30633397 Revista Romana de Reumatologie 2008 Nr 4

Revista Românå deREUMATOLOGIE

Volumul XVIINr. 4

An 2008

Cod CNCSIS 378

ISSN 1843-0791

Redactor ªef:Hora¡iu D. BOLOªIU

Redactori onorifici:ªtefan ªUºEANUEugen POPESCU

Secretar General de Redac¡ie:Laura DAMIAN

COLEGIUL DE REDACºIE

Geza Balint (Budapest)

Mioara Banciu (Timi¿oara)

Rodica Chiriac (Ia¿i)

Paulina Ciurea (Craiova)

Cåtålin Codreanu (Bucure¿ti)

Constantin Dumitrache (Bucure¿ti)

Lia Georgescu (Târgu Mure¿)

Philippe Goupille (Tours)

Walter Grassi (Ancona)

Laszlo Hodinka (Budapest)

Ruxandra Ionescu (Bucure¿ti)

Nicolae Iagåru (Bucure¿ti)

Marco Matucci (Firenze)

Nicolae Miu (Cluj-Napoca)

Sarah Nica (Bucure¿ti)

Gyula Poor (Budapest)

Simona Rednic (Cluj-Napoca)

Zoltan Szekanecz (Debrecen)

Maria ªu¡a (Constan¡a)

Coman Tånåsescu (Bucure¿ti)

Francesco Trotta (Ferarra)

Jean-Pierre Valat (Tours)

Sjef van den Linden (Maastricht)

Editura Medicalå AMALTEA

Editori: Dr. M.C. PopescuDr. Cristian Cârstoiu

Director executiv: George StancaRedactori: Oana Cristina Plåcintå, Alina-Nicoleta Ilie

Prepress: AMALTEA TehnoPlusTehnoredactor: Gabriela Cåpitånescu

DTP: Petronella Andrei, Gabriela CåpitånescuProduc¡ie: Mihaela ConeaDistribu¡ie: Mihaela Stanca

________________CONTACT: [email protected]

ABONAMENTE: [email protected]

TIPAR:EMPIRE Print – RomExpo, Pavilion T, Bucure¿ti

tel.: 021 / 316 96 40, 031 / 405 99 99email: [email protected]

CONSILIUL ªTIINºIFIC:

Codrina Ancu¡a (Ia¿i)Andra Bålånescu (Bucure¿ti)

Mihai Bojincå (Bucure¿ti)Violeta Bojincå (Bucure¿ti)Tatiana Bratu (Timi¿oara)

Dorica Cârstei (Bråila)Anca Cozo¿ (Târgu Mure¿)

Lucia Cucu (Oradea)Daniela Fodor (Cluj-Napoca)

Constantin Gaube (Piatra Neam¡)Daniel Grigorie (Bucure¿ti)Bogdan Jante¿ (Bucure¿ti)

Victoria Jugravu (Bucure¿ti)Radu Miclåu¿ (Deva)

Mihaela Micu (Cluj-Napoca)Claudia Mihailov (Constan¡a)

Mariana Mihailov (Båile Felix)Gavrilå Mirea (Bra¿ov)

Eugenia Mociran (Baia Mare)Corina Mogo¿an (Timi¿oara)

Laura Muntean (Cluj-Napoca)Dan Neme¿ (Timi¿oara)

Ioan Parasca (Cluj-Napoca)Hora¡iu Popoviciu (Târgu Mure¿)

Denisa Prede¡eanu (Bucure¿ti)Alina Rådulescu (Bucure¿ti)Florin Rådulescu (Bucure¿ti)

Elena Rezu¿ (Ia¿i)Sio-pin Simon (Cluj-Napoca)

ªtefåni¡å Tånåseanu (Bucure¿ti)Maria Vaida-Voevod (Arad)

EDITORIAL

Cuprins

EDITORIALH.D. Bolo¿iuSerendipitate ¿i tratamentul reumatologic __________________________________________ 187

ARTICOLE DE ORIENTARET. Dorner, G.R. BurmesterNo B cells-no RA? Advances in B cell depletion in rheumatoid arthritis-repeatedtherapy under conditions of clinical practice ________________________________________ 189

N.G. Schenker, A.S.M. JawadBisphosphonates and osteonecrosis of the jaw _______________________________________ 193

M. InancVery early “rheumatoid” arthritis cohorts: limited by selection ________________________ 197

D.J. ArmstrongCelecoxib and cardiovascular risk – lessons from APC and PreSAP studies ______________ 201

LUCRÅRI ORIGINALEI. ªtefan, C. Vertan, H.F. Jelinek, R. BadeaModificarea texturii trabeculare la popula¡ia femininå vârstnicå, eviden¡iatåprin analiza fractalå pe radiografia calcaneului _____________________________________ 203

Carolina Negrei, D. Bålålåu, Andra Bålånescu, Mihaela Ilie,Denisa Marginå, Daniela Baconi, Denisa Prede¡eanu, Violeta Bojincå.F. Berghea, Daniela Opri¿, Ruxandra IonescuInfluen¡a tratamentului cu leflunomid ¿i metotrexat asupra unor parametri de stressoxidativ la pacien¡i cu poliartritå reumatoidå _______________________________________ 208

ªtefania Marinea¡å, C. Cernescu, Denisa Prede¡eanu, Andra Bålånescu, Violeta VladEvaluarea stilului de via¡å al pacien¡ilor cu poliartritå reumatoidå _____________________ 212

Mariana ªtefanConsidera¡ii asupra terapiei cu etanercept la copii cu artritå idiopaticå juvenilå _________ 218

CAZUISTICÅ INSTRUCTIVÅAdriana Sarah Nica, Anca-Magdalena Melia, L. Macovei, Camelia BråileanuProbleme de tratament la un bolnav cu spondilitå anchilozantå¿i status post-hemoragie cerebralå ________________________________________________ 221

Cristina Pamfil, Maria-Magdalena Tamas, Ana Petcu, Bianca Gusho,Ileana Nicoara, Siao-pin Simon, Simona RednicReactivare tuberculoaså la un pacient cu spondilitå anchilozantåîn tratament biologic – o ¿ansa spulberatå __________________________________________ 225

REVISTA ROMÂNÅ DE REUMATOLOGIE – VOL. XVII NR. 4 - 2008 187

EDITORIAL

Serendipitatea, un termen intraductibil derivatdintr-un nume propriu, a fost pentru prima datåutilizat de Sir Horace Walpole în anul 1754, pornindde la titlul unei istorioare persane „Cei trei prin¡idin Serendip“. La vremea respectivå, Serendip eranumele arab al Ceylonului, aståzi Sri Lanka. Ori decâte ori cei trei prin¡i plecau într-o cålåtorie, gåseaudin întâmplare lucruri pre¡ioase pe care nu lecåutaserå. No¡iunea este utilizatå în teoria cercetårii¿tiin¡ifice ca descoperirea mai mult sau mai pu¡inîntâmplåtoare a unor fapte de interes. Exempleclasice de serendipitate sunt descoperirea Americiide cåtre Cristofor Columb, inventarea fonografului¿i a telefonului de cåtre Thomas Alva Edison,respectiv Alexander Graham Bell, ¿i a radioacti-vitå¡ii naturale de cåtre Henri Bequerel, ca så citåmexemple din domenii diferite ale cunoa¿terii.

În medicinå, sunt larg cunoscute întâmplårilecare au condus la descoperirea de cåtre LouisPasteur a microorganismelor ¿i de cåtre AlexanderFlemming a penicilinei. Mai pu¡in celebre sunt„accidentele fericite“ care s-au concretizat ulteriorîn tratamentele cu care operåm aståzi în reumato-logie, ¿i aici exemplele nu sunt pu¡ine.

În anul 1890, Robert Koch a observat întâm-plåtor cå sårurile de aur sunt capabile så inhibe cre¿-terea Mycobacterium tuberculosis în culturile sale¿i de aici pânå la utilizarea acestora pentru tratareatuberculozei nu a fost decât un pas. Istoria mediciniiatribuie lui Laude ¿i Forestier întâmplarea de a fiobservat cazul unui bolnav ftizic, suferind conco-mitent de ceea ce în epocå se numea poliartritåcronicå evolutivå, în care cel pu¡in a doua boalå s-a ameliorat substan¡ial dupå acest tratament. Multåvreme, poliartrita reumatoidå a fost consideratå cafiind determinatå de infec¡ia tuberculoaså. Niciaståzi nu se cunoa¿te modul exact în care ac¡ioneazåchrisoterapia în aceastå boalå, dar cu siguran¡å nuprin efectul antimicrobian.

SERENDIPITATE ªI TRATAMENTULREUMATOLOGIC

Nu este singurul caz din reumatologie în careun medicament corect a fost indicat pentru motiveincorecte, iar virtu¡ile sale terapeutice au fost confir-mate de statistici. În anul 1972, Nanna Svarz credeacå poliartrita reumatoidå este declan¿atå de infec¡iadigestivå cu Streptococcus agalactiae ¿i a preco-nizat tratamentul acestei boli cu sulfasalazinå, osulfamidå recent descoperitå. Premisa a fost falså,dar beneficiile evidente. De fapt, aproape toate medi-camentele remisive cu moleculå micå - D-penicilamina, antimalaricele, metotrexatul ¿i leflu-nomidul – au fost descrise ca atare dupå ce maiîntâi au fost recomandate de pu¡inå serendipitate(a bit of serendipity). Leflunomidul a fost sintetizatla Hoechst de cåtre G. Heubach în cadrul unui pro-gram de cercetare pentru pesticide. Un alt chimist,E. Wolff, a bånuit (?) cå substan¡a ar putea aveaproprietå¡i antiinflamatoare ¿i l-a convins pe unbiolog så o testeze pe modelul de artritå experi-mentalå induså la ¿obolan cu ajutorul adjuvantuluiFreund. Acesta nu putut dovedi ac¡iunea antiinfla-matoare, dar a semnalat-o pe cea imunodepresoare.

Serendipitatea a jucat un rol ¿i în descoperireacorticoterapiei. În anul 1929, Phillip Hench a avutgeniul så considere cå ameliorarea inflama¡ieiarticulare a unuia dintre bolnavii såi cu ocaziaepisoadelor intermitente de icter sau în sarcinå lafemei, nu se datoreazå unei coinciden¡e. Urmareaa fost cå ¿i-a dedicat toatå via¡a studiului acestuifenomen ¿i rezultatele au fost încununate de succesexact acum 60 de ani. Pentru cå femeile cu icter seameliorau mai frecvent decât bårba¡ii, autorul acrezul cå ceea ce numea „substan¡a antireumaticåX“ ar putea fi un hormon. Din întâmplare, colegulsåu de la Mayo Clinic, Edward Kendall, tocmai sededicase studierii hormonilor suprarenali ¿i dincolaborarea celor doi a fost izolat compusul E, careadministrat la 21 septembrie 1948, a produsameliorarea spectaculoaså a unui caz cu poliartritå

„Uneori oamenii se împiedicå de adevår, dar trec maideparte în grabå, fårå ca nimic så se întâmple.”

Winston Churchill

188 REVISTA ROMÂNÅ DE REUMATOLOGIE – VOL. XVII NR. 4 - 2008

reumatoidå. Så ne reamintim aser¡iunea conformcåreia „Întâmplarea favorizeazå min¡ile pregåtite!“.

Ar mai trebuie poate men¡ionat cå efecteleosoase ale bisfosfona¡ilor au fost descoperite încadrul unor studii care au fost urmarea utilizåriiacestor substan¡e ca detergen¡i sau ca agen¡i anti-tartru pentru instala¡iile sanitare ¿i cå, poate anec-

dotic, rituximabul a fost introdus pentru tratareapoliartritei reumatoide dupå ce un caz care sufereaconcomitent de un limfom cu celule B ¿i-a våzutameliorate ambele boli.

Astfel de situa¡ii invitå la completarea paradigmeievidence-based practice cu reversul såu practice-based evidence.

Hora¡iu D. Bolo¿iu


NO B CELLS—NO ACTIVE RA? ADVANCES IN BCELL DEPLETION IN RA—REPEATED THERAPYUNDER CONDITIONS OF CLINICAL PRACTICE

ARTICOLE DE ORIENTARE

Early observations in 1999 by Jo Edwards’group at University College London, UK [1]provided evidence that using a B-cell depletingantibody licensed for non-Hodgkin lymphoma wasable to significantly reduce signs and symptomsof RA with an acceptable safety profile during asingle treatment course of induced B-cell depletionand subsequently led to clinical development ofthis drug based on large randomized clinical trials(proof of concept/IIa, DANCER, REFLEX) andfinally to approval in the US, Switzerland and theEU for this indication. This is the first cell-directedtherapy for the treatment of RA arriving in theclinics after studies of T-cell directed therapy usinganti-CD4 antibodies opened this area more than10 yrs ago [2]. Importantly, it offers alternativetreatment options to severe RA patientsinadequately responding to TNF blockers.

The breath-taking pace of this clinicaldevelopment with inducing a clinical response forseveral months in individual patients confronts therheumatology community with a number of issuesand questions that need to be addressed under ‘non-study’ conditions, such as(i) what is the best retreatment schedule,(ii) what are the most frequently occurring side

effects outside clinical trials,(iii) do certain subsets of patients preferentially

benefit from this therapy as compared to aprofile of non-responders.

These burning clinical questions will beanswered soon by expanding daily experiences aswell as by further trials. Right at the time ofinternational approval of anti-CD20 therapy withrituximab in RA after failing TNF blockers, theupdate report of the largest experiences of recurrentB-cell depletion of the UCL RA cohort provides

T. Dorner, G. R. BurmesterCharite Universita¨tsmedizin and Deutsches

Rheumaforschungszentrum, Berlin, Germany.

us with additional information of 37 RA patients bythe pioneers in the field, published in this issue ofRheumatology [3]. Patients with moderate to severeRA were chosen for this treatment after failing otherDMARDs and TNF blockers. Most importantly, theyhad co-morbidities, such as secondary amyloidosis,psoriasis, a history of MALT lymphoma, etc. Thisheterogeneity reflects a realistic patient populationunder daily clinical practice. Most importantly, thisstudy contributes to our understanding of long-termefficacy and safety of repeated B-cell depletion.

RETREATMENT

So far, retreatment data have not been publishedbased on clinical trial data but we have learned fromDANCER [4] and REFLEX [5] as compared withthe early proof of concept phase IIa study [6] thatpatients with previous inadequate responses to TNFblockers achieve lower ACR responses than patientswho have failed methotrexate only.

Despite clear evidence of an overall robustresponse to repeated cycles of B-cell depletion inRA, Popa et al. [3] report an average duration ofresponse of 15 months and time to retreat of 20months. These data set out the task for the future!How can we minimize the gap of about 5 monthsbetween flaring disease and re-treatment or is thisthe best way forward. In order to answer thisquestion, we believe that combined evaluation ofclinical data (i.e. DAS28 parameters) and identifyingreliable biomarkers is needed for professional re-treatment.

In this study [3], simply measuring peripheralblood B cells did not correlate with the clinical coursein the experiences of the UCL group. About 50%of cases showed a relapse before B cells returned,


the remaining 50% showed relapse on average after2.5 yrs. This is likely related to the fact that notrecurrence of B cells per se is important but moredependent on early recurrences of memory B cells[7,8]. To which extent this applies to largerpopulations needs further analyses. Although re-occurring B cells apparently do not necessarilyindicate relapse of RA, Popa et al. [3] nicelydemonstrate in their Fig. 1 that relapse did not occurwithout peripheral B cell. This implicates two major,apparently interrelated aspects. First, the dogma “noB cells—no RA relapse” was confirmed by re-treatment analyses. Secondly, there is an intimaterole of B-cells in the pathogenesis of RA that cannotbe substituted by other mechanisms of the immunesystem.

Consistent with that, one patient even had aresponse for up to 43 months after a single cycleof rituximab treatment indicating that the time ofresponse varies and precludes regular retreatmentas we practice with TNF blockers and other smallmolecule DMARDs. Subsequent cycles of Ritu-ximab treatment in the current article was apparentlybased on clinical judgement and raised CRP levels.We believe that clinical judgement with DAS28 iscurrently the best way to define the requirement ofretreatment after successful previous administrationof this drug as recommended by an internationalconsensus [9].

Another biomarker for a potential relapseidentified earlier by this very same group [10] wasan increase in one of the autoantibodies (IgG, IgM,IgA RF, anti-CCP antibodies). The possibility ofantibody profiling over time has not been exploredin re-treatment studies but would be of utmostinterest for daily practice because of its feasibility.

SUBSETS OF PATIENTS

Experiences of the efficacy of rituximab in RF–patients are still limited, given that in phase IIa onlyRF+ patients were considered and in DANCER RF+patients were the primary study population. A totalof 79% patients enroled in the REFLEX trial wereRF+. Although RF– patients were included in anexploratory analysis, the available data are stilllimited and RF– patients in DANCER had a highplacebo response with 52%. In the report by Popaet al. [3], five patients did not respond to B-celldepletion, four of them (80%) were RF–.Reconsideration of the RF– patients classified them

into psoriasis arthropathy which may indicateexclusion of B-cell depletion as potential therapy.Consistently, patients with psoriasis lackedresponse to B-cell depletion independently of RF.This is an interesting distinction to what we learnedby TNF blockade. If these clinical observations willbe confirmed and robust, differential therapy withbiologics becomes reality.

The presence of certain autoantibody profilesin RA and their potential relation to the efficacy ofB-cell depletion has not been investigatedthoroughly. Despite follow-ups of RF titre, verylimited data are available for anti-CCP antibodies[10] after B-cell depletion in RA. Previous studiesdemonstrated that at least one autoantibodyincreases prior to a flare [10] and underscores therole of B cells and “humoral imprinting” in RA.

MOST FREQUENTLY OCCURRING SIDE EFFECTS

A major strength of the report by Popa et al. [3]reflects safety aspects of re-treatment. Patients withRA represent usually a multimorbid cohort withearly cardiovascular events and a higher rate of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma [11,12]. Therefore,development of new drugs for RA patients is verychallenging to ensure improved risk/benefit ratiosbut otherwise taking into account the underlyinggenuine risks of RA, such as cardiovascular compli-cations, enhanced risks for infections and cancer.

The three available randomized controlled trialscomprising about 1035 patients did not indicatesignificant safety signal for any infection or otheradverse event when treatment groups were com-pared with placebo. These patients usually had alsovery severe rheumatoid arthritis, a history of severalprevious DMARDs and longstanding disease(usually over 10 yrs). The study by Popa et al. [3]observed an increased rate of lower respiratory in-fections under daily practice conditions. Moreover,no relation to hypogamaglobulinaemia and infec-tions was seen. This is of interest for wider use insevere RA if confirmed.

Patients with humoral immunodeficiency havea higher risk of airway infections. In this regard,IgM was reduced after B-cell depletion as expandedby the data of the study [3]. If this predisposes tothe reported enhanced rates for lower respiratoryinfections, is uncertain. To some surprise, even inpatients with five cycles of rituximab treatment, IgAand IgG levels do not decline as one may have

191REVISTA ROMÂNÅ DE REUMATOLOGIE – VOL. XVII NR. 4 - 2008

expected. This confirms that retreatment is feasiblein RA without unforeseen declines in protectiveimmunity even in the very severe patients usuallyimmunocompromised. Ig levels under repeatedcycles of rituximab are of great interest with regardto potential (and expected) disturbances inprotective Igs. Data of individual patients can varyeven between different cycles of B cell depletionas demonstrated by Popa et al.

Although we do not have direct comparisonswith methylprednisolone, which is able to inhibitIg synthesis in plasma cells [13] with effects withina few days on IgG, B-cell depletion has apparentlyonly an effect via turnover of plasma cells. Asdiscussed before, the potential role of follow-upmeasurements of Ig levels needs to be explored (i)in terms of efficacy of repeated B-cell depletion aswell as (ii) as surrogate marker for safety aspects.Consistent with the RCTs, there was no relation withcertain infections seen.

MECHANISM OF ACTION

After experiences with TNF blockers as the firstbiologics used on large scales in rheumatology, welearned that they usually led to rapid clinicalimprovements and require re-treatment afterspecific time intervals. Selective B-cell depletionhas a different timing of repeated treatment and themechanisms of repletion within 6–8 months in RAare quite remarkable. It is not clear whether somepre-B cells can also be depleted [14] potentiallycontributing to a longer period of peripheral B-cell

depletion seen in individual patients. However, theunderlying factors leading to prolonged B-celldepletion are interesting, not solely dependent onthe presence of the anti-CD20 antibody [15] andsignificantly longer than the period of B-cellreconstitution after bone marrow transplantation.

Moreover, involvement of T–B interaction, T-cell activation, precursors of (auto)antibodyproducing cells, production of pro-inflammatorycytokines do not fully explain all the clinicalobservations after B-cell depletion. A strikingfeature is the time of clinical effectiveness which isdelayed for 6–12 weeks after B-cell depletion whichoccurs within hours. Although some B cellsmayremain in tissues [16], it may not necessarily explainthis time course in the clinics.

CONCLUSION

Overall, the first fully published study onrepeated treatment cycles with rituximab in RApatients reports robust and comparable efficacy insubsequent treatments but also points our interesttoward the needs for biomarkers (B-cell subsets,autoantibody profile, Ig levels etc.) that allowimproved patienttailored therapy. Although declinesin Ig levels occur, they are not necessarily relatedto infections. Registries for this additional biologic[17] are needed to provide a large database for thesafety profile for potentially less frequent adverseevents. Conflict of interest: T.D. and G.R.B.received speaker’s honoraria, less than 10, 000 USDand served at advisory boards of Roche Ltd.

REFERENCES

1. Protheroe A, Edwards JCW, Simmons A, Maclennan K,Selby P. – Remission of inflammatory arthropathy in associationwith anti-CD20 therapy for non-Hodgkin’s lymphoma. Rheumatology1999;38:1150–2.

2. Horneff G, Burmester GR, Emmrich F, Kalden JR. – Treatmentof rheumatoid-arthritis with an anti-Cd4 monoclonal-antibody. ArthritisRheum 1991;34:129–40.

3. Popa C, Leandro MJ, Cambridge G, Edwards JCW. – RepeatedB lymphocyte depletion with rituximab in rheumatoid arthritis over 7years. Rheumatology 2007;46:711–715.

4. Emery P, Szczepanski L, Szechinski J et al. – Sustained efficacyat 48 weeks after single treatment course of rituximab in patientswith rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:S439.

5. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW et al. – Rituximab forrheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy:results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled,phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-fourweeks. Arthritis Rheum 2006;54:2793–806.

6. Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J et al. – Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoidarthritis. N Engl J Med 2004;350:2572–81.

7. Roll P, Palanichamy A, Kneitz C, Dorner T, Tony HP.– Regeneration of B cell subsets after transient B cell depletion using

anti-CD20 antibodies in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum2006;54:2377–86.

8. Leandro MJ, Cambridge G, Ehrenstein MR, Edwards JCW.– Reconstitution of peripheral blood B cells after depletion withrituximab in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum2006;54:613–20.

9. Smolen JS, Keystone EC, Emery P et al. – Consensus statementon the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis 2006; Dec 20 [Epub ahead of print].

10. Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JCW et al. – Serologicchanges following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoidarthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2146–54.

11. Baecklund E, Ekbom A, Sparen P, Feltelius N, Klareskog L.– Disease activity determines lymphoma risk in patients withrheumatoid arthritis. A nested case-control study. Arthritis Rheum1997;40:1696.

12. Baecklund E, Sundstrom C, Ekbom A et al. – Lymphomasubtypes in patients with rheumatoid arthritis - Increased proportionof diffuse large B cell lymphoma. Arthritis Rheum 2003;48:1543–50.

13. Butler WT, Couch RB, Rossen RD, Hersh EM.– Methylprednisolone fails to inhibit primary and secondary antibody-responses but causes marked suppression of on-going antibody-formation in man. J Clin nvest 1974;53:A14.


Amiloidoza în poliartrita reumatoidå

14. Leandro MJ, Edwards JCW, Ehrenstein MR, Cambridge G,Isenberg DA. – Follow up study of B-lymphocyte depletion in thetreatment of patients with systemic lupus erythematosus.Rheumatology 2005;44:I25.

15. Silverman GJ. – Therapeutic B cell depletion and regeneration inrheumatoid arthritis – Emerging patterns and paradigms. ArthritisRheum 2006;54:2356–67.

16. Gong Q, Ou QL, Ye SM et al. – Importance of cellularmicroenvironment and circulatory dynamics in B cell immunotherapy.J Immuno 2005;174:817–26.

17. Scott DL, Kingsley GH. – Tumor necrosis factor inhibitors forrheumatoid arthritis. N Engl J Med 2006;355:704–12.

(Articol publicat în parteneriat cu Rheumatology 2007;46:1049–1051)

În actualitateÎn actualitateÎn actualitateÎn actualitateÎn actualitate

Sursa: Koivuniemi R, Paimela L, Suomalainen R et al, Amyloidosis in frequently undetected inpatients with rheumatoid arthritis, Amyloid, 2008, 15, 262-268

Prevalen¡a amiloidozei AA înpoliartrita reumatoidå (PR) nu estecunoscutå cu exactitate. Aceststudiu s-a bazat pe reexaminarea¡esuturilor ob¡inute de la autopsiileconsecutive a 369 pacien¡i dece-da¡i ¿i de la 370 cazuri cu decesde alte cauze, corespunzåtori ca

vârstå ¿i sex. Fa¡å de rezultateleini¡iale ale autopsiilor, exami-natorii au gåsit amilodoza cu 30%mai frecvent în ¡esuturile poliar-triticilor, fa¡å de 4% la martori. ÎnPR, amiloidoza cardiacå a fost maifrecventå decât cea renalå. Laace¿tia, boala a fost mai înde-

lungatå ¿i mai severå. Numai 56%dintre poliartriticii cu amiloidozåavuseserå proteinurie în timpulvie¡ii. Concluzia este cå amilo-idoza este subdiagnosticatå labolnavii cu PR.

Vizita¡i site-ul

SOCIETÅºII ROMÂNE DE REUMATOLOGIE

www.srreumatologie.ro



BISPHOSPHONATES AND OSTEONECROSISOF THE JAW

N. G. Shenker, A. S. M. JawadDepartment of Rheumatology, The Royal London Hospital,

Bancroft Road, London E1 4DG, UK

There are concerns regarding osteonecrosis ofthe jaw (ONJ) in patients who take aminobisphos-phonates. This is a relatively newly recognizedcomplication of a therapy from which hundreds ofthousands of patients in the UK currently benefit, anumber which is currently increasing. What is theevidence linking these drugs with ONJ? Which bis-phosphonates are implicated? What patients are atrisk? And finally, what are the implications of thisnew insight for the management and safety ofpatients under the care of rheumatologists?

ONJ is a rare but often intractable disease.Patients with ONJ present with exposed bone relatedto the oral cavity which is necrotic and oftencomplicated by secondary infection with thebacteria that typically cause periodontitis, includingactinomycetes [1]. Patients usually present in painwhich is sometimes severe although a significantproportion, up to a third, have no pain at all [2].Other manifestations include loose teeth or adraining fistula. It more commonly involves themandible rather than the maxilla and lesions arenon-healing, or slow to heal. Histologicalappearance reflects this underlying avascularnecrosis usually with superadded infection [2]. ONJhas previously been associated with osteopetrosisand phosphorous poisoning (‘phossy jaw’). Themain risk factors already known to be associatedwith ONJ are corticosteroids, dental surgery,radiotherapy and poor oral hygiene. Other risks thathave been recognized include alcohol abuse,smoking, poor nutrition, infection, chemotherapy,hormonal treatments, anaemia, thalidomide andprevious organ transplant [1–5].

Currently, there are no effective treatments forONJ. It is important to note that surgicaldebridement can make the condition worse and

patients should avoid this if at all possible [3].Should surgery be contemplated, then a referralshould be made to an experienced oral andmaxillofacial surgeon. Patients may be treated non-invasively with antibiotics (such as penicillin orclindamycin) and antimicrobial mouth rinses (suchas chlorhexidine or hydrogen peroxide) to limit theextent of the damage. Because of the recentassociation it is recommended that any bisphos-phonate should be stopped when ONJ has beenidentified although the long half-life of suchtreatment precludes an immediate impact on thecourse of the disease. Hyperbaric oxygen has notbeen shown to be effective. Sadly, most lesions arenon-healing or show only slow improvements andclose follow-up should be made [2, 3].

ONJ is hypothesized to occur as the direct resultof microtrauma on bone that is both hypovascularand hypodynamic and thus less able to meet anincreased demand for repair and remodelling. Thejaw is particularly prone to ONJ as it is regularlyexposed to physiologic stress (e.g. mastication),iatrogenic damage (e.g. tooth extraction or dentureinjury) or tooth infection. The anti-angiogenic pro-perties of some coexisting risk factors contributesto this hypothesis. These include medications(glucocorticoids, thalidomide and bortezomib inpatients with myeloma), diabetes mellitus, irradiationof the jawbone, peripheral vascular disease andhyperviscosity syndromes.

Bisphosphonates are synthetic analogues ofcellular inorganic pyrophosphates. The first gene-ration of bisphosphonates (etidronate, tiludronateand clodronate) are not nitrogen containing andthese compounds have not been considered to causeONJ [3]. Multiple mechanisms effect their actionson bone but the primary mechanism of action is


likely to be a direct osteoclastic cytotoxicity oncethey are converted to a non-hydrolysable adenosinetriphosphate analogue. Alendronate, risedronate,pamidronate, zoledronic acid and ibandronate allcontain nitrogen within a side chain. Theseaminobisphosphonates, as well as inducingapoptosis via another adenosine triphosphateanalogue, also inhibit farnesyl diphosphonatesynthase which is part of the mevalonate pathwayof cholesterol synthesis [6]. This has the effect ofdisrupting osteoclast function. All bisphosphonatesalso appear to reduce the recruitment of osteoclasts,and aminobisphosphonates in particular have beendemonstrated to have anti-tumour effects and havetherefore become standard therapy for patients withmultiple myeloma and bone metastases [7].

Aminobisphosphonate usage in post-meno-pausal osteoporosis has gradually superseded theolder bisphosphonates as they are more efficaciouswith respect to bone mineral density and fractureprevention, and the weekly and intravenouspreparations are better tolerated. Other indicationsfor their rheumatological use include Paget’s diseaseand steroid-induced osteoporosis and they are usedin other diseases associated with altered boneturnover including ankylosing spondylitis, child-hood disorders of bone metabolism and complexregional pain syndromes [8].

The nitrogen-containing bisphosphonates, andespecially the intravenous forms (zoledronate andpamidronate) have been associated with ONJ. Atoncological doses the incidence ranges from 4–13%, with a median onset of between 22 and 39months from the first administration [5]. Oralbisphosphonates given to rheumatology patientshowever carry an ONJ incidence <0.1% and likelyto be about 1 in 100 000 [9]. Twenty-two cases ofONJ occurred in patients who were taking oralbisphosphonates for either osteoporosis or Paget’sdisease, a further six cases being associated withthe intravenous forms. This is dwarfed by more than900 cases occurring in patients with cancers whowere treated with intravenous bisphosphonateswhich are given at doses up to 12 times greaterthan those for osteoporosis or Paget’s disease.

In 2003, Marx [10] reported that there may bean association between ONJ and aminobis-phosphonate use. In a recent review, 368 publishedcases of ONJ in relation to the use of bisphos-phonates were identified although the true numberof cases is much higher [3]. Novartis, at an FDA

review in 2005, reported 875 cases of jawosteonecrosis out of 2.9 million patients treated withintravenous bisphosphonates. Six cases (4056patients) had previously been identified in allcontrolled clinical trials and the first post-marketingreport was made in December 2002.

From the published cases, 94% are related tointravenous zoledronate and/or pamidronate for thetreatment of metastatic or bony cancers [3]. Sixtypercent of all cases occurred following dentalprocedures. Despite this, some cases occurredspontaneously and were associated with oralbisphosphonates. Alendronate was implicated in 13cases compared to one case involving risedronate.

Novartis’ data broadly support Woo et al’ssummary although are restricted to oncologypatients. The majority of cases had hadrecent dentalsurgery and most (74%) had another risk factoraside from cancer and aminobisphosphonate priorto developing ONJ. These included corticosteroids,chemotherapy, radiotherapy, hormonal treatments,anaemia, thalidomide and previous organ transplant.

Novartis has already circulated memoranda toall doctors in the US in 2005 advising on the riskof ONJ in patients about to start zoledronate orpamidronate infusions and who have cancer orother risk factors. They have changed the medi-cation information leaflet to reflect this risk. Theyrecommend that patients about to commence suchtreatment for bone cancers should be consideredto have a dental examination with appropriatepreventive dentistry and, once commenced, shouldavoid invasive dental procedures. Woo et al.recommended in their review that all patients(including those with osteoporosis) prior to startingaminobisphosphonate treatment (alendronate andrisedronate included) should have oral infectionsactively treated; should have routine restorative careof carious teeth and should have invasiveprocedures for nonsalvageable teeth. In addition,biannual oral examinations with dental cleaningshould be performed.

Both of these recommendations would appearheavy handed when applied to patients about tostart bisphosphonate treatment for osteoporosis andPaget’s disease. Grey and Cundy [11] highlightedthe distinction between patients with cancer whoreceive much higher bisphosphonate doses andhave multiple other risk factors for ONJ(chemotherapy, radiotherapy, poor nutrition) andthose with osteoporosis. They emphasized that the


recommended approach runs the risk of denyingpotentially beneficial treatments for patients withosteoporosis and Paget’s disease with poordentition as well as potentially beneficial dentalsurgery for those patients already on treatment [11,12]. More recent advice from the American DentalAssociation concerning patients who are about tostart an oral bisphosphonate are perhaps moreappropriate [9]. This report recommends that thebenefits of treatment should be emphasized but thepatient should also be informed of the very lowrisk of ONJ. A screen for oral risk factors shouldbe performed (e.g. poor dental hygiene, oralinfection, recent and proposed dental surgery). Arisk-benefit analysis should then be performed foreach patient. Should there be significant doubt, thena referral to an appropriate dental professional mightbe considered and alternative treatments, includingbisphosphonate therapy with the non-aminocategory of bisphosphonates, can be considered.

What advice should be given to non-cancerpatients already taking bisphosphonates? It isimportant that patients who are at high risk,especially those who are to undertake dentalsurgery whilst on therapy, should be made awareof the risk of ONJ. Following this there is uncer-tainty and little guidance exists. The American DentalAssociation’s advice is still pertinent to this groupof patients. Vigilance, education and good oral carewith the avoidance of unnecessary dental surgerywould be appropriate “take-home” messages.

ONJ is the latest in a number of new side effectsassociated with bisphosphonates. Nephrotic syn-drome, renal insufficiency and ophthalmicinflammation have also been described as well asthe well-recognized upper gastrointestinal symp-toms, hypocalcaemia and the myalgic self-limitingillness that occurs around the time of intravenousadministration [13].

Further areas for discussion include the role ofa drug holiday. Does the ONJ-bisphosphonateassociation affect the risk-benefit analysis whenconsidering the implementation of a drug holiday?There is animal evidence to suggest that microfractures increase and may accumulate as a resultof the hypodynamicity of the bone caused bybisphosphonates [14]. This is controversial,however, and not generally accepted at this point.The delayed development of ONJ adds furtherevidence to the suggestion that continued

bisphosphonate administration may be harmful.More work is needed to see if ONJ incidence peaksat any one time, or the medians quoted above areartefactual due to patient factors. Studyingpopulations longitudinally over many years willprovide the answer to this question. With respectto a bisphosphonate holiday, the major benefit interms of fracture risk reduction occurs in the firstyear following treatment and then tails off, althoughit is clear that fractures remain at a lower level forat least 5 yrs since starting treatment withalendronate. Interestingly this reduction ismaintained for the following 5 yrs when thealendronate is stopped, although bone turnovermarkers and BMD are seen to drop when comparedwith patients who continue to take the alendronate[15]. Bone mineral density is preserved 1 yr afterstopping chronic alendronate use before thendiminishing in subsequent years. Presumably BMDmay be preserved for longer in patients exposed tothe bisphosphonates with longer half-lives such aszoledronic acid. The benefits and risks of abisphosphonate holiday will continue to be debatedand the information concerning ONJ and itsrelationship to these drugs will influence this.

We recommend that patients about to start oraland intravenous bisphophonates should have an oralinspection by the rheumatologist, and if there areany doubts then the patient should be referred toan appropriate dental surgeon for further advice.Secondly, we recommend that patients who arealready taking oral bisphosphonates should not stopthese when they go for dental surgery as the risk ofONJ is very small and the half-life of thebisphosphonates long. Thirdly, we recommend thatin patients who are already having intravenousbisphosphonates and who have planned dentalsurgery, the administration of the bisphosphonatesshould be delayed until after healing has beencompleted.

In conclusion, ONJ has been linked with high-dose intravenous bisphosphonate use in patientswith bony cancers and the observation has beenextended at a much lower incidence to patients onoral bisphosphonates taken for rheumatologicalconditions. The benefit-risk ratio is still heavilyweighted towards therapy but rheumatologists needto be aware of this link. The risk is greatest in thosewith poor oral health who are undergoing dentalurgery.


Artrita lui Gaudi

If there is doubt, then a review by an experiencedoral surgeon is appropriate. Finally, given thepaucity of NHS dentists in the UK, there is a rolefor a wider debate on the links between

rheumatology and oral surgeons in the managementof this potentially disabling, costly and increasinglycommon problem.

REFERENCES

1. Badros A, Weikel D, Salama A et al. – Osteonecrosis of the jaw inmultiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J ClinOncol 2006;24:945–52.

2. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. – Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: riskfactors, recognition, prevention, and treatment. J Oral MaxillofacSurg 2005;63:1567–75.

3. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar J. – Systematic review:bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Ann Intern Med2006;144:753–61.

4. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL.– Osteonecrosis of the jaws associated with the use ofbisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg2004;62:527–34.

5. Capsoni F, Longhi M, Weinstein R. – Bisphosphonate-associatedosteonecrosis of the jaw: the rheumatologist’s role. Arth Res Ther2006;8:219.

6. Kavanagh KL, Guo K, Dunford JE et al. – The molecularmechanism of nitrogencontaining bisphosphonates asantiosteoporosis drugs. Proc Natl Acad Sci 2006;13:7829–34.

7. Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S,Broadley KE, Johnston SRD. – Systematic review of role ofbisphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer. Br Med J2003;327:469–72.

8. Silverman SL, Maricic M. – Recent developments inbisphosphonates therapy. Semin Arthritis Rheum 2007;36:341–45.1050 Editorial

9. American Dental Association Council on Scientific Affairs. Expertpanel recommendations: dental management of patients receivingoral bisphosphonate therapy. J Am Dental Assoc 2006;137:1144–50.

10. Marx RE. – Pamidronate (Aredia) and zoledronic acid (Zometa)induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J OralMaxillofac Surg 2003;61:1115–17.

11. Grey A, Cundy T. – Letter: bisphosphonates and osteonecrosis ofthe jaw. Ann Intern Med 2006;145:791.

12. Bilezikian JP. – Osteonecrosis of the jaw – do bisphosphonatespose a risk? New Engl J Med 2006;355:2278–81.

13. Tanvetyanon T, Stiff PJ. – Management of the adverse effectsassociated with intravenous bisphosphonates. Ann Oncol2006;17:897–907.

14. Mashiba T, Mori S, Burr DB et al. – The effects of suppressedbone remodelling by bisphosphonates on microdamage accumulationand degree of mineralization in the cortical bone of dog rib. J BoneMiner Metab 2005;23(Suppl):36–42.

15. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE et al. – Effects of continuingor stopping alendronate after 5 years of treatment: the fractureintervention trial long-term extension (FLEX): a randomized trial.JAMA 2006;296:2927–38.



Antoni Gaudi I Cornet,arhitectul catalan ¿i unul dintre ceimai importan¡i arti¿ti vizuali aisecolelor 19 ¿i 20, suferea de unsindrom articular recurrent ¿i

adesea persistent, încå de la vârstade 6 ani. Diagnosticul såu eraincert, dar cel mai probabil fusesevorba de artritå juvenilåidiopaticå. Artistul a suportat bine

Sursa: Azevedo VF, Diaz-Torne C, The arthritis of Antoni Gaudi, J Clin Rheumatol, 2008, 14: 367-369

boala de-a lungul vie¡ii sale ¿i secrede chiar cå l-ar fi avantajat subaspectul a douå dintre marile salecalitå¡i: capacitatea de observare¿i analiza naturii.


VERY EARLY “RHEUMATOID” ARTHRITISCOHORTS: LIMITED BY SELECTION

Murat InancIstanbul University, Istanbul Medical Faculty, Department of

Internal Medicine, Division of Rheumatology, Istanbul, Turkey

The heterogeneous course and prognosis of earlyarthritis (EA) patients continues to be a majorchallenge for clinicians involved in the managementof these patients. A variable proportion of EApatients can be classified under rheumatoid arthritis(RA) or another disease (e.g. spondylarthritis andlupus) during the follow-up, while others remainundifferentiated or resolve spontaneously. Incohort studies of EA, the cumulative prevalence ofRA varied significantly and was reported between7 and 42%, which indicates that selection factorsmay influence the outcome of such cohorts [1].

Identifying EA patients at risk for developingpersistent and/or erosive arthritis is mandatory forselecting a treatment strategy according to thecurrent early aggressive treatment approach [2]. Ithas been widely discussed that the current ACR1987 classification criteria for RA is not anappropriate tool for treatment purposes in the veryearly phase of the disease mainly because of lowsensitivity and lack of exclusions [3]. Instead ofclassifying a subset of disease with an alreadyproven persistent and destructive nature, a need fora criteria to guide clinicians about selectingtreatment strategies in very early patients is apparent[3]. Propensity of arthritis to become persistent and/or destructive would be the focus of these efforts[2, 4]. Recently,an The European League AgainstRheumatism (EULAR) expert panel formed a setof recommendations based on evidence-basedliterature review, including the early referral ofpatients with arthritis within 6 weeks and the earlystart of disease-modifying anti-rheumatic drugs(DMARDs), mainly methotrexate, in patients at riskof developing persistent and/or erosive arthritis [4].

In this issue of Rheumatology, Machold et al.[5] report the outcome of patients classified as RA

during the follow-up from Austrian Early ArthritisAction, which included patients with arthritis of nolonger than 12 weeks. They included 314 patientsinto the cohort in 5 yrs starting from 1996, andamong the regular 229 patients they identified 138cases of RA. More than half of this cohort was lostto follow-up. They present here the radiologicaloutcome of 55 patients who completed 3 yrs offollow-up. Clinical and serological variables thatwere collected from this very early stage aspredictive factors of erosive disease were analysed.

This cohort has many patients lost to follow-upand the analysis is restricted only to the remainingpatients with follow-up data, which limits thevalidation of the results. Nevertheless, from the dataof the remaining patients, their findings andconclusions might have important implications forpractising rheumatologists and researchers. For thisreport, their specific aims were to determine:(i) the frequency of erosive arthritis among patients

followed up from a very early stage to the endof early stage,

(ii) the features of patients who did and did notdevelop radiological erosions,

(iii) the pace of erosive changes during the 3 yrperiod and

(iv) prognostic factors for the development oferosive disease.

Their results showed that almost two-thirds ofthe patients developed erosive disease in 3 yrsdespite being followed up by a specialized arthritisclinic. In almost half of the patients erosionsbecame manifest in the first year of the disease. Ina real-life-like situation (treatment was not pre-defined), most patients started DMARD mono-therapy (87%) at median 19 weeks from the onsetof the symptom. During the observation period,


many patients had switched to other DMARDs.Most of the patients used steroids, and continuoususe was more frequent in erosive patients. Owingto the avaliability, tumour necrosis factor (TNF)-blockers started in only 11% of the erosive patients.

In this patient group, none of the baselineclinical parameters and acute-phase responses couldidentify patients who developed erosions, but 91%of patients with rheumatoid factor (RF) positivityand 96% of patients with anti-cyclic citrullinatedpeptide (anti-CCP) positivity ended up with erosivedisease. The authors pointed out that based on aregression model >60% of radiological progressioncan be explained by RF, anti-CCP, c-reactive protein(CRP), cumulative swolen joint count and total timein low disease activity/remission. On the otherhand, onefourth of the patients who developederosive disease did not have any positive serology.Strikingly for the core set parameters, the differencebetween the erosive and non-erosive groupsbecame apparent only during the second or thirdyear. Long-standing clinical (DAS28) remission asan ultimate target was reached in only 29% of thepatients who were either in the non-erosive group(69%) or who had initial erosions withoutprogression (31%).

The study by Machold et al. [5], tried to answervery important questions but also raised importantissues to be discussed.

THE EFFECT OF PATIENT RECRUITMENT ANDLOST-TO FOLLOW-UPS IN EA COHORT STUDIES

The rationale for cohort studies of EA are well-established, and the information gained from thesestudies on the outcome of these patients is anessential part of our current understanding of RA[6]. However, despite all efforts, fulfilling thereporting requirements for longitudinal studies isdifficult [7]. In some of these observational studies,such as the present one [5], treatment before andafter the entry to the cohort is not standardized andthe assessment of the effect of treatment on theoutcome is limited and uncontrolled. The difficultyof keeping the patients in the cohorts is increasingwith the longer follow-ups. The statistical analysisof data from observational cohorts needs amultivariate approach considering the use of allrelevant data and decreasing number of patients withtime. Ideally, methods appropriate for longitudinalanalysis should be used, and the validation of results

from one data set to another is recommended totest the generalizability of the data [7]. It is crucialto develop methods to keep the patients in thecohorts, to understand the reasons of subject lossand finally to describe the characteristics of thoselost to follow-ups to avoid left/right censorship bias.

USE OF RA CLASSIFICATION CRITERIA IN EACOHORTS

Machold et al. [5] have chosen the term “veryrecent onset RA” for their title (instead of VERA)to clearly differentiate their patients fromundifferentiated EA. Their key words and runningtitle include VERA, which reflect the difficulty inthe terminology. Sixty percent of their EA cohort(with follow-up data, 138 out of 229 patients)consisted of patients fulfilling ACR criteria for RAduring the follow-up. The prevalence of RA is oneof the highest among similar cohorts, and possiblyreflects the effect of their entry criteria plus thelonger and regular follow-ups with retaining severepatients [1]. Although the general consensus is <3months of the symptoms for a the “window ofopportunity” in early rheumatoid arthritis (ERA),most of the patients do not meet the ACR criteriain this period. If the criteria is not applied cumu-latively, patients might fulfill the criteria temporarilyduring the course of the disease and some patientssatisfy the requirements as late as 5 yrs [8]. Theliterature on ERA is more difficult, and trials includepatients with 6–24 (up to 5 yrs) months of symptomduration [9]. Fulfilling the ACR criteria seems tobe a function of time and does not help in predictingpatients with persistent and/or erosive arthritis [10,11]. It should be considered that patients fulfillingACR criteria with different combinations ofindividiual cirterion at some point may represent aheterogeneous patient population with differentcourse and outcome.

ANTI-CCP TEST IN GUIDING THE MANAGEMENTOF ERA

A recent systematic review revealed that anti-CCP antibody positivity with a second-generationtest is a more specific marker for the diagnosis ofRA than RF with comparable sensitivity [12]. Acombined analysis of publications concerning morethan 2000 patients with early undifferentiatedarthritis showed a prevalance of 23% for anti-CCP2


antibodies. The prevalence increased to 51% inmore than 1000 patients who fulfilled RA classi-fication criteria after a median follow-up of 18months. The mean odds ratio was reported to be25 (confidence interval, 18–35) for the develop-ment of RA [12]. It was previously reported thatthe clinical presentation of anti-CCP-positive andanti-CCP-negative patients were similar, but theanti-CCP-positive patients had more severeradiological destruction during the disease course[13]. The study by Machold et al. [5] also confirmsthe importance of baseline anti-CCP2 serology inERA and they reported stable titres during thefollow-up. There is a possibility of bias that patientsretained in this cohort were selected by their anti-CCP status because of the close association withsevere disease. In a study of consecutive patients,in which they showed the importance of the anti-CCP test in predicting radiological and functionaloutcome, Quinn et al. [14] found a sensitivity of60% for anti-CCP antibodies in RF-negative RA.In our multicentre study designed to compare anti-CCP status in patients with RF-positive and RF-negative RA, we found that only 20% of our patientswere anti-CCP2-positive among established RF-negative RA patients [15]. If positive, the anti-CCPtest is an important surrogate marker for especiallyRF-negative RA and predictive of radiologicalprogression [14, 15]. Additionally, accumulatingdata indicate that there is a clear difference ingenetic background between anti-CCP-positive andanti-CCP-negative patients with RA, and thepresence of these autoantibodies is associated withshared epitope exclusively [16]. Cytokine profilesof anti-CCP-positive EA patients anti-CCP-negativepatients also showed significant differences [17].On the other hand, several studies including ours[15] confirmed the existence of seronegative (bothfor RF and anti-CCP) patients who developederosive disease.

RADIOLOGICAL OUTCOME OF PATIENTS WITHEA

There is a significant variation in the recruitmentcriteria and methods for the assessment ofradiological damage in EA inception cohorts, whichmay have an impact on the erosion risk. As withsimilar to the present study [5], erosions may bepresent in the first year, peak during the secondyear and increase by almost 70% at the end of the

third year. On the contrary, it was previouslyreported that first erosions may develop after 2 yrsor even longer from the disease onset [18]. It shouldbe noted that several different types of radiologicalprogression have been reported including linear ornon-linear developments (reviewed in [6]). Therelationship between treatment choices andradiological damage in EA is complex, and TNFantagonists might have important influence on thedevelopment of these lesions. We do not know howthe advent of imaging techniques and the use ofMRI and ultrasonography will effect future data.Early aggressive treatment is expected to improveradiological outcome in EA cohorts at least inpatients who could be identified as pro-erosive.

CONCLUSION

“Austrian Early Arthritis Action” is one of theimportant efforts that aims to form an inceptioncohort of EA patients to investigate the long-termoutcomes and predictive factors for bad prognosisof these patients. These observational studies havebeen productive and have resolved many issues inEA. It is important to understand that EA cohortstudies have limitations in terms of recruiting targetpopulation, retaining patients in the study, datacollection and analysing treatment effects. Theselimitations may be different among countries andhealth systems, which makes extrapolations of datadifficult, and hence should be studied further. Theemerging concept of anti- CCP-positive patients asa distinct patient population with some similaritiesto other EA patients, but poor outcomes anddifferent pathogenesis may improve clinicalmanagement of those. On the other hand, there existpro-erosive patients without any clinical orserological clue during the course of the diseasewith varying patterns of joint destruction reflectingthe heterogeneity of RA patients fulfilling currentclassification criteria.

ACKNOWLEDGEMENT

The author is grateful to Professor Alan Silmanfor his helpful suggestions and comments on themanuscript. The author received honoraria/sponsorship for consultancies, scientific meetings,educational and research purposes from Abbotlaboratories, Sanofi-Aventis, Schering Plough andWyeth Laboratories.


REFERENCES

1. Hitchon CA, Peschken CA, Shaikh S, El-Gabalawy HS.– Early undifferentiated arthritis. Rheum Dis Clin N Am2005;31:605–26.

2. Smolen JS, Aletaha D, Machold KP. – Therapeutic strategies inearly rheumatoid arthritis. Best Practice & Research ClinicalRheumatology 2005;19:163–77.

3. Aletaha D, Breedveld FC, Smolen JS. – The need for newclassification citeria for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum2005;52:3333–6.

4. Combe B, Landewe R, Lukas C et al. – EULAR recommendationsfor the management of early arthritis. Report of a task force of theEuropean Standing Committee for International Clinical StudiesIncluding Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006 (e-pub).186 Editorial

5. Machold KP, Stamm TA, Nell VPK et al. – Very recent onsetrheumatoid arthritis: clinical and serological patient characteristicsassociated with radiographic progression over the first years ofdisease. Rheumatology 2006 (in press).

6. Symmons DP, Hazes JM, Silman AJ. – Cases of earlyinflammatory polyarthritis should not be classified as havingrheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003;30:902–4.

7. Silman A, Symmons D. – Reporting requirements for longitudinalobservational studies in rheumatology. J Rheumatol 1999;26:481–3.

8. Symmons DPM, Silman AJ. – Aspects of early arthritis. Whatdetermines the evolution of early undifferentiated arthritis andrheumatoid arthritis? An update from the Norfolk Arthritis Register.Arhritis Research & Therapy 2006;8:214.

9. Sokka T, Hannnen P, Mo¨ tto¨ nen T. – Conventional diseasemodifying antirheumatic drugs in early rheumatoid arthritis. RheumDis Clin N Am 2005;31:729–44.

10. Young A. – Early rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin N Am2005;31:659–79.

11. Visser H, le Cessie S, Vos K et al. – How to diagnose rheumatoidarthritis early: a prediction model for persistant (erosive) arthritis.Arthritis Rheum 2002;46:357–65.

12. Avouac J, Gossec L, Dougados M. – Diagnostic and predictivevalue for anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoidarthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006;65:845–51.

13. van der Helm-van Mil AHM, Verpoort KN, Breedveld FC, ToesREM, Huizinga TWJ. – Antibodies to citrullinate proteins anddifferences in clinical progression of rheumatoid arthritis. Arthritis ResTherapy 2005;7:R949–58.

14. Quinn MA, Gough AKS, Green MJ et al. – Anti-CCP antibodiesmeasured at disease onset help identify seronegative rheumatoidarthritis and predict radiological and functional outcome.Rheumatology 2006;45:478–80.

15. Inanc N, Dalkilic E, Kamali S et al. – Anti-CCP antibodies inrheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Clin Rheumatol 2006(e-pub).

16. de Vries RRP, Huizinga TWJ, Toes REM. – Redefining the HLAand RA association: to be or not to be anti-CCP positive.J Autoimmune 2005;25:21–5.

17. Hitchon CA, Alex P, Erdile LB et al. – A distinct multicytokineprofile is associated with anti-cyclical citrullinated peptide antibodies inpatients with early untreated inflammatory arthritis. J Rheumatol2004;31:2336–46.

18. Bukhari M, Harrison B, Lunt M, Scott DGI, Symmons DPM,Silman AJ. – Time to first occurrence of erosions in inflammatorypolyarthritis. Arthritis Rheum 2001;44:1248–53.


Glucocorticoizii ¿i antiinflamatoarele în atacul acute de gutåÎn actualitateÎn actualitateÎn actualitateÎn actualitateÎn actualitate

Sursa: Gaffo AL, Saag KG, Nat Clin Pract Rheumatol 2008, ahead of print

Antiinflamatoarele nesteroi-diene (AINS) sunt frecventutilizate pentru sistarea ataculuiacut de gutå. Acest studiu a fostrealizat pentru a afla dacå AINS,cu cunoscutele lor efecte adversedigestive, nu ar putea fi înlocuite

cu glucocorticoizi în acest scop.O sutå douzeci de pacien¡iexamina¡i în ambulator pentrugutå acutå au primit 35 mgprednison în dozå cotidianå unicåsau naproxen 2 x 500mg/zi pentru5 zile. Nu au fost constatate dife-

ren¡e de evolu¡ie a bolii între celedouå tratamente. Interpretareaautorilor a fost aceea cå glucocor-ticoizii sunt alternativa terapeuticåa atacului acut de gutå la pacien¡iivârstnici cu numeroase comorbi-ditå¡i.


CELECOXIB AND CVS RISK—LESSONS FROM THEAPC AND PRESAP STUDIES


D. J. ArmstrongDepartment of Rheumatology, University Hospital of North

Durham, North Road, Durham

Since the return of Robin Goodfellow to the landof the faeries, we mortal rheumatologists have hadto scan the general medical press ourselves for itemsof arthritic interest. One wonders what Robin mighthave made of the two large trials of celecoxib forthe prevention of colonic adenomatous polypsrecently published in the New England Journal ofMedicine [1, 2], and of the generally negative viewof the accompanying editorial [3] with respect tobalancing risks and benefits. If coxibs are toodangerous to use to prevent pre-malignant polyps(he might have asked), can one safely assume theyare too dangerous to prescribe for sore knees?

A total of over 3000 patients who had previouslyhad at least one colorectal adenoma removed tookpart in the Adenoma Prevention with Celecoxib(APC) and Prevention of colorectal SporadicAdenomatous Polyps (PreSAP) studies, designed toexamine the effect of daily celecoxib use on therecurrence of polyps. In APC [1], 2035 patients wererandomized to receive placebo, 400mg daily or800mg daily of celecoxib. Thirty per cent of eachgroup also took low dose aspirin. Colonoscopy wasperformed 1 yr and 3 yrs after randomization, andpatients were closely monitored for seriouscardiovascular complications. Recurrence ofadenomata over 3 yrs was reduced from 60.7% inplacebo to 43.2% and 37.5%, respectively in thetwo celecoxib groups, but with an odds ratio forCVS events of 2.6 (1.1–6.1) and 3.4 (1.5–7.9). Asa result of interim analysis suggesting increased CVSevents in the celecoxib arms, the study wasdiscontinued early [4]. However, when patientsreceiving celecoxib at either dose were divided intothose with established coronary or cerebrovasculardisease and those without, the findings werenoticeably different—8.8% of patients with

established atherosclerotic disease had a CVS eventcompared with only 2.1% of those without. Thefigure of 2.1% was higher than placebo (0.7%) inthe healthy group, but still lower than placebo inthose with established CVS disease (3.0%). Notably,the incidence of CVS events was considerably lowerthan that of gastrointestinal ulceration orhaemorrhage—over 11% in all three groups.

In the PreSAP study [2], 1738 patients wereenrolled, and randomized to receive either celecoxib400 mg daily or placebo. Aspirin use was less thanin the APC project (around 17% in both groups),but endoscopic and CVS surveillance was similar.Although an interim analysis did not show anystatistically significant increase in CVS events, thestudy was ended prematurely at the same time asthe APC research. In terms of efficacy forprevention of adenoma recurrence, the resultsconfirmed those of the previous study—cumulativerate of adenoma recurrence fell from 49.2%±2.2 inthe placebo group to 33.7%±4.1 in the celecoxibarm, and indeed the incidence of advancedadenomas was almost halved. The picture fordevelopment of serious CVS events was alsosimilar, but not statistically significant—1.9% of theplacebo group compared with 2.5% of thecelecoxib arm, an odds ratio of 1.30 (0.65–2.62).Although it is more difficult to tease out the effectof previous CVS history within the placebo andcelecoxib arms from the figures, in the groupstogether, the arrow was pointing in the samedirection as the previous study—6.1% of those witha CVS history suffered a serious CVS event,compared with 1.7% of those without.

The conclusions of the editorialists areunarguable. Regular colonoscopy and removal ofpolyps is associated with negligible CVS risk, while


taking regular celecoxib is associated with a (small)risk. Although the studies confirm that coxibssignificantly reduce the risk of polyp recurrence,patients will need regular endoscopic monitoringanyway, at which polyps will be removed, therefore,the routine use of celecoxib is not recommended.Indeed, their hypothetical risk–benefit analysisconfirmed one would be better taking aspirin, whichwill be good for the heart as well as the bowel.

What can the jobbing rheumatologist learn fromthis? Several points stand out. In the first instance,patients taking 800 mg of celecoxib a day had nomore gastrointestinal ulcers or haemorrhages thanplacebo (in fact they had marginally fewer), andeven those also taking aspirin had only a small andnon-significant increase over placebo. In theabsence of CVS worries, one imagines this wouldbe regarded as a major finding from the studies.Secondly, for patients without IHD taking 400 mgcelecoxib daily (the absolute maximum reco-mmended dose), while the incidence of seriousCVS events is greater than placebo, it is still at the1–2% level (compared with over 10% who will havean ulcer or bleed). Even in patients with establishedIHD at entry (a group in whom most doctors wouldnot now consider prescribing a coxib), and whoreceived 800 mg of celecoxib daily for 3 yrs (asustained and substantial overdose), more than 91%suffered no serious CVS side effect. Finally, manyrheumatology prescriptions of celecoxib are for 200mg daily or on a PRN basis, which the studies donot directly address.

Evidence for an increased cardiovascular riskwith long-term use of coxibs (and almost certainlyother NSAIDs) is substantial, but these studies gosome way towards properly quantifying it, andshould be viewed with the perspective they deserve.Few outside the rheumatology community appre-

ciate the substantial improvements in pain controland quality of life that an effective anti-infla-mmatory can make in both rheumatoid and osteoar-thritis, even in patients on quantities of immuno-suppressive or corticosteroid therapy. Most of ushave patients who still rue the withdrawal of Vioxx,which appeared almost unparalleled in efficacy.

The use of NSAIDs is contra-indicated inpatients with active peptic ulcer disease. Even inthose in whom there is no known history, 3.5% willdevelop a symptomatic ulcer in the first year oftaking the full dose regularly, rising to 6.0% inpatients who also take aspirin [5]. We therefore askpatients specifically about ulcer disease, and mayconsult their past records, before considering theuse of an NSAID. In exactly the same way, with awell-quantified risk, we can enquire about apatient’s CVS history, and involve the patient inthe discussion of the risks and benefits of using acoxib. Some areas require clarification; for example,the influence of CVS risk factors (as opposed toestablished disease) remains open to debate,although most physicians would be reluctant toprescribe a high dose of anti-inflammatory to anobese middle-aged smoker with hypertension, evenif there was not yet established disease.Nevertheless, knowledge is power, and the moreknowledge we gain about COX-2 inhibitors (andwe await the results of the MEDAL study into theeffects of etoricoxib with interest), the better ablewe are to prescribe them with confidence to thecorrect patients. In many ways, these areremarkably safe and effective drugs, and correctlyprescribed, deserve their place in the formulary forthe foreseeable future. I hope Robin would agree.

... D.J.A. has received honoraria, speakers feesand unrestricted educational grants from MSD,Pfizer and Novartis.

REFERENCES

1. Bertagnoli MM, Eagle CJ, Zauber AG et al. – Celecoxibfor the prevention of colorectal adenomas. N Engl J Med2006;335:873–84.

2. Arber N, Eagle CJ, Spicak J et al. – Celecoxib for the preventionof adenomatous polyps. N Engl J Med 2006;355:885–95.

3. Psaty BM, Potter JD. – Risks and benefits of celecoxib to preventrecurrent adenomas. N Engl J Med 2006;355:950–2.

4. Soloman SD, McMurray JJ, Pfeffer MA et al. – Cardiovascular riskassociated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenomaprevention. N Engl J Med 2005;352:1071–80.

5. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidalantiinflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: theCLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-termArthritis Safety Study. JAMA 2000;284:1247–55.



INTRODUCERE

Rezisten¡a osului este determinatå de densitateamineralå osoaså (DMO) ¿i calitatea osului (1). Întimp ce DMO este evaluatå cu mare precizie ¿iacurate¡e utilizând osteodensitometria cu fasciculdual de raze X (DXA) (2), calitatea osului råmâneo no¡iune complexå, greu de cuantificat.

Microarhitectura trabecularå reprezintå ocomponentå esen¡ialå a calitå¡ii osului spongios.Deteriorarea microarhitecturii trabeculare caracte-ristice vârstei avansate la femei, este rezultatul unui

LUCRÅRI ORIGINALE

MODIFICAREA TEXTURII TRABECULARELA POPULAºIA FEMININÅ VÂRSTNICÅ,

EVIDENºIATÅ PRIN ANALIZÅ FRACTALÅPE RADIOGRAFIA CALCANEULUI

I. ªtefan 1, C. Vertan 2, H.F. Jelinek 3, R. Badea 41 Sec¡ia Traumatologie, Spitalul Jude¡ean de Urgen¡å,, Baia Mare

2Laboratorul de Analiza ¿i Prelucrarea Imaginilor, Universitatea „Politehnica“, Bucure¿ti3 School of Community Health, Charles Sturt University, Australia

4 Catedra de Imagisticå Medicalå, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie„Iuliu Hatieganu“ Cluj-Napoca

Rezumat

Textura trabecularå osoaså a fost studiatå pe radiografii de profil a calcaneului provenind de la femei, cu scopul de a detectamodificåri ale microarhitecturii osului spongios datorate vârstei avansate, raportate la perioada peri- ¿i postmenopauzå. S-au comparatdouå seturi a câte 12 radiografii digitizate prin fotografiere cu o camerå digitalå, folosindu-se analiza multifractalå pe imagini binarizate¿i 4 dimensiuni fractale (DF) diferite, calculate pe imagini în tonuri de gri. Rezultatele au fost comparate folosindu-se analiza ROC(Receiver Operating Characteristic) prin determinarea ariei de sub curbå (Area Under the Curve - AUC). S-a încercat clasificarearadiografiilor prin algoritmuri de clasificare supervizatå k-vecinii cei mai apropia¡i (k-nearest neighbor, k-nn). S-au gåsit valori mai micisemnificativ statistic ale DF prin ambele metode, la grupul cu vârsta egalå sau peste 70 ani. Analiza fractalå pe imagini în tonuri de gri¿i analiza ROC au avut un randament mai bun în identificarea radiografiilor.Cuvinte cheie: osteoporoza senilå, radiografia calcaneului, analizå fractalå.

Summary

Cancellous bone texture of the calcaneus in elderly women measured by fractal analysis on radigraphs

Cancellous bone texture was studied on calcaneus's radiographs from women in order to identify trabecular micro-architecturechanges attributable to advanced age, compared to the peri- and postmenopausal period. Two sets of 12 X-rays, digitalized with adigital camera, were compared using multifractal analysis on binarized images and 4 different fractal dimensions (FD) computed ongreyscale images. The results were subjected to ROC (Receiver Operating Characteristic) analysis, by measuring AUC (AreaUnder the Curve). Classification of the X-rays was attempted, using k-nn (k-nearest neighbour) supervised classification algorithms.Statistically significant lower values of FD, were found with both methods for the advanced age group. Fractal analysis applied togreyscale images and ROC analysis proved more successful in identifying the X-rays.Key words: senile osteoporosis, calcaneus's radiograph, fractal analysis.

proces lent, dependent de vârstå, în care se produceo sub¡iere treptatå a trabeculelor osului spongios,cu men¡inerea înså a conectivitå¡ii intertrabeculare(3). Acest proces se suprapune ¿i succede perioadeipostmenopauzå, caracterizatå printr-o pierdereosoaså acceleratå, asociatå unui turnover ososridicat ¿i având ca rezultat perforarea ¿i apoi întreru-perea unor trabecule cu diminuarea interco-nectivitå¡ii trabeculare (3, 4).

În acest studiu ne propunem så aflåm în cemåsurå modificarea microarhitecturii trabecularedupå vârsta de 70 ani poate fi eviden¡iatå cu ajutorul


analizei fractale, aplicatå radiografiei de profil acalcaneului. Acest tip de analizå computerizatå,reprezintå una dintre metodele neinvazive utilizatefrecvent, în prezent pentru investigarea arhitecturiiosului spongios (5). Interesul pentru acest subiecteste justificat ¿i în contextul apari¡iei osteoanaboli-celor, al cåror reprezentant, teriparatidul, stimuleazåformarea osului, cre¿te volumul osos spongios ¿iconectivitatea, amelioreazå morfologia trabecularå,cu cre¿terea numårului trabeculelor lamelare (6, 7),deschizând astfel perspectiva aplicårii unormedica¡ii cu impact direct asupra microarhitecturiiosoase.

MATERIAL ªI METODE

Studiul s-a efectuat pe douå seturi a câte 12radiografii de profil ale calcaneului, primulprovenind de la femei cu vârsta între 50 ¿i 55 ani(vârsta medie = 53 ani, DS = 1,6 ani) iar al doilea,de la femei cu vârsta mai mare sau egalå cu 70 ani(vârsta medie = 77 ani, DS = 6,2 ani).

Radiografiile au fost digitizate prin fotografierecu o camerå 2.0 Mpixel Fuji FinePix 2600 Zoom,apoi transformate în imagini în tonuri de gri. Pefiecare radiografie au fost selectate 3 regiuni deinteres (Region of Interest = ROI) de 150/150 pixeli:ROI 0 suprapuså regiunii talamice, ROI 1,triunghiului lui Ward ¿i ROI 2, intersec¡iei grupurilorde trabecule plantar posterior ¿i talamic (figura 1).Imaginile ob¡inute au fost prelucrate ¿i analizateurmându-se doua protocoale.

http://www.csu.edu.au/faculty/sciagr/eis/fractop/).S-a calculat dimensiunea generalizatå D(q) pentruvalori întregi ale lui q de la -5 la +5. Deoarece D(q)nu e definit pentru q = 1, pentru fiecare imagine s-a ob¡inut un set de 10 parametrii, a cåror repre-zentare graficå este spectrul multifractal (figura 3).Valorile corespunzåtoare D(q), pentru cele douåseturi diferite de radiografii, au fost comparatestatistic utilizându-se analiza ROC (ReceiverOperating Characteristic) prin determinarea ariei desub curbå (Area Under the Curve = AUC). Prinaceastå metodå s-au determinat gradul de semni-fica¡ie P, sensibilitatea ¿i specificitatea metodei deinvestiga¡ie.

Figura 1. Dispunerea celor 3 ROI.

Protocolul I. Imaginile în tonuri de gri au fostbinarizate (figura 2), folosind un procedeu desegmentare dinamicå (software: ImageJ - www.gcsca.net/IJ/Dynamic.html) apoi au fost supuseanalizei multifractale bazatå pe metoda numåråriicutiilor (box-counting) (software: FracTop v0.3b -

Figura 2. ROI 0 binarizatå

Figura 3. Spectru multifractal

Acelea¿i valori D(q) au fost utilizate pentru aclasifica radiografiile într-unul din cele 2 grupuri.Pentru aceasta s-a utilizat algoritmul de clasificaresupervizatå k-vecini cei mai apropia¡i (k-nearestneighbor - k-nn), pentru k=1 ¿i k=3, cu determinareanumårului de clasificåri eronate la cross-validareprin metoda “Leave-One-Out” (8).

Protocolul II. Imaginile in tonuri de gri au fostanalizate direct cu ajutorul unui software Gwyddion(http://gwyddion.net/), fårå a mai fi necesarå


segmentarea lor. Acesta permite calcularea a patrutipuri diferite de dimensiuni fractale (DF): prinmetodele cube-counting (FDCC), triangula¡iei(FDT), varian¡ei (FDV) ¿i power spectrum (FDPS).Aceste rezultate au fost de asemenea comparate cuajutorul analizei ROC ¿i folosite pentru încercareade clasificare a radiografiilor, cu ajutorul algorit-mului k-nn.

REZULTATE

Analizând rezultatelor ob¡inute urmându-seprotocolul I, am gåsit diferen¡e semnificative întrevalorile D(q), pentru q = 0,2,3,4,5 ¿i ROI 0 (tabelul1). Acurate¡ea unui test diagnostic prin måsurareaAUC, este excelentå pentru AUC = 0.9-1, bunåpentru AUC = 0.8-0.9, acceptabilå pentru AUC =0.7-0.8, slabå pentru AUC = 0.6-0.7, e¿ec pentruAUC = 0.5-0.6.

Tabelul 1 Rezultatele analizei ROC pentru valorile D(q), pentru q = 0,2,3,4,5 ¿i ROI 0

Clasificarea 1-nn pentru acelea¿i valori D(q)calculate pe ROI 0, a identificat un numar minimde 8 clasificåri eronate, având o sensibilitate de 75%¿i specificitate de 58,33%.

Analiza rezultatelor ob¡inute în urma protocolului

II, a eviden¡iat diferen¡e semnificative statistic întrevalori DF, conform tabelului 2.

Clasificarea 3-nn în care fiecare radiografie afost caracterizatå prin trei parametrii, FDPS calculatåpe ROI 0, FDV ¿i FDT calcula¡i pe ROI 1, aidentificat un numar minim de 7 clasificåri eronate,având o sensibilitate de 75% ¿i specificitate de66,67%.

DISCUºII

Vârsta a fost identificatå ca cel mai bun predictorclinic al fracturilor ¿oldului la femei postmenopauzå(9). Dupå vârsta de 70 de ani la femei, inciden¡afracturilor ¿oldului cre¿te exponen¡ial (10). Tot dupåaceastå vârsta se poate constata prezen¡aosteoporozei senile. Aceasta e caracterizatå printr-o pierdere propor¡ionalå de os cortical ¿i spongios.Implicå o propor¡ie importantå din popula¡iafemininå ¿i într-o mai micå måsurå popula¡iamasculinå ¿i e asociatå cu producerea fracturilor¿oldului ¿i corpilor vertebrali.

Constatarea fåcutå de Resnick ¿i Greenspan (11),care subliniazå discrepan¡a între consecin¡ele devas-tatoare ale osteoporozei senile ¿i efortul de cerce-tare, concentrat cu precådere asupra osteoporozeiperi- ¿i postmenopauzå, råmâne valabilå ¿i aståzi.Existå pu¡ine studii dedicate investigårii modifi-cårilor microarhitecturii osului spongios în cadrulosteoporozei senile sau la o vârstå avansatå. Dintreacestea, majoritatea se bazeazå pe analiza unor piesebioptice (12, 13, 14, 15). Metodele de investiga¡ieale unora dintre aceste studii, se bazeazå pe tehnicisofisticate, precum achizi¡ii de micro-tomografiecomputerizatå urmate de reconstruc¡ie tridimen-sionalå (13) sau microradiografie (15), rezervatedeocamdatå cercetårii.

În compara¡ie cu aceastå abordare, analizacomputerizatå a texturii osului spongios peradiografii reprezintå o alternativå cåreia i serecunosc câteva avantaje. Metoda nu este invazivå.Obiectul investiga¡iei îl reprezintå radiografii

Tabelul 2. Rezultatele analizei ROC, pentru DF ¿i ROI la care s-au gåsit diferen¡e semnificative statistic


ob¡inute în cursul activitå¡ii obi¿nuite în ambulator.Digitalizarea este efectuatå prin fotografiere cu ocamerå digitalå uzualå, iar analiza digitalå se poateface pe un calculator personal folosind programelibere (gratuite). Metoda are un poten¡ial intrinsecde îmbunåtå¡ire, prin utilizarea unor metode maielaborate de digitizare a filmului radiografic (16)sau prin utilizarea directå a unor radiografii digitale.

Dimensiunea fractalå a fost frecvent utilizatåpentru a caracteriza ¿i clasifica imagini ¿i texturi.Ea reprezintå o måsurå a complexitå¡ii ¿ineregularitå¡ii unei texturi sau a „rugozitå¡ii“(roughness) unei suprafe¡e (17).

particular q=0, este denumitå dimensiuneacapacitå¡ii ¿i este egalå cu dimensiunea fractalå„box-counting“.

Aplicarea protocolului II a produs rezultatesemnificativ diferite statistic (p<0,05), având casurså toate cele 3 ROI studiate. Acurate¡ea deidentificare a radiografiilor a fost bunå (AUC înintervalul 0.8-0.9) pentru valorile FDPS provenitede la ROI 0 ¿i acceptabilå pentru valorile FDV ¿iFDT provenite de la ROI 1 ¿i FDV de la ROI 2.Numårul minim de rezultate fals pozitive ¿i negative(sensibilitate = 83.33%, specificitate = 75%) s-a gåsitpentru valorile FDPS provenite de la ROI 0 ¿i FDVprovenite de la ROI 1. Randamentul mai bun alprotocolului II în identificarea corectå a radio-grafiilor poate fi explicat prin faptul cå programulmen¡ionat (Gwyddion) calculeazå cele patrudimensiuni fractale direct pe imagini în tonuri degri. Se evitå astfel procedeul de binarizare, care arconduce la o pierdere de informa¡ie.

Pentru toate situa¡iile mentionate mai sus, în carecompararea valorilor DF a eviden¡iat diferen¡esemnificative statistic, media valorilor pentru grupulcu vârsta mai mare sau egalå cu 70 ani a fost maimicå decât la grupul cu vârsta între 50 ¿i 55 ani. Deaici se poate deduce cå textura trabecularå peradiografia calcaneului, dupå vârsta de 70 aniprezintå o complexitate ¿i neregularitate mai micådecât cea din perioada peri- si postmenopauzå.

Aplicarea algoritmului de clasificare predictivåk-nn, a condus la un numår mai mare de erori declasificare decât cele ob¡inute prin analiza ROC prindeterminarea AUC, neconfirmând ipoteza cå princaracterizarea unei imagini prin mai mul¡i para-metrii s-ar putea ob¡ine mai pu¡ine erori de cla-sificare.

Råmâne de dovedit dacå metodele descrise untsuficient de sensibile pentru a eviden¡ia modificåride tipar trabecular la femei cu sau fårå fracturi peos osteoporotic, dupå vârsta de 70 ani sau modificåriinduse prin aplicarea unui tratament antirezorbtivosos sau osteoanabolizant.

Apreciem ca relativ mic numårul de cazuri luateîn studiu, dar suficient pentru a sus¡ine concluziileformulate.

Pozi¡ionarea manualå a ROI, poate influen¡arezultatele ob¡inute. Într-un studiu anterior, amconstatat înså robuste¡ea clasificårii, la modificåriale pozi¡iei ROI, cu pânå la 25% din dimensiuneaacestora (19). Pentru a minimaliza efectul pertur-

Reprezentarea tridimensionalå a texturiitrabeculare (figura 4), a¿a cum apare pe radiografiacalcaneului, e similarå cu reprezentarea reliefuluiterestru prin modele de eleva¡ie digitalå. Ambelesuprafe¡e rezultate au fåcut obiectul a numeroasestudii în care s-a folosit analiza fractalå. Rugozitateaacestor suprafe¡e si premiza autosimilaritå¡ii ladiferite scale, le pun în pozi¡ia de candidate idealepentru acest tip de analizå.

Aplicând protocolul I, am putut diferen¡ia cele2 grupuri de radiografii prin valorile rezultate dinanaliza ROI 0, corespunzând regiunii talamice.Valorile D(q), pentru q>0, la care diferen¡a a fostsemnificativå statistic (p<0,05), reflectå contribu¡iasubregiunilor din ROI cu texturå mai denså (18).Acurate¡ea metodei în a identifica radiografiile afost acceptabilå (AUC în intervalul 0.7-0.8).Numårul minim de rezultate fals pozitive ¿i negative(sensibilitate = 83.33%, specificitate = 66.67%) s-agåsit pentru valorile D(q=0). D(q) pentru cazul

Figura 4. Reprezentarea tridimensionalå a unei ROI 0.


bator al alegerii ROI, pozi¡ionarea acestora s-aefectuat de cåtre acela¿i autor.

Pozi¡ionarea automatå a ROI pe suprafa¡acalcaneului, realizabilå cu ajutorul unui software,ar putea înlåtura inconvenientele selec¡iei manuale.

CONCLUZII

1. Analiza fractalå poate eviden¡ia modificåri aletexturii trabeculare, pe radiografia calcaneului,la femei cu vârsta egalå sau mai mare de 70 ani.

2. Valorile medii ale DF au fost mai mici pentrugrupul cu vârsta egalå sau mai mare de 70 ani.

3. Acurate¡ea maximå în identificarea apartenen¡eiradiografiilor la unul din grupurile studiate

corespunde unei sensibilitå¡i de 83,33% ¿i uneispecificitå¡i de 75%.

4. Dimensiunile fractale calculate direct pe imaginiîn tonuri de gri ¿i analiza ROC conferå oacurate¡e mai mare decât analiza multifractalåefectuatå pe imagini binarizate, respectivalgoritmii de clasificare supervizatå, înidentificarea corectå a radiografiilor.

5. Este important så se studieze textura trabecularåpe radiografia calcaneului pe mai multe ROI,atâta timp cât nu a putut fi identificatå o ROIidealå.

6. Metodele utilizate în acest studiu, nu necesitå otehnicå sofisticatå ¿i sunt reproductibile în toateetapele.

BIBLIOGRAFIE

1. Seeman E, Delmas PD, – Bone Quality, The material and structuralbasis of bone strength and fragility, N Engl J Med, 2006, 354: 2250-2261

2. Bolo¿iu CR, – Densitometria osoaså cu fascicul dual de raze X:„Standardul de aur“ in evaluarea osteoporozei. Aspecte tehnice, ClujulMedical, 2004, 4: 668-675

3. Rubin R, Strayer DS, Rubin E, McDonald JM, – Rubin'spathology: Clinicopathologic Foundations of Medicine, Edi¡ia a 5-a,Lippincott Williams & Wilkins, 2007

4. Riggs BL, – Overview of osteoporosis, West J Med, 1991, 154: 63-77

5. Link TM, Majumdar S, – Current diagnostic techniques in theevaluation of bone architecture, Curr Osteop Rep, 2004, 2: 47-52

6. Jiang Y, Zhao JJ, Mitlak BH etc, – Recombinant humanparathyroid hormone (31-34) (teriparatide) improves both cortical andcancellous bone structure, J Bone Miner Res 2003, 18:1932-1941

7. Manuele S, Sorbello L, Puglisi N etc, – The teriparatide in thetreatment of severe senile osteoporosis, Arch Gerontol Geriatr 2007,44 Suppl 1: 249-58

8. Elisseeff A, Pontil M, Evgeniou T, – Leave-one-out error, stability,and generalization of voting combination of classifiers, Mach Learn,2004, 55: 71-97

9. Robbins J, Aragaki AK, Kooperberg C etc, – Factors associatedwith 5-year risk of hip fracture in postmenopausal women, JAMA2007, 298: 2389-2398

10. Cooper C, Melton LJ, – Epidemiology of osteoporosis, TrendsEndocrinol Metab 1992, 3: 224-229

11. Resnick NM, – Greenspan SL, 'Senile' osteoporosis reconsidered,JAMA 1989, 261:1025-1029

12. Chappard D, Alexandre C, Riffat G, – Spatial distribution oftrabeculae in iliac bone from 145 osteoporotic females, Acta Anat1988, 132:137-142

13. Ding M, Hvid I, – Quantification of age-related changes in thestructure model type and trabecular thickness of human tibialcancellous bone, Bone 2000, 26: 291 - 295

14. Rupprecht M, Pogoda P, Mumme M etc, – Bone microarchitectureof the calcaneus and its changes in aging: A histomorphometricanalysis of 60 human specimens, J Orthop Res, 2006, 24: 664-74

15. Jakubas-Przewlocka J, Sawicki A, Przewlocki P,– Assessment of trabecular bone structure in postmenopausal andsenile osteoporosis in women by image analysis, Scand J Rheumatol2003, 32: 295-299

16. Florea C, Vertan C, Florea L, – Logarithmic model-based dynamicrange enhancement of hip X-ray images, in Blanc-Talon Jet al,"LNCS vol. 4678", Springer Verlag, Berlin Heidelberg, 2007: 587-596

17. Sandau K, Kurz H, – Measuring fractal dimension and complexity -an alternative approach with an application, J Microsc 1997,186:164-176

18. Bissonette JA, – Wildlife and Landscape Ecology: Effects of Patternand Scale, Springer-Verlag, New York, 1997

19. Vertan C, ¿tefan I, Florea L, – Detection of postmenopausalalteration of bone structure in digitized Xrays, in Kropatsch W.G.,Kampel M., Hanbury A.,"LNCS, vol. 4673", Springer Verlag, BerlinHeidelberg, 2007: 278-284

REVISTA ROMÂNÅ DE REUMATOLOGIE – VOL. XVII NR. 4 - 2008208

LUCRÅRI ORIGINALE

INFLUENºA TRATAMENTULUI CU LEFLUNOMIDªI METOTREXAT ASUPRA UNOR PARAMETRI

DE STRES OXIDATIV LA PACIENºI CUPOLIARTRITÅ REUMATOIDÅ

Carolina Negrei (1), D. Bålålåu (1), Andra Bålånescu (2), Mihaela Ilie (1),Denisa Marginå (3), Daniela Baconi (1), Denisa Prede¡eanu (2), Violeta Bojincå (2),

F. Berghea (2), Daniela Opri¿ (2), Ruxandra Ionescu (2)(1) Disciplina de Toxicologie, Facultatea de Farmacie, (2) Centrul de Cercetare în Patogenia ¿iTratamentul Bolilor Reumatice, Spitalul Clinic „Sfânta Maria“ (3) Disciplina de Biochimie,Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie „Carol Davila“, Bucure¿ti

Rezumat

Premise: Cercetårile recente au eviden¡iat faptul cå bolile inflamatorii articulare, în special poliartrita reumatoidå (PR), sunt asociatecu o produc¡ie în exces a speciilor reactive de oxigen (ROS). Scopul prezentului studiu a fost evaluarea unor parametri de stresoxidativ (activitatea glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei eritrocitare - G6PDH, susceptibilitatea eritrocitarå la peroxidare lipidicå - ESP)la pacien¡i cu PR trata¡i cu leflunomid (LF) sau metotrexat (MTX), comparativ cu un grup de control (voluntari sånåto¿i).Materiale ¿i metode: Studiul clinic a inclus 37 de pacien¡i cu PR, diagnostica¡i conform criteriilor revizuite din 1987 ale ColegiuluiAmerican de Reumatologie. Nouåsprezece dintre ace¿tia se aflau sub tratament cu LF ¿i 18 cu MTX. Niciunul nu au primit corticosteroizisau antagoni¿ti de TNF-?. Conform evaluårii clinice bazatå pe scorul DAS28, to¡i pacien¡ii aveau boalå activå (DAS28 > 5.1). Grupulde control a fost format din 19 voluntari sånåto¿i. Din probele de sânge venos recoltate à jeun au fost separate eritrocitele, care aufost utilizate pentru determinarea activitå¡ii G6PDH ¿i ESP, prin determinarea nivelului de malondialdehidå eritrocitarå.Rezultate: Activitatea G6PDH a fost semnificativ scåzutå la pacien¡ii cu PR trata¡i cu LF comparativ cu grupul de control (38.67±8.99UI vs. 25.75±13.87 UI, p=0.01); ESP a fost semnificativ mai mare la pacien¡ii cu PR comparativ cu grupul de control (495.25±116.92mM MDA/g Hb în cazul pacien¡ilor trata¡i cu LF, respectiv 454.26±157.84 mM MDA/g Hb pentru pacien¡ii trata¡i cu MTX vs. 443.4±54.38mM MDA/g Hb pentru grupul de control, p=0.01).Concluzii: Mecanismele patogenice implicate în evolu¡ia PR presupun dereglarea mecanismelor antioxidante endogene de la niveleritrocitar (G6PDH, susceptibilitatea membranarå la peroxidare). Calculele statistice au eviden¡iat faptul cå, la pacien¡ii diagnostica¡icu PR ¿i trata¡i cu LF sau MTX, activitatea G6PDH este reduså iar susceptibilitatea membranei eritrocitare la peroxidare estecrescutå comparativ de grupul de control.Cuvinte-cheie: poliartritå reumatoidå, stres oxidativ, leflunomid, metotrexat

Summary

Oxidative stress in patients with rheumatoid arthritis treated with either leflunomide and methotrexate

Background: Reactive oxygen species that are produced in inflamed joints can cause the impairment of the antioxidant defensesystems and increase the oxidative stress in rheumatoid arthritis (RA). The aim of the study was to evaluate some redox stressparameters (erythrocyte activity of glucose-6-dehydrogenase - G6PDH, susceptibility of erythrocytes to lipid peroxidation - ESP) inleflunomide (LF) or methotrexate (MTX) treated RA patients (pts.) compared to healthy controls.Methods: The study included 37 RA patients (pts) diagnosed according to the 1987 revised criteria of the American College ofRheumatology, 19 treated with LF and 18 with MTX. None of them received corticosteroids or TNF-? antagonists. Based on theclinical evaluation using DAS28, all pts had active disease (DAS28>5.1). The control group included 19 healthy subjects. G6PDH andESP were assessed on red blood cells separated from venous blood samples (evaluated spectrophotometrically as G6PDH activityand malondialdehyde concentration, respectively).Results: G6PDH was significantly lower in RA pts (38.67±8.99UI vs. 25.75±13.87UI, p=0.01. ESP was higher at RA pts comparedto controls (495.25±116.92 mM MDA/g Hb - LF, 454.26±157.84 mM MDA/g Hb - MTX vs. 443.4±54.38 mM MDA/g Hb - control group,p=0.01).Conclusions: Pathogenic mechanisms involved in RA are likely to produce the impairment of the endogen antioxydative systems(decrease of the G6PDH activity, membrane antioxydative defense). RA pts treated with LF or MTX exhibit an increased redoxstress.Key words: rheumatoid arthritis, oxidative stress, leflunomide, methotrexate

Abrevieri: PR=poliartrita reumatoidå, NADP+ = nicotinamidå fosfat, PBS = tampon fosfat salin, PBMC = celule mononucleare provenitedin sânge periferic, G6PDH = glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, ESP = susceptibilitatea eritrocitelor la peroxidare, MDA = malondialdehida


INTRODUCERE

PR este o boalå inflamatorie sistemicå cronicå,cu etiologie necunoscutå ¿i patogenie autoimunå,caracterizatå printr-o artropatie cu evolu¡ie cronicå,progresivå, deformantå, distructivå ¿i manifestårisistemice multiple (1). Literatura de specialitatemen¡ioneazå faptul cå modificårile de tip oxidativdeterminate de dezechilibrul între producereaspeciilor reactive ale oxigenului în organismele viisi activitatea sistemelor antioxidante endogene suntasociate cu numeroase ståri patologice cum ar fi:ateroscleroza, diabetul zaharat, maladiileneurodegenerative, dar ¿i cu bolile reumatice ¿i celeautoimune, cum ar fi poliartrita reumatoidå saulupusul eritematos sistemic [2]. Este cunoscut faptulcå numeroase dintre perturbårile celulare care staula baza acestor ståri patologice sunt determinate deformarea unor produ¿i de peroxidare lipidicå,proteicå sau ai ADN. Astfel, produ¿ii de peroxidarelipidicå (printre care 4-hidroxi-nonenalul ¿imalondialdehida) sunt foarte reactivi fa¡å deproteine, cu care formeazå o gamå largå de aduc¡iinter- ¿i intramoleculari. Aces¡i aduc¡i pot activaråspunsul imun al celulelor B si T, inducând astfelreac¡ii autoimune. Studiile efectuate pânå în prezentau raportat existen¡a unor perturbåri oxidative înlichidul sinovial al pacien¡ilor cu poliartritåreumatoidå, perturbåri determinate de cre¿tereaproducerii de specii reactive de oxigen, fenomenasociat cu diminuarea activitå¡ii sistemelorantioxidante endogene.

În cazul RA, producerea de specii reactive aleoxigenului depå¿e¿te capacitatea antioxidantåcelularå. Acestea sunt asociate cu procese oxidativegeneralizate, cu apari¡ia produ¿ilor de peroxidarelipidicå în plasmå, precum ¿i cu reac¡ii de peroxidarelocalizate la nivel eritrocitar. Peroxidarea lipidelordeterminå deple¡ia moleculelor de acizi gra¿ipolinesatura¡i de la nivelul membranelor celulare¿i subcelulare, ducând la pierderea integritå¡iicelulelor, la alterarea structuralå ¿i func¡ionalå amembranelor ¿i a receptorilor membranari [4,5].

Astfel, se considerå în prezent cå radicalii liberide oxigen sunt mediatori importan¡i în patogenezaRA [4,6].

MATERIALE ªI METODE

Am realizat un studiu clinic care a inclus 37 depacien¡i cu PR, diagnostica¡i conform criteriilor

revizuite din 1987 ale Colegiului American deReumatologie ¿i trata¡i cu medicamente de tipulDMARD (disease modifying anti-rheumatic drugs),19 dintre ace¿tia cu LF ¿i 18 cu MTX. Niciunul nua primit corticosteroizi sau antagoni¿ti de TNF-?.Conform evaluårii clinice bazatå pe scorul DAS28,to¡i pacien¡ii aveau boalå activå (DAS28>5.1).Grupul de control a fost format din 19 voluntarisånåto¿i.

Au fost exclu¿i din studiu pacien¡ii care fuseserådiagnostica¡i cu boli renale, hepatice, hematologice,cardiovasculare severe sau cu afec¡iuni maligne. Afost ob¡inut acordul subiec¡ilor inclu¿i în studiu, iarprotocolul de lucru a fost supus aprobåriiComitetului de Eticå.

Reactivi folosi¡i: citrat de sodiu, clorurå de sodiu,clorurå de trietanolaminå, nicotinamidå fosfat(NADP+), sarea disodicå a glucozo-6-fosfat, tamponfosfat salin (PBS), acid tiobarbituric, azidå sodicå,acid tricloracetic.

Aparate: spectrofotometru de absorb¡ie UV-VISCary 100 BIO (Varian Inc.), echipat cu suport decuvå termostatat prin efect Peltier, adaptat pentrudeterminåri biochimice.

Pregåtirea probelor: Probele de sânge venos aufost recoltate à jeun, folosind EDTANa2 caanticoagulant.

Eritrocitele au fost separate, spålate de douå oricu solu¡ie de NaCl 0,9% ¿i standardizate la 1ghemoglobinå / 100mL suspensie eritrocitarå, apoiau fost utilizate pentru determinarea G6PDH ¿i ESP(prin determinarea nivelului de malondialdehidåeritrocitarå).

Activitatea glucozo-6-fosfat dehidrogenazeieritrocitare (G6PDH) a fost evaluatå pe hemolizatproaspåt ob¡inut din eritrocite. Rata formåriiNADPH, a fost evaluatå spectrofometric la 340 nm[7,8].

Susceptibilitatea la peroxidare lipidicå aeritrocitelor (ESP) a fost evaluatå prin måsurareaconcentra¡iei malondialdehidei (MDA) eliberatå desuspensia eritrocitarå standardizatå [9,10], tratatåtimp de 1 orå cu 10 mM H2O2 (1:1, v/v). MDArezultatå din peroxidarea lipidelor membraneieritrocitare a fost evaluatå spectrofotometric la 535nm folosind acid tiobarbituric (0.67%).

Rezultatele au fost prezentate ca medii±devia¡iistandard, semnifica¡ia statisticå a parametrilordetermina¡i a fost evaluatå cu ajutorul testului tStudent.


REZULTATE

Prin prezentul studiu s-a urmårit determinareaactivitå¡ii G6PDH ¿i a susceptibilitå¡ii la proxidarealipidicå a eritrocitelor pentru 37 de pacien¡idiagnostica¡i cu poliartritå reumatoidå ¿i respectiv

Rezultatele privind susceptibilitatea la peroxidarelipidicå indicå valori ale concentra¡iei MDA mai marila pacien¡ii cu PR comparativ cu grupul de control(495.25±116.92 mM MDA/g Hb pentru pacien¡iitrata¡i cu LF, 454.26±157.84 mM MDA/g Hb pentrupacien¡ii trata¡i cu MTX vs. 443.4±54.38 mM MDA/g Hb în cazul lotului de control) - figura 2.

DISCUºII

Conform literaturii de specialitate, la pacien¡iicu inflama¡ii articulare, fluidul sinovial este

pentru un grup de control format din 19 voluntarisånåto¿i. Pacien¡ii inclu¿i în studiu au fost trata¡i cuMTX (n=18) ¿i respectiv cu LF (n=19).

În tabelul nr 1 sunt prezentate valorileparametrilor evalua¡i pentru întreg grupul luat înstudiu.

Tabel 1.Valorile parametrilor de stres oxidativ pentru grupul de pacien¡i inclus în studiul clinic

Prin analiza statisticå a datelor s-a eviden¡iat faptulcå activitatea G6PDH este reduså iar ESP este crescutåla pacien¡ii cu poliartritå reumatoidå coparativ cusubiec¡ii din grupul de control (tabelul 2).

Glutation-peroxidaza este o selenoproteina carereduce hidroperoxizii si peroxidul de hidrogen, cuoxidarea concomitenta a glutationului. Reducereaglutationului oxidat se realizeazå în prezenta

Tabel 2.Valorile parametrilor evalua¡i la pacien¡ii cu PR comparativ cu grupul de control

NADPH, care este furnizat la nivel celular in primulrind ca urmare a activitatii G6PDH. Rezultatele auindicat faptul cå activitatea G6PDH a fostsemnificativ scåzutå la pacien¡ii cu PR trata¡i cu LF(25.75±13.87 UI vs. 38.67±8.99 UI, p=0.01) ¿irespectiv la cei trata¡i cu MTX (27.34±15.07 UI vs.38.67±8.99 UI, p=0.045) comparativ cu grupul decontrol - figura 1.

Figura 1. Activitatea G6PDH la pacien¡ii trata¡i cu MTX ¿irespectiv cu LF comparativ cu grupul de control

caracterizat printr-o concentrare localå a celulelorimplicate în råspunsul inflamator, a¿a cum suntneutrofilele activate, celule care produc cantitå¡iimportante de specii reactive de oxigen (anionisuperoxid - O2·-, peroxid de hidrogen - H2O2,radicali hidroxil - HO·, etc). Neutrofilele din fluidulsinovial al pacien¡ilor cu artritå reumatoidå producpreponderent cantitå¡i mari de anioni superoxid,

Figura 2. Susceptibilitatea la peroxidarea lipidicå lapacien¡ii cu PR comaparativ cu grupul de control


probabil datoritå expunerii lor la ac¡iunea cito-kinelor prezente, de asemenea, în lichidul sinovial.Procesele de ischemie ¿i reperfuzie asociatemi¿cårilor articulare contribuie, de asemenea, laproducerea radicalilor liberi de oxigen la nivelarticular (2, 4]). Anionii superoxid se formeazå încantitå¡i mari la nivel articular la pacien¡ii cu artritåreumatoidå. Ace¿ti anioni î¿i pot amplifica ac¡iuneaagresivå prin reac¡ia cu oxidul nitric (NO) existentîn mod fiziologic organism ¿i genereazå anioniperoxinitrit (OONO-) care sunt specii puternicprooxidante (5).

Astfel, rezultatele ob¡inute sunt în acord cu dateledin literatura de specialitate, conform cåreia PR este

BIBLIOGRAFIE

1. Bålånescu A, – Poliartrita reumatoidå - de la patogenie la clinicå,Editura Medicalå Amaltea, Bucure¿ti, 2007

2. Taysi S, Polat P, Gul M et al, – Lipid peroxidation,some extracellular antioxidants and antioxidant enzymesin serum of patients with rheumatoid arthritis, Rheumatol Int 2002,21: 200-204

3. Vanu RR, Palanivelu S, Panchanatham S, – Evaluation ofantioxidant effect of Semecarpus anacardium Linn. nut extract on thecomponents of immune system in adjuvant arthritis, VascPharmacology 2005, 42:179-186

4. Ozkan Y, Yardým-Akaydýn S, Sepici A et al, – Oxidative status inrheumatoid arthritis, Clin Rheumatol 2007, 26: 64-68

asociatå cu o produc¡ie crescutå a speciilorprooxidante la nivel articular, ceea ce determinåinstalarea stresului oxidativ la nivel sangvin ¿isistemic.

CONCLUZII

Rezultatele ob¡inute indicå cre¿terea ESP lapacien¡ii cu PR prin cre¿terea ac¡iunii speciilorreactive de oxigen la nivel eritrocitar ¿i, de ase-menea, scåderea activitå¡ii G6PDH, cu diminuareaîn consecintå a produc¡iei de NADPH ¿i a capacitå¡iiantioxidante celulare.

Mul¡umiri: Experimentele au fost realizate în cadrul grantuluiCNCSIS TD 126/01.10.2007 ¿i a proiectului PNCDIIParteneriate, Nr. 61-037/14.09.2007 2007.

5. Nivsarkar M, – Improvement in circulating superoxide dismutaselevels: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoidarthritis, Biochem Biophys Res Com, 2000, 270:714-716

6. Jaswal S, Mehta HC, Sood AK et al – Antioxidant status inrheumatoid arthritis and the role of antioxidant therapy, Clin ChimActa 2003, 338:123-129

7. Lohr GW, Waller DH, – Methods of Enzymatic Analysis, vol 2,Academic Press, New York 1974, 636-643

8. Shibib BA, Khan LA, Rahman R, Biochem J 1993, 292, 267-2709. Yagi K – Free Radical and Antioxidant Protocols 1998, 108, 101-10610. Marginå D, Grådinaru D, Mitrea N, Timi¿(Articol publicat în

parteneriat cu Rheumatology 2008;47:985–990)oara Med J, 2005,55, 197-199

Råspunsul la adalimumab în poliartrita reumatoidå precoce ¿i avansatåÎn actualitateÎn actualitateÎn actualitateÎn actualitateÎn actualitate

Acest articol prezintå osubanalizå a studiului DE019 carea comparat efectul adalimu-mabului asupra evolu¡iei clinice,radiografice ¿i func¡ionale abolnavilor cu poliartritå reuma-toidå (PR) precoce (duratå sub 3ani) ¿i avansatå (duratå peste 3ani). Dintre 407 pacien¡i înrola¡i,78 aveau PR precoce ¿i au primitadalimumab (N = 41) sau placebo

(N = 37), în vreme ce în grupulde boalå avansatå cu 329 decazuri aceste cifre au fost derespective 166 ¿i 163. Cei cuboalå precoce au înregistrat maifrecvent rezultate bune dupåtratament dupå criteriile ACR 20(reducere de 20% ACR20), 50 ¿i70, în propor¡ie de respective 61,46,5 ¿i 24,4% la 52 de såptåmâni,decât cei cu boalå avansatå, unde

propor¡iile succesului au fost de56, 37,3 ¿i 19,9%, dupå acelea¿icriterii. Reducerea scorului HAQa fost de 0,44 în primul grup ¿ide 0,25 în cel de al doilea. Dupåtratamentul cu adalimumab,reducerea scorului Sharp fa¡å deplacebo a fost de 5,32 în PRprecoce fa¡å de 2,06 în ceaavansatå.

Sursa: Jamal S, Patra K, Keysotone EC, Adalimumab in early versus established rheumatoidarthritis, Clin Rheumatol 2008, 17: 162-158


INTRODUCERE

Poliartrita reumatoidå (PR) are o etiologiemultifactorialå, ce implicå atît terenul genetic, cît ¿ifactorii de mediu. Studiile pe perechi de gemeni indicåfaptul cå factorii genetici justificå 60 % din varia¡iasusceptibilitå¡ii la boalå. Asocierea cu HLA poateexplica, într-o oarecare måsurå, varia¡ia geograficåa prevalen¡ei bolii (1). PR are caracteristicile uneiboli autoimune cu un råspuns imun dominant de tipTh1, dar antigenul care ini¡iazå ¿i perpetueazå boalanu a fost identificat (2).

O serie de elemente ale stilului de via¡å au foststudiate ca factori de risc poten¡iali pentru PR. Pu¡ineevaluåri au la bazå studii ale inciden¡ei bolii ¿iinforma¡ii suficient de precise cu privire la rela¡iadintre timpul expunerii la un anume factor de risc¿i debutul bolii.

O asociere a PR cu obezitatea a fost raportata laun numar de studii. In studiile caz-control privindinfluen¡a dietei, consumul de ulei de måsline ¿i uleide pe¿te, a fost semnalat cå protejeazå împotriva

EVALUAREA STILULUI DE VIAºÅ ALPACIENºILOR CU POLIARTRITÅ REUMATOIDÅ

ªtefania Marinea¡å*, C. Cernescu**, Denisa Prede¡eanu***, Andra Bålånescu***,Violeta Vlad***

*Centrul Medical Vademecum, **Institutul de Virusologie „St. S. Nicolau“,***Clinica de Medicinå Internå ¿i Reumatologie, Spitalul Clinic „Sf. Maria“, Bucure¿ti

RezumatAcest studiu de tip caz-control a fost realizat pentru a investiga indicele de maså corporalå ¿i consumul de toxice (fumat, consum decafea) precum ¿i rela¡ia dintre fumat ¿i indicele de activitate al bolii (DAS28), factorul reumatoid ¿i istoricul familial de poliartritåreumatoidå (PR). Au fost observa¡i 90 de bolnavi cu PR ¿i un grup egal de bolnavi cu artroze ca ¿i referin¡å. Oberva¡iile noastre auaråtat cå mai mult de jumåtate dintre subiec¡ii studia¡i erau obezi: 52% poliartritici ¿i 69% artrozici. Stilul de via¡å a fost asemånåtorîntre cele douå grupuri, fårå nici o legåturå între fumat ¿i serpozitivitate sau indicele DAS28 la bolnavii cu PR, dar fumatul a fost unobicei mai frecvent întâlnit la poliartriticii fårå istoric familial de PR.Cuvinte-cheie: poliartritå reumatoidå, artrozå, indice de maså corporalå, fumat.

Summary

Life-style evaluation in patients with rheumatoid arthritis

The present case-control study was conducted to investigate body mass index, prevalence of the smoking and coffee consumptionin rheumatoid arthritis (RA) patients as well as the relationship between smoking and DAS28, rheumatoid factor-positive rheumatoidarthritis and family history of RA. Ninety patients with RA an equal group of patients with osteoarthritis have been observed. Wenoticed that over half of the patients were obese (52% of those with RA and 69% of those suffering from osteoarthritis). Lifestylefactors are likewise in the two groups. There was no relationship between smoking and DAS28 and seropositive RA, but smoking wasmore prevalent in patients with RA without a family history of disease.Key words: rheumatoid arthritis, osteoarthritis, body mass index, smoking.

LUCRÅRI ORIGINALE

riscului de apari¡ie a PR. Exista dovezi insuficientecå deficitul de cupru ¿i deficitul de seleniu au olegåturå cu PR (1).

O cre¿tere a riscului pentru PR asociatå cufumatul a fost aråtatå atît în studii transversale, cît¿i în studii longitudinale. Asocierea pare så fie maiales vizibilå pentru marii fumåtori ¿i pentru PRseropozitive (3). Consumul de cafea a fost ¿i elimplicat ca factor de risc pentru PR seropozitivå(4). Consumul de alcool pare så fie protectiv, dardovezile nu sunt concludente. La acestea s-ar maiputea adåuga anumite expuneri la diversesubstan¡e, specifice profesiei (1).

Dintre poten¡ialii factori de risc, asocierea dintrefumat ¿i PR pare så fie cel mai intens studiatå.

Unii autori considerå cå fumatul poate influen¡ainciden¡a PR, dar ¿i cå fumatul poate avea influen¡enegative asupra severitå¡ii PR, într-un moddependent de dozå (5, 6). Riscul pentru PR poateså råmînå pentru mai mul¡i ani, dupå încetareafumatului (10-19 ani) (7). Al¡i autori considerå cådoar fumatul în cantitå¡i apreciabile (41-50 pachete


pe an) ¿i nu fumatul în sine predispune la PR, acestobicei fiind mai prevalent la persoanele cu PR faråistoric familial de PR (3). Alte date sugereazå cåfumatul a peste 30 de ¡igåri pe zi predispune la riscpentru PR independent de pozitivitatea FR sauistoric familial de PR (8, 9).

Fumatul pentru o perioadå lungå de timp (celpu¡in 20 de ani), într-un anume context genetic(shared epitop) pare så stimuleze producerea defacor reumatoid (posibil ¿i de anticorpi anti peptidciclic citrulinat), cu apari¡ia acestora înainte dedebutul bolii (10). Unele studii au aråtat cå IgA FReste mai strîns asociat cu PR, în special cînd estegåsit alåturi de IgM FR (11), iar prezen¡a IgA FR seasociazå cu un prognostic rezervat pentru PR (12).

Ipoteza cå fumatul contribuie par¡ial la apari¡iaPR prin producerea de FR este atractivå, darmecanisme alternative pot fi implicate mai probabil.De exemplu: fumatul timp îndelungat determinåleziuni vasculare sistemice; fumatul este strînsasociat cu vasculita în PR activå (13). Fumul de¡igarå con¡ine numero¿i agen¡i oxidan¡i care potinactiva inhibitorul de proteinazå ?1 (?1 PI) (14),inhibitorul natural al elastazei neutrofilice, oserinproteazå ce poate degrada cartilajul articular.Fumul de ¡igarå poate stimula ¿i degranulareaneutrofilelor, cu eliberare de elastazå, activeazåmacrofagele pentru a produce metaloproteazematriceale, cre¿te producerea de IL-1? ¿i IL-8, scadeproducerea de antagonist de receptor IL-1 ¿i scadeIL-10 (15,16). Marii fumåtori pot avea o artritåinflamatorie de scurtå duratå, benignå ¿i care, prinmecanismele de mai sus, poate evolua spre PR (17).

La fumåtori existå o cre¿tere a producerii de IL-4(18) ¿i o scådere a raportului CD4+/CD8+ al limfocitelorT (19), modificåri ce par protective fa¡a de PR.

Sunt autori care afirmå cå ¿i fumåtorii pasivi potfi predispu¿i la PR, prin modificårile care au loc lanivelul nazofaringelui. Atît pneumococul, cît ¿imeningococul sunt transporta¡i la nivelulnazofarigelui ¿i bolile produse de aceste bacteriisunt semnificativ mai frecvente la fumåtorii pasivi(20, 21, 22), decît în popula¡ia generalå. Astfel,fumatul pasiv poate predispune poten¡ial subiec¡iila PR, ca rezultat al modificårilor din nazofaringe,printr-o o stimulare antigenicå. Este interesant denotat cå neoplasmul nazo-faringian se asociazå cufumatul, dar ¿i cu virusul Epstein-Barr (EBV), unuldin virusurile implicate în patogenia PR (23).

Consumul de cafea poate fi ¿i el un factor de

risc pentru PR, posibil prin mecanisme ce contribuiela producerea de FR (24).

Existå numeroase date care sugereazå interven¡iafactorilor dietetici în producerea bolii (25-28).

Acest studiu caz - control ¿i-a propus så evaluezecomparativ douå loturi de pacien¡i, unul cu PR, iarcelålalt cu artrozå, cu privire la: indicele de masåcorporalå, prevalen¡a fumatului ¿i a consumului decafea, dar ¿i o compara¡ie între pacien¡ii cu PR,fumåtori ¿i nefumåtori, în ceea ce prive¿te activitateabolii, prezen¡a FR ¿i rela¡ia dintre fumat ¿iantecedentele familiale de PR.

PACIENºI ªI METODE

Studiul a cuprins un lot de pacien¡i cu PR ¿i unulde control, format din pacien¡i cu artrozå. Primullot a fost format din 90 de pacien¡i, care au înde-plinit criteriile ACR pentru PR, revizuite în 1987.Acesti pacien¡i au fost interna¡i în Clinica dereumatologie ¿i Medicinå internå a Spitalului clinic„Sf. Maria“, sau au fost dispensariza¡i la Centrulmedical Vademecum, Bucure¿ti. Lotul de controla fost format din 90 de pacien¡i cu artrozå, cu dife-rite localizåri (coloana vertebralå, articula¡ii peri-ferice), diagnostic confirmat radiologic. Ace¿ti pa-cien¡i au fost dispensariza¡i la Centrul medicalVademecum.

To¡i pacien¡ii au fost de acord cu participarea lastudiu ¿i prelucrarea datelor ob¡inute. Datele per-sonale ¿i despre boalå (sex, vîrstå, domiciliu, duratabolii, tratamente urmate ¿i prezente), datele desprestilul de via¡a (fumatul, consumul de cafea), antece-dentele familiale (cu privire la PR, rude de gradul I¿i II), antecedentele personale (fiziologice ¿ipatologice) au fost ob¡inute pe baza unui interviu.

Examenul clinic a urmårit determinarea înal¡imii¿i masei corporale, necesare calculårii indecelui demaså corporalå (IMC, kg/m2), numårul de articula¡iidureroase si tumefiate dintre cele 28 necesarecalculårii scorului de activitate a bolii DAS28.

Probele biologice necesare acestui studiu au fost:viteza de sedimentare a hematiilor (VSH, mm/h),proteina C reactivå (PCR, mg/dl), factorul reumatoid(FR), determinat prin metode de aglutinare. Sero-pozitivitatea a fost definitå pentru o valoare > 10UI/ml.

Analiza statisticå a datelor a cuprins calculareade medii, devia¡ii standard, compara¡iile între loturi¿i în cadrul aceluia¿i lot fåcîndu-se cu ajutorultestului Student ¿i testului x2.


REZULTATE

Vârsta medie a pacien¡ilor cu PR a fost de 55.17ani (limite 24 - 88 ani), iar numårul de femei a fostde 82 (91%). Vârsta medie pentru lotul control afost de 53.55 ani (limite 34 - 65 ani), iar numårulde femei a fost de 75 (83%).

La pacien¡ii cu PR durata medie a bolii a fost de8.14 ani (limite 0.2 - 35 ani) (tabelul 1)

In func¡ie de indicele de maså corporalå,pacien¡ii din cele douå loturi au fost împår¡i¡i în treicategorii: subponderali (IMC<20), normoponderali(20? IMC <25) ¿i supraponderali sau obezi (IMC?25) (figura 1). In lotul de pacien¡i cu PR distribu¡iaa fost urmåtorea: 5 pacien¡i (6%) subponderali, 38pacien¡i normoponderali (42%) ¿i 47 pacien¡isupraponderali sau obezi (52%). Lotul de pacien¡icu artrozå s-a prezentat astfel: 2 pacien¡isubponderali (2%), 26 de pacien¡i normoponderali(29%) ¿i 62 pacien¡i supraponderali sau obezi(69%).

Investigarea stilului de via¡å, în ceea ce prive¿tefumatul ¿i consumul de cafea, a fost fåcutåcomparativ între cele douå loturi, pe sexe, a¿a cumse evalueazå ¿i la nivelul popula¡iei generale,deoarece existå diferen¡e notabile (tabelul 2).

Tabelul 1. Caracterisicile loturilor studiate.

Figura 1. Indicele de maså corporalå la cele douå loturi (PR = poliartritå reumatoidå, A = artrozå, IMC = idice de masåcorporalå).

Tabelu 2. Prevalen¡a fumatului ¿i a consumului de cafea la cele douå loturi, pe sexe

Din punctul de vederea a activitå¡ii bolii,pacien¡ii au fost împår¡i¡i în trei categorii: boalåinactivå sau slab activå (DAS28 < 3.2), boalå

moderat activå (3.2 ? DAS28 <5.2) ¿i boalå intensactivå (DAS28 ? 5.2), iar activitatea bolii a fostanalizatå comparativ la pacien¡ii cu PR fumåtori


DISCUºII

Loturile studiate comparativ, formate dinpacien¡i cu PR, respectiv pacien¡i artrozici, nuprezintå diferen¡e semnificative în ceea ce prive¿tevîrsta medie (0.4 > P > 0.2) ¿i nici în ceea ce prive¿tedistribu¡ia pe sexe (P > 0.995).

Calcularea indicelui de maså corporalå aeviden¡iat cå atît în lotul PR (52%), dar mai ales înlotul de pacien¡i artrozici (69%), peste jumåtatedintre ace¿tia sunt supraponderali sau obezi (IMC? 25). Acest aspect poate avea un efect negativasupra ambelor boli. In cazul PR a fost dejaprezentatå legåtura dintre starea de nutri¡ie ¿isistemul imun. Greutatea corporalå, în exces, solicitåmecanic anumite articula¡ii, iar leptina, alåturi dealte citokine proinflamatorii, are efect negativ asupracartilajului articular prin stimularea sintezei de oxidnitric la nivelul condrocitelor (29).

Distribu¡ia IMC la cele douå loturi a fostcomparativ nesemnificativå (0.100 > p > 0.050).

In lotul PR, statutul de fumåtor a fost atribuitacelor pacien¡i care au fumat atît la debutul bolii cît¿i la momentul includerii în studiu. De altfel, nu auexistat pacien¡i care nu fumau la debutul PR ¿i dupåaceea au început så fumeze. Se considerå cå 18%din persoanele fumåtoare diagnosticate cu PRrenun¡å la fumat în primii trei ani de boalå si maipu¡in de 1% dintre pacien¡ii nefumåtori încep såfumeze dupå diagnosticul de PR în ace¿ti ani (13).

La pacien¡ii artrozici, calitatea de fumåtordefine¿te pacien¡ii care erau fumåtori la momentulintroducerii în studiu. Valorile ob¡inute în privin¡afumatului au aråtat cå acest obicei este råspîndit înambele loturi de pacien¡i. Compara¡ia a fost fåcutåpe sexe. Astfel, 10% dintre femeile cu PR suntfumåtoare versus 19% dintre femeile cu artrozå, iar25% dintre bårba¡ii cu PR sunt fumåtori versus 53%dintre bårba¡ii cu artrozå.

Prevalen¡a fumatului în studiul nostru nu a fostmicå. La noi în ¡arå existå o tendin¡å de cre¿tere anumårului de fumåtori, de ambele sexe, în condi¡iileîn care vîrsta de debut a fumatului scade. Româniaocupå locul al doilea în Europa ca numår defumåtori, prevalen¡a fumatului în rîndul popula¡ieigenerale fiind de 46,4% pentru bårba¡i ¿i de 24,1%pentru femei (30).

In acest studiu nu au fost inclu¿i fumåtorii pasivi.Determinarea de cotininå sericå ¿i tiocianat,recomandatå pentru detectarea unei expuneriindirecte la tutun, indicå doar o expunere recentå,ori pentru o posibilå legåturå cu PR trebuiedemonstratå o expunere mai îndelungatå (31, 32).

Consumul de cafea este un obicei mai frecventdecît fumatul, în ambele loturi studiate ¿i la ambelesexe. Nu existå diferen¡e semnificative în ceea ceprive¿te consumul de cafea între cele douå loturi.Acest lucru se explicå, în parte, prin faptul cå,pacien¡ii nu considerå cå existå legåturå întreaportul de cafea ¿i bolile reumatice, în general.

Studierea consumului de cafea nu a inclus ¿iconsumul de alte båuturi ce con¡in cofeinå (cola,ceai). Asocierea dintre consumul de cafea ¿i PRpoate fi datoratå ¿i asocierii dintre stres ¿i PR, de¿iacest aspect a fost infirmat de Heliövaaraa (4).

Scorul de activitate a bolii DAS28 a aråtat odistribu¡ie nesemnificativå a valorilor acestuia lapacien¡ii cu PR fumåtori, comparativ cu pacien¡iiPR nefumåtori (0.200 > p > 0.100). Ace¿ti pacien¡ise aflau în tratament cu unul sau mai multemedicamente remisive (metotrexat, sulfasalazinå,leflunomid, hidroxicloroqinå), iar unii dintre ei erau¿i sub tratament biologic (Infliximab). Rezultateleob¡inute de noi sugereazå cå, activitatea bolii nueste influen¡atå semnificativ de cåtre fumat lapacien¡ii cu PR, afla¡i sub tratament specific.

Prezen¡a IgM FR a fost asemånåtoare la celedouå loturi de pacien¡i cu PR, fumåtori respectivnefumåtori, ¿i nu pare a fi influen¡atå de cåtre fumat.

In ceea ce prive¿te corela¡ia dintre fumat ¿iantecedentele familiale de PR, se poate observa cå

Tabel 3. Compararea activitå¡ii bolii, a prezen¡ei FR ¿i aantecedentelor familiale de PR la pacien¡ii cu PR,fumåtori ¿i nefumåtori

versus pacien¡ii cu PR nefumåtori (tabel 3).Seropozitivitatea pentru IgM FR a fost de 70% lapacien¡ii cu PR fumåtori ¿i de 74% la pacien¡ii cuPR nefumåtori. Niciunul dintre pacien¡ii fumåtorinu a avut rude de gradul I sau II cu PR, în compara¡iecu pacien¡ii nefumåtori, la care 8 pacien¡i au avutastfel de antecedente familiale (tabel 3).


în cazul pacien¡ilor cu PR fumåtori nu existå niciun pacient cu astfel de antecedente familiale, înschimb în lotul de pacien¡i cu PR nefumåtori, existå8 pacien¡i cu antecedente familiale de PR (rude degradul I ¿i II). Observa¡ia noastrå se coreleazå cudatele din literaturå (3) ¿i poate sprijini ipotezaimplicårii fumatului în etiologia PR, la pacien¡ii fåråantecedente familiale.

Limitele studiului sunt date de numårul relativmic de pacien¡i inclu¿i. Nu s-a realizat o analizådozå-efect pentru fumat ¿i nici pentru consumul decafea, pentru cå acest studiu nu a umårit evaluareainciden¡ei PR la fumåtori ¿i la consumatorii de cafea,iar datele furnizate de pacien¡i erau destul desubiective în ceea ce prive¿te doza, pentru cå pe deo parte se fåcea apel la memorie, iar pe de alta parteîn condi¡iile spitalizårii ¿i în contextul unei bolicronice, datele relatate erau probabil mai mici decîtcele reale.

BIBLIOGRAFIE

1. Firestein GS – Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritisin Kelley, Harris, Ruddy, Sledge "Textbook of Rheumatology", 6thEd, Saunders Company, 2001:921-967

2. Reckner Olsson A, Skogh T, Wingren G – Comorbidity andlifestyle, reproductive factors, and environmental exposuresassociated with rheumatoid arthritis, Ann Rheum Dis 2001, 60:934-939

3. Hutchinson D, Shepstone L, Moots R et al – Heavy cigarettesmoking is strongly associated with rheumatoid arthritis,particularly in patients without a family history of RA, Ann RheumDis 2001, 60: 223-227

4. Heliövaaraa M, Ahoa K, Knekta P et al – Coffee consumption,rheumatoid factor, and the risk of rheumatoid arthritis, AnnRheum Dis 2000, 59: 631-635

5. Saag KG, Cerhan JR, Kolluri S at al – Cigarette smoking andrheumatoid arthritis severity, Ann Rheum Dis 1997, 56: 463-469

6. Másdóttir B, Jónsson T, Manfreðsdóttir V et al – Smoking,rheumatoid factor isotypes and severity of rheumatoid arthritis,Rheumatology 2000, 39: 1202-1205

7. Stolt P, Bengtsson C, Nordmark B et al – Quantification ofthe influence of cigarette smoking on rheumatoid arthritis: resultsfrom a population based case-control study, using incident cases,Ann Rheum Dis 2003, 62: 835-841

8. Masi AT, Aldag JC, Fecht T et al – Rheumatoid factor positivityand current cigarette smoking of 30+ daily are independent,long-term predictors of RA, Abstr. Arthr Rheum 1997,40(suppl): 312

9. Masi AT, Aldag JC, Chatterton RT et al – Independent riskmarkers for RA onset in males include rheumatoid arthritis in afirst degree relative, rheumatoid factor, combined low serumcortisol and testosterone, and heavy cigarette smoking, Abstr ArthrRheum 2000, 43 (suppl): 70

10. Klareskog L, Alfredsson L, Rantapää-Dahlqvist S et al –What precedes development of rheumatoid arthritis? Ann RheumDis 2004, 63:1128-1131

11. Sweder W, Wallman J, Froelich CJ, Trodorescu M – Routinemeasurement of IgM, IgG and IgA RF: high sensitivity, specificityand predictive value for rheumatoid arthritis, J Rheumatol 1997,24:1037-1344

12. Arinbjarnarson S, Jonsson TH, Steinsson K et al – IgArheumatoid factor correlates with changes in B and T lymphocyte

Nu au fost investigate obiceiurile alimentare alepacien¡ilor pentru cå, în ¡ara noastrå consumul depe¿te ¿i ulei de måsline este destul de redus. Unstudiu comparativ între ¡åri cu varia¡ii mari aleacestor obiceiuri alimentare ar avea relevan¡å maimult în ce prive¿te evolu¡ia PR ¿i mai pu¡in în ceeace prive¿te prevalen¡a PR, care este relativ egalå înlume.

CONCLUZII

1. Peste jumåtate dintre pacien¡ii cu PR ¿i artrozåsunt supraponderali sau obezi.

2. Stilul de via¡å (fumatul, consumul de cafea) esteasemånåtor la cele douå loturi.

3. Fumatul nu influen¡eazå activitatea PR, dar poatefi implicat în etiologia PR la pacien¡ii fåråantecedente familiale de PR.

subsets and disease manifestations in rheumatoid arthritis,J Rheumatol 1997, 24: 269-274

13. Voskuyl AE, Zwinderman AH, Breedveld FC, Hazes JMW– Smoking and the risk of vasculitis in rheumatoid arthritis,Abstr Br J Rheumatol 1997, 36 (suppl 1):164

14. Evans MD, Pryor WA – Cigarette smoking, emphysema, anddamage to alpha 1-proteinase inhibitor, Am J Physiol 1994, 266: 593-611

15. Hofbauer LC, Muhlberg T, Konig A et al – Soluble interleukin-1receptor antagonist serum levels in smokers and nonsmokers withGraves' ophthalmopathy undergoing orbital radiotherapy, J ClinEndocrinol Metab 1997, 82: 2244-2247

16. Takanashi S, Hasegawa Y, Kanehira Y et al – Interleukin-10 levelin sputum is reduced in bronchial asthma, COPD and in smokers, EurRespir J 1999, 14 309-314

17. Kuschner WG, D'Alessandro A, Wong H, Blanc PD – Dose-dependent cigarette smoking-related inflammatory responses inhealthy adults, Eur Respir J 1996, 9: 1989-1994

18. Byron KA, Varigos GA, Wootton AM – Il-4 production is increasedin cigarette smokers, Clin Exp Immunol 1994, 95: 333-336

19. Wallace JM, Oishi JS, Barbers RG et al – Lymphocyticsubpopulation profiles in bronchoalveolar lavage fluid and peripheralblood from tobacco and marijuana smokers, Chest 1994, 105: 847-852

20. Silman AJ – Smoking and the risk of rheumatoid arthritisJ Rheumatol 1993, 20:1815-1816

21. Nuorti JP, Butler JC, Farley MM et al – Cigarette smoking andinvasive pneumococcal disease, N Engl J Med 2000, 342: 681-689

22. Kriz P, Bobak M, Kriz B – Parental smoking, socioeconomicfactors, and risk of invasive meningococcal disease in children: apopulation based case-control study, Arch Dis Child 2000, 83:117-121

23. Wollier W – Rheumatoid arthritis and Epstein-Barr virus: a case ofliving with the enemy? Ann Rheum Dis 2000, 59: 497-499

24. Halldórsdóttir HD, Jónsson T, Thorsteinsson J, ValdimarssonH – A prospective study on the incidence of rheumatoid arthritisamong people with persistent increase of rheumatoid factor, AnnRheum Dis 2000, 59:149-151

25. Palmer G, Gabay C – A role for leptin in rheumatic diseases? AnnRheum Dis 2003, 62: 913-915

26. Linos A, Kaklamani VG, Kaklamani E et al – Dietary factors inrelation to rheumatoid arthritis: a role for olive oil and cookedvegetables? Am J Clin Nutr 1999, 70: 1077-1082


27. Hafström I, Ringertz B, Spångberg A et al – A vegan diet free ofgluten improves the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: theeffects on arthritis correlate with a reduction in antibodies to foodantigens, Rheumatology 2001, 40: 1175-1179

28. Sköldstam L, Hagfors L, Johansson G – An experimental studyof a Mediterranean diet intervention for patients with rheumatoidarthritis, Ann Rheum Dis 2003, 62: 208-214

29. Otero M, Gomez-Reino JJ, Gualillo O et al – Leptin synergizesinterleukin-1 in inducing nitric oxide synthase in chondrocytes, ArthrRheum 2003, 48: 654

30. Mihål¡an F, Ciobanu M – Tabagismul, consecin¡e ¿i tratament,Editura Medicalå, Bucure¿ti, 2001

31. Perkins SL, Livesey JF, Escares EA et al – High-performanceliquid-chromatographic method compared with a modifiedradioimmunoassay of cotinine in plasma, Clin Chem 1991, 37:1989-1993

32. Butts WC, Kuehneman M, Widdowson GM – Automated methodfor determining serum thiocyanate, to distinguish smokers fromnonsmokers, Clin Chem 1974, 20: 1344-1348

Artrita psoriazicå juvenilå (APJ): manifeståriclinice ¿i evolu¡ia la 119 pacien¡i


Au fost revizuite înregistrårilemedicale a 122 pacien¡i care auîndeplinit criteriile Vancouver sauILAR de APJ. Pacien¡ii au fost îm-pår¡i¡i în patru grupe în func¡ie demanifestårile lor clinice: a) oligo-articular, b) poliarticular cu FRnegativ, c) poliarticular cu FR po-zitiv ¿i d) entezite. În lotul de 119pacien¡i, 59(49,6%) au avut afec-tare poliarticularå, dintre ace¿tia54 (47,8%) au fost cu FR negativ¿i 4 (3,3%) cu FR pozitiv. La diag-

nostic, pacien¡ii cu entezite au fostmai în vârstå comparativ cu cei cuafecatare oligo- ¿i poliarticularå(11,6 ± 2,2 ani versus 7,7 ±4,3 ani¿i 7,1 ± 4,5 ani) (p<0,001).

Pacien¡ii cu manifeståri poli-articulare au avut mai des afectareMCF, IFP ¿i de umår comparativcu cei cu afectare oligoarticulare¿i entezite (p<0,001). Cei cu en-tezite au suferit de o afectaresemnificativ mai frecventå a ¿ol-dului ¿i a articula¡iilor sacroiliace

comparativ cu celelalte grupuri(p<0,001). Modificåri ale unghiilorau fost observate la 66 pacien¡i(57%) ¿i au fost asociate la pre-zentare cu afectarea articula¡iilorIFD (p=0,0034)

Durata de timp pânå la ob¡i-nerea remisiei a fost semnificativmai lungå la pacien¡ii cu afectarepoliarticularå comparativ cu ceicu afectare oligoarticularå ¿ientezite.

Butbul Z, Tyrrell PN, Feldman BM et al, Juvenile psoriatic arthritis clinical features and outcome of119 patients, Pediatric Rheumatology Congress, London, 2008

Vizita¡i site-ul

SOCIETÅºII ROMÂNE DE REUMATOLOGIE

www.srreumatologie.ro


INTRODUCERE

Artrita idiopaticå juvenilå (AIJ) reprezintå ungrup heterogen de afec¡iuni caracterizate prinprezen¡a artritei în una sau mai multe articula¡ii,înso¡itå de febrå ¿i semne generale. Acestemanifeståri debuteazå sub vârsta de 16 ani ¿i suntpersistente în timp (cel pu¡in 6 såptåmâni). Pentrudiagnosticarea ¿i clasificarea AIJ existå mai multecriterii. Acestea au fost elaborate separat deAmerican College of Rheumatology (ACR) ¿i deEuropean League Against Rheumatism (EULAR).

Clasificarea AIJ cuprinde trei tipuri de boalå :• tipul oligo/pauciarticular, cu prezen¡a artritei în

1pânå la 4 articula¡ii,• tipul poliarticular, definit ca artritå în 5 sau mai

multe articula¡ii (fiecare articula¡ie fiind numåratåseparat, cu excep¡iile reprezentate de coloanacervicalå, cap ¿i tors, considerate a fi o singuråarticula¡ie).

CONSIDERAºII ASUPRA TERAPIEICU ETANERCEPT LA COPII CU ARTRITÅ

IDIOPATICÅ JUVENILÅ

Mariana ªtefanClinica de Pediatrie a Spitalului " MS Curie ", Bucure¿ti

Rezumat

Obiective: Evaluarea eficacitå¡ii tratamentului cu etanercept la pacien¡ii diagnostica¡i cu AIJ, prin monitorizarea evolu¡iei procesuluiinflamator, evaluarea complian¡ei la tratament ¿i prezen¡a eventualelor reac¡iilor adverse la tratament.Material ¿i metodå: Au fost supu¿i unei analize retrospectiv-observa¡ionale un lot de 12 copii, diagnostica¡i cu AIJ în Clinica dePediatrie a Spitalului „MS Curie“, în perioada 2004-2008, carora le-a fost ini¡iatå terapia cu Etanercept (0.4 mg/kgc*2/såpt). Pacien¡iiau fost evalua¡i prin examen clinic obiectiv, monitorizarea markerilor inflama¡iei (VSH, CRP) ¿i utilizarea scorului Children HealthAssessment Questionnaire.Rezultate: S-a constatat reducerea marcatå a prezen¡ei simptomelor AIJ la pacien¡ii afla¡i sub terapie. S-au înregistrat 2 cazuri deîntrerupere a tratamentului, datoritå ineficien¡ei, respectiv non-complian¡ei la tratament. Nu s-au înregistrat reac¡ii adverse.Cuvinte-cheie: artritå idiopaticå juvenilå, anti-TNF alfa, etanercept

Summary

Etanercept in children with juvenile idiopathic arthritis

Objective: Evaluation the effectiveness of treatment with etanercept in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA), by monitoringof the inflammatory process, evaluation of treatment compliance and monitoring of possible adverse reactions to the therapyMaterial and methods: The subject of a retrospective-observational analysis is a group of 12 children diagnosed with JIA in the "MSCurie" Clinic Hospital of Pediatrics, during a 5 years period, which have been treated by etanercept (0.4 mg / kg twice weekly).Patients were evaluated by clinical examination, monitoring of inflammation markers (ESR, CRP) and the CHAQ score.Results: There was an important reduction of JIA symptoms inmost of the treated patients, without major adverse events. In twocases treatment was interrupted because lack of efficacy and noncompliance respectivelyKey words: juvenile idiopathic arthritis, anti-TNF alpha, etanercept

LUCRÅRI ORIGINALE

• forma sistemicå, caracterizatå prin prezen¡azilnicå a febrei, cu cro¿ete de 39°-40 °C, cu oduratå de cel pu¡in 2 såptåmâni, la care seasociazå artrita în una sau mai multe articula¡iiînso¡itå ¿i de alte semne sistemice.Abordarea terapeuticå a AIJ se face în func¡ie

de forma clinicå de boalå ¿i de participarea altororgane. Terapia biologicå în este indicatå dupåesecului tratamentului cu medicamente modifi-catoare de boalå, medicamente de linia a doua, înspecial metotrexat. La ace¿ti copii, pe lângå meto-trexat, s-a încercat administrarea ¿i altor medica-mente modificatoare de boalå (sulfasalazinå, leflu-nomide). În caz de e¿ec, existå oportunitatea de aîncerca administrarea de etanercept, singurulmedicament biologic cu indica¡ie în tratarea AIJ.Acesta este o proteinå de fuziune formatå princuplarea receptorului uman p75 al factorului denecrozå tumoralå cu un fragment Fc ob¡inutå printehnici de recombinare ADN în cadrul unui sistem


de exprimare pe celulele de hamster chinezesc(OHC).

În aceastå analiza retrospectiv-observationalåobiectivele au fost reprezentate de monitorizareaevolu¡iei procesului inflamator, apreciereacomplian¡ei la terapia cu etanercept ¿i prezen¡aeventualelor reac¡ii adverse apårute la terapia cuacest agent biologic.

MATERIAL SI METODA

Au fost lua¡i în observa¡ie 12 pacien¡i care s-auinternat în vederea stabilirii diagnosticului ¿iinstituirii tratamentului, în perioada 2004-2008 ¿icare, datoritå lipsei de råspuns la tratamentul cumedica¡ia de linia a doua, persisten¡ei semnelorinflamatorii ¿i activitå¡ii intense a bolii, au fostpropu¿i pentru începerea tratamentului cuetanercept. Diagnosticul de AIJ a fost pus pe bazaexamenului clinic obiectiv, cu aprecierea numåruluide articula¡ii dureroase ¿i tumefiate ¿i a investi-ga¡iilor paraclinice ¿i de laborator (monitorizareamarkerilor inflama¡iei,VSH ¿i CRP).

To¡i copiii diagnostica¡i cu AIJ care a fostpropu¿i pentru terapia cu etanercept au fost înprealabil vaccina¡i impotriva hepatitei virale cu virusA ¿i împotriva varicelei, conform protocolului deini¡iere a terapiei biologice în AIJ. De asemenea,ace¿ti pacien¡i au primit metotrexat în dozå de10mg/m2 suprafa¡a corporalå o datå pe såptåmânå,înaintea anterior instituirii tratamentului biologic ¿i¿i l-au continuat pe toatå durata administråriietanerceptului.

REZULTATE ªI DISCUºII

Din totalul celor 12 copii diagnostica¡i cu AIJ,un numår de 5 cazuri a fost båie¡i, iar 7 fete. Înprocente, sexul femeiesc reprezintå 58.3% vs 41.7%sexul bårbåtesc (tabelul 1).

Urmårirea evolu¡iei procesului inflamator apresupus monitorizarea articula¡iilor cu artrita activå¿i a VSH, la ini¡ierea terapiei ¿i la evaluarileperiodice ulterioare.

La momentul ini¡ierii terapiei cu etanercept,numårul de articula¡ii dureroase a înregistrat ovaloare medie de 18,83+/-8,59. La 3 luni dupåini¡ierea terapiei cu etanercept se constatå o scåderecu >50% a numårului de articula¡ii dureroase,respectiv la o valoare medie de 8,3 +/-3,4. Pe måsuråce durata tratamentului a crescut, numårul deartcula¡ii dureroase a scåzut, atingând valori ce tindspre 0 la >24 luni de observa¡ie.

Reparti¡ia lotului de pacien¡i func¡ie de vârstådebutului AIJ a eviden¡iat o inciden¡å minimå a boliila vârstå de 7-8 ani. Inciden¡a cre¿te dupå vârsta de

Tabel 1. Demografie

11 ani. Vârsta medie a debutului este de 12,6 +/-3,1 ani, ceea ce corespunde vârstei citate în literaturade specialitate.

Tabel 2. Debutul bolii la cazurile studiate

Durata medie medie a bolii a fost de 5,5 +/- 1,4ani, valorile extreme fiind reprezentate de 3 ani(perioada minimå de evolu¡ie a bolii), respectiv 8 ani(perioada maximå de evolu¡ie a bolii) (tabelul 3).

Tabel 3. Durata bolii la cazurile observate

Tabel 4. Evolu¡ia numårului de articula¡ii dureroase


Monitorizarea paraclinica ¿i de laborator aprocesului inflamator confirmå evolu¡ia ce fuseseremarcatå din punct de vedere clinic. Astfel, dacåla ini¡ierea terapiei, valoarea medie a VSH era de66 +/- 19.7 mm/h (valoare minimå, 35 mm/h,valoare maximå 98 mm/h) iar dupå 3 luni de laînceperea tratamentului, valoarea medie înregistratåpentru VSH a fost de 49.7 +/- 25.0 mm/h. La 12luni de la ini¡ierea tratamentului cu etanercept,valoarea medie a VSH a ajuns la 19.440+/-13.049,ceea ce reprezintå o scådere cu >66% raportatå lavaloarea la de început

Din cei 12 pacien¡i diagnostica¡i cu AIJ ¿i afla¡iîn tratament cu etanercept, în douå cazuri s-a între-rupt terapia biologicå datoritå ineficien¡ei, respectivnoncomplian¡ei la tartament. Pe parcursul obser-va¡iei nu s-au înregistrat reac¡ii adverse legate deadministrarea etanerceptului în dozele practicate.

CONCLUZII

1. Pacien¡ii diagnostica¡i cu AIJ supu¿i terapiei cuetanercept au avut o evolu¡ie favorabilå, atât dinpunct de vedere clinic cât ¿i biologic.

2. Complian¡a la terapia cu etanercept a fost bunå,înregistrându-se un singur caz de întrerupere aterapiei din acest motiv.

3. Nu s-au înregistrat reac¡ii adverse majore legatede administrarea etanerceptului.

Tabel 5. Evolu¡ia articula¡iilor tumefiate

Aceea¿i evolu¡ie se remarcå ¿i în ceea ce prive¿tenumårul de articula¡ii tumefiate, unde, deasemenea, se observå o scådere cu >55% anumårului acestora la 3 luni de tratament, de lavaloarea medie de 6.9 +/-3.8 la ini¡ierea terapiei lacea de 16.8+/-9.6 la 3 luni dupå aceea (tabelul 5).

Tabel 6. Evolu¡ia VSH la cazurile tratate

Un element important în aprecierea evolu¡ieibolii a fost scorul CHAQ. Acesta a prezentat oevolu¡ie descrescåtoare pe parcursul monitorizåriipacien¡ilor. La 3 luni de la ini¡ierea terapiei, valoareamedie a scorului CHAQ era de 6.90 vs 9.67 lamomentul ini¡ierii terapiei, ceea ce presupune oscådere cu >25%. Din punct de vedere clinic, acestlucru s-a concretizat în mod obiectiv prin reducereaimpoten¡ei func¡ionale articulare ¿i indirect, princre¿terea calitå¡ii vie¡ii pacien¡ilor, dând posibilitateacopilului så ducå o via¡å aproape/chiar normalå.

Tabel 7. Evolu¡ia CHAQ

BIBLIOGRAFIE :

1. Bojinca M, Suteanu St, Bâleanu M – Asocieri ale tratamentului defond în poliartrita reumatoidå, Rev Reumatol 1997, 5 : 1-10

2. Cassidy J, Petty R – Textbook of Pediatric Rheumatology, 5th Ed,2005

3. Prieur AM – Rhumatologie Pediatrique, Flammarion, Paris, 20054. Femke HM. Prince MT, Cate R et al – Long-term follow-up

on effectiveness and safety on etanercept on JIA, BMJ PublishingGroup


PREZENTAREA CAZULUI

Prezentåm cazul pacientului MI, în vârstå de 53de ani, pensionar, din mediul rural, care s-a internatîn Clinica de Recuperare Medicalå III Bucure¿ti,pentru deficit motor de tip paretic hemicorp stângpost accident vascular cerebral (AVC) hemoragicîn urmå cu 4 luni. Concomitent a prezentat lainternare artralgii de tip inflamator la nivelulumårului stg, gleznelor bilateral, precum ¿i talalgiibilaterale.

Din anamnezå aflåm cå pacientul este un fostmare fumåtor (40 tigarete/zi) ¿i consumator cronicde båuturi alcoolice, abstinen¡a instalându-se înurmå cu 4 luni. Bolnavul a fost diagnosticat cuspondilitå anchilozantå (SA) formå centralå la vârstade 20 de ani ¿i a urmat un tratament intermitent cuAINS ¿i kinetoterapie în re¡eaua teritorialå, evolu¡ia,cu pusee repetate, ducând la o afectare marcatå acoloanei vertebrale cervico-dorso-lombare cuankilozå ¿i afectarea articula¡iilor coxo-femurale.În urmå cu 5 ani, pentru coxartrozå severå sedecide realizarea unei interven¡ii chirurgicale, cuartroplastia totalå a articula¡iei coxo-femurale stângi.De asemenea prezen¡a valori mari ale TA (Tamax= 220/110 mmHg ) de 5-6 ani, pentru care a fåcutintermitent tratament specific hipotensor, cu dietahiposodatå neglijatå.

Cu 4 luni anterior internårii, pacientul suferå unAVC hemoragic, confirmat prin CT cerebral,localizat la nivel putaminal drept (sediul predilectal hemoragiilor intracraniene din hipertensiuneaarterialå), cu hemiplegie stângå cu debut brutal, pefondul unei TA = 250/140 mmHg. Interven¡ia

PROBLEME TERAPEUTICE LA UN PACIENTCU SPONDILITÅ ANCHILOZANTÅ ªI STATUS

POST-HEMORAGIE CEREBRALÅ

Adriana Sarah Nica1, Ana-Magdalena Meila1, L. Macovei2, Consuela Brailescu1

1 Institutul Na¡ional de Recuperare ¿i Medicinå Fizicå,2 Spitalul Clinic „Dr. I. Cantacuzino“, Bucure¿ti

CAZUISTICÅ INSTRUCTIVÅ

terapeuticå promptå în Clinica de Neurologie „Prof.Dr. V. Voiculescu“ Bucure¿ti este urmatå de o evo-lu¡ia favorabilå post-acut, de¿i în timpul spitalizåriiprezintå ¿i un episod de bronhopneumonie remissub antibioterapie.

Examenul clinic general la internare aratå staregeneralå relativ bunå, tegumente ¿i mucoase palide,cu cicatrice postoperatorie suplå pe coapså ¿i ¿oldulstâng – fa¡a lateralå, facies asimetric, murmurvezicular diminuat bilateral, zgomote cardiaceritmice, AV = 80b/min, TA la internare = 220/110mmHg, ulterior, sub tratament cardiologic,echilibrat hemodinamic TA=140/80 mmHg, pola-kiurie, manifeståri anxioase, insomnii, agresivitateverbalå.

Examenul neuro-mio-artro-kinetic aratå parezåfacialå stângå de tip central, hemianopsie homo-nimå lateralå stângå, atitudinea membrului superiorstâng în pozi¡ie vicioaså, par¡ial reductibilå, cubra¡ul stâng în u¿oarå abduc¡ie, antebratul stângflectat pe bra¡, cu mâna în prona¡ie, degetele II-Vacoperind policele. Membrul inferior stâng în ex-tensie, cu planta în rota¡ie internå ¿i degetele II-Vflectate, mers cosit, posibil fårå sprijin, pa¿i inegali,distan¡a ¿i viteza de deplasare diminuate. Probelede parezå au fost pozitive la nivelul hemicorpuluistâng (mai accentuate la nivelul membrului supe-rior), spasticitate medie, predominând pe flexori lamembrului superior ¿i pe extensori la membruluiinferior, (mai accentuatå brahial), de gradul II pescala Ashworth. Reflexele osteotendinoase au fostexagerate la nivelul hemicorpului stâng, reflexelecutanate abdominale absen¡e pe partea stângå, reflex


cutanat plantar pozitiv în stânga, hiperesteziecutanatå, în special la nivelul membrului superiorstâng, tulburåri de sensibilitate termicå moderate,predominant la nivelul membrului inferior stâng,u¿oarå disfonie, sfinctere continente. Examenulcoloanei vertebrale: accentuarea marcatå a cifozeidorsale cu ¿tergerea lordozei lombare, limitareami¿cårilor coloanei cervicale, cu capul flectat(testele occiput-perete, menton-stern irealizabile),anchiloza dorso-lombarå, durere la percu¡iaarticula¡iilor sacro-iliace bilateral. Indicelecirtometric = 2,5 cm. Articula¡ia coxo-femuraladreapta cu durere ¿i limitarea rota¡iei interne ¿i aflexiei coapsei pe bazin; articula¡ia coxo-femuralåstângå cu cicatrice postoperatorie suplå, mobilitatearticularå dificil de interpretat deoarece artroplastiaeste pe aceea¿i parte cu hemipareza. Bolnavulprezintå hipotonie de cvadriceps, fesier mare ¿imijlociu stâng, genunchii cu mobilitate påstratå ¿icracmente, glezne tumefiate, dureroase spontan ¿ila mobilizare, durere calcaneanå bilateralå, umårstâng cåzut, dureros spontan ¿i la mobilizare,afectarea mobili¡ii fiind determinatå prin asociereaSA ¿i hemiparezei.

La examenul func¡ional pacientul realizeazåsingur transferurile pat-¿ezut-ortostatism, mersuleste posibil, cosit, cu sprijin unilateral în carjacanadianå, cu centrul de greutate translatat spreanterior prin flexia importan¡a cervico-dorsalå Nupoate urcå scårile fårå ajutor dar se poate hråni ¿irealizeaza igiena personalå zilnicå cu ajutor minim.Conform scalei FIM (Functional IndependenceMeasure) scorul func¡ional este 5: „supraveghere“,pacientul nu poate fi låsat singur, dar nu necesitåcontact fizic pentru a putea merge, disfunc¡ielocomotorie ¿i de autoîngrijire moderate.

Investiga¡iile paraclinice au aråtat sindrominflamator biologic moderat: VSH = 43mm/h, CRP= 8 mg/dl, fibrinogenemie = 560 mg/dl. Ag HLAB27 pozitiv, precum ¿i acid uric = 9,5 mg/dl.Radioscopia pulmonarå a aråtat hili pulmonarimåri¡i, fibroza intersti¡ialå peribronhovascularå, maiaccentuatå hiliobazal. Pe ECG apare ischemiesubendocardicå lateralå stângå. Ecografia cardiacå- aratå hipertrofie ventricularå stângå, calcificarede inel mitral posterior ¿i regurgita¡ie aorticå degradul I. La spirometrie se eviden¡iazå deficitventilator de tip restrictiv. Radiografiile au indicaturmåtoarele anomalii: a) coloana dorso-lombarå(figura1): ¿tergerea lordozei lombare, calcificåridiscale, sindesmofite, vertebre påtrate ¿i imagine

În baza examenelor clinice ¿i a investiga¡iilorparaclinice s-au stabilit urmåtoarele diagnostice:Sechele posthemoragie cerebralå putaminalådreaptå. Hemiparezå stângå predominant brahialåcu spasticitate medie (grad II Ashworth). Parezafacialå stângå de tip central, în remisiune. Spondilitå

Figuea 1

de „coloanå de bambus“, b) bazin (figura 2):proteza totalå coxofemuralå stângå, coxartrozådreaptå, c) articula¡iile sacroiliace: sacro-iliitagradul IV, semne de entezitå tuberozitå¡i ischiadicebilateral.

Figuea 2


anchilozantå forma axialå gradul IV cu disfunc¡ierespiratorie de tip restrictiv, forma medie. Sechelealgo-func¡ionale post-artroplastie totalå ¿old stâng.Hipertensiune arterialå stadiul II (JNC 7).Cardiopatie hipertensivå cu hipertrofie ventricularåstângå. Boala cardiacå ischemicå, forma silen¡ioasåInsuficien¡å aortica gr I. Diateza uricå. Sindromanxios.

Diagnosticul diferen¡ial al spondilitei anchi-lozante, în fazele anterioare internårii prezente, s-afåcut cu discopatia lombarå, spondiloza hiperoste-ozantå, artroza articula¡iilor sacro-iliace, prezentåmarker-ului HLA B27 stabilind etiologia (1) Lainternare pacientul prezentå stabilit diagnosticul dehemoragie cerebralå (confirmare prin CT cerebral),iar patologia cardio-vascularå a fost evaluatå clinic¿i terapeutic în urma consultului cardiologic despecialitate.

Tratamentul cazului a vizat urmåtoareleobiective:• men¡inerea în limite de siguran¡a terapeuticå a

parametrilor biologici ¿i cardiovasculari,• controlul durerii ¿i al procesului inflamator

articular ¿i periarticular,• corectarea ¿i men¡inerea, pe cât posibil, a

mobilitå¡ii articulare,• ameliorarea func¡iei respiratorii,• cre¿terea gradului de independen¡å func¡ionalå

(ADL) ¿i• ameliorarea calitå¡ii vie¡ii ¿i reinser¡ia socialå

(3,4).În cadrul terapiei educa¡ionalå ¿i a regimul

igieno-dietetic, pacientul a fost informat corectasupra diagnosticului, evolu¡iei ¿i prognosticuluibolii, s-a insistat asupra continuitå¡ii terapiei, maiales cå pacientul se dovedise a fi pu¡in compliantla internare, dieta normocaloricå, hiposodatå,evitând alimentele bogate în urâ¡i, interzicereaconsumului de alcool ¿i a fumatului, evitareasuprasolicitårilor fizice ¿i psihice, a contrasteletermice, tratarea infec¡iilor intercurente (vaccinareantigripalå anualå), efectuarea zilnicå a programuluide kinetoterapie însu¿it în clinicå (pentru AVC ¿ispondilitå anchilozantå) (4).

Tratamentul medicamentos instituit a urmåritechilibrarea cardiovascularå cu antihipertensive(blocante ale canalelor de calciu, inhibitori aienzimei de conversie, diuretice) ¿i antianginoase,combaterea contracturii musculare prin miore-laxante, terapia antialgicå cu poten¡å ridicatå

(tramadol) ¿i terapia anxioliticå. Pentru combatereaprocesului inflamator, ¡inând cont de asociereacelor douå patologii, s-a inpus consultulinterdisciplinar între neurolog, reumatolog ¿irecuperator. Decizia a fost de a nu administraAINS. Existau, de asemenea, contraindica¡ii pentruterapia imunosupresiva (methotrexat, leflunomid)¿i terapia biologica (infliximab) datoritå hemoragieicerebrale, iar corticoterapia nu ¿i-a dovedit eficien¡aîn spondilita ankilozantå.

Ca mijloace de recuperare medicalå s-au folositelectroterapia, cu pruden¡å, având în vedere cåexistå un puseu inflamator ¿i pentru ca tensiuneaarterialå a fost stabilizatå doar dupå 4-5 zile deterapie. Au fost aplicate a) unde scurte în doza II-oligoterma pentru umårul stâng, 6 minute zilnic,timp de 8 zile, cu efect antiinflamator ¿i analgetic)(2), b) crioterapia ca modalitate de terapieantiinflamatorie, prin masajul cu gheta timp de 10min, de 2-3 ori/zi, la nivelul gleznelor, urmårindreac¡ia vascularå, cu mai mare aten¡ie la gleznastângå unde s-au identificat tulburåri de sensibilitatetermicå (5) c) masajul terapeutic de tip sedativ ¿itrofic la nivelul hemicorpului drept ¿i d) manevrede netezire ¿i vibratie pe hemicorpul stâng, ¡inândcont de prezen¡a spasticitå¡ii (4).

Kinetoterapia a avut ca obiective terapeuticeprincipale:• între¡inera posturii ¿i aliniamentului în contextul

afectårii coloanei vertebrale, a centurii pelvine¿i a încårcårii plantare,

• între¡inerea mobilitå¡ii articulare la un nivel demaximå independen¡a prin promovarea mi¿cårii,reeducarea transferurilor, ameliorarea mersuluiprin reeducarea mersului cu sprijin unilateral încârjå canadianå,

• ameliorarea disfunc¡iei ventilatorii prin gimnas-ticå respiratorie adaptatå.Exerci¡iile s-au realizat la pat ¿i la sala de

kinetoterapie (7).Evolu¡ia clinico-func¡ionalå a unui astfel de caz

depinde de complian¡a pacientului, aderen¡å lui laterapia medicamentoaså (în special antihiper-tensivå), respectarea programului de recuperaremedicalå la domiciliu, modificarea stilului de via¡å(evitarea consumului de alcool, fumatului,suprasolicitårilor fizice ¿i psihice) ¿i existen¡a uneimotiva¡ii sociale. Prognosticul quo ad vitam, adfunctionem ¿i ad laborem le-am apreciat ca fiindrezervate (8,9).


DISCUºIA CAZULUI

Dificultatea cazului a constat în faptul cå unpacient cu o patologie cardio-vascularå complicatåcu hemiparezå stângå post AVC hemoragic relativrecent (de 4 luni), asociazå un puseu inflamator încontextul unei SA, tratamentul pentru cele douåafec¡iuni excluzându-se reciproc: tratamentulmedicamentos specific al SA este contraindicat înstatusul post-hemoragie cerebralå, iar programulfunc¡ional locomotor ¿i cardiovascular pentru

BIBLIOGRAFIE:

1. Klippel A, Kelly J – Rheumatology, 13 th Ed, 19982. Rådulescu A – Electroterapie, Editura Medicalå, Bucure¿ti, 20043. Braddom RL –Physical Medicine and Rehabilitation, 3rd Ed, 20074. DeLisa C – Physical Medicine & Rehabilitation. Principles and

Practice, 4th Ed, Lippiucott, Williams & Wilkins, 20055. Sarah Nica A – Recuperarea Medicala, Editura Universitarå Carol

Davila, Bucure¿ti 2004.

hemiparezå este limitat de puseul inflamator din SA¿i de nivelul func¡ional cardio-vascular (8,10).

În acest context s-a procedat la terapie de fondcardio-vascularå, terapie medicamentoasåsimptomaticå ¿i asocierea procedurilor fizicale cuefect antialgic, miorelaxant-decontracturant,vasculotrop, pregåtind ¡esuturile articular ¿iperiarticular pentru programul activ, adaptat dekinetoterapie, aplicat progresiv (la pat ¿i la salå),pacientul necesitând continuarea programul ladomiciliu (5).

6. Cinteza D – Termoterapia, Editura Libra Vox, Bucure¿ti 20037. Sbenghe T – Kinesiologie. ¿tiin¡a mi¿cårii, Editura Medicalå,

Bucure¿ti, 20058. Cinteza D – Recuperarea medicalå a bolnavilor cardiaci sechelari

dupå accident vascular, Editura Libra Vox, Bucure¿ti, 20039. Popescu E, Ionescu R – Compendiu de Reumatologie, Editura

Tehnicå, Bucure¿ti, 2003

Efectul calcitoninei asupra nivelului βββββ-endorfinei la pacientelecu osteoporozå postmenopauzå ¿i dorsalgie


Mecanismele efectului anti-algic al calcitoninei în osteoporozåsau în boala Paget sunt ipotetice:cre¿terea nivelului β-endorfineiplasmatice, un mecanism perifericimplicând prostaglandinele ¿itromboxanii ¿i o ac¡iune centralå.

Un studiu publicat recent a eva-luat efectul calcitoninei asupranivelului β-endorfinei la pacien-tele cu cu osteoporozå postmeno-pauzå ¿i dorsalgie. Studiul a fostefectuat pe 30 paciente cu vârstamedie de 58 ani care au primitzilnic 1000 UI calcitoninå sub-

cutan ¿i 1000 mg calciu elementar¿i un grup similar, tratat cu calciu¿i injec¡ii de placebo. Obiectivulsecundar a fost evaluarea durerii¿i calitå¡ii vie¡ii la aceste paciente.Nivelul plasmatic al β-endorfineia fost måsurat ini¡ial ¿i la 2 såptå-mâni. Durerea ¿i calitatea vie¡ii,precum ¿i evaluarea pacienteiasupra activitå¡ii bolii au fostapreciate printr-o serie de chestio-nare aplicate ini¡ial, la o såptå-mânå ¡i la 2 såptåmâni. Nivelul β-endorfinei la grupul tratat a fostsemnificativ mai mare decât la

grupul placebo, la sfâr¿itul studiu-lui (p<0.001). De¿i scoruriledurerii ¿i calitå¡ii vie¡ii s-au ame-liorat la ambele grupuri dupå douåsåptåmâni (p<0.05), ameliorareaa fost mai importantå la grupultratat (p<0.05).

În concluzie, efectul analgetical calcitoninei în osteoporozapostmenopauzå se exercitå celpu¡in prin cre¿terea nivelului plas-matic al β-endorfinei, cu amelio-rarea secundarã a calitå¡ii vie¡ii.

Ofluoglu D, Akyuz G et al: The effect of calcitonin on β-endorfin levels in postmenopausalosteoporotic patients with back pain. Clin Rheumatol 2007; 26:44-49.


CAZUISTICÅ INSTRUCTIVÅ

PREZENTAREA CAZULUI

Prezentåm cazul pacientului F.G., în vârstå de58 de ani, pensionar, provenind din mediul urban,care s-a prezentat în ambulatorul clinicii pentrudureri cu caracter inflamator la nivelul întreguluiax vertebral, gleznelor, genunchilor, carpului,umerilor bilateral, limitarea mobilitå¡ii coatelor,genunchilor ¿i soldurilor bilateral, rigiditateaimportantå a axului vertebral, impoten¡a func¡ionalåmarcatå, cu mers în sprijin.

Boala actualå a debutat în 1979 prin sindromReiter (uretritå, conjunctivitå, keratodermieblenoragicå, artritå, lombalgie joaså) interpretatini¡ial ca reumatism articular acut (RAA) ¿i tratat cupenicilinå într-o altå unitate. A urmat un interval de18 ani minim simptomatic din punct de vederearticular (cu excep¡ia unei lombalgii joaseintermitente), dar cu acuze în sfera urogenitalå,pacientul fiind diagnosticat cu prostatita cronicå. În1999 pacientul s-a adresat pentru prima datå unuiserviciu de reumatologie acuzand cervicalgie ¿ilombalgie joaså cu caracter inflamator, înso¡ite deartrite ale genunchilor bilateral. S-a stabilitdiagnosticul de spondilartropatie – artrita reactivåpersistentå ¿i s-a ini¡iat tratament cu sulfasalazinå(SSZ) 2g/zi ¿i antiinflamatoare nonsteroidiene(AINS) cu ameliorarea simptomatologiei. În evolu¡iepacientul a dezvoltat modificåri ale tranzituluiintestinal ¿i entezite la diferite sedii, ridicându-sesuspiciunea afectårii enterale în cadrul bolii de bazå,fårå a fi înså doveditå. In 2002 s-a diagnosticatspondilita anchilozantå (SA) – sacroiliita bilateralåstadiul IV ¿i osteoporoza secundarå. Clinic, subterapie cu metotrexat (MTX) 15 mg/såptåmâna, SSZ2,5g/zi, AINS ¿i bisfosfona¡i (alendronat) boalå a

REACTIVARE TUBERCULOASÅ LA UN PACIENTCU SPONDILITÅ ANCHILOZANTÅ ÎN TRATAMENT

BIOLOGIC – O ªANSA SPULBERATÅ

Cristina Pamfil, Maria-Magdalena Tamas, Ana Petcu, Bianca Gusho, Ileana Nicoara,Siao-pin Simon, Simona Rednic

Clinica Reumatologicå U.M.F. „Iuliu Ha¡ieganu”, Cluj-Napoca

råmas active, atât axial cât ¿i periferic, cu evolu¡iespre anchiloze, a¿a încât în 2004 s-a iniîiat terapiecu infliximab (ob¡inut prin sponsorizare) asociat cuMTX 15 mg/såptåmânå.

Terapia biologicå a fost urmatå timp de 10 lunide evolu¡ie discret favorabilå, cu o reducere ascorului de activitate a bolii BASDAI de la 7,5 la 6,înså a fost sistatå din motive obiective ¿i datoritånecesitå¡ii artroplastiei totale de ¿old. Boalå a råmasîn evolu¡ie activå în pofida asocierilor de MTX ¿ileflunomid, astfel încât în 2007 s-a ini¡iat a douaterapie biologicå cu adalimumab, de aceastå datåcu råspuns terapeutic spectaculos (scor de activitatea bolii la 12 luni de la terapie BASDAI = 2,35, scorfunc¡ional BASFI = 3,7).

La un an de tratament biologic, pacientul adezvoltat tuberculozå pulmonarå ¿i peritonealå, iarterapia cu adalimumab a fost, în consecin¡å, sistatå.S-a introdus cvadrupla terapie tuberculostaticå subcare pacientul a dezvoltat hepatitå acutåmedicamentoaså, remiså prin modulareatuberculostaticelor. Boala a redevenit intens activåla multiple sedii atât axial cât ¿i periferic, s-acomplicat cu uveita acutå, iar op¡iunile terapeuticelimitate au fost pu¡in sau deloc eficien¡e. Ultimaschemå a pacientului a cuprins SSZ 1g/zi, Prednison10 mg/zi ¿i leflunomid 20mg/zi.

La examenul obiectiv din prezent se constatåpaloare tegumentarå, artrite radiocarpiene, alegleznelor, genunchilor, umerilor bilateral,semianchiloze ale coatelor, genunchilor ¿i¿oldurilor bilateral, sensibilitate la percu¡iaapofizelor spinoase ale întregului ax vertebralrigiditatea importantå a axului vertebral, disabilitatemarcatå. Biologic se constatå sindrom inflamatorintens (VSH = mm/h, CRP = 11 mg/dl), sindrom


anemic u¿or (Hb = 11 g/dl, Ht = 34%), restulanalizelor fiind în limite normale.

Diagnosticele de SA ¿i osteoporoza secundaråse men¡in, ridicându-se problema strategiilorterapeutice posibile.

DISCUºIA CAZULUI

Prima problemå care s-a ridicat în acest caz afost întârzierea diagnosticului pozitiv de spondilar-tropatie (artrita reactivå interpretatå ca RAA),distan¡a de la primele simptome ale bolii ¿i mo-mentul diagnosticului fiind de 20 ani. Datele dinliteraturå aratå cå media întârzierii diagnosticuluieste de 6 +/- 5 ani (1), diagnosticul precoce fiindextrem de important pentru un prognostic mai bun.Mai mult decât atât, este cunoscut faptul ca evolu¡iaartritei reactive poate fi spre cronicizare în 2-18 %din cazuri, spre sacroiliitå în 14-50% din cazuri sauspre spondilitå anchilozantå în 12-25% din cazuri,uretritå fiind un factor suplimentar de risc pentruevolu¡ia cåtre SA (2). Interpretarea diagnosticåini¡ialå de RAA a avut ca ¿i consecin¡å terapeuticåadministrarea de penicilinå, care nu acoperå însåspectrul microorganismelor inductoare de artritåreactivå, iar lipsa urmåririi în timp a evolu¡iei boliis-a soldat cu o evolu¡ie naturalå spre anchilozå.

A doua problemå care se impune a fi discutatåeste reactivarea tuberculozei sub tratament biologiccu blocan¡i de factor de necrozå tumoralå (TNF)alfa. Terapiile biologice sunt considerate solu¡ii denecontestat în managementul SA, fiind asociate curisc important de activare a infec¡iei tuberculoase(3). În cazul pacientului prezentat complica¡ia s-avalidat la nivel peritoneal, prin ascitå, clinic cusubfebrilita¡i ¿i dureri abdominale difuze, iar biolo-gic cu sindrom de colestazå. Ecografic s-au obiec-tivat multiple forma¡iuni hipoecogene splenice,dilatarea venei splenice, vegeta¡ii peritoneale,colec¡ie peritonealå. S-au exclus limfomul splenicsau alte diagnostice diferen¡iale. S-a practicatlaparoscopie diagnosticå cu biopsie peritonealå,care a aråtat aspect morfopatologic de peritonitagranulomatoaså, culturå ¿i citologia din lichidul deascitå neaducând informa¡ii suplimentare. Diag-nosticul stabilit în aceastå etapå a fost unul presupus,¿i anume peritonitå bacilarå. Nici radiografia pul-monarå, ¿i nici examenul microscopic sau culturiledin sputå nu au pledat pentru etiologia tuberculoasåla acel moment.

S-a ini¡iat tratament tuberculostatic, în cvadruplaasociere. La scurt timp pacientul a dezvoltat hepatitåtoxicå medicamentoaså, cu cre¿teri aletrasaminazelor de 40 de ori fa¡å de valorile normale,fiind necesarå modularea terapiei pentru men¡inereaeficien¡ei. Diagnosticul de tuberculozå miliarå s-astabilit la o lunå de la începerea chimioterapiei, dupårepetarea investiga¡iilor în sfera pulmonarå (culturiledin sputa pozitive pentru bacilul Koch (BK)).

Reiese din acest demers dificultatea stabiliriidiagnosticului de tuberculozå, acesta fiinddependent pe de o parte de fidelitatea testelorutilizate ¿i, pe de altå parte, de dificultatea izolåriiBK. Totodatå subliniem importan¡a ridicåriisuspiciunii diagnostice la pacien¡ii trata¡i cu agen¡ibiologici, în special cu antagoni¿ti TNFalfa. Unelestudii aratå o frecven¡å mai mare a reactivåriituberculoase în cazul anticorpilor monoclonali(infliximab ¿i adalimumab) fa¡å de receptorii solubilide TNFalfa (etanercept) (4). Un alt aspect constå înini¡ierea precoce a chimioterapiei la ace¿ti pacien¡iimunosupresa¡i cu risc crescut de mortalitate, cât ¿iconducerea corectå a terapiei (5).

Ghidurile actuale de tratament ce recomandåscreening-ul tuberculos anterior ini¡ierii terapieibiologice au coborât barierå de ini¡iere achimioprofilaxiei de la o valoare a IDR la PPD de10 mm la 5 mm (6). Pacientul a avut IDR = 5 mmînainte de începerea tratamentului biologic,situându-se la grani¡a atitudinii chimioprofilactice.Studii retrospective recunosc procente mari dereactivare tuberculoaså chiar ¿i la valori ale IDR <5 mm (7).

O ultimå problemå ce se impune a fi discutatåeste abordarea terapeuticå. Pacientul prezintå înurma sistårii terapiei biolgice o reactivare a boliiarticulare, fiind în prezent neresponsiv la medica¡iade fond ¿i pu¡in responsiv la AINS zilnice. Solu¡ilede abordare sunt restrânse. Corticosteroizii (CS) cuadministrare intraarticularå sunt o rezolvaretranzitorie ¿i neaplicabilå numårului mare dearticula¡ii periferice implicate. Råmâne în discu¡ieadministrarea CS in pulse-terapie, având în vedereactivitatea clinicå ¿i biologicå a bolii. În ceea ceprive¿te reluarea tratamentului cu agen¡i antiTNFalfa dupå infec¡ia tuberculoaså existå pu¡inedate în literaturå. Unii autori au demonstrat pe loturimici de pacien¡i eficien¡a în condi¡ii de siguran¡å(8). Råmân douå întrebåri deschise privindsiguran¡a ¿i momentul optim de reîntroducere aterapiei.


Alte terapii biologice nu ¿i-au dovedit eficien¡aîn SA. Au fost raportate efectele pozitive ale bisfos-fona¡ilor pe metabolismul osos, inflama¡ie ¿iimunomodulare: perfuziile lunare cu pamidronatdiminuå activitatea bolii ¿i îmbunåtå¡esc indicii defunc¡ionalitate ¿i mobilitate spinalå (9,10).

CONCLUZII

Un diagnostic rapid ¿i corect al bolii influen¡eazåîn sens pozitiv evolu¡ia naturalå. Instituirea precoce

BIBLIOGRAFIE

1. Dincer U, Cakar E, Kiralp MZ, Dursun H – Diagnosis delay inpatients with ankylosing spondylitis: possible reasons and proposalsfor new diagnostic criteria, Clin Rheumatol 2008, 27: 457-462

2. Hannu T, Inman R, Granfors K, Leirisalo-Repo M – Reactivearthritis or postinfectious arthritis? Best Pract Res Clin Rheumatol2006, 20: 419-433

3. Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodríguez-Valverde V et al– Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latenttuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factorantagonists, Arthr Rheum 2005, 52:1766-1772

4. Wallis RS, Broder MS, Wong JY et al – Granulomatous infectiousdiseases associated with tumor necrosis factor antagonists, ClinInfect Dis 2004, 38: 1261–1265

5. Keane J, Bresnihan B – Tuberculosis reactivation duringimmunosuppressive therapy in rheumatic diseases: diagnostic andtherapeutic strategies, Curr Opin Rheumatol 2008, 20: 443-449

6. Fonseca JE, Lucas H, Canhão H et al – Guidelines for thediagnosis and treatment of latent tuberculosis infection and active

a terapiei cu AINS ¿i anti-TNFalfa – singurelecapabile så reducå proliferarea osoaså ¿i decisingurele care influen¡eaza prognosticul – esteprincipiul de baza în managementul SA. Terapiacu anti-TNF alfa aduce un risc important alreactivårii tuberculoase, ce implicå un poten¡ial demortalitate ¿i atrage dupå sine retragerea terapieibiologice la o categorie de pacien¡i cu arsenalterapeutic redus. Solu¡iile terapeutice în acest cazråmân extrem de limitate.

tuberculosis in patients with inflammatory joint diseases proposed fortreatment with tumour necrosis factor alpha antagonist drugs, RevPort Pneumol 2006, 12: 603-613

7. Fonseca JE, Canhão H, Silva C, Miguel C et al – Tuberculosis inrheumatic patients treated with tumour necrosis factor alphaantagonists: the Portuguese experience, Acta Reumatol Port 2006,31: 247-253

8. Aslanidis S, Pyrpasopoulou A, Douma S, Petidis K – Is it safeto readminister tumor necrosis factor alpha antagonists followingtuberculosis flare? 2008, 58: 327-328

9. Malaviya AN, Kapoor S, Garg S, Ahmad I, Raja RR– A new strategy of drug treatment in NSAID-unresponsiveankylosing spondylitis: combination of pamidronate andmethylprednisolone monthly intravenous infusions onthe background of a combination of disease modifying drugssulfasalazine and methotrexate, Abstr J Assoc Phys India2007, 55: 380

10. Toussirot E, Wendling D – Antiinflammatory treatment withbisphosphonates in ankylosing spondylitis, Curr Opin Rheumatol2007, 19: 340-345

Compararea nivelului seric al IL1-βββββ, sIL-2R, IL-6 ¿i TNF-αααααcu parametrii de activitate a bolii în spondilita anchilozantå


Etiologia spondilitei anchilo-zante (SA) råmâne încå incompletcunoscutå. Citokinele, proteinesolubile cu roluri specifice în rås-punsul inflamator, intervin în in-terac¡iunile dintre celulele sistemuluiimun. Activitatea SA este frecventcuantificatå utilizând parametriiinflama¡iei, ca proteina C reactivå(CRP) ºi viteza de sedimentare ahematiilor (VSH).

Studiul ¿i-a prop-us evaluarearela¡iilor dintre nivelul unor citokine

¿i parametrii clinici ¿i de laboratorai pacien¡ilor cu SA, fa¡å de subiec¡iisånåto¿i.

Nivelurile serice ale recepto-rului solubil al interleukinei-2(sIL-2R), interleukinei-6 (IL-6), ¿icel al factorului de necrozã tu-moralå a (TNF-α) au fost semni-ficativ mai mari la pacien¡ii cu SAfa¡å de grupul de control, în schimbnu s-au observat diferen¡e privindnivelul interleukinei-1β. Titrul CRPa fost corelat cu cel al IL-6, iar ni-

velul VSH cu cel al sIL-2R, IL-6¿i TNF-α. Dintre parametrii cliniciai bolii, indicele metrologic Bath¿i indicele func¡ional Bath s-aucorelat doar cu nivelul sIL-2R.

Autorii sugereazå cå sIL-2R,IL-6 ¿i TNF-α ar putea avea un rolîn patogeneza SA ¿i cå acestecitokine ar putea fi utile ca markeride diagnostic ¿i de activitate a bolii.

Bal A, Unlu E et al: Comparison of IL1-β, sIL-2R, IL-6 and TNF-α levels with disease activityparameters in ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 2007; 26:211-215.

Instruc¡iuni pentru autori

Structura revistei

Revista Românå de Reumatologie publicå urmåtoarele tipuri de materiale: editoriale, articole de orientare,lucråri originale, cazuri clinice, subiecte pentru reziden¡iat, vignete terapeutice sau imagistice, chestionare deautoevaluare, quiz-uri, actualitå¡i ¿i articole de sociomedicinå ¿i educa¡ie medicalå, coresponden¡å (întrebåri,comentarii, puncte de vedere etc.), recenzii.

Principalele sec¡iuni cu format impus sunt:Articole de orientare

• Con¡inut: informa¡ie generalå de actualitate axatå pe probleme teoretice ¿i/sau practice (revistaliteraturii).

• Dimensiuni: maximum 12 pagini (la nevoie, articolul poate fi împår¡it pentru a fi publicat înnumere consecutive).

• Format: text compact (nu schematizat), fårå sau cu pu¡ine subcapitole.• Bibliografie: recentå (75% titluri din ultimii 5 ani), cu prioritate pentru articole publicate in extenso,

citând pu¡ine rezumate, capitole de manual sau cår¡i în întregime, introduså în text.Lucråri originale

• Con¡inut: cercetåri fundamentale sau clinice (diagnostic sau tratament).• Dimensiuni: 6-8 pagini, cu 4-5 materiale ilustrative (texte, grafice sau figuri).• Format: introducere (starea actualå a problemei, premisele ¿i scopul cercetårii), material ¿i metode,

rezultate, discu¡ii, concluzii (numerotate, redactate sintetic ¿i strict referitoare la constatårilepersonale).

• Bibliografia introduså în text (vezi mai jos).Cazuri clinice

• Con¡inut: observa¡ii clinice de excep¡ie sau care pun/clarificå o problemå, din categoria celor carese încheie cu o confirmare (morfologicå, terapeuticå, evolutivå etc.).

• Dimensiuni: 3-5 pagini, cu 1-2 ilustra¡ii originale (clinice, imagistice, morfologice etc.).• Format: prezentarea cazului, comentarii.• Bibliografie în text (la comentarii).

Instruc¡iuni pentru redactare

Autorii sunt ruga¡i så respecte cu stricte¡e toate recomandårile care urmeazå, pentru a facilita munca de(tehno)redactare.

Materialele trimise pentru publicare vor fi culese în programul Word cu caractere Arial de 12, la un rând¿i jumåtate, în trei exemplare, tipårite pe o singurå parte a filei ¿i salvate pe dischetå (påstra¡i ¿i dvs unexemplar!). Pentru a evita întârzierile ¿i coresponden¡a inutilå, vå rugåm så ave¡i în vedere urmåtoarele:

• Titlul cu font 14 bold.• Numele autorilor precedat de ini¡iala prenumelui pentru bårba¡i ¿i de prenumele în întregime pentru

femei.• Denumirea completå a institu¡iei/institu¡iilor cårora le apar¡in autorii indicând prin cifre apartenen¡a

(dacå este cazul) ¿i localitatea, culese cu corp italic (cursive).• Adresa completå a primului autor sau a celui din colectivul de autori, care este abilitat så poarte

corespunden¡å în numele acestuia (cu redac¡ia, pentru cerere de extrase etc.), cu numerele de telefon/fax ¿i, dacå existå, adresa de e-mail.

• Rezumat în limbile românå ¿i englezå, redactat sintetic, de preferin¡å structurat pe scop, material ¿imetode, rezultate, discu¡ii ¿i concluzii (pentru lucrårile originale). Rezumatul trebuie întocmit ¿ipentru articolele de orientare.

• Nu utiliza¡i prescurtåri. Folosi¡i acronime, sub formå de caractere capitale, numai dacå un termenrevine de mai multe ori în text ¿i ave¡i grijå så le explica¡i la prima utilizare.

• Evita¡i termenii împrumuta¡i din alte limbi preferând traducerea românescå acceptatå în literaturå.Dacå acest lucru nu este posibil, culege¡i-i cu italice.

Bibliografia va fi alcåtuitå în sistemul Oxford (adaptat ca mai jos). Indica¡i în text numårul titlului bibliograficde pe lista citårilor, acolo unde ideea a fost preluatå, între paranteze. Lista bibliograficå va fi întocmitå înordinea citårilor în text, nu dupå alfabet. Componentele surselor, care trebuie redactate strict ca în exemplelede mai jos, pot fi:

• Cår¡i în întregime:Autori/editori, cu numele ¿i ini¡iala prenumeluiTitlul între ghilimele ¿i cu majuscule ini¡ialeEdi¡ia (dacå este cazul)EdituraLocul publicåriiAnul apari¡ieiExemplu: Iagåru N., „Reumatologie Pediatricå“, Editura Medicalå Amaltea, Bucure¿ti, 2003

• Capitole din cår¡i sau tratate, semnate de autori distinc¡i:Autorul capitolului, cu numele ¿i ini¡iala prenumeluiTitlul capitoluluiAutorii sau editorii volumului, cu nume ¿i ini¡iala prenumelui, urma¡i deTitlul volumului, între ghilimele ¿i cu majuscule ini¡iale, introdu¿i prin particula „în:”Edi¡ia (dacå este cazul)EdituraLocul publicåriiAnul apari¡iei urmat de douå punctePaginile între care este cuprins capitolulExemplu: Bolo¿iu H.D., Man L., Rednic S., The effect of methylprednisolone pulse therapy in polymyositis/dermatomyositis, in: Mallia C., Uitto J. „Current Issues in Rheumatology and Dermatology“, KulverAcademic and Plenum Press, New York, 1999: 349-358

• Articole:Autori, cu numele ¿i ini¡iala prenumelui (numai primii trei, urma¡i de „etc“, în cazul în care sunt mai

mul¡i de patru)Titlul articoluluiTitlul revistei în prescurtare interna¡ionalå, în italiceAnul, urmat de virgulåVolumul, urmat de douå punctePaginile între care este cuprins articolulNotå: Dacå articolul citat este publicat în rezumat (ex. revistå, volum cu rezumatele unor manifeståri

¿tiin¡ifice), sursa va fi indicatå precedatå de „Rez. în:“ sau „Abstr. in:“Exemplu: Lems W.F., Ader H.J., Lodder M.C. etc, Reproductibility of bone mineral density measure-ments in daily practice, Ann Rheum Dis 2004, 63: 285-289Exemplu: Bålånescu A., Nat R., Prede¡eanu D. etc, Influen¡a tratamentului imunosupresor asupra imuno-fenotipului celulelor dentritice din sinoviala reumatoidå, Rez. în: Rev Reumatol 2003, 11 (Supliment): 56

Coresponden¡åOrice coresponden¡å adresatå revistei va fi expediatå la urmåtoarea adreså: Dr. Laura Damian, Secretar de

redac¡ie, Revista Românå de Reumatologie, Clinica Reumatologicå, Str. Clinicilor nr. 4, 400006 Cluj-Napoca, tel 0264 598443 sau 0264 591942 int 464, fax 0264 431040, e-mail: [email protected]

AbonamenteMembrii Societå¡ii Române de Reumatologie sunt abona¡i de drept la Revista Românå de Reumatologie,

prin efectul plå¡ii cotiza¡iei. Persoanele din afarå se pot abona adresându-se secretariatului redac¡iei,la adresa de mai sus.

ReclameAngajarea activitå¡ilor de reclamå ¿i plata pentru aceste servicii se face prin negociere cu editorul

(Editura Medicalå AMALTEA, Bucure¿ti, Str. Spåtarului nr. 31, tel. 021/210.45.55; Persoanå decontact: Dr. M.C. Popescu). Societatea Românå de Reumatologie î¿i rezervå dreptul de a avizaincluderea oricårui material promo¡ional în revista sa ¿i percepe o cotå parte din beneficii, încondi¡iile contractului cu acesta.

30633397 Revista Romana de Reumatologie 2008 Nr 4

Documents

Transcript of 30633397 Revista Romana de Reumatologie 2008 Nr 4