39. Cancerul bronho-pulmonar - umfiasi.ro de Medicina... · locuitori/an la femei. În cadrul...

33
5 39. Cancerul bronho-pulmonar - epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie. EPIDEMIOLOGIE Cancerul bronho-pulmonar (CBP) reprezintă cea mai importantă neoplazie umană în termenii incidenţei şi mortalităţii.Incidenţa CBP în Uniunea Europeană este de 52.5/ 100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 48.7/100.000 locuitori/an (375.000 cazuri noi şi 347.000 decese în 2000). La sexul masculin incidenţa este de 82,5/100.000 bărbaţi/an, şi mortalitatea de 77,0/100.000 bărbaţi/an, iar la sexul feminin de 23,9/100.000 femei/an, şi respectiv 22.3 cazuri/100.000 femei/an [1]. Aproximativ 90% din mortalitatea produsă de CBP la bărbaţi şi 80% la femei, este atribuită fumatului. În Europa, ratele de mortalitate sunt în creştere accentuată la sexul feminin, datorită numărului din ce în ce mai mare de femei fumătoare. Supravieţuirea la 5 ani a crescut modest în ultimii 25 ani, rămânând de aproximativ 14% [2,3]. În Romania, în aceeaşi perioadă, CBP înregistrează o mortalitate de 59.29/100.000 locuitori/an la bărbaţi şi respectiv 12.4/100.000 locuitori/an la femei. În cadrul mortalităţii specifice prin cancer, CBP ocupă locul I la bărbaţi şi locul III la femei. CBP prezintă două tipuri majore clinice, histologice şi terapeutice: cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare (non-small cell, CBPNM) şi cancerele bronho-pulmonare microcelulare (small cell, cu celule mici, „în bob de ovăz”, CBPCM) [4].

Transcript of 39. Cancerul bronho-pulmonar - umfiasi.ro de Medicina... · locuitori/an la femei. În cadrul...

5 39. Cancerul bronho-pulmonar

- epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie.

EPIDEMIOLOGIE Cancerul bronho-pulmonar (CBP) reprezintă cea mai importantă neoplazie umană în termenii incidenţei şi mortalităţii.Incidenţa CBP în Uniunea Europeană este de 52.5/ 100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 48.7/100.000 locuitori/an (375.000 cazuri noi şi 347.000 decese în 2000). La sexul masculin incidenţa este de 82,5/100.000 bărbaţi/an, şi mortalitatea de 77,0/100.000 bărbaţi/an, iar la sexul feminin de 23,9/100.000 femei/an, şi respectiv 22.3 cazuri/100.000 femei/an [1]. Aproximativ 90% din mortalitatea produsă de CBP la bărbaţi şi 80% la femei, este atribuită fumatului. În Europa, ratele de mortalitate sunt în creştere accentuată la sexul feminin, datorită numărului din ce în ce mai mare de femei fumătoare. Supravieţuirea la 5 ani a crescut modest în ultimii 25 ani, rămânând de aproximativ 14% [2,3]. În Romania, în aceeaşi perioadă, CBP înregistrează o mortalitate de 59.29/100.000 locuitori/an la bărbaţi şi respectiv 12.4/100.000 locuitori/an la femei. În cadrul mortalităţii specifice prin cancer, CBP ocupă locul I la bărbaţi şi locul III la femei. CBP prezintă două tipuri majore clinice, histologice şi terapeutice: cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare (non-small cell, CBPNM) şi cancerele bronho-pulmonare microcelulare (small cell, cu celule mici, „în bob de ovăz”, CBPCM) [4].

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 2

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular

HISTOLOGIE Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (CBPNM, 80-85% dintre carcinoamele pulmonare) reprezintă un ansamblu heterogen format din cel puţin 3 tipuri histologice distincte, incluzând carcinomul scuamos (epidermoid), adenocarcinomul şi carcinomul cu celule mari (nediferenţiat). Aceste tipuri histologice sunt clasificate împreună deoarece prezintă aspecte biologice, clinice şi terapeutice similare. TABEL 1. Clasificarea OMS a cancerelor non-microcelulare [5] I. Carcinom scuamocelular (50%) epidermoid cu celule fusiforme II. Adenocarcinom (15%) acinar papilar mucinos bronhiolo-alveolar III. Cu celule mari (anaplazic) (15%) cu celule mari cu celule mici cu celule clare IV. Adenoscuamos

DIAGNOSTIC Examen clinic O minoritate de pacienţi se prezintă cu leziune pulmonară asimptomatică. Semnele clinice şi simptomele CBP pot fi împărţite în 4 categorii, în funcţie de origine: • creşterea tumorală locală: tuse, spută, hemoptizie, dispnee, stridor,

wheezing, pneumonită cu febră şi tuse productivă etc. • extensia regională: disfonie, obstrucţie traheală, disfagie, dispnee,

pareză de nerv frenic, pleurezie, pericardită, sindrom de compresiune de venă cavă superioară etc.

• diseminarea metastatică: dureri osoase/ fracturi patologice, hepatomegalie, icter, deficite motorii/ paralizii, deficite senzoriale, cefalee etc.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 3

• sindroamele paraneoplazice: hipocratism digital, hipercalcemie, ginecomastie, dermatomiozită, hipercoagulabilitate, sindrom Eaton-Lambert etc [6,7].

Investigaţii de stadializare şi apreciere a factorilor de risc • radiografie toracică • examen CT toracic şi abdominal superior • examen neurologic şi examene imagistice cerebrale (CT, IRM)

− doar în cazuri simptomatice • scintigrama osoasă

− în prezenţa durerilor osoase şi/sau creşterii fosfatazei alcaline/ calciului seric • bronhoscopie (evaluare endoscopică a extensiei tumorale, prelevare de

aspirat pentru citologie, biopsie endobronşică). • examen anatomo-patologic al aspiratului bronşic şi/sau al fragmentului

bioptic • mediastinoscopie cu biopsie ganglionară:

− pacienţi operabili, cu ganglioni mediastinali >1 cm în diametrul cel mai mic (examen CT) − biopsia endobronşică este negativă sau nu s-a putut efectua

• biopsie pleurală/ citologie din lichidul pleural − în cazul pleureziilor asociate unor opacităţi pulmonare

• biopsie (ghidată CT) pentru a exclude boala metastatică la pacienţi operabili cu leziuni izolate evidenţiate imagistic la nivel suprarenalian sau hepatic

• statusul funcţional respirator − pentru pacienţii cu indicaţie chirurgicală

• determinarea markerilor tumorali (AFP, CEA) nu este rezonabilă (sunt nespecifici şi nu au valoare diagnostică şi în urmărire) [8].

STADIALIZARE Pacienţii cu CBPNM trebuie stadializaţi conform sistemului TNM (ediţia a 7-a) adoptat de AJCC/UICC în 2009 [8]. TABEL 2. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor bronho-pulmonare T (tumora primară) Tx tumora primară nu poate fi evaluată; sau tumoră dovedită prin prezenţa celulelor maligne în spută sau lavaj bronşic, dar care nu poate fi vizualizată prin imagistică sau bronhoscopie To fără evidenţa tumorii primare Tis carcinom in situ T1 tumoră ≤ 3 cm, înconjurată de parenchim pulmonar sau pleură viscerală şi fără invazie, (demonstrată bronhoscopic), proximal de bronhia lobară (ex. nu în bronhia principală)* T1a tumoare de maxim 2cm în dimensiunile maxime

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 4 T1b tumoare mai mare fe 2cm dar nu mai mare de 3cm în dimensiunile maxime T2 tumoră mai mare de 3cm dar nu mai mare de 7 cm: sau tumoare cu una din următoarele trăsături:: - invadează bronhia principală, la ≥ 2 cm de carină - invadează pleura viscerală - este asociată cu atelectazie/ pneumonită obstructivă, care se extinde până în regiunea hilară, dar nu cuprinde întregul plămân T2a tumoare mai mare de 3cm dar nu mai mare e 5cm în dimensiunile maxime T2b tumoare mai mare de 5cm dar nu mai mare de 7cm în dimensiunile maxime T3 tumoră mai mare de 7cm sau una care invadează direct una din următoarele structuri: peretele toracic (inclusiv tumorile de sulcus superior), diafragm, nervul frenic, pleura mediastinală, pericardul parietal: sau tumorile în bronhia principală la mai puţin de 2cm distal de carenă dar fără invazia carenei: sau asociată cu atelectazie sau pneumonita obstructivă a întregului plămân sau noduli tumorali separaţi în acelaşi lob ca tumora primară. T4 tumoră de orice dimensiuni care invadează direct oricare din următoarele: mediastinul, inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina; sau noduli tumorali separaţi în lobi pulmonari controlateral de tumora primară. sau tumora cu pleurezie malignă** N (adenopatiile loco-regionale) Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi No fără metastaze în ganglionii limfatici regionali N1 metastaze în ganglionii peribronşici ipsilaterali şi/sau hilari ipsilaterali şi ganglionii intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie directă a tumorii primare N2 metastaze în ganglionii mediastinali ipsilaterali şi/sau subcarinali N3 metastaze în ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau controlaterali scalenici, sau supraclaviculari M (metastazele la distanţă) Mx Metastazele la distanţă nu pot fi evaluate Mo Metastaze la distanţă absente M1 Metastaze la distanţă prezente M1a noduli tumorali separaţi în lob controlateral: tumoare cu noduli pleurali sau pleurezie malignă sau pericardită. M1b metastaze la distanţă pTNM Clasificarea patologică Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice. pNo – Examinarea histologică după limfadenectomie va include ≥6 ganglioni hilari şi mediastinali Gruparea pe stadii Cancer ocult Tx No Mo Stadiul 0 Tis No Mo Stadiul IA T1a,b No Mo Stadiul IB T2a No Mo Stadiul IIA T2b N1 Mo T1a,b N1 Mo T2a N1 Mo Stadiul IIB T2b N1 Mo T3 No Mo Stadiul IIIA TT1a,b N2 Mo T3 N1, N2 Mo T4 N2 Mo Stadiul IIIB T4 N2 Mo Orice T N3 Mo Stadiul IV Orice T Orice N M1

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 5

PROGNOSTIC Factorii de prognostic favorabil în stadiile iniţiale (I, II şi III rezecabile) • mărimea tumorii • prezenţa sau absenţa metastazelor în ganglionii regionali • vârsta > 60 ani • sexul masculin • posibilitatea practicării unei rezecţii radicale (pneumectomie,

lobectomie, segmentectomie) Factorii de prognostic nefavorabil în stadiile avansate (III nerezecabile şi IV) • statusul de performanţă depreciat • pierderea ponderală > 10% în 6 luni înaintea diagnosticului • prezenţa simptomelor sistemice • valorile crescute ale LDH seric şi scăzute ale hemoglobinei • sexul masculin • histologia de carcinom cu celule mari sau adenocarcinom, faţă de

carcinoamele epidermoide sau bronhiolo-alveolare [2,3]. Factorii corelaţi cu un prognostic nefavorabil în general • prezenţa simptomelor pulmonare • dimensiunile tumorii > 3 cm • histologia non-epidermoidă • metastazele multiple ganglionare • invazia vasculară • numărul mare de vase tumorale pe blocul tumoral [10].

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia

• În majoritatea cazurilor, vindecarea ar putea fi obţinută numai printr-o rezecţie chirurgicală completă, dar aceasta este posibilă numai în 15-20% din cazuri.

• Stadiile localizate (I, II şi IIIA) sunt considerate ca operabile şi trebuie tratate cu chirurgie în primă intenţie. Procedura chirurgicală standard este lobectomia sau bilobectomia (rezultate echivalente cu

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 6

pneumectomia; rezecţia segmentară prezintă un risc substanţial de recidivă locală).

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

• Radioterapia (RT) toracică, considerată ca tratament standard pentru CBP local avansate inoperabile, determină un impact limitat asupra supravieţuirii, şi obţine remisiuni pe termen lung în numai 10% din cazuri [2].

• RT postoperatorie ameliorează supravieţuirea la pacienţii în stadiile II şi III de CBPNM supuşi chirurgiei radicale, cu N2 rezecate, dar prezintă efect detrimental la pacienţii cu boală No şi N1 rezecată. RT poate fi benefică la pacienţii cu N2 şi detrimentală la pacienţii cu status N1 şi când se asociază cu chimioterapia.

• Rezultatele obţinute de RT singură în formele local avansate sunt nesatisfăcătoare: supravieţuire medie 9-13 luni, supravieţuire la 2 ani 15-20% şi supravieţuire la 5 ani 3-5% [7].

• Asocierea concomitentă a chimioterapiei (CHT) la RT creşte supravieţuirea în formele local avansate de CBP [11,12]. − Două studii randomizate au demonstrat că chirurgia nu ameliorează suravieţuirea în

comparaţie cu chimio-radioterapia (CHT-RT) secvenţială sau concomitentă definitivă la pacienţii cu CBPNM în stadiul III.

− O meta-analiză concluzionează că administrarea concomitentă a CHT-RT ameliorează supravieţuirea, dar cu preţul unei toxicităţi importante (esofagita acută); în ciuda riscului crescut de spitalizare, CHT-RT concomitentă nu este o strategie mai costisitoare.

• La pacienţii în stadiul III de CBPNM, cu risc crescut de toxicitate la CHT-RT concomitentă, se va utiliza secvenţial CHT urmată de RT accelerată (poate obţine rezultate favorabile).

• RT de tip involved field reprezintă standardul actual la pacienţii cu CBPNM în stadiul III (incidenţă scăzută a pneumonitei, ameliorarea supravieţuirii). Deşi dozele mai mari de RT sunt fezabile la pacienţii în stadiul III selectaţi, nu există dovezi pentru a susţine utilizarea de rutină a dozelor mai mari de de 64-66 Gy în CHT-RT concomitentă.

Tratamentul sistemic: Chimioterapia Chimioterapia a devenit în ultima decadă un tratament-cheie al CBPNM avansate. Chimioterapia primară Chimioterapia (CHT) bazată pe cisplatin poate conduce la prelungirea supravieţuirii, controlul simptomelor şi o calitate a vieţii superioară comparativ cu tratamentul simptomatic (best supportive care) la pacienţii

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 7

cu boală avansată; deşi ameliorarea supravieţuirii este semnificativă statistic, acest avantaj este mic şi este limitat numai la pacienţii cu stare generală bună (IK >70%, ECOG PS 0-2). • Cisplatin prezintă un discret avantaj faţă de carboplatin în termenii

supravieţuirii şi ratelor de răpuns, fără o creştere a incidenţei efectelor toxice severe [15,35].

• Asociaţiile citostatice cu cisplatin determină rezultate mai bune decât monoterapia în termenii ratelor de răspuns (RR), timpului până la progresie (TTP) şi supravieţuirii generale [13]. − risc de deces redus cu 26% în stadiile IIIB şi IV − supravieţuire mediană crescută cu 6-9 luni în stadiul IV (supravieţuire la 1 an 20-30%)

• Datele disponibile actual indică că sunt necesare maximum 3-6 cicluri de CHT pentru a obţine supravieţuirea optimală, cu o toxicitate minimă.

• Noile asociaţii citostatice (cu gemcitabină, taxani şi vinorelbină) sunt mai bine tolerate, determină RR şi supravieţuire cel puţin similare sau mai bune în CBPNM avansate decât monoterapia/ asociaţiile de cisplatin cu citostatice de generaţia I. Dubletele de săruri de platină cu citostatice de generaţia III sunt regimurile de referinţă actuale, cel puţin la pacienţii cu status bun de performanţă selectaţi, atât în stadiile avansate cât şi în cele precoce [14,22].

• Într-un studiu pe 1725 pacienţi (Scagliotti G, 2007), asociaţia pemetrexed şi cisplatin în linia I de tratament a pacienţilor cu CBPNM local avansat/metastatic a demonstrat supravieţuire generală, rate de supravieţuire fără progresie şi de răspuns similare cu asociaţia gemcitabină şi cisplatin (GC), însă cu tolerabilitate mai bună şi administrare mai convenabilă [38] .

• La pacienţii cu stadiul IV CBPNM, prima linie de chimioterapie va fi oprită la momentul progresiei bolii sau după patru cicluri de chimioterapie.la pacienţii cu boală staţionară (BS) dar neresponsivă la tratament. Chimioterapia cu dublă asociere (dublet) trebuie administrată nu mai mult de 6 cure. La pacienţii cu boală staţionară sau cu răspuns după patru cicluri de chimioterapie, tratamentul imediat cu un citostaic alternativ în monoterapie precum. pemetrexed la pacienţii cu histologie non-epidermoidă sau docetaxel sau erlotinib la pacienţii neselectaţi poate fi considerată.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 8

Este de asemenea acceptabilă iniţierea chimioterapiei de linia II-a la momentul progresei bolii după o pauză după un număr fix de cure de chimioterapie.( recomandări ASCO (2011). TABEL 3. CITOSTATICE ACTIVE ÎN CBPNM [9]

Citostatic Categoria Vinorelbină Gemcitabină Docetaxel Paclitaxel Pemetrexed

Generaţia III

Cisplatin Carboplatin Etoposid Ifosfamid Vinblastin Vindesin

Generaţiile I şi II (“clasice”)

• Nici una dintre asociaţiile cu derivaţi de platină şi noii agenţi nu pare

semnificativ superioară celorlalte în studiile mari randomizate. • Regimuri recente de CHT ce nu includ cisplatin (ex. docetaxel-

gemcitabină [DG], paclitaxel-gemcitabină [GP], paclitaxel-carboplatin [PC]) au confirmat rezultate echivalente cu cele cu cisplatin, dar cu toleranţă mai bună, reprezentând o alternativă viabilă la pacienţii care prezintă contraindicaţii pentru administrarea cisplatin [16]. − Un singur studiu mare de fază III (TAX 326), din cele 4 întreprinse până în prezent, a

demonstrat un beneficiu în termenii supravieţuirii, ratei de răspuns şi calităţii vieţii pentru regimul docetaxel-cisplatin faţă de vinorelbină-cisplatin în linia I de tratament pentru CBPNM avansate.

− Monoterapia cu docetaxel reprezintă o opţiune adecvată la pacienţii vârstnici, fragili sau la cei cu status de performanţă nefavorabil [36].

• Asociaţiile de trei citostatice (triplete) nu conferă un beneficiu de supravieţuire faţă de dubletele cu derivaţi de platină şi sunt mai toxice.

• Costul ridicat al noilor combinaţii impune o evaluare critică a utilizării acestora.

Terapia standard actuală a CBPNM avansate trebuie să fie o asociaţie de 2 citostatice, iar selecţia acestora trebuie să fie bazată pe toxicitate, cost, disponibilitate şi experienţă. • Pacienţii vârstnici pot beneficia de polichimioterapie, dar nu şi cei cu

status de performanţă nefavorabil (ECOG PS >1). Aceştia pot fi candidaţi pentru monoterapie cu citostatice de generaţia III sau posibil cu noii agenţi ţintiţi (ex. erlotinib), inhibitorii de tirozinkinază EGFR fiind la fel de activi ca şi CHT la pacienţii cu vârste >70 de ani.

• Supravieţuirea reprezintă un parametru mai adecvat de măsură a eficacităţii tratamentului decât răspunsurile obiective.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 9

• Factorii prognostici corelaţi favorabil cu răspunsul la CHT şi supravieţuirea sunt: ECOG PS 0-1, volumul tumoral redus, sexul feminin, vârsta > 70 ani, terapia cu cisplatin; vârsta nu este un factor prognostic pentru supravieţuire! [17,18,19].

Chimioterapia adjuvantă Tratamentul primar al stadiilor II şi stadiul IIIA (cN0-1) este rezecţia chirurgicală. Totuşi, chiar după o rezecţie completă, ratele de vindecare sunt dezamăgitoare, făcând necesară CHT şi RT adjuvantă. • Beneficiile CHT adjuvante (cu cisplatin) în formele rezecabile de

CBPNM, în termenii supravieţuirii generale şi supravieţuirii fără boală, sunt clar dovedite, şi sunt independente de alţi factori prognostici [20].

Studiile randomizate cu dublete cu cisplatin au confirmat un beneficiu de supravieţuire generală de la 5% la 15% la 5 ani, şi CHT adjuvantă este recomandată actual la pacienţii cu ECOG PS bun cu CBPNM în stadiile IIA, IIB sau IIIA rezecate (dar nu şi în stadiul I). • Asocierea cisplatin (DT 400 mg/m²) şi vinorelbină pare cea mai activă

în adjuvanţă. • Chimioterapia de întreţinere (menţinere) nu conferă un avantaj de

supravieţuire. TABEL 3. Protocoale de chimioterapie recomandate în CBPNM [8] Linia I de tratament PG / CG Cisplatin 100 mg/m² I.V. ziua 1 sau Carboplatin AUC 5 I.V. ziua 1 Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8,(15) Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. RR 30-54%, supravieţuire mediană 8-14 luni VLB + C-DDP Cisplatin 80-120 mg/m² I.V. ziua 1 Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 10’) zilele 1,(8),(15) Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. RR şi supravieţuire crescute (35-51% vs. 14%, 9.3 luni vs. 7.2 luni) faţă de vinorelbina singură PV Cisplatin 120 mg/m² I.V. ziua 1 Vinblastin 6 mg/m² I.V. zilele 1,8 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. RR 20-25%, supravieţuire mediană 6.5 luni PC Paclitaxel 225 mg/m² I.V. ziua 1 Carboplatin AUC 5-7 I.V. (perfuzie 30’) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 27-63%, supravieţuire mediană 9-13 luni

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 10 PP Paclitaxel 135 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) ziua 1 Cisplatin 75 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 27-52%, supravieţuire mediană 9.6-10 luni EP Cisplatin 60-100 mg/m² I.V. ziua 1 Etoposid 120 mg/m² I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. RR 20-30%, supravieţuire mediană 6.5 luni CE Carboplatin 300 -375 mg/m² I.V. ziua 1 Etoposid 100-130 mg/m² I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. RR 10-30% PCis Pemetrexed* 500 mg/m2 I.V. ziua 1 Cisplatin 75 mg/m2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni, 6 cicluri. DOC + C-DDP Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1 Cisplatin 75 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 35-51%, supravieţuire mediană 8-13 luni Pacienţi cu indice de performanţă scăzut Vinorelbină monoterapie Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 10’) zilele 1,8 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Superioară faţă de best suportive care în CBPNM stadiul IIIB şi stadiul IV (supravieţuire mediană 28 luni vs. 21 săptămâni, ameliorează calitatea vieţii) Gemcitabină monoterapie Gemcitabină 1000-1250 mg/m² I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,8,(15) Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. Superioară faţă de best suportive care în CBPNM stadiul IIIB şi stadiul IV (RR 20%, ameliorarea simptomelor în 70% şi a statusului de performanţă în 44% din cazuri, reducerea numărului de zile de spitalizare, scăderea necesităţii de radioterapie la 49% vs. 79% din cazuri). Linia a II-a de tratament Docetaxel monoterapie Docetaxel 75 mg/m2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4-6 cicluri). RR 15%, supravieţuire mediană 7.5 vs. 4.6 luni, supravieţuire la 1 an 37% vs. 11% (comparativ cu placebo) Pemetrexed monoterapie Pemetrexed* 500 mg/m2 P.O. ziua 1 Se repetă săptămânal. Supravieţuire mediană 8.3 luni *Necesită suplimentare de acid folic 350-1.000 μg/zi P.O. zilnic şi vitamina B12 1000 μg/zi I.M. la fiecare 9 săptămâni, precedând cu 1-2 săptămâni debutul terapiei şi continuând până la 3 săptămâni după terminarea ei.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 11 Chimioterapia de linia a II-a Dacă boala progresează după sau în cursul tratamentului de linia I, se poate oferi o a doua linie de CHT, dar numai dacă statusul de performanţă al pacientului rămâne bun (ECOG PS 0-2); aceasta ameliorează boala simptomatică şi creşte supravieţuirea la anumiţi pacienţi [21]. Puţine citostatice pot fi considerate eficiente în linia a II-a [21]. • Docetaxel (Taxotere®) 75 mg/m² la fiecare 3 săptămâni este

recomandat la pacienţi cu CBPNM recidivat/progresiv (rezistenţă la cisplatin), cu status de performanţă adecvat (ECOG PS <2). − Doza de 33.3-40 mg/m²/săptămână (timp de 6 săptămâni cu 2 săptămâni pauză, sau timp

de 3 săptămâni cu 1 săptămână pauză) se poate utiliza la pacienţii cu risc crescut de toxicitate hematologică sau cu neutropenie febrilă după schema la 3 săptămâni

− Administrarea săptămânală de docetaxel (sau vinorelbină) în linia a II-a de tratament pentru CBPNM este bine tolerată [7,22].

• Pemetrexed (Alimta®) – antifolat multitarget – determină rezultate echivalente cu docetaxel în linia a II-a de tratament a CBPNM, şi cu un profil toxic mai favorabil (toxicitate de grad III/IV mai redusă: neutropenie cu durată > 5 zile, neutropenie febrilă, infecţii, anemie, trombocitopenie, astenie, greţuri, vărsături, diaree, tulburări neurosenzoriale) [7,37].

• Inhibitorii tirozinkinazei receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) au prezentat rezultate destul de încurajatoare, în special la femei, nefumători, asiatici şi în adenocarcinoame. − Studiiile TALENT, TRIBUTE, INTACT 1 şi 2 au demonstrat că asocierea terapiei anti-

EGFR (erlotinib sau gefitinib) la chimioterapia standard de linia I (paclitaxel-carboplatin sau gemcitabină-cisplatin) nu ameliorează supravieţuirea decât la nefumători.

Erlotinib (Tarceva®) 150 mg/zi P.O. determină RR 12%, creşterea supravieţuirii (6.7 luni vs. 4.7 luni) şi a calităţii vieţii; este bine tolerat şi uşor de administrat (studiul BR21) şi reprezintă o alternativă mai puţin toxică şi eficientă, eventual în asociere cu docetaxel sau pemetrexed. TABEL 4. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu erlotinib Criterii de includere: - documentare histopatologică a diagnosticului de adenocarcinom pulmonar - nefumători - status de performaţă ECOG 0-2 - tratament prealabil de linia I sau a II-a (cel puţin 1 linie cu derivaţi de platină) - documentarea prin examen CT a răspunsului anterior la CHT (RC, RP sau BS) Criterii de excludere: - metastaze cerebrale simptomatice - pacienţi cu progresie în timpul CHT

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 12 Nu se administrează concomitent cu CHT sau ca tratament de întreţinere după CHT! - progresia bolii - toxicitate inacceptabilă Monitorizarea tratamentului: Examen CT la interval de 2 luni. În caz de progresie tumorală, tratamentul va fi întrerupt.

Gefitinib (Iressa®) 250 mg/zi P.O. determină RR 10-20% şi ameliorarea simptomelor la 43% din pacienţii cu CBPNM trataţi cu multiple linii de CHT, dar nu şi un beneficiu de supravieţuire. Efectele secundare sunt moderate: rash cutanat şi diaree [24]. Recentul studiu randomizat de fază III INTEREST (1466 de pacienţi), care a comparat gefitinib cu docetaxel la pacienţii cu CBPNM local avansat/metastatic pretrataţi cu derivaţi de platină, a demonstrat non-inferioritatea gefitinib în supravieţuirea generală, şi în acelaşi timp o toxicitate mai redusă şi o calitate a vieţii mai bună (scăderea numărului de transfuzii de sânge/trombocite). De asemenea, în acest studiu s-a constatat că numărul de cópii genice (testul FISH) nu este predictiv pentru răspunsul la gefitinib sau docetaxel (39). Gefitinib ar putea fi utilizat ca tratament de linia a II-a la pacienţi simptomatici selecţionaţi care nu sunt candidaţi la CHT, sau pentru care erlotinib nu este disponibil. ZD 6474 (300 mg/zi) este un inhibitor TK în curs de studiu, care determină rezultate superioare faţă de gefitinib. Inhibitorul VEGF bevacizumab (Avastin®) a fost evaluat în CBPNM avansate în asociere cu CHT (studiu ECOG în curs); rezultatele preliminarii indică răspunsuri obiective şi supravieţuire mediană mai crescute în braţul tratat cu bevacizumab vs. cel tratat numai cu CHT [31]. Bevacizumab 7.5 mg/kg/zi la fiecare 3 săptămâni este recomandat actual ca tratament de linia I la pacienţii cu adenocarcinoame bronho-pulmonare avansate, cu ECOG 0-1, care nu prezintă invazie vasculară, antecedente de hemoptizie, histologie de carcinom epidermoid, metastaze cerebrale sau tulburări de coagulare. Asocierea bevacizumab la CHT standard (paclitaxel-carboplatin sau gemcitabină-cisplatin) ameliorează supravieţuirea faţă de CHT singură şi tinde să devină un nou standard terapeutic în CBPNM de tip epidermoid. Scopul tratamentului în stadiile avansate nu este vindecarea, ci ameliorarea calităţii vieţii şi paliaţia simptomelor; în acest scop se vor recomanda şi alte mijloace de tratament paliativ potenţial benefice, cum ar fi radioterapia şi chirurgia [29].

Tratamentul simptomatic Administrarea tratamentelor oncologice trebuie să ţină seama de păstrarea calităţii vieţii la nivelul maxim posibil.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 13

• Pacienţii cu status de performanţă depreciat (IK < 70%), cu pierdere ponderală şi comorbidităţi asociate la momentul diagnosticului, prezintă un prognostic nefavorabil, cu o speranţă de viaţă de 5 până la 7 luni, ce nu poate fi prelungită prin chimioterapie sau radioterapie; în aceste situaţii se recomandă tratamentul simptomatic şi/sau antalgic (best supportive care, BSC).

• Combaterea simptomelor este importantă în toate stadiile bolii; acestea includ simptomele secundare terapiilor oncologice (greaţa, vărsăturile, astenia etc.) şi cele în relaţie cu boala: durerea, dispneea (afectarea parenchimului, pleurezie), ataxia (afectare cerebrală, neuropatia periferică) şi confuzia mentală (efecte metabolice).

• Tratamentul antiemetic este esenţial la pacienţii care primesc CHT şi trebuie administrat în funcţie de potenţialul emetogen al citostaticelor utilizate; se bazează în principal pe medicaţia antiserotoninergică (ondansetron, granisetron).

• Anxietatea este o problemă frecventă la pacienţii cu cancer, fiind amplificată în cazul CBP de senzaţia de lipsă de aer; se vor administra anxiolitice şi/sau sedative.

STRATEGIE TERAPEUTICĂ Evoluţia pacienţilor cu forme avansate de CBPNM netratate este predictibilă, cu o supravieţuire mediană de 4 luni şi o rată de supravieţuire la 1 an de 10-15% [25]. TABEL 5. Recomandările NCCN de tratament în CBPNM

STADIUL IIIA Boala nerezecabilă

RT ± CHT RT singură (cazuri selecţionate)

Boala rezecabilă Chirurgie ± RT/ CHT Chirurgie singură (cazuri selecţionate) Trialuri clinice Tratament multimodal STADIUL IIIB

Boala nerezecabilă CHT + RT RT (pacienţi cu IK redus) CHT (pacienţi cu pleurezie malignă)

Boala rezecabilă CHT + RT → rezecţie chirurgicală extinsă

STADIUL I Chirurgie (± RT adjuvantă) RT cu intenţie curativă (pacienţi inoperabili) Trialuri clinice CHT adjuvantă după chirurgie Chemoprevenţie în adjuvanţă Terapie fotodinamică endoscopică

STADIUL II Chirurgie (± RT adjuvantă) RT cu intenţie curativă (pacienţi inoperabili) Trialuri clinice CHT neoadjuvantă înainte de chirurgie CHT adjuvantă ± alte terapii după chirurgie RT adjuvantă după chirurgie

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 14

Stadiile I şi II

• Chirurgia rămâne tratamentul standard în stadiile iniţiale ale CBPNM. • CHT adjuvantă trebuie luată în considerare (II,A). • RT postoperatorie (adjuvantă) nu se recomandă (I,A) [25]. • Iradierea curativă ca singură modalitate de tratament poate induce o

supravieţuire la 5 ani de până la 40% la pacienţi selectionaţi în stadiul I de boală, şi trebuie luată în considerare pentru pacienţii inoperabili pe criterii medicale, aflaţi în stadiul I-II.

Stadiul III

Stadiul IIIA rezecabil • CHT preoperatorie este standard pentru stadiul IIIA rezecabil (I,A). • Intervenţia chirurgicală iniţială, urmată de tratament adjuvant

(CHT/RT) este o opţiune recomandabilă. • CHT adjuvantă a crescut semnificativ supravieţuirea faţă de chirurgia

singură. • RT postoperatorie (pentru pacienţii pN2) previne apariţia recidivei

locale, dar fără impact evident asupra supravieţuirii [26].

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 15 Stadiul IIIA nerezecabil şi stadiul IIIB fără pleurezie • CHT pe bază de derivaţi de platină şi RT toracică (DT 60-65 Gy)

reprezintă standardul actual (I,A). • CHT neoadjuvantă urmata de iradiere a crescut supravieţuirea faţă de

RT singură. • CHT concomitentă cu RT este mai eficientă decât tratamentul

secvenţial, dar cu preţul unei toxicităţi mai mari, de aceea se va administra pacienţilor selectionaţi.

• CHT sau CHT-RT (DT 30-40 Gy) preoperatorie, urmată de intervenţie chirurgicală pentru cazurile reconvertite, se poate recomanda la pacienţi selecţionaţi.

Stadiul IIIB cu pleurezie • CHT similară cu cea recomandată în stadiile IV • Pleurodeză chimică, în cazuri selecţionate.

Stadiul IV

Tratamentul de linia I • Monoterapia cu vinorelbină, gemcitabină, taxani este recomandată

pentru pacienţii vârstnici şi/sau cu status de performanţă ECOG 2 [24]. • Tratamentul simptomatic (BSC) este recomandat pacienţilor cu status

de performanţă ECOG > 2. • RT cu intentie paliativă poate fi recomandată pentru anumote localizări

metastatice (III,C).

Tratamentul de linia a II-a • Gefitinib vs. placebo ca tratament de întreţinere după chimio-

radioterapie (SWOG 0023) determină un efect detrimental asupra supravieţurii (23 vs. 35 luni).

Stadiul III nerezecabil Chimioterapia (CHT) în asociaţie cu RT definitivă este recomandată la pacienţi selectaţi (status de performanţă 0-1, posibil 2 ECOG/Zubrod). CHT de linia I trebuie să fie o asociaţie de 2 citostatice, bazată pe săruri de platină. Asociaţiile fără cisplatin pot fi utilizate ca alternativă în prima linie de tratament.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 16

La pacienţii vârstnici, sau la pacienţii cu status de performanţă 2 ECOG/Zubrod, datele actuale susţin administrarea monoterapiei. Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Pemetrexed, erlotinib sunt recomandate după eşecul atât al CHT bazate pe săruri de platină cât şi după docetaxel. În absenţa datelor complete, consensul ASCO 2003 pentru pacienţii candidaţi la CHT-RT, stabileşte durata CHT (asociaţii pe bază de platină) la 2 până la maxim 4 cicluri. CHT este cel mai bine să fie începută imediat după stabilirea diagnosticului de CBPNM nerezecabil. Amânarea CHT până la deteriorarea statusului de performanţă sau apariţia pierderii ponderale poate anula beneficiile de supravieţuire ale tratamentului. Stadiul IV CHT este recomandată la pacienţi selectaţi; prelungeşte supravieţuirea şi este mai adecvată la pacienţii cu status bun de performanţă (0, 1, şi posibil 2 ECOG/Zubrod). Chimioterapia administrată în stadiul IV trebuie să fie o asociaţie de 2 citostatice bazată pe săruri de platină. Asociaţiile fără cisplatin pot fi utilizate ca alternativă în prima linie de tratament. La pacienţii vârstnici, sau la cei cu status de performanţă 2 ECOG/Zubrod, datele actuale susţin administrarea monoterapiei. CHT de linia a I-a trebuie limitată la 4 cicluri la pacienţii neresponsivi la tratament; nu pot fi administrate mai mult de 6 cicluri de CHT. Dacă se optează pentru CHT, aceasta trebuie iniţiată atâta timp cât pacientul prezintă încă un status bun de performanţă. Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Gefitinib este recomandat după eşecul atât al CHT bazate pe săruri de platină cât şi după docetaxel.” [23].

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 17

URMĂRIRE Urmărirea postterapeutică optimă a pacienţilor cu CBP utilizând mijloace imagistice este controversată. Bibliografie 1. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow up of non-small cell lung

cancer. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i28-i29. 2. Schrump DS, Altorki NK, Hensche CL, et al. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,

Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:753-769.

3. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos, 2005:182-217.

4. Feld R, Ginsberg RJ, Payne DG, Shepherd FA. Lung. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1398-1477.

5. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999.

6. Bidoli P, Robustelli della Cuna P. Neoplasie del pulmone. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:857-889.

7. Ciuleanu TE. Carcinoamele bronho-pumonare. Principii şi practică. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, 2003.

8. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:925-982.

9. American Joint Committee on Cancer. Lung. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:167-181.

10. Horvat T, Dediu M, Ţârlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureşti: Editura Universul, 2000. 11. Macbeth F, Millory R, Steward W, et al. Lung Cancer: A Practical Guide to Management. Londra:

Harwood Academic Publications, 1996. 12. Miron L, Mihăescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte de practică clinică şi tratament. Iaşi:

EditDan, 2002. 13. National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version

– 2006. Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq 14. Pass HI. Lung cancer: principle & practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000. 15. Payne D, Naruke T. Lung Cancer. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York,

Wiley-Liss Inc., 1999:385-404. 16. Miron L. Cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului -

ghid practic. Iaşi: Editura ETP Tehnopres, 2003:86-94. 17. Horgan AM, Breathnach OS. Non-small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.

Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 35-51.

18. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.

19. Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer NY, 2006:545-621.

20. Eberhardt W, Gauler T, Hepp R, et al. The role of chemoradiotherapy in the treatment of stage III non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv71-iv80.

21. Giaconne G. Twenty-five years of treating advanced NSCLC: what have we achieved? Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv81-iv83.

22. Consensus on medical treatment of non-small-cell lung cancer – update 2004. Lung Cancer 2005;50:129-137.

23. Pfister D, Johnson D, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology: Treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22:330-353.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 18 24. Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly

patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 1988;13 (2): 83-9. 25. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable

carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;24(1):3-9.

26. Loriot Y, Soria JC, LeChevalier T. Expanding role of chemotherapy in lung cancer. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x101-x107.

27. Felip E, Vilar E. The expanding role of systemic treatment in non small cell lung cancer neo-adjuvant therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x108-x112.

28. Stahel RA. Non-small cell lung cancer: second-line and beyond. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x97x100. 29. Bădulescu F. Recomandări pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar non microcelular. In:

Bădulescu F. Ghid terapeutic de referinţă în oncologia medicală. Bucureşti: Editura Medicală, 2002:108. 30. Belani CP. Recent advances and targeted therapies for CBPNM. In: Proceeding Book of the 15th

International Congress on Anti-cancer Treatment, Paris 2004:19-22. 31. Sun S, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.

Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:103-144. 32. Movsas B, Khuri RF, Kernstine K. Non-small-cell lung cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.

Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Oncology 2007: 251-271. 33. Ardizzoni A, Tiseo M. Combination of target agents: challenges and opportunities. J Thorac Oncol 2007;

2(suppl.1):S4-S6. 34. Bria E, Cuppone F, Cecere L, et al. Adjuvant chemotherapy for non small cell lung cancer. J Thor Oncol

2007;2(suppl.1):S7-S8. 35. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first line

treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Nat Cancer Instit 2007;99(11):847-857.

36. Scagliotti G. Optimizing chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2(6):S86-S91.

37. Noble J, Elllis PM, Macay JA, et al. Second-line or subsequent systemic therapy for recurrent or progressive non-small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2006;1(9):1042-1057.

38. Scagliotti G, von Pawel P, Biesma J, et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin in chemonaïve patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2007; 2(8):abstract PRS-03:S306.

39. Douillard JY, Hirsh EK, Mok V, et al. Gefitinib (Iressa) vs. docetaxel in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy: a randomized, open-label Phase III study (INTEREST). J Thorac Oncol 2007;2(8):abstract PRS-02: S305.

40. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, et al. The IASCL Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the classification of lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2(8):686-693.

41. Besse B. Non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii30-ii31.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 19

Cancerul bronho-pulmonar microcelular Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (microcelular, small cell, CBPCM) se distinge net din punct de vedere clinic, biologic şi terapeutic faţă de celelalte subtipuri histologice de CBP [1].

EPIDEMIOLOGIE • CBPCM reprezintă aproximativ 20-25% din toate formele de CBP, incidenţa bolii fiind în

scădere cu 2-5% din anii ´80 (de la 17.4% în 1986 la 13,8% în 1998).

HISTOPATOLOGIE The International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) a propus în 1988 o nouă clasificare patologică a CBPCM, considerând 3 categorii diferite; această clasificare patologică a fost recunoscută şi de către OMS: • forma „pură” cu celule mici (small cell, lymfocyte-like) – peste 90% din cazuri • forma intermediară (cu celule mici şi variante de celule mari) – 4-6% din cazuri • forma combinată (carcinom cu celule mici asociat cu carcinom scuamos sau

adenocarcinom) –1-3% din cazuri Subtipurile histologice de CBPCM nu prezintă diferenţe clinice sau prognostice importante. Tumorile carcinoide atipice şi CBPCM cu diferenţiere neuroendocrină prezintă caracteristici genetice şi o evoluţie clinică distincte de celelalte forme de CBPCM [3].

DIAGNOSTIC Majoritatea pacienţilor cu CBPCM prezintă o leziune pulmonară identificabilă, deşi în aproximativ 4% din cazuri leziunea pot fi localizate în sedii extrapulmonare (cap şi gât, esofag, colon, col uterin şi altele). Semnele şi simptomele frecvente în CBPCM sunt datorate: • tumorii primare şi extensiei locale:

− tuse, dispnee, wheezing, hemoptizie − pneumonită obstructivă − adenopatie hilară − sindromul de compresiune de venă cavă superioară (SCVCS) – 10% dintre pacienţi − compresiunea altor structuri mediastinale: nervul laringeu recurent (disfonie), esofagul (disfagie)

• metastazelor la distanţă: − cefalee, tulburări de echilibru, perturbări vizuale − icter, creşteri ale enzimelor hepatice − invazie medulară cu anemie, leucopenie sau trombocitopenie − pierdere ponderală, anorexie

• sindroamelor paraneoplazice: − hiponatremie (sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic, SSIHA) − sindromul Cushing, datorat secreţiei ectopice de hormon adrenocorticotrop (ACTH) − ataxie cerebeloasă, neuropatie subacută senzorială, alte sindroame neurologice − sindromul Eaton-Lambert (myastenic-like syndrome) etc [4,5,6].

Aproximativ 2/3 dintre pacienţi prezintă metastaze la distanţă la diagnostic. Sediile cele mai frecvente sunt osul, ficatul, sistemul nervos central (SNC) şi măduva osoasă; un număr semnificativ de metastaze se poate observa în organele endocrine. Din aceste motive, examenele complete pentru stadializare trebuie să includă [2,10]: • anamneză detaliată şi examinarea fizică completă • radiografie toracică, examen CT toraco-abdominal (mai ales dacă se va propune RT) • bronhoscopia (pentru confirmare histologică, şi/sau dacă examenele imagistice nu au

identificat tumora pulmonară) • hemoleucogramă, evaluarea funcţiei hepatice şi renale, dozarea LDH, Na+ plasmatic

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 20

STADIALIZARE Deşi CBPCM prezintă o tendinţă de metastazare rapidă, iar micrometastazele sunt de presupus a exista la toţi pacienţii în momentul diagnosticului, este de obicei clasificat ca boală localizată (40%) şi extinsă (60%) [7]. Un sistem stadial simplificat este recomandat de Veterans Administration Lung Group (VALG), conform căruia CBPCM prezintă următoarele forme anatomo-clinice [8]: • boala limitată (BL) – extensie tumorală limitată numai la un hemitorace ± ganglionii

regionali (inclusiv mediastinali, controlaterali hilari şi supraclaviculari homolaterali), putând fi cuprinsă într-un câmp de iradiere toracică tolerabil. − la momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienţii cu CBPCM au BL − supravieţuirea mediană este de 16-24 luni, pacienţii prezentând un prognostic mai bun.

• boala extinsă (BE) – extensie tumorală în afara regiunii supraclaviculare, incluzând ganglionii la distanţă şi oricare altă metastază: creier, os, măduvă osoasă etc. − supravieţuirea mediană este de 6-12 luni cu terapiile disponibile actual, dar supravieţuirea fără boală pe termen lung

este rară. O altă clasificare mai puţin utilizată este clasificarea Marburg: • boală foarte limitată (stadiul I TNM) – tumoră fără afectarea unui hemitorace întreg, cu sau

fără adenopatii homolaterale • boală limitată (stadiul I-III TNM) – afectarea unui hemitorace întreg, cu sau fără:

adenopatii metastatice hilare homolaterale/ subclaviculare homolaterale/ mediastinale homo-/controlaterale, pleurezie (cu sau fără citologie malignă)

• boală extinsă tip I (stadiul III-IV TNM) – afectarea unui hemitorace, cu: infiltrarea inimii, esofagului sau coloanei vertebrale, pleurezie şi/sau pericardită malignă, pareză de nerv recurent (disfonie) şi/sau frenic (relaxare diafragmatică obiectivată radiologic), SCVCS, adenopatii supraclaviculară homo-/controlaterală

• boală extinsă tip II (stadiul IV TNM) – toţi pacienţii cu metastaze hematogene [9]

PROGNOSTIC CBPCM prezintă o evoluţie clinică rapidă, cu apariţia bruscă a simptomelor şi metastazelor, şi deces rapid. Cei mai importanţi factori prognostici preterapeutici ce pot previziona o supravieţuire prelungită sunt: stadiul limitat de boală, sexul feminin, statusul bun de performanţă, o funcţie bună cardio-pulmonară, hepatică şi renală. Metastazele hepatice şi afectarea SNC la momentul diagnosticului conferă un prognostic nefavorabil. În general, pacienţii care tolerează dificil tratamentul agresiv prezintă o morbiditate crescută şi rareori ating 2 ani de supravieţuire fără boală; totuşi, pacienţii cu un status de performanţă scăzut pot prezenta un beneficiu după tratamentul paliativ şi o prelungire a supravieţuirii după tratament [11]. Meta-analiza datelor provenind din 6 studii internaţionale (3270 pacienţi) identifică ca principale variabile cu impact prognostic în CBPCM netrataţi anterior stadiul iniţial al bolii (limitat vs. extins), statusul de performanţă şi valorile LDH seric. Sexul feminin este asociat cu o chimioresponsabilitate crescută [12].

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia

• O perioadă îndelungată de timp, diagnosticul de CBPNM a reprezentat o condiţie de excludere de la intervenţia chirurgicală. În ultimii ani, numărul indicaţiilor chirurgicale a

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 21

crescut progresiv, de la abordul formelor periferice până la acela al formelor local avansate cu restanţă tumorală după chimioterapie.

• Alegerea tipului de intervenţie chirurgicală se face după criterii similare cu cele aplicate în formele non-microcelulare.

• În rare circumstanţe (mai puţin de 10% dintre pacienţii cu CBPCM), chirurgia primară poate juca un rol în tratamentul pacienţilor cu boală foarte limitată (stadii I-II confirmate prin mediastinoscopie); în aceste situaţii, la intervenţia chirurgicală se va asocia CHT [14].

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

• CBPCM este radiosensibil; RT determină regresia tumorii primare şi a adenopatiilor în 90% din cazuri.

• Iradierea îşi găseşte indicaţii la marea majoritate a pacienţilor, atât ca radioterapie toracică (RTT) în formele localizate de boală (DT 50-60 Gy), cât şi ca iradiere profilactică a encefalului (IPC) [13].

• În prezent, asocierea concomitentă precoce a RTT în cursul chimioterapiei (CHT) (după 1-2 cicluri) reprezintă standardul pentru majoritatea pacienţilor cu CBPCM cu boală limitată la un hemitorace [18]. − În boala limitată, meta-analize recente (2100 pacienţi) au indicat că RTT cu CHT concomitent creşte cu 25%

controlul local al tumorii, reduce ratele de deces cu 14%, ameliorează supravieţuirea la 3 ani cu 5.4% (14.3% vs. 8.9%) şi pe cea la 5 ani cu 20% faţă de CHT singură, dar nu aduce nici un beneficiu la pacienţi > 65 ani [15,23].

Rezultatele diminuă dacă RTT concomitentă se amână cu > 9 săptămâni. − Totuşi, amânarea RTT după al II-lea ciclu de CHT este justificată la pacienţii cu tumori mari şi/sau funcţie pulmonară

afectată, când un răspuns la primele două cicluri de CHT ar permite administrarea RTT pe un câmp mai redus [16,17,18].

• Iradierea profilactică craniană (IPC) este indicată la pacienţii cu remisiune completă (RC) după tratament în boala limitată de CBPCM (reduce riscul de apariţie a metastazelor cerebrale şi ameliorează supravieţuirea) − Doza optimă şi timpul de administrare a IPC rămân incerte; mai frecvent doza totală nu depăşeşte 30 Gy (fracţii 2.5

Gy). − Efectul IPC la pacienţii cu BE şi la cei fără RC la chimioterapie este încă neclar [19].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia Datorită indicelui crescut de proliferare, CBPCM este histotipul cel mai sensibil la CHT. Numeroase citostatice s-au dovedit active în CBPCM (Tabel 5 şi 6). Chimioterapia (CHT) reprezintă principala modalitate terapeutică în toate stadiile de CBPCM, dar, deşi adesea tumora este teoretic vindecabilă prin CHT (răspuns favorabil în 80% din cazuri), recidiva este foarte frecventă (mai puţin de 10% din cazuri supravieţuiesc după 2 ani) [2]. Un număr redus de pacienţi rămân în remisiune completă la 3 ani de la debutul tratamentului şi pot fi consideraţi vindecaţi. În studiile recente, rata de vindecare este apreciată la 3% pentru toate stadiile. TABEL 6. Agenţi chimioterapici activi în CBPCM Citostatic Rate de răspuns (%) Citostatic Rate de răspuns (%) Ifosfamid 50 Metotrexat 35 Teniposid 50 Doxorubicin 30 Etoposid 40 Hexametilmelamină 30 Carboplatin 40 Vindesin 30 Ciclofosfamid 40 Cisplatin 15 Vincristin 35 Lomustin 15 ______________________________________________________________________________ • Mai multe asociaţii chimioterapice au fost utilizate cu succes (Tabel 6), fără a exista, până

recent, diferenţe semnificative între un protocol şi altul. Cel mai frecvent utilizat protocol este etoposid-cisplatin (EP), datorită eficienţei şi profilului său toxic favorabil. Asociaţia

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 22

carboplatin-etoposid prezintă o activitate probabil echivalentă, dar este cu certitudine mai bine tolerată (indice terapeutic mai bun).

• Noi citostatice s-au impus recent în tratamentul CBPCM: taxanii, gemcitabina, vinorelbina şi derivaţii de camptotecin (irinotecan şi topotecan) [16]. − Asocierea paclitaxel la protocolul standard EP nu a demonstrat un beneficiu de supravieţuire decât într-un singur

studiu din cele 3 efectuate (avantaj de 1 lună, dar cu toxicitate secundară importantă) [24]. • Intensitatea iniţială a dozei de CHT este importantă • Durata optimă a CHT este de 4-6 cicluri (sau încă 2 cicluri din momentul obţinerii celui

mai bun răspuns tumoral); o durată mai mare de 6 cicluri nu a demonstrat nici un beneficiu! • În boala limitată, tratamentul de întreţinere după terminarea chimioterapiei nu a ameliorat

supravieţuirea fără progresie (vandetanib vs. placebo, în studiul de fază II randomizat NCICCTG BR20).

TABEL 7. Protocoale de chimioterapie mai frecvent utilizate în CBPCM [17] EP Etoposid 100-120 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3 Cisplatin 75- 80 mg/m² I.V. ziua 1 sau Etoposid 100 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3 Cisplatin 25 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4-6 cicluri). CE Carboplatin AUC 5-6 I.V. ziua 1 Etoposid 100 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 60-80% (RC 10-15%), supravieţuire mediană 10-12 luni IP Irinotecan 60 mg/m2 I.V. zilele 1,8,15 Cisplatin 60 mg/m2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. CAV Ciclofosfamid 1000 mg/m² I.V. ziua 1 Doxorubicin 45 mg/m² I.V. ziua 1 Vincristin 1.4 mg/m² (Dmax 2 mg/ciclu) I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. CAV alternativ cu EP Se repetă câte un ciclu din fiecare protocol, alternativ, la 3 săptămâni. ACE (AIE) Ciclofosfamid 750 mg/m² I.V. ziua 1 sau Ifosfamid 2000 mg/m² I.V. (perfuzie 30´) zilele 1-5 Doxorubicin 40-50 mg/m² I.V. ziua 1 Etoposid 100-120 mg/m² I.V. ziua 1-3 Se repetă la fiecare 4 săptămâni (4-6 cicluri). RR 70-80% (RC 40%), supravieţuire mediană 14 luni (BL) şi respectiv 9 luni (BE). CAVE Ciclofosfamid 1000 mg/m² I.V. ziua 1 Doxorubicin 50 mg/m² I.V. ziua 1 Vincristin 1.5 mg/m² I.V. ziua 1 Etoposid 60 mg/m² I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. ICE Ifosfamid 5.000 mg/m² I.V. ziua 1 MESNA® 40-60% din doza de ifosfamid I.V. ziua 1 Carboplatin 300- 400 mg/m² I.V. ziua 1 Etoposid 100-120 mg/m² I.V. zilele 1 -3 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. VIP Etoposid 75 mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4 Ifosfamid 1200 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4 Cisplatin 20 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 23 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Topotecan monoterapie Topotecan 100 mg/m² I.V. (perfuzie 30´) zilele 1-3 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. Etoposid oral (terapie paliativă sau „de salvare”) Etoposid 50 mg x 2/zi P.O. zilele:1-5 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3-6 cicluri, în funcţie de răspuns). RR 85% (RC 10%) la pacienţii netrataţi; RR 47% (RC 12%) la pacienţii prealabil trataţi

STRATEGIE TERAPEUTICĂ Boala limitată

• Se preferă asociaţiile cu cisplatin faţă de cele cu carboplatin, deoarece nu există certitudinea eficacităţii similare a celor două săruri de platină în CBPCM-BL. Se vor administra 4-6 cicluri EP (6 cicluri în caz de răspuns). Impactul intensificării dozei (terapia high-dose) este incert, deşi unele studii relevă supravieţuiri medii mai lungi.

• RTT creşte controlul local şi supravieţuirea şi trebuie administrată tuturor pacienţilor cu boală limitată [22].

• Asocierea chimio-radioterapiei se poate face în următoarele moduri: − concomitent (concurent) – 3 din 4 studii: ameliorarea supravieţuirii − secvenţial – 1 din 3 studii: impact marginal semnificativ asupra supravieţuirii − alternant (tehnica „sandwich”: CHT-CHT-RT-CHT-RT-CHT-CHT-CHT) - supravieţuire la 3 ani 20-30%

Actual, rezultatele cele mai bune se obţin prin asocierea concomitentă precoce de CHT (protocol EP) şi RT în regim hiperfracţionat (DT 45 Gy, 150 cGy x 2/zi) [22].

Boala extinsă Tratamentul CBPCM-BE se bazează aproape exclusiv pe CHT. • Opţiunile terapeutice standard (rezultate aproximativ similare) sunt următoarele [24]:

− EP/EC (etoposid-cisplatin/carboplatin) − CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin) − ACE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid) − ICE (ifosfamid, carboplatin, etoposid) − IP (cisplatin-irinotecan) − carboplatin-irinotecan – RR mai bune (34% vs. 24%) şi prelungire semnificativă a supravieţuirii faţă de regimul EP

[Hermes et al., ASCO 2007] • Alte regimuri determină rezultate similare, dar au fost mai puţin studiate sau mai puţin

utilizate [25]: − CAVE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid, vincristin) − CEV (ciclofosfamid, etoposid, vincristin) − etoposid monoterapie − PET (cisplatin, etoposid, paclitaxel)

• Radioterapia se va aplica la nivelul leziunilor metastatice care nu sunt susceptibile să fie imediat paliate prin CHT (mai ales cerebrale, epidurale, osoase) [26].

Recomandări ESMO 2005/2007: „Chimioterapia cu aceleaşi regimuri ca în boala limitată (BL), 4-6 cicluri, ameliorează supravieţuirea la pacienţii cu boală extensivă şi reprezintă cea mai eficace cale de ameliorare a simptomelor clinice (II,A). În Europa, asociaţiile cu doxorubicin (CAV) au fost până de curând standard în boala extinsă, dar regimul etoposid-cisplatin este actual tot mai frecvent utilizat la aceşti pacienţi (II,A)” [20].

Boala recidivată Pacienţii cu CBPCM trataţi prealabil care recidivează prezintă un prognostic particular nefavorabil, cu supravieţuiri de aproximativ 3 luni.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 24

• Recidiva locală la pacienţii fără iradiere toracică prealabilă este cel mai bine tratată prin RTT paliativă.

• Nu au fost identificate regimuri de chimioterapie curative la pacienţii cu CBPCM recidivată.

• Monoterapia cu noii agenţi chimioterapici în linia a II-a poate obţine răspunsuri în > 30% din cazuri.

• Practic, în faţa recidivei de CBPCM se vor diferenţia pacienţii [26,27]: − refractari (fără răspuns sau cu recidivă la un interval < 3 luni de la CHT de linia I) − non-refractari (cu recidivă la un interval > 3 luni de la completarea CHT de linia I)

La pacienţi refractari, opţiunile terapeutice sunt: − tratament simptomatic (best supportive care, BSC) − noi agenţi, în curs de studiu sau aprobaţi în practica curentă

La pacienţii non-refractari pot fi aplicate următoarele variante de tratament al bolii recidivate [28,29]:

− reinducţie cu terapia de linia I (pacienţii cu răspuns iniţial la CHT bazată pe cisplatin) − etoposid P.O. − protocolul CAV − topotecan I.V./P.O. (unicul citostatic actual înregistrat pretutindeni în CBPCM recidivat)

Topotecan a demonstrat ameliorarea supravieţuirii vs. best supportive care, chiar şi la subgrupele de prognostic nefavorabil, cu status de performanţă slab şi în boala refractară. Prezintă o activitate echivalentă cu protocolul CAV (supravieţuire mediană 25 săptămâni), dar cu un control mai bun al simptomelor (dispnee, disfonie, anorexie, astenie etc.); ambele sunt însă asociate cu toxicitate hematologică substanţială.

− gemcitabina I.V. Gemcitabina a demonstrat, atât în CBPCM chimiosensibil, cât şi în formele rezistente, o activitate similară cu topotecan (boală sensibilă, RR 16.7%; boală rezistentă, RR 5.6%, supravieţuire mediană 5.6 luni), şi un profil toxic mai favorabil.

− noi agenţi

URMĂRIRE Recomandări ESMO 2005/2007: ”Evaluarea răspunsului post-terapeutic este recomandată cel puţin la finalul tratamentului, prin repetarea explorărilor imagistice radiografice iniţiale. Nu există nici o evidenţă că urmărirea pacienţilor asimptomatici cu cancere bronho-pulmonare small cell este necesară. La pacienţii care supravieţuiesc pe termen lung monitorizarea pe durată mai lungă este justificată de riscul de apariţie a celei de-a doua localizări. O examinare specifică este indicată numai când situaţia clinică o impune” [20,32]. Strategiile terapeutice din CBPCM tind să conveargă cu cele din CBPNM: • asociaţia chimio-radioterapie reprezintă standardul în formele localizate • în boala avansată, metastatică, asociaţiile de două citostatice sunt relativ similare • există o asemănare remarcabilă în termenii supravieţuirii [30]. Carcinomul pulmonar cu celule mici (small-cell, CBPCM) îşi păstrează caracteristica de neoplazie de extrem interes clinic, datorită numeroaselor probleme biologice şi terapeutice pe care le suscită. Tratamentul CBPCM tinde să se apropie de cel al formelor non-microcelulare: • în boala limitată, CHT iniţială (3-4 cicluri) şi RT concomitentă • în boala extinsă, 4-6 cicluri de CHT cu un dublet ce conţine cisplatin CHT este rar curativă, cu excepţia pacienţilor cu stadii limitate de boală, ce sunt candidaţi la asocierea CHT cu RT toracică; numai o minoritate dintre pacienţi pot beneficia de CHT „de salvare”. Deşi supravieţuirea este ameliorată semnificativ prin administrarea chimioterapiei, majoritatea pacienţilor decedeazã în decurs de 1 an de la momentul diagnosticului. Datorită acestui fapt, în CBPCM, chimioterapia este în primul rând un tratament cu scop paliativ.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 25

Bibliografie 1. Ardizzono A, Grossi F. Update on the treatment of smal cell lung cancer. Ann Oncol 2000;11(3):101-104. 2. Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Small cell lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based

approach. New York: Springer, 2006:595-603. 3. Hirsch FR, Matthews MJ, Aisner S, et al. Histopathologic classification of small cell lung cancer. Changing concepts and terminology.

Cancer 1988;62(5):973-7. 4. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.

New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744. 5. Ihde CD, Glastein E, Pass IH. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice

of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:911-918. 6. Bonnie S, McKenna RJ, Movsas BM. Small cell lung cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th

ed. New York: CMP Oncology, 2004:105-122. 7. Ihde D, Souhami B, Comis R, et al. Small cell lung cancer. Lung Cancer 1997;17(suppl.1):S19-S21. 8. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111(6):1710-17. 9. Hoang T, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins, 2003:216-230. 10. Horvat T, Dediu M, Târlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureşti: Editura Universul, 2000:377-386. 11. Wolf M, Holle R, Hans K, et al. Analysis of prognostic factors in 766 patients with small cell lung cancer (SCLC): the role of sex as a

predictor for survival. Br J Cancer 1991;63(6):986-992. 12. Rawson NS, Peto J. An overview of prognostic factors in small cell lung cancer. A report from the subcommittee for the management of

lung cancer of the United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research. Br J Cancer 1990;61(4):597-604. 13. Murren JR, et al. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology.

7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:810-846. 14. Miron L, Mihăescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte clinice şi de tratament. Iaşi: EditDan 2002. 15. Johnson DH. Chemotherapy of small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT, eds. Lung cancer: principles

and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:825-838. 16. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii şi practică.

Iaşi: Editura Kolos, 2005:182-217. 17. Miron L. Cancerul bronho-pulmonar microcelular. În: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică, Iaşi: Editura Egal, 2001:695-679. 18. Johnson BE. Treatment of limited-stage small cell lung cancer: recent progress and future directions. Lung Cancer 1993;9(suppl.1):S1-

S21. 19. Ball DL, Mathews JP. Prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB, Johnson DH, eds. Lung cancer:

principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996:761-74. 20. Felip E, Pavlidis N, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of small cell lung

cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i30-i31. 21. Denduluri N, Gutierrey ME. Small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology.

2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:53-58. 22. Miron L. Cancerele bronho-pulmonare microcelulare. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid practic. Iaşi: Editura ETP

Tehnopress, 2003:86-94. 23. Bunn PA, Arriagada R, Choi N. Combined modality therapy in small cell lung cancer. Lung Cancer 1994;10(suppl.2):25-30. 24. Chrystal K, Cheong K, Harper P. Chemotherapy of small cell lung cancer: state of the art. Curr Opin Oncol 2004;16:136-140. 25. National Cancer Institute – Small Cell Lung Cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version – 2006, available at

www.cancer.gov/pdq/treatment 26. Glisson BB. Recurrent small cell lung cancer: update. Semin Oncol 2003;30:72-78. 27. Johnson DH. Small cell lung cancer in the elderly patient. Semin Oncol 1997;24(4):484-491. 28. Turrisi AT. Current perspectives in treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer 1993;9(1):s109-s119 29. Sandler AB. Current management of small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(4):440-454. 30. Spiro SG. Small cell lung cancer. Eur Respir Monograph 2001;6:234-259. 31. Tiseo M, Ardizzoni A. Current status of second line treatment and novel therapies for small cell lung cancer. J Thorac Oncol

2007;2(8):764-772. 32. Felip E, et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol

2007;18(suppl.2):ii32-ii33.

Cancerul pulmonar non-microcelular Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

G. D’Addario1 & E. Felip2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Onkologie Schaffhausen, Schaffausen, Switzerland; 2Medical Oncology Service, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain *Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: [email protected]

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 26 Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii39–ii40. Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv68–iv70, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp132 Incidenţă

În Uniunea Europeană incidenţa anuală a cancerului pulmonar este 52,5/100.000, iar mortalitatea anuală este 48,7/100.000. Valorile pentru bărbaţi sunt 82,5 şi respectiv 77/100.000, iar pentru femei 23,9 şi respectiv 22,3/100.000. NSCLC reprezintă 80% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. Mortalitatea prin cancer pulmonar poate fi atribuită fumatului în 90% din cazurile care afectează sexul masculin şi în 80% din cazurile care afectează sexul feminin. Diagnostic

Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizată în conformitate cu clasificarea WHO. Principalele subtipuri histologice de NSCLC sunt adenocarcinomul, carcinomul epidermoid (cu celule scuamoase) şi carcinomul macrocelular (cu celule mari). Specimene histologice sau citologice pot fi obţinute de la nivelul tumorii primare, limfoganglionilor regionali, leziunilor metastatice, sau din efuziunile maligne. Se recomandă alegerea procedurii cu invazivitatea cea mai mică. Stadializare şi evaluarea riscului

• Anamneză şi examinare fizică complete; TC torace şi abdomen superior. • În caz de manifestări neurologice sugestive se recomandă IRM cerebrală (dacă IRM

nu este disponibilă se poate face TC cerebrală). • În caz de dureri osoase, hipercalcemie, sau creşterea fosfatazei alcaline se recomandă

scintigrafie osoasă. Recomandări în caz de tumoră potenţial curabilă

• PET/TC, dacă este disponibilă. În caz de hiperfixare la nivelul limfoganglionilor mediastinali se recomandă biopsierea unui limfoganglion anormal (manevra este obligatorie în cazul în care confirmarea invaziei tumorale ar exclude tratamentul curativ, ex. limfoganglion N3).

• Dacă PET/TC nu este disponibilă, sau rezultatul este neconcludent, se recomandă biopsierea limfoganglionilor mediastinali al căror diametru minim este ≥ 1 cm.

• Biopsierea limfoganglionilor mediastinali se poate realiza prin mediastinoscopie, aspiraţie transbronşică, aspiraţie cu ac subţire prin bronhoscopie efectuată sub ghidaj ecografic şi/sau endoscopie şi aspiraţie cu ac subţire ghidată prin ecografie esofagiană.

• La pacienţii cu boală stadiul III, la care se doreşte efectuarea unui tratament local definitiv, se recomandă IRM cerebrală (dacă IRM nu este disponibilă, în locul acesteia se poate face TC cerebrală).

• La pacienţii cu boală stadiul III, la care se doreşte efectuarea unui tratament local definitiv, se recomandă efectuarea unei scintigrafii osoase (numai dacă PET/TC nu este disponibilă).

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 27

• Dacă tumora primară este potenţial curabilă, dar studiile imagistice pun în evidenţă o leziune secundară unică, este indicată biopsierea acesteia pentru a confirma caracterul metastatic.

• La pacienţii cu efuziuni pleurale/pericardice şi tumoră primară potenţial curabilă se recomandă examinarea citologică a lichidului.

Stadializarea NSCLC se realizează în conformitate cu sistemul UICC 6, pacienţii fiind

incluşi în categoriile de risc prezentate în Tabelul 1. Tabelul 1. Carcinom ocult TxN0M0 Stadiul 0 Tis N0 M0 Stadiul IA T1 N0 M0 Stadiul IB T2 N0 M0 Stadiul IIA T1 N1 M0 Stadiul IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0 Stadiul IIIA T1/T2 N2 M0

T3 N1/N2 M0 Stadiul IIIB Orice T, N3, M0

T4, Orice N, M0 Stadiul IV Orice T, orice N, M1 Tratamentul bolii locoregionale

• Tratament chirurgical la pacienţii cu status de performanţă bun (lobectomie / pneumectomie + biopsiere sistematică a limfoganglionilor mediastinali / limfadenectomie mediastinală).

• Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatin este indicată la pacienţii cu boală stadiul II sau IIIA [I, A] şi poate fi luată în considerare la anumiţi pacienţi cu boală stadiul IB (T > 4 cm).

• La pacienţii cu boală stadiul IIIA (N2) poate fi luată în considerare chimioterapia neoadjuvantă pe bază de cisplatin [II, B].

• Când nu se realizează rezecţie radicală poate fi luată în considerare radioterapia postoperatorie.

• Nu se recomandă radioterapie postoperatorie la pacienţii cu boală stadiul I sau II şi rezecţie radicală [I, A], dar aceasta poate fi luată în considerare la pacienţii cu boală stadiul IIIA operată.

• Radioterapia conformaţională cu intenţie curativă poate fi luată în considerare ca modalitate terapeutică locală unică la pacienţii care nu pot fi operaţi standard.

• Tratamentul standard pentru anumiţi pacienţi cu boală local-avansată nerezecabilă (stadiul III) şi funcţie pulmonară normală este reprezentat de chimioterapia pe bază de săruri de platină, preferabil administrată concomitent cu radioterapia toracică.

Tratamentul bolii metastatice

• Tratamentul standard de primă linie pentru pacienţii cu status de performanţă bun este chimioterapia de asociere care include săruri de platină şi un alt agent citostatic ci eficacitate dovedită (vinorelbină, gemcitabină, taxani, sau pemetrexed la pacienţii cu tumori al căror subtip histologic este predominant non-epidermoid) [I, A]. Ca

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 28

tratamente alternative pot fi luate în considerare combinaţii de medicamente cu eficacitate dovedită, dar care nu includ săruri de platină.

• Un studiul clinic randomizat în care au fost incluşi pacienţi selectaţi cu NSCLC non-epidermoid avansat a arătat că asocierea bevacizumabului la combinaţia paclitaxel-carboplatin conduce la creşterea supravieţuirii fără progresia bolii (PFS) şi a supravieţuirii globale (OS) comparativ cu chimioterapia singură. Un alt studiu clinic randomizat a arăt că asocierea gemcitabină-cisplatin-bevacizumab conduce la creşterea PFS, dar fără creşterea supravieţuirii mediane (MS), comparativ cu asocierea gemcitabină-cisplatin.

• Un studiu clinic randomizat în care au fost incluşi pacienţi cu tumori EGFR pozitive (IHC) a arătat că adăugarea cetuximabului la combinaţia cisplatin-vinorelbină ca tratament de primă linie conduce la creşterea uşoară a OS, însă nu şi a PFS.

• La pacienţii cu tumori care prezintă mutaţii ale genei EGFR poate fi luat în considerare tratamentul cu inhibitori ai domeniului tirozin-kinazic al EGFR (utilitatea acestei abordări va fi clarificată în momentul finalizării studiilor clinice care evaluează acest aspect).

• În cazul pacienţilor cu stare generală alterată şi la cei cu status de performanţă 2 poate fi luată în considerare monochimioterapia [II, B].

• Momentul iniţierii şi durata tratamentului paliativ de primă linie: chimioterapia ar trebui iniţiată când pacientul are încă status de performanţă bun. În prezent nu este stabilită utilitatea efectuării chimioterapiei pentru mai mult de patru-şase cicluri.

• În cazuri selectate poate fi luată în considerare posibilitatea de rezecţie a leziunilor metastatice unice [III, B].

• Ca tratament paliativ al metastazelor cerebrale multiple se recomandă iradierea întregului creier (en. whole brain radiotherapy).

Tratamentul de linia a doua La pacienţi bine selecţionaţi ar trebui luat în considerare tratamentul sistemic de linia a doua (docetaxel, erlotinib, sau pemetrexed la pacienţii cu tumori al căror subtip histologic este predominant non-epidermoid) [I, A]. Evaluarea răspunsului la tratament Se recomandă ca evaluarea răspunsului să se realizeze după administrarea de două sau trei cicluri de chimioterapie, prin repetarea investigaţiilor imagistice care au evidenţiat iniţial leziunile tumorale. Monitorizare Abordarea optimă în ceea ce priveşte urmărirea pacienţilor cu NSCLC după finalizarea tratamentului, inclusiv rolul evaluărilor imagistice, rămâne controversată. La pacienţii trataţi cu intenţie curativă ar trebui să se efectueze anamneză, examinare fizică şi evaluare imagistică la intervale de 3-6 luni în primii 2 ani şi de 6-12 luni ulterior. Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 29

fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK et al. World Health OrganizationClassification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura,Thymus and Heart, 4th edition. Geneva: WHO, 2004, p1. 2. Mountain CF. Revisions in the International System for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1486–1487. 3. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML et al. American College of Chest Physicians. The noninvasive staging of non-small cell lung cancer: the guidelines. Chest 2003 Jan; 123: 147S–156S. 4. Stewart LA, Pignon JP. Chemotherapy in non-small-cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br Med J 1995; 311: 899–909. 5. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D et al. French Thoracic Cooperative Group. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 247–253. 6. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350: 351–360. 7. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group; National Cancer Institute of the United States Intergroup JBR.10 Trial Investigators. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 352. 2005; 2589–2597. 8. Douillard JY, Rosell R, De Lena M et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006; 7: 719–27. Erratum in: Lancet Oncol. 2006 7:797. 9. Burdett S. Stewart L on behalf of the PORT Meta-analysis Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: update of an individual patient data meta-analysis. Lung Cancer 2005; 47: 81–83. 10. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095–2103. 11. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589–1597. 12. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123–132. 13. Auperin A, Le Pechoux C, Pignon JP et al. Meta-analysis of Cisplatin/carboplatin based Concomitant Chemotherapy in non-small cell Lung Cancer (MAC3-LC) Group. Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol 2006; 17: 473–483. 14. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 2692–2699. 15. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542–2550.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 30 16. Reck M, von Paul J, Zatloukal P et al. Phase III study of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as firstline therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAIL. J Clin Oncol 2009; 27: 1227–1234. 17. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomized phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525–1531.

Cancerul pulmonar microcelular Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

M. Sørensen1 & E. Felip2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice 1Department of Oncology, Unit for Experimental Cancer Treatment, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; 2Medical Oncology Service, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain *Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: [email protected] Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii41–ii42. Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv71–iv72, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp133 Incidenţă

În anul 2002, incidenţa globală a cancerului pulmonar în Uniunea Europeană a fost 55,5/100.000, iar mortalitatea 50,6/100.000. Valorile pentru bărbaţi sunt 87,7 şi respectiv 80,1/100.000, iar pentru femei 24,8 şi respectiv 22,4/100.000 (GLOBOCAN 2002, http://www-dep.iarc.fr). SCLC reprezintă 15-18% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. În ultimii ani incidenţa SCLC a scăzut. Există o puternică asociere între SCLC şi fumat. Diagnostic

Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizată în conformitate cu clasificarea WHO. În funcţie de localizarea tumorii, pot fi obţinute biopsii prin bronhoscopie, mediastinoscopie, puncţie sub ghidaj ecografic, aspiraţie transtoracică, sau toracoscopie. În locul biopsierii tumorii primare se poate utiliza biopsierea unei leziuni metastatice. Se recomandă alegerea procedurii cu invazivitatea cea mai mică. Stadializare şi evaluarea riscului

Procedurile de stadializare ar trebui să includă anamneză, examinare fizică, radiografie toracică, hemogramă completă (inclusiv formulă leucocitară), teste funcţionale hepatice, pulmonare şi renale, dozarea LDH şi a natremiei, precum şi TC toracică şi de abdomen superior (care să includă ficatul şi glandele suprarenale). La pacienţii cu manifestări sugestive pentru existenţa leziunilor secundare se pot recomanda investigaţii suplimentare, precum scintigrafie osoasă, TC/IRM cerebrală cu substanţă de contrast, sau aspirat/biopsiere a măduvei hematogene. Când prin una din aceste

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 31

metode se pune în evidenţă prezenţa bolii extinse, se poate renunţa la efectuarea celorlalte investigaţii [V, D]. Când se ia în considerare administrarea chimioradioterapiei cu intenţie curativă se recomandă efectuarea unei TC/IRM cerebrale cu substanţă de contrast. Rolul PET/TC în acest context nu este clar definit. Stadializarea se efectuează în conformitate cu sistemul bistadial (stadiu limitat/extins) dezvoltat de Veteran’s Administration Lung Cancer Study Group (US), sau în conformitate cu sistemul TNM. Stadiul limitat

Tumorile SCLC sunt considerate în stadiu limitat dacă pot fi incluse complet într-un câmp de iradiere. Din această categorie fac parte tumorile limitate la un singur hemitorace, chiar dacă acestea au diseminat la nivelul limfoganglionilor regionali (hilari ipsilaterali/controlaterali, mediastinali, supraclaviculari ipsilaterali). Stadiul extins

Tumorile SCLC sunt considerate în stadiu extins dacă nu pot fi incluse complet într-un singur câmp de iradiere. Din această categorie fac parte pacienţii cu metastaze pulmonare ipsilaterale, efuziuni maligne la nivel pleural/pericardic, sau metastaze la distanţă. Tratamentul bolii limitate

Pacienţii cu boală limitată ar trebui trataţi prin administrarea a patru-şase cicluri tip etoposid/derivat de platină (preferabil etoposid/cisplatin), în combinaţie cu radioterapie toracică [I, A]. La această categorie de pacienţi radioterapia toracică ameliorează controlul local al bolii şi creşte supravieţuirea [I, A]. O metaanaliză sugerează că cele mai bune rezultate se obţin atunci când radioterapia toracică se administrează devreme în cursul tratamentului, concomitent cu chimioterapia. Nu au fost stabilite încă dozele optime şi modalităţile optime de fracţionare a radioterapiei, nici rolul iradierii elective a limfoganglionilor mediastinali. Ca urmare, tratamentul standard pentru pacienţii cu boală limitată care pot tolera această abordare este reprezentat de combinaţia etoposid/cisplatin administrată concomitent cu radioterapia precoce [II, B]. Pacienţilor cu boală limitată la care se obţine răspuns clinic major ar trebui să li se ofere posibilitatea de a efectua iradiere craniană profilactică, deoarece această abordare reduce riscul de apariţie a metastazelor cerebrale şi creşte supravieţuirea [I, A]. La pacienţii cu boală foarte limitată (T1-2, N0) poate fi luat în considerare tratamentul chirurgical urmat de chimioterapie adjuvantă şi iradiere craniană profilactică [III, D]. Tratamentul bolii extinse

La pacienţii cu boală extinsă se recomandă administrarea a patru-şase cicluri de chimioterapie tip cisplatin/carboplatin în asociere cu etoposid [II, A]. Pacienţilor la care se obţine răspuns după chimioterapie ar trebui să li se ofere posibilitatea de a efectua iradiere craniană profilactică, deoarece această abordare reduce riscul de apariţie a metastazelor cerebrale şi creşte supravieţuirea [II, B].

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 32

Chimioterapia de linia a doua Pacienţii cu status de performanţă bun care prezintă recidivă după obţinerea răspunsului la chimioterapia de primă linie ar trebui consideraţi candidaţi pentru chimioterapia de linia a doua, deoarece acest tratament conduce la creşterea supravieţuirii [II, B]. Pentru linia a doua nici un regim de chimioterapie nu s-a dovedit superior celorlalte. Evaluarea răspunsului la tratament

Se recomandă ca răspunsul la tratament să fie evaluat în timpul şi după finalizarea tratamentului. Ar trebui utilizate metodele imagistice prin care a fost diagnosticată tumora iniţial. Monitorizare

Deşi modalitatea optimă de urmărire este controversată, această abordare ar trebui luată în considerare deoarece astfel pot fi identificaţi pacienţii cărora li se poate oferi linia a doua de chimioterapie. În cazul pacienţilor care supravieţuiesc timp îndelungat poate fi avută în vedere monitorizarea pentru depistarea unei a doua tumori primare. Se recomandă renunţarea la fumat. Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Shepherd FA, Crowley J, van Houtte P et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the Tumor, Node, Metastasis Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2007; 3: 1067–1077. 2. Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasas S et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphanide, epirubicin, and vincristine regimen in small cell lung cancer: results form a randomized phase III trial with 5 years’ follow-up.J Clin Oncol 2002; 20: 4665–4672. 3. Pujol JL, Carestia L, Daures JP. Is there a case for cisplatin in the treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatincontaining regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br J Cancer 2000; 83: 8–15. 4. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T et al. A systematic review of the role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and meta-analysis. European Lung Cancer Working Party (ELCWP). Lung Cancer 2000; 30: 23–26. 5. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: 1618–1624. 6. Spiro SG, James LE, Rudd RM et al. Early compared with late radiotherapy in combined modality treatment for limited disease small-cell lung cancer: A London Lung Cancer Group Multicenter Randomized Clinical Trials and Metaanalysis. J Clin Oncol 2006; 24: 3823–3830.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 33 7. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM et al. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 1057–1063. 8. Pijls-Johannesma MC, De Ruysscher D, Lambin P et al. Early versus late chest radiotherapy for limited stage small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1: CD004700. 9. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 4837–4845. 10. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999; 341: 476–484. 11. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664–672. 12. Thatcher N, Faivre-Finn C, Lorigan P. Management of small-cell lung cancer. Ann Oncol 2005; 16 (suppl 2): 235–239. 13. Kosmidis PA, Samantas E, Fountzilas G et al. Cisplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide chemotherapy and irradiation in small cell lung cancer: a randomized phase III study. Semin Oncol 1994; 21 (suppl 6): 23–30. 14. O’Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5441–5447.