@.

Contraindica]iile iradierii sunt reprezentate de colec]iilepleurale }i tumorile abcedate.

Standardul actual de tratament este controversat,}i este nuan]at în func]ie de categoriile terapeutice diverseale stadiului III.

Stadiul IIIA formeaz@ o categorie heterogen@, undeinterven]ia radical@ este înc@ realizabil@ la o parte apacien]ilor.

Studii randomizate au ar@tat c@ propor]ia de rezec]iicurative }i supravie]uirea pacien]ilor sunt ameliorate princhimioterapie neoadjuvant@ cu regimuri con]inândcisplatin, urmate de chirurgie, fa]@ de chirurgia singur@


13

[30-32]. De}i controverse persist@, (în special în ceea ceprive}te semnifica]ia reconvertirii operatorii a unor bolnavidin categoria N2), chimioterapia neoadjuvant@ esteconsiderat@ de tot mai numero}i autori (oncologi medicaliîn mai mare m@sur@ decât chirurgi), ca un nou standardde tratament. Chimioterapia neoadjuvant@ a ob]inutrezultate echivalente cu radio-chimioterapia neoad-

juvant@, într-un trial randomizat. Radiochimioterapia

neoadjuvant@ urmat@ de chirurgie este superioar@radiochimioterapiei exclusive în termenii supravie]uirii f@r@progresia bolii, nu }i ai supravie]uirii globale [7].

Stadiul III A inoperabil }i III BStudii randomizate recente studiind asocierea chimio-

terapie + radioterapie vs radioterapie singur@ au demon-strat o ameliorare semnificativ@ a supravie]uirii în favoareatratamentului combinat. Metaanaliza NSCLC CollaborativeGroup (3033 pacien]i, 22 studii randomizate), demonstreaz@un beneficiu absolut de 4% la 2 ani pentru chimioterapiacu cisplatin + radioterapie vs radioterapie singur@. Chimio-terapia asociat@ iradierii a prelungit supravie]uirea median@cu 20 s@pt@mâni fa]@ de radioterapia singur@ (63 vs 43s@pt@mâni) în carcinomul bronhopulmonar non-small celllocoregional avansat.

Asocierea concomitent@ polichimioterapie/radio-

terapie este, a}a cum o atest@ dou@ studii randomizaterecente, superioar@ fa]@ de tratamentul secven]ial, întermenii supravie]uirii. Mediana pentru tratamentul con-comitent vs secven]ial a fost 16,5 vs 13,3 luni, iar supra-vie]uirea la 5 ani, 15% vs 9%. Asocierea concomitent@radiochimioterapie constituie noul standard de tratament

pentru carcinoamele „non-small cell“ locoregional avan-sate inoperabile. Generalizarea acestui tip de tratamentse confrunt@ cu problema cre}terii inciden]ei esofagitei,de aceea utilizarea radiochimioterapiei concomitente tre-buie asociat@ unui tratament suportiv adecvat pentru com-baterea fenomenelor de toxicitate acut@ (nutri]ie enteral@prin sond@ nazo-gastric@, nutri]ie parenteral@, terapie anti-micotic@ sistemic@ etc.). Un studiu de faza a II-a a de-monstrat rezultate extrem de promi]@toare atunci cândradiochimioterapia concomitent@ (cisplatin + etoposid) afost urmat@ secven]ial de o chimioterapie de consolidarecu docetaxel.

O alt@ strategie, care utilizeaz@ monoterapia cu un agentradiosensibilizator, concomitent cu iradierea, nu s-a impusca standard, întrucât doar unul din 5 studii randomizate afost pozitiv. Ameliorarea supravie]urii în acest studiu a fosturmarea amelior@rii controlului local. În afara cisplatinului}i carboplatinului, noi molecule sunt testate azi caradiosensibilizatori: paclitaxel, docetaxel, gemcitabin@.

Asocierea secven]ial@ chimioterapie urmat@ de ra-

dioterapie (>60Gy) constituie alternativa de tratament

pentru carcinoamele non-small locoregional avansateinoperabile cu factori de prognostic favorabili (IP 0-2 }i osc@dere ponderal@ <5%), în institu]iile în care nu exist@condi]ii de efectuare a tratamentelor concomitente.Ameliorarea supravie]uirii se datoreaz@ efectului asupramicrometastazelor.

În sintez@, recomand@rile noastre pentru pacien]ii cuforme locoregional avansate (st. III) sunt:

Indice de Performan]@ 0-2

Standard stadiul III

CHIMIOTERAPIE (PV, EP, 4 cicluri) + RADIOTERAPIE

(cu scop curativ e>60 Gy) (din care 2 cicluri tratament

CONCOMITENT)

Nivel recomandare: I/A

Op]iuni stadiul IIIA

1. CHIMIOTERAPIE neoadjuvant@ (ex. PVrb, TC, PGem,

EP 2-3 cicluri), urmat@ de REEVALUAREA OPERABILIT@]II+ CHIRURGIE radical@ +/- RADIOTERAPIE (pentru pN2)

Nivel recomandare: II/B

2. RADIOTERAPIE exclusiv@ cu scop curativ (în caz de

refuz sau consim]@mântul informat – C.I. – pentru chimio-

terapie)

Nivel recomandare: II/C

Op]iuni stadiul IIIB

1. POLICHIMIOTERAPIE/RADIOTERAPIE concomi-

tent@ (EP) urmat@ de chimioterapie secven]ial@ (docetaxel).

Nivel recomandare: III/C

2. POLICHIMIOTERAPIE (ex: PVrb, TC, PGem)/

RADIOTERAPIE SECVEN]IAL@Nivel recomandare: I/B

3. RADIOTERAPIE concomitent@ cu Cisplatin

radiosensibilizator

Nivel recomandare: I/C

4. RADIOTERAPIE exclusiv@ cu scop curativ (în caz de

refuz sau C.I. pentru chimioterapie)

Nivel recomandare: II/C

5. POLICHIMIOTERAPIE exclusiv@ (în caz de C.I.

pentru RT: colec]ie pleural@, forma]iuni abcedate)

Nivel recomandare: III/C


Standard

RADIOTERAPIE paliativ@ 10...20 Gy/ 1...5 frac]iune

Nivel recomandare II/ B

Op]iune

Tratament SIMPTOMATIC

Nivel recomandare II/ C


14

3. Formele avansate – metastatice (stadiul IV)

}i stadiul IIIB cu colec]ie pleural@

Supravie]uirea median@ f@r@ tratament este <6 luni.Aceste cazuri beneficiau în mod tradi]ional de tratament

simptomatic („best suportive care“ sau „active symptomcontrol“: antibiotice, corticoizi, bronhodilatatoare, medica]ieantalgic@, radioterapie paliativ@ antalgic@, decompresiv@).

Studii randomizate }i metaanalize [6] au demonstratc@ regimurile de chimioterapie existente amelioreaz@semnificativ supravie]uirea pacien]ilor fa]@ de tratamentulsimptomatic (prelungirea supravie]uirii cu 11 s@pt@mâniîn medie, beneficiu absolut de 10% la 1 an), dar beneficiulse limiteaz@ la pacien]ii cu IP 0-2. Datele existente sugerea-z@ }i o ameliorare a calit@]ii vie]ii (QL) la pacien]ii trata]iprin chimioterapie fa]@ de tratamentul simptomatic. Chi-mioterapia este justificat@ numai pentru pacien]ii cu statusde performan]@ bun (IP=0-2, sc@dere ponderal@ <10%).

În aceast@ categorie terapeutic@, stadiilor IV li seasociaz@ }i bolnavii în stadiul IIIB având contraindica]iipentru iradiere (exemplu: colec]ie pleural@).

Citostaticele active, care confer@ o rat@ de r@spuns>15% în monoterapie, în cazurile avansate (IV, IIIB) sunt:Cisplatin, Carboplatin, Vinblastin, Vindesin, Ifosfamid@,Mitomicin@ („clasice“) }i Vinorelbin@, Paclitaxel, Doce-taxel, Gemcitabin@, Irinotecan („genera]ia a treia“).

Combina]iile recomandate ast@zi în linia întâi suntdublete ale platinei (cisplatin sau carboplatin) cu o

molecul@ de genera]ia a treia (exemplu: gemcitabin@,paclitaxel, docetaxel, vinorelbin@ sau irinotecan) careconfer@ o rat@ de r@spuns de 20%-50% }i un beneficiumoderat de supravie]uire, fa]@ de dubletele platinei cumolecule de genera]ia a doua (exemplu: etoposid) sauîntâi (vinblastin). Dubletele platinei cu o molecul@ de

genera]ia a treia sunt echivalente în ceea ce prive}tesupravie]uirea. O metaanaliz@ confirm@ un avantaj desupravie]uire global@ pentru dubletele platinei cugemcitabin@ fa]@ de dubletele de genera]ia a doua aleplatinei }i ameliorarea timpului pân@ la progresia bolii fa]@de alte dublete de genera]ia a treia. Asocierea unuiinhibitor al angiogenezei (bevacizumab) amelioreaz@rezultatele combina]iei paclitaxel-carboplatin în linia întâide tratament.

Recomand@rile noastre pentru pacien]ii cu metastaze(stadiul IV) }i stadiul IIIB cu colec]ie pleural@ sunt:


Standard

• CHIMIOTERAPIE (4 cicluri, în caz de r@spuns obiectiv

sau boal@ sta]ionar@)Nivel recomandare I/A

IP 0-1: Regimuri de chimioterapie recomandate: GemP

sau GemCb, PtxP, PtxCb sau DtxCb, DtxP, VrbP

IP2: vinorelbin@, gemcitabin@, paclitaxel în monoterapie

Op]iuni• RT paliativ@ – Nivel recomandare III/C

• Tratament simptomatic


Standard


Nivel recomandare I/A

Terapia de salvare

Posibilit@]ile sunt limitate. Citostaticele de elec]ie înlinia a doua sunt docetaxelul (superior fa]@ de Ifosfamid@sau Navelbin@) sau pemetrexed (echivalent cu docetaxelul,cu un spectru de toxicitate favorabil) îns@ costul ridicat }imagnitudinea redus@ a beneficiului clinic nu pot s@ lerecomande decât în cazuri cu factori de prognosticfavorabil (vârsta tân@r@, IP 0-2). Terapia molecular@]intit@ cu un inhibitor al EGFR (erlotinib) cu administrareoral@, amelioreaz@ supravie]uirea fa]@ de tratamentulsimptomatic, cu toxicitate minim@ (rash cutanat, diaree)în linia a doua sau a treia de tratament.

Indice de Performan]@ 0-3Standard

• CHIMIOTERAPIE sau terapie anti EGFR


IP 0-2: Regimuri recomandate: docetaxel, pemetrexed,

erlotinib

IP 3: erlotinib

Op]iuni• RT paliativ@ – Nivel recomandare III/C

• Tratament SIMPTOMATIC

Indice de Performan]@ 4Standard



Calitatea vie]ii (QL)

Defini]ie: Starea subiectiv@ de a se sim]i bine a uneipersoane în urma experien]ei de a-}i tr@i via]a de toatezilele în întregul ei.

Domenii: fizic, psihologic, spiritual }i social [2]Calitatea vie]ii reprezint@ un factor:• prognostic privind alocarea tratamentului ini]ial;• determinant al deciziei în cursul tratamentului.


15

În cazul cancerelor bronhopulmonare avansate,obiectivul principal este palierea simptomelor }i amelio-rarea calit@]ii vie]ii. De acest indicator trebuie s@ se ]in@seama în alegerea protocolului de tratament.

Chiar dac@ impactul chimioterapiei asupra prelungiriisupravie]uirii este de magnitudine mic@, ea devinejustificat@ atunci când poate îndep@rta durerea, dispneea,tusea }i alte simptome legate de boal@, f@r@ a antrenaefecte toxice nepl@cute sau periculoase pentru individ. Opropor]ie însemnat@ de pacien]i (75%) estimeaz@ c@ exist@o ameliorare a QL în urma amelior@rii simptomatologiei,}i aceasta în afara oric@rui element de evaluare obiectiv@[27].

Indicele de calitate a vie]ii (IQL) se determin@ utilizândca INSTRUMENTE chestionare de tip QLQ C30(EORTC) care are scale (subscoruri) cu mai mul]i para-metri (func]ionali, referitori la simptome, globali privinds@n@tatea }i calitatea vie]ii) precum }i determin@ri ale unorsimptome izolate.

B. CARCINOAMELE CU CELULE MICI

Au istoria natural@ cea mai agresiv@ dintre toate for-mele histologice de cancere bronhopulmonare, cu osupravie]uire median@, f@r@ tratament, de 6-8 s@pt@mâni.Sunt privite de aceea întotdeauna ca o boal@ sistemic@, }itratamentul de elec]ie este chimioterapia.

Spre deosebire de carcinoamele „non-small“, carci-noamele cu celule mici sunt ini]ial foarte chimiosensibile(R@spunsuri obiective= 60-80%, Remisiuni complete=30-40%), dar dup@ un r@spuns cu durata variabil@(mediana 6 luni) se instaleaz@ o rezisten]@ secundar@ lacitostatice.

• Boala limitat@:Tratamentul de elec]ie este asocierea Chimioterapie

(PE, 4 cicluri) + Radioterapie mediastino-pulmonar@precoce (de la primul sau al 2-lea ciclu de chimioterapie).La pacien]ii la care s-a ob]inut o remisiune complet@, seface o Radioterapie cranian@ profilactic@, ce reducela jum@tate riscul apari]iei metastazelor cerebrale.

• Boala extins@:Tratamentul de elec]ie este Chimioterapia

paliativ@, care confer@ un avantaj de supravie]uire fa]@de tratamentul simptomatic. În caz de IP 0-2 se facepolichimioterapie (PE, maximum 6 cicluri), iar la pacien]iivârstnici sau cu IP>3 monoterapie paliativ@ cu etoposidoral sau radioterapie paliativ@ pentru metastazelesimptomatice care este mai pu]in probabil s@ fie paliateimediat prin chimioterapie (cerebrale, epidurale, osoase).

Citostaticele active, care confer@ o rat@ de r@spuns>30% în monoterapie, în cazuri avansate, sunt: Etoposid,

Carboplatin, Cisplatin, Ciclofosfamida, Doxorubicina,Vincristina, Vindesina, Ifosfamida („clasice“) }iTopotecan, Irinotecan, Paclitaxel („genera]ia a treia“).

Dintre combina]iile frecvent utilizate (R@spunsuriobiective= 60-80%, Remisiuni complete= 30-40%) cit@m:Etoposid + Cisplatin („EP“), Ifosfamid@ + Cisplatin +Etoposid („ICE, VIP“), Ciclofosfamid@ + Adriamicin@ +Etoposid („CAE“), Ciclofosfamid@ + Adriamicin@ +Vincristin („CAV“), fiind în studiu noi combina]ii care nuau reu}it s@ se impun@ fa]@ de combina]ia de genera]ia adoua „EP“ (exemplu: Irinotecan + Cisplatin, Paclitaxel +Etoposid + Cisplatin).

Chimioterapia de linia a II-a: Posibilit@]ile suntlimitate. În caz c@ în linia întâi s-a efectuat protocolul PE,combina]ia CAV confer@ o rat@ de r@spuns de aproximativ10%. Topotecanul iv în monoterapie este cel pu]in la felde eficient cu protocolul CAV, îns@ costul s@u ridicat }imagnitudinea redus@ a beneficiului clinic nu pot s@-lrecomande în condi]iile noastre decât în cazuri cu factoride prognostic favorabil (vârsta tân@r@, IP 0-1).Topotecanul oral amelioreaz@ supravie]uirea fa]@ detratamentul simptomatic.

Situa]ii particulare

Sindrom de Compresiune a Venei Cave Superioare.Netratat, duce la deces în <4 s@pt@mâni. Tratamentul esteradioterapia decompresiv@ în urgen]@ 3x 4 Gy.

Atelectazia complet@ (obstruc]ia bron}iei princi-

pale). Dezobstruc]ie laser sau brahiterapie endobron}ic@sau radioterapie extern@ decompresiv@.

Pleurezia iterativ@• Se realizeaz@ o simfiz@ chimic@, prin drenaj pleural

(pleurotomie à minima), ]i instilare de Rolitetraciclin@ intrapleural. La 75% din cazuri, colec]ia nu se mai reface. Ovariant@ este instilarea intrapleural@ de bleomicin@.

• Talcaj intrapleural – se practic@ în caz de e}ec alsimfizei chimice.

Metastaze osoase – difosfona]i, radioterapie antalgic@.

Metastaze cerebrale – radioterapie decompresiv@ +corticoterapie (exemplu: dexametazon@ 16-96 mg/zi)

Hipercalcemie

Hiperhidratare salin@ (3 l. ser fiziologic/24 ore) +corticoizi + difosfona]i (zoledronat, pamidronat, clodronat).Difosfona]ii ac]ioneaz@ durabil la nivelul osteoclastului(zoledronat, pamidronat – administrare o dat@ pe lun@).Calcitonina nu are valoare (efect scurt).

Secre]ie inadecvat@ de ADH – restric]ie hidric@.


16

V. ROLUL MEDICULUI DE FAMILIE

Medicului de familie îi revine un rol esen]ial îndiseminarea no]iunilor de profilaxie primar@ }i secundar@a cancerelor bronhopulmonare, în primul rând prinm@surile de combatere a fumatului.

În sarcina acestuia st@ diagnosticul precoce, }iîndrumarea imediat@ a pacientului pentru confirmare }i bilan]preterapeutic în caz de suspiciune clinic@ }i/ sau radiologic@spre medicul specialist oncolog sau pneumoftiziolog.

Un rol la fel de important este colaborarea cu mediculspecialist oncolog în cursul tratamentului oncologic }iurm@rirea bolnavului la domiciliu (spre exemplu, înperioada intercurelor de chimioterapie, când pacientul areriscul unor complica]ii post chimioterapie, ca st@ri febrile/

septice în cadrul unor neutropenii severe, hemoragii printrombopenie, anemie postchimioterapie, grea]@, vom@,diaree cu deshidratare consecutiv@ stomatite, esofagite,constipa]ie, insuficien]@ renal@, fenomene deneurotoxicitate, alergice etc.).

De asemenea, medicului de familie îi revine un rolimportant în urm@rirea pacientului dup@ încheierea trata-mentului oncologic, capacitarea acestuia pentru prezen-tarea la medicul specialist la intervalele indicate defollow-up (de regul@ la 3 luni în cazul carcinoamelor bronho-pulmonare) }i aplicarea în teritoriu a tratamentelor

simptomatice („best supportive care“ – analgezia con-form scalei OMS, tratamentul antibiotic al infec]iilorintercurente, corticoterapie, bronhodilatatoare etc.)

V. ANEXA

A. Lista citostaticelor considerate active în carcinoa-mele bronhopulmonare „non-small cell“. Criteriu: rata der@spuns > 15% în monoterapie, în cazuri avansate.

Citostatic

Cisplatin „clasice“

Carboplatin

VP 16

Vinblastin

Vindesina

Ifosfamida

Mitomicina

Navelbina Genera]ia a III-a

Gemcitabina

Irinotecan

Docetaxel

Paclitaxel

Spre deosebire de carcinoamele cu celule mici, încarcinoamele non-small cell, utilizarea etoposidului oralnu este justificat@ (rata de r@spuns 7%)

B. Lista citostaticelor considerate active în carcinoa-mele bronhopulmonare cu celule mici. Criteriu: rata der@spuns > 30% în monoterapie.

Grup 1 (activitate demonstrat@ înainte de 1980):

Ciclofosfamida

Doxorubicina

Metotrexat

VP 16

Vincristina

Grup 2 (activitate demonstrat@ dup@ 1980):

Carboplatin

Ifosfamida

Vindesina

Epirubicina

Cisplatin

Grup 3 (activitate demonstrat@ în anii 1990-2000):

Paclitaxel

Docetaxel

Irinotecan

Topotecan

Gemcitabina

PROTOCOALE DE CHIMIOTERAPIE

A. CARCINOAMELE NON-SMALL CELL

(CBPNSC)

LINIA ÎNTÂIStandard: dublete ale platinei cu o molecul@ de genera]ia a treia

PtxP

Paclitaxel 175 mg/m2 i.v.p. de 3 ore ziua (z) 1

Cisplatin 80-100 mg/m2 i.v.p. 2-4 ore+ hidratare z 1

Ciclul 21 zile.

PtxCb

Paclitaxel 200-225 mg/m2 i.v.p. de 3 ore z 1

Carboplatin AUC6 i.v.p. 1 or@ z 1

Ciclul 21 zile.

DtxP

Docetaxel 75 mg/m2 i.v.p. de 1 or@ z 1


Ciclul 21 zile.

GemP

Gemcitabin@ 1250 mg/m2 i.v.p. de 30 min z 1, 8


Ciclul 21 zile.

GemCb

Gemcitabin@ 1250 mg/m2 i.v.p. de 30 min z 1

Carboplatin AUC5 sau 6 i.v.p. 1 or@ z 1

Ciclul 21 zile.


17

PVrb

Vinorelbina 25 mg/m2 i.v. bolus z1,8,15,(22)Cisplatin 100 mg/m2 i.v.p. 2-4 ore+ hiperhidratare z 1

Ciclul 28 zile

CbVrb

Vinorelbina 25 mg/m2 i.v. bolus z1,8Carboplatin AUC5 i.v.p. 1 or@ z 1

Ciclul 21 zile

PVrb concomitent cu RT

Vinorelbina 15 mg/m2 i.v. bolus z1,8Cisplatin 80 mg/m2 i.v.p. 2-4 ore+ hiperhidratare z 1

Ciclul 21 zile

Op]iuni:EP

Etoposid 120 mg/m2 i.v.p. de 2 ore z 1-3Cisplatin 80-100 mg/m2 i.v.p. 2-4 ore+ hidratare z 1

Ciclul 21 zile. Actualmente protocolul EP este recomandat în

carcinoamele non-small în asociere cu radioterapia. De asemenea

este protocolul ales în cazul în care confirmarea histopatologic@nu a putut fi ob]inut@.

ECb

Etoposid 120 mg/m2 i.v.p. de 2 ore z 1-3

Carboplatin AUC=5 i.v.p. 1 ora z 2

Ciclul 21 zile. Este recomandat în cazul în care exist@contra-indica]ii pentru Cisplatin (pacient care nu tolereaz@hiper-hidratarea, patologie renal@ preexistent@, etc). Acelea}iobserva]ii ca pentru protocolul EP.

PVbl

Vinblastin 6 mg/m2 i.v. bolus z 1,8,15

Cisplatin 80-100 mg/m2 i.v.p. 2-4 ore+ hiperhidratare z 1

Ciclul 21 zile. Obs: Protocolul poate fi folosit în locul EP în caz de

alergie la VP16.

Cisplatin radiosensibilizator

Cisplatin 30 mg/m2 i.v. perf 1 or@ cu hidratare s@pt@mânal

Concomitent cu RT

LINIA A DOUAStandard:Docetaxel

Docetaxel 75 mg/m2 i.v.p. de 1 or@ z 1

Ciclul 21 zile.

Pemetrexed

Pemetrexed 500 mg/m2 i.v.p. de 30 min z 1

Ciclul 21 zile.

Erlotinib

Erlotinib 150 mg/m2 p.o. z 1-28

Ciclul 28 zile.

Op]iuni:Al]i agen]i citostatici cu eficacitate în monoterapie

B. CARCINOAMELE NEDIFEREN[IATE

CU CELULE MICI

LINIA ÎNTÂIStandard:

EP



Ciclul 21 zile

ECb


Carboplatin AUC=5 i.v.p. 1 ora z 2

Ciclul 21 zile. Este recomandat în cazul în care exist@contra-indica]ii pentru Cisplatin (pacient care nu tolereaz@hiper-hidratarea, patologie renal@ preexistent@ etc.).

Op]iuni:

CAV

Ciclofosfamida 1000 mg/m2 i.v.p. 30 min z 1

Doxorubicina 50 mg/m2 i.v.p. 30 min z 1

Vincristin 1,4 mg/m2 i.v. bolus z 1

Ciclul la 21 zile

VP 16 oral

VP 16 100 mg/m2 p.o. z 1-10

Ciclul la 21 zile

Terapia de salvare

Standard: CAV dac@ în linia întâi s-a f@cut EP }i viceversa

Op]iuni:

Topotecan 1,5 mg/m2 i.v.p. z 1-5

Ciclul la 21 zile

Bibliografie:

1. Parkin DM, Pasani P, Ferlaz J: Global cancer statistics, CA

Cancer J Clin 1999; 49: 33-64.

2. Horvat T, Dediu M, ]ârlea A: Cancerul bronhopulmonar, Ed.

Universul, Bucure}ti, 2000.

3. Ihde DC: Chemotherapy of lung cancer, N Engl J Med, 1992,

327: 1434-1441.

4. Perez CA et al: Impact of irradiation technique and tumor

extent in tumor control and survival of patients with

unresectable non-oat cell carcinoma of the lung. Report by

the RTOG, Cancer, 1992, 50: 1091-1099.

5. ASCO Special article: Clinical Practice Guidelines for the

Treatment of Unresectable Non-Small cell Lung Cancer, J Clin

Oncol, 1997, 15 (8): 2996-3018.

6. Ginsberg RJ, Vokes E, Raben A: Non-Small Cell Lung Cancer,

In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (Edts.), Cancer.

Principles and Practice of Oncology, vol 1, 5th edition,

Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997, 858-911.

7. Ghilezan N: Cobaltoterapia, Ed. Medical@, Bucure}ti 1983,

254-272.

8. Mountain CF.: A new international system for lung cancer.

Chest, 1986, 89 (Suppl): 225.


18

9. Centre Leon Berard. Reseau ONCORA. Thesaurus ONCORA

en cancerologie, Ed. Arnette Blackwell, Paris, 1997, 169-188

10. Nesbitt JC, Lee JS, Komaki R, Roth JA: Cancer of the Lung,

In: Holland JF et al (Edts.), Cancer medicine, vol.2, 4th edition,

Williams & Wilkins, Philadelpia, 1997, 1723-1826

11. Gralla RJ: Non small cell lung cancer, In: Cvitkovic E., Droz

JP, Armand JP, Khoury S. (Edts.), Handbook of chemotherapy

in clinical oncology, 2nd edition, Scientific Communication

International Ltd., 1993, 608-619.

12. Bonomi P: Combined modality treatment for stage III non-small

cell lung cancer, Lung Cancer, 1995, 12 Suppl. 2, 41-52.

13. Tabbarah BB, Lowitz BB, Livingston RB: Lung Cancer, In:

D.A. Casciato, BB. Lowitz (Edts.), Manual of Clinical

Oncology, 3rd Ed., Little, Brown & Co., Boston, 1995, 133-

144.

14. Jaklitsch MT, Strauss GM, Healey EA, DeCamp MM, Liptay

MJ, Sugarbaker DJ: An historical perspective of multi-modality

treatment for resectable non-small cell lung cancer, Lung

Cancer, 1995, 12 Suppl. 2, 17-32

15. Stewart LA : A Meta-Analysis Using Individual Patient Data

From Randomized Clinical Trials of Chemotherapy in NSCLC:

(1) Survival in the Surgical Setting. Proc ASCO, vol.13, 1994,

(1117): 336.

16. Ansari R, Takars R, Fisher W: A phase III study of thoracic

irradition with or without concomitent CDDP in locoregional

unresectable NSCLC, A Hoosier Oncol. Group Protocol. Proc.

ASCO, 1991, 241.

17. Roth JA: A randomized trial comparing perioperative

chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable

stage IIIA NSCLC, J Natl Canc Inst, 1994 (86): 673-680.

18. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C: A randomized trial

comparing preoperative chemotherapy plus surgery versus

surgery alone in patients with NSCLC, N Engl J Med, 1994

(330): 153-158.

19. Dillman RO et al: A randomized trial of induction CT plus

high dose radiaton versus radiation alone in stage III NSCLC,

N. Engl. J. Med, 1990 (323): 940-945.

20. Sause W, Scott C, Taylor S: RTOG 8808, ECOG 4588 -

Preliminary Analysis of a Phase III Trial in Regionally

Advanced unresectable NSCLC, Proc ASCO 1994 (13): 325.

21. Wolf M, Hans K, Becker H: Radiotherapy alone versus

chemotherapy with Ifosfamide/Vindesin followed by

radiotherapy in unresectable locally advanced NSCLC. Sem

Oncol 1994, 1994 (21): 42-47.

22. Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E: Impact of CT on survival

of locally advanced NSCLC – Results of a randomized study in

353 pts., Lung Cancer, 1991 (7): 592.

23. Pignon JP, Stewart LA, Souhami RL, Arriagada R: A

Meta-Analysis Using Individual Patient Data From Randomized

Clinical Trials of Chemotherapy in NSCLC: Survival in the

Locally Advanced Setting, Proc ASCO 1994: 334.

24. Cappelaere P , Chauvergne J, Armand J P: Coûts économiques.

Manuel Pratique de Chimiotherapie Anticancereuse, Springer

Verlag, Paris, 1992: 537-541.

25. Souquet PJ , Boissel JP, Bernard JP: La chimiotherapie est-

elle utile en cas de cancers du poumon non à petites cellules

(NPC) localement avances et disseminés? Resultats d’ une

méta-analyse, Rev. Mal. Respir., 1990, 31, 7.

26. Stewart LA, Pignon JP, Parmar MKB et al.: A Meta-Analysis

Using Individual Patient Data From Randomized Clinical

Trials of Chemotherapy in NSCLC: (3) Survival in the

Supportive Care Setting, Proc ASCO 1994, vol.13 (1118): 337.

27. Fernandez C, Rossel R, Abal-Esteve A P: Quality of life during

chemotherapy in NSCLC pts., Acta Oncol, 1989 (29): 29-33.

28. Furuse K, Fukuoka M, Takade Y et al.: Phase III Study Of

Concurrent Vs Sequential Thoracic Radiotherapy In

Combination With Mitomycin C, Vindesine And Cisplatin In

Unresectable Stage III NSCLC: Five-Year Median Follow Up

Results, Proc ASCO, 1999, 18, A1770: 458a.

29. Curran WJ: Issues in the nonoperative management of patients

with locally advanced NSCLC, in ASCO Educational Book,

Ed. Perry MC, Alexandria, 1999, 370-373.

30. Schaake-Koning C, Van Den Bogert W, Dalesio O et al.: Effects

Of Concomitant Cisplatin And Radiotherapy In Inoperable

NSCLC, N Engl J Med, 1992, 326: 524-530.


Carcinoamele bronho-pulmonare: ghid de diagnostic i tratament · abandonarea fumatului, cancerul...

Documents

Transcript of Carcinoamele bronho-pulmonare: ghid de diagnostic i tratament · abandonarea fumatului, cancerul...