CANCERUL DE ENDOMETRU

Prof. Dr. Ştefan Buţureanu

Introducere

• Cel mai frecvent tip de cancer genital feminin, datorită scăderii incidenţei cancerului de col

• Considerat ca un cancer “benign” datorită unei supravieţuiri de peste 80% la 5 ani

• Ultimii ani au schimbat modul de abordare

Etiologie

• Factori de risc • Pe lângă triada clasică - hipertensiune, obezitate, diabet – au mai fost

recunoscuţi şi alţi factori de risc.

• 1. Obezitatea – studiile lui Wynder arată că pentru un surplus în greutate de 10-25 kg, riscul de cancer endometrial creşte de trei ori. Pentru valori mai mari riscul poate creşte de peste 10 ori. Înălţimea peste 1,75 m este şi ea factor de risc sugerând că masa adiopasă excesivă este de fapt factorul incriminat.

• 2. Hipertensiunea arterială nu pare a fi un factor de risc independent

• 3. Diabetul ca factor independent este controversat, riscul relativ fiind considerat ca între 2,8 şi 1.

Factori de risc

• 4. Nuliparitatea dublează riscul faţă de femeile cu un copil şi o triplează faţă de cele cu mai mult de cinci copii

• 5. Prezenţa unui cancer de sân şi, mai puţin de ovar, creşte riscul de cancer de endometru

• 6. Menopauza tardivă, peste 52 de ani reprezintă un risc relativ de 2,4 pentru cancerul endometrial

• 7. Tratament estrogenic de substituţie

• 8. Tratament cu tamoxifen

• 9. Rasa neagră

Etiologie

• Leziuni precursoare

• Endometrul poate avea o serie destul de largă de leziuni posibile

• Hiperplaziile endometriale sunt (parte din ele) considerate leziuni precursoare pentru cancerul endometrial

• Au existat şi mai există multe tipuri de clasificare a lor

Hiperplaziile endometriale

Clasificare

Blaustein & Kurman 1984

Heines & Taylor 1987

WHO 1994

Sugestie:

- Hiperplazii endometriale

- Neoplazii endometrioide

• Comparaţie cu dezvoltarea cancerului de col

• Comparaţie cu sistemul Bethseda

• Cel mai important element: prezenţa atipiilor

• Halban: “nicht karzinom aber besser heraus”

Mecanisme de transformare

• TGF – b

• PRA şi PRB

• PTEN

• P 26-cyclin D

• CDK-pRb

• Rb2/p 130

• Gena fhit

Carcinom endometrial

Subtipul I – derivat din hiperplaziile endometriale, estrogeno-dependent

Subtipul II – derivat din endometru atrofic

independent hormonal

Propuneri de mecanisme de transformare carcinomatoasă

• Estrogenii induc proliferare celulară şi progestero-nul o inhibă

• Componenţii familiei de TGF-b sunt consideraţi a fi gene de supresie tumorală, lipsa lor poate determina absenţa unor proteine care să inhibe blocarea diviziunii celulare în faza G1 a ciclului celular.

• Trei sferturi din cancerele endometriale conţin PRB metilaţi (inactivi), dar receptorii pentru PRA sunt normali.

Clasificarea histologică

A. Carcinomul endometrioid

1. Adenocarcinom tipic

a. viloglandular

b. secretor

c. cu celule ciliate

2. Adenocarcinom cu diferenţiere scuamoasă

a. adenocacinom cu meta-plazie scuamoasă (adenoacantom)

b. carcinom adenoscuamos

B. Adenocarcinomul seros

C. Adenocarcinomul cu celule clare

D. Adenocarcinomul mucinos

E. Carcinomul scuamos

F. Carcinomul mixt

G. Carcinomul nediferenţiat

Stadializarea clinică FIGO 1971

• Stadiul 0 - carcinomul in situ. El corespunde situaţiilor în care există doar suspiciune histologică de malignitate dar care în prezent este tot mai puţin inclus în statistici.

• Stadiul I. - Leziunea este limitată la corp:

• Ia: lungimea cavităţii uterine nu depăşeşte 8 cm

• Ib: lungimea cavităţii uterine peste 8 cm

• Stadiul II. - Leziunea extinsă la col

• Stadiul III. - Leziunea extinsă în afara uterului (dar nu depăşeşte pelvisul)

• Stadiul IV. - Invazia extrapelvină sau a vezicii şi/sau a rectului

Gradingul tumoral

• Gradul 1: adenocarcinoame cu < 5% componentă solidă (excluzând aspecte de diferenţiere scuamoasă)

• Gradul 2. diferenţiere moderată, cu arii solide 6-50%

• Gradul 3. lipsa diferenţierii, sau componentă exclusiv solidă

Stadializarea chirurgicală FIGO 1988

• Stadiul I: Carcinom limitat la corpul uterin Ia: tumoră limitată la endometru

Ib: invazia miometrială < 1/2 din grosime Ic: invazia miometrială > 1/2 din grosime

• Stadiul II: Cancer extins la cervix, dar nedepăşind uterul IIa: interesare doar a glandelor endocervicale

IIb: invazia stromei cervicale

• Stadiul III: Extensia tumorală în afara uterului, dar nedepăşind pelvisul IIIa: Tumora a invadat seroasa şi/sau anexa, şi/sau citologie peritoneală pozitivă

IIIb: metastaze vaginale IIIc: metastaze la ganglionii pelvini şi/sau para-aortici

• Stadiul IV: Interesarea organelor vecine sau diseminare la distanţă IVa: Interesarea mucoasei intestinale sau vezicale

IVb: metastaze la distanţă, inclusiv intra-abdominale şi/sau la ganglionii inghinali

Diagnostic

• Screening ineficient

• Diagnostic clinic

• Diagnotic paraclinic – citodiagnostic

- echografia, TV Doppler

- histerografia

- histeroscopia

- RMN, CT scan

- biopsie de endometru

- markeri tumorali

Diagnostic clinic

• Vârsta medie de diagnostic pentru cancerul endometrial este 62 de ani.

• Deşi diagnosticul se pune de obicei după instalarea menopauzei, 20% din cazuri vor fi diagnosticate înainte de instalarea menopauzei şi 5% chiar înainte de 40 de ani.

• Screeningul nu s-a dovedit eficient economic.

• Unele femei cu menopauză tardivă, nulipare, la tratament substitutiv cu estrogeni şi cu greutate excesivă sau sângerările

din postmenopauza ar putea fi investigate suplimentar.

Examen local

• Anamneză: istoric familial, tulburări menstruale, infertilitate, tratamente hormonale, intevenţii, altele

• Examen clinic general

• Examen local – examen cu valve

• EVD – mărimea, mobilitatea, consistenţa uterului, formaţiuni anexiale, induraţii la nivelul fundurilor de sac vaginale. Uter adesea de volum normal

Citologie endometrială

• Numeroase instrumente: spatule din plastic, burete, perie, canulă pentru spălătură-aspiraţie, endocitul lui Y. Rochet, Endocyt-ul lui J.Cohen, Endoshave, EndoPan, Endo-pap, Endoscann, Inocurette. Ele se introduc în cavitatea uterină ca un histerometru.

• În funcţie şi de experienţa citologului, pe un frotiu bine prelevat se poate pune diagnosticul citologic de malignitate şi chiar de hiperplazie atipică.

• 28% din hiperplaziile adenomatoase şi 14% din hiperplaziile atipice sunt îngropate profund în endometru

• Nivelul de exactitate variază după autori de la 50% la 90%

• Frotiurile endometriale negative trebuie să fie urmate de examene

complementare, existând între 6,1-25% fals negative.

Citodiagnostic • În adenocarcinom, celulele sunt

rotunde sau ovalare, uneori fuziforme cu variaţii mari de volum.

• Citoplasma cianofilă arată un grad marcat de vacuolizare, nucleii prezintă diferite grade de hipercromazie, cu pronunţate variaţii de formă şi volum, nucleolii sunt proeminenţi

Ultrasunete

• În cancerul de endometru apar de la deformări ale hiperplaziei la bulversări arhitecturale;

• Endometrul se dezorganizează progresiv până la a nu mai fi identificabil echografic.

• Invazia miometrială ar putea fi determinată preoperator în aproximativ 80% din cazuri.

• Aportul sondei vaginale şi mai ales celei endocavitare permite o apropiere diagnostică mai fidelă.

• Se pare că nu există cazuri de ade-nocarcinom de endometru dacă grosimea endometrului este mai mică de 4 mm.

Ecografia • Sondă vaginală

• Sondă abdominală

• 4-5 mm

Histerografie

• Metodă mai mult istorică

• O lacună neregulată, cu contururi anfractuoase.

• Dispariţie a lizereului de securitate a marginii uterine.

• Invadarea miometrului nu poate fi afirmată de HG

• Amputare a cavităţii, imagini noroioase sau ceţoase

Histeroscopia

• Carcinomul endometrial poate fi polipoid, semănând cu un polip banal dar cu vase dilatate şi sinuoase, cu o suprafaţă mai puţin netedă, poate fi nodular cu suprafaţă neregulată şi bază largă de implantare, cu vascularizaţie atipică, papilar cu multiple vegetaţii care plutesc în lichid sau ulcerat.

• Pentru histeroscopişti experimentaţi (Hamou sau Dargent) precizia diagnosticelor de hiperplazie endometrială sau adenocarcinom de endometru poate atinge 94% sau 98,9% respectiv, fiind la fel de performantă ca şi biopsia oarbă.

Rezonanţă magnetică nucleară

• În cazurile tipice de cancer de corp, tumora este izo-intensă cu endometrul, uneori neregulată, de talie dependentă de volumul său. În micile tumori inferioare la 2,5 cm, examenul poate fi normal. În plus, diagnosticul diferenţial poate să se pună cu un fibrom sub-mucos sau o hiperplazie simplă a endometrului, eventual cu o colecţie endocavitară.

• Pentru diagnosticul extensiei în profunzime, în miometru, există un semn capital: ruptura zonei joncţionale traducând această penetrare miometrială. Dar zona joncţională este diminuată în grosime, uneori chiar inconstantă după menopauză. Diferitele studii clinice arată o corelaţie excelentă între imaginile RMN şi adâncimea invaziei miometriale, locul tumorii şi implicarea cervicală. Extensia pelvină este mai puţin bine evaluată. În ciuda unor limite RMN rămâne tehnica actuală de imagerie cea mai performantă în această patologie.

• Mărirea contrastului imaginilor RMN cu gadolinium este eficientă în aprecierea penetrării miometriale.

Metode histologice

• Prelevarea de ţesut pentru microscopie se poate face prin biopsie endometrială, prin chiuretaj uterin şi prin histerectomie

• Chiuretajul aspirativ în toate variantele (canula lui Novak, sonda lui Karman, Vabra) dă 75-100% rezultate corecte.

• Tehnicile de microbiopsii intra-uterine (Mi-Mark, Endocyte, Endoscan, Inocurette) dau 50-100% rezultate corecte.

• Chiuretajul uterin introdus din 1843 de către Recamier dă o idee mai completă a stării endometrului

• Colectarea întregii întinderi a mucoasei corporale oferă toate şansele de a descoperi într-un stadiu încă la debut a unui cancer endometrial.

• Fiabilitatea metodei este considerată a fi foarte aproape de 100%.

• “Chiuretajul etajat” preconizat de Magendie şi Kottmeier.

Markeri tumorali

• Flow citometria

• Regiuni de organizare nucleolară

• Antigene tumorale: CEA, CA-125, CA 19-9 şi CA 15-3

• Receptori hormonali

• TAG – 72

• Antigene leucocitare

Prognostic

• Stadializarea chirurgicală

• Adâncimea invaziei miometriale

• Implicarea cervicală

• Implicarea segmentului inferior uterin

• Implicarea spaţiilor capilare

• Gradingul

• Histologia

• Metastaze ganglionare pelvine şi paraaortice

• Citologie peritoneală pozitivă

• Metastaze anexiale

Factori de prognostic extrauterini

• - expresia crescută a p53 mutantă

• - exprimarea citosolică a VEGF sau a receptorului Flt-4 pentru VEGF

• -imunohistochimia poziti-vă pentru citokeratină la studiul ganglionilor sau prezenţa în plasmă a citokeratinei 20

• - negativitatea pentru ER • numărul crescut de regiuni

de organizare nucleolară

• - gradingul invadării spaţiilor limfo-vasculare

• - prezenţa protooncogenei c-Ets 1

• - prezenţa antigenului Ki-67 • - nivelul de CA-125 peste 35

U/mL • nivelurile TAG-72 (Tumor

associated glycoprotein) şi CA 15-3 dar cu sensibili-tate inferioară şi numeroa-se rezultate fals pozitive

Tratament

• Chirurgical

• Radioterapie preoperatorie

• Radioterapie postoperatorie

• Chimioterapie

• Hormonoterapie

Tratamentul chirurgical

Justificare

Stadializare chirurgicală

Limfadenectomia asociată

Factori chirurgicali de prognostic

Tehnica chirurgicală

• Îndepărtarea tumorii prin histerectomie totală extrafascială asociată cu anexectomie bilaterală rămâne primul pas în tratamentul adenocarcinomului endometrial.

• Această recomandare este larg răspândită şi cvasi-universală:

• •••• Tratamentul chirurgical este posibil în peste 90% cazuri

• ••••Permite orientarea rapidă asupra stadiului, şi evaluarea necesităţii limfadenectomiei pelvine şi paraaortice

• •••• O serie de manevre se pot realiza mai uşor chirurgical: citologie peritoneală, explorarea pelvisului, eventuala biopsie din epiploon

Radioterapie

o Marie Curie – descoperirea radiumului 1895

o Heyman – radioterapie intracavitară 1935

o Radioterapie preoperatorie

o Brahiterapie 60-70 Gy\vag şi 25-30\uter

o Radioterapie postoperatorie 40/50 Gy

o Radioterapia exclusivă

Chimioterapie

� Indicaţii

� Citostatice folosite singure sau în asociere

� Medicamente folosite: sărurile de platină, ciclofosfamida, 5 fluoro-uracilul, isofosfamida, paclitaxelul

� Polichimioterapia

� Concluzii

Hormonoterapie

• Progestative

• Istoric (Kelly şi Baker în 1961), • Cel mai folosit este medroxiprogesteronul acetat care se

administrează fie injectabil în forma retard, 400 mg/săptămână, fie oral între 200 şi 1000 mg/zi , rezultate

Alte soluţii: - tamoxifen

- interferon alfa

- aminoglutetimid

- anastrozol

- mifepriston

- clomifen

- analogi GnRH

Supravieţuire

• Supravieţuiri la 5 ani:

• Stadiul I – 90%

• Stadiul II – 83%

• Stadiul III – 43%

• Stadiul IV – durata medie de supravieţuire – 1 ani de la diagnostic

Concluzii

• Stadiile avansate continuă să aibă un prognostic rezervat

• Conduita standard: chirurgie + radioterapie

• Chimioterapia şi hormonoterapia au rezultate încă slabe

• Căi noi de cercetare pe linia interceptării oncogenezei

• Opţiunea posibilă actuală – diagnosticul precoce