Biochimie Hormonala

download Biochimie Hormonala

If you can't read please download the document

Transcript of Biochimie Hormonala

I. Introducere I.1.Definitia si Clasificarea hormonilor I.2.Receptori hormonali I.2.1.Receptori membranari I.2. 2.Receptori intracelulari I.3. Transportul i reglarea secreiei hormonilor I.4. Mecanismul de aciune al hormonilor I.4.1. Mecanismul de aciune al hormonilor hidrofili I.4.2. Mecanismul de actiune al hormonilor hodrofobi II.HORMONII VERTEBRATELOR II.1.Hormoni cu structura poli-peptidica si proteica II. 1.1.Hormoni pancreatici II.1.1.1.Insulina II.1.1.2. Glucagonul II.1.1.3. Somatostatina II.1.2.Hormoni hipotalamici si hipofizari II.1.2.1. Hormoni hipotalamici II.1.2.2. Hormoni adenohipofizari II.1.2.3. Hormoni neurohipofizari II. 1.3.Hormoni care regleaz homeostazia calciului II.1.3.1. Parathormonul (PTH) II.1.3.2. Calcitonina II.1.3.3. Calcitriolul II.1.4.Hormonii glandei timus II.1.5.Hormonii gastro-intestinali1 6 3

II.1.6.Eritropoetina II.1.7.Inima- organ endocrin? II.2.Hormoni derivati de aminoacizi II.2.1.Hormonii glandei tiroide (Tiroidieni) II.2.2. Hormoni suprarenalieni II.2.2.1. Hormoni medulosuprarenalieni II.2.2.2. Hormoni corticosuprarenalieni II.2.3.Hormonii epifizei II.3.Hormoni sexuali II.3.1. Hormoni androgeni II.3.2. Hormoni estrogeni II.4.Hormoni tisulari II.4.1.Neurotransmitatori II.4.2.Hormoni derivati de la acizi grasi II.4.2.1.Prostaglandinele(PG) II.4.2.2.Tromboxanii(TX) II.4.2.3.Leucotrienele(LT) III.HORMONII NEVERTEBRATELOR III.1.Hormonii crustaceelor III.2.Hormonii insectelor IV.FITOHORMONII I.Introducere Introducerea termenului de hormon a fost fcut de E.Starling pentru a desemna acele substante sintetizate in organism care au proprietetea de a stimula sau excita diferite1 6 3

organe,tesuturi sau procese biochimice si fiziologice.HORMONII sunt definiti ca fiind substane chimice elaborate de o celul sau grup de celule specializate (numite celule endocrine) i care sunt transportat e prin sistemul circulator la o celul int care rspunde printr-o modificare a funciei sale. Celulele int sunt acele celule care sunt capabile s recepteze i s rspund la un mesaj hormonal. In 1909 C.I.Parhon a publicat prima carte de endocrinologie din lume care cuprinde glandele cu secretie interna. In 1999 ,D.C Cojocaru sustine ca la acea vreme(1905),denumirea de hormon este justificata daca tinem cont de faptul ca nu se cunostea decat foarte putini reprezentanti ai acestei clase(secretina,adrenalina etc.)care manifestau actiunea de excitare.Mai tarziu ,dupa descoperirea altor hormoni,s-a demonstrat faptul ca actiunea lor nu consta numai in stimularea diferitelor procese din organism ci,deseori, le pot inhiba. Dar,pentru ca termenulhormona intrat deja in uz,el este folosit in continuare chiar daca denumirea generica a acestor compusi nu concorda deseori cu actiunea lor. Hormonii reprezint clasa de compui chimici prin intermediul crora se realizeaz principala cale de comunicare intercelular. Aceast comunicare se impune la organismele pluricelulare deoarece este necesara coordonarea diferitelor funcii ale unor celule ndeprtate. Din aceste considerente aceast clas de compui chimici se mai numesc i mesageri,reglatori1 6 3

chimici sau molecule semnal fiind sintetizai i eliberai de anumite celule i care transport o anumita informaie de la o celul la alta. Pentru acelai hormon, diferite celule pot rspunde diferit, n funcie de receptorul hormonal cu care a interacionat hormonul. Coordonarea rspunsurilor diverselor celule la semnalele venite din exterior (sau interior) se face att de sistemul hormonal cat i de sistemul nervos. Comunicarea nervoas se face ntr-un timp foarte scurt (milisecunde) pe cnd comunicarea hormonal se face intrun timp mai ndelungat (secunde, minute sau chiar ore), dar ambele sisteme opereaz cu ajutorul moleculelor semnal. Sistemul format din hormonii produi de glandele endocrine i esuturile (celulele) int alctuiesc sistemul endocrin, sistem ce asigur comunicarea ntre diferite esuturi (celule) componente ale organismului. In 1978,prof,dr.doc.L.Enescu scrie ca hormonii au actiune biocatalitica ca si vitaminele ,dar se deosebesc de acestea intrucat au origine endogena(fiind produsi de insusi organul asupra caruia actioneaza)si structuri chimice diferite.Ca si vitaminele,hormonii pot fi extrasi dintr-un organism si administrati altuia sau pot fi preparati sintetic si administrati organismelor deficiente.

1 6 3

I.1.Definitia si clasificarea hormonilor Hormoni care respect definiia clasic, c sunt .sintetizati si secretati de ctre celulele productoare (endocrin)

1 6 3

i ajung la celula tinta prin sistemul circulator se numesc hormoni endocrini. Hormonii paracrini, nu respect conceptul clasic de hormoni in sensul c sunt sintetizai i secretai de o celul, acionnd asupra celulelor invecinate, fr a ajunge n torentul circulator (ex. somatostatina produs de celulele D pancreatice, acioneaz asupra celulelor A sau B pancreatice invecinate). Hormonii autocrinl, sunt secretai de ctre o celul n spaiul extracelular i de aici acioneaz ca mesager asupra propriei celule productoare (ex. interleukina se sintetizeaz in limfocitele T i determin proliferarea lor). Hormonii paracrini i autocrini sunt considerai hormoni locali. Linii hormoni pot fi endocrini pentru un esut i paracrini pentru alt esut. Neurohormonii sunt o categorie special de substane chimice produse de ctre celulele nervoase eliberate n snge prin terminaiile axonalc si apoi vehiculate prin sistemul circulator pn la celulele int. Prin intermediul neurohormonilor sistemul nervos este legat de sitcimil endocrin. Datorit heterogenitii structurale ct i varietii rspunsului celular nu exist un criteriu unic de clasificare a hormonilor. De aceea sunt mai multe criterii de clasificare a hormonilor. I) In 2005 Valeriu Atanasiu clasifica hormonii astfel:

1 6 3

Clasificarea hormonilor dup solubilitate: a) hormoni hidrosolubili hormonii peptidici hormonii proteici hormonii derivai din aminoacizi b) hormoni liposolubili (hidrofobi) - hormonii stcroizi - hormonii tiroidieni

Clasificarea hormonilor dup structura chimic: hormonii derivai din aminoacizi: Tabelul 2.1 Hormonul Amino Locul de sintez acidul precursor Dopamina Tyr hipotaiamus, medulosuprarenal Epinefrina Tyr medulosupraren (adrenalin) ;,.n-| liiiTyr medulosupraren jfrina al, nervii periferici (noradrenalin)1 6 3

Histamina Serotonina 3,5,3 Triiodotironina

His bazosofile, celule ce se regenereaz Trp ficat, nervi simpatici Tyr glanda tiroid, esuturi periferice care realizeaz conversia T3 la T4

hormoni polipeptidici, proteici i glicoproteici Tabelul 2.2 Hormonul Numrul de Locul de resturi sintez aminoacidice Hormonul 3 Hipotalamu eliberator al tireotropinei (TRH) Met5 Hipotalamu1 6 3

encefalina Leuencefalina _______ Angiotensina II _____ Vasopresina (ADH) Oxitocina

5 8 9 9

Hipotalamu Snge Neurohipofi Neurohipofi Hipotalamu Hipotalamu Mucoasa gastric i duodenal Hipofiza anterior Duoden i jejun Duoden i jejun1 6 3

Hormonul 10 eliberator al gonadotropinelor Somatostatin 14 Gastrina 17

Hormonul 27 melanocitostimula Secretina 27

Polipeptidul 28 intestinal

vasoactiv (VIP) Glucagonul 29 B-endorfma 31 Calcitonina 32

Colecistokini 33 Polipeptidul 36 pancreatic Hormonul 39 adenocorticotropi c (ACTH, corticotropin) I lormonul 41 eliberator de corticotropin (CRH) Peptidul 43 inhibitor gastric Hormonul 44 eliberator al

Celulele A(a) pancreatice Hipofiza anterioar Celulele C tiroidiene Duoden i jejun Celulele F pancreatice Hipofiza anterioar Hipotalamu

Duoden i jejun Hipotalamu

1 6 3

hormonului de cretere (GRH) Insulina Factorul de cretere derma! Factorul de cretere asemntor insulinei (IGF II) Somatomedi na (IGF-I) Hormonul paratiroidian (parathormonul) Interleukine

51 53 67

Celulele B ((3) pancreatice Glandele salivare Ficat

70 84

Ficat Celulele paratiroide

Variabile Celulele albe din snge Prolactina 198 Hipofiza anterioar Hormonul 209 Hipofiza tiroidostimulator anterioar (TSH) Hormonul 215 Hipofiza luteinizant (LH) anterioar1 6 3

Gonadotropi 231 na corionic (hCG) Hormonul 236 foliculostimulator

Placenta Hipofiza anterioar

hormoni steroizi: estradiolul estrona testosterona 1.25 dihidroxicolecalciferolul cortisol aldosteron hormoni eicosanoizi (derivai de la acidul arahidonic): prostaglandinele primare (clasice, PG) endoperoxizi prostaglandinici (PGG2 i PGH2) prostaciclina (PGL) - tromboxani (TX) leucotrienele (LT)1 6 3

Clasificarea hormonilor dup locul (organul) de producere: a) hormoni hipotalamici: -hormoni eliberatori ai tireotropinei(TRH) - hormoni eliberatori ai somatostatinei(GH-RIH) -hormoni eliberatori aigonadotropinelor(Gn-RH) -hormoni eliberatori ai corticotropinei (CRH) -hormoni eliberatori ai somatotropinei (GH-RH)

b) hormoni hipofizari: somatotropina (GH, growth hormone) - corticotropina (ACTH, adenocorticotripic hormone) gonadotropina (Gn) (LH, luteinizing hormone; FSH follicle stimulating hormone) - tireotropina, TSH (thyroide stimulating hormone) prolactina (PRL) c) hormoni gastrointestinali; gastrina, colecistokinina, secretina, etc. d) hormoni pancreatici; insulina, glucagonul e) hormoni trombocitari: tromboxan1 6 3

f) hormoni limfocitari: leucotrienele g) hormoni suprarenalieni: epinefrina, norepinefrina, corsitol, aldosteron h) hormoni din rinichi; renina i) hormoni din esutul miocardic atrial: polipeptidul natrinuretic Clasificarea dup interdependent sistem endocrin cu cel nervos Sistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice: Nivelul I cuprinde hormoni hipotalamici i ali hormoni care provin (embriologic) din esut nervos (ex. medulosuprarenale, celulele C din tiroid i multe celule ale mucoasei gastrointestinale) Nivelul II cuprinde hormoni ce sunt influenai direct sau indirect de sistemul nervos (adenohipofiza, insulele pancreatice i paratiroidele) Nivelul III cuprinde hormonii elaborai n cortexul adrenalelor, tiroid i gonade, care sunt dependeni de hipofiza anterioar.

1 6 3

Majoritatea hormonilor sunt sintetizai i secretai n form activ. Exist i hormoni ce sunt sintetizai i depozitai n glanda respectiv ntr-o form inactiv de pro-hormon sau chiar pre-prohormon, din care prin modificri mici (proteoliz) se elibereaz fragmentul pre- i apoi cel pro-, rezultnd hormonul activ. II ) astfel:1)

In 1999,Prof.dr.D.C.Cojocaru clasifica hormonii

In functie de originea lor,hormonii se impart in doua clase:Hormoni propriu-zisi si hormoni tisulari. Hormonii propriu-zisi sunt sintetizati si secretati numai de catre tesuturi specializate ale organismului anumal,numai de glande endocrine.Uneori,hormonii exercita actiunea in organul in care au fost sintetizati.De cele mai multe ori ei sunt transportati de1 6 3

catre sange spre alte organe si tesuturi ale caror functii biochimice si fiziologice le influenteaza. Hormonii tisulari sunt sintetizati si secretati de catre alte tesuturi a caror a caror functii sunt total diferite de cele ale glandelor endocrine.De exemplu hormonii gastro-intestinali. 2)In functie de glanda care ii secreta.Din acest punct de vedere se disting mai multe clase de hormoni:tiroidieni,adenohipofizari,neurohipofizari,hormonii hipofizei intermediare,medulosuprarenali,corticosuprarenali,epifizei ,timusului,paeatiroidieni,pancreatici si gonadali 3)Dupa natura lor chimica hormonii se impart in 3 clase: a)Hormoni derivati de la aminoacizi.Acestia sunt utilizati fie sub forma legata in catene polipeptidice,fie sub forma libera.In urma acestor procese ei sunt transformati in hormoni capabili sasi indeplineasca functiile lor specifice. b)Hormoni cu structura pilopeptidica si proteica.Din aceasta clasa fac parte hormonii reglatori ai hipotalamusului,hormoni hipofizari,hormoni pancreatici si hormoni paratiroidieni1 6 3

c)Hormoni cu structura steroidica sunt hormonii corticosuprarenali si cei gonadali. d)In afara de aceste trei clase ,unii autori mai diferentiaza si a patra categorie de hormoni,ceiderivati de la acizii grasi.Acestia sunt mai putin numerosi,fiind mai degraba substante cu actiune hormonala. e)In prezent se mai utilizeaza o clasificare a hormonilor in functie de regn si apartenenta sistematica a organismelor la care se face referire ,existand din acest punct de vedere hormoni specifici vertebratelor ,hormonii insectelor,fitohormoni etc f)O alta clasificare se face in functie de procesele asupra carora actioneaza.Astfel se impart in trei clase: 1)hormoni metabolici 2)hormoni morfogenetici 3)hormoni cinetici sau organotropi 4)hormoni endocronicinetici I.2. Receptori hormonali Receptorul-este un element structural al celulei tinta care primeste mesajul declansat,reprezentand deci vectorul de transmisie intre semnalul primit si primul raspuns.1 6 3

Receptorii hormonali pot fi de dou tipuri: .receptori membranari si receptori intracelulari I.2.1 Receptorii hormonali membranari sunt de obicei de naturii glicoproteic i sunt componente ale celulelor int. Rceptorul hormonal trebuie s aib proprietatea c recunoate hormonul, l fixeaz i apoi iniiaz evenimentele care se constituie drept rspuns celular specific, la mesajul hormonal. innd cont de faptul c n fluidul extracelular hormonii sunt prezeni n concentraie mic (aproximativ 10 -15 10 -9mol/l) rezult c receptorii hormonali din membrana plasmatic trebuie s aib o mare specificitate pentru a putea distinge dintre multe alte molecule pe cea a hormonului fa de care are o mare afinitate (fig.2. l.)

Fig.2.1. Specificitatea receptorilor hormonali1 6 3

Hormonii iniiaz efectele lor biologice la nivelul celulelor int dup ce hormonul se leag la receptorul corespunztor. Receptorii sunt proteine ce difer prin specificitatea lor pentru liganzi (hormoni) i prin localizarea lor n celul. Prof.dr.Elena Cristea sustine in 1991 ca interaciunea hormon-receptor este aseamanatoare interactiunii unei enzime cu substratul ei,legarea hormonului la receptor facandu-se prin forte slabe,necovalente,specificitatea interactiunii fiind asigurata de complementaritatea sterica a hormonului si a situsului de legare de pe receptor. Receptorii membranari au dimensiuni mai mari decat ale hormonilor. Legea hormonilor este ireversibila: In complexul hormon receptor se produc modificri conformaionale, care se transmit altor intermediari pentru obinerea unui rspuns celular. n structura proteinei cu rol de receptor hormonal se afl cel puin dou domenii active, unul pentru fixarea hormonului i cellalt care transduce (prelucreaz i transmite) semnalul extern unui mecanism efector intracelular. Prin acest mecanism se va genera rspunsul celular. Multe proteine receptori hormonali sunt proteine oligomere sau proteine multidomeniale. Pentru echilibrul

1 6 3

chimic, scris mai sus, ntre hormon i receptor se poate calcula constanta de disociere a complexului HR astfel: Cu cat valoarea acestei constante este mai mica cu atat afinitatea receptorului pentru hormon este mai mare. Interacia ntre hormon i receptor se realizeaz prin fore slabe, necovalente, asemntor interaciei enzimei cu substratul. Hormonii hidrosolubili au receptori n membrana plasmatica. Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui hormon depinde de numrul de receptori i de gradul lor de ocupare cu ligandul. Procesul de ocupare a receptorilor cu hormon (ligand) prezint fenomenul de saturaie. Dac se reprezint fraciunea de receptori ocupai n funcie de concentraia hormonului liber (nelegat) se obine:

1 6 3

Curba obinut este un arc de hiperbol. Palierul curbei corespunde ocuprii cu ligand a tuturor situsurilor de legare. Concentraia hormonului corespunztoare situaiei cnd 50% din situsurile de legare sunt ocupate,conduce la valoarea numeric a lui Kd. Numrul de receptori de pe suprafaa unei celule variaz ntre 4 X l O3-105. Dei specificitatea rceptorilor pentru anumii hormoni este mare, este posibil ca un receptor s lege i alte substane analoage. Se poate astfel defini drept agonisi, un compus chimic, altul dect hormonul specific, care se leag la un receptor iar legarea acestuia determin un rspuns celular. Prin contrast cu acetia se definesc antagonistii, care sunt compui chimici, alii dect hormoni care se pot lega la un anumit receptor,dar legarea sa nu declanseaza raspuns celular. De regul, exist o proporionalitate ntre gradul de ocupare a receptorilor i intensitatea rspunsului biologic. Exist situaii, pentru unii hormoni, la care rspunsul celular maxim este obinut chiar atunci cnd numai o fraciune din receptori sunt ocupai. Receptorii ce sunt ocupai cnd concentraia hormonului crete peste cea corespunztoare obinerii unui rspuns biologic maxim, se numesc receptori de rezerv.Numrul de receptori pentru un anumit hormon poate fi reglat de ctre nivelul concentraiei hormonului corespunztor n1 6 3

snge. Scderea numrului de receptori datorat creterii concentraiei hormonului (n mod prelungit) determin o desensibilizare a esutului. Aceast situaie cunoscut ca down regulation" este ntlnit la muli hormoni, ca de exemplu: FSH, LH, GH, TRH, catecolamine, glucagonul, insulina. Situaia n care crete numrul de receptori la creterea concentraiei hormonului este cunoscut ca up regulation". Prolactina i angiotensina II sunt hormonii la care s-a remarcat acest fenomen. Fenomenul de down regulation" se poate explica prin aceea c scderea numrului de receptori la o stimulare celular prelungit se face prin endocitoza complexelor hormon-receptor (HR) urmat de degradarea intracelular a receptorului. O interpretare ce ar putea fi dat scderii numrului de receptori este aceea c reprezint un mijloc de adaptare a rspunsului esuturilor int la prezena unor concentraii hormonale mai mari dect cele normale. Unul din mecanismele cunoscute de reglare a activitii receptorilor este modificarea lor prin fosforilare reacie catalizat de proteinkinaza specific. Mecanismul acesta de fosforilare a receptorilor este valabil pentru majoritatea receptorilor, dar cel mai bine caracterizat este cel al receptorului P-adrenergic. Receptorul p-adrenergic prezint proprietatea c fr ligand1 6 3

(liber) nu este substrat al kinazei, deci nu se fosforileaz. Prin fosforilare receptorul (3-adrenergic se inactiveaz. Reacia de fosforilare se produce la resturi de serin din structura complexului hormon-receptor. Complexul hormonreceptor dup fosforilare (inactivare) este internalizat prin endocitoza. In veziculele n care are loc endocitoza, receptorul este defosforilat i astfel dac concentraia hormonului circulant scade, receptorii pot fi redistribuii pe membrana plasmatic asigurndu-se astfel recircularea lor. Receptorul P-adrenergic este o protein transmembranar care arc captul N-terminal n spaiul extracelular, iar captul Cterminal n spaiul citosolic. n poriunea extracelular prezint dou lanuri oligozaharidice (glicozilare la resturi de asparagin). n grosimea membranei cuprinde 7 segmente elicoide, hidrofobe, paralele (Fig.2.3.)

1 6 3

Fig.2.3 Receptor -adrenergic (model) n membrana plasmatic Resturile de serin ce se fosforileaz n prezena kinazelor specifice se gsesc n segmentul C-terminal, intracelular. Hormonul are situsul de legare ntr-un buzunra delimitat de elicele transmembranare i este localizat pe faa extern. Se cunosc urmtoarele tipuri de receptori membranari: Receptori legai de proteinele G Se numesc proteinele G deoarece fixeaz nucleotide cu guanin. Aceti receptori din punct de vedere structural conin apte segmente elicoidale transmembranare asemntor1 6 3

receptorului P-adrenergic. Complexul hormon-receptor transmite semnalele prin intermediul proteinei G unui sistem elector. Sistemul efector este responsabil de sinteza mesagerilor secunzi(AMPc,GMPc, IPs, DAG, Ca2+). Mesagerii secunzi vor conduce la obinerea rspunsului celular.

Receptori legai de canale ionice Fixarea li gndului (H) induce modificarea conformaional a acestui tip de receptor, fapt ce va permite trecerea unor ioni1 6 3

specifici. Aceast trecere produce o modificare a potenialului electric membranar -exemplu: receptorii pentru acetilcolin de la nivelul jonciunilor neuromusculare. Prin legarea acetilcolinei la un asemenea receptor se va permite Na+ s treac n interior, iar K+ n exteriorul celulei int. Receptori asociai cu proteinkinaze tirozin specifice Aceti receptori prezint proprietatea c au activitate intrinsec de tirozinkinaze (fosforileaz resturile de tirozin) i n aceelai timp sunt substratul acestor enzime. Fosforilarea la resturile de tirozin nu se face n mod curent n prezena diferitelor kinaze, din aceste considerente aceast fosforilare este un eveniment" ce se asociaz cu procesul de proliferare celular. Receptorii insulinei i ai unor factori de cretre ( PDGF, EGF, etc) dispun de un astfel de mecanism de reglare. Prin fixarea hormonului de receptor se declaneaz autofosforilarea la resturi de tirozin ce are drept consecin alterarea funciei sale. n ceea ce privete receptorul insulinei acesta din punct de vedere structural este un heterotetramer 22(Fig.2.5.).

1 6 3

Fig.2.5. Receptori asociai proteinkinazelor tirozin specifice 1. receptor insulinic i IGF-1 . 2. receptor EGF i NGF 3. receptor PDGF i VEGF Subunitile a sunt extracelulare, subunitile P au capetele N-terminale extracelulare, urmate de un segment transmenbranar, i apoi captul C-terminal n citoplasm. Punile disulfurice leag subunitile a i p. Subunitile P conin dou domenii ce prezint activitate proteinkinazic. Legarea insulinei la receptor se face la nivelul lanurilor a. Prin aceast legare a hormonului de receptor se produc modificri conformaionale ale receptorului, urmate de autofosforilarea resturilor de tirozin din1 6 3

domeniul catalitic citosolic al subunitilor .Prin reacia de autofosforilare a receptorului crete efeiciena acestuia ca proteinkinaz, astfel sunt fosforilate unele proteine celulare, care reprezint rspunsul celular.Prin fixarea ligandului (insulina, factor de cretere asemntor insulinei (IGF-1), factorul de cretere epidermal (EGF), factorul de cretere al nervilor (NGF), factorul de cretere derivat din plcue (PDGF), factorul de cretere al endoteliului vascular (VEGF) la receptorul specific se produc modificri conformaionale ale acestuia care determin activarea domeniului catalitic localizat in partea citosolic a receptorului. Fosforilarea resturilor de tirozin din proteinele int activeaz proteinele care induc proliferarea i diferenierea celular. Activitatea tirozinkinazic persistent datorit mutaiilor, face ca aceti receptori s faciliteze i proliferarea malign (aberant) a celulelor, situaie ntlnit la diferite tipuri de cancere.

I.2.2 Receptori intracelulari Aceti receptori sunt specifici pentru hormonii steroizi i tiroidieni. Aceti hormoni fie penetreaz membrana plasmatic a1 6 3

esuturilor .int prin difuzie fie sunt ajutai de anumite proteine. Receptorii acestor hormoni sunt nucleari. Exist posibilitatea ca unii receptori de acest tip s se gseasc i n citoplasm celulelor, dar n acest caz complexul hormon-receptor ce se formeaz n citoplasm trebuie s se transfere n nucleu. Pentru aceti hormoni exist receptori ce fixeaz hormonul ntr-un domeniu dinspre captul C-terminal. In structura receptorului exist un domeniu central care permite fixarea receptorului la cromatina nuclear (ADN). Ctre captul N-teminal al acestor receptori exist un domeniu imunogenic. Ca regul, numai complexele hormonreceptor se pot fixa pe anumite poriuni ale unei gene, denumite hormon-responsive element", de unde complexul format regleaz viteza de transcriere a genei. Poriunile de ADN la care se leag complexele receptor-hormon au fost evideniate experimental, constatndu-se c glucocorticoizii, aldosterona, progesterona i androgenii se leag n aceelai loc pe ADN. n schimb hormonii tiroidieni i estrogenii au poriuni diferite de legare pe ADN. Receptorul si chiar hormonul dup producerea rspunsului celular pot s se desprind din complex putnd fi astfel recirculate. I.3. Transportul i reglarea secreiei hormonilor Hormonii hidrosolubili circul liber n snge. Hononii hidrofili circul n snge liber sau legai de proteine transportoare1 6 3

(horun-binding globulin). Hormonul liber este cel activ biologic, din aceasta cauza legarea hormonilor de proteine transportoare este o alternativ de inactivare o perioad de timp. Capacitatea de legare a proteinei transportoare determina indirect numrul de molecule de hormon libere (active biologic). Viaa hormonilor este relativ scurt, de la secunde pn la ore. In principal hormonii se catabolizeaz n ficat sau in rinichi. Reglarea secreiei de hormoni se face nprincipal mecanisme de tip feed-back. Multe glande endocrine (tiroide, cortexul a dreilelor, gomidcle) sunt controlate prin intermediul hipofizei anterioare, care probe hormoni (liopind cu rolul de reglare a glandei periferice. Tropinele hipofizare se gsesc n concentraie invers proportionala cu cea a hormonului periferic reglat. Feedback-ul ntre adenohipofiz i glandele endocrine aflate sub controlul acesteia se stabilesc fie direct, fie prin intermcdiul hormonilor hipotalamici care stimuleaz eliberarea tropinelor sau inhiba elibererea acestora. Secreia hormonilor hipotalamici (RH/RIH) este controlata prin feed-back negativ att de concentraia tropinei hipofizare ct si cea a hormonului glandei periferice.

1 6 3

I.4. Mecanismul de aciune al hormonilor Hormonii i produc efectele la nivel celular fie prin reglarea funciei nucleare (reglare cantitativ) fie prin modificarea activitii unor enzime existente n celule (reglare calitativ). I.4.1. Mecanismul de aciune al hormonilor hidrofili Hormonii hidrosolubili nu pot traversa membrana celulelor int i interacioneaz cu receptorii membranari.

1 6 3

Fixarea hormonului pe receptor activeaz un sistem transductor care transform semnalul extern (mesagerul prim) ntr-unul intracelular (mesager secund). Mesagerul secund reprezint hormonul n celul. Mesagerul secund este un compus chimic ce interacioneaz n interiorul celulei, iniiind evenimente care duc la activarea sau inactivarea enzimelor, secreiei, contraciei, etc. Cu toate c hormonii sunt ntr-un numr mare totui mesagerii secunzi, intracelulari sunt ntr-un numr redus. Formarea mesagerilor secunzi implic existena unor sisteme transductoare a mesajelor externe. Pe ansamblu acest sistem mesagerial cuprinde: - receptorul hormonal - sistemul de cuplare a complexului hormon-receptor cu sistemul efector - sistemul efector care genereaz mesageri secunzi - aciunea mesagerului secund asupra unor proteine int, care determin rspunsul biologic. Sistemele de cuplare sunt reprezentate de proteinele G. Proteinele G sunt proteine membranare ce cuplez funcional receptorii hormonali de sistemul efector generator de mesageri secunzi.

1 6 3

O situaie patologic n care este incriminat proteina G este holera. Toxina holeric este o enzim produs de vibrionul holeric. Toxina are proprietatea c anuleaz activitatea GTPhidrolazic meninnd astfel subunitatea as n stare permanent activ, care genereaz continuu mesager secund (AMPc), activeaz permanent pompa de Na+ din celulele mucoasei intestinale determinnd pierderi masive de ioni de Na+ i ap. Clinic se manifest prin scaune diareice, colici abdominale i deshidratare.1 6 3

Netratat este letal. Modul de aciune al toxinei holerice a permis elucidarea mecanismului de aciune al proteinelor G. Sistemele efectoare generatoare de mesageri secunzi sunt: -sistemul adenilat ciclazei -sistemul fosfolipazei C -sistemul guanilat ciclazei - sistemul tirozin-kinazei Sistemul efector al adenilat ciclazei cuprinde: receptorii hormonali, proteinele Gs i Gi, adenilat ciclaza i fosfodiesteraza. Adenilat ciclaza este o enzim situat n membrana celular a celulelor eucariote, fiind activat de Gs i inhibat de Gi. Sub aciunea adenilat ciclazei din ATP se sintetizeaz AMPc (acid adenozin monofosforic ciclic). Mesagerii secunzi au capacitatea de a modifica activitatea unor proteine intracelulare.

Hormonii care activeaz adenilat ciclaza sunt: glucagonul, ACTH, parathormonul, adrenalina prin receptori P -adrenergici, etc.

1 6 3

Hormonii care inhib activitatea adenilat ciclazei sunt: catecolaminele prin receptori a2-adrenergici, angiotensina II, somatostatina, opiaceele, etc. AMPc are o via scurt deoarece este descompus rapid prin hidroliza la AMP. Fosfodiesteraza este enzim ce catalizeaz aceast reacie de hidroliza:

Fosfodiesteraza este activat de: Ca +, prostaglandine, insulina, IGF, etc i este inhibat de hormonii steroizi, hormonii tiroidieni, metilxantine (cafeina, teofilina, etc). Teofilina din ceai i cafeina din cafea ca inhibitori ai fosfodiesterazei, explic efectul stimulator al acestor produi, n sensul c pentru AMPc ele mimeaz n celul efectul hormonului prelungind aciunea acestuia. Durata de via a AMPc depinde att de activitatea adenilat ciclazei ct i de cea a fosfodiesterazelor. Rolul AMPc este de a controla exprimarea unor gene, prin legarea sa la o protein reglatoare (la procariote) sau activeaz protein-kinaze specifice, de exemplu proteinkinaza A (la eucariote)1 6 3

AMPc-ul a fost descoperit in 1950 de catre Earl Sutherland si a fost primul compus cu rol de mesager secundar.

1 6 3

Hormoni care utilizeaza AMPc ca mesager secund sunt :

Se Rspuns mnal extern esut Glucagon Ficat Glicogenolizii, Catecolam ine (prin recep- Ficat gluconeogencz Glicogenoliz tori ) Lipoliz esut Hipercalcemie adipos Catecolam Os ine 2) recep- Tiroid tori (prin i Secreie de T3 Parathorm Gonade Secreie de hormoni sexuali Corticos TSH uprarenal Secreie de cortisol

Protein kinazele AMPc dependente: Protein kinazele activate de AMPc sunt cunoscute ca proteinkinaze A (I i II), avnd specificitate pentru resturile de serin sau treonin din proteina ce o regleaz. Proteinkinaza A este un reglatoare (R)1 6 3

Tetramerul R2C2 este inactiv, centrul catalitic fiind mascat de subunitatea R. Subunitatea reglatoare prin legarea a dou molecule de AMPc sufer o tranziie alosteric i se disociaz din complex: . Dei diveri hormoni determin formarea aceluiai mesager secund, totui rspunsul celular poate fi mai mult sau mai puin specific, depinznd de natura proteinelor care sunt substrat al proteinkinazei A. De exemplu, prin fosforilare se mrete sau se micoreaz activitatea catalitic a unei enzime. Dac proteina fosforilat este es nsi o kinaza are loc o amplificare n cascad a semnalului iniial. Fosforilarea poate modifica concentraia unor metabolii reglatori (exemplu: fructozo 2,6 bisfosfat, reglator al glicolizei i gluconeogenezei).

1 6 3

Fig. 2.7. Mecanismul de aciune al hormonilor cuplai cu proteine Gs Fosfoproteinfosfatazele Aceste enzime catalizeaz defosforilarea proteinelor fosforilate de ctre proteinkinaza A. Prin aceast transformare se stinge semnalul hormonal, proteinele revenind la forma anterioar receptrii mesajului hormonal. Proteina-O-(P) +H2 O - > Protema-OH + Pi Stingerea semnalului hormonal care determin creterea AMPc se poate realiza i pe alte ci, astfel:1 6 3

G

autohidroliza GTP din ocs-GTP i inactivarea proteinei

- intervenia fosfodiesterazei care hidrolizeaz AMPc la AMP Ciclul fosforilare-defosforilare a proteinelor, intervine i n procesele de diviziune celular, transcriere i traducerea unor gene, etc

Sistemul efector al fosfolipazei C Acest sistem efector este alctuit din:1 6 3

-receptori hormonali, -proteine Gp, -fosfolipaza C - si proteinkinaza C. Fosfolipaza C (PLC), este o enziin din membrana plasmatic care catalizeaz reacia de hidroliz a fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) ce este un fosfolipid membranar:

Cei doi produi de reacie IP} i DAG acioneaz ca mesageri secunzi pentru hormonii ai cror receptori sunt cuplai cu proteinele Gp.

1 6 3

IP3 este la pH-ul fiziologic un polianion, puternic hidrofil, difuzeaz n citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determin eliberarea de Ca2+ din reticulul endoplasmatic n citosol. Diacilglicerolul (DAG) este un compus liposolubil, rmne ancorat de membrana plasmatic de unde activeaz proteinkinaza C. Hormonii ce au ca mesageri secunzi IP3, DAG, Ca2+ sunt: catecolaminele prin receptori oti-adrcncrgici, acetilcolina prin receptori muscarinici, gastrine, colecistokinina, hormonul eliberator al gonadotropinelor, etc. Proteinkinaza C este o protein ce se gsete n membrana plasmaticA. Prezint mai multe izoforme. Unele sunt activate numai de DAG, altele necesit pentru activare i ioni de Ca2+. Are specificitate pentru resturile de serin sau treonin, dar diferite de cele fosforilate de proteinkinaza A. Ca2+ mediaz efectele intracelulare ale multor hormoni sau a unor semnale nervoase. Concentraia citosolic este foarte mic, aproximativ l 0-7- l O -6M, iar concentraia calciului extracelular este de 10 -3 M. Concentraia calciului intracelular este meninut mic prin funcionarea unor pompe de Ca2+, care scot calciul din celul. Deasemenea n aceelai scop funcioneaz mecanisme ce depoziteaz Ca2+ n mitocondrii i n reticulul endoplasmic i nu trebuie neglijat faptul c n mod natural membranele biologice au

1 6 3

permeabilitate foarte mic pentru cationi. Rolurile reglatoare ale Ca2+sunt mediate de proteine specifice.

Fig. 2.8. Mecanismul de aciune al hormonilor cuplai cu Gp. Calmodulina, este o protein mic ce conine 148 aminoacizi, fiind prezent n toate celulele eucariote. Poate fixa 4Ca2+/molecul. Fixarea celor 4Ca2+ de ctre calmodulin determin trecerea acesteia ntr-o conformaie mai compact, activ, capabil s interacioneze cu o alt protein n care induce o tranziie conformaional i astfel se modific funcia proteinei. Complexul Ca2+-calmodulin regleaz: contracia musculaturii netede, activeaz pompa de Ca2+ din membrana plasmatic, regleaz activitatea unor proteinkinaze, interfera n1 6 3

celelalte sisteme mesageriale prin reglarea activitii adenilat ciclazei, guanilat ciclazei, fosfodiesterazelor, etc. Sistemul efector al guanilat ciclazei, este alctuit din guanilat ciclaza, proteinkinaze -GMPc dependente. Guanilat ciclaza este o enzim ce prezint dou izoforme: una membranar i alta citoplasmatic. Guanilat ciclaza membranar, are att funcie de receptor (domeniu cxtracelular) cat i funcie de sitem efector ce genereaz mesagerul secund GMPc. Factorul atrial natriuretic (un hormon ce conine 28 de aminoacizi) este secretat de celulele cardiace atriale la diverse semnale i acioneaz la nivelul rinichiului i a zonei glomerulare a medulosuprarenalelor. Rspunsul celular ca urmare a aciunii hormonale este reprezentat de creterea volumului urinar, creterea eliminrii de Na+, scderea secreiei de renin i aldosteron. Guanilat ciclaza citosolic , este solubil i reprezint sistemul efector pentru monoxidul de azot (NO). NO a fost identificat cu factorul de relaxare derivat din endoteliu (endothelium derived relaxing factor, EDRF). Acesta este hormon paracrin i acioneaz asupra multor celule, fiind un factor reglator al presiunii sanguine, mediaz citotoxicitatea i este implicat n neurotransmisie.

1 6 3

Monoxidul de azot se sintetizeaz de ctre un sistem enzimatic cu funcie oxidazic (NO-sintetaza), folosind ca precursor arginina. Monoxidul de azot activeaz n celulele int guanilat ciclaza citoplasmatic cu formare de GMPc, care mediaz relaxarea muchilor netezi. GMPc, este sintetizat prin reacia catalizat de guanilat ciclaza din GTP i este descompus prin reacia catalizat de GMPc-fosfodiesteraza. Efectele GMPc n multe cazuri antagonizeaz cu cele produse de AMPc. GMPc este mediatorul semnalelor luminoase n celulele retiniene (cu cornuri i bastonae). Semnalul luminos receptat de rodopsin prin intermediul unei proteine din familia G (transducina) determin activarea GMPc-fosfodiesterazei i are loc scderea concentraiei intracelulare de GMPc. n urma acestui proces are loc nchiderea canalelor pentru Na+, crete concentraia acestora intracelular i are loc o hiperpolarizare a membranei care se va constitui n senzaia de lumin.

I.4.2. Mecanismul de aciune al hormonilor hidrofobi Receptorii acestor hormoni sunt intracelulari, deci hormonii hidrofobi ptrund n celula int prin difuzie i n citoplasm sau nucleu i gsesc receptorii specifici cu care formeaz complexul hormon-receptor.1 6 3

Legarea hormonului la receptor modific conformaia receptorului, facndu-1 apt s interacioneze cu o poriune din cromatina nuclear, n nucleu complexul hormon-receptor este recunoscut i legat specific de o anumit poriune a ADN-ului, numit element de rspuns hormonal. Interaciunea hormon-receptor-element de rspuns hormonal are repercursiuni asupra promotorului care va modula iniierea transcrierii unor gene specifice, fie stimulnd iniierea transcrierii, fie blocnd-o. Astfel, dac iniierea transcrierii a fost favorizat, gene specifice din ADN vor fi transcrise sub form de ARNm care eliberai n citoplasm vor genera prin traducere, la nivelul ribozomilor, proteine cu funcii specifice.

Fig.2.9. Mecanismul de aciune al hormonilor hidrofobi1 6 3

Dup acest mecanism acioneaz hormonii steroizi i tiroidieni. Complexul hormon-receptor dup interacia cu receptorul i obinerea rspunsului celular, sufer un proces de disociere, hormonul trece n snge de unde este luat de ficat i catabolizat, iar receptorul se recicleaz. Prin aciunea la nivelul membranei celulare hormonii tiroidieni stimuleaz ptrunderea aminoacizilor cu radical hidrofob i a glucozei n celule. II.Hormonii Nevertebratelor II.1.Hormoni cu structura poli-peptidica si proteica II.1.1. Hormonii pancreatici Pancreasul este reprezentat de dou organe diferite coninute n aceeai structur. Poriunea acinar are o funcie exocrin, secretnd n duoden enzime i ioni folosii n procesul digestiv. Poriunea endocrin const din insule Langerhans. Diverse tipuri de celule insulare A, B, D, F, secret fiecare cte un anumit hormon. Celulele B (70% din numrul total de celule) secret

1 6 3

insulina, celulele A (25%) secret glucagon, celulele D (5%) somatostatin i celulele F polipeptidul pancreatic. Insulina si glicagoul sunt sprincipalii factori reglatori ai homeostaziei glicemiei. II.1.1.1. Insulina Insulina este hormonul ce domin etapa anabolic a metabolismului. Este principalul hormon cu aciune hipoglicemiant, favoriznd n perioadele de alimentare depozitarea excesului caloric sub form de lipide, glucide i proteine. Insulina este incriminata n aciuni mitogene specifice factorilor de cretere, influeneaz creterea fetal, regenerarea esuturilor, etc. Structura Este o protein mic cu 51 resturi aminoacidice. Este format din dou lanuri polipeptidice, unite prin puni disulfurice: lanul A, format din 21 aminoacizi lanul B, format din 30 aminoacizi. Cele dou lanuri sunt legate prin puni disulfurice (A7-B7 i A2o-B 19), o a treia punte disulfuric leag restul Cys-A6 cu Cys-An. Diferenele cele mai mici sunt ntre insulina uman i cea de porc. n prezena ionilor de Zn2+ insulina formeaz agregate

1 6 3

(dimeri, tetrameri, hexameri). n pancreas insulina este sub form de hexamer. Biosinteza Insulina este sintetizat de ctre celulele B sub forma unui precursor reprezentat de un lan polipeptidic pre-pro-insulin (109 aminoacizi). Aceast etap are loc n ribozomi. Ulterior la nivelul reticulului endoplasmatic are loc ndeprtarea peptidului semnal (23 de aminoacizi) numit pre" de la captul N-terminal. Apoi n aparatul Golgi este ndeprtat peptidul de legtur C (31 aminoacizi) numit "pro" precum i dou dipeptide de la nivelul jonciunii peptidului C cu cele 2 catene A i respectiv B.

1 6 3

Fig. 2.10. Transformarea pre-pro-insulinei n insulina1 6 3

Complexitatea structural a proinsulinei este necesar stabilirii corecte a punilor disulfurice din insulina. Insulina, peptidul C i o cantitate mic de proinsulin sunt ncorporate n granulele secretorii i sunt eliberate mpreun n circulaie.

Reglarea secreiei Principalul factor reglator al secreiei de insulina este glicemia., n mod normal, glicemia, este de 80-1 lOmg/dl. Secreia de insulina este influenat de o serie de factori, unii activnd secreia, iar alii inhibndo. Factorii mai importani care activeaz secreia de insulina sunt: - prezena aminoacizilor, n special arginina, lizina i leucina - creterea glicemiei, rspunsul maxim n ceea ce privete eliberarea de insulina se obine la o glicemic de 300-500 mg/dl - prezena altor monozaharide ca manoz, fructoz - GIP (gastric inhibitory polypeptid), polipeptid eliberat de mucoasa duodenal i jejunal la ingestia de glucoza. Prin aceasta se explic faptul c glucoza administrat oral induce secreia de insulina mai puternic dect glucoza administrat intravenos. Inhibitorii secreiei de insulina sunt:1 6 3

- somatostatina, produs de celulele D pancreatice, prin aciune paracrin - adrenalina prin oc-receptori Metabolizarea Timpul de njumtire al insulinei este de 3-5 minute, dup care este inactivat n ficat prin dou mecanisme: - desfacerea punilor disulfurice interlan printr-o reacie de schimb cu glutationul, enzima reaciei fiind glutation-insulin transhidrogenaza: 4 GSH + insulina - -^2 GSSG + lanul A + lanul B - hidroliza n prezena unei proteaze specifice. Mecanisme de aciune Insulina este un hormon important ce controleaz procesele fundamentale de stocare i mobilizare a rezervelor energetice. Nu exist un anumit esut int, specific pentru insulina. Toate celulele au receptori pentru insulina (5xl03 - 20xl03 ). Distribuia ubicuitar a receptorilor insulinei i efectele celulare foarte variate nu permit o explicare unitar a acestor aciuni, de aceea s-au adoptat mai multe modele privind mecanismul de aciune al insulinei: Insulina determin activarea unui sistem efector intracelular i formarea de mesageri secunzi. Mai muli mesageri secunzi au fost suspectai ca fiind mesageri intracelulari,1 6 3

independent de o protein G, prin activarea, printr-un mecanism nc neelucidat, a unei fosfolipaze C. Substratul acestei enzime este un glicozil-fosfatidil inozitol. Sub aciunea fosfolipazei C se formeaz diacilglicerolul i glicozil-fosfoinozitol din care ulterior se formeaz inozitol-1 -fosfat i glucozamin. Mesagerii formai activeaz o fosfoproteinfosfataza, enzim ce determin defosforilarea unor proteine. Multe din efectele metabolice ale insulinei sunt antagonice cu cele promovate de AMPc. Insulina scade coninutul intracelular de AMPc prin inhibarea adenilat ciclazei sau stimularea unei fosfodiesteraze, crete coninutul de GMPc. 2) Activitatea protein kinazic-tirozin specific a receptorului su activat determin fosforilarea a cte dou resturi de tirozin din domeniul catalitic al subunitilor p. Domeniul kinazic activat al receptorului iniiaz o cascad de fosforilri i defosforilri care determin inducia sau represia sintezei unor proteine reglatoare. Aceste proteine exprim efectele celulare specifice insulinei. 3) Insulina determin prin endocitoz-exocitoz redistribuirea unor proteine ntre membrana plasmatic i citoplasm, proteine ce faciliteaz transportul substanelor nutritive n celul. Exemple n acest sens suntproteina1 6 3

transportoare a glucozei, cea pentru aminoacizi, receptorul LDL (lipoproteine cu densitate mic), etc. Efectele insulinei, pot fi grupate n: efecte asupra metabolismului glucidic, lipidic i proteic efecte asupra permeabilitii membranelor celulare efecte de cretere: proliferarea i diviziunea celular, diferenierea celular, regenerarea (repararea) celular. a) Efectele insulinei asupra metabolismului glucidic Una din modalitile prin care insulina acioneaz ca hormon bipoglicemiant este favorizarea ptrunderii glucozei din snge n esuturi (numite insulino-dependente). Asfel insulina mediaz transportul transmembranar de glucoza n esutul adipos, esutul muscular i altele. Acest efect este realizat prin redistribuirea proteinei transportoare de gluco/ di veziculele intracelulare pe suprafaa celulei (fig. 2.11).

1 6 3

ig.2.11. Translocarea transportorului de glucoza de ctre insulina (pentru esuturile insulino-dependente

Exist i esuturi insulino-independente, care pot capta glucoza din sange fr prezena insulinei, acestea sunt: creierul, eritrocitele, cristalinul, rinichiul celulele p-pancreatice, etc. Insulina, indirect, favorizeaz influxul de glucoza n hepatocite. In aceste celule transportorul pentru glucoza funcioneaz ca o poart dependent numai de gradienrul de concentraie a glucozei ntre spaiul extracelular i cel intracelular. n hepatocite insulina1 6 3

induce sinteza de glucokinaz. Fosforilarea rapid a glucozei n hepatocite determin influxul de glucoza n ficat i depozitarea ei ca glicogen sau convertirea n acizi grai. Acizii grai ncorporai n triacilgliceroli, sunt exportai ca VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mic) n esutul adipos. In ficat, insulina reprim aciunea fosfoenolpiruvat carboxikinazei,. enzim determinant de vitez n gluconeogenez. Insulina favorizeaz toate cile de utilizare a glucozei n muchi, ficat, esut adipos.In esutul adipos glucoza furnizeaz glicerolfosfat ce este utilizat ca precursor n biosinteza triacilglicerolilor. b) Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic In general pe metabolismul lipidic insulina exercit aciuni antilipolitice i lipogenetice. Insulina faciliteaz influxul de glucoza n adipocite precum i transformarea glucozei n glicerolfosfat. Se activeaz lipoproteinlipaza care hidrolizeaz triacilglicerolii transportai n VLDL sau chilomicroni. Este inhibat lipaza hormon sensibil. Insulina are aciune anticetogenic (scade producia de acid acetoacetic i acid hidroxibutiric) c) Efectele insulinei asupra metabolismului proteinelor Pe metabolismul proteic insulina faciliteaz transportul aminoacizilor cu radical neutru n muchi i sinteza proteic.1 6 3

Insulina influeneaz sinteza unor proteine specifice, intervenind la nivelul transcrierii genelor. d) Efectele insulinei ca factor de cretere Insulina stimuleaz proliferarea unor tipuri celulare, acionnd ca factor de cretere. Att insulina ct i receptorul su prezint analogie structural cu IGF (I i II, insuline-like growth factors). Receptorul insulinic prezint activitate proteinkinazic, asemntor altor receptori ai factorilor mitogeni. Diabetul zaharat Absena insulinei cauzat fie de distrugerea celulelor p pancreatice, fie prin secreie defectoas, fie prin lipsa de rspuns a receptorilor tisulari la insulina, determin diabetul zaharat. Diabetul insulino-dependent, IDDM (insulino-dependent diabetes mellitus) Este cunoscut ca diabet al insuficienei insulinice (tip I). Aproximativ 10% dintre bolnavii de diabet au acest tip de diabet. Se dezvolt n copilrie sau adolescen printr-un proces autoimun. Producerea IDDM este n general motenit sau poate fi rezultatul unei infecii virale sau a unui episod traumatic. Deficiena de insulina poate fi prentmpinat prin injectarea de insulina.

1 6 3

Secreia de glucagon este crescut n aceast situaie. Este favorizat proteoliza proteinelor musculare mai ales din muchii scheletici, iar aminoacizii rezultai sunt utilizai pentru gluconeogenez hepatic, n muchi glucoza este puin utilizat. Creterea concentraiei glucozei n snge este acompaniat de creterea eliminrilor urinare de glucoza precum i pierderea de ap prin diurez osmotic. Prin lipsa insulinei n esutul adipos este favorizat hidroliza triacilglicerolilor cu formare de glicerol pentru gluconeogenez hepatic. Concentraia de corpi cetonici n snge n IDDM netratat crete. Prin aceasta pH-ul sanguin scade ceea ce conduce la cetoacidoz diabetic. Acumularea de glucoza, corpi cetonici n snge i starea de deshidratare duc la creterea osmolaritii sngelui. Toate acestea pot conduce la modificri n funcionarea creierului, care duc la com diabetic. Diabetul insulino-independent, NIDDM (noninsulindependent diabetes mellitus) Este cunoscut ca diabet al ineficientei insulinei (tip II). Aproximativ 90% din bolnavii de diabet au acest tip de diabet. Rezistena la insulina este o caracteristic a obezitii. Diferena care se stabilete fa de diabetul de tip I este aceea c n acest caz

1 6 3

nu se dezvolt cetoacidoz. De obicei acest tip de diabet apare la persoane adulte. II.1.1.2 Glucagonul Hormonul este sintetizat n celulele A pancreatice. Are aciune antagonic insulinei, fiind hiperglicemiant. Asemntor insulinei se sintetizeaz dintr-un precursor pre-pro-glucagon. Timpul de njumtire al glucagonului este de 5 minute. Este degradat n ficat. Factorul reglator al secreiei este glicemia. Secreia de glucagon este stimulat de aminoacizi i agoniti Padrenergici. Factorii care inhib secreia de glucagon sunt glucoza i somatostatina. Glucagonul acioneaz n celulele int crescnd concentraia de AMPc intracelular. Aciunile metabolice ale glucagonului sunt opuse insulinei. Pe metabolismul glucidic este stimulat glicogenoliza i gluconeogeneza. Gluconeogeneza hepatic este stimulat prin activarea enzimelor cheie ale gluconeogenezei: fosfoenolpiruvat carboxikinaza, fructozo 1,6 bisfosfataza i glucozo 6-fosfataza. Ritmul glicolizei se micoreaz prin conversia enzimelor glicolitice n forme inactive.1 6 3

Pe metabolismul lipidic este stimulat lipoliza prin activarea lipazei hormon-sensibile. n hepatocit metabolismul lipidic este trecut pe p-oxidarea acizilor grai i cetogenez. Principalul stimul pentru glucagon este hipoglicemia. In diabet i inaniie nivelul glucagonului este crescut, iar cel al insulinei este sczut. Aciunii hipoglicemiante a insulinei i se opune aciunea mai multor hormoni (adrenalin, cortisol, hormonul somatotrop). Exist astfel un mecanism defensiv foarte bine pus la punct pentru c hipoglicemia este letal (afecteaz creierul). n muchi metabolismul glucidic nu este influenat de glucagon. In diabet glucagonul produce o serie de complicaii n lan, ca de exemplu: inhib glicoliza i stimuleaz gluconeogeneza, mobilizeaz triacilglicerolii din esutul adipos, astfel esuturile utilizeaz mai muli acizi grai dect glucoza. II.1.1.3. Somatostatina Se numete aa deoarece a fost descoperit nti n hipotalamus ca factor de inhibiie a eliberrii hormonului somatotrop (hormon de cretere). Ulterior a fost identificat i n pancreas (produs de ctre celulele D insulare), n tractul gastrointestinal, etc. Este sintetizat sub forma unui precursor i dup unele prelucrri se transform n hormon activ. Exercit aciune1 6 3

paracrin, inhibnd secreia de glucagon i insulina n celulele pancreatice vecine. Somatostatina acioneaz i n celulele din esuturile tubului digestiv reglnd activitatea secretinei, colecistokininei, GIP (gastric inhibitory polypeptid). II.1.2. Hormonii hipotalamici i hipofizari II.1.2.1.Hormonii hipotalamici Pentru muli hormoni semnalul de aciune al unui hormon i are originea n creier i se sfrete n celulele int. Evenimentele ncepnd de la semnal (din exteriorul organismului sau din interior) i urmtoarele pn la celulele intse produc ntr-o anumit succesiune ce determin amplificarea n cascad, astfel nct rspunsul celular s fie adecvat i corespunztor semnalului primit. Semnalul poate fi transmis sub forma unui puls electric sau sub forma unui semnal chimic sau amndou, n multe cazuri semnalele ajung la nivelul hipotalamusului apoi la hipofiz i n sfrit la glandele periferice care secret hormonul. De la hipotalamus care secret hormonii corespunztori n cantiti foarte mici (ng) acetia vor coordona sinteza i secreia hormonilor hipofizari corespunztori (ntr-o cantitate de ordinul mg). Deci are loc o amplificare n cascad a a semnalului transmis (Fig.2.12)1 6 3

Substanele eliberate de ctre terminaiile fibrelor nervoase hipotalamice n capilarele eminenei mediane sunt transportate prin sistemul vascular portal la hipofiz. Hormonii hipotalamici sunt peptide mici cuprinznd de la 3 resturi aminoacide (T-RH) la 44 resturi aminoacide (Gn-RH). Hormonii hipotalamici se mpart n 2 categorii: - RH (releasing hormone), hormoni de eliberare ce stimuleaz sinteza i secreia hormonilor adenohipofizari. - R1H (release inhibiting hormone), hormoni inhibitori ai eliberrii tropinelor hipofizare Tabel 2.3. Hormonii hipotalamici Denumirea Nr.de Hormonul Acron hormonului aminoacizi hipofizar asupra imul constituen cruia acioneaz1 6 3

"Hormonul 39 ACTH eliberator al (LPH, MSH), corticotropinei endorfme Hormonul 3 TSH eliberator al (PRL) tireotropinei Hormonul 10 LH, FSH eliberator al gonadotropinelo

CRH TRH GnR

Hormonul 44 GH GHeliberator al RH somatotropinei Hormonul 14 GH (TSH, GHcare inhib FSH, ACTH) RIH eliberarea somatotropinei (somatostatin) Concentraia hormonilor hipotalamici i a celor hipofizari corespunztori, este reglat prin mecanism de feedback direct sau de ctre concentraia plasmatic a hormonilor periferici. Mecanismul acesta const n urmtoarele: un nivel sczut al hormonului circulant constituie semnal pentru secreia unui hormon hipotalamic eliberator (RH), ajuns la hipofiz prin1 6 3

sistemul vascular port, stimuleaz secreia tropinei specifice, care acionnd la nivelul unei glande endocrine periferice (int) determin secreia hormonului circulant. Creterea concentraiei hormonului periferic, redreseaz un parametru biologic i n acelai timp inhib att secreia de tropin hipofizar ct i secreia de hormon de eliberare (RH) la nivelul hipotalamic. Exist i o bucl scurt inhibitorie ntre hipofiz i hipotalamus. II.1.2.2.Hormonii adenohipofizari Hipofiza (glanda pituitar) este situat la baza creierului (n aua turceasc) i este alctuit dintr-un lob anterior i unul posterior. Lobul intermediar la om este puin dezvoltat. Lobul posterior mpreun cu nucleul paraventricular i supraoptic din hipotalamus cu conexiunile nervoase aferente formeaz neurohipofiza. Lobul anterior ocup dou treimi din hipofiz i mpreun cu sistemul vascular port care se formeaz din capilarele eminenei mediane ce coboar pn la hipofiz anterioar formeaz adenohipofiza. Vasele sanguine amintite transport hormonii hipotalamici la adenohipofiza. Hormonii adenohipofizari sunt de natur peptidic (numii hormoni tropi sau tropine) regleaz dezvoltarea i funciile altor glande1 6 3

endocrine sau au rol n reglarea proceselor metabolice fundamentale din esuturile periferice.

Hormonii adenohipofizari sunt: - corticotropina ACTH (adrenocorticotropic hormon) - somatotropina, hormonul de cretere, GH (growth hormone) - gonadotropine, hormonul luteinizant (LH; luteinizing hormone), hormonul foliculo-stimulator (FSH, follicle stimulating hormone) - prolactina, PRL, hormonul lactogen. Dup nrudirile structurale i funcionale se clasific n: a) grupa hormonilor somatotropi b) grupa hormonilor glicoproteici c) grupa corticotropinei, cuprinde peptidele derivate dintrun precursor comun, pro-opio-melanocortina (POMC) a) grupa hormonilor somatotropi n aceast categorie intr hormonul de cretere (GH) i prolactina. Somatotropina(sau Hormoni de crestere)

1 6 3

Sinteza acestui hormon se face n celulele somatotrope care este cel mai abundent tip de celul adenohipofizar (3540%). Hormonul uman este un polipeptid cu 191 de resturi aminoacide n structura sa. Aciunile importante pe care le exercit sunt: -regleaz metabolismul general (glucidic, lipidic, proteic) imineral n esuturile periferice -controleaz creterea postnatal, dezvoltarea scheletului i a esuturilor moi Aciunile acestui hormon sunt mediate de IGF I i II sau somatomedine. Aciunile hormonului de cretere au ecou asupra metabolismelor mari, facilitnd procesele anabolice, biosintetice prin asigurarea de materii prime i surse energetice. In metabolismul mineral, faciliteaz: - creterea oaselor prin poziionarea balanei calciului, magneziului i fosfailor - asigur sinteza condroitinsulfailor, compui eseniali n dezvoltarea cartilagiilor, etc. In metabolismul lipidic: crete lipoliza crescnd astfel producia de acizi grai liberi n snge. In metabolismul glucidic: acioneaz opus insulinei provocnd hiperglicemie. Hiperglicemia se realizeaz prin: - micorarea utilzrii periferice a glucozei - stimularea gluconeogenezei hepatice - inhib glicoliza.1 6 3

In metabolismul proteic: - favorizeaz transportul intracelular al aminoacizilor - crete sinteza de ARNm - accelereaz biosinteza proteic. Exist o reglare extrem de eficiet a producerii de hormon de cretere prin mecanism feedback, prin hormonul circulant, dar i prin IGF I:

Secreia de GH este pulsatil - GH-ul circulant inhib propria secreie prin promovarea secreiei de somatostatin. IGH-I inhib prin acelai mecanism secreia de GH. Factorii care stimuleaz secreia de GH sunt: somnul, stressul (traumatisme, emoii), antagonitii p-adrenergici, hipoglicemia, GH-RH, nivelul sczut al IGF-I, estrogenii, glucagonul, vasopresina, etc.1 6 3

Factorii care inhib secreia de GH sunt: obezitatea, hipoparatiroidismul, somatostatin, etc. Hipersecreia de GH produce gigantismul la copii, iar la adult acromegalia (dezvoltarea anormal a oaselor la mini i mandibul). Hiposecreia de GH conduce la nanism hipofizar (oprirea creterii, fr afectarea dezvoltrii psihice). Prolactina numit i mamotropin. Sinteza i secreia acestui hormon se face de ctre celulele lactotrope hipofizare (1025% din totalul celulelor adenohipofizare). Este un polipeptid cu 199 resturi aminoacide n structura sa. Nu s-a identificat un factor de eliberare hipotalamic. Dopamina inhib sinteza prolactinei. Aciunile prolactinei sunt: - iniiaz i ntreine lactaia - aciunea lactogen a prolactinei se manifest dup natere cnd scade nivelul estrogenilor i al progesteronei, care antagonizeaz efectul prolactinei. Hipersecreia de prolactin la femei conduce la amenoree, iar la brbai la impoten. b) Grupa hormonilor glicoproteici Din acest grup fac parte gonadotropinele (FSH i LH) i tireotropina (TSH). Toi hormonii glicoproteici au o structur dimeric ap. Cele dou subuniti sunt polipeptide, a are 96 resturi aminoacide, iar p are un numr variabil de resturi aminoacide 115 resturi la FSH i1 6 3

LH i 110 resturi la tireotropina). Deasemenea conin resturi glucidice (a cuprinde 2 uniti oligozaharidice, iar subunitatea p conine 5 resturi oligozaharidice pentru FSH i LH i dou uniti oligozaharidice pentru FSH). Capacitatea de legare la recptorii celulari este asigurat numai de dimerul o.p, dar activitatea biologic aparine numai subunitii p. Gonadotropinele (LH i FSH) Ambele gonadotropine controleaz funciile glandelor sexuale. Sinteza i secreia lor se face de ctre celulele gonadotrope (5-9% din totalul celulelor adenohipofizei) Sinteza ambilor este promovat de ctre Gn-RH hipotalamic. Aciunile FSH(Filotropinei) sunt: la femei: - promoveaz dezvoltarea foliculilor mamari pregtete foliculul pentru ovulaie mediaz eliberarea de estrogeni indus de LH la brbai: acioneaz asupra celulelor Sertoli din testicul i induce sinteza proteinei transportoare de testosteron ABP (androgen binding protein)1 6 3

stimuleaz spermatogeneza Aciunile LH(Lutropinei) sunt: la femei: stimuleaz sinteza de estrogeni, progesteron i iniiaz ovulaia la brbai: stimuleaz sinteza testosteronei Hormonii placentari In urina femelelor gestante si a femeilor gravide au fost evidentiati o serie dce hormoni cu o actiune asemanatoare cu cea a hormonilor gonadotropi care au primit numele de gonadotropine urinare.Din punct de vedere structural ,ei sunt glicoproteine cu mase moleculare de aproximativ 30kDa cu o structura foarte asemanatoare cu cea a hormonului luteinizant. In seria gonadotropinelor utinare ,cea mai importanta este gonadotropina urinara corionica(human chorionic gonadotrophin-GCH)a carei molecula contine 231 resturi de aminoacizi si 55 resturi de monoglucide. In afara de GCH,placenta mai secreta si alti hormoni tisulari cum ar fi:hormonul lactogenic placentar (HPL) si tireotropina corionica(HGT),iar ovarele sintetizeaza relaxina. Hormonii placentari apar in urina incepand cu a 30-a zi de sarcina si atng valorile maxime in luna a-III-a(aproximativ in a70-a zi de sarcina) Functiile biochimice si fiziologice ale gonadotropinelor urinare sunt asemanatoare cu cele ale hormonilor gonadali de1 6 3

origine hipofizara.In cadrul unui ciclu uterin ,HCG favorizeaza implantarea ovulara,iar HPL activeaza continu biosinteza si secretia de insulina,chiar si in inanitie.In perioada de sarcina.HPL stimuleaza acumularea delactozei in lapte actionand ca un factor diabetogen,iar relaxina stimuleaza expulzarea fatului. Tireotropina Sinteza tireotropinei se face n celulele tireotrope. Eliberarea TSH se face printr-un mecanism de feedback la care particip hormonul hipotalamic eliberator (TRH) ct i Ta i T4 hormonii glandei periferice. Hormonii tiroidieni inhib att sinteza i secreia TRH ct i pe cea de TSH. Deasemenea hormonii tiroidieni stimuleaz sinteza de somatostatin ce inhib TSH. Aciunile TSH sunt: -stimuleaz sinteza T3 i T4 de la nivelul glandelor tiroide -activeaz toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni c) Grupa peptidelor derivate din pro-opiomelanocortina (POMC) Spre deosebire de ceilali de pn acum, aceti hormoni se sintetizeaz dintr-un precursor polipeptidic ce conine aproximativ 250 de resturi aminoacidice. Acest peptid se sintetizeaz n celulele corticotrope din adenohipofiz, ct i n celulele din creier, placent, testicul, etc. Polipeptidul este prelucrat sub aciunea unor peptidaze cu specificitate pentru1 6 3

legturile peptidice formate ntre aminoacizii bazici (lizin, arginin). Fragmentele peptidice rezultate sunt transformate n continuare, prin metilare, acilare, amidare, etc. astfel nct activitatea biologic a acestora este stimulat sau inhibat. Prin aceste prelucrri i transformri rezult peptide active din punct de vedere biologic cum sunt: ACTH, endorfme, encefaline i dinorfine (fig. 2.14.)

Printr-o prelucrare primar se obine peptidul N-terminal, ACTH i P-LPH (hormon lipotrop). Hormonul P-LPH poate fi seretat ca atare sau este scindat n continuare la y-LPH i pendorfin. De remarcat c p-endorfina n adenohipofiz se inactiveaz prin acetilare. Unele specii care au lobul intermediar al hipofizei dezvoltat prin prelucrarea POMC, se formeaz melantropina (MSH, hormonul melanocitostimulator).1 6 3

Melanotropina are rolul de a dispersa pigmenii melanici n celulele melanofore, determinnd nchiderea culorii pielii (acest mecanism este dezvoltat la amfibieni unde schimbarea culorii este un mijloc de aprare). Funciile MSH la om probabil aparin ACTH i y-LPH. n ceea ce privete rolul peptidului N-terminal, acesta se presupune c are rol n reglarea activitii steroidogenetice a ACTH-ului. Corticotropina (ACTH) Este un polipeptid cu 39 resturi aminoacidice. Activitatea biologic este localizat n segmentul N-terminal ntre aminoacizii 1-24. reglarea sintezei i secreiei de ACTH se face de ctre hormonul hipotalamic eliberator (CRH). Creterea concentraiei hormonului glandei periferice (cortisol) inhib att secreia de CRH ct i pe cea de ACTH. Secreia ACTH prezint un bioritm (maximum secreiei are loc ntre ora l i 4 noaptea). Aciunile ACTH mai importante sunt: -controleaz dezvoltarea cortexului adrenalelor i sinteza de steroizi -activeaz etapa iniial a steroidogenezei de transformare a colesterolului n pregnenolon1 6 3

-n condiii de stres stimuleaz adrenalele, determinnd sinteza de cortisol, ce are efecte metabolice adaptative - n esutul adipos stimuleaz lipoliza -stimuleaz captarea glucozei i aminoacizilor n muchi - stimuleaz secreia de insulina n pancreatice -endorfina Numeroase peptide cu roluri reglatorii asupra funciei creierului au fost identificate. Unele dintre aceste substane sunt prezente i n alte regiuni ale corpului, ndeplinind diverse funcii n procese legate de: comportament, memorie, nvare, durere, somn, etc.Endorfinele sunt neuropeptide cu aciuni asemntoare morfinei (substan activ extras din opiu cu efect analgezic i euforic). Denumirea ar sublinia proveniena ,.endogen" a acestora i efectul asemntor morfinei". Dou pentapeptide au fost descoperite iniial Met-encefalina i Leu-encefalina. Apoi s-au mai descoperit: - endorfina, donorfina, etc. Toate aceste peptide rezult prin prelucrarea unor precursori. POMC formeaz -endorfina i Met-encefalin. Precursorul proencefalina A, formeaz Met-encefaline i Leu-encefaline. Distribuia acestor endorfine se face difereniat n diveri neuroni, endorfmele formndu-se difereniat n diferite arii ale creierului. II.1.2.3. Hormonii neurohipofizari1 6 3

Hormonii neurohipofizari sunt vasopresina i oxitocina. Structural ambii hormoni sunt monopeptide ce difer doar prin dou resturi aminoacidice. Vasopresina sau hormonul antidiuretic (HDH) are; caracter bazic foarte pronunat (Arg-vasopresina), avnd punctul izoelectric de 10.9. Sinteza hormonilor neurohipofizari se face sub forma unor precursori n hipotalamus, vasopresina n nucleul supraoptic, iar oxitocina n nucleul paraventricular. In urma prelucrrii acestor precursori rezult vasopresina, neurofizina II, oxitocina i neurofizina I. Hormonii maturi mpreun cu neurofizinele corespunztoare sunt apoi transportai de-a lungul axonilor i depozitai n hipofiza posterioar. Hormoni neurohipofizari au via biologic scurt, avnd timpul de njumtire de 2-4 minute. Sunt catabolizai n esuturile periferice, iar vasopresina poate fi eliminat ca atare urinar. II.1.2.3.1.Vasopresina Aciunile vasopresinei sunt mediate de AMPc. Aciunile biologice ale vasopresieni sunt: - particip la homeostazia osmolariti i a volumului fluidului extracelular. Mecanismul este reprezentat de creterea permeabilitii pentru ap a membranei luminale a epiteliului tubular renal (probabil prin creterea numrului de canale pentru ap)1 6 3

- glicogenoliza hepatic - eliberarea de ACTH n hipofiza Vasopresina prin retenia de ap restabilete volumul i concentraia sngelui. Creterea volumului fluidului extracelular sesizat de osmoreceptorii din hipotalamus i baroreceptorii din sistemul circulator sunt stimuli pentru vasopresina. Secreia anormal de ADH poate conduce la situaia patologic de diabet insipid care este caracterizat de excreia unui volum de urin diluat. Diabetul insipid primar datorat unei sinteze i secreii este determinat de o distrugere a tractului hipotalamo-hipofizar de ctre o tumor, infecii sau poate chiar i ereditar. In diabetul insipid ereditar, ADH este secretat n cantitate normal, dar celulele tinta sunt incapabile de rspuns din cauza unui defect la nivelul receptorilor. Defectele de secreie ale ADH pot fi asociate cu diferite cancere (mai ales pulmonar), ct i cu tumori cerebrale, infecii pulmonare sau hipotiroidismul. Vasopresina sau hormon antidiuric (ADH)este o nonapeptida a carei structura primara difera putin de la o specie de mamifere la alta ,denumirera acesteia depinzand de restul de aminoacid din pozitia 8.1 6 3

II.1.2.3.2.Oxitocina(OC) Actiunile biologice ale oxitocinei sunt: -exercit aciune contractil asupra musculaturii netede din uter, declansand travaliu la femeia gestant i facilitnd expulsia ftului - contracia celulelor mioepiteliale i ejecia laptelui. Este o nonpectina care difera structural de vasopresina prin doua resturi de aminoacizi:Il3 si Leu8.Ea este secreta ,in principal, de neuronii paraventriculari si in mai mica masura cei supraoptici. La femei, concentratia placentara normala a ocitocinei este de ordinal a catevaU.I./ml,iar timpul sau de injumatatire este de aproximativ 3 minute.

II.1.2.3.3.Hormonii neurohipofizari si comportamentul Hormonii neurohipofizari se regasesc si in alte zone ale encefalului unde functioneaza ca neuro-modulari. Se pare ca oxitocina ar avea,din acest punct de vedere,oactiune asupra proceselor membranare,antagonista actinii hormonului antidiuretic.1 6 3

Astfel,unii autori considera ca in timp ce ADH favorizeaza memoria ,oxitocina ar fi un hormon amneziat.Aceasta ipoteza a fost emisa in urma unor experimente pe sobolani care au fost invatati a nu intre intr-o camera obscura printr-un socelectric suferit la intrare.Rezultatele au fost pozitive la subiectii carora li s-a injectat subcutanat ADH si negativ la cei carora li s-a administrat oxitocina .

II.1.2.3.4.Neurofizinele Neurofizinele sunt proteine specifice ce contin in molecula lor cate 93 resturi de aminoacizi.In functii de hormonul transportat,ele se impart in doua grupe: a)MSEL-neurofizine cu rol in transportul vasopresinei. b)VLDV-neurofizine capabile sa lege oxitocina.Acestea din urma difera doar la nivelul secventei1-9,in timp ce succesiunea de aminoacizi 10-75 este constanta. Neurofizinele constituie de fapt fragmente polipeptidice cu originea intr-un precursor comun cu cel al hormonului pe care il transporta.Astfel ,precursorul MSEL-neurofizinele este acelasi cu al hormonului antidiuretic si este unpre-pro-hormon cu masa moleculara de aproximativ 20kDa,iar precursorul VLDVneurofizinelor este comun cu cel al oxitocinei.

1 6 3

II.1.3.. Hormonii care regleaz homeostazia calciului In organismul uman se afl IKg de calciu, cea mai mare parte (99%) este n oase i dini sub form de hidroxiapatit insolubil. Calciul din oase, pe lng rolul structural, reprezint o surs de calciu pentru asigurarea homeostaziei extracelulare. Calciul plasmatic este alctuit din 3 fraciuni: - Ca2+difuzabil, ionizat, care reprezint aproximativ 50% din calciul plasmatic, este forma activ, intervenind n excitabilitatea neuromuscular, n coagularea sngelui i n mecanismele de osifiere, secreie celular, etc. - Ca2+ difuzabil, neionizat,, complexat de anioni cu molecul mic (citrat, fosfat, etc.). - Ca2+ intracelular (10-7- 10-6 M) este n concentraie de aproximativ 1000 de ori mai mic dect concentraia calciului extracelular (10 -3M). Multe procese intracelulare sunt mediate de fluctuaiile ample i rapide ale calciului intracelular, prin influx de calciu extracelular sau prin eliberarea sa din depozitele intracelulare (din mitocondrii i reticul endoplasmatic). Calcemia este cuprins ntre 8.5-11 mg/dl. n ciuda fluctuaiilor n aport, excreie i depozitare a calciului n oase, concentraia calciului n fluidul extracelular i calcemia sunt meninute la valori aproximativ constante.

1 6 3

Homeostazia calciului extracelular este asigurat de: hormonul paratiroidian calcitriolul (1,25 dihidroxicolecalciferol) calcitonina II.1.3.1.Hormonul paratiroidian/Parathormonul (PTH) Hormonul paratiroidian este secretat de glandele paratiroide, situate n partea posterioar a capsulei tiroidiene. Structur, biosintez, controlul secreiei PTH este un polipeptid cu 84 resturi aminoacidice. Este sintetizat sub forma unui precursor la nivelul ribozomilor, format din 115 resturi aminoacide (pre-pro-PTH). Fragmentul pre- are 25 resturi aminoacidice i este ndeprtat prin prelucrarea de la nivelul reticulului endoplasmatic, iar fragmentul pro- are 6 resturi de aminoacizi n structur i este ndeprtat n aparatul Golgi. PTH poate fi secretat imediat ce a fost sintetizat, poate fi stocat n granule de depozit sau poate fi degradat de ctre peptidaze specifice, intracelulare. Reglarea secreiei se face la nivelul degradrii intraglandulare. Viteza degradrii PTH este n funcie de calcemie. Hipercalcemia accelereaz degradarea, iar hipocalcemia diminueaz degradarea. Eliberarea hormonului n snge este stimulat de scderea calcemiei. Metabolism i aciuni biologice Timpul de njumtire a PTH este scurt (aproximativ 10 minute). Degradarea sa are loc n esuturi periferice, n special n

1 6 3

ficat. Fragmentele inactive biologic au timpul de njumtire mult mai mare (20-40 de minute). Aciunile biologice ale PTH sunt: - prin interacia cu receptorii din membrana celulelor int PTH crete concentraia de AMPc intracelular - are aciune hipercalcemiant, stimulnd eliberarea calciului i ionilor fosfat din oase - la nivel renal crete reabsorbia calciului pn aproape de 100% i inhib reabsorbia ionilor fosfat (aciune fosfaturic). Efectele osoase i renale cresc calcemia fr o cretere corespunztoare de fosfai - la nivel intestinal, PTH favorizeaz absorbia calciului printr-un mecanism indirect. Favorizeaz transformarea 25hidroxi D3 inactiv n1, 25 dihidroxi D} activ, prin activarea l hidroxilazei renale. PTH produce la nivel renal un efect hipercalcemiant foarte rapid, rspunsul osos este n schimb mai lent, dar de o amploare mult mai mare. Efectele osoase ale PTH sunt independente de cele asupra rinichiului. II.1.3.2.. Calcitonina si vitaminele D Actiunea parathormonului asupra meyabolismului fosfocalcic este in stransa interdependenta cu actiunea specifica a calcitoninei (hormon polipeptidic secretat de glanda tiroida )si vitaminele D.

1 6 3

Calcitonina(CT) -este un hormon cu actiune hipocalcemiana sintetizat in celulele parafoliculare (sau celulele C ) ale tiroidei.Aceste celule secreta de fapt doi hormoni calcitonina si katacacina-precum si o serie de neuromediatori printre care seretonina si DOP-amina. Structur, biosintez i reglarea secreiei Este un polipeptid cu 32 resturi aminoacidice n structur. Este sintetizat sub form de pre-pro-hormon. ntre resturile aminoacidice l i 7 are o punte disulfuric. Secreia de calcitonina depinde de concentraia plasmatic a calciului ionizat. Concentraia tisular a calcitoninei sufer variaii circadiene. Secreia de calcitonin este stimulat de calciu din gastrin. Nu prezint un control hipotalamo-hipofizar. Calcitonina de porc i bou, precum i cea uman este o polipeptid ce conine 32 resturi de aminoacizi i are o mas molecular de 3,4 kDa. Timpul de njumtire este de aproximativ 16 minute, iar concentraia plasmatic normala se situeaz n jurul valorii de 60 ng/1. La captul C-terminal al catenei se afl un rest de cistein care formeaz o punte disulfidic intracatenar cu restul Cys? (fig. 19),

1 6 3

Experimental s-a constatat o secreie de calcitonina ca rspuns la hipercalcemia provocat, stimulentul specific fiind calciul ionic (Ca2+). Calcitonina acioneaz n mod specific asupra sistemului osos n sensul inhibiiei catabolis-mului la acest nivel, n timp ce osteogeneza nu este modificat. Aceste dou fenomene conjugate explic hipofosfatemia i hipocalcemia provocate de aciunea calcitoninei. In acelai timp ns, calcitonina acioneaz i la nivel renal unde inhib activitatea 1-a-hidroxilazei determinnd o accelerare a excreiei urinare de calciu, fosfat, sodiu i potasiu. La nivelul tubului digestiv, calcitonina favorizeaz absorbia calciului. Dup cum este cunoscut, un rol extrem de important n metabolismul fosfo-calcic l joac i vitaminele D. Aceasta nseamn c se realizeaz o aciune conjugat a parathormonului, calcitoninei i vitaminelor D n bilanul fosfocalcic. Se pare c aceast conjugare are loc la nivelul modulrii activitii 1-oc-hidroxilazei, enzim ce catalizeaz conversia 25hidroxi-colecalciferolului, format la nivel hepatic, n 1,25dihidroxi-colecalciferol (calcitriol), forma cea mai activ a vitaminei D3. Bilanul fosfo-calcic asigur un echilibru optim ntre aportul i eliminarea calciului i a fosforului n aa fel nct s realizeze o mineralizare normal a scheletului. Absorbia1 6 3

este favorizat de vitaminele D i parathorinon cure acioneaz ca doi factori sinergici, iar eliminarea acestor ioni este controlat de trei factori: a) vitaminele D care stimuleaz reabsorbia lor n tubul proximal, cletcrminnd astfel o diminuare a fosfaturiei i calciuriei, b)partathormonul care are o aciune opus la nivelul tubului proximal dar care favorizeaz reabsorbia calciului i c)calcitonina care inhib reabsorbia Ca i P0 4 3-, determinnd creterea calciuriei i fosfaturiei. Aciuni biologice Calcitonin are efecte antagoniste cu ale PTH, se opune creterii calciului i fosfatului n plasm: la nivel osos inhib resorbia osoas la nivel renal mrete secreia urinar de calciu, fosfai, sodiu i potasiu Deficitul sau excesul de calcitonin nu produce tulburri ale metabolismului calciului, prin contrast cu efectele dramatice ale hipo sau hiperparatiroidismului. II.1.3.3.. Calcitriolul (1,25 dihidroxicoiecalciferolul sau 1,25 dihidroxi D 3 sau 1.25 (OH) 2 D3 i din denumirea sa rezult c este un derivat din vitamina D3 (colecalciferolul). Structur, biosintez i reglarea secreiei Activitatea biologic a vitaminei D provenit din alimente, n organismul uman, este rezultatul combinrii efectelor1 6 3

derivailor hidroxilai ai vitami 2 (ergocalciferol) i D 3 (colecalciferol). Vitamina D3 este sintetizat n organism din colesterol. Precursorul vitaminei D este 7-dehidrocolesterol. Transformarea 7-dehidrocolesterol n vitamina D 3este o reacie de fotoliz ce are loc n stratul malpighian al epidermului sub aciunea radiaiilor ultraviolete. Etapele transformrii colesterolului n vitamina D 3sunt prezentate n figura 2.22.

1 6 3

1 6 3

7-dehidrocolesterolul se transform n colecalciferol printr-o reacie neenzimatic, n piele, sub aciunea radiaiilor UV (la lumin). Are loc astfel deschiderea ciclului B prin ruperea legturii dintre atomii de carbon 9 i 10. Transformarea colecalciferolului n 25hidroxicolecalciferol cu activitate slab biologic se face n ficat sub influena 25-hidroxilazei, o enzim mitocondrial care necesit prezena oxigenului i NADPH + H+. Acest metabolit trece din nou n circulaie i la rinichi sufer o nou hidroxilare sub aciunea l a-hidroxilazei i se formeaz 1,25 dihidroxicolecalciferol, care este forma activ biologic a hormonului. Transformarea 25-hidroxicalciferol n 24, 25 dihidroxicolecalciferol, forma biologic inactiv se face tot la nivel renal. Reglarea secreiei de calcitriol se face prin: -mecanism feedback, produsul final, calcitriolul inhib propria sa formare prin activarea l a-hidroxilazei stimuleaz sinteza de calcitriol. PTH scade activitatea 24 hidroxilazei. Metabolism i aciuni biologice

1 6 3

Timpul de njumtire al calcitriolului este de 3 ore. Este inactivat n rinichi prin hidroxilri suplimentare n poziiile 23, 24, 26. Se elimin prin bil. Acioneaz la nivel intestinal unde crete absorbia calciului i a fosfailor. Acioneaz asemntor hormonilor steroizi la nivel nuclear, stimulnd sinteza de proteine activatoare a pompei de calciu. La nivel intestinal stimuleaz absorbia calciului i fosfailor. Acest proces are loc n 3 timpi (Fig.2.23.): 1) traversarea marginii n perie a membranei microvilare 2) transportul prin celul 3) traversarea membranei bzie Stimuleaz mobilizarea calciului din oase, aciune opus calcilomnci care inhib eliberarea calciului probabil prin creterea glicozilrii diferitelor glicoproteine din esuturi.

1 6 3

1 6 3

II.1.4.Hormonii glandei timus Timusul este o gland de origine endobranhial care atinge 35-38 grame la pubertate dup care regreseaz la adult dar nu se atrofiaz complet. Limfocitele precursoare T dobndesc proprieti imunologice depline dup trecerea lor prin timus sub efectul unor factori cu aciune hormonal, de natur polipeptidic. -Timozina este o polipeptid ce conine 28 resturi de aminoacizi i are o mas molecular de 3,1 kDa. Ea este sintetizat sub form de pro-timozin (113 resturi de aminoacizi, M = 12 kDa) care, paradoxal, este adevratul hormon. Deoarece pro-timozina se ntlnete i n alte organe i esuturi (splin, plmni, ficat, rinichi etc.) se consider c ea nu este un hormon specific doar timusului. Timulina (factorul seric al timusului - FTS) este o nonapeptid cu masa molecular de 860 Da. Activitatea sa nu se1 6 3

manifest dect dup eliminarea factorului seric inhibitor Timulina este reprezentat de secvena Glu-Glu-Ala-Lys-Ser-GluGly-Ser-Asp si deriv probabil de la o serie de precursori proteici cu mase moleculare cuprinse ntre 48 -54kDA. Timopoietina II este un alt factor cu aciune hormonal secretat de timus a crei molecul conine 49 resturi de aminoacizi. S-a demonstrat c n afar de rolul su imunologic, timusul joac i un rol endocrin pn la maturitatea sexual. Acest rol este ndeplinit de factorii amintii mai sus i este orientat asupra secreiei hipofizare de GH, LH i ACTH, precum i asupra secreiei de glucocorticosteroizi de ctre corticosuprarenale. Aceste aciuni au fost demonstrate, printre altele, prin experimente de timectomie la obolani de o lun cnd s-a observat o scdere brusc a concentraiei plasmatice de ACTH i corticosteron i o cretere a nivelului sanguin de LH i testosteron. II.1.5.Hormoni gastro -intestinali Diferite segmente ale tubului digestiv conin 15 tipuri de celule "endocrine" capabile s sintetizeze i s secrete polipeptide cu aciune hormonal care ndeplinesc mai multe funcii. n primul rnd ele acioneaz n sensul reglrii activitii glandelor exocrine. Astfel de funcii snt ndeplinite de gastrin1 6 3

(ce acioneaz la nivelul stomacului), colecistokininpancreozimin (pentru vezica biliar) etc. Gastrina este o decapeptid secretat sub forma unui precursor cu 34 resturi de aminoacizi. Activitatea hormonal este determinat de fragmentul C-terminal. Gastrin este secretat de celulele G din ansa gastric i zona proximal ii duodenului. Principala sa funcie const n stimularea secreiei ionilor de H+ de ctre celulele parietale piinir-un mecanism AMPcdependent .Gastrina mai activeaz motricitatea gastro-intestinala si relaxeaza sfincterul piloric i sfmcterul ODDI. Acest hormon mai are efecte trofice asupra mucoasei gastro-intestinale i a pancreasului.La rndul ei, secreia de gastrin este stimulat de polipeptidele i aminoacizii de origine alimentar, factori de natur nervoas, factori gastrici etc. Secretina este o polipeptid monocatenar cu 27 resturi de aminoacizi secretat de celulele S din duoden. Ea stimuleaz secreia apei i a bicarbonailor i diminueaz secreia ionilor de Cl- la nivelul celulelor epiteliale ale canalelor intra-pancreatice, secreie ce nu depinde de sistemul nervos parasirnpatic. Secretina mai stimuleaz secreia de pepsin i tonusul sfmcterului esofagian inferior i inhib motilitatea gastric. Cel mai important1 6 3

factor care stimuleaz biosinteza secretinei l reprezint pH-ul sucului duodenal. Colecistokininapancreozlmina (CCKPZ) este o polipeptid monocatenar cu 33 resturi de aminoacizi secretat de celulele peretelui duodenal. Fragmentul absolut indispensabil activitii hormonale este cel situat la extremitatea Cterminal.CCK -PZ stimuleaz contracia vezicii biliare i secreia a-amilazei de ctre celulele acinoase pancreatice. In acelai timp ea activeaz secreia pepsinei i a ionilor de H + nivel gastric, motilitatea intestinului subire i a colonului, secreia de insulina, glucagon i calcitonin etc. II.1.6.Eritropoetina Plasma sanguin a mamiferelor anemice conine un factor capabil s activeze eritropoeza dac este administrat unui animal normal. Aceast substan, care este secretat de rinichi, a primit numele de eritropoietin. Exist ns o secreie iniial de eritropoietin la nivelul ficatului n timpul vieii fetale, iar n rinichi ea este secretat la nivelul aparatului juxta-glomerular. Eritropoietina nu este activ dect n prezena serului sau plasmei sanguine fie datorit faptului c sngele conine un activator al unui factor de origine hepatic, fie datorit faptului c plasma neutralizeaz un inhibitor al eritropoietinei.1 6 3

Mecanismul de aciune al eritropoietinei const n stimularea receptorilor membranari care declaneaz transcripia genei p-globulinelor, iar secreia acestui hormon este reglat, la rndul ei, de o serie de factori endocrini (tiroxin, androgeni, insulina, prolactin, sistemul renin angiotensin etc.). II.1.7.Inima-organ endocrin? O serie de celule prezente n atrii secret un hormon hipotensiv de natur polipeptidic a crui molecul conine 28 resturi de aminoacizi. El a primit numele de factor natriuretic atrial (ANF) sau atriopeptid.

este sintetizat sub forma unui precursor ce conine 152 resturi de aminoacizi (fig. 20), iar conversia acestuia n hoimon activ se realizeaz prin clivarea fragmentelor polipeptidice 1-98 de la extremitatea N-terminal i icspcctiv 127-152 de la cea Cterminal.

1 6 3

Atriopeptida interacioneaz cu receptorii si specifici din rinichi, suprarenale, vasele sanguine i hipotalamus, iar mecanismul de aciune este AMPc-dependent. Aciunea atriopeptidei const n stimularea diurezei prin reglarea hemodinamicii glomerulare, a natriurezei prin aciunea asupra tubului distal etc. Atriopeptida are i o aciune vasodilatatoare prin blocarea angiotensinei II i catecolaminelor. Concentraia sa normal n snge oscileaz ntre 65 - 68 pmoli/ml, iar timpul su de njumtire este de 2,5 minute. Dei excreia renal de sodiu este favorizat, n principal, de ACTH, n cazul ANF nu exist nici o aciune inhibitoare asupra pompelor ionice celulare, atriopeptida asigurnd funcionarea normal a musculaturii netede din pereii arteriali. De aceea, presiunea arterial normal reprezint rezultatul echilibrului ntre secreiile de ADH i ANF i, implicit, al aciunii lor sinergice asupra excreiei sodiului i antagoniste asupra musculaturii vaselor sanguine. II.2.Hormoni derivati de la aminoacizi Din aceast clas fac parte hormonii, pentru a cror biosintez, se utilizeaz diferii aminoacizi n calitate de precursori. Hormonii derivai de la aminoacizi snt sintetizai i secretai de ctre glanda tiroid, medulosuprarenale, epifiz etc.

1 6 3

II.2.1 Hormonii glandei tiroide(Tiroidieni) Glanda tiroid este aezat n partea anterioar a gtului, fiind alctuit din 2 lobi unii printr-un istm. Foliculii tiroidieni sunt unitile funcionale ale tiroide, fiind alctuii dintr-un strat de celule e piteliale care delimiteaz un miez gelatinos denumit coloid. Coloidul este reprezentat de o soluie concentrat de tireoglobulin. Tireoglobulina este o glicoprotein ce conine n structura sa multe resturi de tirozin. Glanada tiroid secret 2 hormoni: tetraiodotironina i triiodotironina .Tetraiodotironina se mai numete i tiroxin. Tiroida este o gland impar, localizat n zona anterioar a regiunii laringo -traheale i are o mas de 25 -30 grame la om (adult). Glanda tiroid are un metabolism specific i un mecanism de reglare asemntor cu cel ntlni la alte glande endocrine hipofizo-dependente cu excepia faptului c este strict dependent i de aportul de iod exogen, un oligoelement rar ce ptrunde n organism n cantiti extrem de diverse de la o zi la alta, n funcie de diet. Din aceast cauz tiroida este capabil s stocheze o anumit cantitate de hormoni pe care-i sintetizeaz n vederea asigurrii continue a unui nivel plasmatic constant. Capacitatea de biosintez a hormonilor tiroidieni se afl sub controlul adenohipofzei (prin intermediul hormonului tireotrop TSH). Mai

1 6 3

exist ns i un alt mecanism de autoreglare intratiroidian, care ns nu este pe deplin elucidat.

Mult timp s-a considerat c glanda tiroid secret doar hormoni iodurai. Astzi se cunoate ns faptul c tiroida mai produce i un hormon cu structur polipeptidic numit calcitonin, cu rol n metabolismul calciului .

1 6 3

Hormonii tiroidieni iodurai snt derivai ai tirozinei. Doi dintre acetia prezint activitate hormonal: 3,5,3' - triiodtironina (T3) i 3,5,3',5' - tetraiodtironina sau tiroxina (T4).

Structura hormonilor tiroidieni se caracterizeaz prin existena radicalului difenil eter. n pozii i le petra fal de oxigenul eteric se ntlnesc un hidroxil fenolic i respectiv un rest de alanin. Cele dou nuclee benzenice formeaz ntre ele un unghi de aproximativ 120, iar conformaia cea mai stabil este atunci cnd planurile nucleelor aromatice snt perpendiculare unul pe cellalt. Glanda tiroid mai conine i doi derivai iodurai ai tirozinei, fr activitate hormonal, care joac un rol extrem de important n procesul de biosintez a hormonilor tiroidieni: 3- monoiodtirozina (MIT) i respectiv 3,5diiodtirozina (DIT)

1 6 3

Au mai fost identificai n tiroida i ali aminoacizi iodurai, n cantiti mult mai mici, printre care 2,4-diiodhistidina, 3,3'-diiodtironina, 3',5'-diiodtironina i respectiv 3,3',5'triiodtironina. Nici unul din aceti derivai nu posed activitate hormonal. Ei snt considerai ca fiind produi secundari ai reaciilor de iodurare a tiroglobulinei. Iodul necesar biosintezei hormonilor tiroidieni este de origine alimentar. Pentru om se consider c aportul optim este de aproximativ 200 g/zi. In unele regiuni muntoase el poate scdea foarte mult (sub 10 g/zi) din cauza concentraiei sczute n ap i sol, n timp ce n alte zone geografice poate fi mult mai mare dect cel normal (pn la 1000 g/zi). Cea mai mare parte a iodului alimentar este sub form de iodur (I -). Celelalte forme se transform n iodur la nivelul intestinului subire. Dup absorbie, odul rmne n compartimentul extracelular n cea mai mare parte, fiind vehiculat de snge. Glanda tiroid posed un mecanism foarte eficient de concentrare a iodului plasmatic cunoscut sub numele de pomp de iod. In condiii fiziologic1 6 3

normale, se stabilete un gradient de concentraie cnd nivelul iodului tiroidian este de 20 - 40 de ori mai mare dect n plasm, iar fata de alte organe i esuturi este mai mare de circa 200 de ori.

Captarea i concentrarea iodului se realizeaz printr-un transport activ deosebit de eficient (25 grame tiroid, adic 1/3000 din masa corpului fixeaz 1/3 din ntreaga cantitate de iod din organism) ceea ce face ca tiroida s capteze zilnic aproximativ 100 g de iod. Aceast etap de concentrare a iodului se afl sub controlul TSH, dar poate fi blocat de anionii perclorat (CIO4 ) i tiocianat (SCN-) care snt inhibitori competitivi. Astzi se tie cu precizie c fenomenul acumulrii iodului in glanda tiroid se1 6 3

realizeaz prin transport activ dar nu este elucidat nc natura transportorului implicat n acest proces. .2) Oxidarea iodului Prima transformare pe care o sufer iodul n glanda tiroid l constituie oxidarea iodurii n iod elementar de ctre o peroxidaz tiroidian a crei aciune este cuplat cu cea a glucozoxidazei sau a altei enzime generatoare de H 2O2 . Oxidarea iodului are loc pe suprafaa apical a celulelor tiroidiene unde este localizat tireoperoxidaza care catalizeaz reacia: Sistemul peroxidazic ce folosete H2O2 drept agent oxidant se formeaz intracelular, sub aciunea unei oxidaze NADPHdependente: Oxidarea iodurilor se realizeaz foarte rapid, n cteva minute datorit activitii crescute a peroxidazei tiroidiene. Acest proces de oxidare este blocat de tiouree, tiouracil i cianuri care snt inhibitori ai peroxidazei.

1 6 3

3) lodurarea tireoglobulinei (organifierea iodului) Imediat dup oxidare, iodul elementar este ncorporat n tiroglobulin (TGB), componenta proteic major a tiroidei In acelai timp, tiroglobulin reprezint suportu molecular al biosinte/ei hormonilor tiroidieni, ea fiind stocat n lumenul ibliculilor ntr-o concentraie de 20 30% sau chiar mai mult. Tiroglobulina este o glicoprotein iodurat cu un coeficient de sedimentare de aproximativ ! 9 S i o mas molecular de 6601 6 3

kDa, avn