GENETICA DEZVOLTARII SI ANOMALII CONGENITALE

Dezvoltarea mecanismele prin care, pornind de la zigot, se ajunge la un organism matur.Durata maxima a vietii - 120 ani

Imbatranirea apare din cauza: leziunilor oxidative acumularea mutaiilor n molecula ADN

- scurtarii telomerelor

PROGERIA imbatranire prematura

Durata de supravietuire - 10-15 ani Gena normala LMNAGena mutanta LMNA

Dezvoltarea normala fertilizare-nastere 38 S

3. Etapa fetala1.Etapa pre- embrionara2. Etapa embrionarazigot embrion ft

PROCESE MAJORE N CADRUL DEZVOLTRII EMBRIONARE Perioada embrionar precoce:

- diferentiere celular precocespecificarea axelor (antero-posterioar, dorso-ventral si axa stnga-dreapta )Perioada embrionar tardiva;interactiunile progr specifice celulare procese morfogenetice de organogenezaformarea modelelor precede organogeneza

EctodermMezodermEndoderm

SNCSN perifericEpiderma, par si unghiiGlande subcutanateSmalt dentarEpiteliul bucal si rectalCornee si cristalinMedulosuprarenalaScheletMuschi striat si netedVase de sange; InimaGonade DermSistem excretorCorticosuprarenalaEpiteliul cavitatilorFicatPancreasTiroidaParatiroideTimusEpiteliul digestiv, respirator, Aparat reproducator

Neurulatie - punct critic n dezvoltarea embrionar deoarece initiaz organogeneza

Semnalizare autocrina - o celula isi automoduleaza activitatea Semnalizare endocrina - semnalele ajung la celula prin sange, dupa ce au fost produse sisecretate intr-o glanda cu secretie internaSemnalizare paracrina - semnalele produse de o celula influenteaza activitatea celulelor din jur

Interaciunile dintre celulele vecine sunt mediate adeseori de molecule mici denumite liganzi.

Genele implicate n dezvoltarea embrionar codific diverse componente ale unor ci de semnalizare intercelular:

- factorii de transcriptiemoleculele de semnalizare i receptorii acestora etc

Gene care codific factori de transcriptie cu rol major n controlul dezvoltrii:

Gene homeotice HOX (39 gene la om) au un rol major n specificarea axei antero-posterioare De ex. genele HOX A13 D13 determina dezvoltarea degetelor de la mini.Mutatii n gena HOX 13 - sinpolidactilie

GENACROMOZOMULGENEHOX A chromosome 7HOXA1, HOXA2, HOXA3, HOXA4, HOXA5, HOXA6, HOXA7, HOXA9, HOXA10, HOXA11, HOXA13HOX B chromosome 17HOXB1, HOXB2, HOXB3, HOXB4, HOXB5, HOXB6, HOXB7, HOXB8, HOXB9, HOXB13 HOX C chromosome 12 HOXC4, HOXC5, HOXC6, HOXC8, HOXC9, HOXC10, HOXC11, HOXC12, HOXC13 HOX D chromosome 2 HOXD1, HOXD3, HOXD4, HOXD8, HOXD9, HOXD10, HOXD11, HOXD12, HOXD13

Gene PAX (9 gene)

Mutatia genei PAX 3 determina sindromul Waardenburg

GeneHMG - gene SOX (20 gene).

Mutaiile SOX9 determin o boal numita displazia campomelic.

Gene T-BOX(TBX) (15 gene)

Mutatiile n gena TBX5 determina sindromul Holt-Oram.

Sindrom Waardenburgmutatii in gena PAX 3Sindromul Holt-Oram

a. FGF(factori de cretere fibroblastic):migrarea,cresterea si diferentierea celulara

b. Superfamilia genelor TGF-(factorul de crestere transformant beta)dezvoltarea scheletului

c. Familia Wnt (Wingless)creier,muschi,gonade,schelet,cord,rinichi

d. Familia Hedgehog- gena Shhstabilirea polaritatii membrelor

Exist cel putin 23 FGF i 4 receptori (FGFR).

Structura FGFR-1 uman

Linia punctat indic regiunea 5 'netranslatat (UTR), asteriscurile arat codonii de oprire i sgeile indica anumite locaii ale exonilor1. Familia FGF (factori de cretere fibroblastic)

Acondroplazie

Mutatia FGFR3.

Acondroplazia este o boal caracterizat prin:

- oprirea creterii oaselor membrelor, n special la bra i la coaps, n contrast cu dezvoltarea normal a trunchiului - macrocefalie - slbiciune muscular, - complicaii neurologice (compresiune la nivelul mduvii spinale).

Mutaiile FGFR2S.Apert (brahicefalie, sindactilie, hipoplazia etajului mijlociu al feei)Mutaiile FGFR1 i FGFR2S.Pfeiffer (fuziunea prematura a unor oase ale craniului, hipertrofia primului deget, hipertelorism-marirea distantei dintre globii oculari )

2. Superfamilia TGF-

Membrii acestei superfamilii sunt

- familia TGF-, - familia proteinelor morfogenetice osoase (BMP) - familia activinelor. Patologie:brahidactiliei (degete scurte)condrodisplazia Grebe (scurtarea sever a oaselor lungi i a degetelor).

3. Familia Wingless (Wnt)Membrii familiei Wnt codific glicoproteine care particip la o gam larg de procese ale dezvoltrii:

specificarea axei dorso-ventrale (Wnt3)formarea creierului, muschilor, gonadelor (Wnt4)cordului (Wnt11)scheletului (Wnt14) etc. Wnt 3 si sindromul Tetra-ameliaTulburare foarte rar caracterizat prin absena tuturor celor patru membre, malformatii grave ale altor parti ale corpului, inclusiv la nivelul feei i cap, inima, sistemul nervos, schelet, i organele genitale, plmnii sunt insuficient dezvoltati ceea ce face respiraie dificil sau imposibil

4. Familia Hedgehog

Cnd calea HH este inactiv, receptorul PCTH inhib proteina membranar SMO. Factorii de transcripie activatori CiA (la drosophila) i GLIA (la mamifere) sunt localizai n citoplasm. Ei sunt clivai pentru a forma CiR i GLIR care, n nucleu, reprim exprimarea genelor int. Cnd ligandul HH este fixat la PTCH, SMO va permite CiA i GLIA s activeze exprimarea genelor int ale cii.

Shh (Sonic hedgehog ) cu rol in:- specificarea axelor embrionare- inducia plcii neurale- modelarea membrelor. n cazul legarii Shh de PTCH1, aceasta din urma va elibera proteina Smo, aceasta la rndul sau urmnd sa activeze proteinele Gli-1 si Gli-2 (glioblastoma 1 si 2), care sunt n mod normal lizate de catre proteazomi n molecule mai mici, cu rol de represori ai transcriptiei. n urma activarii caii hedgehog, proteinele Gli nu vor mai fi clivate, ci vor ptrunde n nucleu fara a fi lizate si vor actiona ca factori activatori ai transcriptiei pentru numeroase molecule cu rol n proliferarea celulara. PTCH1 blocheaza activarea acestei cai de semnalizare n absenta Shh

Holoprozencefalie Cauza: mutatiile genei Shhnu se produce separarea creierului in cele doua emisfere ciclopia(un singur ochi), nas rudimentar (doar orificiile nazale), ochi apropiatidespicarea buzei sau a palatului (cerul gurii).

Sindrom Gorlin

Mutatiile genei PTCH determina S. Gorlin caracterizat prin:macrocefalie si facies caracteristicchisturi odontogenice la radacina dintilorcarcinoame cutanate bazocelulare: formatiuni tumorale multiple, unele dintre ele ulcerate, localizate la nivelul fetei, gtului si retroauricular

Anomaliile congenitale Anomaliile congenitale se clasific dup natura erorii de morfogenez n patru tipuri:

malformaii

disrupii

deformaii

displazii

Incidenta anomaliilor congenitale

Malformaiile congenitale se produc precoce n cursul dezvoltrii embrionare (15-60 de zile) (embrioptii) Pot fi izolate ;unice complexe

Disrupiile congenitale Procesele distructive produc modificri de form, configuraie, diviziuni sau fuziuni neobinuite, pierderi ale unor pri componente. Disrupiile sunt determinate de ageni extrinseci:

infeciifore mecanice (bride amniotice - benzi fibroase formate la nivelul amniosului.)

Amputarea degetelor cauzatade benzile amnioticeSindromul benzilor amnioticeCopil cu deformarea membrelor cauzata de benzi amniotice

Deformaiile congenitaleDeformaiile:intereseaz sistemul musculo-scheletic i produc: pierderea simetriei,alterarea alinierii, distorsionarea configuraiei, poziia anormal a unor structuri Factorii mecanici ce pot produce deformaii: uter i perei abdominali nedestensibili; oligohidroamnios; uter malformat (uter mic sau bicorn); sarcini multiple. Picior stramb congenital

Displaziile congenitaledisplaziile scheletice intereseaz piesele osoase displaziile ectodermale afecteaz toate esuturile de origine ectodermic: piele, pr, unghii, dini.

Displazie ectodermala

Displazie tanatoforicaradiografic se observa coastele scurte, vertebre aplatizate si femurul curbat

Clasificarea anomaliilor congenitale dup gravitate: letale (anencefalia)majore (omfalocelul -defect de nchidere a peretelui abdominal n regiunea ombilical )medii (testiculul necobort) minore (urechi jos implantate)

Anencefalie

Anomaliile minore

Craniu i scalpVrtej pilar tripluVrtej pilar absentSutur metopic evidentFontanel sagitalForamen parietalOcciput turtitOcciput proeminentBose frontaleSprncene plateUrechiTubercul DarwinianUnghi DarwinianAbsena plierii helixuluiConca cu punian pe lobulCreast pe lobulUrechi pleotiteUrechi n cupUrechi retroversateHelix ngroatHelix rulat excesivHelix ataat la scalp SinusuriBranhialPreauricularPe lobulHelicalPilonidalFa i gtSinofrisEpicantusIris pestriFante palpebrale oblice n sus sau n josFante palpebrale scurteHipertelorismHipotelorismPtozRdcina nasului turtit Narine antevertateSept nazal lungFiltrum scurt/lungFiltrum netedMicrostomieMacrostomie Despictur labial MicroformDespictur gingivalMacroglosieMicroglosieUvul bifidCreast alveolar latMicrognatiePiele redundant pe ceafPterigium coliPieleGropie pe umrGropie scarateGropie pe alte oasePliu palmar unicPliu unic pe degetul VPliu plantarApendici cutanaiHemangioameNeviPete hiperpigmentatePete hipopigmentate TrunchiMameloane supranumerareArter ombilical unicHernie ombilicalDiastasis al muchilor drepi abdominali Hipospadias gandularScrot n alApendice vaginalMembreCubitus valgusDegete coniceDegete nclecatePolice/haluce latClinodactilieUnghii hipoplaziceUnghii hiperconvexeSpaii mari ntre degete la piciorCalcaneu proeminent

Aciunea radiaiilor. Radiaia ionizant induce malformaii ale pielii, sistemului nervos (microcefalie, hidrocefalie), ochilor (cataracta). b) Aciuni mecanice: Aderenele amniotice (bride amniotice) Presiunea mare a uterului asupra embrionului (oligoamnios, fibrom uterin).

Radiatiile ionizante si corpul uman - nivel celular Celula afectata se repara inainte de reproducereCelulele - fiice ale celulei afectate morCelula afectata moareCelula afectata se repara inainte de reproducere, dar celulele-fiice sunt afectate

Dei se cunosc peste 50.000 de substane chimice, numai 25 s-au dovedit a fi teratogene la om i ele produc circa 2% din toate anomaliile congenitale. Toate preparatele chimice ntr-o concentraie nalt n sngele mamei pot ptrunde n embrion. Droguri cu efecte teratogene certe(Surse: Jorde et al, 2000; Wilson, 2000)

DrogEfecteInhibitori ECA Disgenezie renal, oligohidramnios, defecte de osificare ale craniuluiAlcoolDismorfie cranio-facial, malformaii cardiace, microcefalie i anomalii ale SNC, AminopterinaDismorfie cranio-facial, DTN, craniosinostoz,malformaii membreAndrogeni/ norprogesteronMasculinizare organe genitale externeCarbamazepinaSpina bifidaDiethilstilbestrolMalformaii uterine, adenocarcinom vaginal, infertilitate masculinFluconazol(doze mari)Malformaii craniofaciale , membreHidantoinaMalformaii cardiace si digitaleLitiumMalformaii cardiace (anomalie Ebstein)MethotrexatCraniosinostoz, malformaii membrePenicilaminaCutis laxaFenitoinaMalformaii cardiace, despictur palatin, hipoplazie digitalRetinoiziHidrocefalie, malformaii auriculare i oculare, absena timusStreptomicinaSurditateTetraciclinaHipoplazia emailului dentarTalidomidaFocomelie i alte malformaii membre, malformaii cardiaceAcidul valproicDTN, dismorfie cranio-facialWarfarinaHipoplazie nazal, epifize punctate

FOCOMELA este o anomalie congenital care consta n ataarea direct a membrelor,minilor i picioarelor, ca nite bonturi la trunchi.

Celebra thalidomida lansata pe piata in anii 60 inainte de efectuarea corecta si completa a unor studii serioase a produs mari drame in Statele Unite : feti cu anomalii cardiace, pulmonare, nazale, ale urechilor, stenoza duodenala, nedezvoltarea tubului digestiv sau malformatii ale membrelor

Dup unii autori alcoolismul fetal este una din cauzele majore ale retardului mintal i ale tulburrilor de comportament. SAF se caracterizeaza prin:

deficiente de crestereanomalii ale fetei, ale ochilor si articulatiilorprobleme cardiace, ficat marit, cu tendinta la cirozaSindromul fetal alcoolic

Se apreciaz c, global, infeciile sunt responsabile de circa 2% din anomaliile congenitale. Intervenia unor posibili ageni infecioi n geneza malformaiilor congenitale se poate explora prin testul TORCH care reprezinta initialele pentru: Toxoplasmoza Other (Alte infectii sifilis, varicela, oreion, parvovirus, HIV); Rubeola Citomegalovirus Herpes simplex.Infecii cu efecte teratogene certe

InfecieEfecteRubeolaMicrocefalie, cataract, retinit, malformaii cardiaceCitomegalovirusCorioretinit, surditate, microcefalieHerpes simplexMicrocefalie, microftalmieVaricela zosterMicrocefalie, malformaii oculare, digitale, defecte cutanateTreponemaHidrocefalie,osteiteToxoplasmozaMicrocefalie / hidrocefalie, cataract, corioretinit, surditate

Producerea malformatiilor depinde de mai multi factori: natura agentului teratogen, momentul organogenezei in care acesta actioneaza, durata expunerii la agentul teratogen si doza in care se afla acesta, particularitati genetice ale embrionului susceptibilitatea (reactivitatea) genetic a mamei i/sau ftului etc.