ADAPTAREA LA STRESSCONF.DR.D.GRIGORIE

Sistemul de stressDefinitie: Stress = o stare de amenintare a homeostaziei care poate fi contracarata de o serie de raspunsuri fiziologice si comportamentale care au ca scop restabilirea echilibrului (raspunsul adaptativ la stress).

Componente centrale:Neuronii CRH si AVP din nc. ParaventricularSist. simpatic central (locul ceruleus)Componente periferice:Axa HPASist. simpato-adrenal periferic

Rapunsul adaptativ la stressEste determinat de factori:GeneticiOntogeneticiDe mediuFunctiile nonvitale consumatoare de energie (reproductive, digestive, crestere) sunt inhibate tranzitor cu scopul prezervarii energiei si directionarii oxigenului si nutrientilor catre SNC si zonele afectate de stress.Raspunsul inadecvat (insuficient, excesiv, prelungit) la stressori este nociv si poate produce boala.

De aceea stress-ul cronic (stare patologica de amenintare prelungita a homeostaziei prin stressori persistenti sau repetitivi) conduce progresiv la stari de boala.

RASPUNSUL GENERAL LA STRESSStressorii fiziologici si psihologici semnificativi evoca un raspuns adaptativ care include activarea axei HPA si a sistemului simpatoadrenal.Produsii finali ai acestor cai ajuta la mobilizarea resurselor necesare pt a face fata necesitatilor fiziologice din situatii de urgenta, in mod acut prin raspunsul lupta sau fugi, si pe termen lung prin efectele sistemice ale glucocorticoizilor asupra unor functii, cum sunt gluconeogeneza si mobilizarea energiei.Axa HPA are roluri homeostatice unice, specifice stressului, cel mai bun exemplu fiind rolul GC in reglarea raspunsului imun sau inflamator.

NeuroimunomodulareStimularea sist imun de catre patogeni exogeni determina o serie de raspunsuri stereotipe orchestrate de SNC, mediate in mare parte de hipotalamus, si care includ componente coordonate autonome, endocrine si comportamentale cu consecinte adaptative pt restabilirea homeostaziei.Citokine ca Il -1 beta activeaza axa HPA si stimuleaza secretia de GC, care fac f-b negativ asupra sist imun pt a limita raspunsul acestuia. In general GC inhiba majoritatea componentelor raspunsului imun, reactii care stau la baza actiunilor lor anti-inflamatorii.Acest f-b neg este reglator si benefic pt ca altfel am fi vulnerabili la inflamatie; in acelasi timp un f-b exagerat poate avea consec fiziopatologice, intrucit activarea cronica a axei HPA este nociva; de ex stresul cronic produce imunosupresie.

CONTINUAREAstfel secretia de cortizol creste ca raspuns la febra, interv chir, arsuri, hipoglicemie, hipotensiune, efort fizicStresul psihologic acut creste de asem secretia de cortizol, dar secretia este normala la pacientii cu anxietate cronica sau boli psihotice.Totusi, depresia este asociata cu conc crescute de cortizol.

CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONEAxa hipotalamo-hipofizo-adrenala este componenta umorala a unui sistem integrat nervos si endocrin care functioneaza pt a raspunde la provocarile (stressori) interne si externe ale homeostaziei.Sistemul cuprinde caile neuronale legate de secretia catecolaminelor din MSR (raspunsul lupta sau fugi) si controlul ht-hf al secretiei de ACTH, care controleaza productia de glucocorticoizi de catre cortexul adrenal.Secretia de ACTH hf este stimulata in mod primar de CRH si intr-o mai mica masura de AVP.Neuronii CRH sunt localizati in nc. Paraventricular si se proiecteaza in eminenta mediana.Intr-un context mai larg, sistemul CRH este vital pt raspunsul comportamental la stress. Acest sistem complex nu include numai neuronii CRH non-hipofiziotropi ci si trei peptide CRH-like (urocortina I, urocortina II sau stresscopin-like peptide, si urocortina III sau stresscopina), cel putin 2 receptori (CRH-R1 si CRH-R2), si o proteina care leaga CRH cu mare afinitate, fiecare cu distributie distincta si complexa in SNC.

CONTINUAREStressori diferiti determina patternuri de activare diferite in cele 3 grupe neuronale din nc.PV, masurate prin c-Fos(marker de activare neuronala).Stresorii fiziologici sau sistemici activeaza neuronii CRH pe calea nc tract solit si a organelor circumventricStressorii neurogeni (emotionali, psihogeni) implica cai nociceptive si somatosenzoriale ca si centrii cerebrali afectivi si cognitivi.

FUNCTIILE CRHFct primara: stimularea secretiei de ACTH de catre corticotropele hipofizare prin legare de CRH-R1 si stimularea adenilat ciclazei.Functii extrahipofizare ale CRH si urocortinelor:Central, aceste peptide au activitati comportamentale implicate in anxietate, afect, trezire, locomotie, rasplata si hranire si stimuleaza activarea sistemului nervos simpatic. Aceste activitati sunt complementare activarii axei HPA in mentinerea homeostaziei dupa expunerea la stress.In periferie, au fost raportate activitati in imunitate, functiile cardiaca, gastrointestinala si reproducere.

FCT CRH SI UROCORTINELORHiperactivitatea axei HPA este frecventa in bolile afective si normalizarea reglarii axei HPA are valoare predictiva asupra succesului terapeutic.Supresia incompleta la DXM a secretiei CRH se observa nu numai la pacientii depresivi ci si la subiectii sanatosi cu antecedente familiale de depresie.La pacientii depresivi exista conc crescute de CRH in LCRTestarea comportamentala extensiva la o varietate de soareci mutanti(CRH si/sau receptori) sustine ipoteza ca activarea cailor centrale ale CRH reprezinta un substrat neurobiologic critic al starilor de anxietate si depresie.

Fct extrahipof ale CRHAdm centrala de CRH sau urocortine activeaza grupuri neuronale implicate in controlul cardiovascular si produce cresterea TA, alurii ventric si a debitului cardiac.Citokinele au un rol important in stingerea raspunsului inflamator prin activarea neuronilor CRH si AVP si cresterea ulterioara a secretiei de glucocorticoizi, care au efect anti-inflamator.Interesant, CRH este in general pro-inflamator in periferie, unde se gaseste in eferentele simpatice, aferentele senzoriale, leucocite si macrofage.

FCT EXTRAHIPOF ALE CRH/UROCORTINEExaminarea a 3 stressori potenti restrigere, eter, infometare a demonstrat ca alti stimulatori ai ACTH ului (AVP, oxitocina, catecolamine) nu pot inlocui CRH in rolul sau de coordonare a raspunsului la stress.Desi CRH este un peptid anxiogen puternic, soarecii knockout pt CRH au un comportament anxios normal in modelele de frica conditionata.CRH si urocortinele au de asemenea efecte anorexigene puternice, implicind sistemul CRH in inhibitia indusa de stress a hranirii. Totusi, efectul se mentine si in absenta CRH, ceea ce sugereaza ca peptide CRH-like care semnalizeaza pe receptorii CRH au un rol complex in efectele acute ale stressului asupra comportamentului alimentar.

APLICATII CLINICEDezvoltarea de molecule mici, cu adm orala, antag de CRH-R1 ca trat potential pt anxietate si depresie.Studii de faza I si II au demonstrat reducerea semnificativa a scorurilor de anxietate si depresie, fara efecte secundare endocrine sau asupra greutatii corporale.

Stress-ul cronic=factor de risc pentru sindromul metabolicActivarea cronica a axei HPA favorizeaza dezvoltarea adipozitatii viscerale si a sindromului metabolicMecanism: cortizolul stimuleaza proliferarea adipocitara => cresterea productiei de citokine => stimularea axei HPA

FCT. REPRODUCTIVAPoate fi alterata de expunerea cronica la stress.Multe forme de stress fizic (restrictia calorica, exercitiile, stress termic, infectiile, durerea) si psihologic(acut si cronic) supreseaza activitatea axei reproductive.Daca expunerea la stress este scurta se poate produce supresia acuta a secretiei de GT si ovariene dar fertilitatea nu este de obicei afectata. In contrast expunerea prelungita la un stress semnificativ poate duce la alterarea completa a fct reproductive, cu inhibitia axei HPgonadale.In anovulatia hipot fct stressori ca efortul fizic intens sau stressul emotional pot activa cronic axa HPACRH este un factor important in inhibitia pulsatilitatii GnRH, efect care poate fi prevenit de antagonistul opioid naloxona, ceea ce arata ca CRH activeaza sistemul opioid endogen(analgezia de stress).Mec inhibitiei GnRH ar putea fi specifice stressorului.

BOALA GRAVES

Multe paciente identifica legatura dintre debutul bolii si un episod de stress major in ultimele 12 luniSresul produce imunosupresie dupa care apare o hipercompensare a sistemului imun ce poate fi o cond favorabila la cei cu predisp geneticaMec similar dupa sarcina, per de imunosupresie

Catecolaminele Termenul de catecolamine se refera la substante care contin nucleul catecolic si o grupare amino in lantul lateral. adrenalina sintetizata si depozitata in MSR de unde este eliberata in circulatia sistemicanoradrenalina- este sintetizata si depozitata nu numai in MSR ci si in nervii simpatici perifericidopamina este precursor al NE in MSR si nervii simpatici periferici; functioneza in principal ca un neurotransmitator in SNC.

ACTIUNILE CATECOLAMINELOR CT au multe efecte cardiovasculare si metabolice, care includ: stimularea ritmului cardiac, TA, contractilitatea si viteza de conducere in miocard. Actiunile CT sunt mediate de 3 tipuri de receptori adrenergici ( alfa, beta, DA) si de subtipurile lor (a1, a2, b1, b2, b3, DA1, DA2). Subtipul a1 este un receptor postsinaptic care mediaza contractia muschilor vasculari si netezi, ceea ce produce vasoconstrictie si cresterea TA. Receptorii a2 sunt localizati pe terminatiile presinaptice ale nn. simpatici si activarea lor inhiba eliberarea NE, ceea ce determina supresia fluxului simpatic central si hipotensiune.Receptorul b1 stimularea lui are efecte inotrope si cronotrope cardiace, stimuleaza secretia renala de renina si lipoliza in adipociteReceptorul b2 mediaza relaxarea muschilor netezi vasculari, bronsici si uterin; stimularea produce bronhodilatatie, vasodilatatie in muschii scheletici, glicogenoliza Receptorul b3- regleaza cheltuiala de energie si lipolizaReceptorii DA1- sunt localizati in sistemele vasculare cerebral, renal, mezenyeric si coronarian si stimularea lor produce vasodilatatieReceptorii DA2 sunt presinaptici si localizati in terminatiile nn. simpatici, ggl simpatici si creier; stimularea lor inhiba eliberarea NE, transmisia ggl si secretia de prolactina. Aplicatii clinice ale manipularii farmacologice a receptorilor adrenergici:Antagonisti selectivi ai b1 (atenolol, metoprolol) tratament standard pt angor, HTA, aritmii;Agonisti selectivi b2 (terbutalina, albuterol) tratamentul astmului bronsic.

BIOSINTEZA CATECOLAMINELOR

SEMNE SI SIMPTOME PAROXISTICE

Anxiety and fear of impending death Diaphoresis Dyspnea Epigastric and chest pain Headache Hypertension Nausea and vomiting Pallor Palpitation (forceful heartbeat) Tremor

Inadaptarea la stress reactia catecolaminicaIn stressul acut CA au rol adaptativ prin cresterea AV, TAIn stressul cronic, cresterea cronica a CA produce modificari fiziopatologice cardio-vasculare (HTA, ateroscleroza, infarct)