caracteristicile industriei farmaceutice

Curs 3Industria medicamentelor și

biotehnologii farmaceutice

CARACTERISTICILE INDUSTRIEI FARMACEUTICE

Specialităţile farmaceutice, medicamentele industriale se fabrică în industria farmaceutică.

Prin expresia „industrie farmaceutică" înţelegem o ramură a industriei care fabrică, la scară mare, medicamente, prezentate ca având proprietăţi preventive, de diagnostic sau curative, faţă de maladiile umane sau animale.

DEFINIŢIA, STRUCTURA ŞI CARACTERISTICILE INDUSTRIEI FARMACEUTICE

Fabricarea medicamentelor se realizează astăzi la patru niveluri tehnologice diferite:

Nivele tehnologice

producerea de materii prime, plecând de la:◦ sinteza chimică; ◦ fermentare; ◦ transformarea substanţelor naturale sau alte

procedee. Această producţie este strâns legată de industria chimică.

1

purificarea şi amestecarea substanţelor pentru obţinerea de materii prime specifice industriei farmaceutice.

Acest stadiu de producţie impune un nivel foarte înalt de control al calităţii, pentru a avea garanţia că aceste materii prime pot fi utilizate la om;

2

prepararea de substanţe medicamentoase şi auxiliare pentru obţinerea de produse finite (medicamente). În această fază se pot diferenţia două subniveluri:

prepararea de medicamente care nu necesită condiţii foarte riguroase de sterilitate. Este cazul siropurilor, comprimatelor, soluţiilor, capsulelor, unguentelor, supozitoarelor etc.;

prepararea de medicamente care necesită condiţii de sterilitate. Este cazul medicamentelor parenterale, colirelor etc.;

3

al patrulea nivel tehnologic de fabricare a medicamentelor este de condiţionare şi ambalare de diferite produse farmaceutice, plecând de la producţia „în vrac".

4

http://www.google.ro/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=O8hNTlPfNWYRPM&tbnid=Rz-YLoB5gATebM:&ved=&url=http://ayurvedaforall1.wordpress.com/2008/12/31/manoll-syrup-and-capsule/&ei=qtdrUsebMYTYsgawl4CoAw&bvm=bv.55123115,d.Yms&psig=AFQjCNGmQMbVAClPsUbyHkVEZ7kJbuKXQg&ust=1382885675648118

Principalele caracteristici ale industriei de medicamente sunt următoarele:◦ industria farmaceutică nu este o industrie ca

oricare alta; specificitatea ei este legată de natura acestei producţii: fabricarea de medicamente utilizate pentru medicina umană, în care sunt cuprinse şi serurile, vaccinurile, obiectele de pansament (produsele parafarmaceutice) şi articolele prezentate conform farmacopeei, cum ar fi produsele şi reactivii destinaţi diagnosticului medical;

Caracteristici ale industriei medicamentului

medicamentele sunt fabricate obligatoriu de întreprinderi autorizate de Ministerul Sănătăţii;

exigenţele de calitate a medicamentelor decurg din destinaţia lor şi ele angajează responsabilitatea fabricanţilor;


◦ materiile prime utilizate sunt foarte variate: produse de natură animală sau vegetală, cu

probleme de colectare, de tratare, de stocaj şi de control, care le sunt specifice;

substanţe chimice minerale, cu probleme de aprovizionare proprii minereurilor şi substanţe organice de sinteză, adesea foarte scumpe, frecvent periculoase şi care implică măsuri foarte severe de securitate şi supraveghere (toxice şi stupefiante etc.);


utilizarea terapeutică a unei substanţe medicamentoase necesită adesea prezentări care să permită administrarea unui medicament pe mai multe căi de aplicare, de exemplu: forme pentru calea orală, transmucozală sau parenterală;

adaptarea la vârsta pacientului reclamă de asemenea forme farmaceutice diferite şi forme multidoze, pentru a evita în special erorile de administrare la copii;

La rândul ei, varietatea formelor farmaceutice necesită evident instalaţii şi aparatură diferite, ceea ce conduce la complexitatea producţiei;


producţia de medicamente este constituită în ansamblu din operaţii care, plecând de la diferite materii prime - substanţe medicamentoase şi auxiliare -, conduc la un medicament, prezentat sub o formă adecvată pentru administrare şi pentru asigurarea unei activităţi certe, a toleranţei, cu o compoziţie constantă, riguros controlabilă, o condiţionare potrivită atât pentru stabilitatea la condiţiile de eliberare cât şi la întrebuinţare;


pentru a răspunde la toate aceste exigenţe, industria farmaceutică utilizează materii prime numeroase şi de origine diversă.

Independent de substanţa medicamentoasă, realizarea formei farmaceutice sub care va fi administrat medicamentul implică utilizarea de substanţe auxiliare de fabricare foarte diferite: solvenţi pentru preparatele lichide; excipienţi variaţi pentru formele semisolide sau solide

divizate sau nedivizate; coloranţi, edulcoranţi, aromatizanţi; agenţi conservanţi antimicrobieni; emulgatori, agenţi de suspensie etc.


Întreprinderea farmaceutică (sinonime: laborator de medicamente, uzină sau fabrică) este reprezentată de spaţiul unde un farmacist (o persoană fizică) sau o societate (persoană juridică) se consacră, în vederea introducerii în terapeutică, preparării totale sau parţiale a medicamentelor şi produselor parafarmaceutice.

Este o unitate industrială unde se fabrică sau/şi se condiţionează medicamente şi produse parafarmaceutice.

Fabrica de medicamente

În funcţie de producţia lor, întreprinderile farmaceutice se pot grupa în trei categorii, după cum:

◦ fabrică total sau parţial un

medicament;

◦ condiţionează un medicament;

◦ fabrică şi condiţionează un

medicament.


O unitate de producţie farmaceutică este constituită dintr-un ansamblu de spaţii bine definite, traversat de un flux de materiale, a căror calitate trebuie să corespundă celor mai mari exigenţe impuse pentru medicamente.

Mai exact, spaţiile de producţie sunt reprezentate de ansamblul de compartimente necesare pentru depozitarea, fabricarea, condiţionarea, ambalarea, controlul şi expedierea de medicamente;

ele trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: să fie luminate, aerisite, cu temperatura şi umiditatea optime, cu suprafaţă corespunzătoare; să fie prevăzute cu spaţii separate pentru depozitarea produselor toxice şi a stupefiantelor, precum şi compartimente speciale pentru medicamentele sterile.


Într-o întreprindere farmaceutică, asigurarea calităţii produselor revine farmacistului responsabil cu producţia, al cărui obiectiv este de a reproduce, în mii, sute de mii sau chiar în milioane de exemplare, prototipul realizat în faza pilot.

Un farmacist responsabil „trebuie să poată da asigurarea că într-o cutie de medicamente, luată la întâmplare, la ieşirea din întreprinderea sa, conţinutul corespunde întrutotul cu compoziţia care figurează pe etichetă, chiar dacă el nu 1-a văzut niciodată".

Pentru a-şi putea asuma o astfel de responsabilitate, fabricantul recurge la metode de gestiune a calităţii.


Fabricarea industrială a medicamentelor se realizează pe baza recomandărilor făcute de ghidul european: B.P.F. Eur. (Guide de Bonnes Pratiques de Fabrication des Medicaments) redactat de Comisia Comunităţii Europene.

Toate medicamentele sunt fabricate şi controlate după norme de calitate adaptate la întrebuinţarea lor şi cerute de autorizaţia de fabricare, eliberată de Comisia medicamentului din Ministerul Sănătăţii.

Se utilizează şi ghidul american: G.M.P. (Good Manufacturing Practices) iar de la 1 decembrie 1995 a intrat în vigoare o ordonanţă a Ministerului Sănătăţii privind producţia şi circulaţia medicamentelor: „Reguli de Bună Practică de Fabricare".


Toate întreprinderile farmaceutice trebuie să facă o politică a calităţii, care are ca obiect să garanteze, în interesul sănătăţii publice, că medicamentele distribuite oferă şi păstrează calitatea cerută, pentru utilizarea prevăzută.

Pentru a realiza această calitate, întreprinderea farmaceutică trebuie să conceapă şi să pună în aplicare un sistem de asigurare a calităţii, care să acopere toate fazele de la cercetare-dezvoltare la producţia şi distribuirea de medicamente


ECHIPAMENT DE PRODUCȚIE – MODURI DE EXPLOATOARE – POSTURI DE LUCRU

ORGANIZARE ADMINISTRATIVĂ – PROCEDURI – GESTIUNE INDUSTRIALĂ

LOGISTICĂ: SISTEME DE APROVIZIONARE, MANEVRE ȘI STOCARE – MOD DE EXPLOATARE

NECESARUL DE FLUIDE ȘI ENERGIE - CONDINȚII DE AMBIANȚĂ

SCHEME DE FLUX SCHEMA ORGANIZĂRII LOCALURILOR CONCEPȚIA CLĂDIRILOR ȘI LOCALURILOR

CARACTERISTICILE LOCALURILOR

NORME REGLEMENTARE DE

FABRICARE

PERSONAL ASPECTE UMANE ȘI SOCIALE

FIABILITATE ȘI SECURITATE

TEREN

GENIU CIVIL

ARHITECTURA

GENIU CLIMATIC

FLUIDE

ASIGURARE

INFORMATICĂ INDUSTRIALĂ

ELECTRICITATE CONTROL

ÎNTREȚINERE

BUGET – CONTROLUL COSTULUI – CONTROLUL AMÂNĂRILOR

Etapele de concepție globală ale unei uzine farmaceutice (Chariot M. -1984).

Astăzi, conceperea şi proiectarea unei uzine farmaceutice implică integrarea tuturor factorilor care concură la crearea unor mijloace de producţie care să asigure calitatea medicamentului, cu randamente mari şi totodată economice.

În primul rând, echipamentul de producţie influenţează concepţia uzinei, după cum fabricantul se îndreaptă spre procese de fabricare automată sau spre procese tradiţionale, cu intervenţie manuală.

În funcţie de aceste procedee, se aleg posturile de lucru (circuitul personalului), fluxul materialelor, necesarul de fluide şi energie, condiţiile de ambianţă, problemele de securitate, funcţionarea laboratoarelor de control.


De la început trebuie să se cunoască ce se va fabrica în întreprindere, pentru a defini echipamentul de producţie; acesta va determina compartimentarea spaţiilor, mărimea lor şi modul de exploatare.

În funcţie de aceste procedee se aleg posturile de lucru şi funcţionarea laboratoarelor de control.


Organizarea administrativă. Aceasta se referă la ansamblul de procedee şi sisteme de gestiune, precum şi la circuitul personalului. Pentru organizare se pot lua în considerare două scheme : un atelier de asamblare cu responsabilitate unică; sau un ansamblu de mai multe ateliere, în funcţie de

forma farmaceutică (forme moi, lichide sau solide), fiecare cu responsabili diferiţi, ceea ce va conduce la ateliere de fabricare complet distincte, fiecare cu personalul său.


Sistemul de logistică. Este un ansamblu privind problema fluxului materialelor care reprezintă un punct foarte important în concepţia unei uzine. În funcţie de sistemul de logistică: gestiune, manevrare, sisteme de stocare, aspectul unei uzine poate fi diferit.

De exemplu, pentru un sistem de depozitare tradiţional, materialele se vor stoca pe rafturi, pe trei patru nivele, cu cărucioare normale. Acest sistem este bun dacă nu există problemele de amplasare, dar nu permite o gestiune complet informatizată şi integrată a stocurilor.


Sistemele de depozitare moderne, „transtocker", cu 15-20 nivele de rafturi, sunt automatizate.

În primul caz, clădirea va fi de 5.000 m2, la sol, iar în al doilea caz de 1.000 m2 la sol, dar de 30 m înălţime.


http://www.google.ro/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=SdmmXsKGn8azxM&tbnid=aaKZ9Fi72NBxPM:&ved=&url=http://www.ssi-schaefer.fr/systemes-logistiques/systemes-de-convoyage/palettes/le-transtockeur-compact-schaefer.html&ei=Nd1rUrO3MsTKtAaB2YHoCw&bvm=bv.55123115,d.Yms&psig=AFQjCNHJ0H_cKrE49I9dSCoBm130N8UuLA&ust=1382887094061280

Pentru asigurarea calităţii producţiei se impune în mod obligatoriu controlul condiţiilor de mediu prin ventilaţie (condiţie minimă) şi, foarte adesea, de condiţii de ambianţă speciale: controlul temperaturii, al umidităţii, filtrarea aerului în unele cazuri (aer steril).

Pentru a obţine un local cu temperatura de 20°C ± 1 °C, cu o umiditate de 40% ± 5% sunt necesare instalaţii speciale şi o exploatare raţională, controlată permanent, condiţii care cresc costul fabricării medicamentelor.

Necesarul de fluide şi energie. Condiţii de ambianţă.

Proiectarea clădirilor este determinată de fluxul de fabricare şi caracteristicile formelor farmaceutice.

De asemenea se va ţine seama de considerentele geografice date de terenurile pe care se vor amplasa clădirile.

Se întocmesc planuri, secţiuni, specificări. Parametri diverşi.

Proiectarea clădirilor

Asupra concepţiei clădirilor au influenţă: ansamblul normelor de fabricare, aspectele umane şi sociale, de care se va ţine seama în studiul posturilor de lucru.

Asigurarea securităţii industriale se realizează prin sisteme speciale antifurt, antifoc, antiexplozii, prin asigurarea şi întreţinerea clădirilor.

În fiecare etapă se alege soluţia cea mai bună, pentru ca în final să se poată realiza o uzină modernă, care să funcţioneze la un cost de exploatare-întreţinere rezonabil şi cu randamente mari.

Criteriile de calitate definite în etapa de cercetare şi dezvoltare sunt confirmate şi adaptate cerinţelor industriei.

Calitatea unui medicament este generată de diverse elemente, grupate sub denumirea de 4 M:

• Men (personalul); • Materials (materiale); • Machinery (echipament, instalaţii, utilaje); • Methods (procedee de fabricare).(FRANZ M. - 1987).

ELEMENTE CARE GENEREAZĂ CALITATEA MEDICAMENTELOR

Deoarece omul are capacitatea de a influenţa ceilalţi 3M, factorul uman este primordial în realizarea calităţii medicamentului.

Farmacistul responsabil are sarcina de a defini organigrama întreprinderii (principiile de organizare a serviciilor de producţie, marketing şi de vânzare ale unei întreprinderi de medicamente).

PERSONALUL - ORGANIZARE ŞI FORMARE

Organigrama stipulează în scris domeniile de responsabilitate şi câmpurile de activitate.

Fiecărei persoane din uzină trebuie să i se comunice, la angajare, definiţia şi funcţia sa în întreprindere.

Aceasta angajează personalul să respecte obligaţiile prevăzute în procedeele de fabricare, pentru a garanta integritatea produselor fabricate cât şi consecinţele unor comportamente iresponsabile.

Printre atribuţiile farmacistului responsabil de producţie, figurează şi stabilirea unui sistem de formare a personalului, prin organizarea de cursuri periodice.

PERSONALUL - ORGANIZARE ŞI FORMARE

Organigrama unei întreprinderi de medicamente

Organigrama prezintă următoarele sectoare de activitate ale unei uzine de medicamente :

ORGANIGRAMA

Serviciul de contabilitate constă în evidenţa, calculul, analiza şi controlul raporturilor de schimb dintre alocarea şi finanţarea, destinaţia şi provenienţa, utilizarea şi reproducţia valorilor economice separate patrimonial cu dezvăluirea situaţiei nete şi financiare a patrimoniului, precum şi a rezultatelor obţinute.

Acest serviciu urmăreşte permanent funcţionarea serviciilor întreprinderii şi avizează responsabilităţile lor; de asemenea contribuie la stabilirea planurilor de producţie ale uzinei.

SERVICII 1

Serviciul de logistică este format din serviciul de aprovizionare şi serviciul de depozitare.

El efectuează aprovizionarea cu materii prime şi articole de condiţionare, care sunt stocate în zonele numite depozit.

Tot el stabileşte „planning"-ul de fabricaţie pe care-1 pune la dispoziţia sectorului de producţie. în funcţie de „planning", sectorul de producţie comandă la depozit cantităţile exacte de materii prime necesare loturilor prevăzute.

Secţia de depozit livrează materiile prime conţinute în saci, butoaie, cutii metalice etc. prin cântăririle necesare pentru fabricarea unui lot şi completează o fişă de cântărire, care va permite verificarea cantităţilor livrate.

SERVICII 2

Serviciul de producţie este format din sectoare (ateliere) de fabricaţie propriu-zisă şi, separat, de condiţionare. Organizarea generală a producţiei şi condiţionării trebuie să fie concepută în aşa fel, încât să facă dovada că ansamblul de tehnici şi procedee prevăzute au fost respectate pentru fiecare lot de medicamente.

SERVICII 3

Atelierul de producţie este specific formei farmaceu tice care se realizează. Fabricarea poate fi în întregime automatizată sau nu.

Atelierul de condiţionare este separat de cel de fabri care, pentru a se evita riscurile de erori în cursul condiţionării, datorate atât varietăţii operaţiilor cât şi numărului mare de produse de condiţionat şi de articole de condiţionare manipulate.

SERVICII 3

Aceste riscuri sunt crescute prin dezvoltarea standardizării şi automatizării procesului de producţie.

Datorită acestui fapt, recomandările sunt numeroase în ceea ce priveşte: concepţia articolelor (design-ul), imprimatelor, fabricarea acestora, recepţia, stocarea şi eliberarea la atelierele de condiţionare cât şi controlul permanent pe liniile de condiţionare.

Erori grave se pot produce la toate nivelurile, de aceea se acordă o mare atenţie pentru identificarea vizuală sau electronică a recipientelor, flacoanelor, etichetelor.

SERVICII 3

Schematic, principiul producţiei într-o uzină de medi camente este redat în fig 2. Aceasta reprezintă planul unei uzine farmaceutice (schema nu este la scară, dar este respectat echilibrul).

Se disting un ansamblu de stocare, o zonă tampon între stocaj şi producţie, o zonă de producţie, care cuprinde fabricarea şi condiţionarea, în anexe sunt prevăzute: o clădire pentru întreţinere vestiar, laboratorul de control şi birourile. Se observă un circuit al materiei: trecerea pe cheiul de recepţie a materialelor descărcate, operaţii de control, apoi prelevarea probelor pentru analize, care realizează şi un filtru între exterior şi stocaj. Produsele prelevate reintră în stoc.

SERVICII 3

Principiul producției într-o fabrică de medicamente

MP – materii primrAC- asigurarea calitățiiPF – produs finit

Materiile prime şi articolele de condiţionare sunt repartizate într-o zonă specifică. Când începe fabricarea, materiile prime sunt aduse într-o boxă de cântărire. în paralel, există un sistem similar, mai puţin complex, pentru pregătirea articolelor de condiţionare.

Pentru fabricare, poate exista un culoar sau se intră direct în atelierul de producţie propriu-zis, care alimentează, la nivel de umplere, liniile de condiţionare; acestea readuc în circuit produsele finite, care reintră în stoc. De aici, comenzile de medicamente sunt pregătite şi expediate.

SERVICII 3

Serviciul de asigurare a calităţii are rolul de a organiza şi coordona asigurarea calităţii între diferitele servicii ale întreprinderii;

el redactează procedurile de analiză şi stabileşte noi norme de calitate.

Organizarea laboratorului de control se axează pe trei grupe: control fizic, chimic şi biologic şi are la bază următoarele principii:

SERVICII 4

medicamentele sunt fabricate pe loturi (şarje) de fabricare.

Fiecare lot de fabricare este rezultatul unei singure şi aceleiaşi serii de operaţii industriale şi poartă un număr-, fiecare lot de fabricaţie corespunde unei fişe de fabricaţie, în care sunt înregistrate toate etapele de fabricare şi toate controalele efectuate, începând cu intrarea materiilor prime în depozit, până la stocajul produselor finite.

SERVICII 4

Exemplu : un lot de fiole (şarja de 10.000 fiole) cuprinde toate fiolele fabricate în aceeaşi operaţie, plecând de la aceeaşi soluţie injectabilă şi sterilizată în acelaşi ciclu de sterilizare la autoclav. Aceste fiole, ţinând seama de legile statistice ale dispersiei, sunt identice (conţinutul lor) şi poartă acelaşi număr.

Acest număr de lot figurează, obligatoriu pe eticheta fiolei şi pe ambalaj. Controlul lotului de fabricare se efectuează statistic pe un număr de eşantioane, prin randomizare, o parte vor servi analizei, altele fiind păstrate în eşantiote ca (arhiva) secţiei de control. Orice remarcă sau reclamaţie făcută asupra unei fiole se răsfrânge asupra întregului lot de fabricare.

De la numărul de lot se ajunge uşor la eşantioane, la fişa de fabricaţie şi până la materiile prime utilizate în procesul de producţie şi se pot efectua astfel toate verificările necesare.

SERVICII 4

Controlul se exercită la toate stadiile:

◦ la sosirea materiilor prime şi a articolelor de

condiţionare în depozit;

◦ pe produsul de fabricare,

◦ la diferite niveluri ale procesului tehnologic ;

◦ după condiţionarea lotului fabricat, asupra

produsului finit.

SERVICII 4

Prelevarea probelor este în general efectuată de trei persoane: una pentru materiile prime, a doua pentru produsul în curs de fabricare şi condiţionat şi a treia pentru articolele de condiţionare. Probele trebuie să aibă etichete corespunzătoare, cu un sistem special de imprimat conform fişei de fabricare a produsului respectiv; o astfel de etichetă conţine, de exemplu:◦ o literă care indică locul...;◦ două cifre reprezentând ultimele două cifre ale anului:

13;◦ cinci cifre care formează numărul de control.

SERVICII 4

o etichetă oranj reprezintă „controlul în curs" (carantină), ceea ce permite blocarea lotului analizat, pentru forme lichide, semisolide sau solide;

dar în general orice uzină are un laborator de control dotat cu aparatura cea mai modernă, automatizată, în scopul efectuării analizelor cât mai rapid, pentru a nu stagna producţia, cât şi pentru eliminarea tuturor erorilor posibile.

SERVICII 4

documente : organizarea şi gestiunea industrială sunt dominate de un control de fabricare riguros. Fabricantul trebuie să justifice oricând, prin documente scrise, că toate materiile prime utilizate, produsele fabricate şi eliberate din întreprinderea sa sunt conforme cu caracteristicile cărora trebuie să le răspundă şi pentru care s-a procedat la toate controalele necesare.

Rezultatele controalelor efectuate trebuie să fie inserate într-un dosar, care este transmis responsabilului cu controlul calităţii, pentru a-i permite, după examinarea dosarului lotului de fabricare respectiv, să dea decizia de acceptare sau de refuz pentru medicamentul fabricat.

SERVICII 4

Serviciul de expediţie. Expediţia este operaţia care urmează controlului produsului finit, condiţionat, şi care este depozitat în fabrică. Expedierea se efectuează în aşa fel, încât să se evite toate confuziile şi să permită reîntoarcerea la destinatar, în cazul unor anomalii semnalate ulterior.

SERVICII 5

Serviciul de reclamaţii, retrageri şi returnări de medicamente.

În fiecare fabrică există o organizare a procedeelor prestabilite cu privire la modalităţile de examinare a reclamaţiilor, de retragere de pe piaţă a unui lot de fabricare şi de examinare a returnărilor de medicamente. Studiul reclamaţiilor şi al produselor returnate trebuie să contribuie la optimizarea sistemului de asigurare a calităţii.

SERVICII 6

Serviciul metodic. Acest serviciu este în relaţie permanentă cu serviciul de producţie şi direcţia uzinei, pentru a realiza obiectivele fixate.

Prin poziţia sa centrală, el are un rol consultativ, efectuând studii în colaborare cu şefii de servicii, privind integrarea unor sisteme sau aplicarea unor norme care vizează standardizarea metodelor de lucru şi mijloacele de comunicare interne.

SERVICII 7

Serviciul tehnic are următoarele funcţii:◦ rezolvarea tuturor problemelor de întreţinere şi

depozitare a materialelor, utilajelor, maşinilor etc;◦ în orice moment are pregătită o echipă de

specialişti, gata să intervină în fiecare sector de activitate;

include şi un serviciu de metrologie. Serviciul tehnic are un birou propriu de studii,

capabil să estimeze valoarea investiţiilor şi, de asemenea, să prevadă construcţia, achiziţionarea sau modificarea unor clădiri.

SERVICII 8

Servicii generale: cuprind serviciul social şi serviciul de resurse umane; ele răspund de problemele de retribuţie, asistenţă medicală, concedii etc.

SERVICII 9

Materialele trebuie să corespundă exigenţelor de calitate prevăzute pentru producţie, descrise în caietele de şarjă, în care să se indice specificări precise, deci limitele lor de acceptare. Acestea sunt aplicate substanţelor medicamentoase şi auxiliare, recipientelor şi accesoriilor etc.

Materiile prime pot avea diferite surse :◦ furnizori-fabricanţi de materii prime, cu producţie specializată

(uzine mono-produs) sau fabricanţi polivalenţi;◦ furnizori-distribuitori ai unor materii prime fabricate de ateliere

specializate;◦ fabricanţi sau distribuitori de produse realizate în instalaţii

polivalente, vândute în ambalajul de origine;◦ distribuitori de produse, care efectuează şi operaţia de

recondiţionare în ambalaj propriu.

MATERII PRIME

Materiile prime sunt depozitate pe un chei de sosire; ele sunt supuse unei operaţii cumulate de înregistrare şi control şi apoi plasate într-o zonă tampon, după care sunt trecute într-o zonă de prelevare a probelor; pe tot parcursul, se evită toate riscurile de contaminare.

După prelevarea probelor se procedează, eventual, la o rearanjare pe rafturi.

Tot ansamblul de materiale intră în carantină până se efectuează analizele probelor, apoi este scos din carantină şi stocat în magazie, până intră în fabricaţie. Pentru toate produsele există o fişă de stoc zilnic, în care se notează intrările şi ieşirile.

MATERII PRIME

Transportul materialelor se efectuează: discontinuu: cu mijloace auto, vagonete; continuu: transportoare cu bandă, cu roţi

etc., care permit mecanizarea şi automatizarea proceselor de producţie.

De asemenea şi produsele finite, condiţionate, sunt puse în carantină.

MATERII PRIME

Fluxul materialelor într-o uzină de medicamente (după Chariot M. - 1984)

Fluxul materialelor într-o uzină de medicamente, schemă în „ U" (după Chariot M. - 1984)

Cele trei etape importante, la care sunt supuse materiile prime provenite de la furnizori până la lotul de produse finite, sunt:◦ etapa de punere în stoc farmaceutic - trecerea

materiilor prime (substanţe medicamentoase, auxiliare, articole de condiţionare) din carantină în depozitele centrale ;

◦ etapa de introducere şi transformare a materiilor prime, în procesul de producţie;

◦ etapa de eliberare a loturilor - trecerea din depozitul de produse finite în cel de expediţie.

MATERII PRIME

Spațiile dintr-o întreprindere de medicamente trebuie astfel concepute încât să permită o instalare logică și ordonată a utilajelor, instalațiilor, aparatelor, cu triplul scop de a împiedica riscul unei confuzii, a evita creșterea contaminării și a elimina manevrele defectuoase.

Mașinile trebuie să permită executarea operațiilor de producție în condiții care să ofere certitudinea calităților cerute.

ECHIPAMENT DE PRODUCŢIE (INSTALAŢII, UTILAJE, MAȘINI)

Pentru montarea, demontarea şi întreţinerea instalaţiilor, trebuie să existe instrucţiuni scrise. Curăţirea echipamentului de producţie va fi verificată vizual, dar vor fi executate şi analize de către laboratorul de control, pentru a demonstra absenţa urmelor reziduale.

Medicamentele sterile sau cele care conţin substanţe ca antibiotice, hormoni, citostatice etc. necesită instalaţii speciale de fabricare şi condiţii de lucru adeseori rezervate numai pentru realizarea unui singur produs.

Echipamentul de producţie este ales în funcţie de forma farmaceutică lichidă, semisolidă sau solidă.

ECHIPAMENT DE PRODUCŢIE (INSTALAŢII, UTILAJE,MAȘINI)

Fabricarea unui medicament constă din reproducerea exactă, în cantităţi mari, în industria farmaceutică a unui prototip, pe baza unui proces tehnologic, descris în fişa de fabricaţie.

Procesul tehnologic este reprezentat de succesiunea de operaţii mecanice, fizice, chimice sau combinate, concomitente sau succesive în timp, necesare pentru fabricarea unui medicament.

TEHNOLOGIA DE FABRICAŢIE

Fişa de fabricaţie (Fişa tehnologică a producătorului) este un document de prezentare a medicamentului. Ea conţine:◦ definirea produsului (forma farmaceutică);◦ formula calitativă şi cantitativă a materiilor prime care intră

în compoziţia unui lot de fabricaţie ;◦ fazele procesului tehnologic de fabricare a lotului de

medicamente cu descrierea precisă a fiecărei operaţii şi ordinea cronologică de derulare;

◦ articolele de condiţionare şi modul de condiţionare;◦ controlul calităţii în cursul fabricării;◦ marcare, grupare şi ambalare ;◦ depozitare şi transport;◦ controlul produsului finit.


Producţia de medicamente se realizează în cantităţi mari, divizate în şarje de fabricaţie (loturi de fabricaţie).

Şarja de fabricaţie reprezintă cantitatea dintr-un produs farmaceutic obţinută în cursul unui ciclu de fabricaţie şi a cărei calitate esenţială este omogenitatea.

Pe fiecare unitate de medicament (cutie) figurează numărul lotului de fabricaţie, ceea ce permite refacerea întregii istorii a lotului (originea materiilor prime, diferite etape de fabricare, condiţionare, diverse controale).


Calitatea omogenă a loturilor se obţine efectuând riguros toate fazele de fabricare şi condiţionare, ambalare etc.

Întreg ansamblul de documente care permite reconstituirea istorică a unui lot alcătuieşte dosarul lotului de fabricaţie. El permite să se verifice dacă lotul este conform cu specificările prevăzute şi este consultat în caz de reclamaţii, fiind păstrat un timp egal cu valabilitatea lotului fabricat.


Pentru ca materiile prime să fie transformate în medicament, uneori sunt necesare mai multe operaţii farmaceutice; ele pot fi operaţii generale (fundamentale), care se aplică şi în alte domenii tehnologice industriale (cântărirea, pulverizarea, filtrarea etc.) şi operaţii farmaceutice specifice sau adaptate realizării formei farmaceutice: comprimarea, granularea, sterilizarea, sferonizarea, fabricarea supozitoarelor prin topire şi turnare etc.


O operaţie farmaceutică necesită tehnici de lucru mai mult sau mai puţin perfecţionate, care adeseori sunt proprii formei farmaceutice respective. Aceste operaţii sunt utilizate într-o ordine variabilă într-un proces tehnologic, iar o operaţie poate fi folosită de mai multe ori în cadrul procedeului de fabricare a unui medicament.

Operaţiile farmaceutice vor fi prezentate în cadrul cursului o dată cu forma farmaceutică pentru care sunt utilizate.

Procedeul tehnologic poate fi prezentat sub formă de schemă de fabricaţie, care redă grafic instalaţiile utili zate în fabricarea unui medicament, precum şi ordinea în care ele sunt indicate. Se pot prezenta scheme de fabricaţie pentru întreg procesul tehnologic sau numai pentru o singură fază.



Fig. 31. Schema comprimării la maşina de comprimat cu excentric (după Bauer, K.H. - 1993): 1) disc; 2,4) poanson superior; 3) pâlnie de alimentare;5) matriţă; 6) corpul matriţei; 7,8) poanson inferior.

Spre deosebire de schema de fabricaţie, fluxul tehnologic este o reprezentare schematică a operaţiilor succesive la care sunt supuse materiile prime care intervin intr-o fază de fabricaţie sau într-un proces tehnologic. În reprezentarea grafică a unui flux tehnologic se respectă o serie de convenţii:

◦ procesele unitare se încadrează în dreptunghi;◦ materiile prime se înscriu în stânga fiecărei operaţii, în

dreptul unor săgeţi orientate spre dreptunghi, sugerând introducerea lor în procesul de producţie;

◦ legătura între procesele de producţie şi operaţiile unitare ie schematizează prin săgeţi;

◦ reintroducerea în ciclul de fabricare se indică prin linii lactate etc.


AMSTECARE

PROCES ECHIPAMENTMATERIAL

Substanță

Excipienți

FluideMixer planetar

EXTRUDERE

SFERONIZARE

USCARE

ACOPERIRE

ÎNCAPSULARE

Extruzor

Sferonizor

Pat fluidizat sau etuva de uscare

Pat fluidizat sau tambur de acoperire

Mașina de umplut capsule

Granule sferice

Produs încapsulat Controlul eliberării

Fig. 32. Fluxul tehnologic de obţinere a granulelor sferice prin extruziune-sferonizare (după Newton, J.M. - 1990)

Tehnologia utilizată pentru fabricarea şi controlul medicamentelor trebuie să se bazeze pe date ştiinţifice solide.

Fiecare ansamblu sau subansamblu, instalaţie sau procedeu utilizat trebuie să demonstreze că permite obţinerea unui medicament de calitate, prin execuţia riguroasă a procedeului.

Distincţia între conceptele de calificare şi validare este numai teoretică, obligând fie la o unificare a celor două procedee, fie uneori la o extindere a unor faze.

Dar interesul de a le disocia se află în analiza necesităţilor, în elaborarea de protocoluri şi stabilirea de diferite documente fixe, care să indice o procedură sau alta.

CALIFICAREA ECHIPAMENTELOR ŞI VALIDAREA PROCEDEELOR DE FABRICARE

1. Procedura de calificare constă în a verifica dacă fiecare ansamblu sau subansamblu component al unui echipament de fabricare (aparat) sau al unei instalaţii funcţionează corect în vederea utilizării sale, pentru efectuarea unei operaţii date, deci răspunde individual şi global specificărilor fixate în „caietul de şarjă". Această procedură comportă mai multe etape :


întocmirea caietului de şarjă;◦ protocolul calificării;◦ operaţii de calificare;◦ dosarul documentelor contractuale;◦ fişa de instrucţie tehnică (F.I.T.);◦ fişa de întreţinere a echipamentului (F.I.E.).


Pentru un echipament sau instalaţie, un caiet de şarjă trebuie să cuprindă următoarele:◦ obiectul şi destinaţia ;

◦ specificări funcţionale;

◦ exigenţe particulare;

◦ documente contractuale de la furnizori;

◦ limite de prestare ;

◦ capacitatea automatului programabil (dacă există);

◦ nivelul tolerat de uzură;

◦ condiţii de ambalare, transport, montare;

◦ condiţii de punere în funcţiune;

◦ condiţii de aplicare a procedurii de calificare;

◦ exigenţe de aprovizionare cu piese de schimb;

◦ termen de livrare şi de punere în exploatare.


Echipamentul trebuie să aibă o destinaţie precisă, concretă; el se comandă în funcţie de locul unde urmează să fie amplasat. Specificaţiile funcţionale se referă la forma aparatului, volumul util, aspecte care privesc securitatea farmaceutică sau a persoanelor, temperaturile, presiunile de utilizare, condiţiile de întreţinere şi curăţire.


Specificaţiile de construcţie tratează materialele, izolaţiile termice şi fonice, electrice, pneumatice, hidrice şi de vapori.

Exigenţele particulare se referă la introducerea unor specificaţii care vor facilita protocolul de calificare şi validare, de exemplu: contoare, puncte de prelevare, puncte de măsurare (manometre), diverşi electrozi etc.

A doua fază a calificării corespunde cu stabilirea protocolului şi a datei de livrare; acesta permite să se facă „testul de recepţie" contractual al echipamentului.


Operaţiile de calificare - realizarea practică a calificării echipamentului comportă trei etape:◦ punerea în funcţie a mijloacelor corecte de măsură;

de ex. pentru un echipament de sterilizare, alegerea exploatării dar şi capacitatea lui (volumul util);

◦ studiul conformităţii între caietul de şarjă şi funcţionarea practică a echipamentului, verificarea performanţelor tehnice, la parametrii prevăzuţi;

◦ testarea concepţiei echipamentelor complementare.


Dosarul documentelor contractuale de la furnizori: acesta cuprinde planuri, scheme ale echipamentului, care permit să se stabilească un bilanţ previzibil al fluidelor (electricitate, gaze, căldură) şi consumul lor instantaneu maxim sau mediu; precizarea pieselor de uzură, obţinerea capacităţilor normale de exploatare. Condiţiile de utilizare trebuie să fie fixate de comun acord cu constructorul şi înscrise în dosar.


Următoarea fază a calificării constă în a redacta Fişa de instruire tehnică (F.I.T.) şi a stabili sinoptica echipamentului.

Aceste documente vor servi ca bază explicativă şi formativă pentru personalul din atelierele respective. Ele vor fi modificate dacă echipamentul suferă ameliorări în natura sa sau a mediului, cum ar fi de ex. distribuirea fluidelor.

în final, ultimul document este Fişa de întreţinere a echipamentului (F.I.E.), care fixează regularitatea cu care trebuie efectuate intervenţiile, în ce fel sau pe ce fel de subansamble şi natura lor.


Procedura de validare constă în a demonstra că un procedeu de fabricaţie conduce la un efect definit, de o manieră reproductibilă, cu o omogenitate a tratamentului, în condiţii de exploatare acceptabile şi pentru un produs determinat. Toate acestea rezultă din fişa de fabricaţie sau fişa de control al procedeului.


Ambele proceduri se inserează în Dosarul tehnic al produsului fabricat şi sunt elemente ale sistemului de asigurare a calităţii, permiţând garantarea pentru un medicament a:◦ realizării şi reproductibilităţii principalelor procedee

prevăzute în dosar;◦ obţinerii calităţii prevăzute.

Procedura de validare a unui procedeu de lucru este mai complex de efectuat. Iniţial, trebuie să se efectueze o analiză funcţională prealabilă şi să se elaboreze un protocol de studiu, înainte de a începe operaţia de validare.


Procedura de validare comportă următoarele etape :◦ alegerea parametrilor;◦ proiectul procedurii de fabricaţie ;◦ operaţiile de validare;◦ alegerea celui mai bun procedeu;◦ fişa de fabricaţie (F.F.);◦ referatul de reunire a factorilor care asigură

calitatea.


Post-calificarea permite schimbarea sau repararea organelor ansamblului sau subansamblelor deficiente, înainte de a se produce un accident sau o eroare.

Post-validarea este necesară pentru că ameliorarea unui procedeu este permanentă, fie pe plan calitativ fie pe plan economic.

De aceea se impune un ritm obligatoriu de post-calificare periodică a echipamentului în ansamblul său, dar mai ales pentru diferitele instrumente de măsură sau de tratare a informaţiei care asigură buna funcţionare a echipamentului sau procedeului de fabricare.


caracteristicile industriei farmaceutice

Documents

Transcript of caracteristicile industriei farmaceutice