Caractere generale ale Caractere generale ale virusurilorvirusurilor

DefiniţieDefiniţie

• Se estimează că există peste 400 de Se estimează că există peste 400 de virusuri distincte care infectează omul, iar virusuri distincte care infectează omul, iar spectrul manifestărilor clinice, spectrul manifestărilor clinice, epidemiologice şi patogenice care rezultă epidemiologice şi patogenice care rezultă în urma infecţiilor virale este foarte vast.în urma infecţiilor virale este foarte vast.

Caracteristicile majore care le diferenCaracteristicile majore care le diferenţiază de ţiază de celelalte microorganisme:celelalte microorganisme:

• Dimensiunea redusăDimensiunea redusă (20-300nm), care le permite să (20-300nm), care le permite să traverseze filtrele bacteriologicetraverseze filtrele bacteriologice

• Genomul posedă un singur tip de acid nucleic, fie ARN, fie Genomul posedă un singur tip de acid nucleic, fie ARN, fie ADNADN

• Sunt total dependente de celula vie, fie eucariotă, fie Sunt total dependente de celula vie, fie eucariotă, fie procariotă, pentru replicare şi existenţăprocariotă, pentru replicare şi existenţă

• Nu posedă ribozomi sau aparat propriu de sinteză a Nu posedă ribozomi sau aparat propriu de sinteză a proteinelor, mitocondrii sau sursă proprie de energieproteinelor, mitocondrii sau sursă proprie de energie

• Deşi unele virusuri posedă enzime proprii ca, de pildă, Deşi unele virusuri posedă enzime proprii ca, de pildă, ARN- sau ADN-polimeraza, ele nu pot amplifica şi ARN- sau ADN-polimeraza, ele nu pot amplifica şi reproduce informaţia în propriul genom, în absenţa celulei reproduce informaţia în propriul genom, în absenţa celulei gazdăgazdă

MorfologieMorfologieDimensiune:Dimensiune:

Virusurile cu importanţă clinică au dimensiunVirusurile cu importanţă clinică au dimensiuni i cuprinse între cuprinse între 20-30 nm (picornaviridae) până la 300 nm (poxviridae)20-30 nm (picornaviridae) până la 300 nm (poxviridae)..

Metodele de măsurare a dimensiunii virionilor sunt:Metodele de măsurare a dimensiunii virionilor sunt:• ultrafiltrareaultrafiltrarea care este o filtrare prin membrane de colodiu care este o filtrare prin membrane de colodiu

cu pori de mărime cunoscută,cu pori de mărime cunoscută,• observarea la observarea la MEME în comparaţie cu particule de referinţă, în comparaţie cu particule de referinţă,

de dimensiuni standard (particule de latex),de dimensiuni standard (particule de latex),• ultracentrifugareaultracentrifugarea, datorită corelaţiei între rata de , datorită corelaţiei între rata de

sedimentare şi dimensiunea virionilor.sedimentare şi dimensiunea virionilor.

  

Formă:Formă:Prin examinare la ME, virionii prezintă o diversitate Prin examinare la ME, virionii prezintă o diversitate

de forme:de forme:• -sferică (V. gripale, V. paragripale, -sferică (V. gripale, V. paragripale,

adenovirusurile)adenovirusurile)• -paralelipipedică (poxvirusurile)-paralelipipedică (poxvirusurile)• -de cartuş (v. rabic)-de cartuş (v. rabic)• -de spermatozoid (bacteriofagul)-de spermatozoid (bacteriofagul)• -de bastonaş (v. mozaicului tutunului)-de bastonaş (v. mozaicului tutunului)

StructuraStructura Structura de bază, obligatorie, a virionului o Structura de bază, obligatorie, a virionului o

reprezintă reprezintă nucleocapsidanucleocapsida constituită dintr-un constituită dintr-un miez (core)miez (core) de acid nucleic care este, de fapt, de acid nucleic care este, de fapt, genomul viralgenomul viral, protejat de un înveliş proteic , protejat de un înveliş proteic numit numit capsidă.capsidă.

Virusurile formate numai din nucleocapsidă se Virusurile formate numai din nucleocapsidă se numesc numesc virusuri neanvelopatevirusuri neanvelopate..

Virusurile care prezintă pe lângă nucleocapsidă Virusurile care prezintă pe lângă nucleocapsidă şi un înveliş extern lipoproteic derivat din şi un înveliş extern lipoproteic derivat din sistemul membranar al celulei gazdă (peplos sistemul membranar al celulei gazdă (peplos sau anvelopă), se numesc sau anvelopă), se numesc virusuri virusuri anvelopateanvelopate..

Genomul viralGenomul viral

Este constituit Este constituit dintr-un singur tip de acid nucleic fidintr-un singur tip de acid nucleic fie e ADN, fie ARN (niciodată ambii),ADN, fie ARN (niciodată ambii), care conţine care conţine întreaga informaţie genetică necesară replicării întreaga informaţie genetică necesară replicării virusului şi care reprezintă suportul infecţiozităţii virusului şi care reprezintă suportul infecţiozităţii acestuia.acestuia.

Molecula acidului nucleic poate fi simplu spiralată Molecula acidului nucleic poate fi simplu spiralată (ss) sau dublu spiralată (ds), liniară sau (ss) sau dublu spiralată (ds), liniară sau circulară, continuă sau segmentată.circulară, continuă sau segmentată.

• Acidul nucleic al tuturor Acidul nucleic al tuturor virusurilor ADNvirusurilor ADN, cu excepţia , cu excepţia parvovirusurilor, parvovirusurilor, este este « ds »« ds » (hepadnavirusurile au (hepadnavirusurile au ADN parţial « ds » când nu sunt în timpul replicării).ADN parţial « ds » când nu sunt în timpul replicării).

• Acidul nucleic al tuturor Acidul nucleic al tuturor virusurilor ARNvirusurilor ARN, cu excepţia , cu excepţia reovirusurilor, reovirusurilor, este este « ss ».« ss ».

• În cazul virusurilor ARNss, genomul conţine acid În cazul virusurilor ARNss, genomul conţine acid nucleic care poate fi cu polaritate pozitivă (+), caz în nucleic care poate fi cu polaritate pozitivă (+), caz în care poate acţiona direct ca ARNm (mesager) în care poate acţiona direct ca ARNm (mesager) în interiorul celulei infectate, sau poate fi cu polaritate (-), interiorul celulei infectate, sau poate fi cu polaritate (-), caz în care trebuie transcris de o enzimă asociată caz în care trebuie transcris de o enzimă asociată virusului, ARN-transcriptaza, într-un ARN cu polaritate virusului, ARN-transcriptaza, într-un ARN cu polaritate (+) = “imaginea în oglindă”.(+) = “imaginea în oglindă”.

Mărimea genomului viral se corelează cu mărimea Mărimea genomului viral se corelează cu mărimea capsidei sau anvelopei. capsidei sau anvelopei.

• virusurile marivirusurile mari au un genom de dimensiuni au un genom de dimensiuni mari care conţine câteva sute de gene şi codifică mari care conţine câteva sute de gene şi codifică un număr relativ mare de proteine (poxvirusurile, un număr relativ mare de proteine (poxvirusurile, herpesvirusurile, etc)herpesvirusurile, etc)

• virusurile micivirusurile mici au un genom de dimensiuni au un genom de dimensiuni reduse care conţine doar 3 sau 4 gene şi reduse care conţine doar 3 sau 4 gene şi codifică un număr mic de proteine.codifică un număr mic de proteine.

Capsida viralăCapsida virală CapsidaCapsida virală este un înveliş format din numeroase virală este un înveliş format din numeroase

unităţi proteice numite unităţi proteice numite capsomerecapsomere..Aceste capsomere sunt, de obicei, proteine de Aceste capsomere sunt, de obicei, proteine de

dimensiuni mici care se autoasamblează în dimensiuni mici care se autoasamblează în structuri capsomerice mari iar in final se structuri capsomerice mari iar in final se asamblează sub forma capsidei viraleasamblează sub forma capsidei virale..

  Capsomerele individuale pot fi puse în evidenţă prin Capsomerele individuale pot fi puse în evidenţă prin microscopie electronică. Fiecare capsomer trebuie microscopie electronică. Fiecare capsomer trebuie să posede o anumită structură chimică ce îi permite să posede o anumită structură chimică ce îi permite să se asambleze cu capsomere asemănătoare să se asambleze cu capsomere asemănătoare pentru a forma o structură complexă cum este pentru a forma o structură complexă cum este capsida.capsida.

Cea mai simplă structură care poate fi construită în Cea mai simplă structură care poate fi construită în acastă manieră este simetrică şi include acastă manieră este simetrică şi include 2 tipuri 2 tipuri de simetrie a capsidelor:de simetrie a capsidelor:

• helicoidală helicoidală (helicală) - aspect tubular(helicală) - aspect tubular• icosaedricăicosaedrică - aspect sferic. - aspect sferic.Tipurile nesimetrice de capsideTipurile nesimetrice de capside sunt reprezentate sunt reprezentate

de:de:• capside cu capside cu simetrie binarăsimetrie binară (icosaedrică-helicală) (icosaedrică-helicală)• virusurile cu virusurile cu organizare complexăorganizare complexă

Simetrie helicoidalaSimetrie helicoidala

Simetrie icosaedricaSimetrie icosaedrica

Funcţiile capsidei sunt:Funcţiile capsidei sunt:• 1. asigură forma caracteristică virionului1. asigură forma caracteristică virionului• 2. protejează acidul nucleic viral2. protejează acidul nucleic viral• 3.3. la virusurile neînvelite, fixeazla virusurile neînvelite, fixeazăă virionul de virionul de

receptorii specifici de pe celula gazdă.receptorii specifici de pe celula gazdă.

Peplosul (anvelopa)Peplosul (anvelopa)- - reprezintă o membrană cu structură similară membraneireprezintă o membrană cu structură similară membranei

citoplasmatice a celulei gazdă. Această membrană conţine citoplasmatice a celulei gazdă. Această membrană conţine lipide, proteine şi lipoproteine.lipide, proteine şi lipoproteine.

Pe suprafaţa acestei membrane se găsesc Pe suprafaţa acestei membrane se găsesc formaţiuni formaţiuni specificespecifice virale, codificate de virus: virale, codificate de virus:

1. spiculi1. spiculi (“peplomere”) de natură glicoproteică. Au funcţia de (“peplomere”) de natură glicoproteică. Au funcţia de adsorbţie şi penetrare în celula gazdă.adsorbţie şi penetrare în celula gazdă.

Exemple:Exemple:• hemaglutinina (HA) = rol în ataşarea virusurilor la celula hemaglutinina (HA) = rol în ataşarea virusurilor la celula

gazdă; conferă virusurilor proprietatea de a aglutina gazdă; conferă virusurilor proprietatea de a aglutina hematiile diverselor specii animalehematiile diverselor specii animale

• neuraminidaza (N) = facilitează pătrunderea virusurilor în neuraminidaza (N) = facilitează pătrunderea virusurilor în celulăcelulă

2. factori de fuziune2. factori de fuziune. Se gasesc sub formă inactivă (F0) . Se gasesc sub formă inactivă (F0) iar sub acţiunea proteazelor celulei gazdă se scindează iar sub acţiunea proteazelor celulei gazdă se scindează generând forme active (F1, F2). Au funcţia de iniţiere a generând forme active (F1, F2). Au funcţia de iniţiere a infecţiei.infecţiei.

3.3. proteina M (matrixproteina M (matrix)) căptuşeşte faţa internă a anvelopei căptuşeşte faţa internă a anvelopei (frecvent la virusurile ARN cu polaritate negativă).(frecvent la virusurile ARN cu polaritate negativă).

La unele virusuri, facilitează asamblarea, iar la altele, La unele virusuri, facilitează asamblarea, iar la altele, asigură menţinerea formei (exemplu: rhabdovirusuri)asigură menţinerea formei (exemplu: rhabdovirusuri)

Funcţiile învelişului sunt:Funcţiile învelişului sunt:

a) de ataşarea) de ataşare - asigură ataşarea virusurilor anvelopate - asigură ataşarea virusurilor anvelopate (învelite) la celula gazdă(învelite) la celula gazdă

b) de protecţieb) de protecţie - Rolul protector al învelişului viral este - Rolul protector al învelişului viral este anihilat de tratamentul cu solvenţi lipidici (eter, cloroform, anihilat de tratamentul cu solvenţi lipidici (eter, cloroform, săruri biliare), rezultând inactivarea particulei virale. Pe săruri biliare), rezultând inactivarea particulei virale. Pe baza acestui fenomen, virusurile sunt clasificate în:baza acestui fenomen, virusurile sunt clasificate în:

- eter-sensibile = virusurile învelite- eter-sensibile = virusurile învelite -- eter-rezistente = virusurile neînveliteeter-rezistente = virusurile neînvelite

Proteine funcţionale-enzimeProteine funcţionale-enzime

Numărul de gene care constituie genomul unor virusuri Numărul de gene care constituie genomul unor virusuri este redus, de aceea sinteza proteinelor enzime este redus, de aceea sinteza proteinelor enzime codificate de virus este limitată. Sinteza lor este codificate de virus este limitată. Sinteza lor este importantă pentru replicarea genomului viral.importantă pentru replicarea genomului viral.

Exemple:Exemple:1. replicaze sau transcriptaze virale = ARN-polimeraze 1. replicaze sau transcriptaze virale = ARN-polimeraze

ARN-dependente prezente la virusurile ARN cu ARN-dependente prezente la virusurile ARN cu polaritate negativă (-).polaritate negativă (-).

2. reverstranscriptaza (ADN-polimeraza ADN-dependentă) 2. reverstranscriptaza (ADN-polimeraza ADN-dependentă) sau integraza, prezentă la retrovirusuri.sau integraza, prezentă la retrovirusuri.

Taxonomie. Clasificarea virusurilorTaxonomie. Clasificarea virusurilor Taxonomia virală actuală desparte Taxonomia virală actuală desparte ribovirusurileribovirusurile (genom (genom ARN) de ARN) de dezoxiribovirusuridezoxiribovirusuri (genom ADN). În cadrul (genom ADN). În cadrul acestor două categorii, virusurile se grupează (de la acestor două categorii, virusurile se grupează (de la simplu la complex) în tulpini, specii, genuri, subfamilii şi simplu la complex) în tulpini, specii, genuri, subfamilii şi familii, după criteriul înrudirii secvenţei nucleotidelor din familii, după criteriul înrudirii secvenţei nucleotidelor din genom.genom.

FamiliaFamilia este desemnată cu este desemnată cu sufixul sufixul -VIRIDAE-VIRIDAE. Apartenenţa . Apartenenţa la o familie presupune o origine comună şi caractere la o familie presupune o origine comună şi caractere comune care nu se întâlnesc la alte grupuri de virusuri.comune care nu se întâlnesc la alte grupuri de virusuri.

SubfamiliaSubfamilia este desemnată prin este desemnată prin sufixul sufixul -VIRINAE-VIRINAE..GenulGenul este desemnat prin este desemnat prin sufixul sufixul -VIRUS-VIRUS şi este constituit şi este constituit

din specii care au în comun caracterele familiei dar au şi din specii care au în comun caracterele familiei dar au şi particularităţi care le diferenţiază de alte grupuri de particularităţi care le diferenţiază de alte grupuri de virusuri ce aparţin aceleiaşi familii.virusuri ce aparţin aceleiaşi familii.

SpeciaSpecia se exprimă se exprimă fără sufix, denumirii de "virusfără sufix, denumirii de "virus" " adăugându-i-se numele întreg. Este definită ca grup de adăugându-i-se numele întreg. Este definită ca grup de tulpini virale care se deosebesc între ele prin prezenţa tulpini virale care se deosebesc între ele prin prezenţa unor gene ce codifică aceste deosebiri dar au asemănări unor gene ce codifică aceste deosebiri dar au asemănări genomice şi antigenice.genomice şi antigenice.

Criterii taxonomiceCriterii taxonomice

1. 1. Proprietăţile virionuluiProprietăţile virionului: dimensiuni, formă, prezenţa peplosului: dimensiuni, formă, prezenţa peplosului2. Proprietatile genomului2. Proprietatile genomului: tipul de acid nucleic (ADN sau ARN), numărul : tipul de acid nucleic (ADN sau ARN), numărul

de spire de spire ((s.s / d.s), liniar sau circular (L / C), sensul de transcriere sau s.s / d.s), liniar sau circular (L / C), sensul de transcriere sau polaritatea (pozitivă, negativă sau ambelepolaritatea (pozitivă, negativă sau ambele)) dimensiunea genomului. dimensiunea genomului.

3.3. Replicarea viralăReplicarea virală: strategia replicării, transcripţie, translaţie, modificari : strategia replicării, transcripţie, translaţie, modificari posttranslaţionale, asamblarea şi eliberarea virionilor progeni.posttranslaţionale, asamblarea şi eliberarea virionilor progeni.

4. Proprietăţile proteinelor virale4. Proprietăţile proteinelor virale: număr, secvenţa de aminoacizi, : număr, secvenţa de aminoacizi, greutate moleculară, funcţie (transcriptaze, reverstranscriptaze, greutate moleculară, funcţie (transcriptaze, reverstranscriptaze, hemaglutinine, neuraminidaze)hemaglutinine, neuraminidaze)

5. Proprietăţi fizico-chimice5. Proprietăţi fizico-chimice: stabilitate termică, rezistenţa la pH, radiaţii, : stabilitate termică, rezistenţa la pH, radiaţii, detergenţi, solvenţi.detergenţi, solvenţi.

6. Proprietăţi biologice6. Proprietăţi biologice: spectrul gazdelor naturale (bacterii, plante, : spectrul gazdelor naturale (bacterii, plante, animale vertebrate sau nevertebrate) şi experimentale, tropism animale vertebrate sau nevertebrate) şi experimentale, tropism celular, transmisie prin vector, aspecte serologice.celular, transmisie prin vector, aspecte serologice.

Replicarea (multiplicarea) viralăReplicarea (multiplicarea) virală• Virusurile prezintă un înalt grad de parazitism intracelular Virusurile prezintă un înalt grad de parazitism intracelular

şi sunt inerte metabolic până când infectează o celulă şi sunt inerte metabolic până când infectează o celulă susceptibilă. În celula gazdă, virusurile se replică susceptibilă. În celula gazdă, virusurile se replică redirecţionând mecanismele biochimice ale celulei spre redirecţionând mecanismele biochimice ale celulei spre formarea de componente pentru noi particule virale.formarea de componente pentru noi particule virale.

• Virusurile mariVirusurile mari au, de obicei, acid nucleic cu greutate au, de obicei, acid nucleic cu greutate moleculară crescută şi care are capacitatea de a codifica moleculară crescută şi care are capacitatea de a codifica un număr mare de proteine; de aceea, aceste virusuri un număr mare de proteine; de aceea, aceste virusuri codifică un număr mare de enzime implicate în replicarea codifică un număr mare de enzime implicate în replicarea lor.lor.

• Virusurile miciVirusurile mici au un acid nucleic cu greutate moleculară au un acid nucleic cu greutate moleculară scăzută şi un potenţial de codificare limitat, de accea scăzută şi un potenţial de codificare limitat, de accea codifică doar unele din proteinele lor structurale şi codifică doar unele din proteinele lor structurale şi utilizează cel puţin câteva enzime ale celulei gazdă, utilizează cel puţin câteva enzime ale celulei gazdă, pentru propria replicare.pentru propria replicare.

Replicarea virusurilor parcurge următoarele etape:Replicarea virusurilor parcurge următoarele etape:1. recunoaşterea celulei gazdă1. recunoaşterea celulei gazdă2. adsorbţia (ataşarea ) virusului de celula gazdă2. adsorbţia (ataşarea ) virusului de celula gazdă3. penetrarea (pătrunderea) virusului în celula gazdă3. penetrarea (pătrunderea) virusului în celula gazdă4. decapsidarea virusului4. decapsidarea virusului5. sinteza macromoleculară5. sinteza macromoleculară

a) biosinteza ARNm precoce şi a proteinelor precoce = a) biosinteza ARNm precoce şi a proteinelor precoce = proteine-enzimeproteine-enzimeb) replicarea genomului viralb) replicarea genomului viralc) biosinteza ARNm tardiv şi a proteinelor tardive = c) biosinteza ARNm tardiv şi a proteinelor tardive = proteine structuraleproteine structurale

6. eliberarea virionilor progeni din celula gazdă6. eliberarea virionilor progeni din celula gazdă

1.Recunoaşterea celulei gazdă1.Recunoaşterea celulei gazdă

Pentru a infecta o celulă, virusul trebuie, în primul rând, Pentru a infecta o celulă, virusul trebuie, în primul rând, să recunoască celula care îi permite replicarea. Acest să recunoască celula care îi permite replicarea. Acest proces este realizat datorită existenţei unor proces este realizat datorită existenţei unor situsuri situsuri receptor-specificereceptor-specifice (de natură proteică) situate pe (de natură proteică) situate pe suprafaţa externă a particulei virale. Aceste situsuri suprafaţa externă a particulei virale. Aceste situsuri reacţionează specific cu receptori corespunzători (de reacţionează specific cu receptori corespunzători (de natură glicoproteică sau glicolipidică) de pe suprafaţa natură glicoproteică sau glicolipidică) de pe suprafaţa celulelor "ţintă". Astfel, prin această interacţiune precisă celulelor "ţintă". Astfel, prin această interacţiune precisă de tip "cheie-broască" se explică faptul că anumite de tip "cheie-broască" se explică faptul că anumite virusuri prezintă tropism pentru anumite gazde şi pentru virusuri prezintă tropism pentru anumite gazde şi pentru anumite ţesuturi ale gazdei respective.anumite ţesuturi ale gazdei respective.

2.Ataşarea virusului de celula gazdă2.Ataşarea virusului de celula gazdăAtaşarea virusurilor este specifică şi implică legarea Ataşarea virusurilor este specifică şi implică legarea

situsurilor receptor-specifice de receptorii specifici aflaţi situsurilor receptor-specifice de receptorii specifici aflaţi pe membrana citoplasmatică a celulei gazdă.pe membrana citoplasmatică a celulei gazdă.

a) a) Structurile de ataşareStructurile de ataşare ale virusului pot fi: ale virusului pot fi:- - capsomerele capsidei, prezente la virusurile neanvelopatecapsomerele capsidei, prezente la virusurile neanvelopate- - glicoproteinele, ce reprezintă proiecţii ale învelişului viral, la glicoproteinele, ce reprezintă proiecţii ale învelişului viral, la

virusurile anvelopate.virusurile anvelopate.b) b) Receptorii specificiReceptorii specifici de pe membrana citoplasmatică a de pe membrana citoplasmatică a

celulei gazdă sunt constituenţi normali ai acesteia. celulei gazdă sunt constituenţi normali ai acesteia. Multiplele interacţiuni dintre proteinele virale de ataşare şi Multiplele interacţiuni dintre proteinele virale de ataşare şi receptorii celulei gazdă, ataşeazreceptorii celulei gazdă, ataşeazăă ferm virusul de celula ferm virusul de celula gazdă. Aceste interacţiuni pot reprezenta mecanismul gazdă. Aceste interacţiuni pot reprezenta mecanismul “trigger” (declanşator) în urma căruia este eliberată “trigger” (declanşator) în urma căruia este eliberată nucleocapsida în celula gazdănucleocapsida în celula gazdă..

33. Penetrarea sau pătrunderea virusului . Penetrarea sau pătrunderea virusului în celula gazdă (internalizarea)în celula gazdă (internalizarea)

După ataşarea la celula gazdă, virusul trebuie să penetreze După ataşarea la celula gazdă, virusul trebuie să penetreze membrana celulară externă şi să elibereze genomul viral în membrana celulară externă şi să elibereze genomul viral în mediul intracelular, pentru replicare. Penetrarea se poate mediul intracelular, pentru replicare. Penetrarea se poate realiza prin 3 mecanisme, în funcţie de structura virusului:realiza prin 3 mecanisme, în funcţie de structura virusului:

• fuziuneafuziunea învelişului viral la membrana celulară externă, cu învelişului viral la membrana celulară externă, cu eliberarea ulterioară a acidului nucleic viral,eliberarea ulterioară a acidului nucleic viral,

• viropexia (pinocitoza)viropexia (pinocitoza) - - internalizarea întregului virion şi internalizarea întregului virion şi fuziunea ulterioară cu o membrană internă vacuolară, fuziunea ulterioară cu o membrană internă vacuolară, pentru eliberarea acidului nucleic viralpentru eliberarea acidului nucleic viral

• penetrarea directăpenetrarea directă - - virusurile lipsite de membrană lipidică virusurile lipsite de membrană lipidică par să treacă direct prin membrana citoplasmatică externă.par să treacă direct prin membrana citoplasmatică externă.

4. Decapsidarea şi migrarea acidului 4. Decapsidarea şi migrarea acidului nucleic la locul replicăriinucleic la locul replicării

• Decapsidarea constă în îndepărtarea sau distrugerea Decapsidarea constă în îndepărtarea sau distrugerea capsidei virale astfel încât genomul viral să devină capsidei virale astfel încât genomul viral să devină accesibil mecanismelor de transcripţie şi translaţie. accesibil mecanismelor de transcripţie şi translaţie. În În multe cazuri, penetrarea şi decapsidarea se produc sub multe cazuri, penetrarea şi decapsidarea se produc sub forma unui proces unic. Astfel, în cursul traversării forma unui proces unic. Astfel, în cursul traversării membranei citoplasmatice, unele virusuri suferă alterări membranei citoplasmatice, unele virusuri suferă alterări la nivelul structurii capsidei, aceste alterări facilitând la nivelul structurii capsidei, aceste alterări facilitând intrarea acidului nucleic în citoplasmă.intrarea acidului nucleic în citoplasmă.

• În cazul virusurilor lipsite de anvelopă, se poate produce În cazul virusurilor lipsite de anvelopă, se poate produce fuziunea cu lizozomi, astfel încât decapsidarea se fuziunea cu lizozomi, astfel încât decapsidarea se realizează prin enzimele lizozomale.realizează prin enzimele lizozomale.

5. Sinteza macromoleculară. Biosinteza 5. Sinteza macromoleculară. Biosinteza componenţilor viralicomponenţilor virali

• Convenţional, se consideră că ARNm (specia de ARN care Convenţional, se consideră că ARNm (specia de ARN care funcţional se fixează pe ribozomi pentru a i se traduce mesajul funcţional se fixează pe ribozomi pentru a i se traduce mesajul genetic) are o polaritate pozitiva "+". Transcripţia cu formarea genetic) are o polaritate pozitiva "+". Transcripţia cu formarea ARNm pentru sinteza proteinelor precoce diferă în funcţie de ARNm pentru sinteza proteinelor precoce diferă în funcţie de acidul nucleic viral.acidul nucleic viral.

• Acizii nucleici dublu catenari (dc) au două catene : una pozitivă Acizii nucleici dublu catenari (dc) au două catene : una pozitivă (+) şi una negativă (-), deci polaritatea va fi notata (±). Pentru (+) şi una negativă (-), deci polaritatea va fi notata (±). Pentru formarea de ARNm (+), genomul acestor virusuri, ADN sau formarea de ARNm (+), genomul acestor virusuri, ADN sau ARN, este transcris asimetric, adică va fi transcrisă o singura ARN, este transcris asimetric, adică va fi transcrisă o singura catenă, cea cu polaritate (+).catenă, cea cu polaritate (+).

• Acizii nucleici monocatenari (mc) au catena fie cu polaritate (+), Acizii nucleici monocatenari (mc) au catena fie cu polaritate (+), identică cu cea a ARNm, fie cu polaritate (-), complementară cu identică cu cea a ARNm, fie cu polaritate (-), complementară cu cea a ARNm.cea a ARNm.

5.1. Transcripţia genomului viral în ARN 5.1. Transcripţia genomului viral în ARN mesager (ARNm) şi replicarea genomului mesager (ARNm) şi replicarea genomului

viralviral

A.A. Virusuri ARNVirusuri ARN

Virusurile ARN pot urma 3 tipuri de transcripţie, în funcţie Virusurile ARN pot urma 3 tipuri de transcripţie, în funcţie de sensul mesajului înscris în genomul lor. de sensul mesajului înscris în genomul lor.

• In cazul virusurilor In cazul virusurilor ARN cu polaritate pozitivăARN cu polaritate pozitivă, ARN-ul , ARN-ul viral este ARNm şi poate fi translat în proteine virale. viral este ARNm şi poate fi translat în proteine virale. ARN-ul viral "parental", cu polaritate pozitivă, este folosit ARN-ul viral "parental", cu polaritate pozitivă, este folosit direct ca ARNm viral, din care vor fi translate direct direct ca ARNm viral, din care vor fi translate direct proteinele virale precoce şi tardive. Replicarea proteinele virale precoce şi tardive. Replicarea genomului parental se produce prin sinteza unei forme genomului parental se produce prin sinteza unei forme intermediare dublu catenare din care, sub acţiunea ARN-intermediare dublu catenare din care, sub acţiunea ARN-polimerazei (proteină virală precoce), sunt sintetizate polimerazei (proteină virală precoce), sunt sintetizate multe copii ale genomului parental.multe copii ale genomului parental.

• În cazul virusurilor În cazul virusurilor ARN cu polaritate negativăARN cu polaritate negativă, iniţial , iniţial sunt produse copii cu polaritate pozitivă ale genomului sunt produse copii cu polaritate pozitivă ale genomului parental (sub acţiunea ARN-polimerazei virale). Aceste parental (sub acţiunea ARN-polimerazei virale). Aceste copii constituie ARNm şi ele sunt apoi translate în copii constituie ARNm şi ele sunt apoi translate în proteine virale. ARN polimerazele virale transcriu ARN-ul proteine virale. ARN polimerazele virale transcriu ARN-ul parental, cu polaritate negativă, într-o copie completă parental, cu polaritate negativă, într-o copie completă sub forma unui intermediar dublu catenar. Din acest sub forma unui intermediar dublu catenar. Din acest intermediar dublu catenar se vor sintetiza noi molecule intermediar dublu catenar se vor sintetiza noi molecule de ARN cu polaritate negativă care vor fi încorporate în de ARN cu polaritate negativă care vor fi încorporate în noii virioni.noii virioni.

• Cea de-a treia modalitate de transcripţie este Cea de-a treia modalitate de transcripţie este caracteristică caracteristică retrovirusurilorretrovirusurilor.. ARN-ul viral parental ARN-ul viral parental este transcris sub acţiunea unei revers-transcriptaze este transcris sub acţiunea unei revers-transcriptaze virale (ADN polimerază-ARN dependentă) într-un ADN virale (ADN polimerază-ARN dependentă) într-un ADN monocatenar care formează un hibrid ADN-ARN. Lanţul monocatenar care formează un hibrid ADN-ARN. Lanţul ARN al acestui hibrid este distrus şi este înlocuit de o ARN al acestui hibrid este distrus şi este înlocuit de o copie ADN, rezultând astfel o moleculă de ADN dublu copie ADN, rezultând astfel o moleculă de ADN dublu catenar. Acest ADNdc (numit ADN proviral) este integrat catenar. Acest ADNdc (numit ADN proviral) este integrat în ADN-ul celulei gazdă. Din ADN-ul proviral sunt în ADN-ul celulei gazdă. Din ADN-ul proviral sunt transcrise moleculele de ARNm care sunt apoi translate transcrise moleculele de ARNm care sunt apoi translate în proteine virale. Din ADN-ul proviral sunt transcrise şi în proteine virale. Din ADN-ul proviral sunt transcrise şi copii complete de ARN viral care vor fi încorporate în noii copii complete de ARN viral care vor fi încorporate în noii virioni.virioni.

B. Virusuri ADNB. Virusuri ADN

Virusurile ADN trebuie, de asemenea, să producă un transcript Virusurile ADN trebuie, de asemenea, să producă un transcript ARNm. Acest proces este, de obicei, realizat sub acţiunea unei ARNm. Acest proces este, de obicei, realizat sub acţiunea unei enzime a celulei gazdă (ARN-polimeraza ADN-dependentă). enzime a celulei gazdă (ARN-polimeraza ADN-dependentă). Moleculele de ARNm viral sunt translate în proteine precoce şi Moleculele de ARNm viral sunt translate în proteine precoce şi tardive. ADN-ul parental dublu catenar este de obicei replicat tardive. ADN-ul parental dublu catenar este de obicei replicat de o ADN-polimerază ADN-dependentă codificată de virus.de o ADN-polimerază ADN-dependentă codificată de virus.

5.2. Sinteza proteinelor virale.5.2. Sinteza proteinelor virale.• Biosinteza proteinelor nestructurale precoce precede Biosinteza proteinelor nestructurale precoce precede

replicarea acidului nucleic viral. Aceste proteine replicarea acidului nucleic viral. Aceste proteine precoce inhibă sinteza proteinelor celulei gazdă şi precoce inhibă sinteza proteinelor celulei gazdă şi sunt implicate în replicarea acidului nucleic viral.sunt implicate în replicarea acidului nucleic viral.

• Biosinteza proteinelor structurale tardive începe Biosinteza proteinelor structurale tardive începe imediat după replicarea genomului viral. Biosinteza se imediat după replicarea genomului viral. Biosinteza se realizeaza prin translaţia ARNm format în etapa realizeaza prin translaţia ARNm format în etapa anterioară, în proteine specifice particulei virale anterioară, în proteine specifice particulei virale (proteine capsidale, peplomere). Speciile de ARNm (proteine capsidale, peplomere). Speciile de ARNm care servesc drept matriţă pentru proteinele tardive care servesc drept matriţă pentru proteinele tardive sunt diferite de cele care servesc ca matriţă pentru sunt diferite de cele care servesc ca matriţă pentru proteinele precoce.proteinele precoce.

• Moleculele de ARNm viral sunt translate pe poliribozomii celulei Moleculele de ARNm viral sunt translate pe poliribozomii celulei gazdă pentru sinteza proteinelor virale gazdă pentru sinteza proteinelor virale structuralestructurale şi şi nestructuralenestructurale. Enzime ale celulei gazdă sunt responsabile de . Enzime ale celulei gazdă sunt responsabile de citirea mesajului genetic al virusului. citirea mesajului genetic al virusului.

• Proteinele structurale sunt proteine constitutive ale particulei Proteinele structurale sunt proteine constitutive ale particulei virale, în timp ce proteinele nestructurale sunt componente cu virale, în timp ce proteinele nestructurale sunt componente cu funcţii importante (de obicei, enzimatice), dar care nu fac parte funcţii importante (de obicei, enzimatice), dar care nu fac parte din virion.din virion.

• După ce au fost sintetizate, proteinele virale structurale După ce au fost sintetizate, proteinele virale structurale migrează la nivelul membranei citoplasmatice sau se migrează la nivelul membranei citoplasmatice sau se acumulează în citoplasma sau în nucleul celulei gazdă. În toate acumulează în citoplasma sau în nucleul celulei gazdă. În toate cele 3 situaţii, ele suferă transformări biochimice sub acţiunea cele 3 situaţii, ele suferă transformări biochimice sub acţiunea enzimelor celulei gazdă.enzimelor celulei gazdă.

6. Eliberarea virusului din celula gazdă6. Eliberarea virusului din celula gazdă • Această etapă se poate realiza prin două mecanisme: Această etapă se poate realiza prin două mecanisme: eliberarea eliberarea

prin înmugurire prin înmugurire şişi eliberarea prin liză celulară eliberarea prin liză celulară..• In cazul virusurilor eliberate In cazul virusurilor eliberate prin înmugurireprin înmugurire, o parte din , o parte din

proteinele virale sunt transportate la nivelul membranei celulare proteinele virale sunt transportate la nivelul membranei celulare externe a celulei gazdă, iar alte proteine structurale virale se externe a celulei gazdă, iar alte proteine structurale virale se cantonează la nivelul membranei celulare interne. Proteinele şi cantonează la nivelul membranei celulare interne. Proteinele şi acidul nucleic se asamblează şi proemină prin membrana acidul nucleic se asamblează şi proemină prin membrana celulară. Această proeminenţă ("mugure") este apoi desprinsă şi celulară. Această proeminenţă ("mugure") este apoi desprinsă şi virionul este eliberat. Adesea, în cazul virusurilor eliberate prin virionul este eliberat. Adesea, în cazul virusurilor eliberate prin înmugurire,înmugurire, procesul descris mai sus se repetă succesiv, astfel procesul descris mai sus se repetă succesiv, astfel încât o celulă gazdă eliberează valuri succesive de noi particule încât o celulă gazdă eliberează valuri succesive de noi particule virale.virale.

• Eliberarea Eliberarea prin lizăprin liză celulară presupune asamblarea completă a celulară presupune asamblarea completă a virionului în citoplasma celulei gazdă şi eliberarea sa prin liză şi virionului în citoplasma celulei gazdă şi eliberarea sa prin liză şi moartea celulei respective.moartea celulei respective.

Variabilitate geneticăVariabilitate genetică

• Variabilitatea genetică a virusurilor este un fenomen ce Variabilitatea genetică a virusurilor este un fenomen ce poate surveni în cursul replicării virale şi este mult mai des poate surveni în cursul replicării virale şi este mult mai des întâlnit la virusurile ARN decât la cele ADN. De fapt, toate întâlnit la virusurile ARN decât la cele ADN. De fapt, toate virusurile ARN se pare că ar exista sub formă de amestecuri virusurile ARN se pare că ar exista sub formă de amestecuri de multiple variante genetice. Aceste amestecuri au un de multiple variante genetice. Aceste amestecuri au un caracter dinamic la nivelul organismului gazdă, astfel încât la caracter dinamic la nivelul organismului gazdă, astfel încât la un moment dat una dintre variantele virale poate fi un moment dat una dintre variantele virale poate fi dominantă faţă de celelalte, urmând ca sub acţiunea unor dominantă faţă de celelalte, urmând ca sub acţiunea unor factori endogeni (de exemplu sub presiunea exercitată de factori endogeni (de exemplu sub presiunea exercitată de sistemul imun al gazdei) sau exogeni (de exemplu în urma sistemul imun al gazdei) sau exogeni (de exemplu în urma unor tratamente antivirale, imunomodulatoare, etc.) să se unor tratamente antivirale, imunomodulatoare, etc.) să se selecteze alte variante genomice virale care să devină selecteze alte variante genomice virale care să devină dominante numeric în populaţia virală care infectează dominante numeric în populaţia virală care infectează respectiva gazdă.respectiva gazdă.

• Principalele procese ce reflectă Principalele procese ce reflectă variabilitatea genetică sunt: variabilitatea genetică sunt: mutaţia, mutaţia, complementarea complementarea şişi recombinarea. recombinarea.

A. MutaţiaA. Mutaţia

În funcţie de În funcţie de mecanismul de produceremecanismul de producere, deosebim , deosebim mutaţii prin :mutaţii prin :substituţie - înlocuirea unei baze substituţie - înlocuirea unei baze azotate cu o altaazotate cu o alta

o inserţie - intercalarea unei secvenţe nucleotidice inserţie - intercalarea unei secvenţe nucleotidice suplimentare suplimentare

o deleţie - pierderea uneia sau mai multor deleţie - pierderea uneia sau mai multor secvenţe nucleotidicesecvenţe nucleotidice

o inversie - schimbarea sensului unei secvenţe inversie - schimbarea sensului unei secvenţe nucleotidicenucleotidice

În funcţie de În funcţie de modulmodul în care survin : în care survin :o Mutaţii spontane - determinate de erori neremediate Mutaţii spontane - determinate de erori neremediate

survenite în replicarea virală.survenite în replicarea virală.o Mutaţii induse - cauzate de agenţi mutageni fizici Mutaţii induse - cauzate de agenţi mutageni fizici

(temperatură, radiaţii), chimici (analogi ai bazelor (temperatură, radiaţii), chimici (analogi ai bazelor azotate, etc) azotate, etc)

În funcţie de În funcţie de dimensiuni dimensiuni ::o Mutaţii punctiforme - interesează o singură pereche de Mutaţii punctiforme - interesează o singură pereche de

baze baze o Mutaţii multisitus - interesează mai multe secvenţe de Mutaţii multisitus - interesează mai multe secvenţe de

baze.baze.

B. ComplementareaB. Complementarea• Complementarea este procesul prin care Complementarea este procesul prin care

două virusuri cu genom incomplet au două virusuri cu genom incomplet au capacitatea de a-şi completa reciproc capacitatea de a-şi completa reciproc produsele genice defective.produsele genice defective.

C. RecombinareaC. Recombinarea• Recombinarea este procesul prin care Recombinarea este procesul prin care

două virusuri au capacitatea de a face două virusuri au capacitatea de a face schimb de segmente genomice. schimb de segmente genomice. 

Relaţia virus-organism gazdă. Relaţia virus-organism gazdă.

Interacţiunile între virus şi celula gazdă Interacţiunile între virus şi celula gazdă sunt de o deosebită importanţă, în sunt de o deosebită importanţă, în sensul că ele pot influenţa 3 aspecte sensul că ele pot influenţa 3 aspecte esenţiale :esenţiale :

• - producerea infecţiei- producerea infecţiei• - tipul de infecţie- tipul de infecţie• - efectul final (deznodământul) asupra - efectul final (deznodământul) asupra

gazdei.gazdei.

A. Factorul viralA. Factorul viral - patogenitate, virulenţă - patogenitate, virulenţă

• Termenul de Termenul de patogenitatepatogenitate se referă la gradul de severitate al bolii se referă la gradul de severitate al bolii cauzate de un microorganism în comparaţie cu cele cauzate de alte cauzate de un microorganism în comparaţie cu cele cauzate de alte microorganisme (de exemplu, patogenitatea virusului rabic este mai microorganisme (de exemplu, patogenitatea virusului rabic este mai mare decât cea a virusului rujeolic).mare decât cea a virusului rujeolic).

• Termenul de Termenul de virulenţăvirulenţă se referă la gradul de severitate al bolii se referă la gradul de severitate al bolii cauzate de o tulpină în comparaţie cu alte tulpini ale aceluiaşi cauzate de o tulpină în comparaţie cu alte tulpini ale aceluiaşi microorganism. microorganism.

• Un alt factor viral important îl constituie Un alt factor viral important îl constituie doza infectantădoza infectantă care uneori care uneori joacă un rol important, în sensul că o concentraţie ridicată de virus joacă un rol important, în sensul că o concentraţie ridicată de virus poate determina o îmbolnăvire chiar atunci când virulenţa nu este poate determina o îmbolnăvire chiar atunci când virulenţa nu este ridicată.ridicată.

Efectul citopaticEfectul citopatic

• Multe virusuri distrug celula în care se replică generând Multe virusuri distrug celula în care se replică generând uneori aspecte caracteristice atât uneori aspecte caracteristice atât in vivo in vivo cât şi cât şi in vitroin vitro, , desemnate ca desemnate ca efect citopaticefect citopatic. .

Liza celularăLiza celulară

• În unele cazuri, sub influenţa proteinelor virale precoce În unele cazuri, sub influenţa proteinelor virale precoce (enzime) sinteza unor componente celulare poate fi (enzime) sinteza unor componente celulare poate fi afectată (oprită sau modificată). afectată (oprită sau modificată). ÎÎn cursul replicării active n cursul replicării active a unor virusuri, se pot produce acumulări intracelulare de a unor virusuri, se pot produce acumulări intracelulare de proteine capsidale care pot determina o inhibiţie a proteine capsidale care pot determina o inhibiţie a biosintezei proteice virale şi celulare. În consecinţă se biosintezei proteice virale şi celulare. În consecinţă se produce moartea celulară urmată de liză cu eliberarea produce moartea celulară urmată de liză cu eliberarea unui număr mare de virioni.unui număr mare de virioni.

Fuziunea celularăFuziunea celulară..

• Proteinele de fuziune implicate în pătrunderea unor Proteinele de fuziune implicate în pătrunderea unor virusuri în celulă pot cauza şi formarea de celule gigante virusuri în celulă pot cauza şi formarea de celule gigante multinucleate (sinciţii). În aceste cazuri, virionii trec de la multinucleate (sinciţii). În aceste cazuri, virionii trec de la o celulă la alta fără a necesita liza celulară.o celulă la alta fără a necesita liza celulară.

Corpii de incluziuneCorpii de incluziune

Incluziunile pot fi localizate intranuclear şi/sau intracitoplasmatic. Incluziunile pot fi localizate intranuclear şi/sau intracitoplasmatic.

Natura lor este diferită în funcţie de agentul infectant :Natura lor este diferită în funcţie de agentul infectant :• - agregate de virioni maturi- agregate de virioni maturi• - modificări degenerative- modificări degenerative

Modificarea antigenelor suprafeţei celulare.Modificarea antigenelor suprafeţei celulare.

• Inducerea sintezei unor antigene celulare modificate este Inducerea sintezei unor antigene celulare modificate este valabilă mai ales în cazul virusurilor eliberate prin valabilă mai ales în cazul virusurilor eliberate prin înmugurire. La suprafaţa celulei infectate apar astfel înmugurire. La suprafaţa celulei infectate apar astfel antigene codificate de genomul viral care funcţionează antigene codificate de genomul viral care funcţionează ca veritabili markeri şi expun celulele respective atacului ca veritabili markeri şi expun celulele respective atacului sistemului imun al gazdei. sistemului imun al gazdei.

B. Factori legaţi de gazdăB. Factori legaţi de gazdă

FFactori legaţi de organismul gazdă sunt :actori legaţi de organismul gazdă sunt :o Vârsta - poate influenţa atât susceptibilitatea la anumite Vârsta - poate influenţa atât susceptibilitatea la anumite

infecţii cât şi evoluţia acestorainfecţii cât şi evoluţia acestorao Statusul imunStatusul imuno Anumite stări fiziologice particulare (ex. sarcina)Anumite stări fiziologice particulare (ex. sarcina)o SexulSexulo Starea de nutriţieStarea de nutriţieo Afecţiuni asociate .Afecţiuni asociate .

Căi de pătrundere a virusurilor în organismCăi de pătrundere a virusurilor în organism

A. A. Tractul respiratorTractul respirator

• Infecţiile virale cu poartă de intrare respiratorie sunt Infecţiile virale cu poartă de intrare respiratorie sunt foarte frecvente şi, în general, contagiozitatea acestora foarte frecvente şi, în general, contagiozitatea acestora este extrem de ridicată datorită capacităţii de diseminare este extrem de ridicată datorită capacităţii de diseminare a particulelor virale infectante de la o gazdă la alta, pe a particulelor virale infectante de la o gazdă la alta, pe cale aeriană. Aceste aspecte sunt favorizate de cale aeriană. Aceste aspecte sunt favorizate de aglomerările umane şi de anotimpurile reci.aglomerările umane şi de anotimpurile reci.

• ÎÎn unele cazuri, poarta de intrare nu coincide cu organul n unele cazuri, poarta de intrare nu coincide cu organul sau ţesutul "ţintă". Astfel, în cazul virusului varicelo-sau ţesutul "ţintă". Astfel, în cazul virusului varicelo-zosterian (VZV), deşi calea de intrare este tractul zosterian (VZV), deşi calea de intrare este tractul respirator, ţinta principală este reprezentată de respirator, ţinta principală este reprezentată de tegumente şi mucoase.tegumente şi mucoase.

B. B. Tractul gastro-intestinalTractul gastro-intestinal. . • Virusurile cu această poartă de intrare sunt desemnate şi ca Virusurile cu această poartă de intrare sunt desemnate şi ca

virusuri cu transmitere fecal-orală, infecţiile respective fiind, virusuri cu transmitere fecal-orală, infecţiile respective fiind, de regulă, asociate cu condiţii de igienă defectuoasă.de regulă, asociate cu condiţii de igienă defectuoasă.

C. C. Tractul genito-urinarTractul genito-urinar • este calea de intrare a agenţilor cu transmitere sexuală. Şi în este calea de intrare a agenţilor cu transmitere sexuală. Şi în

aceste cazuri poarta de intrare nu poate fi întotdeauna aceste cazuri poarta de intrare nu poate fi întotdeauna identificată cu localizarea şi manifestările infecţiilor identificată cu localizarea şi manifestările infecţiilor respective (ex. virusul hepatitei B, HIV).respective (ex. virusul hepatitei B, HIV).

D. D. Calea cutaneo-mucoasăCalea cutaneo-mucoasă.. • tegumentul constituie o barieră eficientă în calea infecţiilor tegumentul constituie o barieră eficientă în calea infecţiilor

bacteriene şi a unor infecţii virale. Totuşi, unele virusuri sunt bacteriene şi a unor infecţii virale. Totuşi, unele virusuri sunt capabile să traverseze acest obstacol producând fie infecţii capabile să traverseze acest obstacol producând fie infecţii mai mult sau mai puţin localizate la acest nivel (v. papilloma, mai mult sau mai puţin localizate la acest nivel (v. papilloma, v. herpes simplex) fie infecţii generalizate.v. herpes simplex) fie infecţii generalizate.

Tipuri de infecţii viraleTipuri de infecţii virale

A. Infecţii localizate.A. Infecţii localizate.

• infecţii ale suprafeţelor epiteliale: tegument (poxvirusuri, infecţii ale suprafeţelor epiteliale: tegument (poxvirusuri, papillomavirusuri), conjunctivă, membrane mucoase ale papillomavirusuri), conjunctivă, membrane mucoase ale tractului respirator, gastrointestinal şi genital. Deşi tractului respirator, gastrointestinal şi genital. Deşi replicarea virală este adesea restrânsă la aceste replicarea virală este adesea restrânsă la aceste localizări, efectele pot fi de tip general (v. paragripale).localizări, efectele pot fi de tip general (v. paragripale).

B. Infecţii generalizateB. Infecţii generalizate• - Pătrunderea virionilor în organism - se produce printr-o - Pătrunderea virionilor în organism - se produce printr-o

suprafaţă epitelială ; are loc o replicare virală limitată.suprafaţă epitelială ; are loc o replicare virală limitată.• - Migrarea virionilor către ganglionii limfatici regionali -- Migrarea virionilor către ganglionii limfatici regionali - o o

parte dintre virioni sunt neutralizaţi de macrofageparte dintre virioni sunt neutralizaţi de macrofage• - Pătrunderea virionilor restanţi în sânge - realizează viremia - Pătrunderea virionilor restanţi în sânge - realizează viremia

primară care poate determina simptome clinice (febră, stare primară care poate determina simptome clinice (febră, stare generală alterată)generală alterată)

• - Pe cale sanguină virionii ajung la ficat, splină, măduva - Pe cale sanguină virionii ajung la ficat, splină, măduva osoasă - se reia replicarea virală, rezultând un mare număr osoasă - se reia replicarea virală, rezultând un mare număr de virioni care eliberaţi în sânge vor determina:de virioni care eliberaţi în sânge vor determina:

• - Viremia secundară- Viremia secundară• - Pe cale sanguină virionii ajung la "organul ţintă" (cel pentru - Pe cale sanguină virionii ajung la "organul ţintă" (cel pentru

care virusul prezintă tropism) - se vor produce principalele care virusul prezintă tropism) - se vor produce principalele simptome ale boliisimptome ale bolii..

În funcţie de În funcţie de evoluţieevoluţie deosebim deosebim::

• A. A. Infecţii acute nepersistenteInfecţii acute nepersistente (autolimitante)(autolimitante)

• B. B. Infecţii persistenteInfecţii persistente (latente) (latente)• C. C. Infecţii insidioaseInfecţii insidioase cu evoluţie cu evoluţie

letalăletală B şi C sunt infecţii cronice.B şi C sunt infecţii cronice.

A. Infecţii acute nepersistente A. Infecţii acute nepersistente (autolimitante)(autolimitante)

• Majoritatea infecţiilor virale acute se rezolvă Majoritatea infecţiilor virale acute se rezolvă spontan (ex. hepatita A, gripa). Cu excepţia spontan (ex. hepatita A, gripa). Cu excepţia cazurilor de interesare a sistemului nervos (ex. cazurilor de interesare a sistemului nervos (ex. poliomielita), sechelele sunt rare. În unele poliomielita), sechelele sunt rare. În unele situaţii, pot apărea complicaţii severe sau chiar situaţii, pot apărea complicaţii severe sau chiar decese. Patogeneza unora dintre aceste decese. Patogeneza unora dintre aceste complicaţii nu este pe deplin elucidată dar complicaţii nu este pe deplin elucidată dar reacţiile de tip autoimun ar putea juca un rol reacţiile de tip autoimun ar putea juca un rol important.important.

B. Infecţii persistente (latente)B. Infecţii persistente (latente)• virusul poate persista în organism datorită persistenţei ADN-virusul poate persista în organism datorită persistenţei ADN-

ului viral (virusuri ADN, retrovirusuri care formează ADN ului viral (virusuri ADN, retrovirusuri care formează ADN complementar în cursul replicării). ADN-ul viral poate fi complementar în cursul replicării). ADN-ul viral poate fi integrat în genomul celulei gazdă sau poate fi prezent sub integrat în genomul celulei gazdă sau poate fi prezent sub formă episomală (moleculă separată de ADN-ul gazdei). formă episomală (moleculă separată de ADN-ul gazdei). Evoluţia ulterioară a acestui tip de infecţie depinde în mare Evoluţia ulterioară a acestui tip de infecţie depinde în mare măsură de răspunsul imun al gazdei.măsură de răspunsul imun al gazdei. P Pot avea următoarele ot avea următoarele posibilităţi evolutive: posibilităţi evolutive:

• -pot fi asimptomatice, -pot fi asimptomatice, • -pot să se reactiveze periodic generând episoade cu -pot să se reactiveze periodic generând episoade cu

manifestări clinice de boală,manifestări clinice de boală,• -virusul poate să nu fie decelabil în perioadele -virusul poate să nu fie decelabil în perioadele

asimptomatice, fiind însă decelabil în cursul episoadelor de asimptomatice, fiind însă decelabil în cursul episoadelor de reactivare,reactivare,

• -unele dintre aceste infecţii pot genera afecţiuni maligne.-unele dintre aceste infecţii pot genera afecţiuni maligne.

C. Infecţii insidioase cu evoluţie letalăC. Infecţii insidioase cu evoluţie letală

• Acest tip de evoluţie caracterizează agenţi desemnaţi ca Acest tip de evoluţie caracterizează agenţi desemnaţi ca "slow" virusuri. În aceste cazuri este implicat mecanismul "slow" virusuri. În aceste cazuri este implicat mecanismul de "toleranţă imună" care reprezintă incapacitatea de "toleranţă imună" care reprezintă incapacitatea sistemului imun de a recunoaşte celulele infectate de sistemului imun de a recunoaşte celulele infectate de virus ca fiind "non-self". Anticorpii care sunt produşi în virus ca fiind "non-self". Anticorpii care sunt produşi în cantitate redusă sunt încorporaţi în complexe antigen-cantitate redusă sunt încorporaţi în complexe antigen-anticorp. Aceste complexe imune formează depozite anticorp. Aceste complexe imune formează depozite renale care stau la baza evoluţiei letale tardive a acestor renale care stau la baza evoluţiei letale tardive a acestor infecţii.infecţii.

Răspunsul imun în infecţii viraleRăspunsul imun în infecţii virale

• Răspunsul imun apare ca urmare a stimulării celulelor Răspunsul imun apare ca urmare a stimulării celulelor imunocompetente la contactul cu agenţi străini de imunocompetente la contactul cu agenţi străini de organism şi care sunt recunoscuţi ca atare ("non-self"). organism şi care sunt recunoscuţi ca atare ("non-self"). Agenţii "non-self" sunt Agenţii "non-self" sunt antigeneantigene şi prezenţa lor în şi prezenţa lor în organism declanşează în mod normal un răspuns organism declanşează în mod normal un răspuns specific din partea celulelor imunocompetente. specific din partea celulelor imunocompetente.

Celulele imunocompetente sunt :Celulele imunocompetente sunt :• -limfocitele T (T-helper, T-suppressor, T-citotoxice) - -limfocitele T (T-helper, T-suppressor, T-citotoxice) -

implicate în răspunsul imun de tip celularimplicate în răspunsul imun de tip celular• -limfocitele B (responsabile de sinteza anticorpilor) - -limfocitele B (responsabile de sinteza anticorpilor) -

implicate în răspunsul imun de tip umoral.implicate în răspunsul imun de tip umoral. Aceste celule, pe lângă abilitatea de a face distincţia Aceste celule, pe lângă abilitatea de a face distincţia

între componentele proprii organismului (structuri "self") între componentele proprii organismului (structuri "self") şi antigene ("non-self"), posedă aşa-numita şi antigene ("non-self"), posedă aşa-numita memorie memorie imunologicăimunologică.. Conform acesteia, la un al doilea contact Conform acesteia, la un al doilea contact cu un antigen întâlnit anterior, se declanşează un cu un antigen întâlnit anterior, se declanşează un răspuns imun eficient. Acest mecanism stă, de altfel, la răspuns imun eficient. Acest mecanism stă, de altfel, la baza imunizărilor specifice prin vaccinare.baza imunizărilor specifice prin vaccinare.

A. Limfocitele B - Imunitatea specifică A. Limfocitele B - Imunitatea specifică umorală umorală

• Limfocitele B sunt implicate în sinteza şi secreţia de Limfocitele B sunt implicate în sinteza şi secreţia de anticorpi care reacţionează la contactul cu antigenele anticorpi care reacţionează la contactul cu antigenele specifice. Acest contact este favorizat de prezenţa unor specifice. Acest contact este favorizat de prezenţa unor celule dendritice cantonate în ganglionii limfatici şi în celule dendritice cantonate în ganglionii limfatici şi în splină (APC - "antigen-presenting cells") care alături de splină (APC - "antigen-presenting cells") care alături de macrofage şi monocite realizează o prelucrare a macrofage şi monocite realizează o prelucrare a antigenului respectivantigenului respectiv.. În urma "întâlnirii" limfocitele B În urma "întâlnirii" limfocitele B proliferează generând o clonă de celule cu aceeaşi proliferează generând o clonă de celule cu aceeaşi specificitate antigenică. specificitate antigenică.

• La acest proces participă şi limfokinele secretate de La acest proces participă şi limfokinele secretate de limfocitele T-helper. Acestea sunt stimulate tot de limfocitele T-helper. Acestea sunt stimulate tot de antigenul "prelucrat", pe baza existenţei antigenelor de antigenul "prelucrat", pe baza existenţei antigenelor de histocompatibilitate clasa II situate pe suprafaţa APC. histocompatibilitate clasa II situate pe suprafaţa APC. 

• Multe dintre celulele unei astfel de clone se diferenţiază în Multe dintre celulele unei astfel de clone se diferenţiază în celule efectoare (plasmocite) care secretă cantităţi celule efectoare (plasmocite) care secretă cantităţi crescute de anticorpi ce se vor combina în mod specific crescute de anticorpi ce se vor combina în mod specific cu antigenul respectiv. Cantitatea de anticorpi secretată cu antigenul respectiv. Cantitatea de anticorpi secretată este controlată de limfocitele Teste controlată de limfocitele T..

• Fiecare clasă de Ig este secretată de o clonă celulară Fiecare clasă de Ig este secretată de o clonă celulară diferită de plasmocite. În cazul infecţiilor virale se pare că diferită de plasmocite. În cazul infecţiilor virale se pare că doar IgA, IgM şi IgG ar prezenta importanţă.doar IgA, IgM şi IgG ar prezenta importanţă.

O imunoglobulină specifică poate acţiona în mai multe moduri O imunoglobulină specifică poate acţiona în mai multe moduri la contactul cu un virus. la contactul cu un virus.

• 1. 1. NeutralizareaNeutralizarea - se produce prin combinarea moleculei de - se produce prin combinarea moleculei de anticorp cu virionul, anticorp cu virionul, având având ca rezultat fie blocarea procesului ca rezultat fie blocarea procesului de ataşare, fie interferarea procesului de transcripţie a de ataşare, fie interferarea procesului de transcripţie a ARNm.ARNm.

• 2. 2. Citotoxicitatea celulară anticorpo-dependentăCitotoxicitatea celulară anticorpo-dependentă - se produce - se produce cu participarea complementului, prin combinarea între cu participarea complementului, prin combinarea între anticorp şi antigenul viral exprimat la suprafaţa unei celule anticorp şi antigenul viral exprimat la suprafaţa unei celule infectate. Rezultatul este liza celulei infectate. infectate. Rezultatul este liza celulei infectate.

• 3. 3. OpsonizareaOpsonizarea - anticorpii se pot comporta ca opsonine prin - anticorpii se pot comporta ca opsonine prin combinarea cu virionii care determină creşterea capacităţii combinarea cu virionii care determină creşterea capacităţii macrofagelor de a-i fagocita şi distruge.macrofagelor de a-i fagocita şi distruge.

• 4. 4. Activarea macrofagelorActivarea macrofagelor - macrofagele acoperite cu - macrofagele acoperite cu anticorpi specifici sunt activate să distrugă celulele infectate anticorpi specifici sunt activate să distrugă celulele infectate care exprimă antigene virale cu aceeaşi specificitatecare exprimă antigene virale cu aceeaşi specificitate..

B. Limfocitele T - imunitatea specifică B. Limfocitele T - imunitatea specifică mediată celularmediată celular

Principalele clase de limfocite T sunt :Principalele clase de limfocite T sunt :• 1. 1. Celule reglatoareCelule reglatoare - Acestea fie stimulează, fie inhibă - Acestea fie stimulează, fie inhibă

activitatea altor tipuri de limfocite T sau B. Ele sunt activitatea altor tipuri de limfocite T sau B. Ele sunt desemnate ca limfocite T-helper şi T-suppressor sau CD4 şi, desemnate ca limfocite T-helper şi T-suppressor sau CD4 şi, respectiv, CD8 (în funcţie de markerii de suprafaţă identificaţi respectiv, CD8 (în funcţie de markerii de suprafaţă identificaţi cu anticorpi monoclonali).cu anticorpi monoclonali).

• 2. 2. Celule citotoxiceCelule citotoxice - acestea joacă un rol important în - acestea joacă un rol important în infecţiile virale, având capacitatea să recunoască antigene infecţiile virale, având capacitatea să recunoască antigene virale la suprafaţa celulelor infectate. Modul de acţiune este virale la suprafaţa celulelor infectate. Modul de acţiune este prin liza celulei infectate.prin liza celulei infectate.

• 3. 3. Celule NKCelule NK (« natural killer ») - alături de celulele citotoxice (« natural killer ») - alături de celulele citotoxice şi de macrofage, celulele NK acţionează prin distrugerea şi de macrofage, celulele NK acţionează prin distrugerea celulelor care exprimă antigene (ex. celule infectate, celule celulelor care exprimă antigene (ex. celule infectate, celule maligne, etc).maligne, etc).

InterferoniiInterferonii

• Interferonii (IFN) sunt un grup de substanţe de natură Interferonii (IFN) sunt un grup de substanţe de natură glicoproteică ce prezintă proprietăţi antivirale, glicoproteică ce prezintă proprietăţi antivirale, antitumorale şi imunomodulatoare.antitumorale şi imunomodulatoare.

• Activitatea antivirală a acestui grup de substanţe se Activitatea antivirală a acestui grup de substanţe se bazează pe inhibarea multiplicării virale prin blocarea bazează pe inhibarea multiplicării virale prin blocarea translaţiei ARNm viral şi/sau prin degradarea translaţiei ARNm viral şi/sau prin degradarea preferenţială a acestuia.preferenţială a acestuia.

• La om există 5 tipuri de IFN: alfa, beta, gamma, tau şi La om există 5 tipuri de IFN: alfa, beta, gamma, tau şi omega.omega.

• Mecanismul de acţiune antivirală al IFN (alfa, beta, Mecanismul de acţiune antivirală al IFN (alfa, beta, gamma) este similar şi este legat de prezenţa unor gamma) este similar şi este legat de prezenţa unor receptori IFN-specifici situaţi la nivelul majorităţii receptori IFN-specifici situaţi la nivelul majorităţii membranelor celulare. membranelor celulare.

• Efectul antiviral este dat prin intermediul sintezei proteice Efectul antiviral este dat prin intermediul sintezei proteice induse de formarea complexului receptor-IFN care induse de formarea complexului receptor-IFN care migrează intracitoplasmatic (se internalizează). De altfel, migrează intracitoplasmatic (se internalizează). De altfel, majoritatea efectelor IFN, prin intermediul proteinelor şi majoritatea efectelor IFN, prin intermediul proteinelor şi enzimelor a căror sinteză o induc, sunt efecte de tip enzimelor a căror sinteză o induc, sunt efecte de tip antiproliferativ viral şi celular. La acestea se adaugă şi antiproliferativ viral şi celular. La acestea se adaugă şi efectele antineoplazice realizate prin represarea unor efectele antineoplazice realizate prin represarea unor oncogene. oncogene.

Acţiunea antivirală a enzimelor IFN-induse se produce Acţiunea antivirală a enzimelor IFN-induse se produce prin mecanisme variate : prin mecanisme variate :

• - interferarea (blocarea) replicării virale prin - interferarea (blocarea) replicării virale prin clivarea ARNdc, clivarea ARNdc,

• - blocarea translaţiei şi, deci, implicit blocarea - blocarea translaţiei şi, deci, implicit blocarea sintezei proteinelor virale, sintezei proteinelor virale,

• - liza celulei gazdă cu blocarea posibilităţii de - liza celulei gazdă cu blocarea posibilităţii de infectare a altor celule,infectare a altor celule,

• - scăderea rezervelor de triptofan celular cu - scăderea rezervelor de triptofan celular cu inhibarea creşterii celulare, inhibarea creşterii celulare,

• - inhibarea revers-transcriptazei (acest efect a fost - inhibarea revers-transcriptazei (acest efect a fost recent evidenţiat în cazul IFN-tau care are capacitatea recent evidenţiat în cazul IFN-tau care are capacitatea de a inhiba revers-transcriptaza HIV).de a inhiba revers-transcriptaza HIV).

Chimioterapia antiviralăChimioterapia antivirală

Chimioterapicele antivirale utilizate în prezent acţionează la Chimioterapicele antivirale utilizate în prezent acţionează la unul sau mai multe nivele ale multiplicarii virale:unul sau mai multe nivele ale multiplicarii virale:

• 1. inhibă iniţierea infecţiei (prin prevenirea ataşării la 1. inhibă iniţierea infecţiei (prin prevenirea ataşării la receptorul celulei gazdă) şi decapsidareareceptorul celulei gazdă) şi decapsidarea

• 2. inhibă sinteza acizilor nucleici (ADN sau ARN), interferând 2. inhibă sinteza acizilor nucleici (ADN sau ARN), interferând biosinteza componentelor viralebiosinteza componentelor virale

• 3. inhibă ARNm, afectând sinteza proteinelor structurale şi 3. inhibă ARNm, afectând sinteza proteinelor structurale şi asamblarea corectă a virionului progenasamblarea corectă a virionului progen

• 4. inhibă polimerazele virale4. inhibă polimerazele virale• 5. inhibă reverstranscriptaza5. inhibă reverstranscriptaza• 6. inhibă proteaza6. inhibă proteaza• 7. inhibă neuraminidaza7. inhibă neuraminidaza

1. 1. Inhibitori ai iniţierii infecţiei viraleInhibitori ai iniţierii infecţiei virale AMANTADINAAMANTADINA şi şi RIMANTADINARIMANTADINA sunt amine ciclice sunt amine ciclice

Acţionează în special asupra virusurilor gripale tip A Acţionează în special asupra virusurilor gripale tip A (virusurile gripale tip B si C nu sunt sensibile). Se (virusurile gripale tip B si C nu sunt sensibile). Se administreaza pe cale orală.administreaza pe cale orală.

• Mecanisme de acţiune: inhibă pătrunderea şi Mecanisme de acţiune: inhibă pătrunderea şi decapsidarea virusurilor gripale tip A sau inhibă decapsidarea virusurilor gripale tip A sau inhibă asamblarea virală. “In vivo” şi “in vitro” s-au selectat asamblarea virală. “In vivo” şi “in vitro” s-au selectat mutanţi rezistenţi.mutanţi rezistenţi.

• Indicaţii : Amantadina se administreaza profilactic faţă de Indicaţii : Amantadina se administreaza profilactic faţă de infecţiile cu virus gripal tip A. Dacă se administreaza cu 48 infecţiile cu virus gripal tip A. Dacă se administreaza cu 48 de ore înaintea debutului, simtomatologia clinică se de ore înaintea debutului, simtomatologia clinică se reduce cu 50-90%.reduce cu 50-90%.

Indicaţiile principale sunt:Indicaţiile principale sunt:• -indivizi cu imunodepresie-indivizi cu imunodepresie• -indivizi nevaccinaţi cu risc crescut de infecţie-indivizi nevaccinaţi cu risc crescut de infecţie• -indivizi alergici la urmele de ovalbumină din vaccinul -indivizi alergici la urmele de ovalbumină din vaccinul

antigripal.antigripal.Reacţii adverse: Reacţii adverse: • -Amantadina : tulburări nervoase, insomnii, iritabilitate, -Amantadina : tulburări nervoase, insomnii, iritabilitate,

delir.delir.• -Rimantadina este mai puţin toxic-Rimantadina este mai puţin toxicăă

2. 2. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleiciInhibitori ai sintezei acizilor nucleici (analogi (analogi nucleozidici)nucleozidici)

ADENIN-ARABINOZID (VIDARABINAADENIN-ARABINOZID (VIDARABINA sau “ARA-A”) este sau “ARA-A”) este un analog al adenozinei. Se administrează intravenos un analog al adenozinei. Se administrează intravenos sau ca unguent.sau ca unguent.

• Mecanismul de actţune: inhibă atât sinteza ADN-ului viral Mecanismul de actţune: inhibă atât sinteza ADN-ului viral cât şi al celulei gazdă, dar ADN-ul viral este de 6-12 ori cât şi al celulei gazdă, dar ADN-ul viral este de 6-12 ori mai sensibil. Scade fosforilarea nucleozidelor de către mai sensibil. Scade fosforilarea nucleozidelor de către enzimele celulare şi se încorporează în structura ADN.enzimele celulare şi se încorporează în structura ADN.

Indicaţii: (acţioneaza asupra herpesvirusurilor şi Indicaţii: (acţioneaza asupra herpesvirusurilor şi poxvirusurilor)poxvirusurilor)

• -encefalita herpetică (scade mortalitatea)-encefalita herpetică (scade mortalitatea)• -keratita herpetică-keratita herpetică• -indivizi cu imunodepresie la care atenuează formele -indivizi cu imunodepresie la care atenuează formele

severe de varicelă şi herpes-zostersevere de varicelă şi herpes-zosterReacţii adverse:Reacţii adverse:• -greţuri, vărsaturi, tranzit digestiv accelerat-greţuri, vărsaturi, tranzit digestiv accelerat• -tulburări nervoase (parestezii, convulsii)-tulburări nervoase (parestezii, convulsii)• -rar: trombocitopenie sau leucopenie.-rar: trombocitopenie sau leucopenie.• Se evită administrarea în insuficienţa renală.Se evită administrarea în insuficienţa renală.

ACYCLOVIR (ACV)ACYCLOVIR (ACV) reprezintă un analog al guanosinei reprezintă un analog al guanosinei ((ZOVIRAXZOVIRAX sau sau ACICLOGUANOSINAACICLOGUANOSINA). Efectul antiviral este ). Efectul antiviral este limitat numai la virusul herpes simplex şi virusul varicelo-limitat numai la virusul herpes simplex şi virusul varicelo-zosterian.zosterian.

• Este convertit în compus monofosforilat numai de către o Este convertit în compus monofosforilat numai de către o enzimă codificată de virus (timidinkinaza). Medicamentul enzimă codificată de virus (timidinkinaza). Medicamentul este activ numai ca acyclovir trifosfat fiind activat selectiv şi este activ numai ca acyclovir trifosfat fiind activat selectiv şi eficient de timidinkinaza virală, care adiţionează numai eficient de timidinkinaza virală, care adiţionează numai asupra primului grup fosfat, în continuare fosforilarea fiind asupra primului grup fosfat, în continuare fosforilarea fiind realizată de enzimele celulare. Adiţia primului grup fosfat realizată de enzimele celulare. Adiţia primului grup fosfat este o etapă absolut indispensabilă pentru activarea este o etapă absolut indispensabilă pentru activarea acyclovirului şi reacţia are loc numai în celulele infectate (de acyclovirului şi reacţia are loc numai în celulele infectate (de aici specificitatea acţiunii). Inhibă ADN polimeraza virală şi aici specificitatea acţiunii). Inhibă ADN polimeraza virală şi sinteza de ADN viral în care se încorporează. Are toxicitate sinteza de ADN viral în care se încorporează. Are toxicitate scăzută pentru celulă. Se administrează oral, intravenos sau scăzută pentru celulă. Se administrează oral, intravenos sau sub formă de unguente.sub formă de unguente.

Indicaţii:Indicaţii:• -indivizi cu imunodeficienţe, infectaţi cu virusul herpes -indivizi cu imunodeficienţe, infectaţi cu virusul herpes

simplex tip 1 şi 2 şi virusul varicelo-zosteriansimplex tip 1 şi 2 şi virusul varicelo-zosterian• -la pacienţii cu transplante de măduvă previne boala, -la pacienţii cu transplante de măduvă previne boala,

atenuează simptomele, scurtează durata şi reduce atenuează simptomele, scurtează durata şi reduce eliminarea de viruseliminarea de virus

• -complicaţii oculare herpetice-complicaţii oculare herpetice Deşi este un medicament activ în herpesul primar, nu are Deşi este un medicament activ în herpesul primar, nu are

efect asupra herpesului recurent, fiind inactiv asupra efect asupra herpesului recurent, fiind inactiv asupra virusului latent.virusului latent.

Reactii adverse:Reactii adverse:• -se administreaza cu precauţii la bolnavii cu afecţiuni -se administreaza cu precauţii la bolnavii cu afecţiuni

renalerenale• -la bolnavii de SIDA pot apărea mutante rezistente -la bolnavii de SIDA pot apărea mutante rezistente

deficiente în timidinkinaze.deficiente în timidinkinaze.

• Un derivat al acyclovirului, activ atât pe virusul herpes Un derivat al acyclovirului, activ atât pe virusul herpes simplex cât şi pe virusul citomegalic, este simplex cât şi pe virusul citomegalic, este GANCYCLOVIRGANCYCLOVIR-ul (derivat al guanosinei).-ul (derivat al guanosinei).Mecanism de acţiune: inhibă sinteza ADN-polimerazei şi Mecanism de acţiune: inhibă sinteza ADN-polimerazei şi a ADN-ului viral. Se administrează intravenos.a ADN-ului viral. Se administrează intravenos.

Indicaţii:Indicaţii:• -infecţii cu virus citomegalic (retinită)-infecţii cu virus citomegalic (retinită)• -la pacienţi cu imunodepresie (SIDA)-la pacienţi cu imunodepresie (SIDA)• -tratamentul herpesului rezistent la Acyclovir.-tratamentul herpesului rezistent la Acyclovir.Reacţii adverse: neutropenie reversibilă şi leucopenie.Reacţii adverse: neutropenie reversibilă şi leucopenie.

RIBAVIRIN RIBAVIRIN - derivat al guanosinei.- derivat al guanosinei. Are un spectru antiviral larg, actionând asupra unor virusuri Are un spectru antiviral larg, actionând asupra unor virusuri

ADN dar şi ARN.ADN dar şi ARN.Mecanism de acţiune:Mecanism de acţiune:• -inhibă sinteza de ADN şi ARN, prin scăderea guanosin--inhibă sinteza de ADN şi ARN, prin scăderea guanosin-

trifosfatului intracelulartrifosfatului intracelular• -inhibă iniţierea sintezei de ARNm-inhibă iniţierea sintezei de ARNm• -inhibă sinteza de ARN-polimerază virală.-inhibă sinteza de ARN-polimerază virală.Se administrează oral, intravenos, ca aerosoli. Se administrează oral, intravenos, ca aerosoli. Indicaţii:Indicaţii: - în febra de Lassa reduce mortalitatea şi scade viremia- în febra de Lassa reduce mortalitatea şi scade viremia - tratamentul infecţiilor cu virusurile gripale tip A si B, - tratamentul infecţiilor cu virusurile gripale tip A si B,

virusul sinciţial respirator (la copii), virusul rujeolic. În toate virusul sinciţial respirator (la copii), virusul rujeolic. În toate aceste cazuri, atenuează simptomatologia, scade eliminarea aceste cazuri, atenuează simptomatologia, scade eliminarea virusului.virusului.

Reacţii adverse:-anemie după administrare intravenoasăReacţii adverse:-anemie după administrare intravenoasă -conjunctivită şi rash după administrare ca -conjunctivită şi rash după administrare ca

aerosoli.aerosoli.

IDOXIURIDIN (IUDR)IDOXIURIDIN (IUDR) este un derivat halogenat al este un derivat halogenat al deoxiuridinei, ce acţionează asupra virusurilor ADN.deoxiuridinei, ce acţionează asupra virusurilor ADN.

Mecanism de acţiune:Mecanism de acţiune:• Se substituie timidinei rezultând un ADN ce sintetizează Se substituie timidinei rezultând un ADN ce sintetizează

proteine virale alterate.proteine virale alterate.Indicaţii: Indicaţii: • - în keratita herpetică, sub formă de soluţii oftalmice - în keratita herpetică, sub formă de soluţii oftalmice

aplicate local.aplicate local.

Reacţii adverse: toxicitate relativ crescutăReacţii adverse: toxicitate relativ crescută..

33. Inhibitori ai ARNm. Inhibitori ai ARNm

METISAZONAMETISAZONA - activă mai ales asupra poxvirusurilor. - activă mai ales asupra poxvirusurilor.Mecanism de acţiune:Mecanism de acţiune:• - inhibă sinteza ARNm tardiv deci previne sinteza - inhibă sinteza ARNm tardiv deci previne sinteza

proteinelor structurale şi formarea virionilor infectanţi. Se proteinelor structurale şi formarea virionilor infectanţi. Se administreaza oral.administreaza oral.

Indicaţii: Indicaţii: • - profilaxia infecţiei variolice (ATENŢIE: - nu are acţiune - profilaxia infecţiei variolice (ATENŢIE: - nu are acţiune

terapeutică după debutul bolii).terapeutică după debutul bolii).

4. 4. Inhibitori ai polimerazelor viraleInhibitori ai polimerazelor virale

FOSCARNETFOSCARNET(acidul fosfonoacetic) (acidul fosfonoacetic) Mecanism de acţiune: Mecanism de acţiune: • - inhibitor specific al ADN polimerazei herpes virusurilor, fără - inhibitor specific al ADN polimerazei herpes virusurilor, fără

acţiune pe polimerazele celulare. Se ataşează direct de situs-acţiune pe polimerazele celulare. Se ataşează direct de situs-urile de legare ale pirofosfatului la ADN si ARN polimerazele urile de legare ale pirofosfatului la ADN si ARN polimerazele virale (inhibă legarea ADN-polimerazelor şi a reverstranscriptazei virale (inhibă legarea ADN-polimerazelor şi a reverstranscriptazei de substrat). Se administrează intravenos.de substrat). Se administrează intravenos.

Indicaţii:Indicaţii:• - infecţii herpetice din SIDA, rezistente la Acyclovir- infecţii herpetice din SIDA, rezistente la Acyclovir• -- retinite determinate de virusul citomegalic în SIDA. Eficacitatea retinite determinate de virusul citomegalic în SIDA. Eficacitatea

faţă de HIV se exprimă prin scăderea antigenemiei şi creşterea faţă de HIV se exprimă prin scăderea antigenemiei şi creşterea numărului limfocitelor T (CD4-pozitive), dar fenomenele sunt numărului limfocitelor T (CD4-pozitive), dar fenomenele sunt tranzitorii.tranzitorii.

Reacţii adverse:- perturbări ale funcţiilor renaleReacţii adverse:- perturbări ale funcţiilor renale - perturbări ale echilibrului electroliţilor (Ca, K, Mg)- perturbări ale echilibrului electroliţilor (Ca, K, Mg) - convulsii.- convulsii.

5. 5. Inhibitori ai reverstranscriptazeiInhibitori ai reverstranscriptazei a) inhibitori nucleozidicia) inhibitori nucleozidici

ZIDOVUDINE (RETROVIR, AZIDOTIMIDINA = AZTZIDOVUDINE (RETROVIR, AZIDOTIMIDINA = AZT- care - care inhibă retrovirusurile (inhibă replicarea HIV inhibă retrovirusurile (inhibă replicarea HIV in vitroin vitro şi şi ameliorează simptomatologia bolnavilor în stadiile precoce ale ameliorează simptomatologia bolnavilor în stadiile precoce ale bolii).bolii).

Mecanism de acţiune: Mecanism de acţiune: • - este substrat pentru timidinkinază pe care o converteşte în - este substrat pentru timidinkinază pe care o converteşte în

compuşi inhibitori ai reverstranscriptazei şi întrerupe elongaţia compuşi inhibitori ai reverstranscriptazei şi întrerupe elongaţia ADN-ului viral în cursul replicării. Se administrează oral.ADN-ului viral în cursul replicării. Se administrează oral.

Indicaţii:Indicaţii:• - în infecţii cu HIV- în infecţii cu HIV• - la bolnavii cu SIDA determină o creştere a numărului - la bolnavii cu SIDA determină o creştere a numărului

limfocitelor T (CD4-pozitive), scăderea antigenemiei şi limfocitelor T (CD4-pozitive), scăderea antigenemiei şi creşterea ratei de supravieţuire.creşterea ratei de supravieţuire.

Reacţii adverse: Reacţii adverse: • - febră, rash, granulocitopenie, anemie, tulburări nervoase.- febră, rash, granulocitopenie, anemie, tulburări nervoase.

DIDANOZINADIDANOZINA Mecanism de acţiune: Mecanism de acţiune: • - inhibă, prin competiţie, reverstranscriptaza. Se - inhibă, prin competiţie, reverstranscriptaza. Se

administreaza oral.administreaza oral.Indicaţii: Indicaţii: • - infectia HIV.- infectia HIV.Reacţii adverse: Reacţii adverse: • - nevralgii periferice, diaree.- nevralgii periferice, diaree.

Contraindicată la bolnavii cu risc de pancreatităContraindicată la bolnavii cu risc de pancreatită..

LAMIVUDINALAMIVUDINA – analog al citidinei – analog al citidineiMecanism de acţiune:Mecanism de acţiune:• - asemănător celorlalţi analogi nucleozidici- asemănător celorlalţi analogi nucleozidiciIndicaţii:Indicaţii:• - infecţia HIV, infecţia HBV (în asociere cu IFN)- infecţia HIV, infecţia HBV (în asociere cu IFN)Reacţii adverse:Reacţii adverse:• - cefalee, greţuri, anorexie, diaree- cefalee, greţuri, anorexie, diaree

b) inhibitori non-nucleozidicib) inhibitori non-nucleozidici

• - - diferă de inhibitorii nucleozidici prin mecanismul lor de diferă de inhibitorii nucleozidici prin mecanismul lor de acţiune, în sensul că inhibă reverstranscriptaza prin acţiune, în sensul că inhibă reverstranscriptaza prin mecanisme non-competitive (se leagă de alte situsuri mecanisme non-competitive (se leagă de alte situsuri decât cele care interacţionează cu nucleotidele) decât cele care interacţionează cu nucleotidele) 

• TIBOTIBO (tetrahidro-imidazol-benzodiazepin-tion) şi (tetrahidro-imidazol-benzodiazepin-tion) şi• HEPT 1HEPT 1 (hidroxietoximetil-feniltiatimină), inhibitori ai (hidroxietoximetil-feniltiatimină), inhibitori ai

reverstranscriptazei HIV1reverstranscriptazei HIV1• NevirapineNevirapine (dipirido-diazepinonă) – interacţionează cu (dipirido-diazepinonă) – interacţionează cu

reziduurile de tirozină ale reverstranscriptazei şi este reziduurile de tirozină ale reverstranscriptazei şi este indicată în profilaxia post-expunere în infecţia HIVindicată în profilaxia post-expunere în infecţia HIV

6. 6. Inhibitori ai proteazeiInhibitori ai proteazei

• Activi cu precădere pe retrovirusuri. Acţionează prin Activi cu precădere pe retrovirusuri. Acţionează prin blocarea clivajului proteolitic al poliproteinelor blocarea clivajului proteolitic al poliproteinelor nefuncţionale prevenind astfel transformarea acestora în nefuncţionale prevenind astfel transformarea acestora în proteine virale structurare şi funcţionale. Blocajul este proteine virale structurare şi funcţionale. Blocajul este realizat de aşa-numite “peptide mimetice” care se realizat de aşa-numite “peptide mimetice” care se fixează pe situsurile proteazei virale.fixează pe situsurile proteazei virale.

• SAQUINAVIRSAQUINAVIR – activ pe HIV 1 şi HIV 2 – activ pe HIV 1 şi HIV 2• RITONAVIRRITONAVIR – scade încărcătura virală şi determină – scade încărcătura virală şi determină

creşterea numărului de limfocite T4 (CD4+)creşterea numărului de limfocite T4 (CD4+)

7. 7. Inhibitori ai neuraminidazeiInhibitori ai neuraminidazei

Sunt derivaţi de acid sialic ce acţionează în principal Sunt derivaţi de acid sialic ce acţionează în principal asupra virusurilor gripale A şi B.asupra virusurilor gripale A şi B.

ZANAMIVIRZANAMIVIR – efect profilactic destul de bun împotriva – efect profilactic destul de bun împotriva infecţiei cu virusurile gripale A şi B; efect terapeutic în infecţiei cu virusurile gripale A şi B; efect terapeutic în aceste infecţii (reducerea duratei bolii şi a complicaţiilor aceste infecţii (reducerea duratei bolii şi a complicaţiilor acesteia).acesteia).

Virusuri defectiveVirusuri defective sunt virusuri care nu se pot replica sunt virusuri care nu se pot replica autonom, necesitând prezenţa unui aşa numit virus autonom, necesitând prezenţa unui aşa numit virus helper pentru a putea infecta şi a se putea replica în helper pentru a putea infecta şi a se putea replica în organismul infectat.organismul infectat.

ViroiziiViroizii afectează celulele vegetale şi ei sunt compuşi afectează celulele vegetale şi ei sunt compuşi dintr-o moleculă neînvelită de ARN circular, dintr-o moleculă neînvelită de ARN circular, monocatenar, covalent închis cu lungimi redusemonocatenar, covalent închis cu lungimi reduse

PrioniiPrionii diferă atât de virusuri, cît şi de v iroizi prin faptul diferă atât de virusuri, cît şi de v iroizi prin faptul că nu conţin acizi nucleicică nu conţin acizi nucleici