Farmacologia aparatului digestiv

Afeciunile tractului digestiv i simptomele legate de acesta - cele mai frecvent ntlnite n patologia omului

Medicamentele cu aciune asupra unor boli sau simptome gastro intestinale - cele mai utilizate

Tratamentul afeciunilor tractului digestiv influenat de anumite caracteristici ale tractului digestiv

SECREIA GASTRIC Stomacul - 2,5 l suc gastric/zi.

Principalele componente ale sucului gastric sunt:

Pepsinogenul celulele peptice

HCl i factorul intrinsec celulele parietale

Mucusul - celulele secretorii mucoase mpreun cu bicarbonatul - formeaz un strat protector

PGE2 stimuleaz secreiile de mucus i bicarbonat.

Acidul clorhidric -

secretat de pompa de

protoni (H/K ATPasa)

din celulele parietale

ale epiteliului fundic

principalii factori care

regleaz secreia de

HCl.

Factori care HCl

Factori care HCl

Gastrina

Ach

HIS

PGE2

PGI2

Somatostatina

GASTRINA cel mai puternic stimulent al secreiei HCl hormon peptidic - celulele G (mucoasa antrala i

duodenala) Acioneaz pe receptorii CCK2 (mesager secund Ca++

intracel. i activarea pompei de protoni) Efectul principal - stimularea

secreie HCl, flux sanguin local motilitate

Eliberarea gastrinei - sub control nervos, umoral i a coninutului gastric

Secreie crescut - gastrinom (Sindromul Zollinger Ellison).

ACETILCOLINA (ACH)

Stimuleaz receptorii M3 (celulele parietale i enterocromafine).

SNC moduleaz activitatea sistemului nervos enteric via Ach, stimulnd secreia HCl (faza cefalic a secreiei HCl)

Ach - actioneaza indirect asupra celulelor parietale:

eliberarea de HIS din celulele enterocromafine fundice

eliberarea gastrinei din celulele G ale antrului piloric

HISTAMINA (HIS)

HIS - produs de celulele enterocromafine din vecintatea celulelor parietale.

Hormon local, difuzeaz n vecintate i activeaz receptorii H2.

Rec. H2 - acionai de cantiti de HIS mai mici dect cele necesare pentru a stimula receptorii H2 de pe vasele sanguine.

receptori n serpentin, cuplati cu proteina G

stimularea creterea secreiei de HCl

Mecanisme de aprare a mucoasei gastrice

mpotriva secreiei acide

sfincterul esofagian inferior (previne refluxul gastro-esofagian)

integritatea anatomic a mucoasei gastro-duodenale

mucusul gastric (barier cu rol protector) secreia - stimulat de PGE2 i PGI2

fluxul sanguin la nivelul mucoasei

secreia de bicarbonat de ctre celulele epiteliale gastrice

MEDICAMENTE ANTIULCEROASE

Boala ulceroas - dezechilibru ntre agresiunea clorhidropeptic i factorii de aprare ai mucoasei gastrice i intestinale

Infectia mucoasei cu H. Pylori

Fiziopatologic - mai multe variante ale bolii:

Ulcer peptic asociat cu infecia HP

Ulcer peptic cu hipersecreie acid, non HP pozitiv, non Zollinger-Ellison

Ulcer peptic asociat cu folosirea AINS

Ulcer peptic asociat cu sindromul ZE

Ulcer de stress (la pacienii n stare grav, ATI)

Factori de risc asociati cu UGD

tratament cu AINS

AHC

fumatul

sindromul Zollinger-Ellison

Posibil asociai:

tratament cu corticosteroizi

grupa sanguina OI

HLA B12, B5, Bw53

stressul

nivelul socio-economic sczut

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI

Abolirea simptomatologiei

Vindecarea ulcerului si reducerea riscului complicaiilor

Prevenirea recurenelor

putem aciona:

a) scderea aciditii gastrice - medicamente antisecretorii i antiacide

b) creterea mecanismelor de aprare ale mucoasei - protectoare ale mucoasei

ANTISECRETORIILE GASTRICE. INHIBITORII POMPEI DE PROTONI (IPP)

Pompa de protoni - enzim proprie a celulele parietale

gastrice, ATP-aza H+/K+ dependent

funcioneaz ca un sistem transportor

realizeaza efluxul ionilor de H+ necesari sintezei HCl, n

schimbul influxului celor de K+

IPP - cele mai eficiente medicamente disponibile pentru

scderea secreiei gastrice de HCl.

OMEPRAZOL, ESOMEPRAZOL, PANTOPRAZOL,

LANSOPRAZOL, RABEPRAZOL...

OMEPRAZOL, ESOMEPRAZOL, LANSOPRAZOL, PANTOPRAZOL,

RABEPRAZOL

substitueni diferii la gruprile benzimidazol i piridinice,

proprietile farmacodinamice ale

diferiilor IPP sunt similare

la doze echivalente eficacitatea lor

terapeutic este egal

MECANISM DE ACIUNE

promedicamente (activare n mediu acid)

legare covalenta de ATP-aza H+/K+ n celulele parietale gastrice inhibiia puternic i de durat a secreiei acide

efectul maxim dup 3 5 zile,

se menine nc 3 zile dup oprirea administrrii

Condiionare farmaceutic

capsule i compr. enterosolubile

se dizolv numai la pH alcalin, fiind absorbite n intestin

exist omeprazol, esomeprazol, pantoprazol i lansoprazol pentru

administrare i.v.

OMEPRAZOLUL

derivat de benzimidazol mixtur racemic de izomeri R i S. S-omeprazolul se elimin mai lent dect

omeprazolul, (T1/2 mai lung)

doz de 20 mg - inhib puternic secreia gastric acid (80-95%), cea bazal i cea stimulat de alimente.

doza de 40 mg inhib secreia acid 98% acioneaz n form ionizat (protonat)

acumulndu-se la nivelul canaliculelor secretorii aciune specific asupra celulelor parietale.

INDICAII

Ulcer gastro-duodenal:

20 mg/zi - vindecarea dup 2 sptmni n 84 % din cazuri, iar dup 4 sptmani n 97 %

40 mg/zi timp de 4 8 spt - vindecare 98 %

Boala de reflux gastro esofagian (BRGE)

Eradicarea infeciei cu HP (tripla terapie)

Medicament de elecie n sindromul Zollinger-Ellison

FARMACOCINETIC

similar pt toti inhibitorii pompei de protoni

(IPP)

absorbie digestiv bun i rapid

metabolizare n ficat

eliminare renal (lansoprazolul i prin scaun)

T crescut la pacienii cu insuficien renal

sau insuficien hepatic

FARMACOCINETIC

IPP - metabolizai extensiv n ficat (sistemul citocrom P450).

polimorfisme genetice ale acestor enzime - determin existena de concentraii plasmatice variabile la diferii indivizi

variaiile n concentraia plasmatic variaii ale eficacitii i o mai mare probabilitate de interaciuni medicamentoase;

Variaiile cele mai mari - omeprazolul, lansoprazolul i pantoprazolul

cele mai mici rabeprazolul i esomeprazolul

Interaciuni medicamentoase

Datorit faptului c

IPP sunt metabolizai

prin sistemul

enzimatic microzomal

citocrom P450 CYP,

pot s interfereze cu

alte medicamente

metabolizate pe

aceast cale.

REACII ADVERSE

bine tolerate, sigure

cefalee

diaree,

erupii cutanate (rush)

ameeli,

somnolen, confuzie, impoten, ginecomastie

mascheaza simptomatologia cc gastric

inhibiia prelungit a secreiei de HCl - hipergastrinemie.

favorizeaz dezvoltarea unor tumori

gastrointestinale (experim.)

msurarea concentraiei gastrinei serice - util n dozarea PPI la pacienii cu rspuns sczut

PREPARATE I DOZE

OMEPRAZOL (Omeprazol, Losec, Ultop, Helicid)

cpr. film. i caps. 10 mg, 20 mg i 40 mg.

20 mg/zi timp de 4 sptmni n ulcerul duodenal, 4 6 sptmni n ulcerul gastric, 4 8 sptmni n esofagita de reflux.

n cazurile severe - 40 mg/zi.

Nu necesit reducerea dozelor n insuficiena renal i hepatic.

poate fi folosit i la copii pentru tratamentul

BRGE, a esofagitei erozive i a ulcerului

peptic.

Dozele folosite la copii sunt mai mari pe

kg/corp comparativ cu adulii - capacitate

metabolic crescut.

ESOMEPRAZOLUL (NEXIUM)

cpr. film. 20 i 40 mg

stereoizomer al omeprazolului, forma S.

deosebiri - prezint o variabilitate mai mic a metabolizrii hepatice la diferii pacieni

se elimin mai lent din organism (T mai lung).

aceleai doze ca i omeprazolul, indicaii similare.

n insuficiena hepatic se reduc dozele.

PANTOPRAZOL (Controloc)

cpr. film. 20 i 40 mg, pulbere liofilizat pentru

sol. inj. 40 mg

40 mg/zi - doz unic

i.v. n bolus,

80 mg pantoprazol inhib secreia acid cu 80-

90% n decurs de o or dup injectare.

n sindromul Zollinger Ellison - 160-240 mg/zi.

LANSOPRAZOL (Lanzap) caps. 30 mg

30 mg/zi, preparate injectabile.

Se elimin i prin scaun - n insuficiena hepatic -recomand scderea dozelor.

RABEPRAZOL (Pariet) cpr. filmate 20 mg

asemntor, se administreaz 20-40 mg/zi

DEXLANSOPRAZOL (Kapidex) cps 30, 60 mg

enantiomer al lansoprazolului

aprobat de FDA pentru tratamentul GERD si al esofagitei erozive

nu necesita modificarea dozei in IH si IR

Dozele de IPP folosite - cele standard.

Unii pacieni au nevoie de doze mari; acestea sunt

ajustate n funcie de pacient astfel nct s se

amelioreze simptomatologia

Dozele cele mai mici - folosite n tratamentul de

ntreinere la pacienii cu simtomatologie sever

Eficacitatea - similar pentru dozele echivalente,

crescut fa de antihistaminicele H2

ANTAGONITII RECEPTORILOR H2

Mecanism de aciune

blocheaz competitiv receptorii H2 de pe celulele parietale

secreia gastric stimulat de HIS , gastrin.

secreia acid stimulat de Ach i cea stimulat de alimente n proporie de 90 %.

secreia de pepsin.

Inhib mai ales secreia acid bazal, eficace n scderea secreiei acide nocturne

Favorizeaza vindecarea ulcerului

Favorizeaz vindecarea ulcerului duodenal n ~ 4 sptmni i a celui gastric n 4 6 sptmni.

Recidivele dup oprirea tratamentului - aproximativ 75%

Tratamentul cu o doz de ntreinere de blocante H2 - scade frecvena recidivelor la aproximativ 15 %.

FARMACOCINETIC

se administreaz mai ales oral,

absorbie bun, Bd medie, legare redus de proteinele plasmatice.

Metabolizarea hepatic - n proporie mic, nu este necesar ajustarea dozelor n insuficiena hepatic.

Se elimin mai ales renal, n cazul alterrii funciei renale se reduc dozele corespunztor.

Trec prin placent, se elimin prin lapte.

preparate pentru administrare parenteral, i.m. sau i.v.

INDICAII

Ulcer gastric,

Ulcer duodenal,

Esofagit de reflux.

Att n tratamentul UGD ct i al BRGE, eficacitatea antihistaminicelor H2 este inferioar IPP

IPP tind s nlocuiasc blocanii receptorilor H2 i celelalte clase de antisecretorii gastrice.

Cimetidina (Tagamet)

compus cu nucleu imidazolinic

oral, doza medie - 800 mg./zi.

Scheme de tratament:

200 mg -200 mg-400 mg seara, sau

400mg 0 400 mg sau

doz unic seara 800 mg, eficacitatea - similar.

vindecarea - dup 4-6 sptmni UD, 8 spt UG.

prevenirea recidivelor - 400 mg.

In esofagita de reflux - aceleai doze 4 spt.

Reactii adverse

diaree, greuri, vrsturi, cefalee, dureri musculare, uscciunea gurii.

efecte antiandrogenice - ginecomastie, galactoree, oligospermie, impoten

confuzie, somnolen sau agitaie (rar)

f. rar poate - hipergastrinemie.

Cimetidina inhib citocromul P 450 i ntrzie metabolizarea unor medicamente

Ex: anticoagulantele orale, carbamazepina, nifedipina, teofilina, antidepresivele triciclice - necesar ajustarea dozelor

RANITIDINA (Ulcoran, Zantac, Sostril )

asemntoare cimetidinei

poten mai mare (300 mg ranitidin - echivalente cu 800 mg cimetidin)

Eficacitatea - similar cimetidinei

oral 300 mg/zi n doz unic seara n ulcerul activ

150 mg. pentru prevenirea recidivelor.

In hemoragiile digestive sau preoperator pentru prevenirea ulcerelor de stress - iv.

mai bine suportat, efectul antiandrogenic este nul, inhib slab citocromul P450

Famotidina (Famotidine, Gastrosidin)

poten superioar - 40 mg. - echivalenta cu 800 mg cimetidin.

eficacitate similar,

se administreaz n doz unic 40 mg. n UGD activ i 20 mg. preventiv.

bine suportat, reacii adverse sub 1%.

Nizatidina (Axid, Nizax) 300 mg/zi

Roxatidina (Roxane) - asemntoare famotidinei, 150 mg/zi

ANTAGONISTII H2

TOLERANA

Folosirea pe perioade lungi de timp a AH toleran

Responsabil de scderea eficacitii AH2 n administrare ndelungat

ntreruperea tratamentului de lung durat, att cu antihistaminice H2 ct i cu IPP determin hipersecreie acid de rebound

se recomand - ntreruperea tratamentului prin reducerea progresiv a dozelor i eventual, administrarea de antiacide la pacienii cu risc.

M COLINOLITICELE

scad influenele vagale excitosecretorii - blocarea receptorilor M1 din ganglionii intramurali gastrici.

secreia bazal de HCl cu 40-50 % (volumul, mai puin concentraia de acid clorhidric).

secreia de pepsin i alte secreii exocrine, mai ales secreia salivar

Reduc frecvena recidivelor i a complicaiilor ulcerului gastro-duodenal i grbesc vindecarea bolii.

Se pot asocia cu antiacidele.

PIRENZEPINA (Pirehexal)

compr. 25 i 50 mg

Eficacitatea n UGD - apropiat de a

cimetidinei, inferioar IPP

Vindecare - dup 4 sptmni de tratament n

75 % din cazuri n UD i n 80 % cazuri n U

G.

Nu se folosete n BRGE (prin efect

parasimpaticolitic),

Reacii adverse:

uscciunea gurii

tulburri de vedere

Contraindicaii:

adenom de prostat,

glaucom cu unghi nchis

Doze:

50 mg de 2 ori/zi n ulcerul activ.

25 mg de 2 x / zi pentru prevenirea apariiei crizelor primvara i toamna.

ANTIACIDELE baze slabe capabile s neutralizeze HCl - creterea

pH gastric,

scad activitatea pepsinei - contribuie la eficacitatea terapeutic.

linitesc durerea n ulcer, acioneaz simptomatic i grbesc vindecarea UD,

eficacitatea n esofagita de reflux i n UG - slab.

ANTIACIDELE

clasificate n nesistemice i sistemice.

nesistemice: neutralizeaz HCl din stomac - sruri insolubile care nu se absorb i nu modific echilibrul acido-bazic.

sistemice: acestea se absorb la doze crescute, producnd alcaloz metabolic.

se administreaz n mod obinuit asociate ntre ele, pe cale oral, sub form de comprimate orale sau comprimate pentru supt, pulberi sau suspensie.

Indicatii: dispepsii, simptomatic in UGD, BRGE

Biodisponibilitatea - mai mare pentru formele lichide.

Dac se administreaz sub form de comprimate - mestecate (efect maxim).

Administrarea antiacidelor pe stomacul gol - efect de scurt durat (30).

Prezena alimentelor n stomac - prelungete efectul la 4-5 ore.

Cele mai folosite antiacide - srurile de aluminiu i magneziu

COMPUII DE ALUMINIU. HIDROXIDUL DE ALUMINIU

antiacid nesistemic, lent i durabil

dup mas, pe stomacul gol - puin eficace.

R. adv: - constipaie, greuri, vrsturi, caren de

fosfai dup tratament ndelungat (crete

eliminarea fecala)

n insuficien renal, concentraiile crescute de Al

pot determina fenomene toxice (osteodistrofie,

miopatie proximal, encefalopatie)

COMPUII DE ALUMINIU. HIDROXIDUL DE ALUMINIU

Scad biodisponibilitatea unor medicamente

administrate simultan (se administreaz la cel

puin 2 ore dup

Se banuieste ca Al absorbit poate fi implicat n

producerea bolii Alzheimer

Se administreaz ca suspensie sau gel 5 30

ml / doz

Carbonatul de Al, fosfatul de Al. - asemntoare

Compuii de Magneziu

Hidroxidul de Mg - antiacid cu aciune rapid,

intens i de durat scurt.

Nu produce alcaloz sistemic, n intestin

formeaz sruri insolubile eliminate prin scaun.

Ionii de Mg au proprieti laxative.

1g substan neutralizeaz 30 mEq HCl

Compuii de Magneziu Oxidul de Mg (magnezia usta) formeaz n ap

hidroxid de Mg,

folosit ca antiacid i laxativ.

1g oxid de Mg neutralizeaz 50 mEq HCl.

Trisilicatul de Mg - efect lent i durabil

absoarbe pepsina.

In doze mai mari are efecte laxative.

COMPUII DE MAGNEZIU

Toi compuii de Mg n doze mari pot produce fenomene toxice la bolnavii cu insuficien renal

Carbonatul de Mg :

are efect. slab, lent, durabil; poate produce balonare. Compui de Al i Mg Magaldrat (Riopan ) efect rapid i de durat. Almagel, Maalox, Malucol - suspensie 15 ml o dat

CARBONATUL DE CA (Antacid)

Aciune rapid, intens i durabil. Provoac secreie acid de rebound Efect antidiareic (adsorbant). Reacii adverse - hipercalcemie cronic, calculoz

renal, constipaie, balonare i flatulen Sindromul lapte-alcaline - administrare cronic de

doze mari

Administrare oral 1 2 g / zi. Rennie (carbonat de Ca i carbonat de Mg) Dicarbocalm (carbonat de Ca, carbonat de Mg,

trisilicat de Mg)

MISOPROSTOLUL

PGE2, PGE1 i PGI - inhibitoare ale secreiei gastrice i protectoare ale mucoasei.

Deficitul n sinteza PG - implicat n patogeneza bolii ulceroase.

Misoprostolul (Cytotec)

derivat de sintez al PGE1.

secretia acid stimulat de alimente, mai puin cea bazal.

efect citoprotector

amelioreaz circulaia local, favorizeaz procesele de vindecare a mucoasei gastrice i duodenale

Indicatii

UD, ulcere dup folosirea AINS.

Doza : 0,2 mg de 4 X/ zi sau 0,4 mg de 2 x/ zi 4 8 spt. - n UD i UG

pentru profilaxia ulcerului medicamentos (principala indicaie )

0,2 mg de 4 x / zi ct timp dureaz trat. cu AINS.

Ra: diaree (trectoare), colici abdominale.

Are aciune ocitocic,

poate declana avortul sau naterea prematur

SUCRALFATUL (Venter, Sucralfate )

Compus cu molecul complex ( zaharoz sulfatat conjugat cu hidroxid de aluminiu).

Se leaga de mucine formand un gel protector care se leag de craterul ulceros.

Sucralfatul:

protejeaz mucoasa ,

scade inflamaia i favorizeaz vindecarea leziunilor,

crete secreia de mucus i modific compoziia acestuia,

stimuleaz secreia de PG

INDICAII

ulcer duodenal (eficacitate comparabil cu

Cimetidina )

1 g de 4 x/zi cu 30 nainte de mese i la culcare,

timp de 4-8 sptmni.

UG cu reflux biliar

Scade recurenele i recderile n UD

Nu are eficacitate bun n esofagita de reflux, leziuni ulcerative dup AINS, profilaxia ulcerelor de stress.

p.o. compr sau susp, pe stomacul gol, cu 1h nainte de mese.

Nu se asociaz cu blocanii H2 i cu antiacide !

Scade eficacitatea unor medicamente administrate simultan: teofilin, chinolone, digoxin

Ra: constipaie, uscciunea gurii, cefalee, greuri, vrsturi, erupii cutanate

SRURILE DE BISMUT

Subcitratul de Bi coloidal (dicitrato-bismutatul-tripotasic)

De-Nol = complex coloidal coninnd cantiti sczute

de Bi.

Precipit n prezena HCl formnd un depozit aderent

de suprafaa leziunilor ulceroase, cu rol protector;

stimuleaz secreia de PG

Aciunea principal - antibacterian fa de HP, efect

toxic asupra bacilului

Eficacitate similar Cimetidinei i Ranitidinei.

La ora actual protectoarele mucoasei sunt utilizate

mai puin datorit existenei unor medicamente

mei eficiente.

Administrat p.o., comprimate sau soluie cu or

nainte de micul dejun i cin, 1 luna

Ra: greuri, nnegrirea scaunului

CI: I.R., sarcin, nu se asociaz cu Aa sau lapte

TERAPIA H.PYLORI

H. pylori - bacil gram negativ care se gsete n mucus,

izolat prima dat n 1983.

provoac inflamaia mucoasei gastrice, scade capacitatea de aprare a mucoasei.

implicat n patologia bolii ulceroase, a limfomului malign i a adenocarcinomului gastric.

Bacilul - prezent la 20% din populaie i la 70 90% din bolnavii ulceroi.

UGD HP POZITIV. TERAPIA HP Tripla terapie: 7 zile

IPP + Amoxicilina 2x1000 mg+ Claritro 2x 500 mg

IPP+ Amoxi + Metronidazol 2x500 mg IPP + Claritro + Metronidazol Bismut subcitrat 4x120 mg +

Metronidazol + Tetraciclina 4x500 mg

Ranitidin bismut citrat 2x400 mg +claritro+ metronidazol

Terapia cvadrupla

IPP + Bismut subcitrat + metronidazol + tetraciclina

Tratamente de ntreinere pentru prevenirea activrii ulcerului

Se recomand la pacienii cu recidive frecvente n ciuda eradicrii H. pylori sau la cei cu recderi frecvente i HP negativ.

Durata tratamentului profilactic - controversat.

Cimetidin 400 mg

Ranitidin sau Nizatidin 150 mg

Famotidin 20 mg

seara la culcare.

IPP - nu se folosesc uzual pentru prevenirea recurenelor

Tratamentul ulcerelor induse de folosirea medicamentelor

Tractul gastro-intestinal - afectat prin contactul direct medicamente - mucoasa sau prin efectele

sistemice

multe medicamente pot genera leziuni la nivelul tractului gastro-intestinal: corticosteroizii, AINS,

alcoolul, clorura de potasiu etc.

frecvent reacii adverse digestive: gastrita eroziv, ulcer i diaree.

Consecine: complicaii severe sau chiar deces.

Aspirina i celelalte AINS - utilizate de milioane de oameni, pe perioade lungi de timp, n tratamentul artropatiilor inflamatorii.

pot determina afectare acut sau cronic a mucoasei gastro-intestinale.

Inhibitorii selectivi ai COX2 produc leziuni gastro-intestinale n mai mic msur,

folosirea lor - asociat cu creterea riscului de apariie a evenimentelor cardiovasculare majore i a mortalitii prin accidente tromboembolice

Studii endoscopice la bolnavii sub tratament cu AINS - apariia hemoragiilor submucoase la 2 ore de la administrarea AINS.

Leziunile acute - pot fi reduse prin administrare de preparate enterosolubile sau prin reducerea secretiei acide gastrice.

Studii clinice la bolnavii sub tratament cronic cu AINS - 20-25 % din pacieni prezint simptome dispeptice,

Studii endoscopice - n 40-50 % din cazuri pacienii prezentau gastrit eroziv i n 10-25 % ulcer gastric sau duodenal.

simptomatologia nu se coreleaz cu gradul leziunilor morfopatologice, (absena simptomelor nu exclude prezena leziunilor endoscopice).

Tratamentul profilactic cu misoprostol scade incidena UG la pacienii n tratament cronic cu AINS.

Nu s-a stabilit nc toxicitatea pe termen lung a misoprostolului

Prevenirea ulcerului indus de AINS

Misoprostol 200 g de 4 ori/zi

IPP n doze standard

Dac ulcerul a aprut, IPP sunt cele mai eficiente pentru vindecarea acestuia.