Boli Cromosomice Boli Rare Bucuresti 2010

11

Bolile cromosomiceBolile cromosomice

exemplu de afecţiuni rare exemplu de afecţiuni rare – probleme de diagnostic – probleme de diagnostic

clinic şi citogenetic in clinic şi citogenetic in practica medicala curentapractica medicala curenta

Conf. dr. Eusebiu Vlad GORDUZAConf. dr. Eusebiu Vlad GORDUZADisciplina de Genetică MedicalăDisciplina de Genetică MedicalăUMF “Gr. T. Popa” IaşiUMF “Gr. T. Popa” Iaşi

22

Boli cromosomice - date generaleBoli cromosomice - date generale

maladii determinate de:maladii determinate de: mutaţii genomice (anomalii numerice ale mutaţii genomice (anomalii numerice ale

cromosomilor) cromosomilor) mutaţii cromosomice (anomalii ale mutaţii cromosomice (anomalii ale

structurii normale a cromosomilor). structurii normale a cromosomilor).

Produc modificări importante ale Produc modificări importante ale materialului genetic → afecţiuni materialului genetic → afecţiuni umane grave.umane grave.

33

Boli cromosomice - date generaleBoli cromosomice - date generale

importantă componentă a patologiei importantă componentă a patologiei genetice umane prin:genetice umane prin: frecvenţa globală marefrecvenţa globală mare consecinţe fenotipice şi reproductive grave.consecinţe fenotipice şi reproductive grave.

peste 600 de sindroame cromosomice. peste 600 de sindroame cromosomice. 0,7%0,7% din nou-născuţi, din nou-născuţi, 2%2% din sarcinile femeilor cu vârsta peste din sarcinile femeilor cu vârsta peste

35 de ani în momentul concepţiei 35 de ani în momentul concepţiei >> 50%50% din produşii avorturilor spontane din produşii avorturilor spontane

din primul trimestru.din primul trimestru.

44

Consecinţele anomaliilor cromosomice neechilibrateConsecinţele anomaliilor cromosomice neechilibrate

Consecinţele anomaliilor cromosomice Consecinţele anomaliilor cromosomice neechilibrate numerice şi structurale depind de neechilibrate numerice şi structurale depind de mai mulţi mai mulţi factorifactori:: tipul anomalieitipul anomaliei, , cantitatea de material cantitatea de material

genetic activgenetic activ

mărimea dezechilibrului genicmărimea dezechilibrului genic::

tipul cromosomului afectattipul cromosomului afectat

numărul de celule afectatenumărul de celule afectate;;

55

Boli cromosomice - date generaleBoli cromosomice - date generale Indiferent de cromosomul afectat, toate Indiferent de cromosomul afectat, toate

anomaliile cromosomice neechilibrate viabile anomaliile cromosomice neechilibrate viabile prezintă o serie de prezintă o serie de trăsături comunetrăsături comune::

tulburări de creştere şi dezvoltare pre- şi tulburări de creştere şi dezvoltare pre- şi postnatală;postnatală;

retard psiho-motor;retard psiho-motor; tulburări de reproducere, manifestate prin: tulburări de reproducere, manifestate prin:

sterilitate şi/sau infertilitate (avorturi repetate sterilitate şi/sau infertilitate (avorturi repetate sau naştere de copii plurimalformaţi morţi sau sau naştere de copii plurimalformaţi morţi sau vii);vii);

sindrom plurimalformativ specific fiecărei sindrom plurimalformativ specific fiecărei anomalii în parte. anomalii în parte.

66

Boli cromosomice - date generaleBoli cromosomice - date generale Anomaliile de număr sau structură Anomaliile de număr sau structură

neechilibrateneechilibrate → fenotip → fenotip anormalanormal → cel mai → cel mai frecvent letal → avort spontan sau nou frecvent letal → avort spontan sau nou născut mort. născut mort.

Incidenţa anomaliilor cromosomice Incidenţa anomaliilor cromosomice neechilibrate la n.n. = neechilibrate la n.n. = 1/2501/250 → → sindroame sindroame cromosomice cromosomice Trisomii completeTrisomii complete Monosomie XMonosomie X Trisomii parţialeTrisomii parţiale Monosomii parţiale. Monosomii parţiale.

77

Incidenţa anomaliilor cromosomice la nou-născuţi

Trisomie autosomală13 – sindrom Patau18 – sindrom Edward21 – sindrom Down

0,08‰0,15‰1,2‰

Global 1,4‰

Triploidie 0,02‰

Aneuploidii gonosomale la băieţi

47,XXY – sindrom Klinefelter47,XYY – sindrom dublu Yalte

1 ‰1 ‰

0,74‰

Global 2,75‰

Aneuploidii gonosomale la fete

monosomie X – sindrom Turner47,XXX – sindrom triplo Xalte

0,3‰

1,1‰0,37‰

Global 1,8‰

Anomalii cromosomice structurale neechilibrate 0,7‰

Anomalii cromosomice neechilibrate (numerice şi structurale) 4‰ (1/250)

Anomalii cromosomice structurale echilibrate

Translocaţii reciproceTranslocaţii RobertsonieneInversii

2,5‰1‰

0,8‰

Global 4,3‰

Total 8,3‰ (1/120)

88

Trisomii Trisomii autosomalautosomal

ee

99

SINDROMUL PATAU

Determinat de trisomia 13;Incidenţă 1/5000-10.000 de naşteri;Mortalitate crescută – 98% mor în primul an de viaţă; Fenotip:

holoprozencefalie - defect al liniei mediene (emisfer cerebral unic, agenezie de corp calos, ventricul cerebral unic, microftalmie/anoftalmie, ciclopie/proboscis, despicătură velo-palatină mediană)Întârziere de dezvoltare intrauterină (L, G ↓) defect de scalp, polidactilie, unghii înguste şi convexe.

Screening şi diagnostic prenatal citogenetic – triplu test + ecografie fetală + amniocenteză [10, 20]

1010

SINDROMUL PATAU

1111

SINDROMUL PATAU

1212

SINDROMUL EDWARD

Determinat de trisomia 18;Incidenţă 1/5000-8000 de naşteri;Mortalitate crescută – 98% mor în primul an de viaţă; Fenotip:

dolicocefalie cu occiput proeminent, dismorfie facială cu frunte teşită, microretrognatism, implantare joasă a urechilor, cu hipoplazia părţii anterioare ("urechi de faun") mâini cu degete flectate, încălecate, picioare deformate “în piolet”. malformaţii cardiace şi cerebrale,

Screening şi diagnostic prenatal citogenetic – triplu test + ecografie fetală + amniocenteză [10, 20]

1313

SINDROMUL EDWARD

1414

SINDROMUL EDWARD

1515

Monosomii Monosomii autosomalautosomale parţialee parţiale

1616

Sindroame Sindroame produse prin produse prin

deleţii deleţii microscopicemicroscopice

1717

SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN

monosomia 4p-, incidenţă 1/50.000 de naşteri. fenotip

hipotrofie staturo-ponderală marcată, dismorfie cranio-facială:

microcefalie, hipertelorism, arcade sprâncenare proeminente, rădăcină nazală lărgită gură cu colţurile “căzute” anomalii auriculare

anomalii cardiace defecte septale interatrial / interventricular

retard mental sever.

Regiune critică - 4p16 Speranţa de viaţă este limitată, 1/3 din cazuri murind în primul an de

viaţă. [5, 20]

181846,XX,del(4)(p16→pter)

1919

Sindrom Wolf-Hirschhorn – microdeleţie 4p

Cromosom 4 anormal

Cromosom 4 normal

verde – sonda CEP4 specifică regiunii centromerice a cromosomului 4, roşu - sonda LSI ELN specifică regiunii 4p16

Prin amabilitatea Prof. O. Bartsch, Laboratorul de Genetică al Universităţii din Drezda

Etiopatogenia anomaliilor cromosomice Etiopatogenia anomaliilor cromosomice structurale neechilibratestructurale neechilibrate

2020

SINDROMUL CRI DU CHAT

monosomia parţială 5p. incidenţa 1/50000 de naşteri, 1%.copii cu retard mental sever semnele clinice sugar: plâns caracteristic,

microcefalie, dismorfie cranio-facială cu facies rotund, hipertelorism, epicantus, urechi jos inserate.

semne clinice copil mare (adult) dismorfia facială: facies îngust, micrognaţie, ştergerea unghiului mandibular, hipostatură.

retard mental sever (QI =20). malformaţii cardiace şi anomalii genito-urinare. deleţie 5p15.2, [12, 13, 20, 27]

2121

Sindromul cri du chat

2222

Sindroame Sindroame produse prin produse prin

deleţii deleţii submicroscopicesubmicroscopice

2323

Sindroame cu Sindroame cu microdeleţiimicrodeleţii

Îmbunătăţirea tehnicilor de marcaj Îmbunătăţirea tehnicilor de marcaj cromosomic şi aplicarea tehnicii FISH au cromosomic şi aplicarea tehnicii FISH au permis depistarea de microdeleţii şi permis depistarea de microdeleţii şi microduplicaţii cromosomice asociate unor microduplicaţii cromosomice asociate unor sindroame plurimalformative → sindroame plurimalformative → sindroame sindroame ale genelor contigueale genelor contigue..

examenul clinicexamenul clinic → → esenţial pentru alegerea esenţial pentru alegerea sondei sondei FISH FISH potrivite.potrivite.

2424

Sindrom Deleţie Manifestări clinice

Sindrom Langer-Giedion(triho-rino-falangian)

del (8q24.1) Multiple exostoze, aspect particular al nasului, păr subţire, anomalii falangiene.

Sindrom “WAGR” del (11p13) Tumoră Wilms, aniridie, displazie genito-urinară, retard mental.

Sindrom Prader-Willi del(15q11-q13) Hipotonie neonatală, retard mental, obezitate, dismorfie facială, acromicrie.

Sindrom Angelman del (15q11-q13) Retard mental, hipostatură, ataxie, crize de râs.

Sindrom Rubinstein-Taybi

del (16p13.3) Retard mental, hipostatură, police şi haluce late.

Sindrom Smith-Magenis

del (17p11.2) Retard mental, dismorfie, hiperactivitate, automutilare.

Sindrom Miller-Dieker del (17p13.3) Lisencefalie, retard mental, dismorfie facială.

Sindrom Alagille del (20p11-p12) Colestază cronică, dismorfie facială, anomalii vertebrale.

sindrom DiGeorge şivelo-cardio-facial

del (22q11.2) Hipoplazia timusului şi paratiroidelor, malformaţii cardiace, dismorfie facială, retard mental, despicătură palatină.

2525

Sindromul Sindromul Velo-cardio-Velo-cardio-facialfacial

MicrodeleMicrodeleţţiiee 22q11.2 22q11.2 clinicclinic::

DDisismormorfie fie facialfacială caracteristicăă caracteristică Despicătură Despicătură palatpalatinăină sau insuficienţă sau insuficienţă velo-velo-

faringiană → dificultăţi de fonaţiefaringiană → dificultăţi de fonaţie Malformaţii cardiace (defecte septale, Malformaţii cardiace (defecte septale,

tetralogie Fallot)tetralogie Fallot) Dificultăţi de învăţareDificultăţi de învăţare

2626

Sindromul Sindromul Velo-cardio-Velo-cardio-facial facial

EtiologEtiologieie ClasicClasic

DeleDeleţie ţie microscopicmicroscopicăă 22q11 - 15-20% 22q11 - 15-20% FISH FISH

DeleDeleţie subţie submicroscopicmicroscopicăă 22q11.2 - 63% 22q11.2 - 63% Absenţa deleţiei Absenţa deleţiei - 17%- 17%

RRegiegiuunnee critic critică ă minimminimă - ă - 480 kb 480 kb 5 gene5 gene candidatcandidat ÎÎn 10-15% n 10-15% din cazuridin cazuri, , deleţia este moştenită de deleţia este moştenită de

la unul din părinţi după un model DA → risc de la unul din părinţi după un model DA → risc de recurenţă 50%recurenţă 50%

2727

Sindromul Sindromul Velo-cardio-Velo-cardio-facialfacial ClinicClinicăă

Dismorfie cranio-facialăDismorfie cranio-facială Nas bulbos cu filtru lungNas bulbos cu filtru lung Faţă alungităFaţă alungită Gură micăGură mică Urechi miciUrechi mici microretrognaţiemicroretrognaţie

Voce nazonatăVoce nazonată Malformaţii cardiace conotruncale – tetralogie FallotMalformaţii cardiace conotruncale – tetralogie Fallot HHiipocalcemipocalcemiee imunodeficienţăimunodeficienţă Dificultăţi de învăţare Dificultăţi de învăţare tulburări de comportamenttulburări de comportament

3131

SINDROM PRADER-WILLISINDROM PRADER-WILLI 11//10.000-110.000-1//20.000 n.n.20.000 n.n. microdeleţiemicrodeleţie//deleţie 15q11-q13deleţie 15q11-q13 Hipotonie severă în perioada de nou-născutHipotonie severă în perioada de nou-născut Dificultăţi de alimentaţie la sugar Dificultăţi de alimentaţie la sugar → gavaj→ gavaj Hiperfagie după 1 an Hiperfagie după 1 an → → Creştere rapidă în greutate Creştere rapidă în greutate → Obezitate → Obezitate

hipotalamicăhipotalamică Dismorfie craniofacialăDismorfie craniofacială: : Îngustarea diametrului bifrontal; Ochi cu Îngustarea diametrului bifrontal; Ochi cu

formă de migdală;Gură cu colţuri căzuteformă de migdală;Gură cu colţuri căzute HipostaturăHipostatură;; HHiipogonadism: pogonadism: Hipoplazie genitalăHipoplazie genitală Pubertate întârziatăPubertate întârziată InfertilitInfertilitateate Dezvoltare psihocomportamentală deficitarăDezvoltare psihocomportamentală deficitară→ retard mental + → retard mental +

anomalii de învăţareanomalii de învăţare Acromicrie; Acromicrie;

3232

SINDROM SINDROM PRADER-PRADER-WILLIWILLI

Crs 15

3333

modificări genetice:modificări genetice: deleţie 15q11-q13 deleţie 15q11-q13 de novode novo - 75% din cazuri - 75% din cazuri - -

origine paternă;origine paternă; disomia uniparentală maternă a cromosomului disomia uniparentală maternă a cromosomului

15 15 - - 20% din cazuri;20% din cazuri; deleţia interstiţială 15q11-q13 moştenită pe linie deleţia interstiţială 15q11-q13 moştenită pe linie

paternă;paternă; mutaţia centrului de amprentare, care mutaţia centrului de amprentare, care

controlează modificările epigenetice ale genelor controlează modificările epigenetice ale genelor amprentate din regiunea 15q11-q13amprentate din regiunea 15q11-q13 - - 1% din 1% din cazuri.cazuri.

3434

SINDROM PRADER-WILLISINDROM PRADER-WILLI

3535Cromosom 15 normalCromosom 15 cu deleţie

3636

SINDROM WILLIAMSSINDROM WILLIAMS

1/7.000-20.000 de naşteri Deleţie 7q11 hipostatură (-2 SD), dismorfie facială:

facies de ”elf”, iris stelat, nas cu rădăcină aplatizată şi vârf bulbos cu narine

antevertate, buze groase, macrostomie, Filtru lung;

Inteligenţă liminală cu tulburări comportamentale (de tip “party”).

3838

46,XX,del(7)(q11.23;q11.23)

3939

46,XX,ish del(7)(q11.23;q11.23)(ELN-)

Cromosom 7 normal

Cromosom 7 anormal

4040

INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI CROMOSOMILOR UMANICROMOSOMILOR UMANI

La indivizii cu La indivizii cu stări intersexualestări intersexuale, analiza cromosomilor , analiza cromosomilor permite permite stabilirea concordanţei între sexul geneticstabilirea concordanţei între sexul genetic şi cel civilşi cel civil precum şi decelarea unor eventuale anomalii cromosomice.precum şi decelarea unor eventuale anomalii cromosomice.

La indivizii cu La indivizii cu sindroame plurimalformativesindroame plurimalformative (trei sau mai (trei sau mai multe malformaţii) cu sau fără retard mental, este utilă multe malformaţii) cu sau fără retard mental, este utilă efectuarea analizei cromosomice, deoarece poate fi efectuarea analizei cromosomice, deoarece poate fi identificată prezenţa unei identificată prezenţa unei anomalii cromosomice numerice anomalii cromosomice numerice sau structurale neechilibrate micisau structurale neechilibrate mici; analiza cromosomică ; analiza cromosomică este importantă chiar şi când diagnosticul clinic este cert, este importantă chiar şi când diagnosticul clinic este cert, ca în sindromul Down, deoarece permite depistarea tipului ca în sindromul Down, deoarece permite depistarea tipului de dezechilibru cromosomic, aspect important pentru de dezechilibru cromosomic, aspect important pentru acordarea sfatului genetic.acordarea sfatului genetic.

În În debilităţile mentale de cauză necunoscutădebilităţile mentale de cauză necunoscută, cu sau , cu sau fără tulburări de comportament, efectuarea cariotipului fără tulburări de comportament, efectuarea cariotipului poate indica prezenţa unei poate indica prezenţa unei anomalii cromosomice anomalii cromosomice structurale neechilibratăstructurale neechilibrată..

4141


La persoane cu La persoane cu dezvoltare anormală a caracterelor dezvoltare anormală a caracterelor sexuale secundaresexuale secundare (de exemplu băieţi cu pilozitate (de exemplu băieţi cu pilozitate sexuală redusă şi voce înaltă) sau întârzierea apariţiei sexuală redusă şi voce înaltă) sau întârzierea apariţiei pubertăţii (în special la fete cu talie mică sau la băieţi pubertăţii (în special la fete cu talie mică sau la băieţi longilini) efectuarea cariotipului permite identificarea unei longilini) efectuarea cariotipului permite identificarea unei anomalii gonosomiceanomalii gonosomice (monosomie X sau trisomie XXY). (monosomie X sau trisomie XXY).

La La cuplurile cu sterilitate primarăcuplurile cu sterilitate primară de origine de origine nedeterminată efectuarea cariotipului poate releva o nedeterminată efectuarea cariotipului poate releva o anomalie gonosomică sau o anomalie structurală anomalie gonosomică sau o anomalie structurală echilibratăechilibrată..

La La cuplurile cu avorturi spontane repetatecuplurile cu avorturi spontane repetate sau sau copii copii născuţi morţinăscuţi morţi, efectuarea cariotipului poate indica prezenţa , efectuarea cariotipului poate indica prezenţa unei unei anomalii cromosomice echilibrateanomalii cromosomice echilibrate, răspunzătoare de , răspunzătoare de accidentele reproductive. Efectuarea cariotipului la accidentele reproductive. Efectuarea cariotipului la produşii de avortproduşii de avort poate indica existenţa unei poate indica existenţa unei anomalii anomalii numerice sau a unei anomalii cromosomice structurale numerice sau a unei anomalii cromosomice structurale neechilibrată letaleneechilibrată letale..

4242


La La părinţii copiilor cu anomalii structurale neechilibratepărinţii copiilor cu anomalii structurale neechilibrate (cu boli cromosomice), efectuarea cariotipului este (cu boli cromosomice), efectuarea cariotipului este necesară, deoarece poate releva prezenţa unei necesară, deoarece poate releva prezenţa unei anomalii anomalii cromosomice structurale echilibratecromosomice structurale echilibrate, ,

La La rudele apropiate ale indivizilor cu anomalii rudele apropiate ale indivizilor cu anomalii cromosomice echilibratecromosomice echilibrate efectuarea cariotipului poate efectuarea cariotipului poate releva releva aceeaşi anomalieaceeaşi anomalie, aspect important pentru stabilirea , aspect important pentru stabilirea riscului de recurenţă al anomaliei.riscului de recurenţă al anomaliei.

La La persoanele expuse la acţiunea unor agenţi mutagenipersoanele expuse la acţiunea unor agenţi mutageni (radiaţii ionizante, agenţi alchilanţi) efectuarea analizei (radiaţii ionizante, agenţi alchilanţi) efectuarea analizei cromosomice permite, uneori, identificarea unor cromosomice permite, uneori, identificarea unor anomalii anomalii cromosomice structurale neechilibrate dobânditecromosomice structurale neechilibrate dobândite, de tipul , de tipul cromosomilor inelari sau cromosomilor dicentrici.cromosomilor inelari sau cromosomilor dicentrici.

4343


În unele forme de În unele forme de cancercancer, efectuarea cariotipului poate releva o , efectuarea cariotipului poate releva o anomalie cromosomică structurală dobândităanomalie cromosomică structurală dobândită. Astfel, în leucemia . Astfel, în leucemia mieloidă cronică poate fi identificat cromosomul Philadelphia 1 mieloidă cronică poate fi identificat cromosomul Philadelphia 1 (translocaţie între cromosomii 9 şi 22) în retinoblastom există o deleţie (translocaţie între cromosomii 9 şi 22) în retinoblastom există o deleţie 13q−, iar în tumora Wilms (nefroblastom) poate fi identificată o deleţie 13q−, iar în tumora Wilms (nefroblastom) poate fi identificată o deleţie 11p−. Detecţia anomaliei cromosomice specifice este utilă pentru 11p−. Detecţia anomaliei cromosomice specifice este utilă pentru identificarea recidivelor şi, în unele cazuri, pentru stabilirea identificarea recidivelor şi, în unele cazuri, pentru stabilirea prognosticului pacienţilor.prognosticului pacienţilor.

Diagnosticul prenatalDiagnosticul prenatal este indicat pentru cuplurile cu risc crescut (un este indicat pentru cuplurile cu risc crescut (un părinte purtător al unei anomalii cromosomice echilibrate, cupluri care părinte purtător al unei anomalii cromosomice echilibrate, cupluri care au avut copii cu anomalii cromosomice neechilibrate, vârstă maternă au avut copii cu anomalii cromosomice neechilibrate, vârstă maternă avansată – peste 35 de ani - în momentul concepţiei). Realizarea avansată – peste 35 de ani - în momentul concepţiei). Realizarea analizei cromosomilor din celulele fetale (din lichidul amniotic sau analizei cromosomilor din celulele fetale (din lichidul amniotic sau vilozităţile coriale) permite evidenţierea unor vilozităţile coriale) permite evidenţierea unor anomalii cromosomice anomalii cromosomice numerice sau structurale neechilibratenumerice sau structurale neechilibrate. În cazul identificării unor . În cazul identificării unor anomalii cromosomice cuplul parental poate opta pentru întreruperea anomalii cromosomice cuplul parental poate opta pentru întreruperea sarcinei.sarcinei.

4444

CONCLUZIICONCLUZII Investigarea cromosomică este necesară în Investigarea cromosomică este necesară în

următoarele situaţii: sindrom plurimalformativ, următoarele situaţii: sindrom plurimalformativ, retard mental, sterilitate, infertilitate, tulburări de retard mental, sterilitate, infertilitate, tulburări de sexualizare, cancere, diagnostic prenatal. sexualizare, cancere, diagnostic prenatal.

Recunoaşterea etiologiei cromosomice prezintă Recunoaşterea etiologiei cromosomice prezintă importanţă şi pentru acordarea unui sfat genetic importanţă şi pentru acordarea unui sfat genetic corect şi implicit pentru estimarea riscului de corect şi implicit pentru estimarea riscului de recurenţă al bolii. recurenţă al bolii.

Patologia cromosomică are o importanţă majoră Patologia cromosomică are o importanţă majoră în practica medicală curentă atât prin implicaţiile în practica medicală curentă atât prin implicaţiile asupra sănătăţii pacientului, cât şi prin afectarea asupra sănătăţii pacientului, cât şi prin afectarea familiei şi societăţiifamiliei şi societăţii

Boli Cromosomice Boli Rare Bucuresti 2010

Health & Medicine

Transcript of Boli Cromosomice Boli Rare Bucuresti 2010