5/25/2018 AnB - Partea 1

1/46

Antibiotice (AnB)Chimioterapice antimicrobiene

Partea 1: Generaliti

Dr. Ana Segarceanu

5/25/2018 AnB - Partea 1

2/46

Definiii

Caracteristicile AnB

Mecanisme de aciune ale AnB Factori care influeneaz alegerea AnB

Farmacocinetica i ptrunderea la nivelul esuturilor

Reacii adverse

Rezistena la AnB

Antibiograma

Utilizarea AnB

Consideraii privind antibioterapia

5/25/2018 AnB - Partea 1

3/46

Antibiotice = compui naturali, produi de microorganisme(mucegaiuri tipPenicillium sau Streptomyces)

Chimioterapice de sintez = compui produi prin sintezchimic

Definiii

Antiseptice = molecule cu proprieti antimicrobiene cuaciune neselectiv utilizate pentru distrugerea microbilor de

pe suprafeele corpurilor vii (alcoolul etilic, tinctura de iod,

apa oxigenat, etc) Dezinfectante = substane antimicrobiene cu toxicitate

crescut i aciune neselectiv utilizate pentru distrugereagermenilor microbieni numai de pe obiecte (fenolul,formaldehida, cloraminele etc.).

5/25/2018 AnB - Partea 1

4/46

Caracteristicele AnB Grup de medicamente ce combate infeciile prin inhibarea

creterii i reproducerii bacteriene.

Mecanismul de aciune exploateaz diferenele semnificativeexistente ntre celula uman i celula bacterian.

Conceptul de chimioterapice - n 1903 de Paul Erlich -glonfermecat care s treac printre celulele organismului, s nule influeneze, s gseasc microbii i s-i omoare.

AnB au aciune toxic: specific selectiv

5/25/2018 AnB - Partea 1

5/46

Caracteristicele AnB

Selectivitatea de aciune: este determinat de afinitateachimioterapicului fa de o anumit structur microbian,care trebuie s fie diferit de ceea ce exist n celulelemacroor anismului.

Specificitatea de aciune: aciunea AnB asupra uneistructuri bacteriene specific pentru o anumit speciebacterian, structur foarte important pentru

supravieuirea bacteriei astfel nct Anb s omoarebacteria sau mcar s-i mpiedice multiplicarea.

5/25/2018 AnB - Partea 1

6/46

Caracteristicele AnB

BACTERICIDE omoar bacteriile Bactericide de tip absolut omoar toi germenii (att pe cei n repaus ct

i pe cei n multiplicare) aminoglicozide, polimixine

Bactericide de tip degenerativ - omoar doar germenii aflai n

multiplicare, cu metabolism activ peniciline, cefalosporine

BACTERIOSTATICEmpiedic multiplicarea bacterianfr s omoare germenii - tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina,lincomicina, clindamicina favorizeaz distrugerea microbilor de ctre sistemul imun al organismului

5/25/2018 AnB - Partea 1

7/46

Caracteristicele AnB

un antibiotic este clasificat bactericid sau bacteriostatic, n funcie deefectul pe care l are la dozele obinuite folosite n terapeutic..

CMB concentraia minim bactericid (omoar bacteria)

concen ra a m n m n or e n mu p carea

CMI / CMB tolerana fa de antibiotic

AnB bactericide toleran mic CMI ~ CMB

AnB bacteriostatice toleran mare CMI > CMB

Tolerana este influenat i de specia bacterian Ex. stafilococii autoleran mare fa de unele AnB bactericide penicilina G.

5/25/2018 AnB - Partea 1

8/46

Mecanism de aciune:1. Inhibarea sintezei peretelui bacterian

2. Aciune asupra membranei celulare

.

4. Interferarea proceselor metabolice

bacteriene

NB:BactericideBacteriostatice

5/25/2018 AnB - Partea 1

9/46

1. Inhibarea sintezei peretelui bacterian Majoritatea bacteriilor prezint un perete celular care le

protejeaz de variaiile presiunii osmotice Multiplicarea bacterian sinteza peretelui bacterian

AnB mpiedic formarea peretelui bacterian =>spargerea bacteriei

penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, vancomicina AnB de tip bactericid degenerativ Bacteriile lipsite de perete celular sunt rezistente la aceste

AnB Mycoplasme Nu se asociaz cu AnB bacteriostatice Sunt puin toxice deoarece celulele umane nu au perete

celular.

5/25/2018 AnB - Partea 1

10/46

2. AnB cu aciune pe membrana celular

modific permeabilitatea i distrug membrana celular =>bacteria pierznd componente importante ale citoplasmei,=> moartea bacteriei respective.

polymixine, colistin, AnB polienice

Aceste AnB au numeroase reacii adverse comparativ cucelelalte clase datorit selectivitii reduse.

!!! Celulele umane au membran celular.

5/25/2018 AnB - Partea 1

11/46

3. AnB ce interfer sinteza de proteine Proteinele sunt vitale pentru creterea i dezvoltarea

bacteriilor Loc de aciune:

Ribozomi structuri res onsabile de sinteza roteinelor La nivel nuclear prin inhibarea sintezei acizilor nucleici

Replicarea ADN sau sinteza ARN influenand TRANSCRIPTIA

Selectivitatea de aciune? structurile asupra crora acioneaz au o configuraie spaial deosebit, care sepotrivete perfect cu cea a antibioticului i care este deosebit de configuraian spaiu a structurilor analoage din alte celule ale macroorganismului.

5/25/2018 AnB - Partea 1

12/46

3. AnB ce interfer sinteza de proteineRIBOZOMI

A. Se leag reversibil de unele structuri ale acestor ribozomi(componentele 50S sau 30S) i afecteaz sinteza proteinelor n

per oa a c sun ega e e s ruc ur e respec ve BACTERIOSTATICE (tetraciclinele, cloramfenicolul,eritromicina, lincomicina, clindamicina).

B. se leag ireversibil de anumite structuri proteice ale acestororganite i mpiedic definitiv sinteza proteinelor bacteriene -BACTERICID DE TIP ABSOLUT (aminoglicozide)

5/25/2018 AnB - Partea 1

13/46

3. AnB ce interfer sinteza de proteineMetabolismul acizilor nucleici

A. inhib ARN-polimeraza ADN-dependent implicat nsinteza ARN care ulterior determin sintez de proteine -

r amp c na.Selectivitate: ARN-polimeraza ADN-dependent bacterian este

diferit de cea uman.

B. aciunea asupra ADN-girazeibacteriene (topoizomeraza de tipII) nu este prezenta n celule umane quinolone, acidulnalidixic

5/25/2018 AnB - Partea 1

14/46

4. Interferarea unor procese metabolice Interferarea sintezei acidului tetrahidrofolic - sulfamidele i

trimetoprimul - molecule asemntoare chimic cu acidulparaaminobenzoic (PABA), factor important de creterepentru microbi.

Microbii nu reuesc s fac diferena ntre acidulparaaminobenzoic i sulfamid, i n loc s-i sintetizeze acidfolic plecnd de la factorul natural de cretere, i sintetizeaz

un analog al acidului folic plecnd de la sulfamide.

Analogul este inactiv din punct de vedere metabolic i efectul

este BACTERIOSTATIC.

5/25/2018 AnB - Partea 1

15/46

Spectrul antimicrobian

numrul tulpinilor sau speciilor microbiene sensibilela substana respectiv

5/25/2018 AnB - Partea 1

16/46

Spectrul antimicrobianBacterii

SPECTRU

Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili G(-) Chlamidii/

Rickettsii/Mycoplasme

Penicilina G / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

sulfamidele, cefalosporinele AnB cu spectru larg aminoglicozidele au spectru de tip streptomicin

eritromicina are spectru de tip penicilin G dar este activ iasupra unor germeni de tranziie penicilinele cu spectru larg (amoxicilina, ampicilina) au spectrulde activitate antibacterian uor lrgit spre dreapta (include i unii

bacili bacili Gram-negativ).

Tetracicline / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

5/25/2018 AnB - Partea 1

17/46

FARMACOCINETICCalea de administrare n funcie de proprietile AnB Molecule polare se administreaz injectabil AGAbsorbia Absorb ia din intestin eficacitatea n infec iile di estive

(tetraciclina se absoarbe puin eficace n diareea infecioas)Distribuia Traversarea BHE eficacitatea n meningiteMetabolizarea Metabolizarea hepatic unele AnB sunt inactivate prin

glucurono-conjugare => nu sunt eficace n infecii biliare sauurinare de ex.

5/25/2018 AnB - Partea 1

18/46

FARMACOCINETIC PTRUNDEREA N ESUTURI

Cloramfenicolul se concentreaz n ganglionii limfatici mai multdect ampicilina (Salmonella tiphi, microbul cauzator al bolii, semultiplic tocmai n acest loc).

concentraii de cca. 200 de ori mai mari dect n snge. n urin se concentreaz mult ampicilina, aminoglicozidele i

sulfamidele => utile n unele infecii urinare. Aminoglicozidele se concentreaz mult n urechea intern i n urin

i din acest motiv sunt ototoxice i nefrotoxice. Sulfamidele se concentreaz att de mult n urin nct pot precipita

sub form de cristale care s lezeze structurile acestui organ i sproduc hematurie sau chiar insuficien renal.

5/25/2018 AnB - Partea 1

19/46

FARMACOCINETIC - Dozaj Insuficiena renal Ajustarea dozelor n IR este foarte important n cazul:

AnB cu IT mic Tratament concomitent cu alte medicamente nefrotoxice

Regula general: doza iniial de AnB nu se modific dar semodific dozele ulterioare sau intervalele dintre administrri Cl creatinin = 50-80 ml/min se reduce doza la 1/2 i nu se

modic intervalul dintre administrri

Cl creatinin = 10-50 ml/min se reduce doza la 1/2 i sedubleaz durata intervalului dintre administrri

dac este posibil se nlocuiete cu un AnB eliminat prinmetabolizare hepatic

Aminoglicozidele - obligatorie ajustarea dozelor n IR

5/25/2018 AnB - Partea 1

20/46

FARMACOCINETIC - Dozaj

Insuficiena hepatic Funcia hepatic nu poate fi monitorizat la fel de corect ca

cea renal ceea ce ridic probleme n aprecierea gradului de

IH Regula general: IH uoar i moderat nu impune

reducerea dozelor de AnB eliminat hepatic; IH severimpune ajustarea dozelor de AnB cu potenial hepatotoxic

Se nlocuiete cu AnB eliminat predominant renal. Cloramfenicolul eliminat predominant hepatic nu se

utilizeaz la pacienii cu afeciuni hepatice.

5/25/2018 AnB - Partea 1

21/46

FARMACOCINETIC - Dozaj

IH + IR Nu exist reguli prestabilite

Dac IR > IH se administreaz un AnB metabolizathepatic cu reducerea la 1/2 a dozelor

Dac IH > IR se administreaz un AnB eliminat renal cuajustarea dozelor n funcie de Cl creatinin.

!!! Tetraciclinele se elimin att prin metabolizare hepatic

ct i renal nu se recomand la pacienii cu IH+IR

5/25/2018 AnB - Partea 1

22/46

FARMACOCINETIC Interaciuni medicamentoaseAnB determin numeroase interaciuni medicamentoase.

Contraceptive orale

Unele antibiotice scad eficacitatea contraceptivelor orale

Macrolidele sunt inhibitoare enzimatice ceea ce duce lacreterea concentraiei plasmatice a altor medicamente:

digoxina, anticoagulante, etc. Nu se recomand administrarea concomitent i.v. a AnB cu

alte medicamente ex. insulina administrat concomitent cu

gentamicina anuleaz efectul antimicrobian al gentamicinei.

5/25/2018 AnB - Partea 1

23/46

Reaciile adverse ale AnB

Reacii adverse de tip toxic

Reac ii aler ice

Reacii adverse tip biologic / microbiologic

5/25/2018 AnB - Partea 1

24/46

Reaciile adverse de tip toxic

Sunt reacii toxice - dependente de doz. Doze mari: infecii severe, bolnavi cu aprare

deficitar etc.

n asemenea situaii ns tratamentul se face ncondiii de spitalizare i se vor supraveghea atenti intit posibilele reacii adverse, iar cnd estecazul, dozele se vor ajusta n funcie de nivelele

bactericide din ser.

IH/IR

5/25/2018 AnB - Partea 1

25/46

REACII ADVERSE ALE ANTIBIOTICELOR

Loc Antibiotic Precauii

SNC:ConvulsiiConfuzie

PenicilineCefalosporineQuinoloneAminoglicozide

Atenie la pacienii cu istoric deconvulsii +/- IRAtenie la asocierea quinolone AINS

Nervi Aminoglicozide Monitorizarea pacientului

periferici:Durere,parestezii

Ureche internAuzEchilibru

GentamicinaVancomicinaRar: Eritromicina

De evitat asocierea cu alte medicamenteototoxice (ex. furosemid) MonitorizareapacientuluiMonitorizarea tinnitusului dac apareAtenie la admin i.v.

5/25/2018 AnB - Partea 1

26/46

Ficat EritromicinaRifampicinaIzoniazidaRar:

Monitorizarea funciei hepatice dac seadministreaz pe perioade lungi de timp

Se evit la pacienii alcoolici

Oase i dini Tetracicline Nu se administreaz la gravide i copii

e rac c ne

CefalosporineAugmentin

Pancreas Co-trimoxazol(Biseptol)

Atenie dac pacientul prezint vrsturii dureri abdominale cu iradiere

posterioar.Atenie la glicemie.

5/25/2018 AnB - Partea 1

27/46

Rinichi Aminoglicozide

VancomicinaCo-trimoxazolRar:CefalosporinePeniciline

Tetracicline

Evaluarea functiei renale nainte i

n timpul tratamentului

Tegument(fotosensibilitate)

TetraciclineQuinolone

Evit expunerea la soare.

uv osoas :

Reacii hematologice

oram en co

Co-trimoxazolRar:CefalosporineAminoglicozide

e ev a pac en cu an ece en e

de tulburri hematologice.Se evit asocierea cu altemedicamente potenial toxiceasupra mduvei hematogene:

carbamazepina, antipsihotice.

Monitorizare funcieihematologice.

5/25/2018 AnB - Partea 1

28/46

Reacii adverse alergice Nu depind de doz contact sensibilizant - nu determin nici un fel de

manifestri patologice -

alt contact cu medicamentul va determina reaciialergice la bolnavul respectiv

alergia se menine, de regul, toat viaa, dac nu s-a

efectuat un tratament de desensibilizare i c, cel maiadesea, este de tip ncruciat: o persoan alergic lao substan, este alergic la multe substane custructur chimic asemntoare.

5/25/2018 AnB - Partea 1

29/46

Reacii adverse alergice Alergia la sulfamide este ncruciat nu numai

pentru sulfamidele antibacteriene, dar i pentru altemedicamente cu structur sulfamidic, cum ar fiunele antidiabetice (sulfamidele antidiabetice), unele

diuretice (furosemidul, acetazolamida). Cea mai puin sensibilizant este calea digestiv,

fiind calea de administrare preferat a

medicamentelor (cnd condiiile o permit). Cea mai alergizant cale de administrare a

medicamentelor este aplicarea direct pe mucoasei tegumente.

5/25/2018 AnB - Partea 1

30/46

Reacii adverse alergice Reaciile alergice la chimioterapice se manifest

foarte variabil. Cel mai adesea apar erupii cutanate, prurit,

inflama ia mucoaselor febr.

O manifestare comun tipic pentru reaciile alergiceeste erupia urticarian.

Alte reacii adverse severe de tip alergic, cum sunt

ocul anafilactic, sindromul Lyell, sindromulStevens-Johnson sau hemopatiile imun-alergice suntrare, dar posibile.

5/25/2018 AnB - Partea 1

31/46

Reacii adverse alergice - Profilaxie Anamneza Medicamentele puternic alergizante nu se aplic pe

tegumente sau mucoase

tratamentului Apariia semnelor de alergie => oprirea imediat a

tratamentului

Tratarea alergiei Informarea pacientului despre medicamentul

alergizant i ali compui nrudii care trebuie evitai

n viitor

5/25/2018 AnB - Partea 1

32/46

Reaciile de tip biologic saumicrobiologic

Sunt caracteristice chimioterapicelor antimicrobiene distrugerea florei saprofite de la nivelul colonului are

diferite consecin e:

Multiplicarea germenilor rezisteni (dismicrobisme intestinale) Hipovitaminoze B sau K (suplimentarea acestor vitamine sau

repopularea colonului cu microbi saprofii - iaurt)

Suprainfecii bacteriene

5/25/2018 AnB - Partea 1

33/46

Reacii adverse microbiologice- eliberare de endotoxine Apar n cazul germenilor productori de endotoxine prin

administrarea unei doze mari de antibiotice bactericide caredetermin o distrugere n mas a microbilor cu eliberareaunor mari cantit i de endotoxine.

n consecin, dup primele doze de antibiotic are loc oagravare brutal a simptomatologiei bolii tratate, care poatemerge uneori pn la stare de oc (oc endotoxinic, reacia

Herxheimer). sifilis, leptospiroz, febr tifoid, tuse convulsiv,

septicemii, bruceloz, lepr.

5/25/2018 AnB - Partea 1

34/46

Reacii adverse prindiminuarea rspunsului imun Pentru a forma anticorpi mpotriva unui microb,

organismul are nevoie de un timp de contact cu microbulrespectiv.

timp de contact i astfel nu se mai formeaz un rspunsimun de calitate.

febra tifoid, rickettsioze, tularemie, bruceloz, scarlatin.

5/25/2018 AnB - Partea 1

35/46

Rezistena la AnB Rezisten natural - anumite specii microbiene nu au fost

niciodat sensibile la anumite antibiotice. (ex.Mycoplasmele nu au fost niciodat sensibile la penicilinepentru c nu au perete celular i deci le lipsete tocmaisu stratu e ac une a pen c ne or. ez stena natura rezult din nsi specificitatea de aciunea a antibioticelor.

Rezistena dobndit - apare pe parcursul folosiriiantibioticelor (ex. stafilococul auriu care iniial era foartesensibil la penicilina G iar astzi 90% din tulpini suntrezistente).

5/25/2018 AnB - Partea 1

36/46

Rezistena la AnB Rezistena dobndit

ntr-un singur pas la primul contact cu AnB n mai muli pai iniial apar microbi tolerani la antibioticul

cu care au venit n contact, iar apoi dintre ei se vor seleciona, ne ape succes ve, germen o ma rez s en . n aces caz recven a

de apariie a rezistenei depinde de concentraia antibioticului lalocul de aciune.

Antibioterapie incorect:

Doze mici de AnB Nerespectarea intervalelor dintre administrri Nerespectarea duratei tratamentului cu AnB

5/25/2018 AnB - Partea 1

37/46

Rezistena dobndit mutaii Rezistena microbian produs prin mutaii genetice este nscris n

codul genetic al bacteriei i se transmite ereditar de la o generaiela alta, iar generaiile de bacterii se succed foarte rapid -transmitere pe vertical a informaiei genetice n cadrul aceleiaitul ini

5/25/2018 AnB - Partea 1

38/46

Rezistena dobndit transfergenetic transmitere pe orizontal a informaiei genetice privind rezistena

la antibiotice, ntre bacterii din tulpini diferite - plasmide

5/25/2018 AnB - Partea 1

39/46

Rezistena dobndit transmitere orizontal

5/25/2018 AnB - Partea 1

40/46

Mecanisme ale rezistenei bacteriene

5/25/2018 AnB - Partea 1

41/46

Antibiograma

5/25/2018 AnB - Partea 1

42/46

Utilizarea AnB

Tratamentul etiologic al infeciilor

Tratamentul profilacticpentru prevenirea recidivelor saucomplicaiilor unor afeciuni de etiologie bacterian:

reumatismul poliarticular acut endocardita bacterian tratamentul contacilor de meningit meningococic,

scarlatin sau sifilis. infecii cronice recidivante ex. infeciile urinare recurente

cuE. coli.

5/25/2018 AnB - Partea 1

43/46

Asociaii de AnB / chimioterapice desintez

5/25/2018 AnB - Partea 1

44/46

Durata tratamentului cu AnB 1- 2 sptmni pentru cele mai multe infecii

Durata tratamentului crete: La pacienii cu imunitate redus:

Diabet zaharat

Alcoolism Infecii acute:

Endocardita bacterian acut 6 sptmni Infecii cronice:

Abcese pulmonare 3 luni Osteomielit cronic 6 luni Tuberculoz 6 luni

Lepr > 12 luni

5/25/2018 AnB - Partea 1

45/46

Terapia antibiotic empiric De multe ori nainte de nceperea terapiei AnB nu se testeaz

sensibilitatea germenului la AnB (antibiograma ~ 48 ore,scump, severitatea infeciei nu permite ateptarearezultatului, etc.)

Terapia empiric se bazeaz pe datele privind tipul de bacteriiimplicate de obicei n etiopatogenia afeciunii respective i sencearc acoperirea antibiotic a celor mai muli germeniimplicai.

Trebuie analizai si ali factori: statusul imunitar alpacientului, funcia hepatic / renal, posibilele reaciiadverse, posibila rezisten bacterian, costul tratamentului.

5/25/2018 AnB - Partea 1

46/46

Terapia antibiotic empiric Ex. otit medie acut - n general determinat de S.

pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis se alegeun AnB care acoper aceti germeni (peniciline cu spectrularg amoxicilin, cefalosporine ceftriaxon sau macrolide c ar rom c n .

n majoritatea cazurilor antibioticul ales va fi eficace ntratamentul infeciei.

atenie la durata tratamentului ~ 7 zile.

Pentru antibiogram se recomand recoltarea de probebiologice nainte de nceperea terapiei AnB.

Dup primirea rezultatului se poate modifica terapia AnBdoar dac este necesar.