6. VARIABILITATEA GENETICA

7/23/2019 6. VARIABILITATEA GENETICA

1/29

CAPITOLUL 6

VARIABILITATEA GENETIC

Transmiterea informaiei genetice la o generaie la alta se face cu mare exactitate,determinnd asemnrile dintre prini i copii; variabilitatea este cea care creaz diferenele

dintre generaii. Aceste diferene fenotipice sunt datorate modificrii materialului ereditar, dar

i factorilor de mediu. Astfel, variabilitatea geneticreprezint totatilitatea fenomenelor care

produc diferenele geneticedintre indivizii unei populaii i dintre diferite populaii.

Modificarea informaiei ereditare permite pe de o parte, diversificarea ei variaiile

fenotipice normale!, o adaptare mai bun a indivizilor la condiiile de mediu, dar poate

produce direct i o stare de boal."iversificarea informaiei ereditare este realizat prin recombinare genetic i

mutaii. #ecombinrile din gametogenez i fecundare produc un amestec al genelor

parentale, realiznd combinaia nou a descendentului, iar mutaiile produc modificri ale

structurii materialului genetic.

6.1. Rec!binarea genetic

$enomenul recombinrii genetice conduce la apariia unor combinaii genetice noirecombinani! prin rearan%area reasortarea i redistribuirea! materialului genetic de la doi

genitori diferii. &rocesul este foarte larg rspndit, asigurnd, 'n limite naturale, variabilitatea

informaiei ereditare.

#ecombinarea genetic are loc 'n

perioadele preconcepional i concepional i

este de dou tipuri( cromozomial i genomic.

1. Rec!binarea cr!"!ial areloc 'n gametogenez i poate fi intra) i

intercromozomial.

Recombinarea intracromozomial

(omoloag)este reprezentat prin procesul de

crossing-overcromozomial, care se realizeaz

'n profaza primei diviziuni meiotice vezi

*ametogeneza!, 'n urma cruia are loc un amestec de gene 'ntre cromozomii omologi paterni

i materni. Aceast recombinarea intragenic produce o gen +ibrid fuziune genic! ce

conine fragmentul terminal dintr)o alel i restul de secven din cealalt alel fig. .-.!.

-

#ig. 6. 1. *en +ibrid fuziune genic! prin

crossing)over egal intragenic


2/29

Recombinarea intercromozomialse realizeaz ca urmare a segregrii bivalenilor

din tetrad 'n anafaza meiozei primare, repartizarea unei perec+i de omologi 'n celulele)fiice

fiind 'ntmpltoare i independent de celelalte perec+i. onsecina segregrii 'ntmpltoare

i independente o reprezint faptul c fiecare gamet dobndete o combinaie diferit de

cromozomi paterni i materni.$. Rec!binarea gen!ic are loc 'n fecundare prin reasortarea amestecarea!

cromozomilor genomilor! din cei doi gamei de la doi indivizi diferii!, determinnd apariia

unor descendeni care difer genetic att de cei doi genitori, ct i 'ntre ei( pentru fiecare

gamet exist //01 2.022.32 variante de combinaii cromozomiale, iar pentru fiecare zigot

exist /4posibiliti /4 1 53.02.544.-55.4!.

ele trei tipuri de recombinare au loc secvenial, permind amplificarea diversificrii

genetice a indivizilor dintr)o specie.#ecombinarea genetic duce, 'n timp, la diversificarea fondului genetic al speciei prin(

creterea spectrului de genotipuri individuale, creterea gradului de +eterozigoie i apariia

indivizilor mai viabili i mai fertili.

$iecare individ este un unicat genetic la nivel molecular, celular, fiziologic,

morfologic i psi+o)comportamental!. 6ndividualitatea genic explic, printre altele,

capacitatea difereniat de adaptare, predispoziia diferit la diversele boli, rspunsul diferit al

indivizilor la administrarea unui medicament, compatibilitatea sau incompatibilitatea grefelor

etc.

6.$. %&ta'iile%&ta'iile sunt modificri accidentale (nenaturale), permanente i ereditare

transmisibile 'n succesiunea generaiilor! ale secvenei de nucleotide din AD! Aceste

modificri produc variante aleliceale secvenei de A"7 genic sau extragenic!.

6.$.1. Cla(i)icarea !&ta'iilr

a*+n )&nc'ie ,e !ri!ea !aterial&l&i genetic intere(at, se deosebesc trei categorii

de mutaii(genice, cromozomiale i genomice.

"utaiile genice intereseaz secvena de nucleotide a unei gene. "utaiile

cromozomialeproduc modificri ale structurii cromozomilor i, implicit ale ordinii genelor 'n

cromozomi rearanjrisau remanieri cromozomiale!."utaiile genomicesunt modificri ale

numrului diploid al cromozomilor( aneuploidie 8 cnd sunt afectate -)/ perec+i, saupoliploidie8 cnd sunt afectai toi cromozomii.

/


3/29

b* -& ti&l cel&lar a)ectat/mutaii somatice i germinale."utaiile somaticesunt

mai frecvente; nu se transmit la urmai, ci numai de la o celul la alta, formnd o clon

celular populaie celular! anormal 8 mozaicism somatic; sunt rspunztoare de apariia

cancerului i de accelerarea procesului de 'mbtrnire."utaiile germinalesunt mai rare i

nu afecteaz individul, dar se transmit la urmai sunt ereditare!;.c*+n )&nc'ie ,eca&", mutaiile se clasific 'n spontane i induse."utaiile spontane

sunt mutaii ale cror factori cauzali de cele mai multe ori naturali! nu pot fi identificai se

consider adesea a fi rezultatul unor erori de copiere 'n cursul procesului de replicare!.

"utaiile indusesunt mai frecvente i sunt produse sub aciunea unor factori fizici radiaii

ionizante!, c+imici sau biologici.

Modificarea informaiei genetice nu este, obligatoriu, 'nsoit de modificarea

fenotipului. Ma%oritatea mutaiilor germinale ale A"7 extragenic nu se exprim fenotipic, elefiind neutre; sunt responsabile de producerea unor variante alelice care formeaz

polimorfismul ADN. Mai rar, mutaiile pot avea efecte benefice (avanta#oase),determinnd o

adaptare mai bun la mediu, la diferite agresiuni din mediul extern sau creterea fitness)ului.

Alterori ele suntdezavanta#oase (detrimentale,patogene),implicate 'n producerea unor boli;

mutaiile reprezint, de altfel, cea mai important cauz de boal la om.

6.$.$. %&ta'iile geniceMutaiile genice sunt mutaii care afecteaz regiuni mici din genom. Mutaiile genicesunt 'mprite 'n dou mari clase(

Macroleziuni, rearanjri genice sau mutaii extinse 9lengt mutations!!, care

intereseaz secvena de nucleotide a unei gene ) o parte din gen sau 'ntreaga gen;

Microleziuni sau mutaii punctiforme (point mutations), care intereseaz una sau

cteva nucleotide.

Mutaiile pot interesa secvenele codante exoni! sau necodante introni, secvene

reglatoare! ale genei.

A* %ecani(!ele ,e r,&cere a !&ta'iilr genice

:e deosebesc trei mari categorii de producere a mutaiilor genice( substituii, deleii i

inserii de nucleotide.

1. 0&b(tit&'ia "nlocuireaunei singure baze azotate ) reprezint cel mai frecvent tip

de mutaie la om i poate fi de dou tipuri(

tran"i'ia2 constnd 'n 'nlocuirea unei baze purinice A sau *! sau pirimidinice

sau T! cu o baz de acelai tip;

0


4/29

tran(ver(ia, mai rar 'ntlnit, 'n care o baz purinic A sau *! este 'nlocuit

cu o baz pirimidinic sau T! i invers.

Cn(ecin'ele (&b(tit&'iei a(&ra in)r!a'iei genetice

:ubstituia unui nucleotid poate avea consecine diferite 'n funcie de localizarea

mutaiei( secvene codante, necodante sau secvene reglatoare ale genei.31* +n regi&nile c,ante 3e4ni*, substituia poate interesa un codon sens sau non#

sens.

5$ubstituia %ntr-un codon senspoate produce(

a* un codon sens sinonim, care codific acelai aminoacid; poplipeptidul codificat

rmne nesc+imbat, deci mutaia este neutr din punct de vedere fenotipic i evolutiv i se

numete !&ta'ie (ilen'ia(mut!(silent mutation) sau (inni!; circa /< din mutaiile

punctiforme sunt silenioase.*== AA* *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala

*== AAA *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala

b* un alt codon sens care va codifica un aminoacid diferit; aceste mutaii sunt

ne(inni!e, deoarece modific sensul unui codon i sunt denumite !&ta'ii c& (en( greit

(missense mutations).

:ubstituiile cu sens greit pot fi clasificate 'n(

# conservative) cnd aminoacidul este 'nlocuit cu altul similar din punct de vedere

c+imic i funcional de exemplu, arginina i lizina!, astfel c efectul asupra funciei proteinei

este minim;

# neconservative #'nlocuirea unui aminoacid cu un altul diferit din punct de vedere

c+imic i funcional i care modific funcia proteinei; aceste mutaii sunt cele mai frecvente

'n patologia uman 3

*== AA* *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala

*== AA* *A= *= > ?al 8 @s 8 Asp 8 Ala

ex. Bb: din anemia drepanocitar mutaia *A*>*T* duce la 'nlocuirea acidului

glutamic cu valina!.

c* un codon non#sens sau stop, care nu codific nici un aminoacid; urmarea o

constituie terminarea prematur a procesului traducerii, cu formarea unui A#7m mai scurt,

iar dac acesta este stabil, va rezulta o protein de dimensiuni mai reduse, nefuncional de

obicei instabil, mai alesa dac mutaia se produce la 'nceputul genei!; aceste mutaii, numite

!&ta'ii )r (en((nonsens mutation),reprezint circa -/< din mutaiile produse la om; de

exemplu 'n talasemii anemii +emolitice datorate producerii insuficente fie de lanuri C, fie de

lanuri D ale globinei!.

4


5/29

5$ubstituia %ntr-un codon nonsenspoate produce(

a* un codon sens, care codific un aminoacid; astfel transcripia va continua pn laurmtorul codon stop, formndu)se un A#7m i un poplipeptid anormal de lungi.

b*un alt codon stop foarte rar!, mutaia fiind fr efect asupra proteinei.

3$* +n regi&nile nec,ante intragenice mutaia intereseaz cel maifrecvent intronii

-3)-< din mutaii!. :ubstituia se produce la nivelul situsurilor de clivare (splicing) a

intronilor (splice site mutation), adic situsul donor )*T sau acceptor A*)0E; mutaia acestor

situsuri poate avea urmtoarele efecte(

) a$olirea (pierderea) situsurilor de clivare a unui intron; clivarea se produce laurmtorul exon i astfel 'n A#7m matur se va gsi o secven intronic sau va lipsi un exon

(exon s%ipping), 'n funcie de situsul afectat;

) activarea unor situsuri criptice de clivare secvene similare unui situs autentic!; 'n

A#7m matur va fi prezent un fragment de intron sau va lipsi o parte din exon.

Fn ambele situaii produsul matisrii este nefuncional.

37* %&ta'iile (ecven'elr reglatare conduc la o funcionare anormal a

mecanismelor de control ale expresiei unei gene normale. Astfel, gena se poate exprima 'ntr)

unesut neadecvatunde 'n mod normal gena ar trebui s fie represat 8 exprimare ectopic!

sau la un moment nepotrivit. Aceste mutaii afecteaz cantitatea de protein sintetizat.

Mutaiile promotorului modific rata transcripiei, iar cele ale situsului de poliadenilare

influeneaz stabilitatea moleculei de A#7m.

$. -ele'ii i in(er'ii !ici 3!icr,ele'ii2 !icrin(er'ii*

"eleia pierderea! sau inseria introducerea! unuia sau a mai multor nucleotide

reprezint circa /< din totalul mutaiilor la om.

8 "ac deleiile sau inseriilesunt un multiplu de trei nucleotide, se produce pierderea

sau adugarea unor aminoacizi 'n protein.

*== AA* *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala

*== *= *= > ?al 8 Ala 8 Ala

"e exemplu, la europeni, circa 53< din cazurile de fibroz c+istic sunt produse de

mutaia $32del prin deleia a trei nucleotide din gena $ se pierde fenilalanina din poziia

32 a proteinei $T#!

*== AA* *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala

*== =A* *A= *= > ?al 8 stop


6/29

8 "ac deleiile sau inseriile nu sunt un multiplu de trei nucleotide, se produce o

decalare a cadrului de citire al genei de la locul 'n care s)a produs deleia sau inseria. Aceste

mutaii, numite!&ta'ii c& !,i)icarea ca,r&l&i ,e citire(framesift mutations),altereaz

'ntreaga secven de aminoacizi 'n aval de locul mutaiei.

*== AA* *= *= > ?al 8 @s 8 Ala 8 Ala*== 9A** =* = > ?al 8 Arg 8 @eu

7. Le"i&ni e4tin(e 3re!anieri genice aberante*

@eziunile extinse se produc prinscim$uri "ntre dou secvene alelice sau nealelicede

A"7 i sunt mai rare 'n patologia uman. el mai important mecanism este recom$inarea

omoloag nealelic (&'N) produs 'ntre secvene similare situate 'n regiuni diferite ale

cromozomilor. Ga se produce cel mai frecvent 'n profaza meiozei primare cnd are loc'mperec+erea omologilor! i const 'ntr)un sc+imb reciproc inegal ) cr((ingver inegal fig.

./.!, prin care se modific ambele cromatide unul dintre cromozomi va avea o duplicaie a

unei secvene, iar cellalt o deleie a aceleiai secvene!.

:. %&ta'ii ,ina!ice 3in(tabile*

onform conceptului clasic, mutaiile sunt modificri permanente, stabile, care se

transmit nemodificate la descendeni. "up -HH- a fost descoperit o nou clas de mutaii,

complet diferit de mutaia clasic, denumit !&ta'ie ,ina!ic 3in(tabil2 e4ten(ia sau

a!li)icarea reetrilr trin&cleti,ice*

Mutaiile dinamice sunt reprezentate de creteri ale numrului unor secvene repetitive

trinucleotidice A*, T*, ** sau *AA! dispuse 'n tandem 'n exoni, introni sau la

capetele genei. aracteristica fundamental a acestor mutaii o constituie instabilitatea lor,

1 $ 7

1 $ 7

1 $ 7

1 $ 7

11 $ 7

$ 7

#ig. 6.$. rossing)over inegal


7/29

exprimat prin creterea, cu ocazia diviziunilor celulelor purttoare, a numrului de copii ale

respectivelor secvene repetitive. &n a deveni manifeste, se numesc re!&ta'ii,

caracterizate doar prin instabilitate; odat depit numrul critic de repetri, !&ta'ia este

c!let, se manifest fenotipic i se accentueaz pe msura creterii repetrilor.

a urmare a extensiei creterii! progresive a repetrilor pe msura diviziunii celulelorliniei sexuale, bolile produse de mutaii dinamice, transmise de obicei dominant, se

caracterizeaz prin fenomenul de anticia'ie( debuteaz mai precoce i prezint

simptomatologie mai sever 'n succesiunea generaiilor. $ormele cele mai severe se transmit

mai des prin unul din prini 8 e)ect arental.

Fn ma%oritatea lor, variaiile numerice ale repetrilor trinucleotidice sunt lipsite de

efecte fenotipice. :unt cunoscute, pn 'n prezent, mai multe excepii, reprezentative fiind(

) expansiunea la nivelul promotorului genei $M#- *rax Mental &etardation!de pe cromozomul I IJ/5.0! )3 repetri 'n gena normal, 3)/33 'n premutaie! de la

/03 la peste -333. Mutaia produce o metilare anormal a repetiiilor ** i apariia situsului

fragil pe IJ, asociat cu in+ibarea expresiei genei $M#- i instalarea sindromului I fragil,

transmis I#.

) expansiunea Ala nivelul exonului - al genei umane B" codific +untingtina! de

pe cromozomul 4p-.0; gena normal conine un numr de repetri mai mic de /; o cretere

a repetrilor peste 05 la nivelul genei produce boala Buntington, transmis A"; expansiunea

modific funcia proteinei, genernd o secven poliglutamic anormal

) repetarea 'ntre 3 i cteva mii de ori a secvenei +din regiunea 0E netradus a

genei "M&K codific o protein)Linaz! alela normal conine 'ntre i 03 de repetri!

determin apariia distrofiei miotonice :teinert, transmis A".

Mecanismul de producere a expansiunii nu este cunoscut exact; se presupune c este

rezultatul alinieri greite i 'mperec+eri decalate a repetrilor trinucleotidice # glisare

replicativ.

B. Cn(ecin'ele !&ta'iilr genice

Ma%oritatea mutaiilor genice intereseaz A"7 nuclear, mai ales cel extragenic, i

producpolimorfismele ADN, lipsite de efecte fenotipice.

Totui, nici mutaiile A"7 mitocondrial A"7mt! nu sunt rare i pot avea urmtoarele

explicaii(

) lipsa 'nveliului protector +istonic face ca A"7mt s fie deosebit de sensibil la

aciunea agenilor mutageni, mai ales a radicalilor liberi de oxigen foarte agresivi!, care sunt

produi 'n cantiti mari c+iar 'n matricea mitocondrial;

5


8/29

) A"7)polimeraza enzima replicrii A"7mt, localizat 'n mitocondrie! acioneaz

cu fidelitate inferioar celei a A"7)polimerazelor nucleare C i D!, acceptnd 'mperec+eri

greite sau alunecnd peste unul sau mai multe nucleotide;

) datorit lipsei eficienei sistemelor de reparare, erorile de replicare 'mperec+ere! i

leziunile produse de ageni genotoxici se fixeaz sub form de mutaii.

a* Cn(ecin'ele a(&ra in)r!a'iei i e4re(iei genice depind de tipul mutaiei i de

localizarea mutaiei 'n structura genei.

(&) 'fectul %n funcie de tipul de mutaievezi Mecanisme de producere a mutaiilor

genice!.

() 'fectul %n funcie de localizarea intragenic a mutaiei

8Mutaiile "n regiunile codante determin sinteza unei proteine cu structur anormal,a crei funcie este redus sau c+iar pierdut rar crescut sau diferit de funcia iniial!.

8Mutaiile care afecteaz matisarea A&Nm precursor determin sinteza unei proteine

anormale, iar cele care afecteaz sta$ilitatea A&Nm maturproduc modificarea catitii de

protein normal sintetizat.

8Mutaiile care afecteaz dozajul genic (deleii, duplicaii) sau reglarea procesului de

transcripie determin scderea sau creterea sintezei de proteine sau o expresie inadecvat ca

timp i spaiu.

b* Cn(ecin'ele )entiice ale !&ta'iilr atgene

Mutaiile reprezint cea mai frecvent cauz de boal sau predispoziie la boal.

Mutaiile patogene pot avea urmtoarele efecte asupra funciei proteinei codificate de gena

mutant(

31* Pier,erea )&nc'iei st la baza producerii ma%oritii bolilor recesive, dar i a unor

boli dominante 'n care +eterozigoii sunt mai puin sever afectai dect +omozigoii de

exemplu, +ipercolesterolemia familial!, la care pierderea a 3< din funcia genei este

suficient pentru a produce boala.

3$* C;tig&l ,e )&nc'ie este mult mai rar i se manifest fie prin creterea expresiei

proteinei de exemplu, prin creterea doza%ului genic!, fie prin creterea capacitii acestei de

a efectua funcia ei normal de exemplu, activarea permanent a unui receptor 'n absena

ligandului!.

37* -b;n,irea &nr rriet'i ni(

) modificarea proprietilor structurale i tendina de polimerizare sau agregare de

exemplu, mutaia genei D)globinei 'n anemia drepanocitar!;

2


9/29

) dobndirea unor funcii noi de exemplu, varianta &ittsburg a C -)antitripsinei nu mai

acioneaz ca un in+ibitor al elastazei, ci ca in+ibitor al factorilor de coagulare!;

) producerea unei proteine toxice de exemplu, mutaia genei care codific precursorul

amiloidului produce forme precoce de boal Alz+eimer!.

3:* E4re(ia ina,ecvat a genei ca timp sau spaiu de exemplu, persistena ereditara +emoglobinei fetale!.

C. Ca&"ele !&ta'iilr genice

Mutaiile genice se pot produce spontan, natural cel mai frecvent prin erori ale

procesului de replicare! sau pot fi induse de ageni din mediul extern sau intern numii

mutageni. Aceste cauze, spontane sau induse, determin leziuni ADN, definite ca fiind orice

modificare a structurii normale a A"7. @eziunile A"7 reprezint semnalul pentru intrarea 'nactivitate a mecanismelor reparatorii; 'n lipsa refacerii structurii normale reparrii!,

respectivele modificri se fixeaz sub form de mutaii. &rincipalele tipuri de leziuni A"7

sunt(

) modificri ale bazelor purinice sau pirimidinice( dezaminri spontane, metilri,

adiii, substituii sau pierderi de baze i crearea de situsuri abazice apurinice sau

apirimidinice!;

) formarea de puni intracatenare sau intercatenare;) rupturi monocatenare i bicatenare.

%&ta'ii (ntane. ele mai importante mecanisme de producere a mutaiilor

spontane sunt(

31* Erri ale rce(&l&i ,e relicare

N Modificri spontane de tipul formelor tautomere ale bazelor. $ormele cetonic

1O! i aminic )7B/! sunt mai stabile, adic mai 9normaleP din punct de vedere genetic,

dar pentru perioade scurte de timp bazele pot exista i 'n formele enolic )OB!, respectiv

iminic 17B!, mult mai instabile; de exemplu,

forma imino a adeninei nu formeaz legturi de

+idrogen cu timina, ci cu citozina.

3$* Le"i&ni (ntane pot apare prin

dezaminare sau depurinare a bazelor.

N itozina sufer adesea o dezaminare

spontan, transformndu)se 'n uracil baz

anormal pentru A"7! i astfel perec+ea de baze

* este transformat 'ntr)o perec+e AT = se

H

"ezaminarea

#eplicare

AT

*

*U

*

#ig. 6.7. "ezaminareacitozinei


10/29

aseamn structural cu T!, deci s)a produs tranziia >T fig. .0.!. Aceast tranziie este

frecvent la nivelul dinucleotidul * din regiunea promotoare a genelor. "ezaminare

spontan poate suferi i adenina, guanina sau )metilcitozina, transformndu)se 'n

+ipoxantin, xantin, respectiv timin.

N @a temperaturi crescute sau scderea pB)ului celular, legtura 7)glicozidic dintre obaz purinic i dezoxiriboz poate fi scindat prin +idroliz ) depurinare spontan, rezultnd

unsitus apurinic.

%&ta'ii in,&(e

Mutaiile induse sunt produse de ageni mutageni din mediul extern sau intern.

31* #actrii !&tageni ,in !e,i&l e4tern radiaii ultraviolete, radiaii ionozante,

ageni c+imici! produc diferite alterri ale structurii A"7.N ele mai frecvente sunt radiaiile ultravioletecomponente ale radiaiei solare! care

produc dimerizarea pirimidinelor adiacente'n special a

timinelor adiacente! fig. .4.!.

N Agenii carcinogeni ) fum de igar, poluani

atmosferici ageni alc+ilani sau metilani, +idrocarburi

policiclice 'n produii de combustie!, gudroane,

medicamente antitumorale, difeite metale 8 produc adiii

ale unor radicali c+imici.

N &adiaiile ionizante cuprind undele

elecromagnetice cu lungime de und foarte mic raze I i raze gama! i particule cu energie

'nalt particule alfa i beta, neutroni!. :ursele de radiaii la care sunt expuse populaiile

umane sunt naturale radiaii cosmice, materiale radioactive! i artificiale radiologie

diagnostic sau terapeutic, expunere profesional, expunere accidental!. antitatea de

radiaii ptruns 'n esut se numete doz de radiaii i se msoar 'n doz absorbit de

radiaii 8 radradiation absorbed dose!. "eoarece oamenii sunt expui la mai multe surse, se

folosete unitatea remroentgen eJuivalent for man!. =n rem de radiaie este doza absorbit

ce produce acelai efect biologic ca - rad de raze I. -33 rem ec+ivaleaz cu - ievert :v!.

"oza medie de radiaii primit de gonade este de $2: 0v e an i = re! e 7= ,e ani.

#adiaiile ionizante I, gama! produc mai ales rupturi mono) sau bicatenare ale

A"7)ului, dar dozele sunt foarte sczute, permind sistemelor de reparare s remedieze

leziunile. =neori, acestea sunt lipsite de eficien, putnd aprea mutaii, care sunt, de obicei,

sub form recesiv.

-3

* Q R RT 1 AR RT 1 AR RA 1 T

* Q R RT AR RT AR RA 1 T

=?

#ig&ra 6.:."imer de timin


11/29

#adiaiile ionizante au efect cumulativ 'n timp, care depinde de doza total 'ncasat.

#iscul este mic la nivelul populaiei generale, dar mai crescut la persoanele expuse

profesional.

N O serie desu$stane cimiceau efect mutagen prin(

) interferare cu sinteza A"7( analogii $azelor azotate au structur similar bazelornormale, putnd fi 'ncorporate accidental 'n A"7!( de exemplu )bromouracil, cofeina

analogi ai timinei!, /)aminopurina analog al adeninei!

) alterarea structurii A"7( azot iperita, acridinele, epoxizii

N "intrefactorii $iologici, cei mai importani sunt virusurile(

) virusurile oncogene produc modificri structurale la nivelul cromozomilor sesizat

pentru viruii rubeolei, parotiditei epidemice, +erpetici!.

) la unii virui, efectul mutagen const 'n inseria lor 'n genomul celulei gazd idecalarea cadrului de citire.

3$* #actrii !&tageni ,in !e,i&l intern. ei mai importani suntspeciile reactive de

oxigen peroxizi de +idrogen, radicali +idroxil! i produ-ii de peroxidare a lipidelor

acroleina, malodialde+ida!. "ac sistemele antioxidante de reparare nu sunt eficiente, aceti

ageni produc substituii de baze i rupturi monocatenare.

-. #recven'a !&ta'iilr geniceRata !&ta'iei unei gene se exprim ca numr de mutaii noiSlocusSgeneraie 'ntr)opopulaie dat. $recvena mutaiilor variaz 'n limite foarte largi( 1=?: 1=?


12/29

acondroplazie sau +emofilie U. "e asemenea, metilarea citozinei din dimerul * este mai

frecvent 'n celulele germinale masculine, determinnd transversiile >T sau *>A.

Gxpansiunea repetrilor trinucleotidice este, de asemenea, mai frecvent la sexul masculin.

E. %ecani(!ele rearrii le"i&nilr A-N:upravieuirea unei specii pe termen lung este favorizat de modificrile survenite 'n

materialul genetic; supravieuirea pe termen scurt necesit, 'ns, meninerea exact a

informaiei genetice.

@eziunile A"7 au drept consecin alterarea informaiei genetice; 'n marea lor

ma%oritate, leziunile sunt tranzitorii, fiind 'nlturate printr)un proces de corectare denumit

reparare AD,care asigur conservarea informaiei i stabilitatea celulei.

&rocesul de reparare poate fi definit, astfel, prin procesele celulare implicate "n

refacerea -i meninerea integritii structurale -i funcionale a ADN. :istemele de reparare nu

sunt specifice unui anumit tip de leziune, ci recunosc numeroase tipuri de anomalii structurale

ale moleculelor de A"7; acestea reprezint semnale pentru intrarea 'n activitate a

mecanismelor reparatorii, care implic interaciunea mai multor gene cu funcii diverse.

"ecanisme de reparare al AD nuclear

1. Reararea errilr ,e !erecere

Obinuit, 'n cursul procesului de replicare A-Nli!era"ele poziioneaznucleotide activate pe baza complementaritii. =neori, 'ns, se produce o 'mperec+ere

greit, necomplementar mai ales *)T! cu o probabilitate de -(-3.333!, care creaz

distorsiuni ale du$lului elix, acestea acionnd casemnal pentru "ndeprtarea $azei inserate

gre-it.

A"7)polimerazele pot interveni i printr)un alt mecanism important 8 de

autocorectare (proofreading). Gnzimele verific dac la captul 0EOB nu s)a produs o

'mperec+ere greit; dac a aprut o eroare, 'ndeprteaz nucleotidul necomplementar princapacitatea /#0/ exonucleazic ruperea legturii fosfodiester de la captul 0E! pe care o

posed A"7)polimerazele V i W.

&uinele erori care apar 'n ciuda acestor mecanisme sunt supuse dup replicare unor

mecanisme de rearare a errilr ,e !erecere %%R mismatc repair!. ele mai

importante enzime din sistemul MM# sunt codificate de geneleMut 1, Mut 2 -i Mut la om

M@B-, M:B/, M:B, &M:- i &M:/!. &roduii acesor gene recunosc 'mperec+erile greite

care produc o distorsiune a catenei nou sintetizate!; procesul de reparare const 'n clivarea i

degradarea exonucleazic a fragmentului de peste -)/ Kb! ce conine eroarea i refacerea

-/


13/29

secvenei normale 'n care sunt implicate A"7)polimerazele V i W!. Mutaiile genelor din

sistemul MM# sunt implicate 'n producerea cancerului non#polipozic colorectal ereditar.

$. Reararea ba"elr !,i)icate ,& relicare

Uazele azotate pot fi modificate postreplicativ sub aciunea unor ageni exogeni sau

endogeni.31*Mecanismul de rearare rin e4ci"ia ba"ei $ase excision repair8 UG#! figura

.!intervine 'n cazul leziunilor produse de

ageni endogeni. O baz modificat c+imic

cel mai frecvent prin dezaminare spontan!

este 'ndeprtat sub aciunea unei ADN#

glicozilaze, care cliveaz legtura 7)glicozil

dintre baza azotat i dezoxiriboz. :eproduce astfel un situs a$azic

apurinicSapirimidinic! care este recunoscut

de ctre endonucleaza A345

(apurinic6ap7rimidinic endonuclease 5),

enzima esenial pentru acest tip de reparare

la om. Gnzima cliveaz catena A"7 la

captul E al situsului abazic, dup care

intervine ADN#polimeraza 8 care

'ndeprteaz reziduul E)dezoxiribozo)

fosfat, introduce nucleotidul corespunztor,

iar continuitatea catenei este refcut de

ctre o ligaz.

3$*Rearare )r e4ci"ia ba"ei sau

reararea ,irect !nen"i!atic $ase

excision repair8 UG#! figura .! intervine

'n cazul leziunilor produse de ageni

alc+ilani endogeni sau exogeni!. Agenii

alc+ilani transfer gruparea metil 'n

situsurile reactive ale bazelor azotate, de

exemplu 'n cel al guaninei rezultnd o guanin metilat care se poate 'mperec+ea cu timina!.

Modificrile produse de agenii alc+ilani sunt reparate direct, fr a 'ndeprta bazele azotate,

de o enzim specific numit metilguanin metil#transferaza M*MT!; aceasta transfer

gruparea metil de la nivelul metilguaninei pe un reziduu propriu de cistein formnd

-0

#ig&ra 6. . #eparare prin excizia bazei UG#!

DA

DT

DC

DG

DT

UU

DA

7

TD

GD

GD

CD

AD

AD

TD7

TD

GD

GD

CD

AD

AD

TD7

DA

DT

DC

DG

DT

DA

7

AD - glicozilaz

endonucleazA*'&

AD - polimeraz +AD - ligaz

TD

GD

GD

CD

AD

AD

TD7

DA

DT

DC

DG

DT

DA

7

TD

GD

GD

CD

AD

AD

TD7

DA

DT

DC

DG

DT

C

DA

7


14/29

metilcisteina care inactiveaz enzima!. Astfel la

fiecare reparare este distrus o 'ntreag enzim,

iar mecanismul de reparare nu poate face fa

atunci cnd leziunile sunt produse de ageni

alc+ilani exogeni.37* Rearare rin e4ci"ia n&cleti,elr

nucleotide excision repair 8 7G#! figura .5!.

Aceast cale este utilizat pentru corectarea

leziunilor care produc distorsiunea dublului +elix,

ca de pild dimerii de pirimidin produi de

radiaiile ultraviolete sau modificrile c+imice

produse de aflatoxin sau benzpiren. :istemul dereparare este complex i cuprinde mai multe gene

ale cror mutaii au fost identificate 'n dou

afeciuni rare(9eroderma pigmentosum isindromul oc%a7ne!.

Modul de localizare a leziunii nu este pe deplin cunoscut. "up recunoatere, este

blocat activitatea +elicazelor i se formeaz un complex mare proteic care va produce incizia

dubl a catenei ce conine leziunea; dup 'ndeprtarea fragmentului cu leziune, este

resintetizat A"7)ul cu a%utorul A"7)polimerazei V sau W! i sunt legate capetele de ctre

ligaz.

Mecanismele MM#, UG#, 7G# reprezint variante ale unui mecanism general de

rearare rin e4ci"iere(inte" figura .2!, care difer prin tipul leziunii, modul de

recunoatere i prin moleculele reparatoare, i care se realizeaz 'n mai multe etape(

) recunoaterea leziunii de ctre enzime specifice;

) desfacerea dublului +elix de ctre o elicaz;

) excizia fragmentului lezat i a unui segment 'nvecinat sub aciunea unei

endonucleaze;

) 'ndeprtarea i degradarea fregmentului de ctreexonucleaze;

) resinteza componentelor lacunei, folosind ca matri catena complementar de

A"7, de ctreADN#polimeraze;

) formarea legturii fosfodiester 'ntre fragmentul nou sintetizat i capetele libere ale

catenei de A"7 de ctre oADN#ligaz.

-4

7

!eO6

FG

C

!e

G

C

#ig&ra 6. 6. #eparare fr excizia bazei

reparare direct monoenzimatic!


15/29

7. Reararea r&t&rilr

A-N

&upturile monocatenare

single strand $rea%! ale

A"7)ului sunt produse deradiaii I, radicali ai

oxigenului, in+ibitori ai

topoizomerazei 6 i sunt

reparate de ctre enzimele

care intervin 'n etapele finale

ale reparrii prin excizia

bazei.&upturile $icatenare

dou$le strand $rea%! ale

A"7)ului sunt mai rare i

pot s apar spontan 'n

cursul proceselor de

replicare sau recombinare!

sau pot fi induse de radiaii

gama, in+ibitori ai

topoizomerazei 66. #upturile

bicatenare sunt reparate 'n

mai multe etape(

) recunoaterea

rupturii

) activarea unor proteine importante pentru repararea propriu)zis sau blocarea

ciclului celular 'n punctul de restricie

) reararea rin rec!binare !lag2 care folosete o caten de A"7 intact

de pe cromatida sor sau de pe cromozomul omolog.

Mutaiile genelor care codific proteine care intervin 'n repararea rupturilor A"7 sunt

implicate 'n producerea unor boli(sindromul :loom, ataxia teleangiectazia, anemia *anconi,

cancerul mamar ereditar.

Fn general, leziunile A"7 sunt reparate rapid i eficient. Orice defect sau saturare a

mecanismelor de reparare face ca modificarea s devin permanent, rezultnd o mutaie.

-

#ig&ra 6.


16/29

III. ANO%ALIILE CRO%OO%IALE

nd modificrile cantitative sau calitativeale materialului genetic implic regiuni

cromozomiale suficient de mari pentru a fi vizi$ilela microscopul optic de rutin folosind

te+nici de analiz citogenetic cariotiparea, bandarea, autoradiografia etc.!, ele sunt denumite

!&ta'ii sau an!alii cr!"!iale.

Anomaliile cromosomialesunt modificri ale structurii sau numrului cromozomilor.

-

A-Nbicatenar

A-N ,e)r!at,e ,i!er&l ,e

ti!in

En,n&clea"

+nce&t(inte"

A-N

E4n&clea"

Liga"

#ig&ra 6. >. #eparare prin excizie ) resintez


17/29

1. Cla(i)icarea an!aliilr cr!"!iale

a* "up !!ent&l r,&cerii lor, se 'mpart 'n constituionale i dob/ndite.

Anomaliile constituionale se produc 'n cursul gametogenezei unuia din prini sau 'n primele

etape ale embriogenezi, fiind prezente la na-tere. Anomaliile dobndite apar "n cursul vieii,

sub form de clone celulare anormale.b*"up !,&l ,e a)ectare a cr!"!ilr, se 'mpart 'n structurale i numerice!

Anomaliile cromozomiale structurale se caracterizeaz prin modificarea structurii

normale a cromozomilor. Fn funcie de efectul lor fenotipic, sunt 'mprite 'n anomalii

structurale ecili$rate i neecili$rate. Anomaliile ec+ilibrate translocaii i inversii! sunt

caracterizate prin modificarea poziiei unuia sau a mai multor segmente cromozomiale, deci

fr afectarea cantitii de material genetic i fr efecte fenotipice 'n ma%oritatea cazurilor!.

Anomaliile neec+ilibrate deleii, duplicaii, cromozomii inelari, cromozomii dicentrici iizocromozomii! sunt caracterizate prin prezena suplimentar trisomie parial! sau absena

monosomie parial! a unei pri din cromozom.

Anomaliile cromozomiale numericesunt modificri ale numrului de cromozomi fa

de numrul normal diploid /n 1 4!. Gle se clasific 'npoliploidii8 prezena 'n plus a unuia

sau mai multor seturi +aploide de cromozomi 8 i aneuploidii8 prezena 'n plus sau absena

unuia sau a mai multor cromozomi.

c* Fn funcie den&!r&l ,e cel&le a)ectate, se 'mpart 'n omogene i %n mozaic!Anomaliile omogene se caracterizeaz prin prezena anomaliei 'n toate celulele individului,

iar cele 'n mozaic prin prezena a dou sau mai multe linii celulare diferite prin numrul de

cromozomi provenite din acelai zigot!.

,* Fn funcie de ti&l ,e cr!"!a)ectat, se clasific 'n autozomaleintereseaz

cromozomii somatici!,gonozomaleintereseaz cromozomii sexuali I sau X! i mite sunt

implicai i autozomi i cromozomi sexuali!!

e* Fn funcie de ti&l ,e cel&l a)ectat, se 'mpart 'n somatice care modific

fenotipul individului afectat! igerminale care nu modific fenotipul individului afectat, dar

se pot transmite prin gamei la descendeni!.

$. An!aliile cr!"!iale (tr&ct&rale 3!&ta'ii cr!"!iale*

Modificrile structurale sunt consecina ruperii cromozomilori reunirii anormale a

capetelor cromozomiale.

-5


18/29

a* An!alii (tr&ct&rale intracr!"!iale

31* -ele'iiile (del) sunt anomalii cromozomiale neec+ilibrate, care constau 'n

pierderea unui fragment cromozomial.

N &rezena unei singure rupturi determin apariia

unei deleii terminalefigura .Ha!; fragmentul acentric sepierde, iar la captul rupt se formeaz un nou telomer;

deleia terminal poate fi observat doar prin te+nici de

bandare deleie microscopic! sau de citogenetic

molecular $6:B! deleie submicroscopic sau

microdeleie!

N Deleia interstiial figura .Hb! se produce 'n

prezena a dou rupturi pe acelai bra cromozomial, cueliminarea segmentului intermediar i reunirea

extremitilor; deleiile interstiiale sunt mai frecvente

dect deleiile terminale, deoarece nu implic formarea de

noi telomere necesare pentru stabilizarea cromozomului!.

Toate deleiile produc o !n(!ie ar'ial

+aploinsuficien! pentru genele situate 'n regiunea cromozomial absent. Fn funcie de

dimensiunea fragmentului absent, deleia permite sau nu supravieuirea. Atunci cnd

fragmentul absent depete /< din mrimea setului +aploid, monosomia este incompatibil

cu viaa postnatal. "eleiile submicroscopice microdeleiile! determin (in,ra!e ale

genelr cntig&e, 'n care manifestrile fenotipice sunt datorate pierderii mai multor gene

'nvecinate.

ele mai frecvente deleii 'ntlnite 'n practic sunt sindromul ;olf#1irscorn

del4p!, sindromul cri du cat delp!, sindromul velo)cardio)facial Dieorge del//J--!,

sindroamele3rader#;illi -i Angelmandel -J--)-/! .a.

3$* Cr!"!ii inelari(r)sunt consecina a dou rupturi produse pe brae diferite ale

cromozomului; prin reunirea extremitilor fragmentului cu centromer centric! se formeaz

un cromozom inelar figura .-3.!, iar fragmentele

acentrice terminale! se vor pierde. Aceast anomalie

realizeaz o deleie i monosomie parial a segmentelor

terminale cromozomiale; cromozomii inelari, de exemplu

r/-!, rI!, sunt mai rari 'n practic, deoarece sunt

instabili.

-2

a.

b.

#ig. 6. J. "eleie(

terminal a! i intercalar b!

#ig. 6. 1=. romozom inelar


19/29

37* Inver(iile(inv) sunt determinate de prezena a dou rupturi; 'nainte ca procesul de

reunire s aib loc, segmentul dintre cele dou puncte de ruptur sufer o rotaie de -23 o.

Atunci cnd ambele rupturi sunt localizate pe acelai bra al cromozomului, iar fragmentul

rotit nu conine centromerul, inversia este denumitparacentric figura .--a!. 6nversiile

pericentriceinclud i centromerul, fiind produse prin rupturi pe ambele brae figura .--b!.6nversiile paracentrice nu pot fi recunoscute cu a%utorul te+nicilor clasice de coloraie,

deoarece nu modific forma cromozomului; ele pot fi 'ns identificate prin metodele de

bandare, deoarece succesiunea benzilor este evident alterat. 6nversiile pericentrice pot fi

detectate i cu a%utorul te+nicilor uzuale, atunci cnd rupturile sunt localizate la distane

diferite fa de centromer, deoarece se modific poziia centromerului.

6nversiile sunt anomalii cromozomiale ec+ilibrate, care nu determin modificri ale

cantitii de material genetic, ci doar 'n ordinea genelorde pe segmentele cromozomiale

inversate. Gle produc, 'n sc+imb, tulburri ale procesului de crossing)over, gameii formai

fiind neec+ilibrai.

3:* -&lica'ia (dup) reprezint dublarea unui segment

cromozomial, care se poate ataa %n tandempstrnd succesiunea

genelor! sau se rotete cu -23Y inversnd ordinea genelor

duplicaie %n tandem invers!. onsecina o reprezint apariia unei

tri(!ii ar'ialepentru segmentul duplicat."uplicaia poate avea

ca origine un crossing)over inegal cel mai frecvent!, o translocaie

ec+ilibrat sau un izocromozom.

@a om, duplicaia este mai frecvent 'ntlnit comparativ cu

deleia, iar consecinele sale fenotipice sunt mai puin severe;

duplicaiile produse la nivel molecular pot avea un important rol 'n

evoluie, prin diversificarea genic. ele mai frecvente duplicaii

-H

#ig. 6. 11. 6nversie( paracentric a! i pericentric b!

ba

#ig. 6.1$.6zocromozomi


20/29

sunt( dup5=,care producsindromul 3allister, respectivsindromul arcot#Marie#

+oot.

3* I"cr!"!&l (i) se formeaz prin clivarea anormal, transversal a

centromerului. 6n acest caz, rezult un cromozom telocentric instabil, care poate fi transformat

'ntr)un cromozom metacentric, ale crui brae au un coninut genetic identic, denumitizocromozom alctuit numai din brae scurte sau numai din brae

lungi! figura .-/!.

&rezena unui izocromozom presupune existena unei

monosomii pentru braul pierdut i a unei trisomii pentru braul

implicat 'n formarea izocromozomului. el mai frecvent,

izocromozomul a fost identificat la circa /3< din cazurile de

sindrom Turner iIJ!( pacientele prezint, alturi de un cromozom Inormal, un izocromosom pentru braul lung al celuilalt cromosom I

figura .-0!.

b* An!alii (tr&ct&rale intercr!"!iale

31* Tran(lca'iiile constau 'n transferul unui fragment cromozomial 'ntre doi

cromozomi. Translocaiile pot fi reciproce, robertsoniene i nereciproce inserii!.

0 1ranslocaia reciproc(t)se caracterizeaz printr)un sc+imb reciproc de segmente

cromozomiale 'ntre doi cromozomi neomologi, care au suferit rupturi figura .-4a!. 6n

funcie de lungimea segmentelor cromosomiale sc+imbate, translocaiile reciproce pot fi

egalesau inegale. Translocaiile reciproce au o importan deosebit pentru patologia uman,

deoarece purttorii unei translocaii ec+ilibrate, normali fenotipic, pot da natere unor

descendeni cu o constituie cromozomial anormal translocaie, trisomie sau monosomie

parial!.

/3

#ig. 6.17.:indrom

Turner iIJ!

H HH H

#ig. 6.1:. Translocaie( reciproc a! i robertsonian b!

a b


21/29

0 1ranslocaia robertsonian (rob)saufuziunea centriceste o translocaie reciproc

'ntre doi cromozomi acrocentrici excepie cromozomul X!, omologi sau neomologi, care

sufer rupturi la nivelul braelor scurte. 6n ma%oritatea cazurilor, rupturile se produc la nivelul

centromerelor sau pe braele scurte, foarte aproape de centromer, rezultnd un cromozom

monocentric sau dicentric i dou fragmente acentrice ce conin ambele brae scurte, care sepierd! figura .-4b!; pierderea braelor scurte conin genele pentru A#7 ribozomal! este

lipsit de efecte fenotipice, deoarece sunt suficiente genele rmase pe cromozomii

acrocentrici normali. 7umrul de cromozomi din celul se reduce de la 4 la 4.

$uziunea centric a cromozomilor -0 i -4 8 rob-0J-4J! este cea mai frecvent de

translocaie la om, fiind urmat, ca frecven, de fuziunea centric a cromozomilor -4 i /- )

rob/-J-4J!. &urttorii unei translocaii robertsoniene sunt normali fenotipic, dar pot da

natere unor descendeni anormali; de exemplu, 'n cazul translocaiei rob/-J-4J!, prinfecundare cu gamei normali pot rezulta ase tipuri de zigoi( normal, cu translocaie

robertsonian, cu trisomie -4, cu monosomie -4, cu trisomie /- i monosomie /-.

0 2nseria (ins) este o translocaie

nereciproc ce const 'n inseria unui segment

cromozomial 'n regiunea interstiial a unui

cromozom neomolog; este condiionat de prezena a

trei rupturi dou pe un cromozom i una pe cellalt

cromozom! figura .-.!, fiind astfel o anomalie

rar. "in nou, purttorul inseriei este sntos, dar

descendenii si pot fi neec+ilibrai genetic cu

monosomie sau trisomie parial!.

3$* Cr!"!ii ,icentrici (dic) rezult din deleia regiunilor telomerice de la doi

cromozomi, urmat de fuzionarea lor

telomeric figura .-.!. 7umrul de

cromozomi din celul se reduce la 4. "ac

cei doi centromeri sunt suficient de

'ndeprtai unul de cealalt, unul dintre ei se

inactiveaz rezultnd un cromozom

pseudocentric, care se poate menine pe

parcursul a mai multe generaii celulare.

romozomul dicentric cu ambele

centromere active este instabil i va fi

eliminat 'n timpul diviziunii.

/-

H H

#ig. 6.1.6nserie

H H

#ig. 6.16.romozom dicentric


22/29

$. An!alii cr!"!iale n&!erice

@a om, celulele somatice normale sunt diploide /n 1 4 de cromozomi!, iar celulelesexuale normale sunt +aploide n 1 /0 de cromozomi!. Anomaliile numrului de cromozomi

sunt de dou tipuri(poliploidiii aneuploidii, care pot fi omogenesau "n mozaic.

a* Plili,ia reprezint multiplicarea setului aploid (n) de cromozomi, de exemplu

0n, 4n, n etc. :ingurele poliploidii identificate la om sunt triplodia i tetraploidia.

31*=n set +aploid de cromozomi suplimentari determin apariia unei celule trili,e

0n 1 H cromozomi!; formula genetic pentru o astfel de celul este H,III, H,IIX cea

mai frecvent! sau H,IXX.Triploidia este incompatibil cu viaa postnatal, fiind observat frecvent la embrionii

avortai 'n primele sptmni de sarcin. Ma%oritatea produilor de concepie triploizi care au

supravieuit o anumit perioad de timp au avut o constituie cromozomial 'n mozaic 0nS/n,

cu prezena unui numr mare de celule diploide.

Triploidia poate fi consecinaunor defecte din timpul(

Z meiozei( lipsa diviziunii unuia din precursorii celulelor sexuale, ducnd la apariia

unui gamet diploid; este frecvent lipsa eliminrii globulului polar din ovocitul 66, urmat defecundarea cu un spermatozoid normal diginie!.

Z mitozei( 'n cazul mozaicurilor 0nS/n!

Z fecundrii( fertilizarea ovulului de ctre doi spermatozoizi dispermie!;

ercetrile efectuate cu a%utorul te+nicilor de bandare sugereaz c factorii paterni, i

'ndeosebi dispermia, sunt sursa predominant a triploidiei la specia uman.

3$* Tetrali,ia 4n 1 H/ cromozomi!, multiplicarea de 4 ori a numrului +aploid de

cromozomi H/,IIII, H/,IIXX etc.!, este extrem de rar i 'ntotdeauna letal. &oate fi

consecina fuzionrii a doi gamei anormali, neredui /n!, dar acest mecanism este

improbabil sunt menionate doar cteva cazuri 'n literatur!. Gste mai plauzibil ipoteza

suprimrii primei diviziuni de clivare a unui zigot diploid, dup diviziunea cromozomilor, dar

'nainte de diviziunea citoplasmei absena citoLinezei!.

&oliploidia poate apare i 'n decursul vieii adulte, datorit unui accident mitotic )

a$senacito%inezei (endomitoza)( cromozomii se comport normal pn 'n stadiul de telofaz,

dar citoLineza nu se produce, rezultnd o celul tetraploid cu 4n cromozomi

monocromatidieni.

//


23/29

elule poliploide se 'ntlnesc 'n unele esuturi i 'n condiii normale; astfel,

megacariocitele din mduva osoas au de 2)- ori numrul +aploid de cromozomi. elule

tetraploide sunt prezente, de asemenea, i la nivelul ficatului 'n regenerare, ca urmare a

absenei citoLinezei.

b* Ane&li,iileAneuploidiaeste modificarea numrului de cromozomi din una sau mai multe pereci;

pot exista unul sau mai muli cromozomi 'n plus sau 'n minus fa de numrul normal.

Aneuploidia este 'nregistrat 'n populaia uman mai frecvent comparativ cu

poliploidia, iar consecinele sale sunt importante pentru patologia uman. Aneuploidia implic

modificri numerice att la nivelul autozomilor, ct i a cromozomilor sexuali I sau X!.

Z N&li(!ia8 este anomalia 'n care ambii cromozomi ai unei perec+i sunt abseni

/n/!; nulisomia este incompatibil cu viaa postnatal, fiind 'ntlnit doar la embrionii

umani avortai timpuriu.

Z Tri(!iile se caracterizeaz prin prezena 'ntr)o celul a unui cromozom

suplimentar la o perec+e de omologi /n[-!. Ma%oritatea trisomiilor complete sunt neviabile

la specia uman, 'ntlnite doar printre produii de concepie avortai spontan cel mai frecvent

sunt avortai spontan embrionii cu trisomie autozomal -!; singurele excepii sunt trisomiile

autozomale 2, -0, -2, /- i gonozomale III, IIX, IXX!

Z %n(!iile constau 'n lipsa cromozomului unei perec+i /n)-!. :ingura

monosomie complet viabil la om este monosomia I

Z Fn cazul gonozomilor sunt posibile i tetra(!ii42,IIII; 42,IIXX; 42,IIIX!

sau c+iar enta(!ii4H,IIIII; 4H,IIIIX!.

Ca&"ele ane&l,iei

1. auzele principale ale aneuploidiei omogenesunt erori produse "n cursul meiozei(

nn,i(K&nc'ia 3ne,i(K&nc'ia*i pierderea de cromozomi datorit procesului de retar,areana)a"ic figura .-5.!.

a*Nn,i(K&nc'ia !eitic

7on)dis%uncia reprezint lipsa separrii cromozomilor unei perec+i de omologi 'n

anafaza meiozei 6 non#disjuncia cromozomial! sau a cromatidelor surori ale unui

cromozom meioza 66 non#disjuncia cromatidian!; datorit acestei erori, ambele elemente

cromozomul sau cromatida! trec 'n una din celulele)fiice i vor lipsi 'n cealalt celul)fiic.

7on)dis%unciapoate interesa cromozomii somatici sau cromozomii sexuali.

/0


24/29

7on)dis%uncia

din gametogenez

determin apariia

unor gamei anormali,

avnd consecinediferite la brbai i la

femei, din cauza

particularitilor

gametogenezei la cele

dou sexe figura

.-2!. Astfel, la

brbat, dintr)unspermatocit primar

rezult patru spermatozoizi funcionali figura .-2!.

"in acest motiv, la brbat, nondis%uncia 'n decursul primei meioze va determina apriia unor

spermatozoizi disomici n[-! i nulisomici n)-!, 'n timp ce nondis%uncia care survine 'n

decursul meiozei 66 va produce i gamei normali, alturi de gamei disomici i nulisomici

figura .-H.!.

3a femeie, dintr)un ovocit

primar rezult un singur ovul

funcional, fiecare diviziune

meiotic fiind 'nsoit de

eliminarea unui globul polar;

non)dis%uncia survenit fie 'n

decursul primei, fie a celei de

a doua meioze, nu poate

produce dect ovule

anormale, disomice sau

nulisomice figura ./3.!.

"up fecundarea cu un

gamet normal, gameii

disomici i nulisomici vor

forma un zigot trisomic sau

monosomic. &osibilitatea ca

un zigot anormal s fie

/4

#ig. 6.1>. :permatogeneza i ovogenezanormal

%EIOA II

%EIOA I

0er!at"i"i

0er!ati,e

0er!atcite II

0er!atcit IIX

X

X

I

II X

I I X X

Prev&l iglb&li lari

%EIOA I

%EIOA II

Ov&l

Ovcit II iglb&l lar

Ovcit III

II

II

I

I I

%eta)a"

-i(K&nc'ieana)a"ic

Retar,areana)a"ic

Nn ,i(K&nc'ie

#ig. 6.1


25/29


26/29

b* Retar,area 3nt;r"ierea* ana)a"ic fig. .-5.! const 'n deplasarea cu "nt?rziere a

unui cromozom cromatid! 'n cursul anafazei meiozei 6 sau 66 i care, 'n momentul refacerii

membranelor nucleare, va rmne 'n afara celulelor)fiice. Fn consecin, apar gamei

nulisomicicare, prin fecundare, vor forma zigoi monosomici.

$.Aneuploidiile %n mozaic sunt de obicei consecina unei erori produse "n cursul

mitozei zigotului.

a* Nn,i(K&nc'ia "igtic. #ezultatul non)dis%uniei zigotice este apariia unui

mozaicmioploid), a crui constituie cromozomial depinde de momentul 'n care a avut loc

accidentul mitotic. Astfel, dac non)dis%uncia intereseaz prima diviziune de clivare a unui

zigot normal, va rezulta un produs de concepie care prezint dou linii celulare anormale( una

monosomic i una trisomic pentru cromozomul 'n cauz figura ./-a!. "ac non)dis%unciaintereseaz a doua diviziune de clivare a zigotului va rezulta un blastocist mixoploid alctuit

din trei linii celulare( una normal disomic!, una trisomic i una monosomic fig. ./-b!

b* Retar,area ana)a"ic are drept rezultat apariia unor clone celulare cu /n)-S/n

cromozomi.

7. An!aliile cr!"!iale ,b;n,ite

"up natere, spontan sau sub aciunea unor ageni mutageni, 'n celulele somatice pot

apare anomalii cromozomiale dobndite.

/

#ig. 6.$1. onsecinele unei non)dis%uncii zigotice interesnd prima a! sau a doua

diviziune b! de clivare a zigotului

3a*

3b*


27/29

Fn funcie de durata expunerii i de eficiena mecanismelor reparatorii, agenii

mutagenipot produce rupturi cromozomiale sau cromatidiene! i uneori deleii, translocaii

sau cromozomi inelari.

O serie de afeciuni monogenice ereditare cu risc de cancerizare Ieroderma

pigmentosum, anemia $anconi, ataxia teleangiectazia .a.! sunt caracterizate prin instabilitatecromozomialrupturi, sc+imburi de fragmente sau alte defecte!; modificrile nu sunt 'ns

clonale.

"iferite anomalii cromozomiale sunt prezente i 'n celulele maligne(

) cromozomii minusculidou$le minutes! sau regiunile cromozomiale omogen colorate

omogenousl7 stained regions @ 1&! sunt manifestri citologice ale amplificrii genice

creterea accentuat a numrului de copii ale unor protooncogene!;

) 'n anumite tipuri de cancer se 'ntlnesc anomalii cromozomiale clonale, destul despecifice; de exemplu, cr!"!&l Pila,eliaeste rezultatul unei translocaii tH;//! i

este specific leucemiei mieloide cronice dei a fost descris i 'n unele leucemii acute!.

:. Cn(ecin'ele )entiice ale an!aliilr cr!"!iale

Fn funcie de consecinele fenotipice, anomaliile cromozomiale se 'mpart 'n(

) anomalii ec+ilibrate, 'n care cantitatea de material genetic rmne nemodificat ifenotipul este normal;

) anomalii neec+ilibrate, 'n care cantitatea de material genetic se modific 'n plus

sau minus! i fenotipul este anormal;

1* Cn(ecin'ele an!aliilr cr!"!iale ecilibrate

Anomaliile ec+ilibrate translocaii reciproce, inversii! determin, 'n general, un

fenotip normal, dar au consecine asupra reproducerii(

) datorit prezenei anomaliei structurale, sinapsa 'ntre cromozomii omologi esteanormal i produce $locarea gametogenezei;

) producerea de gamei anormali care, dup fecundare, formeaz embrioni cu

monosomii sau trisomii pariale uneori complete!, care de multe ori sunt eliminai prin avort

spontan circa - din /3 de persoane aparent sntoase are o anomalie cromozomial

ec+ilibrat care poate da tulburri ma%ore de reproducere!.

$* Cn(ecin'ele an!aliilr cr!"!iale neecilibrate

Anomaliile neec+ilibrate poliploidii, aneuploidii, deleii, duplicaii, cromozomi

inelari, izocromozomi! sunt modificri cantitative ale materialului genetic anomalii de dozaj

/5


28/29

genic!; 'ntruct informaia genetic din cromozomii anormali nu este modificat calitativ,

fenotipul anormal este consecina excesului sau lipsei unei gene normale.

Anomaliile de doza% genic se caracterizeaz printr)o serie de modificri comune(

tulburri de cretere pre) i postnatal, dismorfie facial, anomalii congenitale ma%ore

multiple, alterri ale structurii i funciei sistemului nervos central manifestate prin 'ntrzieri'n dezvoltarea psi+o)motorie!, modificri ale dermatoglifelor, anomalii ale funciei gonadelor.

$actorii care influeneaz gravitatea afectrii fenotipice sunt(

(a) "rimea dezec5ilibrului genetic. &oliploidiile, trisomiile cromozomilor mari i

monosomiile autozomale sunt incompatibile cu viaa; cu ct dimensiunea cromozomului este

mai mare, cu att gravitatea trisomiilor autozomale este mai mare tri -0 ] tri -2 ] tri /-!.

(b) 1ipul de anomalie. Monosomiile sunt mai grave dect trisomiile i sunt letale

pentru toi autozomii, dar i a ma%oritii cromozomilor I. Aneuploidiile cromozomilorsexuali sunt mai puin grave dect cele ale autozomilor, datorit inactivrii pariale a

cromozomilor I suplimentari.

(c) 6oninutul genic i cantitatea de eucromatin75eterocromatin a cromozomului

implicat. Anomaliile care intereseaz regiunile eucromatice sunt mai grave dect cele care

intereseaz regiunile bogate 'n +eterocromatin.

(d) umrul celulelor afectate. Aneuploidiile omogene sunt mai grave dect cele 'n

mozaic.

. #recven'a an!aliilr cr!"!iale

Anomaliile cromozomiale sunt frecvente la specia uman(

) circa -3< din gameii persoanelor normale;

) 3)3< dintre avorturile spontane precoce;

) -3< dintre nou)nscuii mori;

) 3,5)-< dintre nou)nscuii vii;

) /< dintre sarcinile femeilor 'n vrsta de peste 0 de ani.

6. Ca&"ele an!aliilr cr!"!iale

auzele aneuploidiilor produse prin non)dis%uncie sau retardare anafazic sunt

'nc neelucidate. Gste 'ns cert asocierea dintre v?rsta "naintat a mamei 'n

momentul concepiei i incidena mare a trisomiilor la copii corelat probabil cu

particularitile meiozei materne 8 mai ales blocarea ovocitelor 'n profaza meiozeipentru cteva zeci de ani!. "e exemplu, riscul de non)dis%uncie este de(

/2


29/29

) -(-.333 8 pentru femeile cu vrsta sub / de ani;

) -(-33 8 pentru femeile 'n vrst de 05 de ani;

) -(-3 8la vrsta de 4 de ani.

#olul posibil al factorilor externi radiaii, infecii virale, +ormoni, medicamente,

contraceptive, cafea, fumat etc! nu a fost dovedit tiinific. "e asemenea, non)dis%uncia pares fie supus unui control genetic( existena unei predispoziii la non)dis%uncie este sugerat

de concentrarea familial a unor aneuploidii de exemplu, sindrom Klinefelter, sindrom

Turner i trisomie I la diferii membri ai unei anumite familii!.

Fntruct numrul descendenilor normali este mai mare dect cel al descendenilor

purttori de anomalii cromozomiale, se poate presupune c 'n decursul vieii intrauterine are

loc o selecie care favorizeaz supravieuirea produilor de concepie cu o constituie

cromozomial normal. Aceast ipotez este susinut de faptul c produii de avort prezint'n mod frecvent anomalii cromozomiale. O alt explicaie a predominanei indivizilor normali

printre descendenii purttorilor de anomalii cromozomiale este aceea c ovocitul secundar

anormal disomic! poate fi supus unei nondis%uncii 9de normalizareP, rezultnd un ovul

normal i un globul polar trisomic nefuncional!.

6. VARIABILITATEA GENETICA

Documents

Transcript of 6. VARIABILITATEA GENETICA