107

TUMORILE (NEOPLAZII)

5.1. DEFINIIE

Prin neoplazie se nelege o formare nou de esut. Un neoplasm, aa cum a fost definit de Willis, este o mas anormal de esut a crui dezvoltare depete pe cea a esuturilor normale nconjurtoare, este necoordonat cu aceasta i persist n aceast manier i dup ncetarea stimulului generator. Modificarea de baz care se gsete la originea tuturor neoplasmelor este pierderea capacitii celulei de a rspunde la stimulii reglatori ai creterii celulare normale. Celulele neoplazice sunt celule transformate deoarece ele

continu s se multiplice, fr a fi influenate de stimulii reglatori care controleaz creterea celulelor normale. Neoplasmele apar ca nite parazii care concureaz cu esuturile normale pentru necesitile lor metabolice. Din acest motiv, n evoluia lor, neoplasmele pot determina caexia bolnavilor. Neoplasmele au un grad de autonomie prin proliferarea lor continu, dar sunt totui legate de organismul gazd prin vase care aduc substane nutritive, oxigen i variate substane care pot favoriza sau nu tumora. Astfel, autonomia tumorii nu este complet, toate neoplasmele depinznd de gazd prin nutriie i irigare sanguin. Termenul de tumor a fost iniial aplicat unei mriri de volum a unei regiuni datorit formrii exudatului inflamator. De mult timp ns, termenul este utilizat n sensul de neoplasm.

Oncologia este specialitatea medical care se ocup cu studiul i tratamentul tumorilor sau neoplasmelor (termenul grecesc oncos - tumor). Un alt termen latin vechi este cel de cancer prin care se nelege totalitatea tumorilor maligne. Acest termen a fost utilizat deoarece tumorile maligne sunt

neregulate, infiltrative i aderente la structurile din jur, asemntoare unui crab (sau rac).

5.2. TERMINOLOGIE

Toate tumorile, benigne sau maligne, au o structur de esut, avnd dou componente de baz: parenchimul tumoral constituit din totalitatea celulelor transformate proliferate i stroma tumorii care este alctuit din esut conjunctiv i vase. Dei parenchimul reprezint celulele proliferate care dau numele tumorii, tipul de proliferare i evoluia, totui el este dependent de stroma pe care o stimuleaz. n unele tumori suportul stromal este redus, tumora avnd o consisten moale i un aspect macroscopic crnos (de unde termenii descriptivi de encefaloid, medular). Alteori celulele tumorale stimuleaz

5

108

formarea unei strome colagene abundente, reacie denumit desmoplastic. Unele tumori (ex. cancerul de gland mamar) sunt dure datorit desmoplaziei, fiind etichetate cu termenul descriptiv de schir. Tumorile benigne sunt n general denumite prin adugarea sufixului oma la denumirea celulei transformate de origine. n cazul tumorilor benigne ale celulelor mezenchimale, aceasta este regula de denumire (ex. tumora

benign produs prin proliferarea fibroblastelor este denumit fibrom, cea determinat de proliferarea condroblastelor poart denumirea de condrom, etc.). n cazul tumorilor de origine epitelial situaia este mai complex. Tumorile epiteliale benigne sunt clasificate dup criterii variate, unele fiind denumite dup celula de origine, altele dup arhitectura microscopic (ex. papilom). Polipul este doar un aspect macroscopic, microscopic aspectele putnd varia de

la procese inflamatorii, la procese neoplazice precum adenomul sau carcinomul.

Principalele tumori epiteliale benigne sunt adenomul i papilomul. Termenul adenom este aplicat neoplasmelor epiteliale benigne care deriv din glande exocrine, endocrine i organe parenchimatoase cu formarea unor aspecte variate glandulare sau cordonale. n organele parenchimatoase,

adenoamele apar macroscopic ca formaiuni nodulare cu capsul incluse n esutul de origine (ex. adenom de tiroid, corticosuprarenal, hepatocelular, renal, etc.). Dac celulele proliferate au capacitatea de a produce o secreie, se poate forma o cavitate delimitat de celulele proliferate, tumora fiind denumit chistadenom (ex. chistadenom ovarian). Cnd epiteliul prolifereaz realiznd proiecii n interiorul cavitii, tumora este denumit chistadenom papilifer (ex. ovarian, pancreatic).

Cnd un neoplasm benign apare n organe cavitare producnd proiecii vizibile macroscopic la nivelul mucoasei, este denumit polip adenomatos

(constituit din elemente glandulare).

Papilom este termenul utilizat pentru tumori epiteliale benigne care au aspecte macroscopice de tumori vegetante cu proiecii vizibile papilare sau aspecte microscopice n care epiteliul proliferat este dispus pe axe conjunctivo-

vasculare digitiforme (ex. papilom scuamocelular, papilom urotelial).

Tumorile maligne cu origine epitelial sunt denumite carcinoame. Trebuie luat n considerare ns, c epiteliile deriv din toate cele trei straturi germinale: carcinoame ale tegumentului (ectoderm), ale epiteliului tubular renal

(mezoderm) sau ale epiteliului intestinal (endoderm).

Carcinoamele sunt mprite n dou mari categorii: carcinom scuamocelular (epidermoid) i adenocarcinom. n prima categorie sunt ncadrate carcinoamele care se aseamn cu epiteliul scuamos multistratificat cheratinizat sau necheratinizat. n adenocarcinom, celulele neoplazice au originea n

epiteliile unistratificate ale glandelor i ale organelor parenchimatoase, avnd capacitatea de forma structuri glandulare n tumorile difereniate. Uneori celulele tumorale nu sunt difereniate, tumorile fiind denumite carcinoame puin difereniate.

109

Parenchimul tumoral, att n tumorile benigne ct i n cele maligne, provine dintr-o singur celul, fiind deci monoclonal. Prin tehnici de biologie molecular s-a demonstrate c majoritatea neoplasmelor sunt monoclonale. n cursul proliferrii, celula stem poate prezenta o difereniere divergent, ceea ce va duce la apariia tumorilor mixte. Un exemplu este tumora mixt a glandelor salivare, caracterizat prin componente epiteliale dispersate ntr-o strom fibromixoid, uneori cu formarea de insule de cartilaj sau os. Aceste elemente celulare se consider c ar deriva din celulele epiteliale sau / i mioepiteliale din glandele salivare (de aici denumirea de adenom pleomorf). i fibroadenomul de gland mamar este considerat o tumor mixt deoarece conine un amestec de elemente ductale proliferate (adenom) incluse ntr-un esut fibros lax (fibrom). Dei studii recente au demonstrat monoclonalitatea numai pentru componenta fibroblastic (neoplazic), proliferarea elementelor epiteliale fiind indus de aceasta, termenul de fibroadenom este meninut. Tumorile mixte cu aspecte multiple nu trebuie confundate cu un teratom care este alctuit din celule mature sau imature sau esuturi reprezentative din mai mult dect un strat germinal, uneori chiar din toate cele trei foie embrionare. Teratoamele au originea n celulele totipotente prezente n gonade (ovar, testicul) i uneori sechestrate n resturile embrionare la nivelul liniei mediane a corpului. Aceste celule

totipotente au capacitatea de a se diferenia n orice tip de celul prezent n corp, astfel c n structura tumorii pot apare concomitent plaje de os, epitelii, muchi, esut adipos, nervos, etc. Cnd toate componentele sunt bine difereniate, tumora este denumit teratom chistic matur i are evoluie benign. Cnd componentele sunt imature, tumora este denumit teratom imatur, malign. n tabelul nr. 5.1 sunt prezentate denumirile specifice pentru cele mai

frecvente forme de neoplasme.

Exist denumiri mai puin raionale, ca limfom, mezoteliom, melanom, seminom, care sunt ns intrate n terminologia curent medical. n afara neoplasmelor exist o serie de denumiri care ar putea s determine confuzie. Astfel, hamartomul este o malformaie localizat, constituit din componente tisulare locale, dar dispuse ntr-o arhitectur dezorganizat. Hamartomul hepatic este alctuit din hepatocite mature, vase sanguine i posibil canale biliare dispuse dezordonat. Hamartomul pulmonar este un nodul format din insule de

cartilaj, bronii i vase sanguine. Alt denumire confuz este cea de coristom, care semnific tot o anomalie congenital ne-neoplazic. Const ntr-un rest heterotopic de celule mature (ex. noduli de parenchim pancreatic matur inclui n submucoasa stomacului, duodenului sau intestinului subire). Terminologia neoplasmelor are o importan deosebit deoarece are conotaii clinice i histogenetice, ncadrnd tumora ca evoluie, respectiv origine.

110

Tabel nr. 5.1 : Nomenclatura tumorilor

Tumori formate dintr-un singur

tip celular Benigne Maligne

1. tumori epiteliale epiteliu scuamos multistratificat

Papilom

Carcinom scuamocelular

celulele bazale ale pielii i anexelor

Carcinom bazocelular

epiteliul glandelor i conductelor

Adenom

Papilom

Chistadenom

Adenocarcinom

Carcinom papilar

Chistadenocarcinom

epiteliul cilor respiratorii

Carcinom bronhogenic

neuroectoderm Nev Melanom malign

epiteliul tubular renal Adenom tubular Carcinom renal

celule hepatice

Adenom

hepatocelular

Carcinom hepatocelular

uroteliu (epiteliu tranziional)

Papilom Carcinom urotelial

(tranziional)

epiteliul placentar

Mola hidatiforma Coriocarcinom

Seminom

epiteliul testicular (celula germinal)

Carcinom embrionar

2. tumori mezenchimale

esut conjunctiv i derivate: - fibroblaste

- lipoblaste

- condroblaste

- osteoblaste

Fibrom

Lipom

Condrom

Osteom

Fibrosarcom

Liposarcom

Condrosarcom

Osteosarcom

endoteliu i esuturi nrudite: - vase sanguine

- vase limfatice

- sinovial - mezoteliu

- meninge

Hemangiom

Limfangiom

Sinoviom

Mezoteliom benign

Meningiom

Angiosarcom

Limfangiosarcom

Sarcom sinovial

Mezoteliom malign

Meningiom invaziv

celule sanguine i nrudite - celule hematopoietice

- esut limfoid

Leucemii

Limfom malign

celule musculare - netede

- striate

Leiomiom

Rabdomiom

Leiomiosarcom

Rabdomiosarcom

111

Tabel nr. 5.1. continuare

Tumori formate din mai multe

tipuri celulare provenite din

acelai strat germinal tumori mixte

Benigne

Maligne

glande salivare

Adenom pleomorf

(tumora mixt a glandelor salivare)

Tumor mixt malign a glandelor salivare

glanda mamar

Fibroadenom

Cystosarcoma phyllodes

malign

nefroblastem

Nefroblastom (tumora

Willms)

tumori formate din mai multe

tipuri celulare derivate din mai

multe straturi germinale -

teratoame

celule totipotente din gonade sau din resturi embrionare

Teratom chistic

matur (chist

dermoid)

Teratom imatur,

teratocarcinom

5.3. CARACTERELE GENERALE ALE NEOPLASMELOR BENIGNE I MALIGNE

Criteriile generale reale prin care se deosebesc tumorile benigne de cele

maligne sunt gradul de difereniere i anaplazia, rata de dezvoltare a tumorii, invazia local i metastazarea.

5.3.1. Diferenierea i anaplazia

Termenii difereniere i anaplazie se refer numai la celulele transformate care constituie parenchimul tumoral. Stroma nu constituie un

element de distincie ntre neoplasmele benigne i cele maligne. Cantitatea stromei poate s defineasc consistena unei tumori. Diferenierea celulelor neoplazice se refer la gradul lor de asemnare att morfologic, ct i funcional, cu corespondentele normale.

Neoplasmele benigne sunt alctuite din celule bine difereniate care se aseamn foarte mult cu celulele normale. De exemplu, lipomul este alctuit din

112

adipocite mature a cror citoplasm este ncrcat cu lipide, condromul const din celule cartilaginoase mature care sintetizeaz matrice cartilaginoas (condrina), n ambele situaii diferenierea fiind att morfologic, ct i funcional. n tumorile benigne, mitozele sunt foarte rare i au o configuraie normal.

Neoplasmele maligne se caracterizeaz printr-o varietate mare a diferenierii celulelor neoplazice, de la bine difereniate, la complet nedifereniate. Tumorile maligne ale cror celule nu prezint nici un aspect de difereniere sunt denumite anaplazice. Anaplazia reprezint lipsa total de difereniere i constituie unul din caracterele de baz ale tumorilor maligne. Anaplazia, ca termen medical, semnific ntoarcerea la celulele embrionare, adic dediferenierea sau pierderea total a diferenierii structurale i funcionale a celulelor normale. Cancerele apar din proliferarea celulelor stem din esuturi care au pierdut capacitatea de difereniere. Ele nu provin din dediferenierea celulelor specializate.

Celulele anaplazice prezint un pleomorfism marcat (variaie mare a dimensiunilor i formelor celulare). Caracteristic, nucleii sunt extrem de hipercromatici i mari. Raportul nucleu/citoplasm este aproape 1:1 (comparativ cu 1:4, 1:6 n celulele normale). Pot apare celule gigante tumorale (cu

dimensiuni foarte mari comparativ cu cele din jur) fie mononucleate, fie cu mai

muli nuclei. Nucleii anaplazici prezint variaii de dimensiuni i form i uneori au aspecte bizare. Cromatina este dispus n grmezi voluminoase, iar nucleolii pot avea dimensiuni mari. Mai important este numrul mare de mitoze, unele atipice, cu fusuri cromatiniene multiple, cu aspect tripolar sau

quadripolar. Celulele anaplazice pierd polaritatea fiind dispuse la ntmplare

unele fa de celelalte. Celulele tumorale pot s formeze mase solide sau plaje, fr s respecte arhitectura esutului de origine (de exemplu structura glandular). Deci anaplazia reprezint modificarea extrem n creterea celular din spectrul proliferrilor celulare. Astfel, tumorile maligne difer mult n ceea ce privete diferenierea: la o extrem sunt formele anaplazice, la cealalt extrem sunt tumorile maligne bine difereniate, asemntoare cu esutul de origine.

Formele histologice difereniate Adenocarcinoamele bine difereniate de la nivelul tractului gastro-intestinal, prostatei, glandei mamare, formeaz glande care sunt similare celor normale. Astfel, structurile glandulare din carcinoamele bine difereniate ale prostatei pot fi dificil de deosebit de proliferrile benigne. Carcinoamele papilare i folicular sunt forme difereniate ale carcinomului tiroidian.

Carcinomul trabecular sau cordonal cu producere de bil este o form difereniat a carcinomului hepatic. Tumorile alctuite din elemente difereniate i elemente puin difereniate n proporie egal sunt etichetate drept adenocarcinoame moderat difereniate.

113

Caracterele funcionale ale celulelor canceroase Celulele maligne difereniate vor prezenta aspecte funcionale similare

corespondentelor normale. Exemple:

- adenoamele i carcinoamele tiroidiene bine difereniate au capacitatea de a sintetiza hormoni tiroidieni cu producerea unor sindroame de

hiperfuncie tiroidian. i localizrile din alte glande endocrine se pot nsoi de elaborare de hormoni;

- carcinoamele scuamoase difereniate produc cheratin; - carcinoamele hepatocelular difereniate produc bil.

La cealalt extremitate a spectrului funcional se gsesc cancerele anaplazice n care aspectele morfologice nedifereniate corespund unor funcii celulare embrionare sau n care, prin depresarea unor gene, apar capaciti funcionale aberante. Astfel, unele cancere elaboreaz proteine fetale (antigene fetale) care nu sunt produse de esuturile adulte corespunztoare. Exist cancere de origine ne-endocrin, care pot sintetiza hormoni producnd sindroame paraneoplazice endocrine ectopice. De exemplu, carcinoamele bronhogene pot

produce hormoni adrenocorticotropi, hormon paratiroidian-like, insulin, glucagon, etc.

5.3.2. Rata de cretere

Tumorile benigne au o rat lent de cretere, n timp ce majoritatea cancerelor au o rat mai rapid de dezvoltare, cu invazie local i diseminare la distan (metastazare) ceea ce poate determina decesul bolnavului. Exist i excepii. De exemplu, leiomioamele uterine sunt influenate de nivelul sanguin al hormonilor estrogeni, motiv pentru care ele cresc rapid n

timpul sarcinii i nceteaz s se dezvolte sau chiar se atrofiaz devenind fibroase, hialinizate i calcificate dup menopauz. Ali factori, precum circulaia sanguin a tumorilor benigne pot s afecteze ritmul lor de cretere. Adenoamele glandei hipofize localizate n aua turceasc pot s se micoreze la un anumit moment deoarece dimensiunile mari determin compresie pe vasele sanguine. n concluzie, tumorile benigne n general cresc lent, dar exist o variaie a ratei de cretere de la un neoplasm, la altul. Rata de proliferare a tumorilor maligne se coreleaz cu nivelul lor de difereniere, existnd o mare variaie. Unele tumori maligne cresc ncet timp de mai muli ani, apoi pot intra ntr-o faz de proliferare rapid, ceea ce semnific apariia unei subclone agresive de celule transformate. Alte tumori maligne cresc lent, iar n cazuri excepionale pot stagna sau chiar pot dispare spontan prin necroz tumoral (ex. coriocarcinoamele gestaionale). n afar de aceste exemple excepional de rare, gradul de malignitate al cancerelor se mrete progresiv n timp, dar cu ct tumora prolifereaz mai rapid, cu att este favorizat apariia arilor de necroz ischemic datorate circulaiei care devine deficitar.

5.3.3. Invazia local

114

Un neoplasm benign rmne localizat la locul de origine, nu are capacitatea de a infiltra, invada sau metastaza la distan, aa cum se ntmpl n cancer. De exemplu, tumorile benigne ca fibroamele i adenoamele se mresc ncet prin expansiune i comprim esuturile din jur, ceea ce le permite formarea unei capsule care le separ de esutul de origine. Aceast capsul este format din stroma nativ a esutului din jur pe msur ce celulele parenchimatoase se atrofiaz sub presiunea expansiunii tumorale i din stroma tumorii. Totui, nu toate tumorile benigne sunt ncapsulate. Astfel, leiomiomul nu prezint capsul, fiind delimitat de esuturile din jur printr-o zon comprimat a miometrului normal i un plan de clivaj. Alte tumori benigne, cum sunt cele vasculare de la nivelul dermului sau din organele profunde, au chiar un caracter infiltrativ.

Aceste aspecte subliniaz faptul c ncapsularea este un caracter al tumorilor benigne, dar absena capsulei nu semnific un aspect de malignitate. Tumorile maligne cresc prin infiltrare, invazie, distrucie i penetrare a esuturilor nconjurtoare. Tumorile maligne nu sunt ncapsulate, dei unele pot s prolifereze lent, comprimnd esuturile din jur i formnd o pseudocapsul. n aceste situaii examinarea microscopic poate evidenia celule canceroase care penetreaz marginea i infiltreaz structurile adiacente. Modul infiltrativ de cretere impune excizia chirurgical larg, cu o cantitate mare din esutul normal din jur, chirurgul trebuind s cunoasc potenialul invaziv n variate forme de cancer. Vulnerabilitatea esuturilor la invazie este diferit. Astfel, n esutul conjunctiv, fibrele elastice sunt mult mai rezistente dect fibrele colagene.

Aceast diferen poate fi n relaie cu raportul nalt dintre metaloproteinaze (colagenaze) i elastaz din tumorile maligne invazive. Totui colagenul dens, compact, ca cel din tendoane, membrane, capsule articulare, rezist la invazie mult timp. Arterele sunt mai rezistente dect venele i limfaticele. n concluzie, metastazarea i invazia local cu aspect penetrant i distructiv sunt caracterele cele mai importante care difereniaz tumorile maligne de cele benigne.

5.3.4. Metastazarea

Termenul metastaz semnific dezvoltarea de implante tumorale secundare, la distan i n discontinuitate fa de tumora primar. Aceast capacitate este proprie tumorilor maligne. Invazivitatea permite cancerelor s penetreze n cavitile celomice ale organismului (pleur, peritoneu, pericard), n vasele sanguine i limfatice. Cu puine excepii, toate cancerele dau metastaze. Excepii majore sunt tumorile sistemului nervos central i carcinomul bazocelular al pielii. Ambele au caracter foarte invaziv local, dar

dau foarte rar metastaze. La cealalt extrem sunt sarcoamele osteogene care n momentul diagnosticului au deja metastaze pulmonare. Aproximativ 30% din

bolnavii nou diagnosticai prezint metastaze n momentul diagnosticului, la care se adaug 20% care au metastaze oculte. n general, cu ct tumora primar este mai mare n dimensiuni i mai anaplazic, cu att este mai probabil prezena metastazelor. Exist i excepii. De exemplu, cancere foarte mici

115

(oculte) tiroidiene, pulmonare se pot manifesta iniial prin metastaze, n timp ce unele cancere sunt voluminoase, dar nu au metastaze.

Neoplasmele maligne metastazeaz pe trei ci principale: prin caviti seroase sau de-a lungul unor suprafee, pe cale limfatic i pe cale hematogen.

1. Diseminarea prin cavitile seroase Carcinomul de colon poate invada i penetra peretele intestinal i s se

reimplanteze la distan n cavitatea peritoneal. Similar, cancerele bronho-pulmonare pot disemina n cavitatea pleural, iar cancerele ovariene la nivelul seroasei peritoneale. Uneori mucusul secretat de carcinoamele ovariene sau

intestinale umple cavitatea peritoneal sub forma unei mase gelatinoase numit pseudomixoma peritoneii. Neoplasmele SNC precum meduloblastomul sau ependimomul pot penetra ventriculii cerebrali, iar celulele neoplazice pot fi

vehiculate prin LCR determinnd implante pe suprafeele meningeale ale encefalului sau mduvei rahidiene.

2. Diseminarea limfatic Este caracteristic pentru carcinoame, sarcoamele prefernd calea

hematogen. Deoarece ns exist numeroase conexiuni ntre sistemul limfatic i cel sanguin, n final toate formele de cancer disemineaz pe ambele ci. Modul de afectare a ganglionului limfatic depinde de localizarea neoplasmului

primar i de cile limfatice de drenaj ale sale. Astfel, carcinomul de gland mamar localizat n cadranul supero-extern, va afecta iniial ganglionii axilari, n timp ce n carcinomul localizat n cadranul intern, vor fi afectai ganglionii toracici de-a lungul arterelor mamare interne. Ulterior vor fi afectai ganglionii subclaviculari i supraclaviculari. Carcinoamele bronhogene din cile aeriene principale metastazeaz iniial n ganglionii limfatici bronici regionali, apoi perihilari, traheobronici i mediastinali. n unele cazuri, celulele maligne pot doar traversa canalele limfatice dintr-un grup ganglionar trecnd la ganglionii

din staia urmtoare (metastaze prin omisiune sau pe srite). n final celulele canceroase din vasele limfatice vor ajunge n compartimentul vascular

pe calea ductului toracic.

n general, limfadenopatia din vecintatea unui neoplasm primar malign este suspectat de metastaz, dar nu ntotdeauna este astfel. Deoarece produsele necrotice ale tumorii i antigenele tumorale pot iniia modificri reactive n ganglionii limfatici, precum hiperplazia foliculilor limfoizi i acumularea histiocitelor n sinusurile subcapsulare sau medulare (histiocitoz sinusal), o limfadenopatie n raport cu o tumor malign primar poate fi de mai multe cauze:

- diseminarea i proliferarea metastatic a celulelor neoplazice; - hiperplazia folicular; - hiperplazia ariei paracorticale T; - histiocitoza sinusal. 3. Diseminarea hematogen

Diseminarea hematogen este cea mai grav consecin a unui

116

cancer. Celulele canceroase invadeaz frecvent capilarele i venulele, n timp ce arteriolele i arterele, avnd perete mai gros, sunt mai rezistente. Odat cu invazia venoas, celulele neoplazice vor urma sensul fluxului venos care dreneaz esutul n care este localizat tumora. Vena port dreneaz fluxul venos de la organele abdominale (stomac, intestin, splin) n ficat. Venele cave dreneaz sngele n pulmon. Astfel, neoplasmele maligne primare gastro-intestinale vor metastaza n ficat, iar prin intermediul sistemului venos cav,

tumorile localizate n aria de drenaj vor metastaza n pulmon. Prin poziia sa n circulaia sanguin, pulmonul poate trimite n circulaia arterial celulele canceroase, determinnd metastaze n orice organ sau esut care accept proliferarea lor (ficat, os, creier, piele, etc.). Cancerele care apar n vecintatea coloanei vertebrale pot s embolizeze prin plexul paravertebral, producnd frecvent metastaze vertebrale n carcinoamele de tiroid i de prostat. Unele carcinoame au tendina de a invada venele. Carcinomul renal invadeaz vena renal unde crete ca o mas tumoral ce se poate extinde pn n vena cav inferioar i chiar la nivelul cordului drept. Carcinoamele hepatice, prin venele suprahepatice se pot extinde pn n vena cav inferioar. Trebuie remarcat c proliferrile intravenoase nu sunt nsoite de diseminare hematogen. Metastazele viscerale au aspect nodular multiplu, sunt alb-slninoase, fr nici o reacie din partea esutului n care se dezvolt. Pulmonul, ficatul i osul sunt cele mai frecvente localizri ale metastazelor produse pe cale hematogen, urmnd creierul, tegumentele i glanda suprarenal. Apar rar metastaze n rinichi, organele cavitare i n esuturile moi. Histologic, metastaza poate fi similar tumorii primare, poate avea un grad de difereniere mai redus sau, n cazul glandei tiroide, poate fi identic cu parenchimul normal.

n sintez, caracterele generale ale tumorilor benigne i maligne sunt prezentate n tabelul nr. 5.2.

Tabel nr. 5.2 : Caracterele generale ale tumorilor benigne i maligne CARACTERUL TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE

difereniere, anaplazie

bine difereniate; structura poate fi similar

esutului de origine

Variate grade de difereniere; structur histologic atipic; uneori lips total

de difereniere (anaplazie)

rata de

proliferare

Lent, progresiv rapid

ncapsularea Circumscrise, frecvent

ncapsulate

Neregulate, difuze, fr capsul sau cu pseudocapsul

relaia cu esuturile din jur

Compresiune pe

esuturile din jur Invazie i distrugerea esutului din jur

diseminarea Totdeauna localizate Diseminare de-a lungul seroaselor, prin

vasele limfatice i sanguine cu formare de metastaze ganglionare i viscerale

efecte Prin compresiune pe

structuri vecine;

Distrug esuturile; ndeprtarea tumorii nu este urmat de revenire la funcia

117

ndeprtarea tumorii este urmat de revenire la

normal

normal

5.4. CARCINOGENEZA

5.4.1. Bazele moleculare ale cancerului

Leziunile genetice, care nu distrug celula, constituie punctul central al

carcinogenezei.

Leziunile genetice (mutaiile) pot fi dobndite prin aciunea agenilor de mediu (substane chimice, iradierea, virusuri) sau pot fi transmise ereditar prin linia germinal. Ipoteza genetic a cancerului consider c o mas tumoral poate apare dintr-o expansiune clonal a unei singure celule progenitoare cu mutaii ale genelor care regleaz proliferarea celular. Alterrile genetice sunt similare n toate celulele neoplazice ceea ce nseamn c tumorile sunt monoclonale. Cele trei clase de gene care regleaz creterea celular sunt:

- protooncogenele, care favorizeaz proliferarea celular; - genele supresor tumorale (antioncogenele); - genele reglatoare ale morii programate (apoptoza).

Toate aceste gene sunt principalele inte ale mutaiilor care dac nu sunt reparate pot transforma celula normal n celul tumoral. Alelele mutante ale protooncogenelor sunt considerate dominante

deoarece ele pot s transforme celula normal, chiar i n prezena corespondentelor lor normale. Dimpotriv, ambele alele normale ale genelor supresor tumorale trebuie s fie mutante pentru a produce transformarea, motiv pentru care aceste gene sunt denumite oncogene recesive. Genele care regleaz apoptoza pot fi dominante ca protooncogenele sau pot s se comporte ca genele supresor tumorale.

n plus fa de cele trei clase de gene, exist o a patra, care regleaz repararea ADN-ului lezat, fiind i ele implicate n carcinogenez. Genele reparatoare ale ADN afecteaz proliferarea sau supravieuirea celular indirect, prin influenarea capacitii organismului de a repara mutaiile altor gene ca protooncogenele, genele supresor tumorale i genele care regleaz apoptoza. Incapacitatea genelor reparatoare de ADN poate s determine mutaii n genom, favoriznd transformarea neoplazic. Carcinogeneza este un proces progresiv format din etape multiple la

nivel genetic, cu corespondent fenotipic manifestat prin modificrile microscopice ale celulelor transformate. Un neoplasm malign are mai multe

atribute fenotipice precum proliferarea excesiv, invazia local, capacitatea de a metastaza. Aceste caracteristici sunt dobndite secvenial, fenomen denumit progresie tumoral. La nivel molecular, progresia apare prin acumularea mutaiilor genetice care sunt favorizate de defecte n repararea ADN (fig. 5.1).

118

Studiul modificrilor genetice din celulele tumorale a artat o baz molecular ferm pentru conceptul de carcinogenez, care se desfoar n mai multe etape (multisecvenial):

reparare

Lezarea ADN

Mutaii n genomul celulelor somatice

Activarea protooncogenelor alterarea genelor reglatoare inactivarea genelor

ale apoptozei supresor tumorale

expresia produselor genei alterate

pierderea produselor genei reglatoare

expansiune clonal

mutaii adiionale (progresia)

heterogenitate citogenetic

Fig. 5.1. Patogeneza cancerului (dup Cotran et al. 1999)

experimente de transfecie a ADN arat c pentru transformarea total a celulelor in vitro sunt necesare cel puin dou gene (ex. genele myc i ras pot transforma fibroblastele, dar fiecare separat nu are efect);

Celula normal

Factori de mediu dobndii -iradierea

-substane chimice

-virusuri

Factori genetici: mutaii ale genelor care afecteaz creterea celular sau repararea ADN

neoplasm malign

119

orice cancer uman analizat prezint multiple alterri genetice ce constau n activarea mai multor oncogene i pierderea a dou sau mai multe gene supresor. Oricare din aceste alterri reprezint etape cruciale n progresia de la o celul normal, la o tumor malign; deoarece unele anomalii kariotipice au specificitate pentru anumite tumori maligne, evidenierea lor poate fi important pentru diagnostic i pentru prognostic.

5.4.2. Biologia proliferrii tumorale

Formarea unei tumori maligne poate fi realizat n mai multe etape: transformarea neoplazic a unei celule, expansiunea clonal a celulei transformate, invazia local i n final metastazarea. Astfel, formarea unei mase tumorale de ctre descendenii clonali ai unei celule transformate este un proces complex influenat de mai muli factori. Unii factori, precum timpul de dedublare al celulelor tumorale, sunt intrinseci celulelor transformate, n timp ce

alii, ca angiogeneza, reprezint rspunsurile gazdei stimulate de celulele tumorale sau de produsele lor. Factorii care influeneaz proliferarea tumoral pot fi grupai astfel:

- ritmul proliferrii celulelor tumorale; - angiogeneza tumoral; - progresia i heterogenitatea tumoral.

Angiogeneza tumoral n afar de cinetica celular, cel mai important factor este irigarea

sanguin. Tumorile nu se pot mri peste 1-2 mm n diametru dac nu sunt vascularizate. Mai mult, angiogeneza este o corelaie biologic a malignitii deoarece fr vascularizaie, celulele tumorale nu ar putea da metastaze. Mai multe studii arat c angiogeneza este funcional i eficient prin factorii secretai. Factorii angiogenici asociai tumorilor sunt produi de nsi celulele tumorale i de ctre celulele inflamatorii (ex. macrofagele) care infiltreaz tumora. Cei mai importani sunt: factorul de baz a creterii fibroblastului (bFGF basic fibroblast growth factor) i factorul de cretere a endoteliului vascular (VEGF vascular endothelial growth factor). De asemenea, contribuie i TNF- derivat din macrofage. Neovascularizaia are un dublu efect asupra creterii tumorale: perfuzia cu substane nutritive i oxigen pe de o parte i secreia factorilor de cretere pentru celulele tumorale de ctre celulele endoteliale nou formate. Studii recente arat c angiogeneza este controlat printr-un echilibru ntre factorii angiogenici i cei inhibitori. n ultima categorie sunt trombospondina i angiostatina. Producia de trombospondin este reglat de ctre gene p53. Odat cu pierderea p53, producia de trombospondin de ctre celulele tumorale este redus, balana nclinndu-se ctre factorii angiogenici. Angiogeneza nu este numai necesar pentru creterea tumoral, ea faciliteaz i producerea metastazelor prin accesul oferit celulelor tumorale de a ptrunde n vase. Astfel, n cancerele glandei mamare, densitatea microvascularizaiei a fost considerat un factor de prognostic. Datorit

120

importanei angiogenezei, exist un mare interes actual n utilizarea inhibitorilor de angiogenez ca terapie adjuvant n cancere.

Progresia i heterogenitatea genetic tumoral Este bine stabilit c dup o perioad de timp de evoluie, multe tumori maligne devin mai agresive i dobndesc un potenial mai mare de malignitate. Acest fenomen se refer la progresia tumoral i trebuie s fie clar difereniat de creterea n volum a tumorii. Studii clinice i experimentale relev c intensificarea malignitii se manifest prin proliferare accelerat, invazivitate i capacitatea de a da metastaze la distan. Acest fenomen biologic este corelat cu apariia secvenial a subpopulaiilor de celule care difer din punct de vedere fenotipic prin diferite aspecte precum, capacitatea de invazie, rata de proliferare,

capacitatea de metastazare, cariotip, susceptibilitatea la medicamente

antineoplazice. Dei majoritatea tumorilor maligne sunt iniial monoclonale, prin acumularea mutaiilor, se realizeaz subclone de celule tumorale cu diferite atribute fenotipice, tumora devenind heterogen genetic, cu intensificarea malignitii i dobndirea unei rezistene la chimioterapie (fig. 5.2 ).

5.4.3. Creterea celulelor tumorale in vitro

n culturi, celulele tumorale demonstreaz mai multe diferene n raport cu celulele normale:

- celulele tumorale nu rspund la semnalele reglatorii. Celulele normale cresc n cultur pn formeaz un monostrat confluent, apoi replicrile nceteaz datorit inhibiiei de contact sau densitii dependente de inhibiie. Celulele transformate nu prezint inhibiie de contact i nici inhibiie dependent de densitate n cultur celular ceea ce reflect faptul c nu necesit factori de cretere sau prezena unei suprafee. De aceea celulele transformate cresc n cultur dezordonat, n multiple straturi suprapuse;

- solicit cantiti sczute de ser n cultur. Celulele transformate pot crete n condiiile unei cantiti mai mici de ser dect au nevoie celulele normale, ceea ce reflect necesiti sczute pentru factorii de cretere prezeni n ser. Multe celule transformate sintetizeaz i secret factori de cretere polipeptidici care stimuleaz propria proliferare (efect autocrin);

- prolifereaz independent de ancorare. n timp ce celulele normale prolifereaz numai cnd sunt ancorate la o suprafa solid, cele tumorale cresc independent de aceasta, putnd s prolifereze n agar moale;

- celulele tumorale sunt insuficient maturate. Celulele tumorale pstreaz pentru lungi perioade de timp viabilitatea, capacitatea de replicare, fr a se diferenia i fr moarte celular;

121

- celulele transformate sunt perene. Celulele normale se pot multiplica printr-un numr limitat de diviziuni celulare, apoi mor. Celulele transformate sunt capabile de a fi meninute n cultur perioade ndelungate, chiar decenii;

122

Fig. 5.2. Progresia tumoral i heterogenitatea celular (dup Stevens 1995)

- transplantabilitatea celulelor transformate. n contrast cu celulele difereniate, normale, celulele transformate cresc in vitro i pot forma tumori atunci cnd sunt injectate la gazde singenice;

- celulele transformate prezint o coeziune sczut. Deoarece n celulele transformate apar modificri n glicozilarea proteinelor de suprafa celular. Alterrile cantitative ale unor glicoproteine (ex. fibronectina) au ca urmare o coeziune slab, redus ntre celule. Acest fenomen favorizeaz invazia i metastazarea.

5.4.4. Aspecte morfologice ale celulelor transformate

Modificri nucleare Caracteristic, nucleii conin o cantitate mai mare de ADN, ceea ce le confer o colorare intens cu hematoxilin (hipercromazie). Nucleii sunt disproporionat de mari, astfel nct raportul nucleo-citoplasmatic poate ajunge la 1:1, de la valorile normale de 1:4 sau 1:6. Forma nuclear este extrem de variat, iar cromatina formeaz frecvent bouri voluminoase distribuite de-a lungul membranei nucleare. Un alt aspect important este anaplazia cu formarea

de nuclei gigani, pleomorfi, sau multinucleere. Aceste celule gigante tumorale nu trebuie confundate cu celulele gigante inflamatorii tip Langhans sau tip corp

strin, n care nucleii multipli au o configuraie normal. n celula canceroas gigant, nucleii sunt hipercromatici, neregulai, voluminoi, cu nucleoli gigani. Prezena nucleolilor mari, unici sau multipli, n nucleii celulelor maligne reflect activitatea nalt de sintez a acestor celule. Numrul de mitoze reprezint un alt indicator al activitii proliferative, dar mitozele n sine nu sunt un indicator de tumor (chiar tumor malign). Multe esuturi normale (ex. mduva osoas) ca i hiperplaziile mucoaselor prezint un turn-over rapid i mitoze, dar acestea sunt de configuraie normal. n tumorile benigne numrul de mitoze este redus (cu configuraie normal) sau chiar absent. n tumorile maligne, numrul de mitoze poate s reflecte capacitatea proliferativ, dar cel mai important aspect este prezena de mitoze atipice, bizare, cu producerea de fusuri tripolare, quadripolare sau multipolare.

Mitozele anormale vor determina anomalii n numrul i structura cromozomilor. Citometria n flux poate fi utilizat pentru a determina valorile ploidiei ADN n esuturile neoplazice. esuturile normale, reactive sau neoplazice (benigne sau maligne) pot fi diploide. Modificarea numrului de cromozomi din nucleu este denumit aneuploidie. Leziunile aneuploide sunt obinuit de natur tumoral malign, dar exist i excepii. n unele tumori ploidia ADN are valoare prognostic (aneuploidia indicnd o tumor agresiv, dificil de tratat). Totui, un numr mare de neoplasme agresive sunt diploide.

Aspecte citoplasmatice n celulele canceroase citoplasma este redus i marcat bazofil datorit unui numr mare de ribozomi ARN.

123

Dispoziia celulelor canceroase Orientarea celulelor canceroase anaplazice este anarhic. Ele se dispun sub form de insule, plaje sau mase mari cu proliferare dezorganizat. Studiile de microscopie electronic au artat c celulele neoplazice au o organizare ultrastructural asemntoare celulelor normale. Celulele bine difereniate, fie c sunt neoplazice benigne sau maligne, deviaz puin de corespondentele lor normale. Odat cu pierderea diferenierii, se produce o acumulare progresiv a cromatinei nucleare sub form de bouri, simplificarea reticulului endoplasmatic rugos, creterea numrului de ribozomi liberi i un pleomorfism marcat al mitocondriilor. Variate organite pot fi reduse ca dimensiuni sau numr, cu distribuie anormal n citoplasm. Membrana celular este neregulat, cu emiterea de mici pseudopode.

5.4.5. Aspecte funcionale ale celulelor transformate

Celulele neoplazice difereniate au o funcie similar cu cea a esutului de origine aa cum a fost exemplificat mai sus. n celulele neoplazice nedifereniate morfologic, pot apare aspecte ale unei lipse totale de difereniere funcional, astfel nct celula anaplazic are capacitatea de a produce antigene embrionare sau, prin depresarea genelor din linia germinal, poate produce substane care nu au fost niciodat produse de celulele normale corespunztoare. Celulele anaplazice, oricare ar fi originea lor, se pot asemna unele cu celelalte i nu cu celulele normale de origine, fenomen denumit convergen biochimic.

5.4.6. Mecanismele de producere a invaziei locale i diseminrii la distan

Invazia i diseminarea celulelor canceroase sunt procese complexe care implic mai multe etape secveniale. Celulele din parenchimul unei tumori maligne sunt heterogene ca potenial metastatic. Numai unele clone posed combinarea produselor genice care satisface toate etapele. Cascada metastatic poate fi subdivizat n dou faze: invazia matricei extracelulare i diseminarea vascular.

Invazia matricei extracelulare esuturile umane sunt organizate ntr-o serie de compartimente separate unul de altul prin dou tipuri de matrice extracelular (ECM): membranele bazale i esutul conjunctiv interstiial. Dei organizate diferit, fiecare din aceste tipuri este alctuit din colagen, glicoproteine i proteoglicani Celula tumoral interacioneaz cu ECM n mai multe stadii n cascada metastatic. Celulele maligne trebuie mai nti s distrug membrana bazal subiacent, apoi s traverseze esutul conjunctiv interstiial i n final s aib acces la vascularizaie prin penetrarea membranei bazale vasculare. Acest ciclu se repet atunci cnd embolii tumorali extravazeaz din vas. Invazia ECM este un proces activ care poate fi efectuat n patru etape:

124

- detaarea celulelor tumorale una de alta; - ataarea lor la componentele matricei; - degradarea ECM; - migrarea celulelor tumorale.

Prima etap n cascada metastatic este libertatea celulelor tumorale. E-cadherinele acioneaz ca un gel intercelular, iar cnd acestea dispar, crete potenialul metastatic al celulelor maligne. Expresia celular redus a unor integrine se asociaz cu o cretere n potenialul malign al melanoamelor. Etapa urmtoare este ataarea celulelor la proteinele ECM (laminin, fibronectin). Celulele epiteliale normale au receptori pentru laminina membranei bazale, care sunt polarizai la suprafaa lor bazal. n contrast, celulele carcinomatoase au mult mai muli receptori distribuii n jurul membranei celulare. ntre densitatea receptorilor pentru laminin ai celulelor carcinomatoase ale glandei mamare i metastazele ganglionare exist o corelaie. O corelaie similar exist ntre capacitatea de a lega fibronectina, glicoprotein major a esuturilor interstiiale i invazivitate. A treia etap a invaziei este degradarea local a membranei bazale i a esutului conjunctiv interstiial. Celulele tumorale secret enzime proteolitice sau induc celulele gazd (ex. fibroblastele) s elaboreze proteaze. Mai multe enzime care degradeaz matricea sunt denumite metaloproteinaze i cuprind gelatinaze, colagenaze i stromolizine. Colagenaza de tip IV este o gelatinaz care cliveaz colagenul tip IV din membranele bazale epiteliale i vasculare. Tumorile benigne ale glandei mamare, colonului i stomacului prezint o activitate colagenazic tip IV foarte redus, n timp ce corespondentele maligne au o supraexpresie a acestei enzime. Concomitent, nivelele inhibitorilor de

metaloproteinaze sunt reduse, astfel c echilibrul este nclinat mult ctre degradarea tisular. Corelaii similare au fost notate cu alte proteaze, inclusiv cathepsina D. Supraexpresia acesteia apare n cancerele invazive ale glandei

mamare. Toate aceste observaii subliniaz eventuala includere a inhibitorilor de proteaze printre agenii terapeutici. Etapa final este locomoia, propulsnd celulele tumorale prin membranele bazale degradate i zonele de proteoliz ale matricei. Migrarea pare s fie mediat de citokinele produse de celulele tumorale, cum sunt factorii de motilitate cu efect autocrin. n plus, produsele de clivaj ale componentelor

matricei (ex. colagen, laminin) i unii factori de cretere (ex. factorii de cretere insulin-like I i II) au activitate chemotactic pentru celulele tumorale. Acest aspect ar putea avea un rol n circulaia selectiv de organ a celulelor tumorale.

Unele dintre organele int poteniale pot s reprezinte un mediu nefavorabil i de aceea metastazele nu se pot dezvolta. Astfel, prezena unor concentraii mari de inhibitori de proteaze, poate mpiedica stabilirea coloniei tumorale.

5.4.7. Mijloacele de aprare ale organismului gazd mpotriva

125

tumorilor. Imunitatea antitumoral

Transformarea malign este determinat de alterri genetice, dintre care unele pot favoriza expresia unor proteine care apar ca non-self pentru sistemul

imun. Ideea c tumorile nu sunt n ntregime self a fost conceput de ctre Ehrich care a propus c recunoaterea mediat imun de ctre celulele tumorale autologe poate fi un mecanism pozitiv capabil s elimine celulele transformate. Ulterior, Lewis Thomas i McFarlone Burnet au formulat acest concept sub termenul de supraveghere imun. Faptul c tumorile apar, nseamn c supravegherea imun este imperfect; totui, dac unele tumori pot scpa de supravegherea imun, aceasta nu nseamn c altele nu au fost ndeprtate. Antigenele tumorale Antigene care pot stimula un rspuns imun au fost demonstrate att experimental, ct i n unele cancere umane. Antigenele tumorale pot fi clasificate n dou mari categorii:

- antigene specific tumorale (TSAs Tumor Specific Antigens) sunt cele prezente numai pe celulele tumorale;

- antigene asociate tumorii (TAAs Tumor Associated Antigens) care sunt prezente att pe celulele tumorale, ct i pe unele celule normale. Mecanismele efectorii antitumorale Ambele tipuri ale imunitii, mediat celular i umoral, pot s aib

activitate antitumoral. Efectorii celulari care mediaz imunitatea pot fi: Limfocite T citotoxice. Rolul limfocitelor T citotoxice specific sensibilizate este bine stabilit n tumorile induse experimental. La om, par s joace un rol protector, mai ales pentru neoplasmele asociate cu virusuri (ex. limfomul

Burkitt indus de virusul Epstein-Barr i tumorile induse de HPV). Prezena celulelor CD8+ restrictive MHC care pot distruge celule tumorale autologe n

tumorile umane, sugereaz c rolul celulelor T n imunitatea mpotriva tumorilor umane poate fi mai mare dect s-a crezut pn acum. Celule natural-killer (NK). Acestea sunt limfocite capabile de a distruge celulele tumorale fr o sensibilizare anterioar, constituind prima linie de aprare antitumoral. Dup activarea cu IL-2, celulele NK pot s lizeze o mare varietate de celule tumorale, chiar i pe cele ne-imunogene pentru celulele T. Celulele T i NK pot aciona antitumoral n mod complementar. Tumorile care nu exprim antigene MHC clasa I, nu pot fi recunoscute de ctre celulele T, dar pot fi atacate de celulele NK. Pe lng liza direct a celulelor tumorale, celulele NK pot s participe i la citotoxicitatea celular dependent de anticorp (ADCC).

Macrofagele. Macrofagele activate manifest in vitro o citotoxicitate selectiv mpotriva celulelor tumorale. Celulele T, celulele NK i macrofagele pot colabora, deoarece interferonul (IFN-) secretat de celulele T i NK, este un activator puternic al macrofagelor. Aceste celule pot s distrug celulele tumorale prin mecanisme similare cu cele utilizate pentru distrugerea microbilor

(ex. prin metabolii de oxigen reactiv) sau prin secreia factorului de necroz tumoral (TNF ).

126

Mecanismele umorale pot participa la distrugerea celulei tumorale prin

dou mecanisme: activarea complementului i inducerea ADCC de ctre celulele NK.

5.5. ASPECTE CLINICE N NEOPLAZII

n final, importana neoplasmelor se regsete n efectele lor asupra organismului gazd. Orice tumor, chiar una benign, poate s determine morbiditate i mortalitate. Mai mult, orice tumor trebuie apreciat dac este malign sau nu. Aceast difereniere este cea mai important pentru instituirea unei terapii corespunztoare. De aceea toate tumorile trebuie evaluate histopatologic.

Efectele tumorii asupra gazdei Evident c tumorile maligne sunt mult mai nocive pentru gazd dect tumorile benigne. Totui ambele tipuri pot s determine probleme fie prin efecte locale de compresiune, fie prin producere excesiv de hormoni, sau producere de sngerri i infecii secundare atunci cnd tumorile ulcereaz pe suprafee naturale. n plus, cancerele pot da metastaze, caexie i sindroame paraneoplazice.

Localizarea are o deosebit importan n ambele tipuri de tumori. Un adenom de hipofiz de 1 cm poate s comprime i s distrug glanda normal, asociindu-se cu sindroame de hiperfuncie sau hipofuncie hipofizar; un leiomiom de 0,5 cm dezvoltat n peretele arterei renale poate s determine ischemie renal cu hipertensiune sever reno-vascular; un carcinom de dimensiuni mici n ductul biliar comun poate produce obstrucia tractului biliar cu deces.

Tumorile maligne pot determina efecte generale:

- Anemia apare ca o consecin a pierderii cronice de snge (ex. n tumori gastro-intestinale sau genito-urinare). Anemia feripriv instalat poate fi responsabil pentru simptoamele iniiale de astenie n cancer. Anemia poate fi i rezultatul unei nutrii deficitare, mai ales n cancerele cavitii orale i n cele esofagiene sau al nlocuirii metastatice a mduvei osoase.

- Malnutriia este frecvent observat n tumorile maligne localizate la cap, gt sau tractul intestinal superior, dar i n alte tipuri de cancer. Malnutriia poate fi determinat i de greaa i vrsturile bolnavului tratat prin radioterapie sau chimioterapie. De asemenea, carcinoamele

pot produce substane care s determine anorexie sau s mpiedice absorbia intestinal.

- Caexia canceroas se manifest n stadiile terminale, cnd bolnavul prezint pierderea progresiv a esutului adipos, cu anorexie, anemie, astenie fizic. n general exist o corelaie ntre dimensiunile tumorii, stadiul clinic al cancerului i gradul de severitate al caexiei.

127

- Sindroame paraneoplazice. Aceste sindroame reprezint un complex de simptome care apar la bolnavi cu tumori maligne i care nu pot fi explicate prin extinderea local sau la distan a neoplasmului sau prin producerea de hormoni. n tabelul nr. 5.3 sunt prezentate aceste

sindroame).

Tabel nr. 5.3.: Sindroame paraneoplazice (dup Cotran i col. 1999)

Sindrom clinic Tip de cancer Mecanism cauzal Sindroame endocrinectopice

sdr. Cushing

c. bronho-pulmonar cu

celule mici, c. de pancreas,

tumori neurale

ACTH sau substane similare

hipersecreie de ADH

c. bronho-pulmonar cu

celule mici, tumori

intracraniene

hormon antidiuretic

sau natriuretic atrial

hipercalcemie

c. scuamo-celular bronho-

pulmonar, c. gland mamar, c. renal, leucemie/limfom cu celule

T adulte, c. ovarian,

fibrosarcom, alte sarcoame

hipoglicemie

c. hepatocelular.

carcinoid bronic, c. pancreas, c. gastric.

insulin sau substane similare

sdr. Carcinoid

c. renal, hemangiom

cerebelos,c.hepatocelular

serotonin, bradikinin, histamin

policitemie eritropoietin

Sindroame cu tulburri nervoase i musculare miastenie tulburri SNC i periferic

c. bronhogenic

c. gland mamar

imunologic

Tulburri osteo-articulare i ale esuturilor moi osteoartropatie hipertrofic cu mrirea degetelor (bee de toboar)

c. bronhogenic

necunoscut

Tulburri vasculare i hemoragice

tromboz venoas (fenomen Trousseau, tromboflebita

migratorie)

c. pancreas

c. bronhogenic

alte tipuri de cancere

produi tumorali (mucin) care activeaz coagularea

endocardit trombotic ne-bacterian

cancer n stadii avansate

hipercoagulabilitate

anemie c. tiroidiene necunoscut

Tulburri dermatologice acantozis nigricans

c. gastric, c. bronho-

pulmonar, c. endometrial

Imunologic? Secreie de factor de cretere epidermal?

128

dermatomiozit b. bronhogenic, c. gland mamar

Imunologic?

Alte sindroame

sdr. nefrotic

Cancere variate

Antigene tumorale,

complexe imune

c. carcinom

5.6. GRADAREA I STADIALIZAREA TUMORILOR

Sistemele de gradare i stadializare n tumori sunt necesare pentru aplicarea terapiei difereniate i pentru compararea rezultatelor terapiei aplicate. Sistemul de gradare al cancerelor se bazeaz pe nivelul de difereniere al celulelor tumorale i pe numrul de mitoze din tumor, aspecte care se coreleaz cu agresivitatea neoplasmelor. n acest mod cancerele se clasific n patru grade (I IV) pe msur ce apar din ce n ce mai multe celule anaplazice n structura histologic a tumorii. n general, gradul I reprezint tumori bine difereniate (cu structuri difereniate peste 75% din structura tumorii); n gradul II structurile difereniate sunt ntre 50 75%, n gradul III sunt sub 50%, iar n gradul IV structurile difereniate reprezint sub 25% din tumor. n general, cu ct neoplasmul este mai bine difereniat, evolueaz mai lent i invers, cu ct este mai puin difereniat, cu att are o evoluie mai rapid i o agresivitate mai mare.

Stadializarea se bazeaz pe dimensiunea tumorii primare, extinderea la ganglionii limfatici regionali i prezena sau absena metastazelor la distan pe cale hematogen. n prezent se utilizeaz dou sisteme majore de stadializare:

1. sistemul propus de Uniunea Internaional de lupt Contra Cancerului (UICC);

2. sistemul propus de Comitetul american de stadializare a cancerului (AJC American Joint Committee). UICC utilizeaz sistemul TNM, n care T reprezint tumora primar, N

reprezint ganglionii limfatici regionali i M, metastazele la distan. Stadializarea TNM variaz cu forma specific de cancer, dar exist principii generale. Astfel, T0 semnific o leziune in situ, iar pe msur ce dimensiunile tumorii cresc notarea se face cu T1, pn la T4. N0 semnific ganglioni limfatici neafectai, N1 presupune afectarea ganglionilor limfatici regionali, iar N2 a ganglionilor la distan. M0 arat c nu exist metastaze viscerale, iar M1 i uneori M2 indic prezena acestora. Este important menionarea faptului c gradul i stadiul n cancer sunt eseniale pentru stabilirea terapiei adecvate. n general, stadiul are o valoare clinic mai mare dect gradul unei tumori.

5.7. NEOPLASMELE EPITELIALE BENIGNE

Neoplasmele benigne cu origine n celulele epiteliale sunt n principal

de dou tipuri: papilomul i adenomul.

129

5.7.1. Papilomul

Papilomul este o tumor epitelial benign care formeaz, macroscopic i microscopic, proiecii digitiforme de epiteliu susinut de axe conjunctive. Are originea n epiteliile multistratificate sau unistratificate, denumirea complet fiind de papilom scuamocelular sau intraductal. Proliferarea epitelial este nsoit de o dezvoltare corespunztoare a esutului conjunctiv de susinere i a vaselor sanguine care formeaz proieciile digitiforme. Exemple tipice sunt papiloamele de la nivel cutanat, ale esofagului,

laringelui, exocolului, numite papiloame scuamocelulare. n canalele

galactofore se pot dezvolta papiloame intraductale, constituite din proiecii papilare acoperite de epiteliu unistratificat.

Veruca vulgaris (denumit popular, neg) este o formaiune exofitic, ferm, cu baz larg de implantare. Poate fi observat la orice vrst, dar este mai frecvent la copii i adolesceni. Cauza este virusul papilomului uman (HPV) care se transmite prin contact ntre persoane sau prin autoinoculare. Evoluia lor este autolimitat, cu regresie spontan n 6 luni 2 ani. Condiloma acuminatum (veruci venerice) se dezvolt la nivelul penisului, organelor genitale externe feminine, perineului i rectului. Sunt tumori exofitice de civa centimetri n diametru, cu aspect conopidiform i baz larg de implantare. Histologic const n epiteliu pluristratificat identic cu cel al pielii, dispus pe axe conjunctivo-vasculare, cu aspect papilar. Astfel, se identific stratul bazal, separat de axul conjunctivo-vascular prin membrana bazal. Acest strat este acoperit de mai multe rnduri de celule poligonale cu numeroase

tonofibrile (stratul spinos). Cnd acesta este foarte bine dezvoltat, se utilizeaz termenul de acantoz. Urmeaz straturile granulos i keratinizat, care dac sunt mai groase dect normal, papilomul este considerat hipergranulos i hiperkeratinizat. Unele celule din stratul spinos pot prezenta un halou clar

perinuclear cu o condensare periferic a citoplasmei i nuclei mai mari, neregulai. Acestea sunt celule infectate viral, denumite koilocite. Uneori aceste celule conin n citoplasm granule de keratohialin condensat i agregate eozinofile de keratin ca rezultat al efectului citopatic viral. Papilomul se poate dezvolta n canalele galactofore, epiteliul proliferat

fiind dispus pe axe conjunctivo-vasculare subiri, cu caracter digitiform care se dezvolt n lumenul ductului (papilom intraductal). O alt localizare relativ frecvent este tractul urinar, unde tumora este denumit papilom urotelial sau tranziional.

5.7.2. Adenomul

Adenoamele deriv din epiteliul ductelor (canale), al glandelor acinoase i al mucoaselor. Astfel, ele apar din proliferarea epiteliului unor glande exocrine, endocrine sau a parenchimului unor organe ca ficatul sau rinichiul. n

general, adenomul nu prezint comunicarea iniial cu ductul sau acinul de

130

origine. Adenoamele au forme diferite n raport cu forma anatomic a organului n care s-au dezvoltat.

Adenoamele dezvoltate n glande endocrine, exocrine sau organe

parenchimatoase au o form nodular, cu capsul i sunt incluse n parenchimul respectiv.

Microscopic, au o structur asemntoare cu a glandelor de origine, deci sunt bine difereniate, pstrnd i activitatea funcional secretorie. Exemplul este al adenoamelor glandelor endocrine care au o importan particular deoarece sunt capabile de a genera sindroame de hipersecreie endocrin: hipertiroidism dac se dezvolt n glanda tiroid, hiperparatiroidism primar (glande paratiroide), sindrom Cushing sau sindrom Conn cnd se

dezvolt n corticosuprarenal, feocromocitom cnd sunt localizate n medulosuprarenal. Adenoamele glandelor endocrine alctuite din mai multe tipuri celulare (ex. adenohipofiza i insulele pancreatice) pot fi constituite dintr-un tip celular predominat care secret un hormon particular produs n mod normal de acel tip de celul. De exemplu, adenoamele insulelor pancreatice pot fi alctuite predominant din celule i secret insulin, din celule i secret glucagon, din celule cu secreie de somatostatin, celule G care secret gastrin (sindrom Zollinger-Ellison).

n toate aceste localizri, adenoamele apar ca noduli rotunzi sau lobulai, solizi, nconjurai de o capsul fibroas rezultat prin atrofia de compresiune a esutului glandular din jur i din condensarea stromei lor. Adenoamele variaz n dimensiuni de la cele microscopice, la cele cu peste 10 centimetri diametru.

Similar, adenoamele glandelor exocrine sunt frecvente i apar mai ales n glandele salivare, glanda mamar, glanda prostat. Unul din cele mai frecvente adenoame este fibroadenomul glandei

mamare care este considerat o tumor mixt alctuit din component epitelial i conjunctiv. Prin tehnici moleculare s-a demonstrat c numai componenta conjunctiv (stroma) este monoclonal, deci neoplazic. Fibroadenomul are dou varieti structurale:

- peri-canalicular, atunci cnd esutul conjunctiv este dispus n jurul elementelor epiteliale care rmn deschise;

- intra-canalicular, cnd componenta conjunctiv prolifereaz mai mult i comprim lumenul canalelor dnd impresia general de prezen a esutului conjunctiv n interiorul elementelor epiteliale. Uneori ambele forme histologice se gsesc n acelai fibroadenom. Cnd celulele adenomului au capacitate de secreie exocrin, apare o

cavitate plin cu secreie seroas sau mucoas i tapetat de celulele proliferate, tumora fiind denumit chistadenom. Localizarea cea mai frecvent este ovarul, unde dup proliferarea epiteliului celomic de nveli, celulele produc o secreie abundent mucoas sau seroas cu formarea unui spaiu chistic mare chistadenom simplu. Cnd epiteliul care delimiteaz spaiul chistic formeaz

131

proiecii intrachistice, tumora este denumit chistadenom papilifer. Aceste tumori au evoluie benign, dar pentru forma papilar exist un risc de transformare malign n chistadenocarcinom papilar. Chistadenoame papilare pot apare, dar rar, n pancreas, rinichi.

Adenoamele dezvoltate la nivelul mucoaselor, n organe cavitare, sunt

denumite polipi adenomatoi. Acetia trebuie difereniai de pseudopolipi, proliferri cu caracter reactiv, ne-neoplazic, care se pot prezenta macroscopic cu aspect similar (ex. polipii inflamatori). Polipii pot fi unici sau multipli

(polipoz), sesili (cu baz de implantare scurt i larg) sau pediculai (cu baz de implantare lung i subire). Din punct de vedere histologic, polipii adenomatoi pot fi de trei tipuri:

1. Polipul de tip tubular este constituit dintr-o proliferare de tubi glandulari, deseori ramificai. Epiteliul glandular poate prezenta diferite grade de displazie. Macroscopic are aspect rotund, neted,

pedunculat, cu un diametru de sub 1 cm.

2. Polipul vilos este denumit astfel datorit proieciilor digitiforme constituite din axe conjunctivo-vasculare acoperite de epiteliu de

suprafa. Macroscopic are un aspect vegetant, este sesil, cu un diametru de peste 2 cm.

3. Polipul adeno-vilos (tubulo-vilos) reunete aspectele descrise la primele dou entiti.

Localizarea cea mai important a polipilor adenomatoi este tractul gastro-intestinal. La acest nivel, leziunile displazice ale epiteliului glandular pot

reprezenta un teren favorizant pentru dezvoltarea carcinomului. Cnd sunt

multipli, riscul de transformare malign crete. Astfel, n polipoza familial, care se caracterizeaz printr-un numr foarte mare de polipi, riscul este de 100%, indicaia chirurgical de extirpare a segmentului de colon afectat fiind absolut.

5.8. NEOPLASME EPITELIALE MALIGNE

(CARCINOAME)

Termenul carcinom poate fi aplicat oricrei tumori maligne cu origine n celulele epiteliale. Carcinomul se poate dezvolta din leziuni precanceroase

sau direct din celula normal (de novo). Stadiile iniiale ale leziunilor precanceroase pot fi recunoscute histologic prin modificrile nucleare precum pleomorfismul, numrul mare de mitoze, pierderea polaritii i anomaliile de difereniere frecvent asociate cu infiltrate inflamatorii i modificri stromale.

5.8.1. Tulburri preneoplazice

Unele situaii clinice sunt bine cunoscute ca predispoziii pentru dezvoltarea unei tumori maligne, fiind denumite leziuni preneoplazice. Totui, apariia acestora nu este urmat inevitabil de dezvoltarea tumorii maligne, de cele mai multe ori aceast evoluie nu se produce. Aceste leziuni trebuie

132

cunoscute pentru a fi tratate i a preveni apariia neoplaziei maligne. Principalele leziuni preneoplazice sunt:

Replicarea regenerativ persistent produs n urmtoarele situaii: carcinom scuamos la marginea unei plgi cutanate de mult timp nevindecate sau a unei fistule cutanate cronice; carcinom hepatocelular pe o ciroz hepatic preexistent. Proliferrile hiperplazice i displazice. De exemplu: hiperplazia endometrial atipic poate evolua spre carcinom endometrial; metaplazia scuamoas a epiteliului bronic este un teren de apariie a carcinomului bronhogenic. Gastrita cronic atrofic cu metaplazie intestinal favorizeaz carcinomul gastric de tip intestinal, n special cnd se asociaz anemie pernicioas. Rectocolita ulcerat cronic reprezint un factor predispozant pentru carcinomul colo-rectal.

Leucoplazia la nivelul cavitii orale, la nivel vulvar sau penian are risc nalt pentru carcinomul scuamocelular.

Adenoamele tubulare, viloase i tubulo-viloase ale colonului, cu caracter familial sau sporadic, se transform frecvent n carcinoame colo-rectale. Tumorile benigne au risc variabil de transformare malign. De exemplu, adenoamele tractului gastro-intestinal, pe msur ce cresc n dimensiuni, au un risc de peste 50% de transformare malign, n timp ce leiomioamele uterine prezint un risc foarte redus, aproape nul. Carcinomul in situ (CIS) reprezint un stadiu intermediar n producerea unui cancer. CIS se prezint histologic ca un epiteliu (uor de observat n epiteliile unistratificate i n ariile de metaplazie epidermoid) cu toate atipiile citologice de malignitate limitate la grosimea sa, fr a depi membrana bazal. Poate fi depistat prin citodiagnosticul produselor biologice recoltate din tractul respirator sau cile genitale feminine sau biopsii de la nivel bronic i jonciunea exo-endocol uterin.

5.8.2. Carcinomul avansat

Indiferent de modalitatea de apariie, orice carcinom prezint dou aspecte histologice de baz care pledeaz pentru originea epitelial: parenchimul tumoral este constituit din plaje sau insule de celule n contiguitate,

prin structuri caracteristice epiteliului i capacitatea epiteliului de a incita formarea unei strome ntre plajele de celule tumorale. n plus, carcinoamele pot

pstra histologic, n diferite proporii, elemente difereniate care amintesc de epiteliul de origine.

Aspecte macroscopice Carcinoamele aprute pe suprafee i n organele cavitare au trei aspecte macroscopice:

- vegetant, exofitic, care se prezint ca o mas de esut conopidiform sau polipoid care proemin n lumen;

- ulcerat, cnd tumora apare ca o pierdere de substan care penetreaz stratul muscular, cu margini nodulare sau uor reliefate;

133

- infiltrativ, cnd se prezint ca o arie cu tergerea pliurilor mucoasei, ngroarea marcat a peretelui, mai ales a stratului submucos i a stratului muscular, avnd o duritate determinat de reacia desmoplazic. Carcinoamele dezvoltate n glande sau organe parenchimatoase pot

avea dou forme macroscopice de baz: - carcinom nodular unic care apare ca o mas cu margini relativ bine

definite prin contrastul dintre culoarea normal a parenchimului i culoarea masei tumorale. Aspectul dinat al marginilor demonstreaz caracterul invaziv al tumorii n esutul din jur;

- carcinom difuz cnd tumora are form neregulat, nedefinit, datorit invaziei locale.

n general, pe seciune, carcinomul este albicios, presrat cu arii roii de hemoragie i arii galben-cenuii de necroz.

5.8.3. Varieti de carcinom

Majoritatea tumorilor epiteliale maligne pot fi incluse n dou mari categorii: carcinom scuamocelular (epidermoid) i adenocarcinom. n afara acestora, exist alte tipuri speciale, n raport cu organul de origine.

Carcinomul scuamocelular Carcinomul scuamos este o tumor malign a epiteliului pluristratificat

scuamos keratinizat (piele) sau nekeratinizat (buze, limb, faringe, esofag, exocol uterin, vagin). Se poate dezvolta i pe arii de metaplazie epidermoid care apar n epitelii unistratificate dup aciunea unor factori iritativi cronici (ex. la nivel bronic la marii fumtori, la nivelul tractului urinar sau n vezicula biliar sub aciunea iritativ a calculilor). O localizare important este jonciunea scuamo-cilindric (ex. colul uterin).

Carcinomul scuamos cutanat debuteaz ca o papul mic i se extinde prin contiguitate cu invazia treptat a structurilor profunde. Pe msura dezvoltrii, pot apare ulceraii, tumora fiind ulcero-vegetant. Histologic, este alctuit din insule i plaje de epiteliu atipic care invadeaz suportul conjunctiv (dermul). Gradul de difereniere al tumorii se apreciaz prin proporia de elemente difereniate din structur. Elementele difereniate sunt insulele constituite din celule spinoase cu nuclei atipici care se keratinizeaz spre centru formnd mase concentrice de keratin numite perle keratozice, perle epiteliale sau globi cornoi. Cnd acestea sunt n proporie de peste 75%, carcinomul este bine difereniat, la o proporie de 50% este moderat difereniat, iar sub 25% este slab difereniat. Gradul histologic este corelat cu prognosticul. Carcinomul cutanat este frecvent bine difereniat, avnd o evoluie lent, metastazele aprnd tardiv n evoluie. Prin contrast, carcinoamele scuamoase ale mucoaselor sunt mai puin bine difereniate, au o evoluie mai rapid, dau frecvent metastaze ganglionare care apar n stadii precoce datorit bogiei de vase limfatice n aceste localizri.

Carcinomul bazocelular

134

Este o tumor malign care apare numai la tegumente, mai frecvent la nivelul feei i al buzelor. Debuteaz ca un nodul care se mrete lent, ntr-o perioad de luni sau ani de zile (1-2 ani). n al doilea stadiu, suprafaa se ulcereaz rezultnd o pierdere de substan (ulcus rodens) cu margini perlate i cu vase capilare congestionate evidente macroscopic (telangiectazii). Tumora

crete lent n direcie lateral, esuturile profunde fiind afectate tardiv. Histologic se caracterizeaz prin celule care se aseamn cu cele din

stratul bazal al pielii i anexelor. Celulele tumorale se dispun sub form de plaje sau insule cu invazia suportului conjunctiv. La periferia insulelor celulele sunt

dispuse n palisad, iar n centru sunt dispuse dezordonat i au o densitate foarte mare. Aceste tumori sunt local invazive, dar aproape niciodat nu dau metastaze. Sunt foarte radiosensibile, tratamentul chirurgical urmat de iradiere

ducnd la vindecare cnd tumorile sunt mici.

Adenocarcinomul Adenocarcinomul este un neoplasm malign cu origine n epiteliile

unistratificate, ductale i n parenchimele glandulare exocrine, endocrine i ale viscerelor. Cele mai importante localizri sunt tractul gastro-intestinal (stomac, colon), pancreasul exocrin, glanda mamar, prostata. Broniile i uterul pot prezenta att carcinom scuamos, ct i adenocarcinom.

Macroscopic, adenocarcinomul dezvoltat n organe cavitare poate fi

vegetant (exofitic, polipoid), ulcerat sau infiltrativ, cu manifestri clinice de stenoz. Cnd se dezvolt n organe parenchimatoase poate avea aspect nodular sau difuz, neregulat, cu aspect de crab. Mai rar tumorile sunt chistice (chistadenocarcinom localizat mai frecvent n ovar).

Histologic, adenocarcinomul poate fi difereniat, moderat difereniat i slab difereniat.

Adenocarcinomul difereniat poate avea aspect tubular sau cu formare de structuri papilare (ex. carcinom de tiroid), acini sau cordoane (ex. carcinom hepatocelular) de celule atipice.

Adenocarcinomul moderat difereniat prezint alturi de elemente difereniate i mase sau insule de celule pleomorfe, nedifereniate, anaplazice (n proporie de 50%).

Adenocarcinomul slab difereniat prezint elemente difereniate sub 25%. Celulele maligne formeaz mase neregulate, fr o arhitectur specific i cu caracter infiltrativ.

Tipuri speciale de adenocarcinom

Carcinomul mucos (coloid sau mucinos) este un adenocarcinom n care secreia de mucus este marcat i eliberat att la polul bazal, ct i apical n strom. De aceea macroscopic aceste tumori au un aspect gelatinos, iar microscopic se caracterizeaz prin plaje de mucus n care plutesc celulele tumorale. Localizrile mai frecvente sunt stomacul, colonul i glanda mamar.

Carcinomul cu celule n inel cu pecete este caracterizat prin faptul c celulele maligne au capacitatea de a produce mucus pe care ns l rein intracelular ceea ce va duce la deplasarea excentric a nucleului (aspect de inel

135

cu pecete). Se poate asocia cu eliberarea parial a mucusului n strom. Aceast form de adenocarcinom, indiferent de localizare, are o dispoziie difuz, invaziv, prognosticul fiind foarte rezervat.

n carcinoame, alturi de plajele i insulele carcinomatoase, se formeaz o strom constituit din esut conjunctiv matur, vase sanguine de tip capilar i vase limfatice. n unele carcinoame stroma este foarte abundent, incitat de celulele tumorale. n aceast situaie, consistena tumorii este dur (ex. carcinom schiros de gland mamar, gastric).

5.9. TUMORILE ESUTURILOR MOI

Clasic, tumorile esuturilor moi sunt definite ca proliferri mezenchimale care apar n esuturile ne-epiteliale, extrascheletice ale corpului cu excluderea viscerelor, nveliurilor creierului i sistemului hematolimfopoietic. Aceste tumori se clasific dup tipul de esut pe care l reproduc (Tabel nr. 5.4). Ele i au originea n corespondentele difereniate normale. Tumorile mezenchimale benigne sunt mai numeroase dect cele

maligne, raportul ntre ele fiind de 100:1. Tumorile benigne sunt descoperite

incidental. Mai puin frecvente sunt sarcoamele esuturilor moi, caracterizate prin dezvoltare local invaziv, dar care nu dau metastaze viscerale. Sarcoamele sunt rare, reprezentnd mai puin de 2% din cancer.

Tabel nr. 5.4 : Clasificarea tumorilor esuturilor moi Tumori ale esutului adipos

Lipom Liposarcom

Tumori i leziuni tumor-like ale esutului fibros Fasciita medular Fibromatoze superficiale i profunde Fibrosarcom

Tumori fibrohistiocitare Histiocitom fibros Dermatofibrosarcom protuberans Histiocitom fibros malign

Tumori ale esutului muscular striat Rabdomiom Rabdomiosarcom

Tumori ale esutului muscular neted Leiomiom Leiomiosarcom

Tumori vasculare Hemangiom Limfangiom Hemangioendoteliom Hemangiopericitom Angiosarcom

Tumori cu histogenez inert Tumora cu celule granulare Sarcom sinovial

136

Sarcom alveolar al prilor moi Sarcom epitelioid

Tumori ale esutului nervos periferic Neurofibrom Schwannom Tumori maligne ale tecii nervilor periferici

5.9.1. Patogenie i aspecte generale

Dei cauzele sunt n general necunoscute, totui s-au precizat asocieri ntre radioterapie, arsurile chimice sau termice, traumatisme i dezvoltarea ulterioar a unui sarcom. Sarcomul Kaposi, la bolnavii de SIDA i bolnavii imunosupresai este corelat cu virusurile i imunocompetena defectiv. Cel mai frecvent, sarcoamele apar sporadic, dar exist un numr limitat de cazuri asociate cu sindroame genetice. Cel mai bine studiate sunt neurofibromatoza tip

1 (neurofibrom, schwannon malign), sindromul Gardner (fibromatoza), sindrom

Li-Fraumeni (sarcom ale esuturilor moi) i sindromul Oster-Weber-Rendu (telangiectazia).

Analizele citogenetice i moleculare ale tumorilor esuturilor moi au adus date semnificative privind biologia lor. Anomaliile cromozomiale specifice

nu pot fi utilizate ca markeri de diagnostic, dar aduc elemente importante

privind geneza lor. De exemplu, multe oncogene mutante ce regleaz factorii de transcripie sau proteinele ciclului celular pot determina proliferarea celular necontrolat. Tumorile esuturilor moi pot apare n orice localizare, dei aproximativ 40% apar n extremitile inferioare (mai ales coaps), 20% n extremitile superioare, 10% cap i gt i 30% la nivelul trunchiului i retroperitoneului. Incidena este uor mai mare la brbai dect la femei, raportul fiind 1,4:1. Sarcoamele specifice pot fi corelate cu grupele de vrst, astfel rabdomiosarcomul apare la copii, sarcomul sinovial la adulii tineri, iar la aduli apar liposarcomul i histiocitomul fibros malign. De asemenea, sarcoamele sunt importante pentru patologia tumoral la copii, la care reprezint 15% din tumorile maligne i constituie a patra tumor malign dup tumorile cerebrale, neoplasmele hematopoetice i tumora Wilms. Unele aspecte ale tumorilor esuturilor moi pot influena prognosticul: In general, tumorile care apar n localizri superficiale (ex. tegumente, esut subcutanat) au un prognostic mai bun dect cele localizate profund. La bolnavii cu sarcoame localizate profund, sarcoamele de grad histologic mare

produc metastaze n 80% din cazurile cu tumori mai mari de 20 cm i n 30% cnd tumorile sunt mai mari de 5 cm.

Supravieuirea general la 10 ani de la diagnostic este de 40% pentru sarcoame.

ncadrarea histologic corect a sarcoamelor contribuie semnificativ la stabilirea prognosticului. Aspectele importante de diagnostic sunt morfologia

i dispoziia celulelor. n general, n subtipurile slab difereniate, criteriile de histopatologie curent nu sunt suficiente pentru a diferenia un sarcom de altul.

137

De aceea, sunt necesare tehnici auxiliare ca imunohistochimia, microscopia

electronic, citogenetica i metodele moleculare. Sarcoamele se clasific n raport cu gradul histologic n sarcoame ce pot fi gradate i sarcoame care, prin categoria de diagnostic, nu mai necesit gradierea. Pentru sarcoamele care pot fi gradate, gradul are mare importan privind prognosticul. Stabilirea gradierii de la I la III se bazeaz pe proporia de elemente difereniate, pe media numrului de mitoze pe cmpul microscopic mare, pe densitatea celularitii, pleomorfism i intensitatea necrozei. Activitatea mitotic i intensitatea necrozei sunt sugestive asupra ritmului de dezvoltare al tumorii. Dimensiunea, profunzimea i stadiul aduc informaii utile pentru diagnostic i prognostic. Stadializarea determin prognosticul i alegerea tipului de terapie.

5.9.2. Tumorile esutului adipos

Lipomul Lipoamele sunt cele mai frecvente tumori ale esuturilor moi, care pot s apar n orice parte a corpului, dar mai ales n esutul subcutanat, la aduli. Majoritatea lipoamelor sunt leziuni sporadice, solitare. Cazuri rare familiale se

asociaz cu prezena de lipoame multiple. Majoritatea lipoamelor apar ca mase cu dezvoltare lent, fr afectarea pacienilor. Macroscopic, lipomul este o mas galben, moale. Leziunile superficiale sunt mai puin bine demarcate. Microscopic, lipoamele sunt alctuite din esut adipos matur, identic cu esutul normal, dar sunt delimitate de o capsul conjunctiv. Mai rar pot apare variante histologice de lipom, cnd se asociaz cu mult esut fibros (fibrolipom) sau cu mai numeroase vase sanguine (angiolipom), cu fibre musculare netede (miolipom) sau cu mduv osoas (mielolipom). O variant adiional e angiomiolipomul, care conine un amestec de esut adipos, fibre musculare netede i vase sanguine. Acest tip de tumor apare mai ales n rinichi.

Liposarcomul Liposarcoamele sunt corespondentele maligne ale lipoamelor, fiind

formate din adipocite atipice. Aceste tumori apar la adult n al V-lea al VI-lea deceniu, fiind cea mai frecvent tumor malign din acest grup de vrst. In contrast cu lipoamele, majoritatea liposarcoamelor apar n esuturile profunde (coaps i spaiul retroperitoneal) i viscere. n varianta de liposarcom mixoid s-a identificat translaia cromozomial t(12;16). Liposarcoamele apar macroscopic ca mase bine circumscrise.

Microscopic, exist dou grupuri histologice: un grup cu evoluie lent, cu grad redus (liposarcom difereniat i liposarcom mixoid) i un grup de variante agresive, cu grad mare de malignitate (liposarcom cu celule rotunde i liposarcom pleomorf).

Evoluia i prognosticul liposarcoamelor sunt mult influenate de subtipul histologic.

138

5.9.3. Tumori i leziuni tumor-like ale esutului fibros

Proliferrile esutului fibros sunt heterogene. Exist leziuni reactive, ne-tumorale precum fasciita nodular, n timp ce fibromatozele se caracterizeaz printr-o proliferare local persistent difuz. Acestea pot fi rezolvate chirurgical.

Proliferrile pseudosarcomatoase reactive nu sunt leziuni neoplazice. Ele se constituie ca rspuns la anumii factori locali, ca factorii fizici sau ischemia.

Clinic, evolueaz rapid, iar histologic sunt constituite din celule mezenchimale care pot mima sarcoamele datorit hipercelularitii, numrului de mitoze i aspectului primitiv al celulelor. Reprezentativ pentru aceast categorie de leziuni este fasciita nodular. Fasciita nodular are ca sinonime fasciita infiltrativ sau pseudosarcomatoas, care e cea mai frecvent form dintre pseudosarcoamele reactive. Apare la persoanele adulte, n ordinea frecvenei pe antebra sau pe torace i spate. Bolnavii prezint tipic, n cteva sptmni, o mas rapid proliferativ, solitar i dureroas, care n 10-15% din cazuri, apare dup un traumatism local.

Leziunile de fasciit nodular apar n dermul profund, subcutanat sau n muchi. Macroscopic, fasciita nodular are civa centimetri n diametrul cel mai mare, cu o configuraie nodular, cu marginile puin definite. Histologic, este bogat celularizat, alctuit din fibroblaste cu aspect imatur, dispuse la ntmplare (simulnd proliferarea celular din cultur) sau fascicule scurte neregulate. Celulele variaz ca dimensiuni i forme (fuziforme i stelate), au nucleoli evideni i numeroase mitoze. Frecvent, stroma este mixoid i conine limfocite i eritrocite extravazate. Tratamentul de elecie este excizia chirurgical, dup care nu recidiveaz. Tumori fibrohistiocitare Tumorile fibrohistiocitare sunt alctuite dintr-un amestec de fibroblaste i celule cu aspect de histiocit ncrcat cu lipide. Ca i tumorile fibroblastice, grupul de tumori fibrohistiocitare prezint o mare variaie a tablourilor histologice i a evoluiei biologice, de la leziuni benigne, la sarcoame de grad mare. Alte leziuni au o poziie intermediar, cu recidiv local, dar fr a determina metastaze.

Histiocitomul fibros (dermatofibrom) Histiocitomul fibros este o tumor benign care se prezint ca un nodul mobil, bine definit n derm sau n esutul subcutanat. Majoritatea cazurilor apare la aduli. Tabloul histologic poate fi variabil, dar este format din celule fuziforme amestecate cu celule histiocitare cu citoplasma spumoas, bogat n lipide. Marginile leziunii sunt infiltrative, dar nu are caracter invaziv. Nu

recidiveaz dup excizia local. Dermatofibromul protuberans Acest neoplasm ocup o poziie intermediar ntre tumorile fibrohistiocitare benigne i histiocitomul fibros malign. Macroscopic, se

139

prezint ca o mas nodular cu dezvoltare lent n derm i esutul celular subcutanat. Majoritatea bolnavilor sunt aduli, cu tumori cu caracter infiltrativ ce recidiveaz frecvent dup excizia local. n cazuri excepionale, pot s se produc metastaze. Microscopic, dermatofibromul protuberans este alctuit din fibroblaste dispuse ntr-un tablou storiform, constituit din fascicule scurte ce pleac i se termin n vecintatea vaselor. Mitozele sunt rare, iar fibroblastele prezint o atipie redus. Histiocitomul fibros malign Histiocitomul fibros malign (HFM) constituie un grup heterogen de

tumori agresive ale esuturilor moi, caracterizate printr-un pleomorfism citologic cu celule bizare multinucleate, cu arhitectur storiform i un fond alctuit din strom colagen, cu elemente celulare inflamatorii i macrofage spumoase. Apar n musculatura extremitilor i retroperitoneal. Macroscopic, se prezint ca mase alb-cenuii, nencapsulate, de 5-20 cm diametru. Microscopic, pot prezenta mai multe variante ca: storiform, pleomorf, mixoid, inflamator, cu celule gigante i angiomatoid. Majoritatea variantelor de HFM sunt agresive i dau metastaze cu o rat de 30-50%.

Fibromatozele Fibromatozele sunt un grup de proliferri fibroblastice care se distinge prin tendina de dezvoltare infiltrativ asociat cu recidiv dup excizia chirurgical. Astfel, aceste proliferri au o cretere invaziv local dar, spre deosebire de fibrosarcoame, nu metastazeaz. Fibromatozele sunt divizate n dou grupuri clinico-patologice majore: fibromatozele superficiale i profunde. Fibromatozele superficiale cuprind entiti ca fibromatoza palmar (contractura Dupuytren), fibromatoza plantar i fibromatoza penisului (boala Peyronie), care apar n fascia superficial. Deoarece aceste leziuni sunt constituite din mult colagen, ele produc deformri sub form de contractur a palmelor i plantelor. Fibromatozele profunde cuprind aa-numitele tumori desmoide, ce apar n abdomen i muchii trunchiului i extremitilor. Comparate cu fibromatozele superficiale, cele profunde sunt caracterizate printr-o tendin mai mare de recidiv i de dezvoltare ntr-o manier agresiv. Aspectul fibromatozelor variaz dup localizare. Leziunile sunt macroscopic constituite din structuri nodulare i bandelete cu caracter infiltrativ, fr margini evidente. Microscopic, fibromatozele sunt alctuite din fibroblaste cu caracter uniform i cu producerea unei cantiti mari de fibre de colagen. Fibrosarcoamele

Fibrosarcoamele sunt neoplasme maligne, alctuite din fibroblaste. Majoritatea cazurilor apar la aduli n anumite localizri ca esuturile profunde ale coapsei, genunchiului i trunchiului. Fibrosarcoamele nu prezint aspecte clinice specifice, care s permit diferenierea lor de celelalte tumori ale esuturilor moi. n general, fibrosarcoamele se dezvolt lent, chiar pe o perioad de ani nainte de a fi diagnosticate. Ca i celelalte sarcoame, fibrosarcoamele

140

recidiveaz dup excizie i pot metastaza, mai ales pe cale hematogen, n pulmon.

Macroscopic, fibrosarcoamele sunt leziuni solitare, nencapsulate, cu

caracter infiltrativ, cu margini slab definite, cu arii de hemoragii i necroz. Histologic, fibrosarcomul difereniat este alctuit din fascicule de fibroblaste cu dispoziie variat. Fibroblastele din fascicule sunt dispuse ntr-un tablou ce amintete osul de hering. Atipia nuclear i indicele mitotic constituie elemente de gradiere histologic a fibrosarcoamelor. Astfel, n fibrosarcoamele de grad I, atipia nuclear i indicele mitotic sunt reduse, n timp ce n gradul III exist un pleomorfism nuclear i un numr mare de mitoze.

5.9.4. Tumori cu difereniere muscular scheletic

Neoplasmele esutului muscular sunt aproape toate maligne. Varianta benign, rabdomiom, este foarte rar i apare la nivelul cordului.

Rabdomiosarcomul Rabdomiosarcoamele sunt cele mai frecvente sarcoame la copil i

adolescent. Apar nainte de vrsta de 20 de ani. Aceste tumori se pot dezvolta n

orice regiune anatomic, dar cel mai frecvent se localizeaz la nivelul capului i gtului sau tractului genitourinar, regiune cu o component muscular redus n mod normal. Aceste tumori apar n legtur cu muchiul scheletic, numai la extremiti.

Rabdomiosarcomul este subclasificat n urmtoarele variante: embrionar, alveolar i pleomorf. Rabdomioblastul apare n toate tipurile, fiind elementul de diagnostic histologic. Rabdomioblastele pot fi rotunde sau

alungite, cu o citoplasm abundent, eozinofil, granular, bogat n filamente groase i subiri. Ultrastructural, rabdomioblastele conin sarcomere iar imunohistochimic se coloreaz cu anticorpi la vimentin, actin, desmin i mioglobin.

Rabdomiosarcomul embrionar este cel mai frecvent tip, constituind

66% din rabdomiosarcoame. Acest tip cuprinde sarcomul botrioid i variantele cu celule fuziforme. Tumorile apar la copii sub vrsta de 10 ani, n cavitatea

nazal, orbit, urechea medie, prostat i regiunea paratesticular. Subtipul sarcom botrioid se dezvolt n organele cavitare, delimitate de mucoas, precum nazofaringele, canalul biliar comun, vezica urinar i vaginul. Macroscopic, sarcomul botrioid are un aspect de ciorchine de strugure care proemin n cavitatea organului (ex. vezica urinar, vaginul). Microscopic, celulele tumorale mimeaz celulele musculare scheletice n variate stadii ale embriogenezei. Tumorile sunt alctuite din mase de celule rotunde i fuziforme maligne, ntr-o strom mixoid. Rabdomioblastele pot prezenta striaii transversale la coloraii speciale.

Rabdomiosarcomul alveolar apare cel mai frecvent la adolescent n

musculatura profund a extremitilor. Microscopic, tumora prezint o reea de septuri fibroase ce delimiteaz celulele tumorale dispuse n cuiburi sau agregate. Celulele tumorale din centrul acestor agregate degenereaz astfel c formeaz

141

un spaiu liber asemntor cu alveolele pulmonare (de aici denumirea de rabdomiosarcom alveolar). Studiile citogenetice au artat c aceast variant are aberaia cromozomial t(2;13) sau t(1;13).

Rabdomiosarcomul pleomorf este caracterizat prin numeroase celule

mari, uneori multinucleate, cu nuclei bizari i citoplasma eozinofil. Aceast variant este rar i apare n esuturile moi profunde la aduli.

Rabdomiosarcoamele sunt neoplasme agresive, totui variantele histologice influeneaz supravieuirea. Subtipul botrioid are prognosticul cel mai bun, urmat de varianta embrionar, pleomorf i alveolar.

5.9.5. Tumorile esutului muscular neted

Leiomiomul Leiomiomul este tumora benign a esutului muscular neted, cu localizarea cea mai frecvent la nivelul uterului. De asemenea, leiomioamele pot apare n piele i subcutanat la muchii erectori ai firului de pr; alte localizri: mamelon, scrot i labii (leiomioame genitale) i mai rar, esuturile profunde.

Macroscopic, au aspect de noduli cu diametrul mai mare de 1-2 cm, fr capsul. Microscopic, leiomioamele sunt alctuite din fascicule de celule fuziforme, ce se intersecteaz n unghi drept, fr atipii i cu