Dr. Liviu SEGALL Clinica a IV-a Medical Nefrologie Spitalul Dr. C. I. Parhon BOLILE AUTOIMUNE Perturbarea mecanismelor de toleran imun aciunea patogen a sistemului imun contra unor constitueni naturali ai organismului. A 3-a cauz de mortalitate n rile dezvoltate Prevalen: 6-7% n populaia general AUTOIMUNITATEARecunoaterea Ag se face de ctre limfocite prin intermediul Ig de suprafa ale LB Receptorul celulei T (TCR) Repertoriul imunitar = 1015 receptori diferii Receptorii specifici preexist contactului cu Ag; ei sunt capabili s interacioneze att cu Ag strine (non-self), ct i cu Ag proprii (self) = autoimunitate fiziologic AUTOIMUNITATEA Controlul sistemului imun (tolerana) se exercit prin: Educarea limfocitelor = eliminarea, prin apoptoz, a clonelor autoreactive; Controlul activrii limfocitelor de ctre celulele prezentatoare de Ag (HLA, citokine proinflamatorii); Frnarea rspunsului limfocitelor activate de ctre citokine antiinflamatorii i reeaua idiotipic (cascada de auto-Ac). AUTOIMUNITATEA PATOLOGIC Factori etiologici 1. Factori genetici: Concordana de 30% a bolilor autoimune la gemenii monozigoi Gene de susceptibilitate: ale HLA, ale unor factori ai complementului, ale unor citokine sau ale unor receptori pentru citokine 2. Factori de mediu: Infecii virale Poluare Medicamente3. Factori endocrini: Prevalena mai mare a bolilor autoimune la femeile de vrst fertil Peptidele hipotalamo-hipofizare AUTOIMUNITATEA PATOLOGIC Perturbarea toleranei imune poate fi rezultatul unei anomalii la oricare din cele trei nivele de reglare a sistemului imun: Educarea L tulburri ale mecanismelor ce conduc la eliminarea clonelor autoreactive; Activarea L anomalii ale auto-Ag (de ex. fen. de mimetism molecular = un Ag propriu similar ca structur unui Ag strin) anomalii ale expresiei HLA (cu prezentarea unor auto-Ag) Frnarea L perturbarea echilibrului dintre citokinele proinflamatorii (crescute) IL-1, TNF-o, IFN- - i citokinele antiinflamatorii (sczute) TGF-|, IL-10 anomalii ale reelei idiotipice (de ex. n cazul tratamentelor imunosupresoare sau al sdr. limfoproliferative cu producie de Ig monoclonale cu activitate anti-Ig). AUTOIMUNITATEA PATOLOGIC Deci, autoimunitatea patologic este: un rspuns imun anormal contra unui auto-Ag normal; un rspuns imun normal contra unui auto-Ag anormal; un rspuns imun normal contra unui auto-Ag normal, dar scpat de sub control. MECANISME PATOGENICE 1. Formarea complexelor imune auto-Ac/auto-Ag induce: Activarea C, cu liza consecutiv a unei inte (GR, Tr, MB); Activarea celulelor inflamatorii (PMN, Mf), cu eliberarea de mediatori ai inflamaiei; Depozite de complexe imune n diverse organe (piele, rinichi, articulaii); Auto-Ag poate fi un receptor membranar, care poate fi blocat (R-Ach n miastenie) sau stimulat (R-TSH n b. Basedow) de ctre auto-Ac; Auto-Ag poate fi un constituent citoplasmatic a crui blocare poate conduce la apoptoza celulei (ca n SAPL).

2. Activarea LT autoreactive determin: Activarea LT CD8, cu eliberarea de proteine citotoxice; Inducerea apoptozei; Eliberarea de mediatori ai inflamaiei. ASPECTE TERAPEUTICE Imunosupresoarele nespecifice- corticoizi, citostatice; au efecte adverse numeroase (risc de infecii, neoplazii); Ageni noi: Ac monoclonali anti-receptori membranari limfocitari perturb adeziunea sau mecanismele de cooperare intercelular; Ac anti-TNFo - n PR, bolile inflamatorii cronice intestinale; Citokine antiinflamatoare; Vaccinuri anti-LT autoreactive n faza de cercetare experimental; Ig polivalente I.V. ar determina restaurarea reelei idiotipice; folosite n mai multe boli autoimune; Auto-Ag P.O.; Grefa de celule-su hematopoietice pentru restaurarea funciei de control a sistemului imun; intrat n arsenalul terapeutic. SINDROMUL ANTICORPILOR ANTIFOSFOLIPIDICI (SAPL) Definiie: Manifestri trombotice (arteriale, venoase sau avorturi spontane repetate) Ac antifosfolipidici (Ac anti-protrombinaz sau Ac anti-cardiolipinici) Cauza cea mai frecvent de trombofilie dobndit Survine la tineri (20-40 ani)

Fiziopatologie: APL interacioneaz cu: Factori ai coagulrii: proteina C activat, beta-2-glicoproteina 1, anexina V Celule: endoteliale, monocite, plachete (activare) LDL oxidate ATS accelerat i ateroembolismAPL SECUNDARI Boli autoimune: LES +++ (SAPL secundar) Sclerodermie, sdr. Sjgren, PR, sdr. Sharp, boala Horton, miastenie, tiroidit, trombocitopenie autoimun

Infecii: Virale: HIV, VHA, VHB, VHC, EBV, parvovirus B19 Bacteriene: Lyme, BK, salmonelle, ricketsii Parazitare: malarie

Medicamente: procainamida, fenotiazine, chinidina, hidralazina, beta-blocante, estro-progestative, interferon

Neoplazii: hemopatii maligne sau tumori solide

Altele: IRC, ciroz, sarcoidoz Tromboze venoase Mai frecvente dect cele arteriale Orice teritorii, inclusiv neobinuite: VCS, VCI, vene renale, suprarenale, mezenterice, port, suprahepatice, pulmonare, retiniene

Tromboze arteriale Orice localizare, dar mai frecvent cerebrale (carotidian > vertebro-bazilar) AIT, AVC Diagnostic RMN Uneori aspect de leucoencefalopatie multifocal; dac se asociaz cu livedo reticularis = sdr. SneddonSAPL: MANIFESTRI CLINICE Complicaii obstetricale Consecina unei ischemii placentare avort cu ft morfologic normal Sterilitate s-ar datora unei specificiti anti-spermatozoid, anti-ovul sau anti-uter a APL. Ateroscleroza accelerat APL + LDL oxidate complexe imune, care sunt mai rapid fagocitate de macrofagele din peretele vascular celule spumoase striuri lipidice ATS Poate surveni n absena hiperlipidemiei ATS la tineri Tromboze repetate ale stent-urilor

SAPL catastrofic Insuficien multiorganic datorat unei microangiopatii trombotice: cel mai frecvent afectare renal + HTA + afectare SNC Evoluie sever, deces > 50% n cteva zile sau sptmni Sdr. de CIVD n 25% din cazuri SAPL: MANIFESTRI CLINICE Membre: tromboz venoas profund/superficial, ischemie acut periferic, arterit digital, gangren SNC: AIT, infarct cerebral, encefalopatie ischemic acut, demen vascular multi-infarct, sdr. Sneddon, tromboz arterial/arteriolar retinian Cord: ischemie miocardic, infarct, endocardita Libmann-Sachs, trombi murali Pulmon: boal trombo-embolic, HTAP, hemoragii alveolare difuze Vene cave: sdr. de VCS sau VCI Aorta i ramurile sale: sdr. de arc aortic, claudicaii ale membrelor, gangrene Mezenter: angor, infarct mezenteric Rinichi: tromboz de arter/ven renal, infarct renal, HTA renovascular, microangiopatie trombotic Ficat: tromboz de ven port sau arter hepatic, HTP, infarct hepatic, sdr. Budd-Chiari Suprarenale: tromboz de ven SR, hemoragie SR, boala Addison Piele: purpur, rash, livedo reticularis, ulcere cutanate, gangren digital Placenta: tromboz arterial, venoas sau capilar, avorturi embrionare sau pre-embrionare repetate, moarte fetal, eclampsie, ischemie placentar, prematuritate SAPL: tromboz arterial cu ischemie i necroz a piciorului SAPL: livedo reticularis DEPISTAREA APL Serologie luetic disociat: VDRL +, TPHA Ac anti-cardiolipinic de tip IgG sau IgM determinat prin ELISA n prezena beta-2-glicoproteinei 1, confirmai prin 2 determinri la interval de > 6 sptmni. Se consider pozitivi la un titru > 20 UGPL sau > 20 UMPL Ac anti-protrombinaz (anticoagulant lupic) la 2 determinri la interval de > 6 sptmni, depistai prin: Alungirea TC dependent de fosfolipide Absena corectrii prin adugare de plasm normal Corectare prin adaus de fosfolipide n exces Excluderea altui factor inhibitor, ca anti-VIII sau heparina TRATAMENTUL SAPL Tratamentul trombozelor: Tratament prelungit cu anticoagulante (AVK) n cazul unei tromboze arteriale sau ve-noase grave, urmrind meninerea INR>3 n cazul unei tromboze minore: Dac se asociaz ali factori de risc tratabili (obezitate, fumat, imobilizare, dislipidemie, HTA etc) dup un tratament anticoagulant de cel puin 6 luni, se poate trece pe aspirin. Dac se asociaz factori de risc genetici (rezistena la proteina C activat, mutaie a F II, deficit de protein C sau S sau de antitrombin III) se impune un tratament cu AVK pe termen lung.SAPL i sarcina n cazul unui sindrom obstetrical manifest: aspirin 75-100 mg/zi + heparin n doz preventiv, imediat dup confirmarea ecografic a unei sarcini intra-uterine. Acest tratament permite naterea unui ft viu n cca. 75% din cazuri. Aspirina se ntrerupe la nceputul spt. 36. Heparina se continu pn la 6 sptmni dup natere. Ig polivalente I.V. : ntre spt. 10-27 sau pn la natere, n cazul eecului trat. anti-coagulant + antiagregant. Supravegherea sarcinii: creterea fetal (echografie), echo-doppler artere uterine, echo-doppler arter ombilical LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC (LES) Definiie: Boal autoimun sistemic ce afecteaz unul sau mai multe aparate, caracterizat printr-o evoluie n pusee succesive i prezena frecvent a Ac antinucleari (AAN). Severitatea bolii este foarte variabil, de la forme benigne, cu afectare limitat, cutanat i articular, la forme cu afectri viscerale multiple.

Epidemiologie: Cea mai frecvent colagenoz, dup sdr. Sjgren Prevalena: 15-50 cazuri/100.000 loc. F/B = 8-9/1 Vrsta medie de debut = 20-30 ani n 5-10% are caracter familial LES : MANIFESTRI CLINICEDebutul variabil, de la un debut monosimptomatic (poliartrit, glomerulonefrit sau citopenie sangvin) la un debut exploziv, cu alterarea strii generale i afectare visceral multipl de la nceput. Semne generale: febr, scdere ponderal (n puseele evolutive) Manifestri cutanate: Erupii de fotosensibilitate Eritem facial n fluture (vespertillo) = eritem maculo-papulos, adesea scuamos, ce intereseaz aripile nasului, pomeii, regiunea peri-orbitar i frontal + decolteul, faa dorsal a minilor Lupus discoid cu aceeai topografie, dar evoluie mai cronic; eritem circumscris cu centru atrofic Lupus pernio survine iarna, mimeaz degerturile, afecteaz faa i extremitile membrelor Vasculita purpur peteial i necrotic, necroze distale ale degetelor Afectarea mucoaselor ulceraii bucale, rar genitale Manifestri musculare mialgii Manifestri articulare: Artralgii Poliartrit acut/subacut (evoc RAA) Poliartrit cronic, bilateral i simetric a articulaiilor distale (IF, MF, pumni), ce simuleaz un debut de PR; leziunile de sinovit i tenosinovit pot duce la deformri i dezaxri articulare (reumatism Jaccoud), dar (esenial) lipsesc semnele radiologice de distrucie articular (geode i eroziuni), ca n PR Osteonecroz aseptic cap/condili femurali, cap humeral, platou tibial Lupus discoid LES: alopecie Lupus pernio Plci mucoase Eritem facial LES: artrit Manifestri cardiace: Pericardita rar cu tamponad Endocardita verucoas Libman-Sachs n LES cu APL; de obicei asimptomatic, dar se poate complica cu gref bacterian i embolie cerebral Insuficien coronarian rareori datorit arteritei coronare; frecvent consecin a ATS precoce sau unei tromboze coronare n cadrul SAPL Miocardita acut lupic excepional; tahicardie, tulburri de ritm, cardiomegalie, insuficien cardiac Manifestri vasculare: Sdr. Raynaud Gangrena extremitilor n LES cu SAPL sau crioglobulinemie Tromboze venoase profunde n LES cu SAPL Manifestri pulmonare: Pleurezie fibrinoas Pneumonie acut lupic cu febr, infiltrate pulmonare, predominant bazale; dificil de deosebit de o pneumonie infecioas Hemoragii alveolare foarte rare, dar extrem de grave, cu sdr. de detres respiratorie, febr, hemoptizii, infiltrate difuze bilaterale, anemie acut Fibroz pulmonar interstiial difuz foarte rar HTAP excepional, dar cu prognostic foarte sever; trebuie difereniat de HTAP secundar tromboembolismului pulmonar Manifestri abdominale: Rare, pun probleme de diagnostic i de indicaie vs. non-indicaie chirurgical Vasculita mezenteric prognostic grav; dureri abdominale, febr, vrsturi; CT semne de ischemie intestinal; risc de hemoragie, infarct sau perforaie intestinal LES : MANIFESTRI CLINICEEndocardit Libman-Sachs LES cu SAPL: Gangren LES: Hemoragii alveolare Vasculit mezenteric cu infarct intestinal Manifestri hematologice: Anemie hemolitic Leucopenie Trombocitopenie autoimun (uneori cu purpur)

Manifestri renale: Afectarea renal survine precoce (n primii 5 ani de la debutul bolii); simptomatic n 40%: proteinurie, hematurie, insuficien renal; necesit PBR pentru diagnostic Manifestri psihice: Psihoze Manifestri neurologice:De 2 tipuri: difuze, n cadrul vasculitei lupice; focale ischemice, legate de SAPL

AVC ischemice Tromboze venoase cerebrale cefalee violent; dg. RMN Comiialitate rar Micri involuntare (coree, hemibalism) rare, asociate SAPL Vasculita cerebral foarte grav, tablou de encefalit febril Mielit transvers excepional; inflamatorie sau ischemic Afectarea nervilor periferici mononevrite, afectarea nn. cranieni

LES : MANIFESTRI CLINICE Leucopenie frecvent, cu limfo- sau neutropenie Anemie inflamatorie, hemolitic sau, mai rar, microangiopatic Trombocitopenie Sindrom inflamator inconstant (chiar n pusee); CRP puin crescut AAN > 90% Complement seric sczut (C3, C4, CH50) APL trebuie cutai sistematic n LES; de tip antiprotrombinaz (anticoagulant lupic) i anticardiolipinic LES : EXPLORARI PARACLINICE PRINCIPALII AAN I LES TipFrecvenSpecificitateSemnificaie AAN> 95%Nu Anti-ADNdc60-80%DaRisc | NL Anti-histone50%Nu Izolai: LES indus de medicamente Anti-Sm30%Da Anti-RNP40%Nu Sdr. Raynaud NL mai rar Anti-SSa/Ro30%Nu Lupus cutanat subacut Risc de lupus congenital Sdr. Sjgren Anti-SSb/La10%NuSdr. Sjgren 1. Erupie malar n aripi de fluture eritem malar fix, plan sau reliefat, care respect anul nazo-labial 2. Erupie de lupus discoid placarde eritematoase reliefate, cu scuame keratozice aderente i dopuri cornoase foliculare, cicatrici atrofice ce pot apare pe leziunile vechi 3. Fotosensibilitate erupie cutanat secundar expunerii la soare, relevat de anamnez sau observat de medic 4. Ulceraii bucale sau nazo-faringiene de obicei dureroase, constatate de medic 5. Poliartrit neeroziv ce afecteaz cel puin 2 articulaii periferice, caracterizat prin durere, tumefacie sau epanament articular 6. Pleurezie sau pericardit epana-mente sau frectur pleural/pericardic 7. Afectare renal proteinurie > 0,5 g/24 ore sau cilindrurie (c. hematici, leucocitari, celulari sau micti) 8. Afectare neurologic convulsii sau psihoz, n absena unei cauze medicamentoase sau metabolice (insuficien renal, acidoz, diselectrolitemii) 9. Afectare hematologic anemie hemolitic cu hiperreticulocitoz, sau leucopenie < 4000/mm3, sau limfopenie < 1500/mm3, sau trombocitopenie < 100.000/mm3 10. Tulburri imunologice Ac anti-ADNdc, sau Ac anti-Sm, sau APL (anti-protrombinaz, anti-cardio-lipinici sau serologie luetic disociat) 11. AAN n titru anormal, n absena unui medicament inductor LES : CRITERII DE DIAGNOSTIC I CLASIFICARE (ARA, 1982, 1987) DIAGNOSTIC:4/11 criterii LES: EVOLUIE Evoluie extrem de variabil: de la forme benigne la forme foarte grave. Gravitatea este dat n special de afectarea renal i SNC. Evoluia se face de regul cu pusee i remisiuni succesive, imprevizibile. Elemente de supraveghere: hemograma, creatinina, sumarul de urin, AAN, C3

Prognostic: Supravieuire la 10 ani > 90% Cauzele de mortalitate: Activitatea proprie a bolii Complicaiile infecioase Complicaiile iatrogene Accidentele cardio-vasculare Factori de prognostic negativ: Debutul bolii n copilrie/adolescen Afectarea renal Afectarea SNC LES: COMPLICAII OBSTETRICALE Rsunetul sarcinii asupra LES Sarcina crete riscul declanrii unui puseu evolutiv, n special n trim. III i post-partum. Este prudent s nu se planifice o sarcin dect ntr-o perioad de remisiune prelungit > 1 an De asemenea, sarcina este contraindicat n caz de nefropatie evolutiv cu insuficien renalRsunetul LES asupra sarcinii Avorturile spontane repetate, moartea fetal in utero i preeclampsia complic de regul LES cu SAPL. LES:TRATAMENT Msuri igieno-dietetice Evitarea expunerii la RUV Folosirea de contraceptive doar cu progestative (dispozitivele intrauterine predispun la infecii, iar estrogenii la tromboze)

Tratamentul formelor minore (cutanate, articulare) Hidroxiclorochina 200-400 mg/zi (sub supraveghere oftalmologic la 6-12 luni) Corticoterapie n doze mici (0,5 mg/kg/zi) Metotrexat 7-15 mg/sptmn pt. poliartrit

Tratamentul formelor grave nefropatia sever i afectarea SNC difuz Corticoterapie n doze mari (1-2 mg/kg/zi) + imunosupresoare citostatice (ciclofosfamida, azatioprina)

Alte tratamente Plasmafereza (excepional, n formele grave, n cazul eecului tratamentului precedent) Ciclosporina A (excepional) Micofenolat mofetil NEFROPATIA LUPIC Afectarea renal apare de obicei n primul an de la debutul LES Depozite intrarenale de Ig sau C se gsesc la aproape toi pacienii cu LES Manifestri clinice apar la 50 75% Leziuni glomerulare, mediate prin CI Leziuni tubulo-interstiiale Leziuni vasculare LEZIUNILE GLOMERULARE 6 clase (OMS): Clasa I: Glomeruli normali (n MO + IF) (1%) Clasa II: Glomerulonefrita mezangial (26%) forma cea mai uoar i mai precoce II a: depozite mezangiale de IgG i C, fr modificri n MO II b: proliferare mezangial creterea matricei i/sau hipercelularitate mezangial n unii sau n toi glomerulii GN mezangial: proliferare mezangial (clasa II b) GN mezangial: proliferare mezangial i depozite mezangiale de IgG LEZIUNILE GLOMERULARE Clasa III: Glomerulonefrita proliferativ focal i segmentar (18%): Leziunile anterioare + zone focale sau segmentare de proliferare endotelial, afectnd < 50% dintre glomeruli + infiltrat inflamator, zone de necroz In IF: extinderea depozitelor subendotelial Clasa IV: Glomerulonefrita proliferativ difuz (38%): Forma cea mai frecvent i cea mai sever Leziunile proliferative endoteliale intereseaz > 50% dintre glomeruli i toate ansele capilare Se pot aduga semilune epiteliale (30%) i arii de scleroz (25%) n IF: depozite masive de CI n tot glomerulul GN proliferativ focal (clasa III) GN proliferativ difuz (clasa IV), cu crescents GN proliferativ difuz: depozite granulare de IgG (A) i C3 (B) AB GN proliferativ difuz (clasa IV) LEZIUNILE GLOMERULARE Clasa V: Glomerulonefrita membranoas (16%): n MO: ngroarea difuz a MBG n IF i ME: depozite masive subepiteliale de-a lungul MBG Clasa VI: Glomerulonefrita sclerozant (2%): Scleroz global sau focal suprapus pe leziuni de clas IV sau V GN membranoas: ngroare extrem i hialinizare () a MBG (HE)GN membranoas (clasa V) (PAS) GN membranoas: M.E. GN membranoas: IF. Depozite granulare mari (humps) extramembranoase LEZIUNILE TUBULO-INTERSTIIALE Patogenez neclar Se coreleaz cu prognosticul bolii Leziuni inflamatorii, fibroz, alterri ale epiteliului tubular Uneori, n IF apar depozite granulare sau liniare de Ig de-a lungul MBT LEZIUNILE VASCULARE Tromboza arterei sau a venei renale legat de prezena Ac anti-fosfolipidici (APL); afecteaz sever funcia renal. Vasculita necrozant a vaselor mici intrarenale Depozite de CI vasculare Insuficien renal fr proteinurie i fr modificarea sedimentului urinar Microangiopatia trombotic legat de prezena APL. MANIFESTRI CLINICE Debutul: Anomalii urinare asimptomatice (AUA): hematurie microscopic, proteinurie Sindrom nefrotic (SN) (40%) Excepional IRA oliguric (n caz de vasculit sever cu tromboze capilare sau semilune epiteliale) IRC MANIFESTRI CLINICE Forme clinico-evolutive: Anomaliile urinare asimptomatice pot persista muli ani, avnd o evoluie ondulatorie, cu recidive i remisiuni. Sindromul nefrotic evolueaz lent progresiv spre IRCT n ~ 10 ani. Sindromul nefrotic cu IR de la debut, n lipsa tratamentului adecvat, evolueaz spre IRCT sau deces prin alte complicaii n ~ 2 ani. Vasculita renal, rar, poate evolua cu HTA malign (complicat cu edem papilar, IRA, encefalopatie), IR rapid progresiv sau IRA oligo-anuric. Microangiopatia trombotic se manifest prin anemie hemolitic microangiopatic, trombocitopenie, afectare neurologic i IRA. Apare mai frecvent la femei gravide cu APL.MARKERI AI ACTIVITII BOLII Sedimentul urinar, proteinuria, creatinina |AAN, +C3, +C4, +Tr Semne extrarenale CORELAII ANATOMO-CLINICE Forma histologicManifestri clinicePrognostic renal Tratament imunosupresiv II. GN mezangial AUA; rar SN, HTA sau IR Excelent Nu III. GN proliferativ focal AUA, adesea SN, HTA i IR VariabilUneori IV. GN proliferativ difuz SN, HTA i IR frecvente VariabilDa V. GN membranoas De obicei, SNVariabilUneori VI. GN sclerozantIRC + HTAStadiu final al IV / VNu CORELAII ANATOMO-CLINICE Forma histologicManifestri clinicePrognostic renalTratament Nefrita tubulo-interstiial Acidoz tubular tip I (distal), hiper/ hipokaliemie NegativImunosupresiv Vasculita renal prin depozite de CI IRANegativImunosupresiv Microangiopatia trombotic IRA, HTA sever APL Variabil Nu imunosupresiv. Plasmaferez, anticoagulante Tromboza de ven renal SN + APLVariabilAnticoagulante ROLUL PBR N LES Diagnosticul de LES (rar) Clasificarea NL Stabilirea prognosticului Urmrirea evoluiei (prin biopsii repetate) TRANSFORMAREA GN LUPICE Transformarea unei clase de GN n alta Mai frecvent forme uoare forme severe: II III, IV (15-20%) III IV (20-40%) Rareori, II, III, IV V (mecanism patogenic diferit?) Transformarea este imprevizibil Adesea anunat de agravarea proteinuriei sau a funciei renale. MARKERI HISTOLOGICI DE ACTIVITATE I DE CRONICITATE Markeri de activitate: Proliferarea celular endocapilar Proliferarea celular extracapilar (semilune celulare) Trombi Necroz fibrinoid Infiltrat inflamator glomerular sau interstiial (Fiecare factor este notat de la 0 la 3) Un scor de activitate crescut indic necesitatea trat. imunosupresiv Markeri de cronicitate: Scleroz glomerular Semilune fibroase Fibroz interstiial (Fiecare factor este notat de la 0 la 3)

Un scor de cronicitate crescut are o semnificaie prognostic negativ pentru funcia renal EVOLUIE. PROGNOSTIC Alturi de afectarea SNC, afectarea renal este unul din cei mai importani factori de prognostic sever n LES Prezenta NL crete riscul de infecii i accidente cardiovasculare, din cauza SN, a HTA, a IRC i a terapiei imunosupresive. Dintre GN, prognosticul renal cel mai rezervat l are GNPD (IV), urmat de GNM (V) Ali factori de prognostic negativ: Proliferarea extracapilar (semilune) Leziunile sclerozante Afectarea tubulo-interstiial Afectarea vascular Prezena IRC la debut Datorita progreselor terapeutice din ultimii ani, prognosticul NL s-a ameliorat considerabil: 80% dintre pacieni au o funcie renal acceptabil dup 10 ani de la stabilirea diagnosticului. TRATAMENT Clasa II: GN mezangial Forma cea mai uoar Prognostic renal bun Nu necesit terapie imunosupresiv TRATAMENT Clasa III: GN proliferativ focal 1. Afectare < 25% Prognostic renal bun Nu necesit terapie imunosupresiv 2. Afectare 40-50%, arii de scleroz, semilune, SN sau HTA Prognostic rezervat, similar GNPD Tratament imunosupresiv TRATAMENT Clasa IV: GN proliferativ difuz Necesit terapie imunosupresiv de la nceput TRATAMENT Clasa V: GN membranoas Prognostic variabil. Pot surveni remisiuni complete sau pariale spontane. Funcia renal se menine cvasi-normal ~ 5 ani Agravarea funciei renale sau SN reprezint indicaii de tratament Terapia optim nu este clar: Majoritatea pacienilor asimptomatici nu sunt tratai Pacienii cu boal moderat pot primi tratament cu PDN Cei cu boal sever (SN sever sau IR progresiv) sunt tratai la fel ca cei cu GNPD TRATAMENT CORTICOTERAPIA Doza de atac: PREDNISON 1-2 mg/kg/zi Se menine pn la obinerea remisiunii (proteinurie < 0,5 g/zi) Apoi doza se reduce progresiv pna la doza minim suficient D.a. > 200 mg/zi scade cu50 mg la 3-4 zile pnla60 mg/zi 60 mg/zi10 mg la 7 zile30 mg/zi 30 mg/zi5 mg la 14 zile15 mg/zi 15 mg/zi2,5 mg la 30 zile Doza de ntreinere se administreaz n priz unic matinal i n schem altern (dublul dozei, 1 zi/2) Ideal este meninerea remisiunii cu s 10 mg/zi, dar orice exacerbare oblig la reluarea dozei de la pasul precedent i, apoi, mai mult pruden n reducerea dozelor TRATAMENT CORTICOTERAPIA n determinarea dozei, semnele afectrii renale (proteinuria, sedimentul urinar, creatinina) sunt mai importante dect serologia. Acestea vor fi monitorizate pe parcursul tratamentului. Corticoterapia se poate ntrerupe de cele mai multe ori la 6-12 luni de la obinerea remisiunii. n corticoterapia prelungit trebuie s se in seama de posibilele reacii adverse majore: diabetul cortizonic, ulcerul g.d., HDS, osteoporoza, necroza osoas aseptic, infeciile, psihozele, HTA, ATS accelerat. TRATAMENT IMUNOSUPRESOARELE CITOSTATICESe adm. n combinaie cu corticoterapia CICLOFOSFAMIDA Cea mai eficient, dar i cea mai toxic Se adm. n bolusuri I.V. lunare (pulse-therapy) 0,75-1 g/m2 sau P.O. 2 mg/kg/zi. Doza total nu trebuie s depeasc 7 g. n timpul tratamentului se urmrete nr. GA, care trebuie meninut > 3000/mm3 Efecte adverse: depresie medular, cistit hemoragic (poate fi prevenit prin hidratare i MESNA), neoplazii, infecii, sterilitate, tulburri digestive, alopecie, fibroz pulmonar. De evitat n sarcin. AZATIOPRINA (IMURAN) Poate fi folosit ca terapie de novo sau poate succeda unui tratament cu CFA. Doza: 1-2 mg/kg/zi. Are mai puine efecte secundare dect CFA. Se poate folosi i ca terapie iniial la pacienii care refuz sau nu tolereaz CFA, precum i n sarcin. TRATAMENT PDN asociat cu imunosupresoare are o eficien considerabil mai bun fa de PDN singur n plus, asocierea imunosupresoarelor permite folosirea unor doze mai mici de PDN Riscul de efecte adverse (neoplazii, depresie medular, sterilitate, cistit hemoragic) este mai mare pentru CFA adm. P.O. dect I.V., dar riscul de recdere este mai mic n faza acut, CFA este mai eficient dect AZAUrmrirea rspunsului: Terapia eficace diminuarea manifestrilor inflamatorii ale LES, a simptomelor, scderea AAN i creterea C, ameliorarea/normalizarea sed. urinar i a proteinuriei, normalizarea (sau cel puin stabilizarea) creatininei Persistena unui grad de proteinurie = leziuni glomerulare fibroase, cicatriceale, ireversibile Recderea = realuarea activitii clinice, manifestate la nivel renal prin sediment urinar activ, creterea proteinuriei i/sau a creatinineiTRATAMENT LES PBR Extinsa 40-50% necroze, crescents, SN, HTA Limitata < 25% V.GN membranoasa II.GN mezangiala IV.GNP difuzaIII.GNP focala Fara trat. asimptomatica PDN moderataSevera (SN, IR) Fara trat. CITOSTATICECORTICOTERAPIE TRAT IMUNOSUPRESOR Recadere se reia doza de la pasul precedent Reducere progresiva a dozelor; adm la 2 zile; 6-12 luni PDN 1 mg/kg/zi pana la remisiune (~ 4 sapt) Atac: MPN 0,5-1g/zi, 3 zile Boala moderata: AZA PO,inca 12-18 luni IntrerupereRecadere CFA IV 0,75-1g/m2 Repeta lunar, 6 luni Boala severa: CFA IV la 3 luni, inca 2 ani Monitorizarea GA + TRATAMENT Alte opiuni terapeutice: Ciclosporina A (CsA) inhibitor de calcineurin; poate induce remisiune n NL, dar recderi frecvente dup oprirea administrrii; la fel de eficace ca i AZA ca terapie de ntreinere. Micofenolat mofetil (MMF) inhib sinteza bazelor purinice, suprimnd selectiv proliferarea limfocitelor T i B. ca tratament de inducie, MMF > CFA n inducerea RC la pacieni cu RFG normal, ca tratament de ntreinere, MMF = AZA (dar mai scump). dozele optime ? efecte adverse gastro-intestinale (diaree) frecventeRituximab mAb anti-CD20, previne proliferarea limfocitelor B. pare s fie foarte eficace, dar nc nu a fost testat n studii comparative dublu-orb; indicat doar la cazurile de NL care prezint rezisten sau contraindicaii la terapia convenional. Imunoglobulinele I.V. mecanism de aciune neclar (accelerarea ratei catabolismului IgG ?). n LES (trombocitopenia, afectarea SNC, SAPL, NL): efecte benefice prompte, dar de scurt durat. n NL, au fost raportate cazuri de ameliorare a proteinuriei, a sindromului nefrotic i a creatininemiei. efecte toxice tubulare renale Creterea creatininei cu > 30%i/sau proteinurie > 2 g/zi,cu sediment urinar activ MP 3 bolusuri I.V.+ CFA P.O. +PDN 0,5-1 mg/kg/zi CFA bolusuri I.V. +PDN 0,5-1 mg/kg/zi MP n formele severe Rspuns Lips de rspuns PDNdoz mic MMFAZACsA Puseu de activitate Rituximab sau Ig I.V. Ponticelli C, Clin J Am Soc Nephrol, 2006TERAPIILE DE SUPLEERE RENAL Hemodializa n formele cu LES activ, sever, ce evolueaz cu IRA/IRRP n formele cronice (IRCT) De obicei la pacientele dializate activitatea imunologic a LES se reduce, manifestrile serologice i clinice se amelioreaz La pacientele cu SAPL exist riscul trombozei FAV

Transplantul renal Rezultate similare cu cele obinute la pacienii cu alte nefropatii Recomandabil la distan (> 1 an) de orice terapie imunosupresiv LES rmne inactiv la majoritatea pacienilor cu Tx Recidiva nefropatiei lupice este de 3-4%, dar nu afecteaz funcia grefonului. Nici prezena APL nu crete riscul de rejet acut sau cronic. TRATAMENT SCLERODERMIA Sclerodermia sistemic = boal autoimun ce afecteaz primar vasele mici, asociat cu o acumulare de colagen i scleroz consecutiv, n special la nivelul pielii, tubului digestiv i plmnului

Sclerodermia localizat afecteaz exclusiv pielea (diferite forme: n plci, n picturi, n benzi), fr afectarea viscerelor

Prevalena: 2-100/100.000 loc. F/B = 9/1 Vrsta de debut = 40-50 ani Factori etiologici (?): expunerea la siliciu, solveni, silicon FIZIOPATOLOGIEDou tipuri de leziuni elementare: Leziuni vasculare capilare, dar i ale unor artere mari (viscerale sau ale membrelor) Acumulare de colagen, cu fibroz cutanat i visceral

Participarea celular: Limfocite T secreie de citokine toxice pentru endoteliu Limfocite B auto-Ac Celule endoteliale Mastocite Macrofage TGF| proliferare fibroblastic, sintez de colagen, producie de PDGF (vasoconstrictor i chemotactic pentru fibroblaste) MANIFESTRI CLINICE Fen. Raynaud 95%. Preced cu mai muli ani apariia bolii. Intereseaz frecvent policele. Afectarea cutanat Sclerodactilia infiltraie scleroas a degetelor, care capt un aspect de crnat, apoi retractur n flexie Frecvent apar ulceraii, care las o cicatrice deprimat (pitting scare). Ischemia poate antrena gangrene distale sau false panariii Alte semne Telangiectazii (la mini, fa, buze, limb) Anomalii de pigmentare Calcificri subcutanate la nivelul degetelor sau al membrelor Scleroz extins la brae, trunchi, fa (buze subiri, tergerea pliurilor, aspect de lifting facial) Afectarea digestiv Afectarea 1/3 inferioare a esofagului (cvasi-constant) atonie, reflux Altele: xerostomie, tulburri motorii duodeno-jejunale, afectarea intestinului subire, a colonului ocluzii, subocluzii, malabsorbie Afectarea osteo-articular i muscular Artralgii, poliartrit, mialgii, miozitAfectarea respiratorie Pneumopatie interstiial fibrozant insufcien respiratorie cronic Altele: broniectazii, HTAP primitiv sau secundar fibrozei pulmonare Afectarea renal HTA sever, adesea malign, cu MAT i IRRP Alte manifestri Afectare cardiac miocardic, endocardic, pericardic Nevralgie de trigemen Crioglobulinemie Sindrom sec Afectare ocular Sterilitate MANIFESTRI CLINICE Sclerodermie: Esofag rigid, n tub de sticl (bariu) Sclerodermie: Fibroz pulmonar, cu aspect de fagure de miere (CT) Sclerodermie: Necroz fibrinoid a arteriolei aferente Reducerea numrului de capilare. Capilare neregulate, distorsionate. (capilaroscopie unghial)EXPLORRI PARACLINICE Capilaroscopia periunghial evideneaz microangiopatia: capilare reduse numeric, hemoragii, megacapilare (distrofie ectaziant) Manometria esofagian atonia 1/3 inferioare a esofagului, scderea presiunii sfincterului esofagian inferior (90%) Autoanticorpi (95%) antinucleari > 1/160: anti-nucleolari, anti-centromer, anti-Scl 70 (anti-topoizomeraza 1) Explorri pulmonare importante pentru prognostic; Teste funcionale respiratorii: sdr. restrictiv, scderea capacitii de difuziune a CO CT depistarea precoce a afectrii interstiiale Altele ECG, echocardiografie (HTAP?), creatinina, sumar de urin CRITERII DE CLASIFICARE (ARA, 1981) Criteriu major: Sclerodermie proximal (modificare sclerodermic tipic a pielii, care este ntins, groas, indurat, nu las godeu, afectnd faa, gtul, trunchiul sau partea proximal a membrelor superioare sau inferioare). Criterii minore: Sclerodactilie Cicatrice deprimat digital sau ulceraie digital distal Fibroz pulmonar bazal

Diagnostic pozitiv = criteriu major sau 2 criterii minore FORME CLINICE I ASOCIERI Sindromul CREST asociaz cel puin 3 din urmtoarele 5 manifestri: Calcinoz subcutanat Fenomen Raynaud Tulburri de motilitate esofagian Sclerodactilie Telangiectazii Form benign. Prognostic condiionat de scleroza degetelor i riscul tulburrilor trofice. Rar HTAP primitiv (prognostic ru).

Sclerodermia acut

Asocieri cu alte boli autoimune: sdr. Sjgren, ciroz biliar primitiv, tiroidit Hashimoto, PR

Asociat cu expunere la siliciu sau alte toxice (rini epoxi, tricloretilen, solveni organici, benzen, silicon?) Sindromul CREST EVOLUIE. PROGNOSTIC Formele cu debut acut evoluie visceral rapid, prognostic sumbru Supravieuirea este corelat cu gravitatea afectrilor viscerale, la rndul lor corelate cu gravitatea i extinderea afectrii cutanate. TRATAMENTUL SIMPTOMATIC Fen. Raynaud vasodilatatoare (naftidrofuryl, pentoxifilina, diltiazem); tratarea ulceraiilor (pansamente locale cu vaselin, uneori antibiotice, vasodilatatoare I.V., antalgice) Scleroza cutanat kineziterapie pentru evitarea retracturilor i anchilozelor Calcinoza subcutanat antagoniti calcici (diltiazem) HTAP AVK pentru prevenirea trombozei in situ, antagoniti calcici n doze mari (efect modest); prostacicline de sintez Afectarea renal IECA Afectarea esofagian prokinetice (cisaprida) + IPP (omeprazol) n caz de esofagit Corticoterapia indicat n formele acute; de asemenea n afectarea muscular sau articular Ciclofosfamida poate frna evoluia afectrii pulmonare Ciclosporina A i interferonul pot ameliora manifestrile cutanate, dar sunt prost tolerate i au o eficien slab asupra afectrii viscerale Fotochimioterapia corporal prelevarea de leucocite prin leucaferez, iradierea lor cu UVA i reinjectarea lor. Poate ameliora afectarea cutanat, dar nu pe cea visceral. Autogrefa de mduv osoas asociat imunosupresiei intense; n curs de evaluare TRATAMENTUL IMUNOSUPRESOR MEDICAMENTE CU ACIUNE ASUPRA METABOLISMULUI COLAGENULUI Colchicina blocheaz parial secreia de colagen; nu pare s influeneze evoluia bolii D-penicillamina frneaz formarea colagenului. poate ameliora scleroza cutanat i preveni afectrile viscerale. doza max. 300 mg/zi. toxicitate hepatic, hematologic i renal. poate induce unele boli autoimune: lupus, pemfigus, dermatomiozit, tiroidit, anemie hemolitic POLIMIOZITA I DERMATOMIOZITA Epidemiologie: Boli rare: 5-10 cazuri/100.000 F > B 2 vrfuri de inciden: a 2-a copilrie i 40-60 ani Predispoziie genetic: rasa neagr, HLA B8, B14, DR3 10-15% sunt paraneoplazice

Fiziopatologie Dermatomiozita Imunitate umoral LB + C5b-C9 (complexul de atac membranar) perimisium (vase) microangiopatie leziuni secundare ale fibrelor musculare, cu atrofie perifascicular Polimiozita Imunitate celular (CD8) endomisium (fibre musculare) afectarea direct a fibrelor musculare MANIFESTRI CLINICE Debut (semne de alarm) Slbiciune muscular Mialgii la efort sau n repaus Creterea izolat a CPK Semne cutanate, sdr. Raynaud Debut printr-o complicaie: disfagie, dispnee, poliartrit, fibroz pulmonar

Afectarea muscular Predomin la niv. centurilor membrelor i a musculaturii paravertebrale; bilateral i simetric Afectarea musculaturii striate a faringelui i a 1/3 inferioare a esofagului disfonie i tulburri de deglutiie, cu cale fals pneumonii de aspiraie

Afectarea cutanat (pt dermatomiozit) Eritem + edem al pleoapelor (eritem n ochelari) Papule eritemato-scuamoase la niv. art. degetelor, mai rar ale cotului, genunchiului Eritem peri-unghial, uneori dureros Eritem fotosensibil la niv. feei, scalpului, braelor Afectarea pulmonar Hipoventilaie datorit afectrii mm. respiratori Pneumopatie interstiial fibrozant Afectarea cardiac Adesea subclinic Tulburri de ritm/conducere moarte subit

Afectarea articular Artralgii MANIFESTRI CLINICE Dermatomiozita: infiltrat inflamator n perimisium Polimiozita: infiltrat inflamator n endomisium EXPLORRI PARACLINICE Creterea enzimelor musculare (CPK, aldolaza, LDH, TGO) EMG anomalii caracteristice (poteniale scurte, de amplitudine redus i activitate spontan de repaus fibrilaie i descrcri spontane de nalt frecven); poate fi normal n 30% AAN anti-Jo1 RMN muscular hipersemnal (= inflamaie) Capilaroscopia megacapilare Biopsia muscular (deltoid): DM ischemie muscular, microtrombi, atrofie perifascicular, depozite de C5b-C9 n capilare, infiltrat inflamator cu limfocite CD4, CD8 perivasculare PM infiltrat inflamator cu CD8 n endomisium, macrofage, leziuni focale ale miocitelor, necroze segmentare CRITERII DE DIAGNOSTIC 1. Deficit muscular bilateral i simetric la nivelul centurilor scapular i pelvin 2. Creterea nivelului seric al enzimelor musculare (CPK) 3. EMG triada caracteristic 4. Biopsia muscular necroza fb. musculare, focare de regenerare, infiltrat inflamator cu mononucleare 5. Manifestri cutanate caracteristice eritem n ochelari i/sau eritem dureros, scuamos, periunghial sau periarticular

PM = 3 din primele 4 criterii DM = n plus, manifestrile cutanate Boal grav, mortalitate 25%, majoritatea deceselor survin n primele 6-12 luni Cauze de deces: neoplazia primar sau complicaiile pulmonare (fibroza, infecii) PROGNOSTIC Tratamentul neoplaziei primare Corticoterapia PDN 1 mg/kg/zi Imunosupresoare n caz de corticorezisten sau corticodependen; Metotrexat inj. (cel mai eficace), Azatioprina, Ciclosporina, Tacrolimus, Ciclofosfamida Ig polivalente 2 g/kg lunar; n urgene (afectare cardiac, tulburri de deglutiie) sau ca alternativ la imunosupresoare Alte tratamente Hidroxiclorochina (pt afectarea cutanat), vasodilatatoare (pt sdr. Raynaud), kineziterapia respiratorie i motorie TRATAMENT SINDROMUL SHARP (BOALA MIXT A ESUTULUI CONJUNCTIV) Definiie: Un grup de colagenoze zise minore, caracterizate prin prezena Ac anti-RNP. Afectarea visceral (n special renal) este rar. Totui, n timp, pot evolua spre LES sau sclerodermie 1. Simptome comune Sdr. Raynaud Tumefacia degetelor 2. Ac anti-RNP 3. Simptome de: A. LES Poliartrit Adenopatii Rash malar Pericardit/ pleurezie Leucopenie/ trombocitopenieB.Sclerodermie Sclerodactilie Fibroz pulmonar sau sdr. restrictiv sau scderea difuziunii CO Atonie sau dilatare esofagian C. Polimiozit Astenie muscular Creterea enzimelor musculare Traseu miogen pe EMG

Diagnostic + dac sunt prezente: Cel puin 1 simptom comun + Ac anti-RNP i cel puin 1 semn caracteristic pentru cel puin 2 colagenoze (LES, Scl, PM) CRITERII DE DIAGNOSTIC Explorri paraclinice Ac anti-RNP > 1/1000 Sdr. inflamator Anemie hemolitic, trombocitopenie autoimun Capilaroscopia periunghial: megacapilare

Evoluie 60% stabilizare sau vindecare 40% evoluie spre LES sau Scl Uneori poate surveni HTAP

Tratament AINS, uneori PDN, Hidroxiclorochin, Metotrexat sau Salazopirin. SINDROMUL SHARP (BOALA MIXT A ESUTULUI CONJUNCTIV) VASE MARI ARTERITA TEMPORALA CU CELULE GIGANTE Arteritagranulomatoasaaaorteisiaramuriloreiprincipale(atingerepredilectaaramurilorextracranienealecarotidei). Atinge preponderent artera temporala. Survine dupa 50 deani, asociata polimialgiei reumatice. ARTERITA TAKAYASHU Inflamatie granulomatoasa a aortei si a ramurilor ei principale. Survine, de obicei, inainte de 50 de ani.VASE MIJLOCII PERIARTERITA NODOASA Inflamatie ncrozanta a arterelor de calibru mediu si mic, fara afectare glomerulara, fara afectarea inflamatorie a arteriolelor, a capilarelor si a venulelor. BOALA KAWASAKI Arteritaarterelor de calibru mare, mediu si mic, asociata unui sindrom adeno-cutaneo-mucos. Atingerea coronarelor este frecventa. Este o boala care apare de obicei la copii.VASE MICI GRANULOMATOZA WEGENER Inflamatiagranulomatoasaatractuluirespiratorasociatacuvasculitanecrozantaavaselordecalibrumicsi mediu. Glomerulonefrita necrozanta este frecventa. SINDROMUL CHURG STRAUSS Inflamatiegranulomatoasacueozinofileaarboreluirespiratorasociatacuvasculitanecrozantaavaselorde calibru mediu si mic, cu astmul si euzinofilia sangvina. POLIANGEITA MICROSCOPICA Inflamatienecrozantapauci-imunavaselordecalibrumic.Glomerulonefritanecrozantafoartefrecventa. Capilarita pulmonara frecventa. PURPURA HENOCH SCHONLEIN Vasculita cu depozite de IgA ce afecteaza vasele mici. Clasic atinge pielea, intestinul si glomerulii, fiind asociata artritelor/artralgiilor. VASCULITA DIN CRIOGLOBULINEMIA ESENTIALA Vasculita cu depozite de crioglobuline, asociata cu prezinta crioglobulinemiei. Atingerea cutanata si glomerulara este frecventa. ANGEITA LEUCOCITOCLASTICA CUTANATA Angeita cutanata izolata. Fara glomerulonefrita sau vasculita sistemica.Clasificarea vasculitelor : Chapel Hill, 1994 VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE Definiie: Vasculite localizate la nivelul capilarelor, arteriolelor i venulelor, caracterizate prin depozite de complexe imune. Histologic (biopsie din piele): Vasculit leucocitoclazic a vaselor mici din derm (leucocitoclazia = infiltrat perivascular cu neutrofile) n evoluie, dup cteva zile, infiltratul limfocitar predomin Frecvent, apare necroz fibrinoid a peretelui vascular Uneori apar depozite subendoteliale de Ig sau C PURPURA HIPERGLOBULINEMIC WALDENSTRM Cauze: sdr. Sjgren (cel mai frecvent), ciroza, sarcoidoza, hepatita cronic, tiroidita autoimun, fibroza pulmonar idiopatic, timom, PR, LES, precede un sdr. limfoproliferativ Hiperglobulinemia este variabil Complexe IgG-anti IgG (mai rar IgA-anti IgA), non-crioprecipitante, ce se depun n peretele vascular. Clinic: purpur cu evoluie n pusee, localizat pe membrele inferioare, spate, abdomen, membre superioare. Uneori apar: urticarie, livedo, artralgii/artrite, mialgii, sdr. Raynaud PURPURA REUMATOID(SCHNLEIN-HENOCH) Vasculita cea mai frecvent la copil i adolescent Survine adesea dup o infecie faringian Posibil i la adult sau vrstnic, cu evoluie uneori grav Depozitele de IgA sunt evocatoare, fr a fi patognomonice Evoluie de obicei benign vindecare spontan n cteva sptmni Complicaii posibile: hemoragii digestive, ocluzie, perforaie, invaginaie, proteinurie, sdr. nefrotic, insuficien renal Corticoterapia este necesar doar n formele viscerale grave (n special cu afectare renal). Excepional imunosupresoare. Criterii de diagnostic 1. Purpur vascular 2. Vrsta de debut < 20 ani 3. Afectare abdominal: dureri difuze agravate de mese, ischemie intestinal cu diaree hemoragic 4. Biopsie: infiltrat cu polinucleare n peretele arteriolelor i venulelor

Cel puin 2 criterii sunt necesare pentru diagnostic. PURPURA REUMATOID(SCHNLEIN-HENOCH) VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE MEDICAMENTOASE, INFECIOASE I TOXICE Afectare de obicei cutanat Purpur vascular acut, peteial, uneori vezicular sau necrotic ulcerat Se poate nsoi de o erupie maculo-papuloas (urticarie) Survine la 7-10 zile de la contactul cu Ag Toate elementele au aceeai vechime Dispare n cteva sptmni dac factorul declanator este suprimat

Manifestrile extracutanate sunt rare: febr, artralgii/artrit, excepional afectare renal, cardiac, hepatic, pulmonar, neurologic periferic Rar, eozinofilie, hipocomplementemie Cauze principale: Ageni infecioi: bacterii (streptococi, stafilococi, meningococi, Haemophilus, BK), virusuri (VHA, -B, -C, HIV, parvovirus B19, RBV), parazii (malarie) Medicamente: AINS, beta-lactamine, sulfamide, allopurinol, tiazide, sruri de aur, iod, fenotiazine, metil-dopa, citostatice (azatiprina, metotrexat, busulfan, hidroxiuree) Toxice: insecticide, erbicide, derivai din petrol VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE MEDICAMENTOASE, INFECIOASE I TOXICE Criterii de diagnostic 1. Vrsta > 16 ani la debutul maladiei 2. Consumul unui medicament declanator 3. Purpur infiltrat, de tip vascular 4. Erupie maculo-papuloas 5. Biopsie: PN perivasculare

Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE MEDICAMENTOASE, INFECIOASE I TOXICE CRIOGLOBULINEMIILE Clasificare Tipul I (25%): un singur component monoclonal, cel mai frecvent IgM, uneori IgG, rareori IgA Tipul II (25%): mixt, un component monoclonal IgM, cu activitate anti-IgG (FR monoclonal), cellalt component este de obicei IgG policlonal Tipul III (50%): mixt, cele 2 componente sunt policlonale i au adesea o activitate de FR Depozitele de CI la nivelul vaselor pot provoca o vasculit a arteriolelor, capilarelor i venulelor.Cauze: Crioglobulinemii eseniale (tip III) Sindroame limfoproliferative (tip I sau II): mielom multiplu, boala Waldenstrm, LMNH, LLC Boli infecioase (tip III): virale (HIV, EBV, CMV, parvovirus B19, VHB, VHC uneori tip II), bacteriene (endocardita lent, GNAPS, lepr, sifilis, Chlamydia, boala Lyme), fungice, parazitare (toxoplasmoza, boala kala-azar, malaria) Boli autoimune (tip III, uneori II): LES, sdr. Sjgren, PR, sclerodermie, ciroz biliar primitiv, hepatit cronic autoimun, tiroidit, sarcoidoz, pemfigus, boala Behcet, fibroz pulmonar idiopatic Neoplazii solide (tip III) CRIOGLOBULINEMIILE Manifestri clinice: Sdr. Raynaud Purpur vascular Artralgii Altele: polineuropatie, afectare renal, hepatic, cardiac Tratament Corticoterapia nu este necesar n purpura izolat. n formele viscerale se indic, n funcie de gravitate, corticoterapie, ciclofosfamid sau plasmaferez. n crioglobulinemiile secundare, tratamentul etiologic duce adesea la dispariia vasculitei. n vasculita crioglobulinemic secundar VHC interferon CRIOGLOBULINEMIILE Purpura din neoplazii Purpura poate precede sau poate nsoi o neoplazie n special hematologic (leucemie, mielom, limfom, sdr. mielodisplazic) sau solid (colon, bronic, prostat, ficat). Uneori este expresia unei crioglobulinemii Histologic: aspect leucocitoclazic sau limfocitar

Purpura din colagenoze Sdr. Sjgren, PR, LES, sdr. Sharp, alte boli autoimune Uneori este expresia unei crioglobulinemii Tratament Tratament etiologic Nu se indic corticoterapie n formele cutanate pure AINS n caz de artralgii, mialgii Antimalarice de sintez, colchicina sau dapsona se pot indica n formele cu recderi frecvente n formele cu afectare visceral: corticoterapie, uneori imunosupresoare, Ig polivalente PERIARTERITA NODOAS I POLIANGEITA MICROSCOPIC Definiie: Periarterita nodoas (PAN) = vasculit sistemic necrozant, ce afecteaz arterele de calibru mediu (renale, hepatice, coronare, mezenterice) i mic (intraparenchimatoase) Micropoliangeita (PAN microscopic) afecteaz vasele de calibru mic (arteriole, venule, capilare), determinnd o afectare renal de tip GNRP

Epidemiologie Incidena anual: 5-10/100.000 F = B. Pred. la 40-60 ani Poate fi primitiv sau secundar unor infecii: VHB (10-30%), HIV, CMV, parvovirus B19, HTLV1, VHC PAN: ANATOMIE PATOLOGICSunt afectate arterele de > 150 , de la nivelul a numeroase organe, n special muchii i nervii periferici. Leziunile evolueaz n 2 stadii: Inflamator infiltrat celular polimorf (n special LT CD8 i macrofage, dar i PN, eozinofile) n peretele arterial, cu necroza fibrinoid a mediei; n IF depozite de CI, Ig Fibros (cicatriceal) se pot forma anevrisme Debutul: alterarea strii generale, apoi dureri articulare, musculare sau neuropatie (mononevrit), ori debut visceral, afectnd inial un singur organ (rinichi, articulaii, tub digestiv). Apoi manifestrile se extind rapid i la alte organe/sisteme. Semne generale: febr, scdere ponderal Neuropatie periferic: mononevrit multipl, asimetric, motorie i senzitiv, pred. la membrele inferioare, dar poate afecta i membrele superioare i nn. cranieni Afectarea muscular: mialgii, astenie muscular, CPK de obicei n limite normale PAN: MANIFESTRI CLINICE Afectarea articular: artralgii/artrite asimetrice, n special la art. mari ale membrelor inferioare Semne cutanate: purpur, livedo, noduli subcutanai pe traiectele arterelor (rar, dar caracteristic), gangrene digitale Afectarea renal: nefropatie vascular HTA renovascular, infarcte renale, insuficien renal Afectarea digestiv: colit ischemic, hemoragii, perforaii digestive Afectarea cardiac: consecina afectrii coronare sau a HTA maligne, uneori cardiomiopatie dilatativ, rar pericardit Altele (rare) orhit, afectare ocular, pulmonar, uterin Sdr. inflamator nespecific: VSH, CRP, leucocitoz cu neutrofilie, uneori eozinofilie, anemie inflamatorie ANCA rar (< 20%), de tip p-ANCA Ag HBs trebuie cutat sistematic EMG afectare axonal senzitivo-motorie pred. la membrele inferioare Arteriografia celio-mezenteric i renal microanevrisme (1-5 cm), cu risc de ruptur i hemoragii; ocluzii arteriale (n special renale) infarcte Ex. histologic singurul ce permite dg. de certitudine, dar nu este indispensabil. Biopsii: muscular, nerv crural, renal, testicular. PBR are risc hemoragic dac exist microanevrisme PAN: EXPLORRI PARACLINICE 1. Scdere ponderal > 4 kg, fr legtur cu modificarea dietei sau ali factori 2. Livedo reticularis pe membre sau trunchi 3. Dureri testiculare, spontane sau la palpare, n absena unei cauze infecioase sau traumatice 4. Mialgii difuze (exceptnd centurile), astenie muscular, dureri ale mb. inf. 5. Mono- sau polineuropatie 6. HTA, cu TAD > 90 mm Hg 7. Retenie azotat, n absena deshidratrii sau obstruciei 8. VHB AgHBs sau AcHBs n ser 9. Anomalii arteriografice: anevrisme sau ocluzii ale arterelor viscerale, n absena aterosclerozei, a fibrodisplaziei sau a altor cauze neinflamatorii 10. Biopsia arterial a unei artere de calibru mediu/mic infiltrat inflamator cu polinucleare/mononucleare Diagnosticul de PAN necesit 3 criterii (sensibilitate i specificitate > 80%) PAN: CRITERII DE DIAGNOSTICDIAGNOSTIC DIFERENTIAL PAN vs MP CriteriuPAN clasicaMP Histologie Tipul de vasculita Tipul de vas afectat

Necroza, cu infiltrat celular mixt, rar granuloame Artere de calibru mediu/mic, uneori arteriole Necroza, cu infiltrat celular mixt, fara granuloame Vase mici arteriole, capilare, venule Manifestari clinice Rinichi Hemoragii pulmonare Neuropatie HTA renovasculara, infarcte, microanevrisme Absente Frecventa GNRP Prezente Rara Biologie ANCA VHB Rar, p-ANCA Prezent (10-30%) Frecvent, p-ANCA Absent Anomalii angiografice Microanevrisme, stenoze Absente Recaderi Rare Frecvente PAN: PROGNOSTIC Criterii de gravitate 1. Proteinurie > 1 g/24 h 2. Creatinina > 1,5 mg/dl 3. Cardiomiopatie 4. Afectare digestiv sever 5. Afectarea SNC 0 criterii: mortalitate la 5 ani: 12% 126% > 246% PAN:TRATAMENT PAN fr AgHBs Corticoterapia: bolus de metilprednisolon 1 g/zi, 3 zile consecutiv, urmat de prednison 1 mg/kg/zi, 3-4 sptmni, apoi reducerea progresiv a dozei i oprire dup 9-12 luni, n absena recderii Ciclofosfamida: pentru pacieni cu cel puin 1 criteriu de gravitate. Bolusuri 0,6 g/m2, lunar, 1 an Azatioprina: ar putea fi utilizat dup 6 luni de tratament cu CFA, sau n caz de recderi n formele cu prognostic iniial bun Ig polivalente: n PAN refractare la tratamentul clasic, mai ales cu ANCA+; 1 g/zi, 2 zile consecutive, 6 cure lunare PAN asociat VHB sau altui virus Corticoterapia i imunosupresoarele pot frna seroconversia. Corticoizii se pot administra doar iniial pentru controlul vasculitei. Se indic interferon o + lamivudin plasmaferez GRANULOMATOZA WEGENER Definiie: Vasculit necrozant, caracterizat prin lezarea vaselor de calibru mic arteriole, venule, capilare i afectare predominant ORL i pulmonar. Gravitatea este legat de afectarea renal. Cauza este necunoscut (Ag inhalate?) Auto-Ac ANCA sunt implicai n patogeneza bolii

Epidemiologie Boal rar. Prevalena: 3 cazuri/100.000. Poate apare la orice vrst, n medie 40-45 ani B/F = 1,5/1

Anatomie patologic Vasculit necrozant granulomatoas a vaselor mici. Granuloamele sunt peri- sau extravasculare GRANULOMATOZA WEGENER: MANIFESTRI CLINICE Debut de obicei prin afectare ORL sau pulmonar pseudo-infecioas, cu agravare progresiv, rezistent la antibiotice i alterare progresiv a strii generale. Afectarea ORL Obstrucie nazal, rinoree cronic, cu cruste i hemoragii; ulceraii nazale, faringiene i bucale; sinuzit frontal, etmoidal i sfenoidal (de la o form banal la una extensiv, cu distrucie osoas); perforaia septului nazal; leziuni traheale, stenoz sub-glotic; hiperplazie gingival; otalgii, otoree, otit mucoas/seroas Afectarea pulmonar Tuse, dispnee, hemoptizii; noduli i infiltrate pulmonare adesea excavate, multiple, bilaterale; epanamente pleurale; hemoragii alveolare; stenoze bronice Afectarea renal Hematurie, proteinurie, IRRP Afectarea ocular Episclerit, keratit, conjunctivit, uveit, nevrit optic, vasculit retinian, pseudotumor orbitar prin granulom periocular, exoftalmie Afectarea cutanat Purpur vascular, ulceraii, noduli subcutanai, livedo, papule, vezicule, necroze cutanate secundare trombozelor vasculare. Biopsia din piele: vasculit leucocitoclazic. Biopsia din noduli: granulom Afectarea neurologic Periferic: multinevrit, polinevrit, invadarea nervilor cranieni de ctre un granulom. Central: hemoragii cerebro-meningee, AVC ischemice, tromboflebite Afectarea articular Artralgii/poliartrit neeroziv i nedeformant, afectnd articulaiile mici i mari Afectarea cardiac Pericardit acut sau cronic, necroz miocardic, tulburri de ritm sau de conducere Altele: stenoze ureterale, orhit, prostatit, epididimit, ulceraii rectale, colice sau intestinale, hemoragii i perforaii digestive, miozitGRANULOMATOZA WEGENER: MANIFESTRI CLINICE Granulomatoz Wegener: Vasculit necrozant.n stnga: Necroz fibrinoid + polinucleare in din peretele vascular. Celule endoteliale mari, reactive. Granulomatoz perivascular. n dreapta: Ruptur focal a limitantei elastice interne. Inlocuirea peretelui vascular cu esut conjunctiv lax. (coloraie van Gieson).Wegener: infiltrate, noduli i caverne pulmonare Wegener: hemoragii alveolare Hemoragii alveolare + nodul Wegener: granulom orbitar Wegener: uveit Wegener: stenoz subglotic nainte i dup operaie Distrucia septului nazalNas n a Wegener: GN extracapilar (crescent)Cilindri hematici intratubulari Crescent IF pt fibrin Crescent circumferenial (MST) ANCA (= Ac anti-citoplasma PMN). Element-cheie pentru diagnostic i supravegherea evoluiei Dou tipuri: c-ANCA = ANCA cu fluorescen citoplasmatic difuz; de obicei Ac anti-proteinaza 3 (PR3) p-ANCA = ANCA cu fluorescen perinuclear; de obicei Ac anti-mieloperoxidaz (MPO) n GW se gsesc de obicei c-ANCA Sdr. inflamator, leucocitoz, anemie inflamatorie Proteinurie, hematurie Ex. histologic: singurul care permite dg. de certitudine, dar nu este indispensabil pentru dg. Biopsii: pulmon, ci respiratorii superioare, rinichi, ficat, muchi, piele. Rinichi: GNEC GRANULOMATOZA WEGENER: EXPLORRI PARACLINICEGRANULOMATOZA WEGENER:CRITERII DE DIAGNOSTIC (ARA, 1990) 1. Inflamaie oral sau nazal ulceraii bucale sau secreie nazal sanguinolent sau purulent 2. Anomalii radiologice pulmonare noduli, infiltrate, caverne 3. Anomalii urinare hematurie microscopic, cilindri hematici 4. Inflamaie granulomatoas la biopsie granuloame vasculare, perivasculare sau extravasculare Prezena a 2 criterii permite dg. de GW (sensibilitate 88%, specificitate 92%)GRANULOMATOZA WEGENER: EVOLUIE Netratat, GW duce la exitus n cteva luni. Sub tratament imunosupresor, supravieuirea la 1 an este > 80%. n evoluie pot surveni recderi (30%), uneori tardive.

GRANULOMATOZA WEGENER: TRATAMENT Corticoterapia bolus de MP 1 g/zi, 3 zile, apoi PDN 1 mg/kg/zi, 3-4 sptmni, apoi reducere progresiv a dozei Ciclofosfamida P.O. (2 mg/kg/zi, sub supraveghere hematologic) sau I.V. (0,5-1 g/m2 la fiecare 2-4 sptmni + hidratare, MESNA, antiemetice) Azatioprina se poate indica n continuarea tratamentului cu CFA, nc 6 12 luni de la obinerea remisiunii Metotrexatul dup CFA, sau de prim intenie n formele localizate Plasmafereza n formele acute, severe, sau n formele refractare la tratamentul convenional Cotrimoxazolul antibiotic + imunomodulator (?); se folosete n tratamentul unor forme localizate, pentru prevenirea recidivelor i pentru profilaxia pneumocistozei pulmonare sub CFA Ig polivalente n curs de evaluare; indicate n prezent n forme recidivante sau refractare PRINCIPII TERAPEUTICE N BOLILE AUTOIMUNE: CORTICOTERAPIA Este tratamentul de prima linie al bolilor autoimune. Efecte: induce apoptoza limfocitelor; inhib proliferarea LB; moduleaz producia de citokine; reduce producia de Ac. EFECTE ADVERSE Osteoporoza Poate apare la 3-6 luni de tratament. Fiziopatologie complex: reducerea absorbiei intestinale de calciu i creterea excreiei sale urinare, hipogonadismul, dar mai ales creterea sensibilitii la PTH. Metode de prevenire: meninerea unei activiti fizice cotidiene, alimentaie bogat n calciu, limitarea fumatului i a alcoolului, folosirea unei doze minime eficace de corticoizi, tratamentul HTA cu tiazide (rein calciul). Se recomand densitometrie osoas la toate femeile > 50 ani la care se are n vedere un tratament corticoid de > 6 luni. n caz de osteopenie/osteoporoz, se indic tratament hormonal substitutiv, vitamina D, calciu i cure secveniale cu bifosfonai.

Sindromul cushingoid Modificri morfologice, manifestri cutanate, diabet, hipercatabolism protidic, tulburri hidro-electrolitice, HTA, osteoporoz, tulburri psihice. Prevenire: folosirea unei doze minime eficace de corticoizi. EFECTE ADVERSE Hiperglicemia Apare n special la obezi sau la pacieni cu antecedente familiale de intoleran la glucoz. Prevenire: reducerea consumului de glucide cu absorbie rapid. Se impune supravegherea regulat a glicemiei, uneori adaptarea tratamentului hipoglicemiant la diabetici. Diabetul cortizonic este de obicei reversibil dup ntreruperea tratamentului, dar adesea tardiv.

Retenia hidro-salin Datorat efectului mineralocorticoid cel mai intens pentru hidrocortizon, moderat pentru prednison i prednisolon i absent pentru metilprednisolon i dexametazon. Se manifest prin cretere n greutate, edeme, HTA sau decompensarea unei cardiopatii. Prevenire: regim hiposodat. EFECTE ADVERSE Hipokaliemia Se datoreaz tot efectului mineralocorticoid (pierdere urinar de K). Manifestri clinice: astenie, parestezii, crampe musculare, constipaie. Prevenire: supravegherea kaliemiei. Nu se indic un supliment de K sistematic, ci doar n unele situaii (tratament cu diuretice, digitalice). Hipercatabolismul protidic Poate duce la atrofii i scderea forei musculare. Miopatia cortizonic apare progresiv, este indolor, apare dup cteva sptmni/luni de tratament i nu depinde de doz. Se recomand o alimentaie bogat n proteine i activitate fizic regulat. Hiperlipidemia Se datoreaz stimulrii lipolizei. Se manifest prin hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie. Se recomand diet srac n glucide i grsimi. EFECTE ADVERSE Tulburri cutanate Corticoizii inhib sinteza de colagen de ctre fibroblaste. Corticoterapia sistemic induce: hirsutism, acnee, cderea prului, atrofie cutanat, ntrzierea cicatrizrii, eritroz, vergeturi.

Glaucomul Este mai frecvent la diabetici, miopi sau pacieni cu antecedente familiale de glaucom. Se recomand control oftalmologic anual.

Cataracta posterioar subcapsular Apare n cazul unor tratamente prelungite > 2 ani. Este bilateral, ireversibil, favorizat de diabet. Se impune supraveghere regulat, mai ales la copii i la diabetici.

Tulburri de somn Din cauza efectului euforizant, excitant. Se recomand administrarea n priz unic matinal, sau cel mai trziu la ora 16. EFECTE ADVERSE Tulburri psihice Tulburrile psihice grave (tendina maniaco-depresiv, agravarea unei psihoze) sunt rare i reversibile. Dac apar, necesit reducerea/ntreruperea corticoterapiei, eventual antipsihotice. Preexistena unei stri psihotice necontrolate terapeutic contraindic corticoterapia.

Efecte adverse cardiace Retenia hidro-salin poate induce HTA sau agravarea unei insuficiene cardiace. Prevenirea: regim hiposodat, diuretice.

Tulburri digestive Greuri, vrsturi, epigastralgii. Ulcerul gastric/duodenal nu contraindic corticoterapia, dac se asociaz un tratament antiulceros, sub supraveghere clinic i eventual fibroscopic. EFECTE ADVERSE Inhibarea axului corticotrop Determin riscul unei insuficiene cortico-suprarenale acute dup ntreruperea tratamentului. Acest risc este mai mare n caz de: doze mari de corticoizi, administrare ndelungat, prize frecvente (se poate reduce riscul prin administrare n priz unic matinal sau la 2 zile), T1/2 plasmatic prelungit (mai mare pentru dexametazon i betametazon dect pentru prednison, prednisolon i metilprednisolon). Pentru evitarea rebound-ului bolii i a riscului de insuficien CSR acut, se recomand ca sevrajul unei corticoterapii prelungite s se fac progresiv, n trepte.

Osteonecroza aseptic Afecteaz n special capul femural, poate fi indolor. Nu exist tratament preventiv. Riscul se coreleaz cu durata tratamentului i cu doza total administrat. Diverticulita Survine n special la pacienii > 50 ani. Corticoizii favorizeaz staza i penetrarea bacteriilor n tractul digestiv, precum i dezvoltarea diverticulilor. Creterea Corticoterapia poate induce ntrzierea creterii, din cauza inhibrii axului corticotrop. Pentru prevenire, trebuie administrat doza minim eficace sau asociat un al doilea medicament imunosupresor care s permit reducerea dozei. Se va prefera priza unic matinal i administrarea n cur altern. Dup oprirea corticoterapiei, retardul de cretere este de obicei recuperat ulterior. Contracepia Nu exist interaciuni ntre corticoizi i estro-progestative. Steriletul este de evitat, din cauza favorizrii infeciilor. Sarcina Nu au fost demonstrate efecte teratogene la om. Prednisonul trece foarte puin bariera feto-placentar. n schimb, derivaii fluorai pot trece aceast barier i induce o insuficien CSR neonatal. Alptarea La doze < 20 mg PDN, trecerea n laptele matern este neglijabil. La doze mai mari, alptarea este recomandat la distan de > 4 ore de la priza de corticoid, sau, n cazul unei corticoterapii n doze foarte mari i prelungite, este chiar contraindicat. Vrstnicii Exist un risc mai mare de cataract, osteoporoz i diverticulit. Se impune supraveghere, doz minim sau asocierea unui alt imunosupresor. CORTICOTERAPIA CORTICOTERAPIA: bolusul I.V. Are un interes dublu: Controlul rapid al inflamaiei Reducerea dozei totale cumulate. INDICAII PRINCIPALE: Manifestrile extrarenale ale unor maladii sistemice (de ex. n LES cu trombopenie, afectare neurologic sau pulmonar) Pusee evolutive de PR Vasculite necrozante (PAN, Wegener, Churg-Strauss); n formele severe se asociaz cu plasmaferez Tratamentul de atac al unor sindroame nefrotice primitive sau secundare unor boli sistemice autoimune Transplante de organe: reacia de gref contra gazd dup grefa de mduv osoas sau rejetul acut de gref renal. Posologie: METILPREDNISOLON 0,5-1 g / bolus. Se administreaz n perfuzie I.V. lent, 30 min 3h, n 250-500 ml G 5% sau NaCl 0,9% Se poate administra: a) zilnic, 3-5 zile; b) altern (la 2 zile), 6 zile sau c) o dat pe lunSupraveghere: Dup fiecare bolus se urmresc: FC, TA, t (hemoculturi n caz de febr), starea cerebral, ECG, K, creatinina Efecte adverse: Sunt rare dac se respect regulile de administrare i contraindicaiile. Complicaii cardiovasculare: HTA tranzitorie, tulburri de ritm cardiac (favorizate de perfuzia prea rapid, de hipokaliemie, sau de anomalii cardiace preexistente). Complicaii infecioase: risc mai mare n cazul unor boli predispozante sau asocierii imunosupresoarelor. Diverse: osteonecroza aseptic; tulburri neuro-psihice (convulsii, hemiplegie, stri psihotice acute) rare, imprevizibile, risc crescut n caz de antecedente psihiatrice; grea, dureri abdominale, stare de ru, flush, artralgii, surescitare i tulburri de somn. CORTICOTERAPIA: bolusul I.V. IMUNOSUPRESOARELE INDICAII: 1) n cazul unei afectri sistemice grave de la nceput, care amenin prognosticul vital sau funcionalitatea unui organ nobil: creier, SNC, pulmon, rinichi (de ex. lupusul cu afectarea SNC sau renal, PAN, MP, b. Wegener); 2) n cazul unei patologii corticorezistente sau corticodependente sau cnd dozele de corticoizi necesare controlului bolii sunt prea mari, n aceast situaie imunosupresoarele permind reducerea dozei de corticoizi. Prescrierea unui tratament imunosupresor necesit o bun apreciere a raportului beneficiu / risc iatrogen i o supraveghere strict a eficacitii tratamentului i a eventualelor reacii adverse. CICLOFOSFAMIDA Agent alkilant din familia azotiperitei. Antineoplazic, mielotoxic i imunosupresor, este larg utilizat n hematologie, oncologie i n bolile autoimune.

MOD DE ADMINISTRARE: 1) P.O. (cp 50 mg), 2-3 mg/kg/zi; 2) I.V. (fl. 100, 500, 1000 mg), n perfuzie, 0,5-1 g/m2, la intervale de 2-6 sptmni (bolusuri, pulse-therapy); doza lunar este de 2-4 ori mai mic dect pentru calea oral, astfel nct toxicitatea este mai redus (cu excepia greurilor, vrsturilor i neutropeniei). FARMACOCINETIC: CFA este transformat n metabolii activi de ctre ficat. Iperita fosforamidic este principalul metabolit activ, iar acroleina este metabolitul urotoxic. Se absoarbe bine pe cale oral. T1/2 = 7 h. Trece bariera hemato-encefalic i placentar; de asemenea se elimin prin lapte. Excreia CFA este esenialmente urinar, parial sub form de acrolein. MOD DE ACTIUNE: Metaboliii CFA interacioneaz direct cu ADN-ul, inhibnd transcripia i replicarea sa, ceea ce duce la moartea celular. Este activ n special asupra celulelor aflate n faza de sintez a ADN: celule canceroase, ale mduvei osoase, limfocite (T).CICLOFOSFAMIDA INDICAII:CFM se administreaza ntotdeauna n asociere cu corticoterapia. 1) Indicaii certe: PR formele grave sau cu vasculit reumatoid; Nefropatia lupic, n special formele proliferative; Formele grave de PAN, nelegate de VHB, i MP; Vasculitele necrozante: boala Wegener diseminat (n special cu afectare renal sau pulmonar). 2) Indicaii probabile: Formele neuropsihiatrice grave de lupus; Trombocitopenia autoimun din lupus, rezistent la tratamentul clasic; Anumite cazuri de sclerodermie sistemic, n special cu afectare pulmonar; Alte vasculite mai rare, cu semne de gravitate, ca: boala Behcet, arterita Takayasu, boala Horton, unele purpure vasculare. 3) Indicaii posibile: Forme grave de boal Still a adultului, de sarcoidoz, de policondrit atrofiant, de reumatism inflamator cronic; Anumite cazuri de sdr. Goodpasture (n asociere cu plasmafereza); Imunizri anti-F VIII; Uveite n cadrul unor boli autoimune. CICLOFOSFAMIDA CONTRAINDICAII: insuficien medular sever; cistit hemoragic preexistent; alergie cunoscut la CFA; sarcin i alptare.

PRECAUII: la brbai, nainte de iniierea tratamentului, trebuie s se propun recoltarea i conservarea spermei; la femei recoltarea de oocite este nc experimental; injectarea de LHRH poate preveni sterilitatea; n perioada fertil, pentru ambele sexe se recomand contracepie, n timpul tratamentului i nc 3 luni dup ncheierea acestuia; pruden i reducerea dozelor n caz de insuficien renal sau hepatic preexistent; nainte de nceperea tratamentului trebuie cutate i tratate eventuale infecii. CICLOFOSFAMIDA EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):

Tulburrile digestive: (n special la administrarea i.v.). Greuri, vrsturi, n 30-60% pentru doze < 1 g, 60-90% pentru doze > 1 g. Apar precoce, sunt adesea uoare i tranzitorii. Tratament: antiemetice metoclopramid, ondansetron. Toxicitatea asupra mucoaselor: n special la doze mari. Tratament bi de gur cu bicarbonat, amfotericin oral. Alopecia: Survine n 17-50% din cazuri, la doze mari. Este reversibil n cteva luni dup ntreruperea tratamentului. Prevenire: casc refrigerat n timpul perfuziei. Amenoreea prin insuficien ovarian: survine n 20-66%, riscul de sterilitate este mai mare la femeile de > 25 ani i pentru dozele mari (> 10 g). Azoospermia: survine n pn la 60% din cazuri dupa 6 luni de tratament (n special la doze > 10 g). Toxicitatea medular: Mielosupresia survine n 16-66% din cazuri, doz-dependent. CICLOFOSFAMIDA EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%): Neutropenia: Survine la 7-14 zile de la o administrare unic i este reversibil dup 2-3 sptmni. Necesit supraveghere, nu exist tratament specific. Apariia febrei impune spitalizare, dat fiind gravitatea sepsisului la pacientul neutropenic. n cazul administrarii i.v., dozele trebuie adaptate pentru a menine GA > 2000/mmc, iar pentru administrarea continu p.o., GA trebuie s fie > 3000/mmc. Limfopenia: Este cvasi-constant, dar survine n general dup cteva sptmni de tratament. Durata este variabil, dar poate persista pe toata durata tratamentului. Nr. limfocitelor trebuie supravegheat cel puin o data pe lun; dac este < 500/mmc, se impune reducerea dozelor; dac este < 200/mmc, trebuie facut profilaxia pneumocistozei (cu trimetoprim-sulfametoxazol 960 mg/zi). Toxicitatea plachetar i eritrocitar sunt mai reduse. CICLOFOSFAMIDA EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%): Toxicitatea vezical (2-50%) n special la pacienii care fac tratament oral zilnic. Hematuria este manifestarea cea mai frecvent. Poate fi masiv, cu risc vital. Apare dup 5-20 zile, poate persista 10-12 zile. Trebuie cutat sistematic (B.U.). Cistita se poate croniciza (25%), poate induce fibroz sau malignizare (3-5%). n caz de hematurie masiv, se oprete CFA i se efectueaz cistoscopie. Prevenire: CFA P.O. trebuie adm. n priz unic matinal, cu o cantitate mare de ap. Se vor consuma > 2 l lichide / 24 h, de preferin alcaline. Se va goli vezica seara la culcare; CFA I.V. se adm. dimineaa devreme, cu hidratare i.v. abundent (2-3 l la 8 h). Unii recomand lavaj vezical printr-o sond cu triplu lumen. Apoi consum abundent de lichide, o miciune nainte de culcare i una n cursul nopii. MESNA (mercaptoetansulfat) blocheaz producia de acrolein i formeaz complexe stabile cu metaboliii. 300 mg i.v. lent, la debutul perfuziei cu CFA, apoi n timpul acesteia, la 4 h i la 8 h. (Se poate administra i p.o.) Carcinomul vezical poate apare la 16% dintre pacieni, dup 15 ani de la prima expunere la CFA! Justific supraveghere prelungit (B.U.) i cistoscopie n caz de hematurie. Dac dozele au fost mari, unii propun cistoscopie anual sistematic. CICLOFOSFAMIDA EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%): Infeciile pot surveni oricnd n cursul tratamentului: Infecii n contextul neutropeniei: n acest caz este vorba despre un sepsis grav, cu risc vital. Orice febr impune nr. GA; n caz de neutro-penie < 1000/mmc, pacientul trebuie spitalizat i tratat cu antibiotice cu spectru larg. Infecii comunitare banale (pneumonii, sinuzite, infecii cutanate), ce pot avea o evoluie grav, deoarece survin la un pacient imunodeprimat, att din cauza bolii, ct i a tratamentului cu CFA. Tratamentul trebuie instituit rapid cu antibioterapie empiric adaptat germenilor cel mai frecvent implicai n aceste infecii. Infecii oportuniste ( = infecii cu microorganisme nepatogene la individul imunocompetent, dar care pot deveni patogene la imuno-deprimat). Cel mai frecvent se ntlnesc infecii cu Pneumocystis carinii, Nocardia, Candida, Aspergillus, Criptococcus, Mycobacterii. Aceste infecii pot mbrca forme atipice: absena febrei, doar alterarea strii generale, tuse cronic etc. CICLOFOSFAMIDA Efecte adverse rare (< 10%): Efecte parasimpaticomimetice: congestie nazal, miopie acut. SIADH Cardiotoxicitate: la doze foarte mari: cardiomiopatie, tulburri de ritm, insuficien cardiac. Tratament: simptomatic, reducerea dozelor, sau chiar ntreruperea tratamentului. ECG nainte de fiecare cur. Mielodisplazie n 2% din cazuri. Cancere secundare: sarcoame, limfom. Efecte adverse excepionale (< 1%): Teratogenicitate: anomalii digitale, n cazul administrrii n primul trimestru de sarcin. Hepatotoxicitate:citoliz, colestaz, chiar hepatit fulminant. Pneumopatii interstiiale, al cror diagnostic este dificil, dac boala de baz afecteaz pulmonul. Hiperpigmentarea unghiilor, descuamare palmo-plantar. Acidoza metabolic. Anafilaxie: febr, reacii cutanate, bronhospasm, oc anafilactic. AZATIOPRINA Thiopurin, analog de hipoxantin. Foarte utilizat n prevenirea rejetului grefelor de organe.

MOD DE ADMINISTRARE: Se administreaz aproape exclusiv P.O. (cp 25, 50 mg). Doza: 1-2,5 mg/kg/zi n 1-3 prize.

FARMACOCINETIC: Absorbia digestiv este rapid i complet. T1/2 = 24 ore. Este transformat n 6-mercaptopurin, sub influena unei enzime hipoxantin-guanin-fosforibosil-transferaza (HGPRT). Xantin-oxidaza transform AZA n acid thiopurinic, metabolit inactiv. Eliminarea este esenialmente urinar, sub form de acid thio-uric, inactiv, dar cu toxicitate hematologica. Trece bariera placentar. MOD DE ACIUNE: AZA este un antimetabolit, ea inhib sinteza de ADN, ARN i proteine. Este imunosupresoare prin aciunea sa preferenial asupra LT (n special asupra LT CD8). Influeneaz mai puin, i numai la doze mari de 5-6 mg/kg/zi, producia de Ac. AZATIOPRINA Se utilizeaz n asociere cu sau n continuarea corticoterapiei, n caz de corticorezisten/ corticodependen.INDICAII : Hepatite auto-imune, n asociere cu corticoterapia; PR sever (se obin ameliorri n 20-30%, permind reducerea corticoterapiei); LES n formele severe, dar fr afectare visceral grav, permite reducerea corticoterapiei; Dermatomiozite i polimiozite corticorezistente; Sindromul Goodpasture: n asociere cu corticoterapia; Trombocitopenii i anemii autoimune, asociate sau nu cu un LES; Forme severe de policondrit atrofiant, mai ales cu afectare renal; Sdr. Churg-Strauss, cnd corticoterapia este insuficient, sau n formele corticorezistente; Boala Behcet, mai ales n formele oculare; Uveite autoimune; Boala Crohn, pentru prevenirea recderilor; Crioglobulinemii simptomatice, indiferent de etiologie. AZATIOPRINA CONTRAINDICAII: sarcina (contraindicaie relativ, nu au fost demonstrate efecte teratogene) i alptarea; alergie la AZA

PRECAUII: evitarea expunerii la soare; diminuarea posologiei n caz de insuficien hepatic sau renal; diminuarea posologiei n cazul asocierii cu allopurinol; supraveghere hematologic i hepatic.AZATIOPRINA EFECTE ADVERSE: n general, AZA este bine tolerat la doze < 2,5 mg/kg/zi. Toxicitatea digestiv: Greuri, vrsturi; mai rar ulceraii bucale, dureri abdominale, diaree. Trat. simptomatic, igien bucal, adm. n timpul mesei. Toxicitatea hematologic (50%): Neutropenie, reversibil dup reducerea posologiei. Mai rar trombocitopenie i anemie. Se indic supraveghere hematologic lunar, reducerea dozei dac GA < 2500/ mmc, sau trombocitopenie