Sistemul celular imunocompetent

ORGANELE LIMFOIDE

Ţesut adenoid

Ganglioni limfatici

Spină

Plăcile lui Peyer MALT

Apendice

Ganglioni limfatici

Amigdale

Timus

Măduva roşie

ORGANE CENTRALE

ORGANE PERIFERICE

Limfocitele devin imunocompetente şi • dobîndesc repertoriul de recunoaştere a antigenelor • proprietatea de a deosebi “selful” de “non-self” în absenţa antigenelor din mediul extern.În timus :proliferează limfocitele T, din care 10% dobândesc caracterul imunocompetent iar restul de 90% sunt distruse.In măduva roşie la om se diferenţiază : limfocitele B, dar o parte rămân aici, măduva roşie fiind şi un organ limfoid secundar

După diferenţierea lor în organele limfoide primare, limfocitele B şi T migrează pe calea vaselor sanguine şi limfatice în organele limfoide secundare, care sunt ganglioni limfatici, splina, amigdalele şi ţesutul limfoid ataşat mucoaselor (MALT).Limfocitele imunocompetente care populează organele limfoide secundare sunt celule antigen-reactive. Deci spre deosebire de organele limfoide primare, unde instruirea se face în absenţa antigenului, în organele limfoide secundare prezenţa antigenului este obligatorie..

Circulaţia limfocitelor

Ganglioni limfatici

Ganglion limfaticRol de filtru pentru antigenele sosite pe cale limfaticăşi care or fi preluate de CPA

Ganglion limfatic - sectiune

Sinus subcapsular

Cortex

Capilare

Sinus medular

Vas limfatic aferent

Arteră Venă

Vas limfatic eferent

Sub capsulă se află sinusul subcapsular, marginat de macrofage. Limfocitele şi Ag ajung aici prin intermediul vaselor limfatice aferente.

Fiecare ganglion are o vascularizaţie proprie. Limfocitele circulante intră în ganglion prin venulele zonei paracorticale şi părăsesc ganglionul prin VLE. Pentru a ajunge din nou în circulaţie trebuie să străbată toată circulaţia limfatică până la vena subclaviculară.

Ganglion limfatic

Aria paracorticală > Limfocite T

Foliculi limfoizi > Limfocite B

Centru germinativ în timpul stimulării imune

Zona medulară conţine LT, LB şi plasmocite dispuse sub formă de cordoane medulare precum şi macrofage. Prin trecerea limfei de la VLA la VLE, Ag sunt fagocitate de macrofegele din zona medulară.

Zona paracorticală conţine LT aflate în contact cu CPA.

Zona corticală conţine LB organizate în foliculi limfoizi, care prezintă centrii germinativi.

SplinaRol de filtru pentru antigenele sosite pe cale sanguina care or fi preluate de CPA

Splina – structură histologică

Pulpă roşie

Pulpă albă

•Pulpa roşie e implicată în distrugerea hematiilor îmbătrânite.•Pulpa albă reprezintă ţesutul limfoid al splinei. Este organizată sub forma unor arii limfoide periarteriolare în jurul arteriolei centrale.

Splina

Arteriolă centrală

Pulpă roşie

Teacă limfocitară periarteriolară

Zonă marginală macrofage

•În zona adiacentă arteriolei – LT•În jurul acestei zone -LB sub formă de foliculi primari şi germinativi•În zona marginală a foliculilor – macrofage, celule dendritice•Splina nu dispune de drenaj limfatic, limfocitele intră şi părăsesc splina prin capilarele arteriolei centrale.

Importanţa MALTMucoasele reprezintă o arie mare vulnerabilă la colonizarea şi invazia cu diverse microorganismeTotalul IgA secretor de pe mucoase excede concentraţia IgG sericăAntigenele de pe suprafaţa mucoaselor sunt separate de mediul intern prin bariera epitelialăPentru a produce un răspuns imun, antigenele trebuie să traverseze epiteliul mucoasei şi să fie preluate şi procesate de celulele prezentatoare de antigenMALT protejează mucoasele de colonizarea cu agenţi infecţioşiEste organul ţintă al cercetării în producerea de vaccinuriAre influenţă asupra imunităţii sistemiceBlochează sensibilizarea alergică.

Numărul de celule ale MALT excede cu mult numărul total de Numărul de celule ale MALT excede cu mult numărul total de celule ale măduvei roşii, timusului, splinei şi a ganglionilor celule ale măduvei roşii, timusului, splinei şi a ganglionilor limfatici.limfatici.

MALT este format din ţesutul limfoid ataşat mucoaselor

• gastrointestinală (GALT),

•respiratorii (BALT) şi

• urogenitale

şi reprezintă principala barieră antiinfecţioasă împotriva microorganismelor care pătrund pe cale digestivă, respiratorie sau urogenitală.

BALT este format din foliculi şi alte agregate limfocitare dispuse în sistemul bronşic, mai ales la nielul bifurcaţiilor bronşice. Dispune de o reţea de capilare, arteriole, venule, cu rol de filtru pentru Ag care ajung aici pe cale respiratorie , sau circulatorie.

GALT este alcătuit din plăcile Peyer intestinale şi limfocitele intraepiteliale.

Celulele M sau Owen sunt situate spre lumenul intestinal, au formă de potcoavă cu concavitatea spre plăcile Peyer şi sunt specializate în prelucrarea Ag din intestin.

MALT – ţesut limfoid asociat mucoaselor

Plăcile lui Peyer

Plăcile lui Peyer

Centru germinativ

Arie LT Arie LT

Lumenul intestinal

Celule asemănătoare macrofagelor – celule M sau Owen

Soarta agentului infecţiosdepinde de calea de pătrundere

direct în circulaţie – va ajunge splină unde va iniţia un răspuns imunitarprin piele (traumatism, iatrogen, insecte) - va fi transportat de la locul inflamaţiei prin limfă la ganglionii limfatici regionali, care vor servi ca sediu al răspunsului imundacă strabate mucoasa digestivă sau respiratorie va ajunge în ţesutul limfoid ataşat mucoaselor (MALT), unde se va produce şi răspunsul imun. O parte din limfocitele implicate în răspunsul imunitar vor migra la alte organe limfoide, astfel ca informaţia antigenică percepută prin MALT va ajunge în întreg organismul. De la organele limfoide o parte a limfocitelor se vor întoarce la MALT. Acesta este homing-ul limfocitar.

Celulă stem Celulă stem HematopoeticăHematopoetică

multipotentămultipotentă

Progen limfoidProgen limfoidcomuncomun

Progen mieloidProgen mieloid

MacrofagMacrofagMonocitMonocit

PMNPMNNeutrofilNeutrofil

EozinofilEozinofil

BazofilBazofil

MastocitMastocit

Fagocitoză Prezentarea Ag

FagocitozăImunitate antibacteriană

Imunitateantiparzitară

?Protecţia suprafe-ţelor mucoase?

Protecţia suprafe-ţelor mucoase

Limfocit – imunitate Limfocit – imunitate Celulele implicate în Celulele implicate în rezistenţa rezistenţa

antiinfecţioasăantiinfecţioasă

Celule implicate în răspunsul imun

Celule prezentatoare de antigen (CPA)Limfocite TLimfocite B

Antigenul interacţionează pentru a produce un răspuns Antigenul interacţionează pentru a produce un răspuns imunitar cu:imunitar cu:

Celulele prezentatoare de antigen (CPA)

• procesează şi prezintă AG limfocitelor Th

• macrofage profesioniste:

• celulele Langerhans din piele

• celulele dendritice din ganglionii limfatici şi splină

• monocite

• macrofage alveolare

• celulele Kupfer

• microglia

• osteoclaste

• celule mezangiale renale

• Prezintă la suprafaţă MHC II

Subseturile de limfociteSubseturile de limfocite

Activează limfocitele BActivează limfocitele Bşi macrofageleşi macrofagele

LIMFOCITELIMFOCITET - HELPERT - HELPER

Th

Lizează celuleLizează celuleInfectate cu un virusInfectate cu un virus

LIMFOCITE TLIMFOCITE TCITOTOXICECITOTOXICE

CTL

Produc anticorpiProduc anticorpiPLASMOCITEPLASMOCITE

PC

T B

Limfocite TLimfocite T Limfocite BLimfocite B

PLC

PrecursorPrecursorComunComunlimfoidlimfoid

Receptorii pentru antigen ai limfocitelor

Pâna în anii 1960 nu se cunoşteau funcţiile limfocitelor.

Limfocitele T şi B sunt inactive pâna la întâlnirea cu un antigen.

Ambele exprimă RECEPTORI PENTRU ANTIGEN

L

Fiecare receptor pentru antigen se leagă de un ag diferitFiecare celulă are o specificitate pentru un singur antigen

BReceptorul limfocitului B este un anticorp legat

de membrană - IMUNOGLOBULINĂ DE SUPRAFAŢĂ

TReceptorul limfocitului T nu este un anticorp de suprafaţă ci o moleculă distinctă

RECEPTOR PENTRU ANTIGEN - TCR

•Reprezintă 2-12% din limfocitele circulante. Ele au pe suprafaţa lor markerul CD19 şi antigene MHC de clasa II.

•Când LB este stimulat corespunzător prin LT-helper, sau mai rar de antigene timoindependente, el începe să se dividă transformându-se în limfoblaşti care dau naştere la plasmoblaşti, apoi la plasmocite. Toate celulele provenite dintr-un singur LB aparţin unei singure clone celulare, producătoare a milioane de anticorpi identici care vor fi eliberaţi în mediul intern.

• Pe suprafaţa LB se găseşte BCR, care este anticorpul ce permite celulelor B să recunoască Ag specifice şi pe care LB îl va produce.

•Cele mai multe LB sunt sub control direct al LT-helper care stimulează activitatea lor şi T-supresoare care o deprimă. Există însă şi limfocite timoindependente, care nu necesită cooperarea cu limfocitele T reglatoare fiind stimulate direct de antigen. După stimulare antigenică, limfocitele se diferenţiază,

• în afară de plasmocite secretoare de anticorpi,

• şi în L B cu memorie, care sunt celule cu viaţă lungă, fiind responsabile de un răspuns umoral rapid la o stimulare ulterioară cu acelaşi antigen.

LIMFOCITELE BLIMFOCITELE B

RECUNOAŞTEREA ANTIGENELOR DE RECUNOAŞTEREA ANTIGENELOR DE LIMFOCITELE BLIMFOCITELE B

BCR (receptorul pentru ag al limfocitului B) BCR (receptorul pentru ag al limfocitului B) este o imunoglobulină de suprafaţăeste o imunoglobulină de suprafaţă

Imunoglobulinele de suprafaţă a limfocitelor B Imunoglobulinele de suprafaţă a limfocitelor B precum şi anticorpii din ser şi umori se leagă precum şi anticorpii din ser şi umori se leagă

direct de antigenele native direct de antigenele native

- 69-80% din limfocitele circulante

Limfocitele Limfocitele TT

Limfocitele T helper (Th) - după interacţiunea cu antigenul stimulează

•limfocitele B în elaborarea unui răspuns imun umoral în anticorpi

• limfocitele Tc pentru obţinerea unui răspuns celular

• activează macrofagele. Markerul de suprafaţă a limfocitului Th este molecula CD4+.

Limfocitele T supresoare (Ts)

• limitează expansiunea clonală a limfocitelor B şi T stimulate antigenic participând la reglarea intensităţii răspunsului imun (CD8).

Limfocitele T citotoxice (Tc) - stimulate prin antigene care sunt exprimate la suprafaţa celulei gazdă ca, de pildă, celule infeectate cu virusuri, cu microbi cu habitat intracelular sau celule tumorale pe care sistemul imun nu le mai recunoşte ca self. Markerul de suprafaţa este tot CD8+.

Limfocitele Tdh - au pe suprafaţa lor marker CD4+ fiind responsabile de producerea hipersensibilităţii de tip întârziat . Ele secretă după stimulare antigenică limfokine care activează macrofagele ce adăpostesc bacterii cu habitat facultativ sau obligator intracelular.

Limfocitele Th – CD4

MHC IIMHC II

1

2

MC / macrofag

Limfocite T CD4 / helper

Ag

TCRTCR

REAMINTIM !!!!!REAMINTIM !!!!!

Limfocite T CD8 citotoxice

AgAg

MC – celule nucleate

TCTCRR

12

3

RRĂSPUNSUL ĂSPUNSUL IMUNIMUNUMORALUMORAL

Interrelaţiile dintre Interrelaţiile dintre limfocitele B şi Tlimfocitele B şi T

ANTICORPIIANTICORPII

Anticorpii sunt Anticorpii sunt proteine sericeproteine serice care care migrează în cîmpul migrează în cîmpul electric cu gamaelectric cu gama globulinele, dar globulinele, dar prezenţi şi în alte umori prezenţi şi în alte umori sau secreţii, sau secreţii, cu o cu o structură capabilă să structură capabilă să le asigure legarea le asigure legarea fermă şi specifică de fermă şi specifică de antigenantigen..

STRUCTURA DE BAZĂ A STRUCTURA DE BAZĂ A ANTICORPILORANTICORPILOR

Situs de legare cu antigenul - Fab

Antigenul

Lanţuri greleLanţuri uşoare

Situs citofil - Fc

Ac – molecule bifuncţionale• Fab – situsul de legare cu Ag• Fc – situs citofil (PMN, macrofage) cu efecte biologice secundare

Structura anticorpilor2 lanţuri grele identice H 50000-70000 daltoni2 lanţuri uşoare identice L 25000 daltoniIg - 150000

Fab – situs de legare cu antigenulFab – situs de legare cu antigenul

HH

LL

Regiune balamaRegiune balama

CCPunte disulfurică

Lanţurile grele H• gama (gG• miu () - IgM• alfa () - IgA• delta () - IgD • epsilon () - IgE

Lanţurile uşoare• kappa () • lambda (

Tipurile de anticorpi

Relaţia dintre structura şi funcţie Relaţia dintre structura şi funcţie anticorpiloranticorpilor

digestia proteolitică

sub acţiunea pepsinei sub acţiunea papainei

F(ab’)2

Fc

AA 234 AA 234 HH

AA 224 AA 224 HH

2Fab

Fc

- NH2

Relaţia epitop - paratop

Paratopul • situsul de interacţiune cu epitopul• format din regiuni hipervariabile şi variabile ale lanţurilor H şi L• fiecare imunoglobulină conţine doi paratopi identici ce se află în regiunea hipervariabilă a lanţurilor H şi L• anticorpul este bivalent

• 1 regiune variabilă VH şi VL• 3 regiuni constante C1,C,2,C3 H şi repsectiv 1 regiune CL

Paratop

Relaţia epitop - paratop

Aceste regiuni sunt stabilizate prin punţi disulfurice intracatenare şi se numesc domenii

De domeniile CH2 se leagă lanţuri oligozaharidice

Regiunea balama - un segment al lanţurilor grele localizat între CH1 şi CH2 şi ea schimbă unghiul dintre Fab şi Fc după legarea anticorpului cu antigenul. Astfel, Fab este perpendicular pe Fc, imaginea tridimensională a imunoglobulinelor amintind de litera TRegiune

abalama

Fragmentul Fc, situat la extremitatea -COOH terminală a moleculei, poartă• situsuri citofile (prin care unele imunoglobuline se pot fixa de anumite celule ca, de pildă, neutrofile, macrofage, bazofile), • situsuri de fixare a complementului• markerii izotipici şi alotipici al lanţurilor H

Fc

În momentul combinării anticorpului cu antigenul, acest unghi se schimbă, molecula luând forma unui Y. Prin această modificare se dezveleşte situsul de combinare al Fc cu factorul C1q al complementului şi se declanşează activarea acestuia pe cale clasică.

IgGPorţiune variabilă

Porţiune constantă

Punte disulfurică Lanţ

uşor

Lanţ greu

Imunoglobulina G - reprezintă 70% - 80% din Ig serice. Concentraţia normală este atinsă la vârsta de 5-8 ani 8-16mg/ml.

- opsonină specifică

- are receptor pt.complement şi PMN

- favorizează înglobarea bacteriilor de către PMN

- potenţează fagocitoza.

- activează complementul pe cale clasică

- Clasa IgG cuprinde, în afară de anticorpi opsonizanţi, şi anticorpi neutralizanţi (antitoxine), precipitanţi (precipitine) şi aglutinanţi (aglutinine).

- IgG trec prin placentă de la mamă la făt, asigurând rezistenţa antiinfectioasă a sugarului în primele luni după naştere.

IgA

În ser ca monomer - nu fixează complementul, reacţionează cu antigenele din sânge. AG din intestin care au pătruns prin bariera intestinală şi au ajuns în sânge sunt fixate de IgA şi eliminate prin ficat.Extravascular - sub formă de dimer - IgA secretor (S-IgA) - în secreţiile epiteliilor (lacrimi, salivă, mucus bronşic etc.) şi la suprafaţa mucoaselorS - IgA este alcătuită din 2 molecule de IgA, legate printr-un lanţ J (join) glicolipidic şi o componentă secretorie polipeptidică (CS). Componenta secretorie se adaugă dimerului în celula epitelială şi facilitează transportul IgA prin epitelii şi secreţia sa în salivă, lacrimi, lapte şi protejează S - IgA de acţiunea enzimelor digestive. Fixează bacterii şi virusuri prin Fab formând complexe imune şi împiedică astfel fixarea acestor agenţi infecţioşi de celulele epiteliale ale mucoaselor. Această “neutralizare” este cea mai importantă funcţie antiinfecţioasă a S-IgA pe mucoase. Concentraţia normală de S-IgA este atinsă la vârsta de 10-11 ani, ceea ce explică frecvenţa infecţiilor respiratorii la copii.

17% din totalul imunoglobulinelor

IgMIgM

•În contextul răspunsului imun, IgM este clasa de anticorpi care apare în răspunsul primar. Prezenţa anticorpilor IgM faţă de un anumit agent infecţios indică o infecţie acută, recentă. Mare parte din “anticorpi naturali”, ca de exemplu isoaglutininele de grup (anti-A, anti B), sunt IgM.

•IgM are 10 situsuri de combinare cu o configuraţie care permite legarea preferenţială de antigenele corpusculare şi deosebit de eficace în legarea microorganismelor, producând aglutinarea acestora. Prin fixarea complementului se realizează concomitent opsonizarea bacteriilor. IgM activează complementul pe cale clasică favorizând deci şi bacterioliza.

•IgM se prezintă sub forma unei structuri mari (IgM-macroglobulină) pentamerice cu o GM de 900.000 Da. Cei 5 monomeri de IgM sunt legaţi între ei printr-un lanţ J.

•Datorită GM, IgM nu trece prin placentă.

•Reprezintă 6-7% din totalul imunoglobulinelor serice.

•Concentraţie normală este atinsă la vârsta de 1 an. Timpul de înjumătăţire a IgM este de 6 zile.

IgEIgE

• Nu fixează complementul• Se găseşte în cantităţi mici în serul persoanelor sănătoase• în concentraţii crescute la persoane alergice• sunt anticorpi citofili, care se leagă prin Fc de receptorii specifici de pe suprafaţa leucocitelor bazofile şi a mastocitelor•În contact cu alergenul specific, care are loc degranularea acestor celule cu eliberarea unor mediatori chimici (histamină, serotonină, leucotriene, prostaglandine), responsabili de manifestările alergice de tip I anafilactic.

•IgD a fost evidenţiată ca un anticorp legat de suprafaţa membranei celulare a 90% din limfocitele B. •În ser se găsesc doar urme. •Nu se cunoaşte exact rolul acestei Ig, dar se presupune că ar constitui un receptor pentru antigene la suprafaţa limfocitelor B.

IgDIgD

Ataşare

Anticorpi faţă de fimbrii,

acizi theicoici,capsule

Activarea complementului

Anticorpi neutralizanţi

Anticorpi care blochează mecanisme

de transport

Anticorpi faţă deimunorepelenţi

Înmulţire

Evitarea fagocitozei

Leziunile

invazivetoxiceAnticorpi faţă

DeEnzime invazive

Rolul anticorpilorRolul anticorpilor

Sistemul limfaticSistemul limfatic

Vena suclaviculară stângăVena suclaviculară stângă

Ductul Ductul toracictoracic

Ganglioni limfaticiGanglioni limfatici

Ganglioni limfaticiGanglioni limfatici

Vase limfaticeVase limfatice