Universitatea “Stefan cel Mare”

Facultatea de Inginerie Alimentara

Ingineria Produselor Alimentare

Aditivi alimentari:

Acid sorbic si Manitol

Profesor: Ropciuc S. Student: Maritanu Anca Roxana

An/ grupa: IV 1A

1

Antisepticele sunt substante chimice care opresc dezvoltarea si actiunea unor microorganisme (substante bacteriostatice) sau le pot distruge (substante bactericide), in functie de concentratia folosita si de specia microorganismelor (Satinover si Marinescu, 1962). Activitatea antisepticelor este dependent de concentratia substantei, durata de contact, temperature, specie, numarul de microorganisme si stadiul de dezvoltarea a microorganismelor, compozitia chimica a mediului si PH-ul acestuia.

Concentratia: Pentru aceleasi conditii de mediu, aceeasi temperatura si acelasi numar de microorganism, actiunea antisepticului asupra microorganismelor creste odata cu concentratia sa in produsul de conservat, fiecare antiseptic caracterizandu-se printr-o anumita putere de distrugere sau doza letala.

Durata de contact: Durata de contact este invers corelata cu concentratia antisepticului; cu cat concentratia antisepticului este mai mare cu atat durata de contact este mai redusa si invers.

Temperatura: Eficacitatea unui antiseptic creste in progresie geometrica, in conditiile in care temperatura creste in proportie aritmetica, aceasta regula nefiind insa valabila pentru antiseptic volatile sau gazoase.

Numarul initial de microorganisme: Cu cat gradul de contaminare initial este mai mare cu atat eficacitatea antisepticului este mai mica, respectiv pentru a realiza un efect bactericid normal trebuie marita doza de antiseptic.

Specia de microorganisme: Comportarea la antiseptice este in functie de felul microorganismelor (drojdii, mucegaiuri, bacterii) precum si in functie de speciile si tulpinele respective. De exemplu, bacteriile gram-negative sunt mult mai rezistente la actiunea antisepticelor.

2

Se considera ca diferentele de rezistenta ale microorganismelor s-ar datora deosebirilor ce exista intre ele in ceea ce priveste tensiunea superficiala, structura si compozitia chimica a celulei.

Stadiul de dezvoltare: Eficacitatea antisepticelor este mai mare atunci cand microorganismele se afla in faza de lag, cel putin in cazul microflorei epifitei normale.

Sporii, practic, nu sunt afectati de antisepticele utilizate in industria alimentara.

Compozitia chimica: Alimentele prin compozitia lor chimica influenteaza actiunea antisepticului. De exemplu, alimentele cu un continut ridicat de proteine sunt mai greu de conservat cu antiseptice care elibereaza clor sau oxigen. Alimentele cu un continut ridicat de zaharuri reducatoare micsoreaza actiunea antiseptica a SO2 prin formarea de compusi de aditie cu gruparile aldehidice sau cetonice ale zaharurilor

PH-ul mediului: In general, eficacitatea antisepticelor este cu atat mai mare cu cat PH-ul mediului este mai mic, adica mediul este mai acid.

Principalele substante antiseptice utilizate in industria alimentara apartin la doua subgrupe:

A – antiseptice propriu zise: acidul sorbic, sorbatul de sodiu, sorbatul de potasiu, sorbatul de calciu, acidul benzoic, benzonatul de sodiu, benzonatul de potasiu, benzonatul de calciu, dioxidul de sulf, sulfitul de sodiu, bisulfitul de sodiu, etc.

B - substante destinate in principal altor utilizari, dar care pot avea un efect conservant secundar: azotitul de potasiu, azotitul de sodiu, azotatul de sodiu, azotatul de potasiu, acid acetic, etc.

3

Acidul Sorbic (E 200)

CH3—CH=CH—CH=CH—COOH

Denumirea sa chimica este acid 2,4-hexadienoic sau acid trans, trans-hexa-2,4-dienoic. Are formula chimica C6 H8O2, si are masa moleculara 112,12. Se gaseste in fructele de Sorbus Aucuparia L. Si in fructele altor rozaceae. Industrial este sintetizat prin reactia dintre aldehida crotonica si acid malonic in prezenta de piritina. Se mai poate obtine si prin condensarea aldehidei protonice cu cetena. Rezulta doi compusi: o β-lactonina si un poliester care prin incalzire se descompun, cu formare de acid sorbic.

Acidul sorbic este o substanta solida cristalizata de culoare alba cu un miros caracteristic slab, care nu prezintavariatii de culoare dupa 90 de minute de incalzire la 105˚C. Are punctul de topire de 133-135˚C si de fierbere de 228˚C (cu descompunere). Are o solubilitate redusa in apa rece (0,15-0,16g% la temperatura de 20˚C), dar mai crescuta in apa calda (0,6g% la 50˚C si 3,8g% la 100˚C). Acidul sorbic este antrenabil cu vapori de apa, se solubilizeaza mai usor in etanol (12,9g% la 20˚C). Are pKa = 4,8. Prezinta o activitate antimicrobiana care cuprinde un spectru larg de microorganisme. Activitata conservanta optima se realizeaza la PH = 4,5 (pana la PH = 6,5). Aditivul alimentar trebuie sa contina minimum 99% substanta activa (dupa uscare in vid timp de 4 ore intr-un desicator cu acid sulfuric), 3% substante volatile, 0,2% cenusa sulfatata si 0,1% aldehide (exprimate in aldehide formica). Avand in vedere faptul ca acidul sorbic are o solubilitate scazuta in apa, se prefera utilizarea sarurilor sale usor solubile: sorbatul de potasiu si sorbatul de calciu (actiunea lor microbiana se desfasoara in mediul apos).

4

Acidul sorbic este activ impotriva mucegaiurilor si drojdiilor si mai putin ca bacteriostatic si bactericid. Activitatea fungistica si fungicida este potentiata prin adaos de acizi si clorura de sodiu.

Acidul sorbic se foloseste ca atare prin incorporare in produs sau sub forma de solutie pentru imersare si stropire. Folosirea acidului sorbic prezinta urmatoarele avantaje:

- microorganismele nu dezvolta rezistenta la acid sorbic, asa cum ese cazul la antibiotice;

- acidul sorbic si sarurile sale nu reactioneaza cu constituentii produsului, nu afecteaza culoarea, nu inactiveaza si nu distrug vitaminele si enzimele;

- nu formeaza complexe cu substantele minerale;- in doze corecte nu afecteaza gustul si mirosul produsului alimentar.

Este eficace si fata de mucegaiurile producatoare de toxine. Dupa datele din literatura de specialitate acidul sorbic se utilizeaza pentru:

Margarina, unt, maioneza, produse care au un continut mediu de apa, actiunea conservanta manifestandu-se la nivelul fazei apoase care este faza susceptibilala atacul microbian. La margarina si maioneza se utilizeaza in proportie de 1000mg/kg, iar la unt in proportie de 500mg/kg.

Grasimi si uleiuri (cu exceptia uleiului de masline), in proportie de 500mg/kg.

Branzeturi care sunt atacate in special de mucegaiuri, mai ales in timpul maturari si distributiei. Acidul sorbic nu se utilizeaza in cazul branzeturilor cu mucegai in pasta. Atunci cand adaosul se face prin incorporare, se folosesc concentratii de 1000mg/kg. Deoarece incorporarea acidului sorbic in branzeturi este destul de dificila, se

5

prefera stropirea sau imersarea branzeturilor in solutie de sorbati 10-20%, inainte de inceperea maturarii, mai ales daca aceasta se realizeaza la umiditati relative mari.

Produsele de panificatie la care se recomanda sa se foloseasca sorbilpalmitatul in proportie de 500mg/kg (fata de faina), deoarece sorbatii de potasiu au actiune inhibitoare fata de drojdiile de fermentare. Sorbilpalmitatul hidrolizeaza in timp. In produsele de cofetarie se recomanda 500-1000mg/kg iar in cremele pentru patiserie aproximativ 2000mg/kg.

Produse zaharoase la care adaosul de acid sorbic si sarurile sale se face in scopul protejarii acestor produse fata de drojdiile osmofile, mai ales in cazul martipanului, produselor zaharoase cu umpluturi, cu fructe, etc. Doza admisa este de aproximativ 1000mg/kg.

Acidul sorbic nu prezinta eficacitate practica satisfacatoare decat in asociere cu un anumit grad alcoolic si cu un anumit continut de SO2, fiind o substanta care ajuta la micsorarea dozelor de SO2 la conservarea vinurilor imbuteliate. Utilizarea rationala a acidului sorbic la stabilizarea vinurilor dulci impune respectarea urmatoarelor reguli: doza de acid sorbic se va stabilii in functie de gradul alcoolic si de PH-ul vinului; vinurile vor avea un numar redus de drojdii; vinurile se vor sulfita optim pentru a evita oxidarea si dezvoltarea bacteriilor, nu se va utiliza la conservarea vinurilor rosii; se folosesc nu mai solutii proaspete de acid sorbic in solutie alcoolica 10% , respectiv solutie apoasa de sorbati de potasiu 27%. Conform legislatiei viniviticole din Romania, doza maxima de acid sorbic atmisa este de 200mg/l.

Se recomanda folosirea acidului sorbic la impregnarea hartiei pentru ambalat unt, margarina, marmelada, la impregnarea capacelor pentru gemuri si jeleuri.

6

Dupa legislatia din Romania se admit urmatoarele niveluri de acid sorbic pentru diferite produse alimentare:

- margarina, maximum 360mg/kg;- branzeturi topite, maximum 1000mg/kg;- pasta de tomate, maximum 1000mg/kg;- legume si fructe congelate, 1000mg/kg;- produse vegetale lactofermentate, 1000mg/kg;- produse zaharoase, de patiserie, de panificatie, 500mg/kg;

Acidul sorbic este considerat inofensiv pentru om. Aceste substante sunt metabolizate si asimilate. Unii autori insa semnaleaza aparitia unor fenomene alergice in cazul persoanelor sensibile. Irita membranele mucoase si cauzeaza iritatii ale pielii. O opinie contrara arata ca acidul sorbic suprima vitamina B12 din organismul uman.

FAO/OMS Pe baza datelor experimentale obtinute pe animale estimeaza ca doza zilnica, admisibila, fara rezerva pentru om , este de maximum 25mg/milocorp.

Manitol Indulcitorii naturali nutritivi reprezinta cea mai importanta grupa

de indulcitori, unii dintre ei, pe langa valoarea energetica, au si o valoare alimentara deosebita, datorita compozitiei lor chimice mai complexe (mierea de albine si siropul de malt).

Indulcitorii naturali nutritivi din categoria polialcoolilor (sorbitol, silitol, manitol, dulcitol) sunt folositi in diete pentru diabetici, pentru prevenirea cariilor dentare, reducerea greutatii corporale (in obezitate si in tulburari ale ficatului).

Manitolul se gaseste raspandit in natura, in secretiile arborilor de maslin, paltin si frasin si in special in exudatul arborelui Fraxinus ornus L care contine 90% manitol. Se mai gaseste in cafea in diverse ierburi, fructe si flori, in fungi si licheni precum si in unele alge brune.

7

Industrial manitolul se obtine prin reducerea electrolitica sau prin hidrogenarea catalitica sub presiune a d – glucozei si d – fructozei, plecandu-se in special de la siropul de porumb in solutie alcalina. Se mai poate obtine manitol prin hidroliza melasei de trestie, prin fermentarea manitolactica a zaharozei sau melasei, in care caz fructoza este transformata in manitol, iar glucoza in acid lactic, randamentul in manitol fiind mai mic de 18%.

Manitolul se poate extrage si din exudatul de Fraxinus prin fierberea acestuia cu alcool etilic sau prin fierberea sub presiune a exudatului, manitolul fiind purificat prin caracterizari repetate din apa fierbinte si decolorat cu ajutorul carbunelui animal.

Manitolul se prezinta sub forma de pulbere cristalina de culoare alba sau sub forma de granule, nehidroscopice, inodore cu gust dulce. Gradul de dulce este de 0,45-0,7 fata de cel al zaharozei, considerat egal cu 1. Are greutatea specifica la 20˚C egala cu 1,487. Este solubil in apa (13% la 14˚C), putin solubil in alcool (1,2% la 15˚C si insolubil in eter). Temperatura de topire este de 65-68˚C, iar punctul de fierbere este de 190˚C. Peste 100˚C sublimeaza lent fara descompunere. Are caldura specifica 0,327 pentru intervalul de temperatura 28-100˚C. PH-ul solutiei 10% manitol este cuprins intre 5 si 8. Aditivul trebuie sa contina minimum 96 Dmenitol raportat la substanta uscata. Produsul trebuie sa contina maximum 0,1% cenusa, maximum 70mg cloruri/kg, maximum 100mg sulfati/kg, maximum 2 mg As/kg, alte metale grele.

Manitolul conform actului normativ elaborat pentru tara noastra, prevede folosirea aditivului „quantum satis”. Acesta se adauga in produse de cofetarie fara adaos de zahar, pe baza de fructe uscate, pe baza de amidon, de cacao, in paste tartinabile pe baza de cacao, de lapte, fructe uscate sau grasimi, toate avand valoare energetica redusa, sau fara adaos de zahar. Deasemenea aditivul este adaugat in guma de mestecat fara zahar, in sosuri, mustar, in produse fine de brutarie, in produse cu destinatie speciala sau in suplimente alimentare dietetice in stare solida.

8

Manitolul mai este folosit ca aditiv si in deserturi sau in produse similare, ca, de exemplu, in deserturi aromate pe baza de apa in preparate pe baza de lapte si in produse derivate pe baza de fructe si legume, de oua, deserturi pe baza de cereale precum micul dejun, deserturi pe baza de grasimi, in gemuri, jeleuri, marmelade, fructe cnfiate, preparate diverse, din fructe, toate avand valoare energetica reduse sau fara adaos de zahar.

Manitolul este folosit ca edurcolant, substituent al zaharului in dietele diabeticilor. In acest caz este de preferat utilizarea aditivului impreuna cu sorbitolul. Manitolul mai este utilizat in dieta obezilor, precum si a celor care isi controleaza greutatea corporala, este folosit ca laxativ, ca diuretic osmotic.

Manitolul, in general, este bine tolerat de organismul uman, dar nu se recomanda folosirea lui in doze mai mari de 50g/zi. Poate provoca tulburari gastrointestinale. Este interzisa utilizarea sa in alimentatia sugarilor, deoarece poate provoca afectiuni renale.

9

Mannitol as salvage treatment for

Complex Regional Pain Syndrome Type I

Introduction

Complex Regional Pain Syndrome Type I (CRPS I), formerlyknown as reflex sympathetic dystrophy or Sudecks dystrophy, isa painful, potentially disabling syndrome that usually affects thedistal part of the extremity. The disorder is characterised by avariety of autonomic and vasomotor disturbances, of whichdiffuse pain, spreading edema, temperature disturbances, colourchanges and functional impairment are most prominent.16,18 Inspite of a clear clinical picture, the underlying pathophysiologyis largely unclear. In 1942, Sudeck13 hypothesised that anexcessive inflammatory reaction causes the syndrome. There isindeed clinical and experimental evidence that an excessiveregional inflammatory response, including the production ofreactive oxygen free radicals, is involved in CRPS I and causestissue damage.6,9,15,16 Our group initiated the treatment withradical scavengers such as dimethyl sulfoxide (DMSO) andmannitol3,4 followed by others who reported a beneficial effectof various free radical scavengers on CRPS I including dimethylsulfoxide, N-acetylcysteine and vitamin C.11,20,21In The Netherlands, intravenous mannitol for patients withCRPS I has been administered on a large scale because it seemed tobe very effective and its side effects were benign. Evaluation ofroutine treatment with mannitol in CRPS I patients did not proveany benefit.10 In our hospital, mannitol is only administered inpatients who do not respond to initial treatment with radicalscavengers like dimethyl sulfoxide (DMSO) ointments or Nacetylcysteine

10

Methods

Study designThis is a retrospective observational study of consecutive

patients with CRPS I receiving intravenous mannitol as salvagetherapy between 1990 and 2004. Mannitol infusion is part of amultimodal step-up treatment protocol, which was applied tothese patients (Table 1). We introduced the term ‘salvage’ for themannitol treatment indicating that mannitol was used as final stepin free radical scavenger treatment when other (more conservative)treatments alone or in combinations had failed. Mannitol is toour knowledge the strongest radical scavenger available necessitatingintravenous administration and therefore hospital admission.This protocol was kept unchanged during the study period.Patients entered the study in case of being non-responders. Nonresponders were defined as patients who did not improve in signsand symptoms within 2 weeks after initiation of treatmentaccording to the first part of the protocol or had recurrent CRPS Iafter initial success with mannitol.

Diagnosis of CRPS I

CRPS I was diagnosed using the following diagnostic criteriaaccording to Veldman et al.16:1. Presence of at least four of the following five signs andsymptoms: (a) unexplained diffuse pain and tenderness inthe distal part of the extremity; (b) difference in skin colour inrelation to the healthy symmetrical limb; (c) diffuse edema; (d)difference in skin temperature relative to the healthy symmetricallimb; (e) limited range of movement.2. The above signs and symptoms increased during exercise.3. The above signs and symptoms were present in an area muchlarger than the area of primary injury or operation and includedthe area distal to the primary injury.

11

CRPS I was divided into ‘warm’ and ‘cold’ based on results ofvasomotor instability. Vasomotor instability was determined bythree measurements of skin temperature under resting conditions(room temperature with adaptation for 30 min) with infraredthermometry (Generic Sherwood Digital Ear Thermometer) duringthe first visit. Any mean difference of two or more degrees Celsius inskin temperature between the symptomatic and non-symptomaticextremity was considered significant. Three groups of CRPS Ipatients were distinguished: first onset (acute) CRPS I, relapse ofCRPS I and chronic CRPS I (symptoms for more than 3 months).

Mannitol treatment

Mannitol 10% was administered in a volume of 1 l per 24 h for7–10 days preferably by subclavian vein infusion. Patients werehospitalised during mannitol treatment and continued otherprotocol therapies if applicable.

Data collection

Demographic data included age, gender, affected extremity,initial trauma, time between onset of symptoms and diagnosis, andtime between diagnosis and mannitol treatment, smoking habitsand past medical history. Signs and symptoms of CRPS I andpossible side effects of the treatment were prospectively documentedin a computerised patient record file before and after 1week, 1 month and 1 year after mannitol treatment.

Primary outcome

The effect of mannitol treatment (minimum 5 days, clinicaleffects within 48 h after start treatment) was evaluated per signand per symptom at consultation and start of mannitol treatment,

12

and after 1 month. When a sign or symptom of CRPS I haddisappeared it was called an ‘improvement’, when is persisted orworsened it was called ‘no improvement’. In some cases in whichthese signs and symptoms were not accurately documented, chartnotes indicating good or excellent response and notes indicatingfair or poor response to treatment were considered improvementand no improvement, respectively.Overall improvement (resolution of CRPS I according toVeldman et al.16 criteria) is defined as less than three of thefollowing symptoms present (pain, swelling, edema, temperaturedifference, loss of range of motion and increase after exercise. Theoverall effect of mannitol treatment during follow-up wasrecorded in a dichotomous way: improvement or no improvement.

Data analysis

Results were analysed for the whole group and for thesubgroups acute CRPS I, relapsing CRPS I and chronic CRPS I.Second mannitol treatments (n = 32) were considered as newtreatment after correction for depending observations using theGeneralised Estimating Equations (GEE, see following section).19For several symptoms, a correction for possible confoundingfactors was performed: pain was corrected for the use of analgesic,difference in skin colour and skin temperature were corrected forthe use of vasodilatation treatment, unexplained limited range ofmotion was corrected for physiotherapy and finally muscle spasmfor the use of muscle cramp therapy.

Statistics

Statistical analysis was performed using a logistic regressionmodel with ‘effect of mannitol treatment’ as dependent variableand all clinical parameters as independent variables. Odds ratios,

13

including their 95% confidence limits, were used to describe theassociation between overall improvement and presence of absenceof individual symptoms before and after mannitol treatment.

Thirty-two patients were treated twice with mannitol. Simplyusing cross tabs or logistic regression will therefore give biasedparameter estimates and odds ratios. To deal with this problem, aspecific linear regression model was used, which is known asthe Generalised Estimating Equations (GEE) approach.19 Thistechnique corrects for depending observations by modellingcorrelations between subjects.

To find out which factors could have prognostic value on theeffect of mannitol treatment, a univariate analysis between theeffect of mannitol treatment and all possible predicting variables(age, gender, skin temperature, affected extremity, type of CRPS I,smoking behaviour and previous mannitol treatment) wasperformed first and again using the GEE approach.

Correction for possible confounding factors is easily performedin the GEE approach by inserting the confounder as a secondindependent variable in the model.Weused the GEE model with anexchangeable correlation structure to correct for the repeatedmeasurements within one person. Intra-patients correlationscoefficients ranged from 0.10 to 0.33 for the several differentanalyses. Relations were considered significant when p < 0.05. Anumber of variables were thus selected, which seemed to be of usein predicting the effect of mannitol treatment. As a result, theywere all inserted together in one model. This model estimates theprobability of an adverse outcome of treatment for CRPS I.Results were considered significant when p < 0.05.

Results

More than one thousand patients with CRPS I were treatedaccording to a standard treatment protocol from 1990 until 2004.Only 68 patients (3%), 54 females and 14 males underwent a total

14

of 100 mannitol infusions as salvage treatment. Median age was32.4 years (range 20–77 years). Sixty-four patients (94%) were seenat their first visit by one surgeon. In 30 patients, the upperextremity was affected, in 37 patients the lower extremity and inone patient both the upper and lower extremities. CRPS I was dueto trauma (e.g.: sprain, fracture, wound) in 70%, to surgery in 15%and to peripheral intravenous line insertion in 2%. In 10 patients(15%) no cause was reported. The median interval between traumaand CRPS I symptoms was 27 days (range 1–795 days). The medianinterval between CRPS I symptoms and first visit to the outpatientclinic was 40 days (range 1–781 days). The median intervalbetween trauma and start of mannitol treatment was 129 days(range 3–1046 days). Patient who were treated twice had shortertime intervals. Indications for mannitol treatment include 58mannitol treatments for acute CRPS I, 19 mannitol treatments forrelapse of CRPS I and 23 treatments for exacerbation of chronicCRPS I (a history of more than 3 months). The median period ofmannitol infusion was 7 days (range 5–10 days). Clinical effects ofmannitol infusion were seen within 24–48 h after start treatment.

Side effects of mannitol treatment were not observed. Sixty-nine ofthe 100 mannitol treatments was administrated through a centralintravenous (subclavian) catheter. Catheter related complicationsoccurred in five patients. Thoracic drainage for an iatrogenicpneumothorax had to be performed once (1.4%). Removal of aninfected catheter with clinical sepsis, not interfering withsuccessful mannitol infusions, occurred four times (5.8%). Fromthe 31 (31%) mannitol treatments by peripheral intravenouscatheter, superficial phlebitis had to be treated three times (9.7%).

The effect of mannitol treatment on signs and symptoms ofCRPS I in all patients are listed in Table 2A. Evaluating the effect ofmannitol per sign or symptom after 1 month; pain was decreasedin 79% of all CRPS I patients. Functional improvement aftermannitol treatment was 61% after 1 month. There was an overallimprovement of 24% after 1 week and 30% after 1 month.In Table 2B the relative chance on overall improvement is

15

demonstrated per sign or symptom after mannitol treatment. Forexample if pain is present, there is a chance of 30.4% after mannitoltreatment on overall improvement. Overall improvement wassignificantly correlated (p < 0.001) with initially warm CRPS Icompared to patients with cold CRPS I (OR = 6.30 with CI [2.37–16.75]).

Discussion

The current study is the largest study in which the effect ofmannitol treatment as part of a multimodal approach in patientswith CRPS I is evaluated. Evaluation of this regimen demonstratesthat mannitol has limited effect in patients with CRPS I on relief ofsigns and symptoms.

Mannitol 10% is known for its hyperosmolar effect, but in thissetting, acts as a free radical scavenger in CRPS I, directed at thehydroxyl radical.8 At this dosage, the total amount of mannitol(100 g per 24 h) is too low to induce hyperosmolar effects.Intravenously administered mannitol is metabolised in 7% andexcreted in the urine in 93% within 24 h. The elimination half-lifeof mannitol is 15–100 min. Mannitol is widely used in the controlof raised intracranial pressure following brain injury, treatment ofglaucoma and in the prevention of post-ischemic acute tubularnecrosis. From these studies we know that mannitol treatment isgenerally well tolerated, although care should be taken in patientswith renal failure because hyperosmolality may occur.17 Whenrenal function is normal, osmolality does not increased significantly.In our study no side effects were documented.The conclusion of that study was that mannitol changed theinflammatory signs and impaired oxygen extraction. Zylukpresented results of 30 patients treated with mannitol, in whichthe hand strength was improved and a regression of typicalchanges in bone scintigraphy was observed.22 Smeets described46 mannitol treatments in 28 patients with observed improvementin 65% of the treatments.12 Since 1982, we started treating

16

CRPS I patients with free radical scavengers like dimethylsulfoxide ointments, N-acetylcysteine and mannitol. Because theclinical effects were hopeful and no side effects occurred, astandard multimodal step-up protocol including mannitol wasintroduced for all patients with CRPS I since 1990 (Table 1).11,14Bannink showed poor results of mannitol treatment in a smallrandomised trial of patients with CRPS I.1 This study was onlypublished as an abstract but results were confirmed by a larger,randomised, placebo-controlled study of the same group.10 It istempting to conclude that mannitol has no effect in the treatmentof CRPS I patients based on results of this prospective randomisedplacebo-controlled study and that of our large retrospectiveobservational study. However, there are marked differencesbetween the studies apart from the design. Perez et al. used theBruehl criteria of CRPS I for inclusion2,10 and we used the Veldmanet al. criteria which differ in terms of sensitivity and specificity. Thepatient population studied by Perez et al. consisted of 22 patients,having a median duration of symptoms of 6.5 months and 12suffering from CRPS I for more than 1 year before treatment incontrast to a median interval between CRPS I symptoms andoutpatient clinic was 40 days in our population. This implies thatthe tendency for better outcome with earlier (acute) interventionshown in the present large series might not have been captured intheir small series. Another important difference is that Perez usedmannitol in consecutive CRPS I patients whereas we used mannitolin a step-up protocol as salvage therapy for more persistent CRPS Ipatients. Although the study was small, Perez and others found thesame predictive factors for adverse treatment outcome, e.g. initialcold CRPS I and lower extremity as we did, most likely because inboth studies patients with initial cold CRPS were overrepresented(69% and 65%, respectively).A weakness of our study is the retrospective design withsubsequent large percentages of missing data, which reduce theinternal validity. Gathering complete data is especially important

17

in a study of patients with CRPS I, because the presentation of the disease is not uniform but merely a combination of signs andsymptoms. Therefore, recoding with dichotomisation ofclinical data was performed. It is well accepted that treatment ofCRPS I needs an individualised therapeutic strategy throughout thecourse of the disease. To correct for parallel treatments, which maybias the treatment effect of mannitol, a statistical analysisdescribed in this study was used to evaluate the overall effect ofmannitol treatment. Generalised Estimating Equations is one ofthe most commonly used modelling techniques to conduct logisticregression analysis for correlated dichotomous responses.7 Itproduces odds ratios as association measures, comparable withstandard logistic regression. Mannitol could not be identified tocontribute substantially to the successful treatment of all patientswith CRPS I (69.6%). Based on the findings of our study, togetherwith the results of this randomised clinical trial and consideringthe national published guidelines on CRPS I in the Netherlands, inwhich mannitol treatment is not recommended as standardtreatment, we decided to stop treating CRPS I patients withmannitol as salvage therapy in our practice. For patients withacute, warm CRPS I in the upper extremity, mannitol seemsbeneficial. A prospective randomised, placebo-controlled clinicaltrial is mandatory prior to integration of mannitol to a standardtreatment strategy in this selected category of patients with CRPS I.

Conclusion

This large study of 100 mannitol treatments demonstrates thatmannitol does not clearly provide benefit to the patient with CRPS Iin terms of relief of signs and symptoms. We therefore do notadvise mannitol administration as salvage therapy for patientswith persistent CRPS I.

18

References

1. Bannink IMJ, Vranken JH, Perez RSGM, et al. Treatment of CRPS type 1 withintravenous mannitol as an oxygen radical scavenger. Eur J Anaesth 2000;19(Suppl.):183.2. Bruehl S, Harden RN, Galer BS, et al. External validation of IASP diagnosticcriteria for Complex Regional Pain Syndrome and proposed research diagnosticcriteria. International Association for the Study of Pain. Pain 1999;81:147–54.3. Goris RJA. Treatment of reflex sympathetic dystrophy with hydroxyl radicalscavengers. Unfallchirurg 1985;88:330–2.4. Goris RJA, Dongen LM, Winters HA. Are toxic oxygen radicals involved in thepathogenesis of reflex sympathetic dystrophy? Free Radic Res Commun1987;3:13–8.5. Goris RJA. Reflex sympathetic dystrophy: model of a severe regional inflammatoryresponse syndrome. World J Surg 1998;197–202.6. Heerschap A, den Hollander JA, Reynen H, Goris RJA. Metabolic changes in reflexsympathetic dystrophy: a 31P NMR spectroscopy study. Muscle Nerve 1993;16:367–73.7. Liang KH, Zeger SL. Longitudinal data analysis using generalized linear models.Biometrika 1986;73:13–22.8. Magovern Jr GJ, Bolling SF, Casale AS, et al. The mechanism of mannitol inreducing ischemic injury: hyperosmolarity or hydroxyl scavenger? Circulation

19

1984;70:I91–5.9. Oyen WJG, Arntz IE, Claessens RAMJ, et al. Reflex sympathetic dystrophy of thehand: an excessive inflammatory response? Pain 1993;55:151–7.10. Perez RS, Pragt E, Geurts J, et al. Treatment of patients with complex regionalpain syndrome type I with mannitol: a prospective, randomized, placebocontrolled,double-blinded study. J Pain 2008;8:678–86.11. Perez RS, Zuurmond WW, Bezemer PD, et al. The treatment of complex regionalpain syndrome type I with free radical scavengers: a randomized controlledstudy. Pain 2003;102:297–307.12. Smeets PMJH, van den Wildenberg FA, Crebolder HFJM, Weber WE. Prospectievestudie van 46 infuusbehandelingen thuis met mannitol bij 28 patie¨ntenmet sympathische reflex dystrofie. NTPP 1999;19:25–33.13. Sudeck P. Die sogenannte akute Knochenatrophie als Entzu¨ ndungsvorgang. DerChirurg 1942;15:449–58.14. van der Laan L, Goris RJA. Reflex sympathetic dystrophy. An exaggeratedregional inflammatory response? Hand Clin 1997;13:373–85.15. van der Laan L, Kapitein PJC, Verhofstad AAJ, et al. Clinical signs and symptomsof acute reflex sympathetic dystrophy in one hindlimb of the rat, induced byinfusion of a free-radical donor. Acta Orthop Belg 1998;64:210–7.16. Veldman PHJM, Reynen HM, Arntz IE, Goris RJA. Signs and symptoms of reflexsympathetic dystrophy: prospective study of 829 patients. Lancet 1993;342:1012–6.

20

17. Wakai A, Roberts I, Schierhout G. Mannitol for acute traumatic brain injury.Cochrane Database Syst Rev 2007;CD001049.18. Wasner G, Schattschneider J, Baron R. Skin temperature side differences—adiagnostic tool for CRPS? Pain 2002;98:19–26.19. Zeger SL, Liang KY. Longitudinal data analysis for discrete and continuousoutcomes. Biometrics 1986;42:121–30.20. Zollinger PE, Tuinebreijer WE, Kreis RW, Breederveld RS. Effect of vitamin C onfrequency of reflex sympathetic dystrophy in wrist fractures: a randomisedtrial. Lancet 1999;354:2025–8.21. Zuurmond WW, Langendijk PN, Bezemer PD, et al. Treatment of acute reflexsympathetic dystrophy with DMSO 50% in a fatty cream. Acta AnaesthesiolScand 1996;40:364–7.22. Zyluk A. Clinical estimation of late treatment results in posttraumatic Sudeck’sdystrophy treated with mannitol, calcitonin and exercise therapy. Ann AcadMed Stetin 1994;40:133–44.E.C.T.H. Tan et al. / Injury, Int.

21

Manitol ca tratament de salvare pentru Complexul de tip Regională sindrom de durere „I”

Introducere

Complexul regional Pain Sindromul de tip I (CRPS I), fostă

Cunoscut și drept distrofia simpatica reflexa sau distrofie Sudecks, esteun sindrom dureros, potential dezactivarea care afecteaza, de obicei,parte distantaă a extremităților. Tulburare este caracterizata printr-ovarietate de tulburări vegetative și vasomotorii, din caredureri difuze, edem răspândire, tulburări de temperatură, de culoaremodificările și depreciere funcționale sunt cele mai prominent.16, 18 Înciuda unui tablou clinic clar, fiziopatologia care stau la bazaeste în mare măsură neclar. În 1942, Sudeck13 emis ipoteza că oreacție inflamatorie excesivă provoacă sindromul. existăîntr-adevăr, clinice si experimentale dovezi că o excesivărăspuns inflamator regionale, inclusiv producția dereactive de oxigen radicalii liberi, este implicat în CRPS I și cauzelețesut damage.6, 9,15,16 Grupul nostru a inițiat tratamentul cunecrofagi radicale, cum ar fi dimetilsulfoxid (DMSO) șimannitol3, 4 urmat de altele care au raportat un efect beneficdin diverse necrofagi de radicali liberi pe CRPS I, inclusiv de dimetilsulfoxid, N-acetilcisteina și vitamina C.11, 20,21În Țările de Jos, manitol intravenoasă la pacienții cuCRPS I a fost administrat pe o scară largă, deoarece se păreafi foarte eficiente, iar efectele sale secundare au fost benigne. evaluareatratamentul de rutină cu manitol la CRPS pacienții I nu a doveditorice benefit.10 În spitalul nostru, manitol se administrează numai în

22

pacienții care nu răspund la tratamentul inițial cu radicalnecrofagi, cum ar fi Dimetil sulfoxid (DMSO) sau unguente Nacetylcysteine

Metode

Studiu de designAcesta este un studiu retrospectiv observational de consecutivpacienții cu CRPS am primit manitol intravenos ca salvareTerapia între 1990 și 2004. Perfuzie manitol este parte a unuimultimodal step-up protocolul de tratament, care a fost aplicatacești pacienți (Tabelul 1). Am introdus termenul de "salvare" pentruTratamentul manitol indică faptul că manitol a fost folosit ca ultim pasîn tratamentul scavenger de radicali liberi, atunci când alte (mai conservator)tratamente în monoterapie sau în combinații au eșuat. Manitol este de acunoștințele noastre mai puternic scavenger de radicali liberi disponibile necesitândadministrarea intravenoasă și, prin urmare, de admitere spital.Acest protocol a fost păstrat neschimbat pe parcursul perioadei de studiu.Pacienții au intrat în studiu, în cazul de a fi non-răspuns. Nonresponders au fost definite ca pacientii care nu au semne de îmbunătățire înși simptome în termen de 2 săptămâni după inițierea tratamentuluiîn conformitate cu prima parte a protocolului sau a avut CRPS recurente IDupa succesul inițial cu manitol.

Diagnosticul de CRPS I

CRPS Am fost diagnosticat, utilizând următoarele criterii de diagnosticîn conformitate cu Veldman et al.16:

23

1. Prezența a cel puțin patru din următoarele cinci semne șiSimptome: (a) durere inexplicabilă difuză și sensibilitate înpartea distală a extremităților; (b) diferența de culoare a pielii, înceea ce privește nivelul membrelor simetric sănătos; (c) edem difuz; (d)diferența de temperatură relativ la pielea sanatoasa simetricemembrelor; (e) gamă limitată de mișcare.2. De semne și simptome de mai sus a crescut in timpul exercitiilor fizice.3. De semne și simptome de mai sus au fost prezente într-o zonă multmai mare decât zona de prejudiciu primare sau operațiunii și inclusedistal de zona de prejudiciu primar.

CRPS Am fost împărțită în "caldă" și "rece", pe baza rezultatelor devasomotorii instabilitate. Instabilitate vasomotorie a fost determinată detrei măsurători ale temperaturii pielii în condiții de repaus(Temperatura camerei cu adaptare timp de 30 min) cu infraroșutermometriei (Generic Sherwood digital Termometru ureche) în timpulprima vizita. Orice diferență medie de două sau mai multe grade Celsius întemperatura pielii între simptomatic și non-simptomaticExtremitatea a fost considerată semnificativă. Trei grupuri de CRPS Ipacienți au fost distinse: prima instalare (acut) I CRPS, recidiva aCRPS I și CRPS cronice I (simptome pentru mai mult de 3 luni).

Manitol tratament

Manitol 10% a fost administrat într-un volum de 1 litru la fiecare 24 h pentru7-10 zile de preferință prin perfuzie vena subclavie. Pacienții au fostspitalizat în timpul tratamentului manitol și a continuat alteprotocol terapii dacă este cazul.

24

Colectarea datelor

Datele demografice au inclus vârsta, sexul, extremitatea afectată,trauma initiala, de timp dintre debutul simptomelor și diagnostic, precum și de timp între diagnostic și tratament manitol, obiceiurile fumatși trecutul medical. Semne si simptome de CRPS I șiposibilele efecte secundare ale tratamentului au fost documentate prospectiv într-un fișier electronic de înregistrare pacient înainte și după 1săptămâna, 1 lună și 1 an după tratament cu manitol.

Rezultat primar

Efectul tratamentului manitol (minimum 5 zile, clinic efecte în 48 de ore de la începerea tratamentului) a fost evaluată pe semnulși pe simptom, la consultarea și începutul tratamentului manitol,și după 1 lună. Atunci când un semn sau simptom al CRPS am avutdispărut a fost numit un "îmbunătățire", atunci când este persistat sauînrăutățit a fost numit "nicio îmbunătățire". În unele cazuri în careaceste semne și simptome nu au fost corect documentate, diagramănote, care indică răspunsul bun sau excelent și note, care indicăRăspunsul corect sau slab la tratament au fost luate în considerare îmbunătățirea si nici o imbunatatire, respectiv imbunătățirea generală (rezoluție de CRPS I în conformitate cu Veldman et al.16 criterii) este definit ca mai puțin de trei următoarele simptome prezente (durere, tumefiere, edem, temperatura diferență, pierderea de gamă de mișcare și creșterea dupa antrenament.Efectul global al tratamentului manitol timpul follow-up a fostînregistrat într-un mod dihotomic: îmbunătățirea sau nici o îmbunătățire.

Analiza datelor

25

Rezultatele au fost analizate pentru întregul grup și pentrusubgrupuri CRPS acute I, recurent CRPS I și cronice CRPS I.În al doilea rând tratamente manitol (n = 32) au fost considerate ca noutratament, după corecția în funcție de observațiile folosindEcuațiile generalizate estimarea (GEE, a se vedea secțiunea următoare) .Pentru mai multe simptome, o corecție de confuzie posibilăfactori a fost realizat: durere a fost corectată pentru utilizarea de analgezice,diferența de culoare a pielii și temperatura pielii au fost corectate pentruutilizarea tratamentului vasodilatație, gama limitată de inexplicabilăMoțiunea a fost corectată pentru fizioterapie și, în final spasme musculare pentru utilizarea terapiei crampe musculare.

Statistică

Analiza statistică a fost realizată cu ajutorul unui regresie logisticămodel cu "efect de tratament manitol" ca variabilă dependentăși toți parametrii clinici, ca variabile independente. Cote raporturi,inclusiv limitele lor de încredere de 95%, au fost folosite pentru a descrie asociere între îmbunătățire generală și prezența absențeisimptomelor individuale, înainte și după tratament manitol.Treizeci si doi de pacienti au fost tratati de doua ori cu manitol, pur și simplu folosind file cruce sau de regresie logistica va oferi, prin urmare, părtinitoare.Estimările parametrilor și raportul de cote. Pentru a rezolva această problemă, o specifice unui anumit model de regresie liniara a fost folosit, care este cunoscut sub numele de Ecuațiile generalizate estimarea (GEE) approach.19 Această Tehnica corectează în funcție de observațiile de modelare corelațiilor dintre subiecți.Pentru a afla care sunt factorii care ar putea avea o valoare prognostică

26

pe efectul tratamentului manitol, o analiză univariată întreefectul tratamentului manitol și toate variabilele posibile prezic(vârstă, sex, temperatura pielii, extremitatea afectată, tipul de CRPS I,comportamentul fumat si tratament anterior manitol) a fostefectuat primul și folosind din nou abordarea GEE.Corecție pentru posibili factori este ușor de realizatîn abordarea GEE prin introducerea confounder ca un al doileavariabilă independentă în model.Weused modelul GEE cu oStructura de corespondență schimbate pentru a corecta repetatemăsurători în termen de o persoană. Intra-pacienți corelațiiCoeficienții de variat 0.10 la 0.33 pentru mai multe diferiteanalize. Relațiile au fost considerate semnificative atunci când p <0,05.ANumărul de variabile au fost selectate astfel, ceea ce părea a fi de utilizare în estimarea efectului tratamentului manitol. Ca urmare, acesteaau fost toate introduse împreună într-un singur model. Acest model estimează probabilitatea unui rezultat negativ de tratament pentru CRPSI.Rezultatele au fost considerate semnificative atunci când p <0,05.

Rezultate

Mai mult de o mie de pacienti cu CRPS I au fost tratațiîn conformitate cu un protocol de tratament standard din 1990 până în 2004.Numai 68 pacienți (3%), 54 femei și 14 bărbați a suferit un totaldin 100 perfuzii manitol ca tratament de salvare. Vârsta medie a fost32.4 ani (interval 20-77 ani). Șaizeci și patru de pacienți (94%) au fost observate la prima lor vizită de un chirurg. În 30 de pacienți, superioareextremitatea a fost afectat, la 37 de pacienți inferior și la un pacient atât de sus cat și inferioare. CRPS am fost din cauza la traume (de exemplu: entorsa, fractura, rana), în 70%, la interventii chirurgicale la 15%

27

și de introducerea periferice linia intravenoasă la 2%. În 10 pacienți(15%), nici o cauza a fost raportat. Intervalul median între traumăCRPS și simptomele I a fost de 27 zile (interval 1-795 zile). MedianăIntervalul dintre CRPS I simptome și prima vizită în ambulatoriuClinica a fost de 40 zile (interval 1-781 zile). Intervalul medianîntre traumă și începerea tratamentului a fost de 129 zile manitol(Interval 3-1046 zile). Pacientul care au fost tratați de două ori mai scurt avut intervale de timp. Indicatii pentru tratament includ manitol 58tratamente manitol pentru CRPS acute I, 19 tratamente manitol pentrurecidivă a CRPS I și 23 de tratamente pentru exacerbarea croniceCRPS I (o istorie de mai mult de 3 luni). Perioada medie deperfuzie manitol fost de 7 zile (zile interval 5-10). Efectele clinice alemanitol perfuzie au fost observate în termen de 24-48 de ore după tratament de pornire.Efectele secundare ale tratamentului manitol nu au fost respectate. Șaizeci și nouă de 100 de tratamente manitol fost administrate prin intermediul unei centrale intravenoasă (subclavie) cateter. Complicații legate de cateter au avut loc în cinci pacienți. Drenaj toracic pentru o iatrogena pneumotorax a trebuit să fie realizată o singură dată (1,4%). Îndepărtarea unei cateter infectat cu sepsis clinic, nu interferează cuinfuzii de succes manitol, au avut loc patru ori (5,8%). De lacele 31 (31%), tratamente de manitol intravenoasă perifericăcateter, flebita superficiala a trebuit să fie tratați de trei ori (9,7%).Efectul tratamentului cu manitol pentru semne și simptome deAm CRPS la toți pacienții sunt enumerate în Tabelul 2A. Evaluarea efectului manitol pe semn sau simptom după 1 lună, durerea a fost redusla 79% din totalul pacienților CRPS I. Îmbunătățire funcțională dupătratament a fost de 61%, manitol dupa 1 luna. Nu a fost un generalîmbunătățirea de 24% după 1 săptămână, iar 30% dupa 1 luna. Discuție

28

Studiul actual este cel mai mare studiu in care efectul deTratamentul manitol, ca parte a unei abordări multimodale la paciențiicu CRPS I este evaluat. Evaluarea acestui regim demonstreazămanitol că a limitat efectul la pacienții cu CRPS I pe ameliorareasemne și simptome.Manitol 10% este cunoscut pentru efectul său hiperosmolară, dar în acestsetare, acționează ca un scavenger de radicali liberi gratuită în CRPS I, îndreptate la hidroxil radical. La această doză, suma totală de manitol(100 g pentru 24 ore) este prea mică pentru a induce efecte hiperosmolară.Manitol administrate intravenos este metabolizat la 7% șiexcretat în urină în 93% în termen de 24 de ore. De înjumătățirede manitol este 15-100 min. Manitol este utilizat pe scară largă în controlul de presiune intracraniană crescută în urma leziuni cerebrale, tratamentul glaucom și în prevenirea post-ischemică acută tubularănecroză. Din aceste studii, știm că tratamentul este manitolin general bine tolerat, deși ar trebui să fie luate de îngrijire la paciențiicu insuficiență renală, deoarece hyperosmolality poate occur.17 Cândfuncția renală este normală, osmolalitatea nu a crescut în mod semnificativ.În studiul nostru nu are efecte adverse au fost documentate.Concluzia acestui studiu a fost ca manitol schimbatsemne inflamatorii și de extracție de oxigen depreciate. ZylukRezultatele prezentate de 30 de pacienți tratați cu manitol, în careputerea de mână a fost îmbunătățită și un regres de tipicschimbări în scintigrafie osoasă a fost descris observed.22 Smeets46 tratamente manitol la 28 de pacienti cu îmbunătățirea observatăîn 65% din treatments.12 Din 1982, am început tratareaCRPS Am pacienți cu necrofagi de radicali liberi, cum ar fi de dimetilunguente sulfoxid, N-acetilcisteina și manitol. DeoareceEfectele clinice au fost plini de speranta si nici efecte secundare au avut

29

loc, un standard de multimodal step-up, inclusiv protocolul a fost manitol introdus pentru toti pacientii cu CRPS I din 1990 (tabelul 1) .11,14 Bannink au avut rezultate slabe ale tratamentului manitol într-o mică studiu randomizat de pacienti cu CRPS I.1 Acest studiu a fost de numai publicat ca un rezumat, dar rezultatele au fost confirmate de o mai mare, randomizat, controlat cu placebo studiu a group.10 același Acesta este tentant să concluzionăm că manitol are nici un efect în tratamentulCRPS de pacienți I, pe baza rezultatelor acestui studiu randomizat prospectiv studiu controlat cu placebo și a posteriori noastră mareobservațional de studiu. Cu toate acestea, există diferențe marcateîntre studiile în afară de proiectare. Perez Criteriile Bruehl de CRPS I, pentru inclusion2, 10 și am folosit Veldman criterii care diferă în termeni de sensibilitate și specificitate, populație de pacienți studiat de Perez et al. a constat din 22 de pacienți, având o durată medie a simptomelor de 6,5 luni și 12 care suferă de CRPS I pentru mai mult de 1 an înainte de începerea tratamentului, spre deosebire de un interval median între CRPS simptome I și clinica de ambulatoriu a fost de 40 de zile în populația noastră. Acest lucru implică faptul cătendința de rezultate mai bune cu mai devreme (acut) de intervențiese arată în serie mare de față nu ar fi fost capturat înlor serii mici. O altă diferență importantă este aceea că Perez utilizatmanitol în CRPS consecutive I pacienților întrucât le-am folosit manitolîntr-un protocol pas-up ca terapie de salvare pentru CRPS mai persistente I pacienți. Deși studiul a fost mic, Perez și alții găsitaceleași factori predispozanți pentru rezultatul tratamentului advers, de exemplu, inițială CRPS reci I și extremitatea inferior, așa cum am făcut-o, cel mai probabil pentru că în ambele studii pacienții cu CRPS inițiale au fost supra-reprezentate la rece(69% și 65%, respectiv).

30

O slăbiciune a studiului nostru este de design retrospectiv, cuulterioare procente mari de date lipsă, care reducinternă de valabilitate. Colectarea de date complete este deosebit de importantă.Într-un studiu de pacienti cu CRPS I, din cauza prezentare a bolii nu este uniformă, ci doar o combinație de semne șisimptome. De aceea, recodificare cu dichotomisation deDatele clinice au fost efectuate. Este bine acceptat faptul că tratamentulCRPS Am nevoie de o strategie terapeutică individualizată de-a lungulcursul bolii. Pentru a corecta pentru tratamente paralele, care poatepărtinire Efectul tratamentului cu manitol, o analiză statisticădescrise în acest studiu a fost utilizat pentru a evalua efectul global almanitol tratament. Ecuații generalizate Estimarea este una dintretehnicile cele mai frecvent utilizate de modelare a efectua logisticeAnaliza de regresie pentru corelat dihotomică responses.7 Seproduce raporturi cote ca măsuri de asociere, comparabile custandard de regresie logistică. Manitol nu a putut fi identificat pentru acontribuie în mod substanțial la tratarea cu succes a tuturor paciențilorcu CRPS I (69,6%). Pe baza concluziilor studiului nostru, împreunăcu rezultatele acestui studiu clinic randomizat, și având în vederenaționale de orientările publicate pe CRPS I în Țările de Jos, încare tratamentul nu este recomandat manitol ca standardtratament, ne-am decis pentru a opri tratarea CRPS I pacienților cumanitol ca terapie de salvare în practica noastră. Pentru pacienții cuCRPS acute, calde I, în extremitatea superioară, manitol parebenefică. Un studiu prospectiv randomizat, controlat cu placebo cliniceproces este obligatorie înainte de integrarea manitol la un standardstrategie de tratament în această categorie de pacienți cu selectia CRPS I.ConcluzieAcest mare studiu de 100 de tratamente cu manitol, demonstrează cămanitol nu prevede în mod clar beneficii pentru pacient cu CRPS Iîn ceea ce privește ameliorarea semnelor și simptomelor. Noi, prin urmare, nu recomandam administrarea cu manitol ca terapie de salvare pentru pacientii cu persistenta CRPS I.

31

BIBLIOGRAFIE

bob

32