25751786 AA Psihofarmacologie

ACTUALITÅºI ÎN PSIHOFARMACOLOGIACOPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

COLABORATORI:

Dr. Laura MateescuPreparator universitar, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie„Carol Davila“ Bucure¿ti, Catedra de Psihiatrie ¿i Psihologiea Copilului ¿i Adolescentului

Dr. Raluca GrozåvescuPreparator universitar, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie„Carol Davila“ Bucure¿ti, Catedra de Psihiatrie ¿i Psihologiea Copilului ¿i Adolescentului

Dr. Iuliana EparuClinica Psihiatrie a Copilului ¿i Adolescentului,Spitalul Clinic de Psihiatrie „Prof. Dr. Al. Obregia“

Lucrare publicatå cu sprijinul:S.C. ROGER-GIL – Timi¿oaraDna. Director Rodica BlågåilåGerotDesitinGlaxoSmithKlineLilly

ACTUALITÅºI ÎNPSIHOFARMACOLOGIA

COPILULUI ªIADOLESCENTULUI

Conf. Dr. Iuliana DOBRESCU

Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie„Carol Davila“ Bucure¿ti

Catedra de Psihiatrie a Copilului ¿i Adolescentului

Colectivul EDITURII AMALTEA care a contribuit la realizarea acestei lucråri:Cristian Cârstoiu, Simona Derla, Antoaneta Dincå, Lucian Dumitrescu,Gabriela Fårcå¿anu, Tatiana Militaru, Ana-Maria Murariu,M.C. Popescu-Drânda, Corneliu Rusu, George Stanca, Mihaela Stanca

tehnoredactare computerizatå: AMALTEA TehnoPluscoperta: Simona Derla, Antoaneta Dincå

editori: Dr. M.C. Popescu-DrândaDr. Cristian Cârstoiu

Descrierea CIP a Bibliotecii Na¡ionaleDOBRESCU, IULIANAActualitå¡i în PSIHOFARMACOLOGIA Copilului ¿i Adolescentului

Iuliana DOBRESCU – Bucure¿ti: Amaltea, 2004Bibliogr.ISBN 973-9397-93-X

615.01-053.2

Actualitå¡i în PSIHOFARMACOLOGIA Copilului ¿i Adolescentului / Iuliana DOBRESCUISBN 973-9397-93-X© 2004 – Editura Medicalå AMALTEAadresa: CP 9-8 Bucure¿tiinternet: www.amaltea.ro / email: [email protected]

Cuvânt înainte ------------------------------------------------------------------------------------ 131. Introducere (Dobrescu I.) ------------------------------------------------------------------ 17

1.1. Generalitå¡i privind noile genera¡ii de psihotrope --------------------------------- 171.2. Cercetårile psihofarmacologice la copil --------------------------------------------- 181.3. Tratamentul psihotrop în patologia copilului ¿i adolescentului ----------------- 231.4. Principii de administrare a medicamentelor psihotrope

la copil ¿i adolescent ------------------------------------------------------------------- 251.5. Complian¡a la tratament. Acceptarea medica¡iei psihotrope

de cåtre copil ¿i familie ---------------------------------------------------------------- 291.6. Defini¡ii utile ------------------------------------------------------------------------------ 32

2. No¡iuni de neuroanatomie, psihofarmacologie ¿i neurochimie(Dobrescu I., Mateescu L.) ------------------------------------------------------------------ 342.1. No¡iuni de neuroanatomie – Ariile cortico-subcorticale

implicate în tulburårile psihice -------------------------------------------------------- 342.2. No¡iuni de neurochimie ¿i neurobiologie -------------------------------------------- 432.3. No¡iuni de farmacologie ---------------------------------------------------------------- 58

3. Tratamentul antipsihotic la copil ¿i adolescent(Dobrescu I., Mateescu L.) ------------------------------------------------------------------ 743.1. Defini¡ie ----------------------------------------------------------------------------------- 743.2. Clasificarea medicamentelor antipsihotice ----------------------------------------- 753.3. Structura chimicå a medicamentelor antipsihotice ------------------------------- 753.4. Particularitå¡i conferite de afinitatea diferitå fa¡å de receptori ----------------- 793.5. Antipsihoticele tipice (Neurolepticele) ----------------------------------------- 81

3.5.1. Proprietå¡ile farmacodinamice ale medicamentelorantipsihotice tipice / Ac¡iunea pe receptori ------------------------------ 81

3.5.2. Efectele clinice ale medicamentelor antipsihotice tipice ------------- 833.5.3. Proprietå¡ile farmacocinetice ale medicamentelor

antipsihotice tipice ------------------------------------------------------------ 843.5.4. Indica¡iile antipsihoticelor tipice la copil ¿i adolescent ---------------- 883.5.5. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor tipice -------------------------------- 893.5.6. Efectele secundare ale antipsihoticelor tipice -------------------------- 933.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor tipice ------------ 973.5.8. Neurolepticele depot --------------------------------------------------------- 97

3.6. Antipsihoticele atipice -------------------------------------------------------------- 993.6.1. Proprietå¡ile farmacodinamice ale medicamentelor

antipsihotice atipice/Ac¡iunea pe receptori ---------------------------- 1003.6.2. Proprietå¡ile farmacocinetice ale medicamentelor

antipsihotice atipice -------------------------------------------------------- 1023.6.3. Indica¡iile antipsihoticelor atipice la copil ¿i adolescent ------------- 1073.6.4. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor atipice ----------------------------- 1083.6.5. Efectele secundare ale antipsihoticelor atipice

la copil ¿i adolescent -------------------------------------------------------- 1113.6.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor atipice ---------- 115

CUPRINS

6 ACTUALITÅºI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI

3.6.8. Contraindica¡iile administrårii antipsihoticelortipice ¿i atipice la copil ¿i adolescent ------------------------------------ 115

3.7. Studii clinice -------------------------------------------------------------------------- 117

4. Tratamentul antidepresiv la copil ¿i adolescent(Dobrescu I., Mateescu L.) --------------------------------------------------------------- 1594.1. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------- 1594.2. Clasificarea medicamentelor antidepresive -------------------------------------- 1594.3. Efecte clinice -------------------------------------------------------------------------- 1604.4. Antidepresivele triciclice, tetraciclice ¿i ciclice atipice ----------------- 165

4.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale antidepresivelor ciclice ------- 1654.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale antidepresivelor

tri- ¿i tetraciclice ------------------------------------------------------------ 1664.4.3. Indica¡iile antidepresivelor ciclice la copil ¿i adolescent ------------ 1694.4.4. Efectele adverse ale antidepresivelor ciclice ------------------------- 1704.4.5. Utilizarea clinicå a tratamentului cu antidepresive triciclice ------- 1724.4.6. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ale tratamentului cu

antidepresive triciclice ----------------------------------------------------- 1754.4.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antidepresivelor ciclice -------- 177

4.5. Antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptårii serotoninei --------- 1774.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor

selectivi ai recaptårii serotoninei ----------------------------------------- 1784.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor

selectivi ai recaptårii serotoninei ----------------------------------------- 1794.5.3. Indica¡iile inhibitorilor selectivi ai recaptårii serotoninei

la copil ¿i adolescent ------------------------------------------------------- 1824.5.4. Efectele adverse ale inhibitorilor selectivi ai

recaptårii serotoninei ------------------------------------------------------- 1844.5.5. Utilizarea clinicå a inhibitorilor selectivi ai recaptårii

serotoninei la copil ¿i adolescent ---------------------------------------- 1874.5.6. Contraindica¡iile administrårii inhibitorilor selectivi

ai recaptårii serotoninei ---------------------------------------------------- 1904.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale inhibitorilor

selectivi ai recaptårii serotoninei ----------------------------------------- 1914.6. Antidepresivele de tip antagoni¿ti ai receptorilor noradrenergici

¿i serotoninergici (NA + 5HT) – Mirtazapina -------------------------------- 1914.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale mirtazapinei --------------------- 1914.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale mirtazapinei ---------------------- 1924.6.3. Indica¡iile mirtazapinei ----------------------------------------------------- 1924.6.4. Contraindica¡iile mirtazapinei --------------------------------------------- 1924.6.5. Efectele secundare ale mirtazapinei ------------------------------------ 1924.6.6. Utilizarea clinicå a mirtazapinei ------------------------------------------ 1934.6.7. Interac¡iunile medicamentoase ale mirtazapinei ---------------------- 193

4.7. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptårii serotoninei¿i noradrenalinei ¿i dopaminei (IR 5HT/NA/DA) – Venlafaxina ------ 1934.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale venlafaxinei --------------------- 1934.7.2 . Mecanismele farmacocinetice ale venlafaxinei ----------------------- 1944.7.3. Indica¡iile venlafaxinei ----------------------------------------------------- 1944.7.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile venlafaxinei ---------------------------- 194

ACTUALITÅºI ÎN PSIHOFARMACOLOGIA COPILULUI ªI ADOLESCENTULUI 7

4.7.5. Efectele secundare ale venlafaxinei ------------------------------------ 1954.7.6. Utilizarea clinicå a venlafaxinei ------------------------------------------ 1954.7.7. Interac¡iunile medicamentoase ale venlafaxinei ---------------------- 196

4.8. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptårii dopaminei¿i noradrenalinei ¿i serotoninei (IR DA/NA/5HT) – Bupropionul ------ 1964.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale bupropionului -------------------- 1964.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale bupropionului --------------------- 1974.8.3. Indica¡iile bupropionului ---------------------------------------------------- 1974.8.4. Contraindica¡iile bupropionului -------------------------------------------- 1974.8.5. Efectele secundare ale bupropionului ---------------------------------- 1984.8.6. Utilizarea clinicå a bupropionului ----------------------------------------- 1994.8.7. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------------------ 199

4.9. Antidepresivele tip inhibitor selectiv al recaptåriinoradrenergice (ISR NA) – Reboxetina -------------------------------------- 2004.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale reboxetinei ---------------------- 2004.9.2. Mecanismele farmacocinetice ale reboxetinei ------------------------ 2004.9.3. Indica¡iile reboxetinei ------------------------------------------------------- 2004.9.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile tratamentului cu reboxetinå --------- 2014.9.5. Efectele secundare ale tratamentului cu reboxetinå ---------------- 2014.9.6. Utilizarea clinicå a reboxetinei ------------------------------------------- 2014.9.7. Interac¡iunile medicamentoase ale reboxetinei ----------------------- 201

4.10. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Trazodona ----------------------- 2024.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale trazodonei ----------------------- 2024.10.2. Mecanismele farmacocinetice ale trazodonei ------------------------- 2024.10.3. Indica¡iile trazodonei ------------------------------------------------------- 2034.10.4. Contraindica¡iile trazodonei ----------------------------------------------- 2034.10.5. Efectele secundare ale trazodonei -------------------------------------- 2034.10.6. Utilizarea clinicå a trazodonei -------------------------------------------- 2034.10.7. Interac¡iunile medicamentoase ale trazodonei ------------------------ 204

4.11. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Nefazodona ---------------------- 2044.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale nefazodonei -------------------- 2044.11.2. Mecanismele farmacocinetice ale nefazodonei ---------------------- 2054.11.3. Indica¡iile nefazodonei ----------------------------------------------------- 2054.11.4. Contraindica¡iile nefazodonei --------------------------------------------- 2054.11.5. Efectele secundare ale nefazodonei ------------------------------------ 2064.11.6. Utilizarea clinicå a nefazodonei ------------------------------------------ 2064.11.7. Interac¡iunile medicamentoase ale nefazodonei ---------------------- 206

4.12. Antidepresivele tip inhibitori ai monoamin-oxidazei (IMAO) -------- 2074.12.1. Clasificarea inhibitorilor monoamin-oxidazei -------------------------- 2074.12.2. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilor

monoamin-oxidazei --------------------------------------------------------- 2074.12.3. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilor

monoamin-oxidazei --------------------------------------------------------- 2084.12.4. Indica¡iile inhibitorilor monoamin-oxidazei ------------------------------ 2094.12.5. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile inhibitorilor monoamin-oxidazei ---- 2094.12.6. Efectele secundare ale inhibitorilor monoamin-oxidazei ------------ 2094.12.7. Utilizarea clinicå a inhibitorilor monoamin-oxidazei ------------------ 210

4.13. Studii clinice ale antidepresivelor efectuate la copil ¿i adolescent(Eparu I.) ------------------------------------------------------------------------------- 210


5. Tratamentul stabilizator al dispozi¡iei/timostabilizator lacopil ¿i adolescent (Dobrescu I., Grozåvescu R.) --------------------------------- 2325.1. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------- 2325.2. Clasificare ------------------------------------------------------------------------------ 2325.3. Timostabilizatoarele anticonvulsivante -------------------------------------- 232

5.3.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 2325.3.2. Mecanismele farmacodinamice ale medicamentelor

anticonvulsivante ----------------------------------------------------------- 2345.3.3. Carbamazepina ------------------------------------------------------------ 241

5.3.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale carbamazepinei ----- 2425.3.3.2. Mecanismele farmacocinetice ale carbamazepinei ------ 2425.3.3.3. Indica¡iile carbamazepinei ------------------------------------- 2435.3.3.4. Efectele secundare ale carbamazepinei ------------------- 2445.3.3.5. Contraindica¡iile carbamazepinei ----------------------------- 2455.3.3.6. Interac¡iunile medicamentoase ale carbamazepinei ----- 2455.3.3.7. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------- 2455.3.3.8. Utilizarea clinicå a carbamazepinei -------------------------- 246

5.3.4. Acidul valproic ------------------------------------------------------------ 2475.3.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale acidului valproic ---- 2475.3.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale acidului valproic ------ 2485.3.4.3. Indica¡iile acidului valproic ------------------------------------- 2485.3.4.4. Efectele secundare ale acidului valproic ------------------- 2505.3.4.5. Interac¡iunile medicamentoase ale acidului valproic ----- 2525.3.4.6. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------- 2535.3.4.7. Utilizarea clinicå a acidului valproic ------------------------- 253

5.3.5. Lamotrigina ---------------------------------------------------------------- 2555.3.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale lamotriginei ---------- 2555.3.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale lamotriginei ------------ 2555.3.5.3. Indica¡iile lamotriginei ------------------------------------------ 2555.3.5.4. Efectele secundare ale lamotriginei ------------------------- 2565.3.5.5. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------- 2575.3.5.6. Modificarea testelor de laborator ----------------------------- 2575.3.5.7. Utilizarea clinicå a lamotriginei ------------------------------- 257

5.3.6. Topiramatul ---------------------------------------------------------------- 2585.3.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale topiramatului -------- 2585.3.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale topiramatului ---------- 2585.3.6.3. Indica¡iile topiramatului ----------------------------------------- 2595.3.6.4. Efectele secundare ale topiramatului ----------------------- 2595.3.6.5. Interac¡iunile medicamentoase ale topiramatului --------- 2605.3.6.6. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------- 2605.3.6.7. Utilizarea clinicå a topiramatului ----------------------------- 260

5.3.7. Gabapentinul -------------------------------------------------------------- 2615.3.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale gabapentinului ------- 2615.3.7.2. Mecanismele farmacocinetice ale gabapentinului -------- 2615.3.7.3. Indica¡iile gabapentinului --------------------------------------- 2625.3.7.4. Efectele secundare ale gabapentinului --------------------- 2635.3.7.5. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------- 2635.3.7.6. Interferen¡ele cu testele de laborator ----------------------- 2635.3.7.7. Utilizarea clinicå a gabapentinului --------------------------- 263


5.4. Litiul ------------------------------------------------------------------------------------ 2645.4.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 2645.4.2. Mecanismele farmacodinamice ale litiului ----------------------------- 2655.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale litiului ------------------------------- 2675.4.4. Indica¡iile litiului ------------------------------------------------------------- 2675.4.5. Efectele secundare ale litiului -------------------------------------------- 2715.4.6. Interac¡iunile medicamentoase ale litiului ------------------------------ 2745.4.7. Influen¡area testelor de laborator ---------------------------------------- 2755.4.8. Utilizarea clinicå a litiului -------------------------------------------------- 275

5.5. Studii clinice (Eparu I.) ------------------------------------------------------------- 276

6. Tratamentul anxiolitic ¿i sedativ-hipnotic la copil¿i adolescent (Dobrescu I., Mateescu L.) --------------------------------------------- 2776.1. Introducere ----------------------------------------------------------------------------- 2776.2. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------- 2786.3. Clasificarea medicamentelor anxiolitice ¿i hipnoinductoare ------------------ 2786.4. Benzodiazepinele ------------------------------------------------------------------- 278

6.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale benzodiazepinelor -------------- 2786.4.2. Efectele clinice ale benzodiazepinelor ---------------------------------- 2836.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale benzodiazepinelor --------------- 2836.4.4. Indica¡iile benzodiazepinelor la copil ¿i adolescent ------------------ 2876.4.5. Contraindica¡iile benzodiazepinelor ------------------------------------- 2886.4.6. Utilizarea clinicå a benzodiazepinelor la copii ¿i adolescen¡i ------ 2886.4.7. Efectele secundare ale benzodiazepinelor ---------------------------- 2906.4.8. Interac¡iunile medicamentoase ale benzodiazepinelor -------------- 292

6.5. Buspirona ----------------------------------------------------------------------------- 2926.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale buspironei ----------------------- 2926.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale buspironei ------------------------- 2936.5.3. Indica¡iile buspironei la copil ¿i adolescent ---------------------------- 2946.5.4. Contraindica¡iile buspironei ----------------------------------------------- 2946.5.5. Utilizarea clinicå a buspironei la copii ¿i adolescen¡i ---------------- 2946.5.6. Efectele adverse ale buspironei ----------------------------------------- 2946.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale buspironei ------------------------ 295

7. Medicamentele neurotrofice la copil ¿i adolescent(Dobrescu I., Mateescu L.) ---------------------------------------------------------------- 2967.1. Defini¡ie --------------------------------------------------------------------------------- 2967.2. Clasificarea neurotroficelor ---------------------------------------------------------- 2967.3. Piracetamul --------------------------------------------------------------------------- 296

7.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale piracetamului ------------------- 2967.3.2. Indica¡iile piracetamului la copil ¿i adolescent ------------------------ 3017.3.3. Contraindica¡iile piracetamului ------------------------------------------- 3017.3.4. Utilizarea clinicå a piracetamului la copil ¿i adolescent ------------- 3017.3.5. Efectele secundare ale piracetamului ---------------------------------- 3017.3.6. Interac¡iunile medicamentoase ale piracetamului -------------------- 302

7.4. Piritinolul ----------------------------------------------------------------------------- 3027.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale piritinolului ----------------------- 3027.4.2. Indica¡iile piritinolului la copil ¿i adolescent ---------------------------- 3027.4.3. Contraindica¡iile utilizårii piritinolului ------------------------------------- 302


7.4.4. Utilizarea clinicå a piritinolului la copil ¿i adolescent ---------------- 3037.4.5. Efectele secundare ale piritinolului -------------------------------------- 303

7.5. Piridoxina ----------------------------------------------------------------------------- 3037.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale piridoxinei ------------------------ 3037.5.2. Indica¡iile piridoxinei la copil ¿i adolescent ---------------------------- 3037.5.3. Utilizarea clinicå a piridoxinei la copil ¿i adolescent ----------------- 303

7.6. Vincamina ---------------------------------------------------------------------------- 3037.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale vincaminei ----------------------- 3037.6.2. Indica¡iile vincaminei la copil ¿i adolescent --------------------------- 3047.6.3. Contraindica¡iile administrårii vincaminei ------------------------------ 3047.6.4. Utilizarea clinicå a vincaminei la copil ¿i adolescent ---------------- 3047.6.5. Efectele secundare ale vincaminei ------------------------------------- 305

7.7. Ginkgo Biloba EGb761 ----------------------------------------------------------- 3057.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale Ginkgo Biloba ------------------ 3057.7.2. Indica¡iile Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent ----------------------- 3057.7.3. Contraindica¡iile administrårii Ginkgo Biloba -------------------------- 3057.7.4. Utilizarea clinicå a Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent ----------- 3057.7.5. Efectele secundare ale Ginkgo Biloba --------------------------------- 3057.7.6. Interac¡iunile medicamentoase ale Ginkgo Biloba ------------------- 306

7.8. Cerebrolisyn -------------------------------------------------------------------------- 3067.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale Cerebrolisynului ---------------- 3067.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale Cerebrolisynului ------------------ 3077.8.3. Indica¡iile Cerebrolisynului la copil ¿i adolescent --------------------- 3077.8.4. Contraindica¡iile administrårii Cerebrolisynului ------------------------ 3077.8.5. Utilizarea clinicå a Cerebrolisynului la copil ¿i adolescent --------- 3077.8.6. Efectele secundare ale Cerebrolisynului ------------------------------- 307

7.9. Tonotil-N ------------------------------------------------------------------------------- 3087.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale Tonotil-N ------------------------ 3087.9.2. Indica¡iile Tonotil-N la copil ¿i adolescent ----------------------------- 3087.9.3. Contraindica¡iile administrårii Tonotil-N -------------------------------- 3097.9.4. Utilizarea clinicå a Tonotil-N la copil ¿i adolescent ------------------ 3097.9.5. Efectele secundare ale Tonotil-N --------------------------------------- 309

7.10. Mentat (BR-16A) --------------------------------------------------------------------- 3097.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale Mentat --------------------------- 3097.10.2. Indica¡iile Mentat la copil ¿i adolescent -------------------------------- 3107.10.3. Contraindica¡iile administrårii Mentat ------------------------------------ 3117.10.4. Utilizarea clinicå a Mentat la copil ¿i adolescent ---------------------- 3117.10.5. Efectele secundare ale Mentat ------------------------------------------- 311

7.11. Lecitina --------------------------------------------------------------------------------- 3117.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale lecitinei ---------------------------- 3117.11.2. Indica¡iile lecitinei la copil ¿i adolescent -------------------------------- 3117.11.3. Contraindica¡iile administrårii lecitinei ----------------------------------- 3117.11.4. Utilizarea clinicå a lecitinei la copil ¿i adolescent -------------------- 3127.11.5. Efectele secundare ale lecitinei ----------------------------------------- 312

7.12. Meclosulfonat ------------------------------------------------------------------------ 3127.12.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclosulfonatului -------------- 3127.12.2. Indica¡iile meclosulfonatului la copil ¿i adolescent ------------------- 3127.12.3. Contraindica¡iile administrårii meclosulfonatului ---------------------- 3127.12.4. Utilizarea clinicå a meclosulfonatului la copil ¿i adolescent ------- 3127.12.5. Efectele secundare ale meclosulfonatului ----------------------------- 312


7.13. Colina glicerofosfat ---------------------------------------------------------------- 3137.13.1. Mecanismele farmacodinamice ale colinei glicerofosfat ----------- 3137.13.2. Indica¡iile colinei glicerofosfat la copil ¿i adolescent ---------------- 3137.13.3. Contraindica¡iile administrårii colinei glicerofosfat ------------------- 3137.13.4. Utilizarea clinicå a colinei glicerofosfat la copil

¿i adolescent ---------------------------------------------------------------- 3137.13.5. Efectele secundare ale colinei glicerofosfat -------------------------- 313

7.14. Meclofenoxat ------------------------------------------------------------------------- 3137.14.1. Mecanismele farmacodinamice ale meclofenoxatului --------------- 3137.14.2. Indica¡iile meclofenoxatului la copil ¿i adolescent ------------------- 3137.14.3. Contraindica¡iile administrårii meclofenoxatului ---------------------- 3147.14.4. Utilizarea clinicå a meclofenoxatului la copil ¿i adolescent -------- 3147.14.5. Efectele secundare ale meclofenoxatului ------------------------------ 314

8. Tratamentul specific al tulburårii hiperkinetice cu deficitde aten¡ie la copil ¿i adolescent (Dobrescu I., Eparu I.) ------------------------- 3158.1. Tratamentul stimulant la copil ¿i adolescent ------------------------------------ 315

8.1.1. Defini¡ie ----------------------------------------------------------------------- 3158.1.2. Clasificare -------------------------------------------------------------------- 3168.1.3. Efectele clinice -------------------------------------------------------------- 3168.1.4. Mecanismele farmacodinamice ------------------------------------------ 3188.1.5. Mecanismele farmacocinetice ------------------------------------------- 3188.1.6. Indica¡iile la copil ¿i adolescent ------------------------------------------ 3208.1.7. Utilizarea clinicå ------------------------------------------------------------ 3218.1.8. Efectele secundare -------------------------------------------------------- 3238.1.9. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ------------------------------------------------- 3288.1.10. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------------------ 332

8.2. Atomoxetina -------------------------------------------------------------------------- 3328.2.1. Introducere ------------------------------------------------------------------- 3328.2.2. Defini¡ie ----------------------------------------------------------------------- 3338.2.3. Efectele clinice -------------------------------------------------------------- 3338.2.4. Mecanismele farmacodinamice ale atomoxetinei -------------------- 3338.2.5. Mecanismele farmacocinetice ale atomoxetinei ---------------------- 3348.2.6. Indica¡iile atomoxetinei la copil ¿i adolescent ------------------------- 3348.2.7. Utilizarea clinicå a atomoxetinei ----------------------------------------- 3348.2.8. Efectele adverse ------------------------------------------------------------ 3358.2.9. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ------------------------------------------------- 3358.2.10. Interac¡iunile medicamentoase ------------------------------------------ 335

8.3. Studii clinice ------------------------------------------------------------------------- 335

9. Observa¡ii clinice ¿i terapeutice legate de experien¡apersonalå a autorilor (Dobrescu I.) --------------------------------------------------- 337

Bibliografie -------------------------------------------------------------------------------------- 346

Lucrarea propuså de d-na Conf. Dr. Iuliana Dobrescu, ¿efulClinicii de Psihiatrie a Copilului ¿i Adolescentului a U.M.F. „CarolDavila“, este o premierå în literatura ¿tiin¡ificå medicalå de la noi.

Prima calitate a cår¡ii este caracterul monografic pe care autoareaa ales så îl confere materialului prezentat. Într-adevår, arsenalulpsihofarmacologic modern disponibil în aceastå specialitatemedicalå a devenit impresionant în ultimii 15 ani, iar practicieniipsihiatriei copilului ¿i adolescentului din ¡ara noastrå aveau nevoie,cu siguran¡å, de o sintezå asupra modalitå¡ilor de a utiliza în clinicånoile substan¡e psihotrope, asupra indica¡iilor ¿i contraindica¡iilor,precum ¿i a experien¡ei acumulate în prescrierea acestora, atât înalte pår¡i ale lumii, cât ¿i la noi. A doua calitate a lucrårii este caracterulei viu, de experien¡å tråitå în practica clinicå de zi cu zi a autoarei ¿icolaboratorilor domniei sale, cu atât mai mult cu cât, se ¿tie,prescrip¡iile la copil necesitå o atentå judecatå clinicå ¿i minu¡ioasåurmårire in timp, datå fiind marja mai îngustå dintre efectele clinice¿i cele adverse.

Autoarea, alåturi de cî¡iva colegi tineri din colectivul pe care îlconduce, abordeazå – în debutul lucrårii – temele generaleintroductive, necesare pentru în¡elegerea completå ¿i aprofundatåa temei centrale a cår¡ii. Sunt prezentate cele mai recente informa¡iiprivind no¡iuni de neuroanatomie, neurochimie, farmacologie,principii de administrare a psihotropelor la aceastå grupå de vârståcu risc, date actuale despre complian¡a la tratament (obiectiv majorîn terapeutica psihiatriei infantile) ¿.a.

Fiecare categorie de psihotrope este de asemenea abordatådupå o schemå descriptivå amånun¡itå (clasificare, structurå chimicå,afinitate fa¡å de receptori etc.) pentru a putea prezenta apoi,argumentat, pe larg ¿i utilizând cele mai noi informa¡ii din studiileclinice de datå foarte recentå, avantajele ¿i dezavantajele prescrip¡ieiunei categorii de psihotrope sau ale alteia. Fiecare capitol cuprindefinalmente trecerea în revistå a fiecårui preparat utilizat în prezent înclinica de psihiatrie a copilului ¿i adolescentului într-o manieråexhaustivå (caracterizare chimicå, farmacocineticå, farmacodinamie,efecte adverse etc., fårå så fie omiså importanta problemå ainterac¡iunilor medicamentoase). Exhaustivå este ¿i lista agen¡ilor

Cuvânt înainte

terapeutici prezenta¡i. Aceasta este, de altfel, o altå calitate a cår¡ii.Nu sunt omise nici neurolepticele clasice sau antidepresivele primeigenera¡ii, care continuå så råmânå în uz în noile condi¡ii, cu spectreadaptate de prescrip¡ie.

Capitolul 9 cuprinde o pasionantå (ca stil de expunere ¿iinforma¡ie utilå transmiså cititorului) ¿i instructivå sintezå a experien¡eiproprii a colectivului de autori, a cårei concluzie generalå este unoptimism terapeutic bine argumentat ¿i bine temperat, ceea ceconstituie fårå îndoialå un fapt pozitiv pentru o specialitate aflatå, înultimele 2-3 decenii, într-o restructurare conceptualå ¿i terapeuticåimportantå, cu finalitate profitabilå pentru micii/tinerii ei pacien¡i, ca¿i pentru familiile acestora ¿i pentru societate în general.

Nu ne råmâne decât så o felicitåm pe autoare pentru muncaremarcabilå, de informare, de concep¡ie ¿i de pionierat pe care adepus-o în elaborarea acestei cår¡i ¿i så remarcåm ceea ce, de fapt,¿tiam mai de mult privitor la colectivul acestei clinici bucure¿tene dela Spitalul Clinic de Psihiatrie „Prof. Al. Obregia“: atmosfera decolegialå emula¡ie ¿i de asigurare a unei continuitå¡i benefice agenera¡iilor de speciali¿ti, care a caracterizat acest colectiv de-alungul deceniilor, î¿i aratå acum, prin apari¡ia acestei valoroaselucråri, încå o datå, roadele.

Recomandåm cu toatå convingerea aceastå carte pentru a intraîn bibliografia obligatorie a tuturor psihiatrilor de copii, dar ¿i a tuturormedicilor, de orice specialitate, care vin în contact, în practica lorcurentå, cu problematica copilului ¿i a adolescentului.

Conf. dr. Dan Prelipceanuªeful Catedrei de Psihiatrie,

U.M.F „Carol Davila“ Bucure¿ti

Psihopatologia copilului ¿i adolescentului reprezintå o piatrå greade încercare pentru oricare medic, fie el specialist în medicina defamilie, pediatru sau specialist în psihiatria pediatricå.

Medicii cu experien¡å s-au confruntat adesea cu procesul de„adultomorfizare“ în tratamentul bolilor psihice ale vârstelor fragede,fiind supu¿i unui efort permanent de adaptare a schemelorrecunoscute ¿i aplicate la adult, la ceea ce practica pediatricåreprezintå în particular.

În acest context, apari¡ia lucrårii de fa¡å reprezintå un eveniment¿tiin¡ific major. Autorii, în efortul lor de a prezenta cele mai moderneconcep¡ii ¿i descoperiri din psihiatria actualå, au reu¿it så integreze

aspecte ale cercetårii fundamentale, neuropsihofarmacologiei ¿istudiilor clinice de profil, cu partea aplicativå din clinicå ¿i din via¡ade zi cu zi. În labirintul de ghiduri terapeutice, ghiduri de diagnostic,concep¡ii ¿i postulate, era nevoie de un îndrumar... Era necesarå nunumai o selec¡ie a descoperirilor teoretice recente, dar ¿i o„umanizare“ a aspectului pragmatic. În rela¡ia medic-pacient-familie,comunicarea este un factor determinant în reu¿ita unei terapii. Dar,un bagaj bogat de cuno¿tin¡e teoretice pare a nu fi suficient. Dacåteoria purå nu trece cu succes pragul spre aplicarea clinicå, efectelepozitive se laså multå vreme a¿teptate, dacå nu cumva îidecep¡ioneazå, în final, pe medic, pe micul pacient ¿i pe familiaacestuia.

Desfå¿urarea capitolelor este cursivå, logicå, cuprinzând impor-tante note explicative care dau claritate informa¡iei. Acest fapt vineîn ajutorul tuturor cititorilor cår¡ii, familiarizându-i cu termeni specificipsihiatriei, cu prescurtåri ¿i scale moderne de evaluare, care stau labaza tratatelor medicale interna¡ionale.

Expuse într-un mod accesibil (dar nicidecum facil), temelereferitoare la particularitå¡ile psihopatologiei infantile pot deveni unexcelent îndrumar pentru viitorii practicieni. Astfel, copilul ¿iadolescentul sunt privi¡i în ansamblul mediului lor de via¡å (familie,¿coalå, societate), cu interdependen¡ele ¿i influen¡ele pe care lesuportå. Aceste intersec¡ii sunt multidirec¡ionale, afectându-i pe to¡icei implica¡i, deopotrivå! ªi, nu în ultimul rând, pe medicul curant!

Prezentårile de caz, rodul unei îndelungate ¿i pasionateexperien¡e clinice, au darul de a exemplifica aspecte tipice, dar, maiales, pe cele deosebite, întâlnite în psihiatria pediatricå. Deasemenea, trecerea în revistå a tuturor psihotropelor utilizate înpractica modernå subliniazå particularitå¡ile de utilizare la vârsteletinere, doze, indica¡ii, contraindica¡ii, „trucuri“ specifice. Suntprezentate ¿i perspectivele terapeutice, aflate încå în cercetare, carevor putea fi mai u¿or pozi¡ionate, dupå validarea lor.

Cartea de fa¡å deschide calea integrårii literaturii psihiatriceromâne¿ti în circuitul bibliografic interna¡ional, demonstrând talent,dåruire, muncå, inteligen¡å ¿i iubire.

Cum altfel am putea îngriji un suflet de copil aflat în suferin¡å?

Irina DanMedic primar psihiatru

Doctor în medicinå

1.1. Generalitå¡i privind noile genera¡ii de psihotrope

În urmå cu 20 de ani, în psihofarmacologia pediatricåexistau doar câteva grupe de medicamente. Aståzi asiståmla o adevåratå „invazie“ de substan¡e psihotrope. În urmåcu douå decenii, în manualele de neuro-psihiatrie a copi-lului, exista un mic tabel cu medicamente psihotrope. Aståzi,se poate scrie o carte întreagå despre substan¡ele folositeîn tratamentul tulburårilor psihice ale copilului ¿i adoles-centului.

Încercåm în lucrarea de fa¡å så prezentåm medica¡iapsihotropå, cu particularitå¡ile de indica¡ii ¿i administrarela copii ¿i adolescen¡i, dar nu înainte de a discuta despreparticularitå¡ile de farmacocineticå ¿i farmacodinamie lacopil.

Informa¡iile despre noile genera¡ii de antipsihotice ¿iantidepresive, precum ¿i alte medicamente mai nou intro-duse în tratamentul tulburårilor psihice, în marea lormajoritate, s-au ob¡inut prin studii controlate, „double-blind– placebo“ la adult, iar pentru copil ¿i adolescent dozele aufost calculate prin extrapolarea rezultatelor ob¡inute laadult, ¡inând seama de particularitå¡ile acestor categoriide vârstå.

În materialul pe care îl vom prezenta în continuare, ne-amstråduit så utilizåm cât mai multe studii recente de psihofar-macologie pentru medicamentele aprobate de FDA la copil¿i adolescent, dar ¿i studii aflate încå în lucru, precizândpentru fiecare substan¡å în parte rezultatele cercetårilor,fie cå este vorba de studii „double blind – placebo“ sau „openlabel trial“, precizând ¿i „statutul“ de substan¡å „aprobatåde FDA“, „propuså pentru a fi aprobatå“ sau „neaprobatå“la copil ¿i adolescent.

Este evident, atât pentru antipsihoticele atipice, dar ¿ipentru cele mai noi molecule de antidepresive, cå de laindica¡iile ini¡iale, care erau numai pentru câteva tulburåri,s-a ajuns aståzi la un spectru mult lårgit al recomandårilor.

INTRODUCERE

1


Vom aduce argumente bazate atât pe experien¡a perso-nalå, cât ¿i pe dovezi din literatura de specialitate.

În primele capitole, am considerat necesar så reamintimariile neuroanatomice implicate în psihofarmacologie, precum¿i no¡iuni de neurochimie, no¡iuni despre receptori ¿i trans-port interneuronal, mai ales cå în aceste domenii s-au fåcutprogrese foarte mari în ultimii 10 ani, iar studiul acestor mole-cule psihotrope aduce în permanen¡å noi informa¡ii.

1.2. Cercetårile psihofarmacologice la copil

Cercetårile psihofarmacologice la copil se confruntå cuurmåtoarele dificultå¡i (Arnold et al, 2000, Bristol et al, 1996,1997, cita¡i de Carol Schall, 2002):• deficitul consensual privind criteriile de diagnostic ¿i ins-

trumentele de måsurare a variabilelor dependente;• dificultå¡i de definire a „succesului terapeutic“, care,

uneori, nu este func¡ionarea normalå a¿teptatå de familie;• inabilitatea copilului (mai ales a copilului cu autism) de

a comunica experien¡a post tratament;• dificultå¡ile copiilor de a participa la evaluårile struc-

turate;• dificultatea de a ob¡ine loturi suficient de mari pentru a

fi semnificative statistic;• varietatea simptomelor secundare ¿i laturile heterogene

(prezen¡a comorbiditå¡ii la copil).Mul¡i autori considerå cå cercetarea psihofarmacologicå

la copil se aflå în primele etape.Deocamdatå, existå studii care folosesc „open label“ ¿i

foarte pu¡ine studii care folosesc metoda de cercetare „dou-ble blind – placebo controlled“ pentru måsurarea efectelortratamentului, iar studiile clinice randomizate la copil suntîn numår foarte redus.

Urmårirea efectelor secundare este dificil de fåcut lacopii, mai ales la cei cu întârziere mintalå sau autism, deoa-rece ei nu reclamå scåderea apetitului, durerile abdominale,diareea, iar medicii de familie sau educatorii pot confundaefectele secundare cu boli digestive intercurente, care aparfrecvent la ace¿ti copii sau nu interpreteazå simptome,precum iritabilitatea, ca apar¡inând tulburårii psihice res-pective. Pentru a putea evalua corect raportul dintre benefi-ciile ¿i riscurile tratamentului, atât familia, profesorii saueducatorii, cât ¿i medicul trebuie så lucreze ca o echipå în


administrarea, monitorizarea ¿i evaluarea efectelor me-dica¡iei.

Tratamentul psihotrop la copii trebuie så aibå în vedere înprincipal riscul efectelor secundare ¿i apoi beneficiul medica¡iei.

Literatura ultimilor ani cuprinde relativ pu¡ine studii psi-hofarmacologice care au ca ¡intå popula¡ia cu vârste cuprinseîntre 3-18 ani. La copil ¿i adolescent, foarte pu¡ine studii suntaprobate de FDA, dar existå din ce în ce mai multe comuni-cåri de caz sau studii pe loturi mici, care aratå cå, încet,încet, se vor ob¡ine mai multe informa¡ii corecte privindadministrarea acestor noi genera¡ii de psihotrope la copil ¿iadolescent. Tabelul 1.1. face o trecere în revistå a studiilorpsihofarmacologice efectuate la copil ¿i adolescent ¿i a avutca surså a informa¡iilor studiile publicate în revistele ame-ricane ¿i europene de psihiatrie a copilului ¿i adolescentului,în revistele de psihofarmacologie, pe site-ul Medline precum¿i pe alte site-uri ce oferå informa¡ie medicalå, în ultimii 5ani. Ordonarea s-a fåcut în func¡ie de medicamentul studiat,tipul epidemiologic al studiului ¿i durata acestuia. Precizåmcå în ultimii ani existå extrem de pu¡ine studii care så se fiocupat de tratamentul cu antidepresive triciclice, benzodia-zepine ¿i neuroleptice clasice la copil ¿i adolescent. Trecereaîn revistå a studiilor farmacologice la copil ¿i adolescent înultimii cinci ani dovede¿te interesul pe care clinicienii îl aratåmoleculelor de nouå genera¡ie. Deoarece ar putea existaconfuzii în interpretarea studiilor din tabel ¿i pentru a u¿uraîntelegerea datelor prezentate, am dori så facem ni¿teprecizåri referitoare la caracteristicile fiecårui tip de studiu(având ca surså criteriile FDA).

Studiul deschis (open-label study) este un studiu clinicîn care doctorii ¿i participan¡ii ¿tiu ce medica¡ie esteadministratå.

Studiul controlat (placebo) [(placebo) controlled study]este un studiu în care o substan¡å inactivå (placebo) sau untratament standard pentru acea boalå este administratå unuigrup de participan¡i (grup de control), în timp ce substan¡atestatå este datå unui alt grup. Rezultatele ob¡inute în celedouå grupe sunt comparate pentru a vedea dacå tratamentulinvestigat este eficace în tratarea tulburårii.

Studiul simplu orb (single-blind study sau single-maskedstudy) este un studiu în care o parte, fie cå este investigatorulsau participantul, nu cunoa¿te ce medica¡ie prime¿te parti-cipantul.


Tabelul 1.1.Studii psihofarmacologice la copil ¿i adolescent

Stu

dii

retr

osp

ective

Agr

esiv

itate

Epi

sod

man

iaca

lC

hala

sani

2001

Mas

i200

2

Ris

peri

do

na

Act

ivita

tem

otor

ieex

cesi

våse

cun-

darå

lezi

unilo

rce

rebr

ale

anox

ice

Silv

er20

03

Agr

esiv

itate

McC

rake

n20

02M

oran

t200

1

Am

an20

02S

nyde

r20

02B

uite

laar

2001

Van

Bel

lingh

en20

01

Man

eeto

n20

01D

urst

2000

Hei

tun

2001

Turg

ay20

02C

esen

a20

02

TDP

Mas

i200

1Fa

sten

Boo

n-Y

ashi

di20

02

Mal

one

2002

Tulb

urår

ide

cond

uitå

Find

ling

2000

Epi

sod

man

iaca

lcu

tras

turi

psih

otic

eå

Kaf

anta

ris20

01

Ano

rexi

eN

ewm

an20

00S

indr

omTo

uret

te¿i

ticur

icro

nice

Gaf

fney

2002

Dio

n20

02Lo

mbr

oso

1995

Diz

abilit

¡ide

dezv

olta

reåFr

iedl

ande

r20

01S

chiz

ofre

nie

Bol

ipsi

hice

rezi

s-te

nte

latra

tam

ent

Got

helf

2003

Koz

lova

2001

Sim

eon

2002

Stu

diid

esch

ise

Stu

diid

eca

zS

tudi

icon

trola

teS

tudi

ide

caz

Stu

diid

esch

ise

Stu

diic

ontro

late

Stu

dii

pro

sp

ective

Stu

dii

pe

term

en

scu

rtS

tud

iip

ete

rmen

lun

gT

ulb

ura

rea

/sim

pto

mu

lM

ed

ica-

men

tul

Clo

zap

ina


Tabelul 1.1.(continuare)

Sch

izofrenie

Pote

nza

1999

Kem

ner

2002

Qu

etiap

ina

Anore

xie

Shaw

2001

McC

onvi

lle2000

Ola

nza

pin

aTD

PM

alone

2001

Horr

igan

1997

TDP

cuhip

era

ctiv

itate

Mal

ek-

Ahm

andi

1998

Kum

ra1998

Findlin

g2003

Shole

var

2000

Sin

dro

mTo

ure

tteK

aram

-Hag

e2000

Tulb

urå

ride

com

porta

ment

Soders

trom

2002

Mehle

r2001

Epis

od

man

iac a

lsa

um

ixt

Fraz

ier

2001

Chan

g2000

Khouza

m2000

Epis

od

man

iaca

lD

elB

ello

2002

Reim

herr

2002

Epis

od

psi

hotic

Boac

hie

2003

McC

onvi

lle2001

Grc

evi

ch2001

Sch

izofrenie

Hay

den

2001

Sin

dro

mTo

ure

tteP

arra

ga

2001

Tulb

urå

ride

com

porta

ment

Roberts

on

2000

Zip

rasi d

on

aTD

PM

cDougle

2002

Sin

dro

mTo

ure

tteS

alle

e2000


Tabelul 1.1.(continuare)

Dep

resi

em

ajor

å

Sert

ralin

aA

nxie

tate

Ryn

n20

01

TO

CJo

hnst

on19

93Lo

mbr

oso

1995

Vol

oshi

na20

01

Vol

oshi

na20

01C

ompt

on20

01V

olos

hina

2001

Mar

ch19

98W

agne

r20

02W

agne

r20

02C

ook

2001

Nix

on20

01P

aro

xetin

aD

epre

sie

maj

orå

Kel

ler

2001

Flu

vo

xa-

min

aE

nure

zis

Kan

o20

01

TO

CR

iddl

e20

01N

eziro

glu

2000

Anx

ieta

teW

alku

p20

02F

luo

xetin

aT

OC

Gel

ler

2001

Rid

dle

1992

Sha

rma

2000

Sem

erci

2000

Lieb

owitz

2002

Vel

azqu

es20

00

Anx

ieta

teB

irmah

er20

03D

epre

sie

Cor

neliu

s20

01E

msi

le20

02

TD

PD

eLo

ng20

02A

lcam

i200

0

TP

D=

Tul

burå

ripe

rvaz

ive

dede

zvol

tare

TO

C=

Tul

bura

rea

obse

siv

com

puls

ivå

TH

DA

=T

ulbu

rare

ahi

perk

inet

icå

cude

ficit

deat

en¡ie


Studiul dublu orb (double-blind study sau double-maskedstudy) este un studiu în care nici o parte, nici participantulnici investigatorul, nu cunoa¿te ce medica¡ie prime¿te partici-pantul, fie cå este medicamentul care este testat fie cå esteplacebo. Studiile dublu orb sunt considerate a produce rezul-tate obiective, deoarece nici a¿teptårile doctorului nici alepacientului nu vor afecta rezultatul.

Studiul randomizat (randomized trial) este un studiu încare participan¡ii sunt randomiza¡i (ale¿i la întâmplare) såparticipe la unul din douå sau mai multe ramuri ale stu-diului clinic. Randomizarea diminueazå diferen¡ele întregrupuri prin distribu¡ia egalå a persoanelor cu caracteristiciparticulare în toate bra¡ele studiului.

Studiul clinic (clinical trial, medical research, researchstudy) este un studiu de cercetare care încearcå så råspundåla întrebarea dacå noul medicament este sigur ¿i eficace.Are patru etape:1. Studiile de faza I (phase I trials) sunt studiile ini¡iale

care inten¡ioneazå så determine metabolismul ¿i ac¡iunilefarmacocinetice ale medicamentului în organismul uman,efectele adverse asociate cu cre¿terea dozelor, så ob¡inådovezi timpurii asupra eficacitå¡ii medicamentului; poateinclude participan¡i sånåto¿i sau pacien¡i.

2. Studiile de faza a II-a (phase II trials) sunt studiile clinicecontrolate conduse pentru a evalua eficacitatea unuimedicament pentru o anume indica¡ie sau indica¡ii lapacien¡i cu o anume tulburare sau condi¡ie în studiu.Au ca scop ¿i determinarea efectelor adverse ¿i riscurilorpe termen scurt.

3. Studiile de faza a III-a (phase III trials) cuprind studiiextinse controlate ¿i necontrolate ce au loc dupå ce aufost ob¡inute dovezi preliminare sugerând eficacitateaunei substan¡e. Inten¡ioneazå så strângå informa¡ii adi-¡ionale care så evalueze rela¡ia globalå risc – beneficiu.

4. Studiile de faza a IV-a (phase IV trials) sunt studiilepost-marketing care inten¡ioneazå så delimiteze infor-ma¡ia aditionalå inclusiv riscurile, beneficiile ¿i utilizareaoptimå a medicamentului.

1.3. Tratamentul psihotrop în patologia copilului¿i adolescentului

Beneficiile noilor tratamente psihotrope s-au våzut nunumai la adult, ci ¿i la copil ¿i adolescent.


În ultimii ani, am asistat la o scådere a cazurilor noi de„episod psihotic acut“ internate ¿i aceasta datoritå inter-ven¡iei rapide cu antipsihotice atipice la nivelul policlinicilorteritoriale, în spital ajungând doar pacien¡ii cu forme severesau cei incorect trata¡i.

Nu numai tulburårile psihotice beneficiazå de acesteprogrese, ci ¿i depresiile, tulburårile anxioase, tulburåriledisruptive cu agresivitate, cât ¿i formele severe de ticuri –sindromul Tourette, anorexia mentalå, autismul infantil ¿isindromul hiperkinetic.

De¿i în urmå cu 20 de ani paleta medica¡iei la care aveamacces era formatå numai din fenotiazine, butirofenone,antidepresive triciclice ¿i tetraciclice, benzodiazepine, barbi-turice ¿i antiepileptice de tipul valproatului ¿i carbamaze-pinei, aståzi ne bucuråm de noi molecule cum sunt cele dingrupul antipsihoticelor atipice, noile antidepresive, noi for-mule de benzodiazepine ¿i anticomi¡iale de a treia gene-ra¡ie, precum lamotrigina, topiramatul, gabapentinul etc.În ultimii ani, din categoria tratamentului injectabil, alåturide redutabila clorpromazinå, dispunem ¿i de zuclopentixol¿i ziprasidonå.

Administrarea acestor medicamente a dus la schimbareastårii de sånåtate a popula¡iei infantile:• Se poate vindeca un numår foarte mare dintre pacien¡ii

cu epilepsie.• Se pot ob¡ine remisiuni de foarte bunå calitate în tulbu-

rårile psihotice; de asemenea, calitatea vie¡ii acestor copiia crescut, putând fi încadra¡i ¿colar corespunzåtor.

• În autismul infantil sau în tulburårile din spectrul autis-mului, se folosesc din ce în ce mai frecvent antipsihoticeatipice, îmbogå¡indu-se contactul psihic ¿i crescând astfeleficacitatea måsurilor terapeutice, copilul fiind maipermeabil la maniera educa¡ionalå specificå, recoman-datå la ace¿ti copii.

• Intervalul liber dintre episoadele tulburårii bipolare a cres-cut evident sub tratament cu stabilizatori ai dispozi¡iei.

• Comportamentul agresiv, atât de greu tolerat atât defamilie cât ¿i de ¿coalå, poate fi sim¡itor ameliorat subnoile formule terapeutice.

• Sindromul hiperkinetic beneficiazå din plin de noileasocia¡ii medicamentoase, îmbogå¡indu-se astfel perfor-man¡ele ¿colare ¿i acceptarea acestor copii în colectivitate.

• Sindromul Tourette, maladie atât de rezistentå la medica¡iadin vechea genera¡ie, se poate ameliora în prezent.


• Nu în ultimul rând, men¡ionåm copiii cu deficit intelec-tual ¿i tulburåri emo¡ionale ¿i de comportament, care potavea progrese remarcabile dacå le sunt controlate pulsiu-nile agresive ¿i stårile depresive. Tot ace¿ti copii pot bene-ficia de medicamentele neurotrofice, care au un spectrudin ce în ce mai larg, unele fiind substan¡e de sintezå, iaraltele constituind substan¡e naturale, fapt care cre¿tecomplian¡a la tratament, familiile preferând formulelenaturale, ob¡inute din plante.

1.4. Principii de administrare a medicamentelorpsihotrope la copil ¿i adolescent

Kala Chnik, 1998, citat de Remschmidt, 2000, a conside-rat cå existå 10 principii „pentru“ ¿i 4 „împotrivå“ în ceeace prive¿te administrarea medica¡iei psihotrope.

Principiile „pentru“ sunt urmåtoarele:1. Medica¡ia psihotropå este reprezentatå de substan¡e

prescrise pentru îmbunåtå¡irea sau stabilizarea afec-tivitå¡ii ¿i dispozi¡iei, statusului mintal sau compor-tamentului.

2. Folosi¡i un plan ¿i o echipå multidisciplinarå pentrurecomandarea medica¡iei ¿i îngrijire.

3. Folosi¡i medica¡ie psihotropå numai pentru un diag-nostic psihiatric sau un comportament bine definitcare poate beneficia de aceastå medica¡ie.

4. Trebuie ob¡inut consim¡åmântul familiei ¿i dezvol-tatå alian¡a terapeuticå cu pacientul sau cu îngrijitoriiacestuia.

5. Trebuie urmårit efectul medica¡iei prin adunarea dedate despre comportament, tulburarea psihiatricå ¿icalitatea vie¡ii persoanei, precum ¿i despre compli-an¡a la tratament.

6. Trebuie observatå prezen¡a sau absen¡a efectelorsecundare.

7. Trebuie monitorizatå prezen¡a sau absen¡a dischi-neziei tardive la copilul care prime¿te medica¡ie anti-psihoticå.

8. Trebuie efectuate evaluåri sistematice ale statusuluiclinic, comportamentului ¿i calitå¡ii vie¡ii.

9. Trebuie men¡inute cele mai mici doze posibile indi-cate de prospect.

10. Trebuie utilizate cele mai recente procese de evaluare¿i monitorizare a protocoalelor medica¡iei psihotrope.


Cele 4 principii „împotrivå“ sunt:1. Nu trebuie folosite medicamente psihotrope sau can-

titå¡i care så afecteze calitatea vie¡ii celui în cauzå.2. Nu trebuie schimbate dozele sau medicamentele prea

repede; trebuie a¿teptat minimum de timp prevåzutîn protocol.

3. Nu trebuie utilizate mai multe medicamente din aceea¿icategorie farmacologicå.

4. Nu trebuie prescrise medicamente care dau dependen¡å(de exemplu benzodiazepine) sau cu efecte secundareserioase ¿i medica¡ie anticolinergicå.

Acest ghid nu a fost gândit pentru o tulburare anume, cipentru situa¡iile în care cel în cauzå este prea pu¡in în må-surå så comunice pårerile sale din punct de vedere fizic,emo¡ional, cognitiv sau al sånåtå¡ii mintale.

Implementarea ghidului de tratamentPårin¡ii, îngrijitorii, educatorii, profesorii trebuie så în¡eleagå

de ce medicul a prescris acest medicament ¿i cum trebuieadministrat ¿i urmårit. Ei trebuie så primeascå urmåtoareleinforma¡ii:

• De ce copilul trebuie så urmeze un tratament medica-mentos.

• Care sunt modificårile de comportament care trebuieså aparå ca urmare a administrårii tratamentului.

• Cât de mult timp dureazå pânå la apari¡ia primelormodificåri.

• Care sunt efectele secundare care pot apårea.• Ce trebuie fåcut dacå apar aceste efecte secundare.• Ce trebuie fåcut dacå uitå så i se dea o dozå sau mai

multe.• Când trebuie luate medicamentele.• Cum trebuie administrate medicamentele.• Când trebuie chemat medicul.• Care sunt informa¡iile pe care vor trebui så i le aducå

medicului la urmåtoarea consulta¡ie.Aceste informa¡ii minime trebuie date celor care îngrijesc

copiii cu tulburåri psihice ¿i care primesc medicamente psi-hotrope.

Medicul trebuie så discute cu pårin¡ii ¿i så le råspundåla urmåtoarele 20 de întrebåri:

1. De ce recomanda¡i acest medicament – pentru care simp-tome este el eficace (pentru a scådea agita¡ia, pentruautism, pentru o boalå psihicå...)


2. A fost recomandatå aceastå medica¡ie la copii?...Lacopii cu autism sau cu întârziere mintalå...? (Medicultrebuie så cunoascå ¿i så dea cât mai multe referin¡e.)

3. Aceste medicamente afecteazå învå¡area? Cum anume?4. Dacå medica¡ia va ac¡iona favorabil, la ce schimbåri

trebuie så ne a¿teptåm?5. De cât timp aproximativ este nevoie pentru a observa

primele efecte pozitive?6. Care sunt cele mai comune efecte secundare ce pot

apårea?7. Dupå cât timp dispar efectele secundare (în câteva

zile, såptåmâni, luni sau se men¡in atâta timp cât seia medica¡ia)?

8. Ce trebuie så facem dacå apar efectele secundare?9. Ce observa¡ii trebuie så mai facem despre efectele

secundare?10. Vå putem suna pentru a vå spune dacå apar efecte

secundare?11. Cât timp va fi necesar så ia medica¡ia?12. Trebuie så ¡inå regim în timpul tratamentului?13. Cum trebuie så ia medicamentele? Pot fi fragmentate,

zdrobite sau amestecate cu dulcea¡å sau suc? Existåcontraindica¡ii?

14. Ce trebuie så facem dacå am uitat så administråm odozå?

15. Ce trebuie så facem dacå vomitå sau se simte råu ¿inu putem så-i dåm altå pastilå?

16. Mai existå ¿i alte motive pentru care så vå sunåmînainte de întâlnirea urmåtoare?

17. Ce trebuie så observåm la comportamentul copiluluinostru pânå la urmåtoarea consulta¡ie?

18. Putem så completåm altå scalå sau interviu pentru aaprecia efectele medica¡iei?

19. Trebuie efectuate analize de laborator (sânge, urinå,EEG) între vizite?

20. Când va fi programatå urmåtoarea întâlnire?

Pentru administrarea medicamentelor psihotrope se vorda recomandårile urmåtoare:

1. Da¡i numai medicamentele recomandate de doctor.2. Întreba¡i doctorul dacå ave¡i îndoieli asupra medica¡iei.3. Întreba¡i doctorul despre orice vi se pare cå nu a¡i

în¡eles sau este neclar.4. Asigura¡i-vå cå ¿ti¡i ce ave¡i de fåcut în cazul în care

copilul nu poate lua medica¡ia.


5. Asigura¡i-vå cå ¿ti¡i ce ave¡i de fåcut dacå a¡i uitat såadministra¡i o dozå.

6. Când copilul prime¿te antibiotice ¿i antitermice saualte medicamente, nota¡i durata tratamentului ¿i do-zajul. Întreba¡i medicul dacå aceste medicamente nuinterac¡ioneazå cu medica¡ia psihotropå.

7. Dupå fiecare vizitå medicalå, nota¡i indica¡iile me-dicului ¿i comunica¡i-le educatorilor ¿i profesorilor.

8. Înainte de vizita medicalå, nota¡i observa¡iile dum-neavoastrå despre comportamentul copilului ¿i påre-rile celorlal¡i membri ai familiei sau educatorilor.

9. Întreba¡i doctorul dacå este de acord cu oprirea medi-ca¡iei pentru o perioadå („drug holiday“), pentru cå:nu a¡i observat nici o îmbunåtå¡ire evidentå; copilulare deja un an de tratament ¿i nu au reapårut modifi-cårile de comportament; pentru cå sunte¡i îngrijora¡iprivind riscurile medica¡iei.

10. Dacå doctorul vå roagå så observa¡i ¿i så nota¡i dateparticulare de comportament, face¡i acest lucru,împreunå cu restul familiei.

11. Discuta¡i cu medicul despre tratament atunci cânddori¡i o altå metodå de abordare a tulburårii.

12. Nu opri¡i tratamentul când dori¡i dumneavoastrå saudacå dori¡i så face¡i acest lucru, întreba¡i doctorul cumse opre¿te, pentru cå administrarea medicamentelorpsihotrope se opre¿te scåzând dozele treptat.

Carol Schall, 2002, recomandå completarea unui tabelcu modul de colectare a datelor despre evolu¡ia copilului,cuprinzând:

– data, ora;– cine a observat (pårin¡ii, educatorii, profesorii);– contextul în care a fost observat comportamentul

respectiv;– comportamentul;– durata lui;– consecin¡ele.Este foarte important ca aceste observa¡ii ale familiei

så fie cât mai obiective. Din påcate, nu de pu¡ine ori, pårin¡ii,frustra¡i, exagereazå descrierea comportamentelor, riscândcre¿terea dozelor. Încercând så men¡inem un astfel de tabelde colectare a datelor, putem fi mai obiectivi.

Carol Schall recomandå chiar efectuarea unui grafic pe caresunt notate evolu¡iile simptomelor, efectele secundare ¿i


progresele. Monitorizarea este necesarå pentru a evitasupradozarea, a urmåri administrarea pe termen lung amedica¡iei ¿i medica¡ia în plus pentru copiii cu tulburåri psihice.

Pentru monitorizarea efectelor secundare ale medica¡ieipsihotrope, putem folosi scale ¿i interviuri, precum:

A. Scala de måsurare a efectelor secundare(FORMAL SIDE EFFECT RATING SCALE)• Abnormal Involuntary Movement Scale (Guy, 1976a);• Dosage Record and Treatment Emergent Symptom

Scale (Guy, 1976b);• Subjective Treatment Emergent System Scale (Guy,

1976c);• Monitoring of Side Effects Scales (Kalachnik, 1988).

B. Scala de måsurare a efectelor terapeutice(FORMAL RATING SCALE TO MEASURETHE EFFECTS OF MEDICATION).

C. Impresia Clinicå Globalå(CLINICAL GLOBAL IMPRESSIONS SCALE)(Psychopharmacology Bull, 1985);• Child Behaviour Checklist (Achenbach, 1991);• Maladaptative Behaviour Scale (Thompson, 1992);• Conners’s Rating Scales Revised (Conners, 1997);• The Aberrant Behaviour Checklist (Aman ¿i Singh,

1986);• The Nissonger Child Behaviour Rating Form (Aman,

Tane ¿i Rojahn, 1996);• The AAMR Adaptative Behaviour Scale – Second

Edition / Nikira, Leland ¿i Lambert, 1993;• Assessment Information Rating Profile (Bauras, 1995);• The Psychopathology Inventory for Mentally Retar-

ded Adults (Matson, 1997);• Numerous disorder – specific scale, to measure the

presence and severity of the simptoms.

1.5. Complian¡a la tratament. Acceptarea medica¡ieipsihotrope de cåtre copil ¿i familie

Între momentul în care medicul prescrie un medicament¿i momentul în care copilul „deschide gura ¿i înghite pas-tilele“ este o mare distan¡å.

Toatå teoria prezentatå anterior cade în fa¡a micului pa-cient care refuzå så înghitå „pastila“ sau „siropul“, oricât de


bun la gust ar fi el. În aceastå situa¡ie, administrarea unuipreparat pentru timp îndelungat devine o adevåratå corvoadåpentru întreaga familie, care va „inventa“ diferite formulede administrare.

Existå ¿i copii care acceptå så înghitå medicamentele, iardacå sunt mai mari încep så întrebe:

• De ce eu iau medicamente ¿i al¡i copii nu?• Ce am eu?• De ce må tot duci la doctor?• Cât timp trebuie så mai iau medicamente?La aceste întrebåri se stråduiesc så råspundå atât medi-

cul cât ¿i familia; mul¡i dintre ace¿ti copii în¡eleg ¿i acceptåulterior cå au nevoie de medicamente pentru a li se îmbunå-tå¡i rela¡iile la ¿coalå sau cu prietenii.

Am avut un pacient de 13 ani, cu tulburare Asperger, carerefuza medica¡ia, spunând cå medicamentul „îi furå puterea dea sim¡i“, cå se simte „drogat“, cå nu mai are „starea de dinaintecând se sim¡ea altfel, când se vedea alåturi ¿i putea vorbi cu elînsu¿i“. Alt pacient a afirmat cå „vrem så-l otråvim“, astfel cå,la începutul tratamentului, am fost obliga¡i så-i administråmnumai tratament injectabil. Nu este singura datå când copiiisau adolescen¡ii refuzå tratamentul. În cazul unei paciente cutulburare obsesiv compulsivå severå am apelat de asemenea latratament injectabil. Din påcate, foarte pu¡ine medicamentepsihotrope sunt condi¡ionate pentru administrare injectabilå.

În alte situa¡ii, copilul cu tulburåri emo¡ionale sau decomportament refuzå medica¡ia, gåsindu-i vinova¡i pe pårin¡ipentru situa¡ia de boalå: „så ia ei tratament, nu eu; din vinalor sunt a¿a“. Pentru al¡i copii, administrarea pe termen lunga medica¡iei duce la agravarea sentimentului de inadecvare.Când este vorba de un debut psihotic cu agita¡ie psihomotorie¿i lipsa con¿tiin¡ei bolii sau cu idei delirante de otråvire,medica¡ia se va administra de urgen¡å, sub formå de injec¡iiintramusculare, cu acordul familiei.

În situa¡iile de tulburare depresivå cu tentativå de suicid,påstrarea medicamentelor de cåtre pårin¡i este obligatorie,dar acest lucru se va face cu consim¡åmântul pacientului.

Adolescen¡ii sunt cei care adesea refuzå medica¡ia, deaceea este foarte important modul în care se câ¿tigå încre-derea adolescentului. Påstrarea confiden¡ialitå¡ii este obliga-torie ¿i este discutatå cu adolescentul.

Nu rareori existå situa¡ii în care adolescentul refuzå de-odatå tratamentul, de¿i îl acceptase deja de mult timp. Acest


fapt poate fi explicat de efectele secundare (cre¿terea îngreutate le face pe multe adolescente så refuze antipsihoticeleatipice) sau pentru cå „postura de bolnav care ia medi-camente“ poate interfera cu imaginea de sine ¿i cu autonomiasa. Adolescentele depresive cu tulburåri de somatizare potreclama ulterior toate efectele secundare; de fapt, acesta esteun refuz disimulat al primirii medica¡iei. Totu¿i cre¿terea îngreutate este un efect secundar bine tolerat la noi în ¡arå,mai ales de cåtre pårin¡ii copiilor mici care uneori sunt chiarmul¡umi¡i cå cel mic månâncå mai bine.

Atitudinea pårin¡ilorDacå pårin¡ii sunt obi¿nui¡i så dea medicamente copiilor

lor, atunci în¡elegerea ¿i acceptarea tratamentului psihotropeste facilå. Dacå simptomele sunt rapid ameliorate subtratament, atunci ¿i sentimentele de vinovå¡ie ale pårin¡ilorprivind educa¡ia se reduc, ace¿tia putând så î¿i dovedeascåeficacitatea de buni pårin¡i îngrijindu-se de tratament.

Al¡i pårin¡i, în momentul în care li se comunicå diagnosticul¿i necesitatea tratamentului psihotrop, „se sperie“, exagerândtulburarea copilului. Pårin¡ii care primesc ei în¿i¿i tratamentsunt mult mai receptivi la medica¡ia psihotropå. Alteori, pårin¡iirefuzå medica¡ia de la început. De exemplu, pårin¡ii unuibåie¡el de 9 ani, cu un sever sindrom hiperkinetic, au refuzatmedica¡ia, dar ulterior, la cererea bunicilor, care erau epuiza¡i¿i mai ales a educatorilor, care insistau pentru tratament,familia a acceptat în final terapia. Ulterior, datoritå amelioråriisemnificative a simptomatologiei, a crescut rapid ¿i complian¡a.

Existå ¿i pårin¡i care privesc tulburarea psihicå ¿i nevoiade tratament a copilului lor ca pe o mare nenorocire ¿i unmare e¿ec al vie¡ii lor. Existå, de asemenea, familii în caredoar unul dintre pårin¡i este de acord cu medica¡ia, disputeledintre ei ducând, de multe ori, la oprirea tratamentului saula imposibilitatea evaluårii corecte a evolu¡iei simptomelor.

Efectele adverse, pe care le citesc din prospect, sperie demulte ori familia, mai ales dacå medicul nu a prezentat elînsu¿i toate aceste posibilitå¡i ¿i nu a câ¿tigat încredereapårin¡ilor. Existå ¿i pårin¡i care urmåresc cu mare aten¡ie apa-ri¡ia efectelor secundare ¿i pot exagera sau interpreta gre¿it oindigestie pasagerå, oprind tratamentul.

Sunt obligatorii ¿i discu¡ii despre modul cum se poateob¡ine medicamentul, mai ales cå unele dintre ele au pre¡urifoarte mari; le vom explica legisla¡ia în vigoare, informându-i


dacå au dreptul så ob¡inå gratuit aceste medicamente. Cândavem în fa¡å o familie tânårå ¿i educatå, noi nu ezitåm så oinformåm care sunt site-urile pe internet, unde pot afla maimulte lucruri despre tulburarea copilului såu.

Trebuie så men¡ionåm ¿i existen¡a unor pårin¡i care,„dispera¡i“ de comportamentul agresiv al adolescentului ¿ivåzând eficacitatea medicamentului, supradozeazå medi-ca¡ia, fårå acordul medicului, punând în pericol sånåtateapacientului. Semnele supradozårii pot fi eviden¡iate clinic.

Din nefericire, existå ¿i pårin¡i foarte bolnavi, indiferen¡isau foarte ocupa¡i, care laså medicamentele la îndemânacopilului, luându-le „când î¿i aduce aminte“, gre¿ind dozeleîn plus sau în minus. În aceste condi¡ii, monitorizarea trata-mentului devine foarte dificilå.

1.6. Defini¡ii utile

Psihotropele sunt substan¡ele care apar¡in unordiferite clase chimice ce prezintå tropism pentru sistemulnervos central ¿i î¿i exercitå ac¡iunea farmacologicå la acestnivel.

Antipsihoticele sunt substan¡ele chimice care apar¡inunor clase diferite ¿i care au ca ac¡iune principalå efectulantipsihotic.

Neurolepticele sunt antipsihoticele de primå genera¡ie.Ele au fost definite de Delay ¿i Denicker în 1957 drept sub-stan¡ele chimice care au ca ac¡iune principalå efectul anti-psihotic, dar care prezintå efecte secundare neurologice.

Antipsihoticele atipice sunt antipsihoticele de a douagenera¡ie. Ele au fost definite de Martes, 1994 drept substan-¡ele care prezintå efect antipsihotic, dar care prezintå foarterar efecte secundare neurologice.

Antidepresivele sunt substan¡ele chimice apar¡inândunor clase diferite, cu ac¡iune terapeuticå asupra simptoma-tologiei depresive.

Medicamentele stabilizatoare ale dispozi¡iei suntun grup de substan¡e ce au proprietatea de a stabiliza dispo-zi¡ia, evitând distorsiunile hipertimice pozitive sau negative¿i putând preveni accesul depresiv sau maniacal (GheorgheM.D., Udri¿toiu T., Marinescu D., 2001).

Medicamentele anxiolitice ¿i hipnoinductoare suntreprezentate de substan¡e apar¡inând unor clase diferite desubstan¡e chimice care prezintå urmåtoarele categorii de


efecte importante pentru practica psihiatricå: efectul anxio-litic, sedativ, tranchilizant ¿i efectul hipnotic.

Neurotroficele sunt substan¡ele care apar¡in unor dife-rite clase chimice ¿i care au urmåtoarele principale pro-prietå¡i definite de Giurgea ¿i Salama, 1977: sporirea, celpu¡in în anumite condi¡ii, a achizi¡iilor de învå¡are ca ¿isporirea rezisten¡ei comportamentelor învå¡ate la diferi¡iiagen¡i care au tendin¡a de a le perturba; facilitarea fluxuluide informa¡ie interemisferic; sporirea par¡ialå a rezisten¡eigenerale a creierului ¿i în mod special a rezisten¡ei la inju-riile fizice ¿i chimice; cre¿terea eficacitå¡ii mecanismelorde control cortico-subcortical; absen¡a efectelor secundarenegative comune ale medicamentelor psihotrope.

2.1. No¡iuni de neuroanatomie – Ariile cortico-subcorticale implicate în tulburårile psihice

Vom prezenta pe scurt ¿i într-o formå cât mai accesibilåcâteva date privind neuroanatomia principalelor arii implicateîn apari¡ia tulburårilor psihice; aceste informa¡ii vor fi core-late cu informa¡ii privind func¡iile acestora. Speråm ca astfellegåtura neuroanatomie-neurochimie-farmacologie så ofereo imagine globalå a ceea ce înseamnå psihofarmacologia[informa¡ii adaptate dupå Fix J. D. (1995), Ifrim M, NiculescuG. (1988), Gheorghe M.D. (1999), Synelnikov R.D. (1990)].

Lobii cerebrali ¿i func¡iile lorVom prezenta pe larg doar sistemul limbic, dat fiind marea

sa importan¡å în etiopatogenia tulburårilor psihice la copil.Informa¡iile despre lobii frontal, parietal, occipital ¿i

temporal sunt redate pe scurt în tabelul 2.1.Sistemul limbic este considerat sistemul anatomic aflat

la baza expresiei comportamentale ¿i emo¡ionale. Joacå rolîn a sim¡i, a se hråni, a se lupta, a fugi, activitå¡ile de curtare/gåsire partener. Se exprimå prin hipotalamus pe calea siste-mului nervos autonom (vezi tabelul 2.1.).

A. Componentele majore ¿i conexiunile sistemului limbicSistemul limbic include structuri din telencefal (cortexul or-

bito-frontal, lobul limbic, aria septalå), diencefal (nucleii medio-dorsal ¿i anterior ai talamusului, hipotalamusul), mezencefal.1. Cortexul orbitofrontal mediazå percep¡ia con¿tientå a

mirosului. Are conexiuni reciproce cu nucleul medio-dorsalal talamusului. Este interconectat pe calea fasciculului medianal creierului cu aria septalå ¿i nucleii hipotalamusului.

2. Aria septalå constå într-o arie corticalå septalå, careinclude girusul paraterminal ¿i aria subcalosalå. Con¡ine¿i o arie septalå subcorticalå (nucleii septali) care leagå

NOºIUNI DE NEUROANATOMIE,PSIHOFARMACOLOGIEªI NEUROCHIMIE

2


Tabelul 2.1Lobii cerebrali ¿i func¡iile lor

Lobul

occ

ipita

l

Lobul

fronta

l

–lim

baj

ulî

nco

mponenta

saexp

resi

vå–

cogni¡i

a:fu

nc¡

iapro

sexi

c,m

nezi

c¿i

gân

dire

a–

afect

ivm

otiv

a¡io

nal

cuexp

resi

eîn

acte

leco

mporta

menta

le–

pra

xia

înco

mponenta

eie

fect

orie

åå

å

Lobul

par

ieta

l–

inte

gra

rea

vizu

o-s

pa¡

ial

,har

tam

enta

la

spa¡

iulu

i–

perc

ep¡ia

spa¡

ial

–fu

nc¡

iileperc

eptu

ale

inte

gra

tive

åå

å–

tulb

ur

rico

mple

xeal

esc

hem

eic

orp

ora

le¿i

ale

spa¡

iulu

iext

raco

rpora

l(lo

bpar

ieta

lnedom

inan

t)–

Sd.G

ers

t sm

an:a

gnozi

adig

ital

,aca

lculia

,agra

fia,d

ezo

rienta

rest

g-d

r,ap

raxi

aco

nst

ruct

iv,a

lexi

a(lo

bpar

ieta

ldom

inan

t)–

apra

xie

de

îmbr

care

,apra

xie

const

ruct

iv,a

som

atognozi

a,an

ozo

gnozi

a,an

ozo

dia

foria

–as

tere

ognozi

a,ad

erm

ole

xia,

auto

pognozi

a

å

åå

åå

–zo

na

de

i nte

gra

rea

func¡

iilor

vizu

ale

–par

ticip

lapro

cesu

lde

codifi

care

superio

ara

info

rma¡

iei

vizu

ale

(conexi

unic

ulo

bulf

ronta

l,te

mpora

l,par

ieta

l)–

mem

oria

vizu

al

åå

å

–al

exi

a,ag

nozi

apentru

culo

ri¿i

vizu

al–

agnozi

avi

zuo-s

pa ¡

ial

,pro

sopag

nozi

a,m

eta

morfopsi

ile–

hal

uci

na¡

iivi

zual

eele

menta

re

åå

Lobul

tem

pora

l–

func¡

iise

nzo

riale

–fu

nc¡

iivi

scero

vegeta

tive

–fu

nc¡

iiaf

ect

iv-m

otiv

a¡io

nal

e(c

onexi

unic

ulo

bfronta

l,hip

oca

mp)

–ci

rcuitu

lluiP

apez:

afect

,mnezi

e–

func¡

iapro

sexi

c¿i

vigilit

atea

(conexi

unic

orti

co-fu

nc¡

ional

eal

em

em

orie

i)å

–su

rdita

tea

corti

cal

,agnozi

aac

ust

ic,a

fazi

ase

nzo

rialå

Wern

icke

,tulb

ur

riîn

orie

nta

rea

¿ire

cunoa¿

tere

avi

zual

–ap

arca

aur

/fenom

ene

de

înso

¡ire

epile

psi

ete

mpora

l:t

ulb

.resp

irato

rii,

gre

a¡,g

astra

lgii

pro

xist

ice,h

ipers

aliv

a¡ie

,br a

dic

ardie

,eure

zis

–ax

aan

xieta

te-d

epre

sie-tu

lb.d

epers

onal

itate

–pas

ivita

te,i

ndife

ren¡

înra

port

cum

ediu

lînco

nju

rto

r,perv

ers

iunic

om

porta

-m

enta

lein

stin

ctual

e,e

xace

rbar

ea/

dim

inuar

ea

unor

trebuin

¡ebilo

gic

eprim

are

–hal

uci

na¡

iivi

zual

e¿i

auditi

ve,s

tåri

de

déj

-vu,

jam

ais-

vu,j

amai

s-co

nnu,p

ertu

rbri

ale

niv

elu

luid

eco

n¿t

ien¡

,dis

pro

sexi

i,hal

uci

na¡

iiolfa

ctiv

e–

tulb

ur

riîn

desf

¿ura

rea

pro

cese

lor

gân

diri

idis

curs

ivita

te,i

nca

pac

itate

aefe

ctu

riiopera

¡iilo

rm

enta

le,i

nca

pac

itate

autil

izrii

info

rma¡

iilor

vizu

o-s

pa¡

iale

åå

åå

åå

å

åå

déj

-connu,

åå

åå

:å

å

àà

Lo

bu

lF

un

c¡ia

Pert

urb

rile

ce

ap

ar

înle

zare

aacesto

rstr

uctu

riå

–dezi

nhib

i¡ie

com

porta

menta

låm

oria

ticå

–an

azodia

forie

¿iin

dife

ren¡å

fa¡å

de

ambia

n¡å

–al

tern

an¡e

afect

ive

man

iform

e/d

epre

sive

–tu

lburå

rico

nfu

zional

e;d

ezo

rienta

reîn

locu

rifa

milia

re,p

ueril

ism

,avo

li¡ie

,pie

rdere

asp

onta

neitå

¡ii,g

ândiri

i,exc

entri

citå

¡iietc

.


Figura 2.1Ariile corticale motorii ¿i senzoriale (dupå Fix J.D., 1995)

Primary motor cortex (4)

Premotor cortex (4)

Frontal eye field (8)

Prefrontal cortex(9, 10, 11, 12)

Broca`s speacharea (44, 45)

Secondary somatosensoryand gustatory cortex

Primary auditorycortex (41, 42)

Auditory association cortex(Wernicke`s speach area ofI. hemisphere)(22)

Primary visualcortex (17)

Visualassociationcortex(39, 19, 18)

Somatosensoryassociationcortex (5, 7, 40)

Vestibular cortex (2)

Primary somatosensory cortex (3, 1, 2)

9

6

84

3,1,25

7

40

39

1918

1737

22

21

20

38

4445

11

10

A

Primary motor cortex (4)

Suplimentary motor cortex (6)

Prefrontal cortex(9, 10, 11, 12)

Limbic lobe

Septal area

Limbic lobePrimary visual cortex (17)

Visualassociationcortex(18, 19)

Limbic lobe

Somatosensoryassociationcortex (5, 7,)

Primary somatosensory cortex (3, 1, 2)

10

98

64

3,1,2

5

7

1918

1717181937

20

38

11 12

B


septum pelucidum ¿i comisura anterioarå. Are conexiunireciproce cu forma¡iunea hipocampalå prin fornix. Are cone-xiuni reciproce cu hipotalamusul prin fasciculul medial alcreierului. Proiecteazå prin stria medularis (talamus) înnucleii habenulari.

3. Lobul limbic include aria subcalosalå, girul paraterminal,girul cingulat ¿i istmul, girul parahipocampal, care includeuncusul. Con¡ine, îngropate în girul parahipocampal,forma¡iunea hipocampalå ¿i complexul nuclear amigdalian.• Forma¡iunea hipocampalå are func¡ii în învå¡are,

memorie, recunoa¿tere a noului. Prime¿te influxulmajor de la cortexul entorinal (aria 28) prin calea al-vearå ce merge cåtre hipocampus ¿i prin calea per-forantå ce merge cåtre girusul dentat. Prime¿te influxprin fornix de la aria septalå. Proiecteazå efluxul majorprin fornix cåtre aria septalå ¿i nucleii mamilari.

Structurile majore ale forma¡iunii hipocampale sunturmåtoarele:

(1) Girusul dentat este un arhicortex format din trei stra-turi. Con¡ine celule granulare care primesc influxhipocampal ¿i care proiecteazå cåtre celulele pira-midale din hipocampus ¿i subiculum.

(2) Hipocampul (cornu ammonis) este un arhicortexformat din trei straturi. Con¡ine celule piramidalecare proiecteazå prin fornix cåtre aria septalå ¿i hipo-talamus. Este divizat în 4 arii citoarhitecturale (CA1-CA4). CA1 (sectorul Sommer) este vulnerabil înspecial la hipoxie. Are un con¡inut bogat în urmåtoriineurotransmi¡åtori: Ach, NA, endorfine. Are rol încircuitul memoriei al lui Papez: tulburåri în memoriarecentå, de învå¡are, de îndemânare.

(3) Subiculum prime¿te influx de la celulele piramidalehipocampale. Proiecteazå prin fornix cåtre nucleiimamilari ¿i nucleul anterior al hipotalamusului.

Conexiunile aferente majore ale forma¡iunii hipocampalesunt ariile corticale cerebrale de asocia¡ie (ariile 19, 22, 7),aria septalå, nucleul anterior al talamusului (prin girusulcingulat, cingulum, cortexul entorinal).

Conexiunile eferente majore ale forma¡iunii hipocampalesunt nucleii mamilari ai hipotalamusului, aria septalå,nucleul anterior al talamusului.• Complexul amigdalian (amigdala) este un ganglion ba-

zal, sus¡inând uncusul parahipocampal. Când este stimu-lat produce activitå¡i similare cu hrånirea, dar, de aseme-


nea, produce urå ¿i comportament agresiv. Are rol în tul-burårile comportamentale, în patologia func¡iei mnestice,în etiopatogenia schizofreniei. Leziunile sale produc:placiditate, comportament hipersexual, hiperfagie, or-bire psihicå (agnozie vizual).a. Conexiunile aferente majore ale complexului amig-

dalian sunt cu bulbul olfactiv ¿i cortexul olfactiv, cor-texul cerebral (cortexul limbic ¿i senzorial de asocia-¡ie), hipotalamus.

b. Conexiunile eferente majore ale complexului amigda-lian sunt cu cortexul cerebral, hipotalamusul, trun-chiul cerebral ¿i måduva spinårii.

4. Nucleul mediodorsal al talamusului are conexiunireciproce cu cortexul orbitofrontal ¿i prefrontal ¿i nucleiihipotalamusului. Prime¿te influx de la nucleul amigda-lian, neocortexul temporal, substan¡a neagrå.Este parte a sistemului limbic ¿i a sistemului striatal.Joacå rol în comportamentul afectiv ¿i memorie.

5. Nucleul anterior al talamusului prime¿te influx hi-potalamic de la nucleul mamilar pe calea tractului mami-lotalamic ¿i a fornixului. Prime¿te influx hipocampal prinfornix. Proiecteazå în girusul cingulat. Este o legåturåmajorå în circuitul limbic al lui Papez.

6. Hipotalamusul este o parte deosebit de importantå asistemului limbic. Este o componentå a diencefalului.Deserve¿te 3 sisteme: sistemul nervos autonom, sistemulendocrin ¿i sistemul limbic. Con¡ine infundibulumul, tu-ber cinereum, corpii mamilari ¿i chiasma opticå.În aria hipotalamicå lateralå se gåsesc nucleul preoptic

lateral ¿i nucleul hipotalamic lateral. Aria hipotalamicå medialåare 4 regiuni: regiunea preopticå ce con¡ine nucleul preopticmedial (regleazå eliberarea de hormoni gonadotropi dinhipofizå); regiunea supraopticå cu nucleul suprachiasmatic (rolîn ritmul circadian), nucleul anterior (reglarea temperaturii),nucleul paraventricular (secre¡ie ADH, CRH) ¿i nucleulsupraoptic (sintezå ADH, ocitocinå); regiunea tuberalå cecon¡ine nucleul dorsomedial, nucleul ventromedial (centrulsa¡ietå¡ii) ¿i nucleul arcuat; regiunea mamilarå ce con¡ine nucleiimamilari (primesc influx prin fornix de la forma¡iunea hipo-campalå, proiecteazå prin tractul mamilar la nucleul anteriortalamic) ¿i nucleul posterior cu rol în reglarea termalå. Are unrol deosebit de important în men¡inerea homeostaziei.

Conexiunile aferente ale hipotalamusului sunt cu aria ¿inucleii septali, cortexul orbitofrontal (prin fasciculul median


al creierului), forma¡iunea hipocampalå (de la subiculum prinfornix), complexul amigdalian (prin stria terminalis ¿i cåileventrale amigdalofugale), cortexul olfactiv primar (prin fasci-culul median al creierului), nucleul mediodorsal al talamusului(prin pedunculul talamic inferior), nuclei ai trunchiului cerebral(nucleii tegmentali ventrali ¿i dorsali prin pedunculul mamilar),nucleii rafeului dorsal ¿i central superior prin fibre seroto-ninergice pe calea fasciculului median al creierului ¿i prinpedunculul mamilar, nucleul locus coeruleus prin fibre noradre-nergice pe calea fasciculului median al creierului.

Conexiunile eferente ale hipotalamusului sunt cu aria ¿inucleii septali, nucleii anterior ¿i mediodorsal ai talamusului,complexul amigdalian, nucleii trunchiului cerebral ¿i måduvaspinårii, adenohipofiza, neurohipofiza pe calea urmåtoarelorfibre: fornixul, fasciculul median al creierului, tractul mamilo-talamic, pedunculii mamilari, tractul mamilotalamic, striaterminalis, cåile ventrale amigdalofugale, tractul supraoptico-hipofizal, tractul tuberohipofizal, fasciculul longitudinaldorsal, tractul hipotalamospinal.7. Unii nuclei ai mezencefalului sunt componente ale

sistemului limbic. Aria ventralå tegmentalå proiecteazåascendent fibre dopaminergice cåtre toate structurilelimbice. Nucleii rafeului ai mezencefalului proiecteazåascendent fibre serotoninergice cåtre toate structurilelimbice. Locus coeruleus: proiecteazå ascendent fibrenoradrenergice cåtre toate structurile limbice.

B. Sistemele majore de fibre limbice1. Fornixul: proiecteazå de la forma¡iunea hipocampalå

cåtre hipotalamus (corpii mamilari), nucleul anterioral talamusului, aria septalå.

2. Stria terminalis leagå talamusul ¿i nucleul caudat.Proiecteazå fibre de la amigdalå la hipotalamus ¿iaria septalå.

3. Calea ventral amigdalofugalå proiecteazå fibre de laamigdalå la hipotalamus, talamus, trunchiul cerebral¿i måduva spinårii.

4. Stria medularis (talami) proiecteazå fibre de la ariaseptalå la nucleul habenular.

5. Banda diagonalå Broca leagå nucleul amigdalian ¿iaria septalå.

6. Tractul retroflexus (tractul habenulointerpeduncular)proiecteazå de la nucleul habenular (epitalamus) lanucleul interpeduncular (mezencefal).


Circuitul lui Papez este o cale circularå care leagåstructurile limbice majore. Con¡ine:

1. Forma¡iunea hipocampalå care proiecteazå pe caleafornixului cåtre nucleul mamilar.

2. Corpul mamilar care proiectezå pe calea tractuluimamilo-talamic cåtre nucleul anterior al talamusului.

3. Nucleul anterior al talamusului care proiecteazå cåtregirusul cingulat ¿i care prime¿te tractul mamilo-talamic.

4. Girusul cingulat care proiecteazå pe calea forma¡iuniihipocampale cåtre cortexul entorinal.

Considera¡ii func¡ionale ¿i clinice:1. Hipocampusul are un prag scåzut pentru activitatea

paroxisticå. Este implicat în învå¡are ¿i memorie.Abla¡ia bilateralå a hipocampusului are ca rezultatinabilitatea de a forma amintiri pe termen lung.

2. Lezarea girusului cingulat are ca rezultat akatizia,mutismul, apatia, indiferen¡a la durere.

3. Nucleul amigdalian moduleazå activitå¡ile hipotalamice¿i endocrine. Are cea mai mare concentra¡ie de recep-tori opioizi din creier. Are o înaltå concentra¡ie de recep-tori pentru estradiol. Leziunile bilaterale au ca rezultatplaciditate, pierderea fricii, urii, agresiunii.

4. Lobul temporal anterior con¡ine amigdala ¿i hipo-campul. Abla¡ia bilateralå are ca rezultat apari¡iasindromului Kluver-Bucy (orbire psihicå, hiperfagie,docilitate, hipersexualitate).

5. Corpii mamilari ¿i nucleul mediodorsal al talamusuluisunt afecta¡i de alcoolismul cronic ¿i de deficien¡a detiaminå [(vitamina B1) care are ca rezultat sindromulKorsakoff (sindrom amnestic – confabulator ale cåruisemne clinice includ tulburåri de memorie (amnezie),confabula¡ie, dezorientare temporospa¡ialå].

Func¡iile sistemului limbic contribuie la integrarea afecti-vitå¡ii vegetative ¿i instinctual-comportamentale. Lezareacomponentelor sale duce la perturbåri ale comportamentuluiinstinctiv-emo¡ional:a. sindromul Kluver-Bucy (orbire psihicå, hiperfagie, docili-

tate, hipersexualitate);b. agresivitate: ståri de furie declan¿ate fårå scop ¿i fårå

implicarea unei cauzalitå¡i specifice;c. placiditate, dupå un episod de agresivitate, indiferen¡å,

vid afectiv, monotonie, apatie, absen¡a expresivitå¡iifizionomice, fond de vigilitate normalå;


Figura 2.2.Principalele componentele subcorticale ale sistemului limbic (dupå

Carpenter M.B., Sutin J., 1983 citat de Fix J.D., 1995)

d. tulburåri afective: episoade expansive cu agita¡ie psiho-motorie;

e. tulburåri instinctuale: modificarea instinctului alimentar,senza¡iei de sete, comportamentului sexual;

f. apari¡ia de reac¡ii vegetative: cu modificarea TA, puls,respira¡ie, peristaltism intestinal.

Figura 2.3Fornixul ¿i hipocampul (dupå Synelnikov R.D., 1990)

Medial forebrain bundle

Anterior commissure

Septal nuclei

Subcallosal area

Paraterminal gyrus

Olfactorytubercle

bulbOlfactory striate

mediallateral

Amigdaloid complex

Rhinal sulcusParahippocampal gyrus

Diagonal bandMammilary body

Mammilathalmic tractInterpendicular nuclei

Dentate gyrus

Hippocampalformation

Fimbria

Fasciolar gyrus

Stria terminalis

Longitudinal striae(indusium griseum)

Habenular medullarisStria medullaris

Anterior nucleus of thalamus

Crus fornicis

Commisura fornicis

Gyrus fasciolaris

Bulbus cornuposterioris

Calcar avis

Trigonumcollaterale

Fimbria hippocampi

Ventriculus lateralis(opened)

HippocampusPes hippocampi

Gyrushippocampalis

Gyrus dentalus

UncusFimbria hippocampi

Corpus mamillare

Columna fornicisCommissura anterior

Fasciculusmamillothalamicus

Crus fornicis

Corpus fornicis

Corpus callosum


Figura 2.5.Talamusul (dupå Synelnikov R.D., 1990)

Figura 2.4.Hipotalamusul ¿i talamusul (dupå Synelnikov R.D., 1990)

Nucleus paraventricularis

Nucleus posteriorNucleus dorsomedialis

Nuclei tuberales

Nucleussupraopticus

Chiasma opticum

Hypophysis

Nucleus ventromedialis

Nuclei corporis mamillarisN. oculomotorius

Sulcum hypothalamicus

Talamus

Teniachorioridea

Striae longitudinales mediales

Fornix

Fisura longitudinalis cerebri

Corpus callosum

Tenia fornicis

PonsNuclei corporis mamillaris

Ventriculus tertiusTractus opticus

Gyrusparahippocampalis

Lamina medularis

PutamenGlobuspalidus

Nucleuslentiformis

Capsula interna

Capsulaexterna

Fasciculusmamillothalamicus

Claustrum

Plexuschorioideusventriculi tertii

Thenia thalami

Tela choriorideaventriculi tertii

Caput nucleicaudati

V. thalamostriata

{

N. oculomotoriusPlxus chorioideusventriculi lateralis

Cornu inferiusventriculi lateralis

Plexus chorioideusventriculi lateralis

Radiatiocorporis callosi

Pars centralisventriculi lateralis

Stria terminalisLamina affixaNucleus anteriorNucleus medialisNucleus lateralis

AdhesiointerthalamicaNucleussubthalamicusSustanta nigra

Pedunculus cerebriFosainterpeduncularis


2.2. No¡iuni de neurochimie ¿i neurobiologie

Neuronul este unitatea de bazå a sistemului nervos.Informa¡ia de bazå pentru comportament este transfe-

ratå, sub forma unor substan¡e chimice specifice ¿i energie,în neuroni ¿i între neuroni.

Neurosecre¡ia este fenomenul prin care neuronii producsubstan¡e biologic active, purtåtoare de informa¡ii, pe carele transmit altor celule care au receptori pe ele.

Membrana neuronalå ¿i particularitå¡ile ei:1. canalele ionice: mijloacele electrice ale transferului

neuronal implicå poten¡ialul de ac¡iune. Când un neuroneste stimulat, o schimbare dramaticå a poten¡ialuluide ac¡iune este propagatå de-a lungul membranei axo-nale.a. poten¡ialul de ac¡iune depinde de deschiderea ¿i închi-

derea canalelor ionice, care permit trecerea ionilorprecum: sodiu, potasiu, clor, calciu;

b. trecerea acestor ioni prin membrana neuronalå cau-zeazå depolarizarea (în care diferen¡a de poten¡ialelectric prin membranå cre¿te de la – 70mV la – 15mV), urmatå de repolarizare (când diferen¡a de po-ten¡ial înaltå de bazå este restauratå);

2. receptorii sunt forma¡iuni neurochimice localizate înmembranå ¿i sunt mijloacele chimice ale transferuluide informa¡ie între neuroni;a. receptorii neurochimici sunt proteine de care se leagå

substan¡e chimice, iar modificarea lor în urma sti-mulårii are ca rezultat eventuala declan¿are a proce-selor specifice în neuron.

Transportul interneuronalSinapsa este o conforma¡ie biochimicå specialå alcåtuitå

din urmåtoarele componente: receptori, neurotransmi¡åtori,canale ionice, mesageri secunzi. Elementele componenteale sinapsei sunt substratul neurochimic pe care ac¡ioneazåsubstan¡ele psihotrope.

Sinapsa faciliteazå transferul interneuronal de informa-¡ie. Existå mai multe tipuri de sinapse.a. Sinapsa chimicå este reprezentatå de regiunea unde

membranele a doi neuroni sunt în apropiere ¿i unde unmesager chimic eliberat din membrana presinapticåtraverseazå fanta sinapticå ¿i ac¡ioneazå pe receptorispecifici situa¡i pe membrana postsinapticå. În unele


Figura 2.6.Sinapsa adrenergicå (dupå Stroescu V. et al, 1997)

cazuri, mesagerii ac¡ioneazå pe receptori situa¡i pe mem-brana presinapticå (autoreceptori).

b. Sinapsa electricå transmite informa¡ii direct prin trans-ferul unei încårcåturi electrice

c. Sinapsa mixtå: opereazå prin ambele mijloace.Neuroregulatorii sunt substan¡ele care transportå infor-

ma¡ia între neuroni. Sunt de mai multe categorii:• neurotransmi¡åtorii sunt elibera¡i din membranele presinaptice

¿i ac¡ioneazå pe receptori specifici post ¿i pre sinaptici.• neuromodulatorii sunt elibera¡i din membranele presinap-

tice ¿i ac¡ioneazå pe receptori specifici post ¿i presinaptici,dar pot fi elibera¡i ¿i din membrane care nu sunt sinaptice.

• neurohormonii sunt elibera¡i în circula¡ia sistemicå ¿i ac¡io-neazå pe receptori specifici situa¡i pe neuroni.

Tirozinå

Interferareasintezei prin

-metildopaa

Împiedicarea inactivåriiprin IMAO Blocarea recaptårii

NA în granuleprin rezerpinå

Varicozitatepetermina¡iaadrenergicå

Inacti-vare

RecaptareaNA în granule

Eliberarea NA prinsimpatomimetice indirecte

Împiedicareaeliberårii pringuanetidinå

Eliberarea NAexocitozå

Recaptarea NA încitoplasma neuro-

nalå prin transport activ

NA

Ac¡ionarea receptorilor

prin NA�2

Activarea sau blocareamedicamentoaså a receptorilor �2

Difuziune în afara sinapsei

Activare prin stimulan¡i-adrenergici�

Blocare prin blocanan¡i-adrenergici�

Structuråpostsinapticå

Inactivare prin COMT+MAO

NA

Ac¡ionareareceptorilor

postsinapticiprin NA

Inhibarea recaptåriiprin imipraminå ¿i

cocainå

Ac¡ionare prin stimulan¡i-adrenergici�

Blocare prin blocan¡i-adrenergici�

r. a r. b

r. a2

MAO

Dopa

Dopaminå

NA


Figura 2.7.Sinapsa colinergicå

(dupå Stroescu V.et al, 1997)

Neuroregulatorii pot ac¡iona la nivelul receptorilor caagoni¿ti sau ca antagoni¿ti competitivi ori noncompetitivi.

Neurotransmi¡åtorii sunt substan¡e eliberate sub influ-en¡a excita¡iei din neuronii presinaptici. Ei produc efecte destimulare nervoaså asupra neuronilor postsinaptici ¿i asuprareceptorilor celulari.

Pe baza datelor din literaturå am gândit urmåtorul tabel(tabelul 2.2.) de clasificare a neurotransmi¡åtorilor dupå grupabiochimicå din care fac parte.

Tabelul 2.2.Clasificarea neurotransmi¡åtorilor

1. Amine biogene catecolamine

indolaminergice

histaminaAcetilcolina2.

Aminoacizi

inhibitori:

excitatori:

dopamina, norepinefrina, epinefrinaserotonina

GABA, glicina, alanina,cistationina serinaglutamat, aspartan3.

Neurotransmi¡åtorinonpeptidiciNeuropeptidele

4.

5.

prostaglandine, tromboxanii, purinele: ATP, adenozina

opioidele endogene

peptidele intestinaleenkefalinele, endorfinele, dinorfineleSubstan¡a P, colecistikinina,polipeptidul vasoactiv intestinal,somatostatine, neurotensine

peptide pituitare,hipotalamice,pineale

Sintezå

Inhibarea sintezeiprin hemicolinium

Blocarea eliberåriiprin toxina botulinicå

Eliberareprinexocitozå

Împiedicarea inactivåriiprin anticolinestezice

Inactivare princolinesterazåAc¡ionarea receptorilor coli-

nergici prin parasimpato-mimetice, nicotinice,curarizantedepolarizante

Blocarea receptorilorcolinergici prinparasimpatolitice,ganglioplegice, curarizanteantidepolarizante

Receptoricolinergici(muscarinici,nicotinici)

Ach

Ach


Figu

ra 2

.8.

Rec

epto

rii a

dren

ergi

ci,

rece

ptor

ii co

liner

gici

mus

carin

ici,

cana

lul

de c

alci

u, p

rote

inel

e re

glat

oare

¿i

sist

emel

e m

esag

ere

impl

icat

e în

tran

smite

rea

info

rma¡

iei

la u

nele

sin

apse

(du

på V

ente

r C

. ci

tat

de S

troe

scu

V.

et a

l, 19

97)

Nora

dre

nal

inå

sau

Adre

nal

inå

Acetil

colin

å

Nora

dre

nal

inå

sau

Adre

nal

inå

Nora

dre

nal

inå

sau

Adre

nal

inå

Spa¡

iuext

racelu

lar

Ca

2+

Ca

2+

Ca

2+

Can

alpentr

u

Mr =

270

KM

r=

68K

Mr=

68K

Re

ce

pto

rb

Re

ce

pto

rb

35K

10K

45K

-GT

P

S

��

S5

5 -GT

P

�s

��

35K

10K

a3

45K

Unita

tecat

aliti

cå

adevila

t-cic

leaz

å

AT

PA

MP

c

10K�

�35K �

1

41K

GT

P

Cito

pla

sm

å

Re

ce

pto

r�

2

Mr=

85K

Mr =

85K

Re

ce

pto

r�

2

-GT

P

�35K

10K�

a0

39K

-GT

P10K

��

35K

�0

39K

Re

ce

pto

rm

uscar

inic

Mr=

80K

Re

ce

pto

r�

1

Mr=

85K

Mr=

85K

Re

ce

pto

r�

1

-GT

P

Cupla

rela

turn

over-

ulP

1C

anal

eio

nic

e

�i,

s,p

�35K

�10K


Cåile neurochimice implicate în transmisia interneuronalåpot fi clasificate dupå tipul de neurotransmi¡åtori careac¡ioneazå dupå cum urmeazå:1. cåile monoaminergice (transmit informa¡ia prin inter-

mediul aminelor biogene: dopamina, norepinefrina, epi-nefrina, serotonina, histamina), fiind astfel cåi catecola-minergice, indolaminergice ¿i histaminergice;

2. cåile colinergice transmit informa¡ia prin intermediulacetilcolinei;

3. cåile peptidergice transmit informa¡ia prin intermediulpeptidelor;

4. cåile GABAergice transmit informa¡ia prin intermediulacidului gama-aminobutiric (GABA);

5. cåile glutamatergice transmit informa¡ia prin interme-diul glutamatului;

6. cåile glicinergice: glicina;7. cåile L-argininå-oxid nitric.

Tabelul 2.3.Clasificarea neurotransmi¡åtorilor dupå func¡ia lor

Figura 2.9.Tracturile dopaminergice (dupå Fix J. D., 1995)

Serotonina (5HT)Acidul

gama-aminobutiric(GABA)GlicinaAlaninaSerina

AspartatDopamina (DA)

Histamina

Neurotransmi¡åtorinhibitor

Neurotransmi¡ torexcitator

å

Glutamat

Neurotransmi¡ tor cuambele func¡ii

å

Dopamine

Neocorte

x

Cingulate cortex

Fro

ntal

Nucleus accumbensMesolimbic tract

Amygdaloid nucleusEntorhinal area

Arcuate nucleus

Substantia nigraVentral tegmental area

Sup. colliculus

Medial forebrainbundle

Nigrostriatal tract

Septal nuclei

Striatum

Y= Local circuit neurons


Tabelul 2.4.Sinteza ¿i metabolizarea DA. Receptorii DA

Sinteza Fenilalaninå tirozinå L-Dopa dopaminå enzime:fenilalanin-hidroxilaza, tirozin-hidroxilaza, aromatic-L-aminoacid-decarboxilaza

� � �

Metabolizarea

Receptoriipost saupresinaptici

D1 striat, nc. accumbens, amigdala,bulb olfactiv

D5 Hipocamp, hipotalamus

D2(D2A) D2S D2L

D3(D2B)

D4(D2C)

D3S

D4.0…D4.10

D3L

striat, nc. accumbens, substan¡aneagr , bulb olfactivåHipocamp, accumbens, bulb olfactiv

Cortex Frontal, trunchi, cerebel

Tracturi

• monoamin oxidaza (MAO): localizatå pe membrana exterioaråa mitocondriei, este importantå în deaminarea oxidativå acatecolaminelor intracelulare, dar extraveziculare

• MAO-A: dopamina, NA, 5HT• MAO-B: dopamina, beta-fenilalanina, benzilamina• catecol-O-metiltransferaza (COMT): metilarePrincipal metabolit în urinå, plasmå: acidul homovanilic (HVA):format de MAO, COMT

D1-like

D2-like

Tractul nigrostriatal:

Tracturile mezolimbic ¿i mezocortical:

Tractul tuberoinfundibular (tuberohipofizal):

Tractul medular periventricular:

Tractul incertotalamic:

pars compacta a substan¡ei negrestriat. Are rol în ini¡ierea mi¿cårii, distrugerea sa duce lareducerea sau pierderea mi¿cårii, parkinsonism.

aria ventral tegmentalåsistemul limbic (amigdala, nucleul accumbens, septum,

girusul cingulat), cortexul cerebral (lob frontal). Important înafect, cogni¡ie, motiva¡ie.

nucleii arcuat ¿iparaventricular ai hipotalamusului eminen¡a medianåhipotalamus, lob intermediar glandå pituitarå. Eliberarea DA:factor de inhibi¡ie a eliberårii prolactinei din adenohipofizå.Important în reglarea eliberårii de prolactinå.

nucleul motor al nervului vag,nucleul tractului solitar ariile gri periventriculare ¿iperiapeductale, forma¡iunea apeductalå, ariile gri ale måduveispinårii.

zona incertå (hipotalamusul dorsalposterior) hipotalamusul dorsal anterior, septum.Cele mai importante efecte pe comportament: tractulnigrostriatal, mezolimbic ¿i mezocortical.DA: efect inhibitor, excitator, cel inhibitor cel mai comun.

�

�

�

�

�

Vom prezenta date adaptate dupå Fix J.D. (1995), IfrimM., Niculescu G. (1988), Gheorghe M.D. (1999), SynelnikovR.D. (1990), Stroescu V et al (1997), privind sinteza, meta-bolizarea, receptorii ¿i tracturile implicate în func¡ionareaneurotransmi¡åtorilor; am grupat informa¡iile în tabele,dupå cum urmeazå:

A. Amine biogene (Catecolamine): dopamina, norepine-frina, epinefrina, serotonina.I. Dopamina (DA)


În tabelul 2.5. am grupat cele mai importante roluri ¿ifunc¡ii ale dopaminei descrise în literatura de specialitate.

Parkinsonismul. Distrugerea tractului nigrostriat ducela apari¡ia bolii Parkinson manifestatå prin akinezie, tremor,rigiditate, pierderea reflexelor posturale.

Neurolepticele cauzeazå parkinsonism prin ac¡iune de blo-care a receptorilor dopaminergici postsinaptici.

Diskinezia tardivå, ce apare dupå tratamentul îndelungatcu neuroleptice ¿i se manifestå prin mi¿cåri coreoatetozice alegurii ¿i mâinilor, este cauzatå de excesul transmisiei DA datoritåhipersensibilitå¡ii receptorilor postsinaptici DA. O datå cu scå-derea concentra¡iei DA, receptorii postsinaptici devin hiper-sensibili pentru a compensa scåderea concentra¡iei DA.

Schizofrenia. DA este importantå în organizarea gân-durilor ¿i a sentimentelor. Ipoteza DA a schizofreniei pro-pune existen¡a unor anomalii în transmiterea DA întracturile mezolimbic ¿i mezocortical la persoanele prezen-tând aceastå tulburare. Simptomele schizofreniei se dato-reazå unei ståri hiperdopaminergice date de concentra¡iacrescutå de DA ¿i de activitatea crescutå a receptorilor DA.Neurolepticele amelioreazå simptomele schizofreniei prinac¡iunea de blocare a receptorilor D2.

II. Noradrenalina (Norepinefrina) (NA, NE)(tabelul 2.6)

III. Serotonina (5-hidroxitriptamina) (5HT)(tabelele 2.7., 2.8)

IV. Histamina (tabelul 2.9.)

Tabelul 2.5.Func¡iile DA ¿i structurile anatomice asupra cårora ac¡ioneazå

Termoreglare

Motricitate

Reglareumoralå

Func¡iilecognitive

ReglareatensiuniiarterialeFunc¡iileneuroendocrine

Regiuni periventriculare saupreoptice

Sisteme negrostriatale ¿imezolimbiceSistem limbic

Sistem mezocortical

Sistem incertotalamic

Sistem tuberoinfundibular

Hipertermie malignåSindromul neuroleptic malign

Model boala Parkinson

Deficit – depresieHiperactivitate – manie

Model boala Alzheimer

HTA

Efect hiperprolactemiantGinecomastie, galactoree,scåderea libidoului, instalareanovula¡ie

Func¡ia vizualå Celule amacrine retiniene

RolStructurile anatomice

implicateDisfunc¡ia


Tabelul 2.6.Sinteza ¿i metabolizarea NA. Receptorii NA.

Tracturile noradrenergice. Efectele NA.

Figura 2.10.Tracturile noradrenergice (dupå Fix J. D., 1995)

Sinteza Dopamina norepinefrina epinefrinaEnzime: dopamin-b-hidroxilaza,fenil-etanolamin-N-metiltransferaza

� �

Metaboli-zarea

Receptori �

�

�

�

1

2

1

2

postsinapticipostsinapticipostsinapticipostsinaptici

Tracturi

Efecte

2 metaboli¡i în plasmå ¿i urinå: 3-metoxi-4-hidroxi fenilglicol(MHPG), acid 3-metoxi-4-hidroximandelic (acidvanililmandelic, AVM)Deaminare oxidativå de cåtre MAO-A

Locus coeruleus (pata albastrå) (aria gri centralã pontinå)cerebel, måduva spinårii, prin fasciculul median al creie-

rului cåtre hipocampus, striatul ventral, întregul cortex cerebral.Locus coeruleus (localizat în punte ¿i mezencefal): con¡inecea mai mare concentra¡ie de NA din SNC; prime¿te fibrede la: cortex, sistemul limbic, forma¡iunea reticularå,nc. rafeului cerebral, måduva spinårii.Ariile tegmentale laterale ventrale arii bazale ale creierului:septum, amigdala, hipotalamus, talamus.

�

�

Func¡ii neuromodulatorii:• måre¿te råspunsul locomotor la DA;• rol în variate func¡ii fiziologice: ciclul somn-veghe, durere,anxietate, trezire;

• mediazå orientarea organismului în mediu;Dispozi¡ie: geneza ¿i men¡inerea dispozi¡iei, legatå de tulburårileanxioase ¿i ale dispozi¡iei.Teoria CA a tulburårilor dispozi¡iei: activitatea reduså a sistemu-lui CA-ergic (de obicei sistemul NA-ergic) în anumite arii alecreierului poate fi asociatå cu depresie, iar nivelul ridicat cu mânie.Hiperactivitatea NA la unii pacien¡i cu schizofrenie, tulburårianxioase.NA joacå rol în anxietate, tulburarea de panicå.

Neocortex

Medial forebrain bundle

Thalamus

Fomix

Cerebellarcortex

Spinal cordLat. tegmental area

Locus ceruleus

Hippocampal formation

Amygdaloid nucleus

Hypothalamus

Septal nuclei

Norepinephrine


Tabelul 2.8.Receptorii serotoninergici

Tabelul 2.7.Sinteza ¿i metabolizarea 5HT. Efectele 5HT.

Sinteza Triptofan 5-hidroxitriptofan 5-hidroxitriptamina(5HT, serotonina)

� �

Metabo-lizarea

Receptori

Tracturi

Efecte

5HT 1-7

Catabolizare: oxidare grup -NH2 de MAO-A ¿i apoi oxidarea rapidåMetaboli¡i: acidul 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA), melatonina, deriva¡iN-metila¡i ¿i N-formila¡iRecaptare: în neuronul presinaptic

Cei mai importan¡i neuroni serotoninergici sunt situa¡i în cluster, înjurul liniei mediane = rafeului în måduva spinårii, punte ¿i mezen-cefal = nucleii rafeului median ¿i dorsal• neuronii rafeului median: inerveazå structuri limbice inclusivamigdala

• neuronii rafeului dorsal: inerveazå striatul, cortexul cerebral,talamusul, cerebelul

5HT este importantå în multe procese centrale: percep¡ia durerii,agresiune, apetit, termoreglare, controlul presiunii sângelui, ratacardiacå ¿i a respira¡iei, inducerea somnului ¿i trezirii, emo¡ia,func¡iile cognitive înalte.• tulburårile dispozi¡iei: 5HT• activitatea scåzutå a serotoninei în creier este asociatå cudepresia, în timp ce activitatea ridicatå cu mania

• ipoteza permisivitå¡ii serotoninei = activitatea scåzutå aserotoninei permite nivelurilor scåzute ale catecolaminelor såproducå depresie ¿i nivelurilor ridicate så producå manie

• schizofrenia: ipoteza transmetilårii = anumi¡i deriva¡i metila¡i ai5HT, forma¡i prin erori de metabolism, pot provoca schizofrenie

TOC

5HT 1 5HT 1A

5HT 1B5HT 1C

5HT1D,1F, 1E

hipocamp

striatplexul coroid

Ac¡iune antidepresivåanti-axioas , antipanic ,antifobic , antibulimicantiobsesional

å åå å

å

5HT 2 2A Neocortex,hipocamp,trombocite

Blocarea: tratamentîn anxietate, depre-sie, schizofrenie,disfunc¡ii sexuale.Profilaxia migrenei

Ac¡iune antipsihoticasupra simptomelornegative

å

2B, 2C5HT 3 Efecte secundare GI:

grea¡å, v rs turi, diareeEfecte antipsihotice,anxiolitice;Tulburåri de memorie lavârstnici, sevraj alcool,benzodiazepine, opiacee

å å

5HT 45HT 5

5HT 6

5HT 7


Tabelul 2.9.Sinteza, metabolizarea, receptorii, tracturile ¿i efectele histaminei

Figura 2.11.Tracturile serotoninergice (dupå Fix J. D., 1995)

B. Acetilcolina (Ach) (tabelul 2.10.)C. Aminoacizii

Sunt, din punct de vedere cantitativ, neurotransmi¡åtoriipredominan¡i în SNC.

I. Aminoacizii inhibitori1. GABA (acid gama aminobitiric) – pur inhibitor, neuro-

transmi¡åtorul inhibitor principal; existå în 60% din si-napse, în întregul SNC.a. Sinteza: acid glutamic → GABAb. Metabolizare: transaminarec. Receptori (tabelul 2.11.)

GABA-A: receptori postsinaptici, cupla¡i la un sit derecunoa¿tere a benzodiazepinelor, care poten¡eazåac¡iunea lor inhibitorie;

GABA-B: pentru tratarea spasticitå¡ii

Sinteza Histidina histamina�

MetabolizareaReceptori

Tracturi

Efecte

Histamina a fost gåsitå în concentra¡ii:– mari în hipotalamus– moderate în mezencefal, hipocamp, talamus, ganglioni

bazali, cortexul cerebralC ile sunt neclare, dar axoni histaminergici traverseazfasciculul median al creierului.

å å

Metilare ¿i oxidareH1, H2În creier ¿i în periferieExcitatori: în hipotalamusInhibitori: în cortexul cerebral

Histamina este important în trezire, ingestia de ap , eliberareavasopresinei, termoreglare, func¡ia cardiovascular .Blocarea receptorilor H: câ¿tig ponderal, sedare, hipotensiuneAnorexia nervosa: tratat cu ciproheptadin (blocant H2, 5HT)

å åå

å å

Serotonin

Neocortex

Cingulate gyrusStriatum

Septal nuclei

Hypothalamus

Mamillary nucleus

Amygdaloid nucleus

Hippocampal formationSup. nucleus centralis

Nucleus raphae pontis

Nucleus raphae magnus Spinal cord

ThalamusMedial forebrainbundle

Fomix

Nucleus raphaedorsalis

Locus ceruleus

Cerebellar cortexNuclei raphaeobscurus and pallidus


Figura 2.12.Tracturile colinergice (dupå Fix J. D., 1995)

Tabelul 2.10.Sinteza, metabolizarea, receptorii, tracturile ¿i efectele acetilcolinei

Sinteza Colina nu poate fi sintetizatå în neuroni, este transportatå în creierColina + acetil-CoA acetilcolina�

Metabo-lizarea

Receptori

Tracturi

Efecte

Acetilcolinesteraza: inhibatreversibil: figostigminaireversibil: compu¿ii organofosforici

å

Nicotinici: N cu subtipurileSistemul nervos periferic: simpatic ¿i parasimpaticLa jonc¡iunea nervilor motori ¿i mu¿chilor scheleticiSNCMuscarinici: pot fi excitatori sau inhibitori în ganglionii perifericiai sistemului nervos simpatic ¿i parasimpatic, moduleazåtransmisia nicotinicå, în organele terminale ale SN parasimpatic(mu¿chi netezi, glande)M1: postsinaptici, excitatorii: tot neocortexulM2: presinaptici, moduleaz eliberarea de Ach în întreaga lamincorticalM3M4

��

å åå

Mi¿care, somn, agresiune, comportamente exploratorii, comporta-ment sexual, memorieLa om: efect pe mi¿care ¿i memorieAch este importantå în mi¿care: periferic ¿i centralperiferic: este neurotransmi¡ torul principal în mu chii stria icentral: Ach i DA sunt într-o balan eciproc în sistemul motorextrapiramidalSc derea uneia (sc derea DA în boala Parkinson) poate fi contrabalansat de sc derea celeilalte (folosind anticolinergice).Memorie i cogni ie: demen ele (b. Alzheimer) sunt asociate cupierderea transmisiei Ach în creier: în hipocamp i cortexulcerebral, sc derea numårului neuronilor colinergici în nucleul bazalal lui Meynert (nucleul bazal).

å ¿ ¡¿ ¡å r å

å å -å å¿ ¡ ¡

¿å

Cale de la nucleul bazal Meynert (situat în substan¡a innominatadin creierul bazal, între globus palidus ¿i substan¡a perforatanterioar ) la întregul cortex cerebral i sistemul limbic (hipocamp,talamus, hipotalamus, nc. amigdalieni)Striatul (nc. caudat i putamenul)Nucleii septali proiecteaz prin fornix în forma iunea hipocampal

åå ¿

¿å ¡ å

Acetylcholine

Striatum

Basal nucleusof Meynert

Hippocampalformation

Cranial motor neuronsand preganglionicparasympathetics

Spinal motor neuronsAutonomic preganglionic neurons

Interpeduncularnucleus

Habenulo-interpedunculartract

Medial habenular nucleus

Fomix

Neocortex

Septal nuclei



Tabelul 2.11.Receptorii GABA

Figura 2.13.Tracturile GABA – ergice (dupå Fix J.D., 1995)

d. TracturiGABA este neurotransmi¡åtorul primar al celulelor Pur-kinje, care sunt singurii neuroni eferen¡i în întregul cortex.Interneuronii inhibitori din multe arii cerebrale: trun-chi cerebral = substan¡a neagrå, striat, nc. caudat,putamen, amigdalå, globus palidus, hipotalamus, tala-mus, nc. cerebelo¿i, cortexul cerebral, måduva spinåriicon¡in GABA.

Cåile GABA:striat → substan¡a neagrå, globus palidus;hipotalamus posterior → neocortex;globus palidus → talamus;substan¡a neagrå → talamus.

2. Glicina – neurotransmi¡åtor inhibitor, care se gåse¿teîn creier, måduva spinårii, retinå, diencefal.

3. Alanina4. Serina5. Cistationina

II. Aminoacizii excitatoriPrincipalii neurotransmi¡åtori excitatori din creier sunt

glutamatul ¿i aspartatul.

GABA-A

GABA-B

Anxiolizå, reglare apetit, proprietå¡i anticonvulsivante

Analgezie, depresie

Striatum

Neocortex

Globus pallidusThalamus

Striatonigral tract

Hypothalamus

Sup. colliculus

Purkinje cell

Cerebellar nuclei

Purkinje cell offlocculonodular lobeLat. vestibular nucleus

Substantia nigra

Hippocampal formation


GABA


a. Sinteza: din glucozåb. Receptori: receptori kainat, quisgualat, N-metil-D-

aspartat (NMDA);c. Tracturi: Glutamat: cåi corticostriate, neocortex →

nuclei subtalamici, talamus, tracturi corticobulbare¿i corticospinale;– celule granulare cerebelare;– nuclei subtalamici → globus palidus;– Aspartat: cåi hipocampal-comisurale.

d. Efecte pe comportamentGlutamat: prin receptorii NMDA pot fi implica¡i în poten-

¡area pe termen lung a neuronilor din hipocamp, procesimportant în stocarea memoriei.

D. Neurotransmi¡åtori nonpeptidici

I. Prostaglandinele ¿i tromboxaniiNu au rol de neurotransmi¡åtor.PG E2 poate inhiba eliberarea DA ¿i NA.PGD2 moduleazå sistemul serotoninei.

II. Purinele1. ATP2. Adenozina: neuromodulator inhibitor în celulele

excitatorii din cerebel, hipocamp, corpul geniculatmedial.În striat: ajutå la modularea transmisiei dopami-nergice.

Figura 2.14.Tracturile ce au ca neurotransmi¡åtori glutamatul ¿i aspartatul

(dupå Fix J. D., 1995)

Glutamate and Aspartate

Neocortex

Striatum

Septal nuclei

Sup. colliculus

Fomix

Climbing fibers

Granule cells ofcerebellar cortex

Olivocerebellar tract

Inf. olivary nucleus

SubiculumEntorhinal area (area 28)

Hippocampus

Perforant pathway

Dentate gyrus

Septal areaMN



E. Neuropeptidele (neurohormoni)

I. Opioidele endogeneSunt trei clase: enkefalinele (metionina ¿i leucin-enke-

faline = met ¿i leuenkefalinele), endorfinele (α, β ¿i γ), dinor-finele (A ¿i B).a. Sinteza: sunt sintetizate ca fiind parte dintr-o moleculå

polipetidicå mai largå; de exemplu, β endorfina este sin-tetizatå ca fiind parte dintr-o moleculå mai mare, proopio-melanocortina.

b. Receptorii opioizi• µ: mediazå analgezia supraspinalå, depresia respira-

torie, euforia. Agoni¿ti: morfina, metenkefalinele;• κ: analgezia spinalå, mioza pupilarå. Dinorfinele;• δ: sunt asocia¡i cu componentele dispozi¡ionale ale

ac¡iunii opioide. Leuenkefalinele;• ε: β endorfinele;• σ: efectele psihomimetice ale unor opiacee.

c. Neuroni endorfinergici: se gåsesc aproape exclusiv în hipo-talamus: nc. arcuat ¿i premamilar; proiecteazå în hipo-talamus, aria septalå, talamus, locus coeruleus (mezen-cefal ¿i punte).Enkefalinele: sunt sintetizate de striat, de unde sunt tran-sportate în globus palidus, unde au cea mai mare concentra¡ie;localizate în circuitele locale ale sistemelor limbic ¿i striat.Dinorfinele: au concentra¡ie înaltå în hipotalamus ¿i amigdalå.

d. Efectele pe comportament: multe ståri comportamentale ¿itulburåri neuropsihiatrice: termoreglarea, inducerea cri-zelor, alcoolismul, schizofrenia, efectele generale asupralocomo¡iei (hipo-motilitatea ¿i tulburårile mi¿cårilor), analge-zia sunt asociate cu alterårile opiodelor endogene = β en-dorfinele;Enkefaline: supresia durerii;Endorfine: func¡ii endocrine;Antagoni¿tii opioizi: naloxona, naltrexona, tratamentulsupradozei de narcotice, comportamente automutilatorii.

II. Peptide intestinale1. Substan¡a P (NPY)

– depresie: nivel scåzut;– rol anxiolitic;– receptori Y1, Y2, Y3.

2. Colecistokinina3. Polipeptidul vasoactiv intestinal (VIP)


4. Somatostatina– receptori: SSTR1, 2, 3;– boala Alzheimer.

5. Neurotensina6. Alanina7. Acidul arahidonic8. Oxidul nitric (NO)

– celulele cerebrale stimulate cu aminoacizi excitatori(glutamat) elibereazå o substan¡å cu proprietå¡ile NO;

– NO mediazå transmisia sinapticå normalå;– nivelurile excesive de NO pot fi neurotoxice.

9. Factorii de cre¿tere ¿i diferen¡iere neuronalå10. Proto-oncogenele11. Purinoreceptorii

III. Peptide pituitare, hipotalamice ¿i pinealeHormonii pituitari/hipofizari:1. hipofiza anterioarå – 6 hormoni: ACTH, GH, TSH,

LH, FSH, prolactina;2. hipofiza posterioarå: vasopresina, ocitocina;3. lobul intermediar: MSH.Hormonii hipotalamici = releasing factors, controleazå

eliberarea de hormoni din hipofiza anterioarå, care la rândullor controleazå eliberarea de hormoni din glandele endo-crine ¡intå.

Hormonii pineali: melatonina.a. ACTH:

– se gåse¿te în sistemul limbic, brain stem, talamus;– important în învå¡are, aten¡ie, memorie;– excesul (sindromul Cushing): depresie, manie, halu-

cina¡ii, idei delirante, delirium;– deficitul (boala Adison): depresie, letargie, fatigabi-

litate;– un subset al pacien¡ilor cu depresie endogenå au

niveluri ridicate de cortizol, pierderea varia¡ieidiurne normale a nivelurilor de cortizol ¿i ie¿irerapidå din supresia secre¡iei de cortizol ce urmeazådupå administrarea dexametazonei = testul de su-presie la dexametazonå;

– depresie: hipercortizolemie, råspuns anormal latestul de supresie la dexametazonå;

– similar cu cele de mai sus putem gåsi la unii pacien¡icu manie, tulburåri schizoafective, bulimie, anorexianervosa (hipercorticism, hipogonadism hipotalamic);


– supresia nivelurilor de cortizol în timpul testuluieste consideratå un semn de depresie endogenåresponsivå la antidepresive.

b. GHc. TSH

– provoacå eliberarea de T3 ¿i T4;– implicat în dispozi¡ie ¿i comportament;– secre¡ie scåzutå de TSH la stimularea cu TRH în

depresie = marker biologic în depresie; tulburarede panicå, idea¡ie suicidarå;

– efect inhibitor postsinaptic.d. LH, FSHe. Prolactina: dopamina ¿i multe medicamente neuro-

leptice blocheazå receptorii dopaminergici ai tractuluidopaminergic tuberoinfundibular, provoacå cre¿tereaprolactinei circulante ¿i lacta¡ie.

f. Vasopresina ¿i ocitocina:– sintetizate în nucleii hipotalamici supraoptic ¿i pa-

raventricular, suprachiasmatic, arcuat, dorsomedial,ventromedial; neuronii proiecteazå în nucleul amig-dalian medial, septum lateral, hipocampus, talamus,nucleul tractului solitar, aria ventralå tegmentalå,aria postrema, locus coeruleus;

– vasopresina: inhibitorie; învå¡are, memorie, aten-¡ie; tratamentul cu vasopresinå îmbunåtå¡e¿tememoria la pacien¡i cu demen¡e. Importantå îndepresie ¿i psihoze.

– ocitocina: eliberarea ei este reglatå de dopaminå;func¡ii comportamentale: învå¡area, memoria; rolantidepresiv.

– melatonina: sintetizatå din serotoninå; implicatå înreglarea ritmului circadian; sinteza este reglatå deciclul zi-noapte/luminå-întuneric, nivelurile crescîn timpul nop¡ii; unii pacien¡i depresivi au nivelurinocturne de melatoninå reduse; rol în tulburårilede dispozi¡ie sezonale.

2.3. No¡iuni de farmacologie

Pentru a în¡elege mecanismele de ac¡iune ale medica¡ieipsihotrope consideråm necesarå o scurtå trecere în reviståa principalelor defini¡ii ¿i caracteristici ale farmacodinamiei¿i farmacocineticii drogurilor ce ac¡ioneazå asupra siste-


Figura 2.15.Axul hipotalamo-hipofizo-suprarenalian ¿i rolul lui în depresie

(dupå Gheorghe M.D., 2001)

mului nervos central, mai ales cå, în ultimii ani, psihofarma-cologia a fåcut progrese extraordinare prin descoperirea anoi molecule cu ac¡iune antipsihoticå sau antidepresivå. Vomacorda o aten¡ie deosebitå cercetårilor privind biodisponi-bilitatea la copil.

În „Farmacologia“ sub redac¡ia Valentin Stroescu, Alex.Brezina, 1994 am întâlnit urmåtoarele defini¡ii ale princi-palelor domenii ale farmacologiei.

Farmacologia este definitå ca fiind ¿tiin¡a care studiazåinterac¡iunile sistemelor chimice cu cele biologice precum¿i consecin¡ele acestor interac¡iuni.

AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-ADRENERGICÅ

Raphe nucleus 5-HT NA

PVNHipotalamus

CRH

Locus coeruleus

POMC

Feedbacknegativ

CORTIZOL

ACTH

Glanda pituitarå

Anterior Posterior

Corticosuprarenala

PVN – Paraventricular nucleusPOMC – Pro-opio-melanocortinACTH – Adrenocorticotrophic hormoneCRH – Corticotropin-releasing hormone


Farmacocinetica este partea farmacologiei care evalueazåmodificårile cantitative ¿i calitative pe care le suferå substan-¡ele medicamentoase ¿i/sau metaboli¡ii lor în func¡ie de doza¿i de calea de administrare în procesele de absorb¡ie, distri-bu¡ie, biotransformare ¿i eliminare.

Farmacodinamia este tot parte a farmacologiei, care stu-diazå efectele, locul de ac¡iune ¿i modul de ac¡iune al medi-camentelor.

Biodisponibilitatea este un parametru farmacocineticimportant care exprimå propor¡ia dintre cantitatea demedicamente administratå ¿i cea disponibilå pentru ac¡iune.Se determinå pe baza rela¡iei: Bd(%) = Cp.o/Cp.i.v.×100 ¿ireprezintå frac¡iunea de medicament administrat oral careajunge în sânge. Cp.o ¿i Cp.i.v sunt concentra¡iile plasmaticedupå administrarea oralå (o) ¿i (i.v.).

Farmacotoxicologia se ocupå de studiul manifestårilorintoxica¡iilor medicamentoase acute ¿i cronice precum ¿icu modalitå¡ile lor de tratament; studiazå cauzele apari¡ieireac¡iilor adverse la medicamente ¿i stårile patologice pro-duse de acestea.

2.3.1. Particularitå¡i farmacocineticeale medica¡iei psihotrope

1. Absorb¡ia/transportul prin membrane

Traversarea membranelor reprezintå procesul cheie înciclul farmacologic. Membranele biologice reprezintå unsistem complex semipermeabil, polienzimatic, cu o grosimede 80-100A. Singer ¿i Nicolson (1972) au propus un model încare membrana are o structurå în mozaic formatå dintr-unstrat lipidic bimolecular cu proprietå¡i fluide. Aceastå matri¡åfosfolipidicå înglobeazå proteine globulare ¿i/sau lipoproteinecu grupåri ionice ¿i polare proeminente pe una sau pe ambelepår¡i ale membranei.

În procesul de traversare sunt importante:• dimensiunile moleculelor;• solubilitatea;• gradul de ionizare;• coeficientul de partaj lipide/apå.Transportul prin membrane implicå urmåtoarele procese:• difuziune;• filtrare;• transport activ;• difuziune facilitatå;


• transport prin ioni pereche;• pinocitoza.Pentru medicamentele psihotrope este esen¡ialå etapa

de traversare a barierei hematoencefalice.Bariera hematoencefalicå este formatå din celule endo-

teliale, pu¡in permeabile, ale pere¡ilor capilarului, la care seadaugå eritrocitele, care se interpun ca ni¿te man¿oane pro-tectoare. Intervine în plus teaca de mielinå care întârziepåtrunderea medicamentelor în substan¡a albå. În general,pot påtrunde în creier medicamente liposolubile, iar difuza-rea moleculelor polare, hidrosolubile este mult limitatå.

Anumite molecule pot traversa bariera hematoencefalicåfolosind mecanisme transportoare specifice.

Compartimentul care cuprinde LCR este de asemeneaînconjurat de o membranå lipofilå formatå din pere¡i endo-teliali ¿i celule epiteliale. Acesta este plexul coroid care re-prezintå bariera pentru påtrunderea medicamentelor. Plexulcoroid posedå mecanisme transportoare active de eliminarea substan¡elor chimice polare.

Permeabilitatea barierei hematoencefalice ¿i a celei din-tre sânge ¿i lichidul cefalorahidian poate fi crescutå în bolileinflamatorii ale creierului ¿i în meningite.

2. Cåile de administrare

Majoritatea psihotropelor se administreazå enteral; existåpu¡ine forme care se administreazå parenteral din påcate,mai ales la copii, care acceptå cu greutate medica¡ia, iaruneori gravitatea sau urgen¡a tulburårii psihice impuneadministrarea parenteralå.

Absorb¡ia este dependentå de calitå¡ile formei farmaceuticecare determinå disponibilitatea farmaceuticå, prin urmare can-titatea de molecule active disponibile pentru absorb¡ie.

3. Distribu¡ia medicamentelor

Este important acest proces de transport prin sânge almedica¡iei neurotrope ¿i mai ales legarea de proteinele plas-matice care influen¡eazå distribu¡ia drogului.

• Forma legatå nu poate difuza în ¡esuturi, nu poateac¡iona farmacodinamic, nu poate filtra glomerular.

• Macromoleculele proteice ce pot lega anumite medica-mente sunt: albuminele, transferinele, ceruloplasmina,alfa ¿i beta lipoproteinele.


• Legarea se face în anumite propor¡ii; este un fenomenreversibil în echilibru dinamic, asigurând un nivelrelativ constant de molecule libere (pe måsura distri-bu¡iei moleculelor libere, noi molecule se desfac depe suprafa¡a proteinelor).

4. Epurarea medicamentelor

Epurarea medicamentelor se face prin douå procese: prinbiotransformare (metabolizare) hepaticå ¿i excre¡ie renalå;pentru unele poate interveni ¿i depozitarea tisularå (faptrelativ frecvent în cazul neurotropelor).• Clearance-ul (Cl) este un parametru farmacocinetic pri-

mar care define¿te viteza epurårii (V) raportatå la concen-tra¡ia medicamentului în lichidele biologice (C) astfelîncât Cl = V/C.

• Clearance-ul plasmatic (Clp) reprezintå volumul (în mlsau l) epurat de medicament în unitatea de timp (minsau ore) raportat la greutatea corporalå: Clp = Ke × Vd;Clp = D/ASC; Ke = constanta de epurare; Vd = volumulde distribu¡ie aparent; D = doza administratå; ASC =aria de sub curba concentra¡iei în func¡ie de timp.

• Clearance-ul sistemic total (Cl) însumeazå clearance-ulhepatic ¿i al altor organe mai pu¡in importante pentrueliminare; Clt = Clt+Clnr.

• Clearance-ul unui organ (rinichi, ficat, eventual alt organ)indicå eficacitatea cu care organul respectiv epureazåplasma de medicament ¿i este dependent de capacitateamaximå intrinsecå a organului de a epura medicamentuldin plasmå. Clearance-ul intrinsec (Clint) ¿i cel de perfuziecu sânge al organului (Q): Clorg = Q × (Clint/Q + Clint).

• Timpul de înjumåtå¡ire este un parametru farmacocinetic(T½) ¿i reprezintå timpul necesar scåderii la jumåtate aconcentra¡iei de medicament în plasmå T½ = 0,693 × Vd/Cl. Cunoa¿terea acestui parametru este foarte importantåpentru aprecierea timpului în care se realizeazå concen-tra¡ia în platou (când administrarea se face constant ¿iepurarea se face dupå o anumitå cineticå de gradul I),aprecierea timpului în care concentra¡ia plasmaticå scadecåtre 0, când se opre¿te administrarea medicamentului.Este util de asemenea pentru stabilirea dozelor ¿i inter-valului între ele.Biotransformarea medicamentului este mecanismul prin

care în urma proceselor biochimice din organism are loc


modificarea consecutivå a proprietå¡ilor sale fizico-chimice¿i farmacodinamice. Este o forma de epurare fie prin dimi-nuarea sau anularea activitå¡ii biologice fie prin inducereaunor modificåri care le favorizeazå excre¡ia din organism.

Biotransformarea este catalizatå de enzime mitocon-driale ¿i nemitocondriale, care se gåsesc în ficat (în reticululendoplasmatic rugos), în rinichi, mucoasa intestinalå, cortico-suprarenalå.

Enzimele nemitocondriale (libere sau solubile) se gåsescîn plasmå, ficat ¿i mai pu¡in în ¡esuturi.

Procesele de biotransformare afecteazå moleculele lipo-solubile care traverseazå cu u¿urin¡å membranele celulare¿i ajung astfel la sediile enzimelor metabolizate în specialîn ficat.

Biotransformarea parcurge douå faze:• Prima, în care au loc procese de oxidare, reducere ¿i

hidrolizå.• A doua, în care au loc procese de sintezå, conjugare cu

diferite substraturi endogene; glucuronoconjugare, glici-noconjugare, acetilconjugare, sulfoconjugare, metilare.Metabolitul secundar este: intens polar, pu¡in solubil, ¿i

are capacitate reduså de a traversa membranele.Excre¡ia este a doua modalitate de epurare ¿i se face în

principal prin urinå ¿i bilå.Excre¡ia renalå implicå trei procese precum:• filtrarea glomerularå;• reabsorb¡ia tubularå;• secre¡ia tubularå.

2.3.2. Particularitå¡i de farmacodinamieale medica¡iei psihotrope

Efectul farmacodinamic este de fapt råspunsul siste-mului biologic la interac¡iunea primarå, fizicå, chimicå saufizico-chimicå a moleculelor materiei vii cu medicamentul.Aceastå ac¡iune primarå la nivel molecular declan¿eazå uncomplex de procese, având drept rezultat efectul farmaco-dinamic global, adicå råspunsul sistemului biologic la ac¡iu-nea sistemului chimic. Vom prezenta schematic ac¡iuneamedica¡iei psihotrope la nivel membranar, celular, la nivelulunor organite intracitoplasmatice, cât ¿i rolul sistemelormesagere secunde, al mecanismelor calcice ¿i al cascadeide reac¡ii metabolice pornite de la acidul arahidonic, a¿acum sunt prezentate în V. Stroescu, 1996.


A. Ac¡iunea la nivel membranar a medica¡iei psiho-trope se face în principal prin intermediul farmaco-receptorilor.Farmacoreceptorii sunt structuri macromoleculare capa-

bile så lege specific substan¡ele active cu molecula relativmicå, formând cu acestea complexe care comandå anumiteac¡iuni biologice. Majoritatea sunt proteine sau acizi nucleicice pot avea ¿i func¡ii enzimatice, putând interveni ca meca-nisme transportoare prin membrane sau reprezentând com-ponente structurale importante pentru biologia celularå.• Receptorii recunosc în mod specific semnalul chimic

prezentat de anumite molecule. Aceasta se datoreazåexisten¡ei pe suprafa¡a macromoleculei a unui sediu delegare, complementar chimic, electric ¿i/sau spa¡ial cumolecula medicamentului.

• Prin analiza rela¡iilor între structura chimicå ¿i activi-tatea unor medicamente s-au putut stabili caracteristicileindispensabile pentru fixarea, respectiv ac¡ionarea recep-torilor, ¿i, prin deduc¡ie, caracteristicile suprafe¡ei activea acestora.

• Formarea complexului medicament-receptor realizeazåstabilirea unor legåturi între moleculele de medicamente¿i suprafa¡a activå a moleculelor receptoare.

• Substan¡ele medicamentoase con¡in grupåri ionizate (acidesau bazice), iar farmacoreceptorii grupåri ionice de su-prafa¡å u¿or accesibile. Cele douå componente se atragelectrostatic, legåturile ionice fiind întårite prin pun¡ilede hidrogen ¿i for¡e van der Waals care consolideazåcomplexul, facându-l så reziste la energia agita¡iei ter-mice.Exemplu: Medica¡ia agonistå → se fixeazå de receptor

→ modificåri ale moleculei receptoare → modificåri depermeabilitate ale membranei:

→ modificåri ale transportorilor activi;→ modificåri de activitate enzimaticå.Medica¡ia adrenergicå → receptori β adrenergici →

activeazå adenilatciclaza membranarå → catalizeazå trans-formarea ATP → AMPc → activeazå proteinchinazele →catalizeazå procese de activare a catecolaminelor.

Fixarea medica¡iei de receptori se face:• Conform teoriei ocupa¡ionale, care considerå cå

efectul este propor¡ional cu numårul receptorilor ocu-pa¡i. Interac¡iunea moleculelor de medicamente cu


macromoleculele receptoare se conformeazå reguliiac¡iunii maselor, cantitatea receptorilor ocupa¡i (Cmr)fiind propor¡ionalå cu cantitatea de medicament (Cm)¿i cantitatea de receptori disponibili (Cr); intervindouå constante (K1), ritmul de asociere ¿i (K2), ritmulde disociere; (Ka), constanta de afinitate; Cmr = Cm× Cr × K1/K2 = Cm × Cr × Ka.

• Conform teoriei activitå¡ii intrinseci, care consi-derå cå fixarea de receptori nu are consecin¡e egaleîn cazul agoni¿tilor, ac¡ionarea acelora¿i receptoripoate declan¿a, în func¡ie de substan¡å, efecte de in-tensitate diferitå. Existå agoni¿ti deplini cu efecte ma-ximale ¿i agoni¿ti par¡iali cu efecte submaximale.

B. Ac¡iunea la nivel celular se poate exercita la nivelulmembranei celulare sau în interiorul celulei.1. Asupra membranei ac¡iunea medicamentelor se des-

få¿oarå astfel: medicament → membrana receptoare→ deschiderea canalelor de Na, Cl, K → translocareionicå → modificarea poten¡ialului de membranå =depolarizare ¿i generarea poten¡ialului excitator sauhiperpolarizare, poten¡ial postsinaptic inhibitor.• Na → intrå în celulå → excita¡ie;• Cl → intrå în celulå → inhibi¡ie;• K → iese din celulå → inhibi¡ie.Membranele con¡in adenilciclaza ¿i guanilciclazacare catalizeazå transformareaATP → AMPc ¿i GTP → GMPc, care la rândul lor

intervin în cascada de reac¡ii metabolice.2. Sistemele secundare care intervin în ac¡iunile unor

medicamente la nivel celular sunt grupate în:• mesageri primari: substan¡e endogene receptoare

sau medicamente agoniste care ac¡ioneazå asuprareceptorilor specifici;

• mesageri secunzi: sisteme intermediare apar¡i-nând economiei metabolice celulare.

3. Mecanismele calcice ¿i rolul lor în comanda råspun-sului celular

• Depolarizarea → deschiderea canalelor de Ca++ (cana-le lente) → cre¿terea influxului ¿i a concentra¡iei deCa++ în citoplasmå;→ eliberarea Ca++ din reticulul endoplasmatic.

• Cre¿terea Ca++ intracelular → eliberarea de mediatoriîn termina¡iile nervoase;


• Ca++ liber din termina¡iile nervoase se fixeazå pe oproteinå, calmodulina.

• Complexul Ca++-calmodulinå → exocitoza veziculelorsinaptice;→ activarea transportorilor membranari de acetil-

colinå → acetilcolina se elibereazå în fanta sinapticå;→ stimuleazå adenilatciclaza → AMPc cre¿te;→ stimuleazå fosfodiesteraza → scade AMPc;

• AMPc → cre¿te influxul de Ca++ sau scade efluxul deCa++, care:→ favorizeazå recaptarea Ca++ în reticulul endoplas-

matic;→ modificå sensibilitatea proteinchinazelor (depen-

dente de Ca++-calmodulinå);• Cre¿terea Ca++ intracitoplasmatic este detectatå de

un complex proteic numit troponina.4. Cascada de reac¡ii metabolice pornite de la acidul

arahidonic ¿i importan¡a ei în ac¡ionarea anumitorreceptori membranari. În urma activårii acestor reac¡iimetabolice care au ca precursor ini¡ial acidul arahi-donic, se formeazå eicosanoidele: tromboxani, prosta-glandine, prostaciclina, leucotriene; acestea ac¡ioneazåca intermediari metabolici între ac¡ionarea receptorilormembranari ¿i efec¡ia celularå.Acest sistem este cuplat cu cel calcic ¿i cu cel al guani-latului ciclic GMPc. Acidul arahidonic rezultå atâtdin desfacerea unor fosfolipide membranare cât ¿idin fosfatidilinozitolglicofosfat împreunå cu diacetil-glicerol.

C. Ac¡iunea asupra unor organite celulare. Este im-portant de ¿tiut cå unele medicamente ac¡ioneazå ¿i lanivelul unor forma¡iuni intracelulare precum:• nucleul (analogii metabolici ai acidului folic, purinelor,

pirimidinelor, atât de folosi¡i de noi ca neurotrofice,inhibå sinteza acizilor nucleici sau se încorporeazåîn ace¿tia, modificându-le func¡ionalitatea chimicå);

• ribozomii sunt sediul sintezei proteice;• mitocondriile pot fi sediul blocårii citocromoxidazei

de cåtre cianuri;• lizozomii pot fi afecta¡i de hipoxie, acidoza eliberând

enzime litice, capabile så tulbure profund biochi-mismul celular;


• forma¡iuni veziculare sau granulare con¡in substan¡eendogene precum: acetilcolina, histamina, serotonina,GABA, peptide, depozitate sub formå inactivå. Pot fieliberate sub formå activå func¡ionând ca mediatorichimici, neurohormoni, având func¡ii biologice impor-tante.

În capitolele care trateazå mecanismele de ac¡iune alesubstan¡elor sunt men¡ionate mai multe categorii de procese,uneori fårå a fi explicate îndeajuns. Am sim¡it nevoia såprecizåm defini¡iile unora dintre acestea.

Procesul de down regulation a receptorilor reprezintåreducerea råspunsului ca urmare a expunerii receptorilorla administrarea cronicå a unei anumite concentra¡ii dintr-osubstan¡å agonistå a receptorului. De exemplu, procesulde down regulation a receptorilor dupå supraexpunereacronicå a receptorilor la un neurotransmi¡åtor endogen, caurmare a administrårii unui inhibitor al recaptårii. Procesulde down regulation poate implica fie scåderea densitå¡iireceptorilor ¿i/sau schimbåri în semnalul ce traverseazåsistemul distal de receptor.

Procesul de up regulation a receptorilor este reprezentatde producerea de råspunsuri suprasensibile, care sunt acom-paniate de cre¿terea (up regulation) densitå¡ii receptorilorcare mediazå råspunsul ca urmare a supraexpunerii repeta-te a receptorilor la transmi¡åtori endogeni.

Procesul de subsensibilitate reprezintå scåderea res-ponsivitå¡ii unui ¡esut, organ, receptor la o dozå constantåde substan¡å. Când este mediatå prin scåderea afinitå¡ii,numårului sau densitå¡ii receptorilor se nume¿te downregulation.

(Frank J., Ayd J.R. Lexicon of Psychiatry, Neurologyand Neurosciences, Ed. Williams and Wilkinson, 1995)

2.3.3. Farmacotoxicologie ¿i reac¡ii adverseStudiul ¿i cunoa¿terea reac¡iilor adverse este o etapå

importantå mai ales când este vorba de administrarea psiho-tropelor la copil, cunoscându-se faptul cå sunt pu¡ine studiiefectuate la copii. FDA aprobå cu mare greutate astfel decercetåri din motive lesne de în¡eles.

A. Reac¡iile adverse la medicamenteÎn literatura de psihofarmacologie, în studii ¿i în prospec-

tele în limba englezå ale psihotropelor, am gåsit mai mul¡i


termeni pe care îi vom reda a¿a cum i-am întâlnit: adversereactions, adverse effects, adverse events, side effects,adverse experiences, undesirable effects, untoward events.În Kaplan and Sadock, Textbook of Psychiatry, edi¡ia 8,2000, se utilizeazå folosit termenul adverse effects.

În studiile clinice de psihofarmacologie sunt men¡ionatetoate evenimentele nedorite care apar în cursul administråriiunui medicament, chiar dacå ele au apårut doar o singurådatå, la un singur pacient, sub denumirea de adverse events.

În prospectele în limba românå am gåsit urmåtorii ter-meni referindu-se la aceea¿i categorie de simptome: reac¡iiadverse, efecte secundare, efecte adverse.

În practica clinicå, existå tendin¡a de a se face o diferen¡åîntre reac¡iile adverse ¿i efectele secundare. Efectele adversepot fi utilizate uneori în clinicå cu scop terapeutic (de exemplusedarea), ceea ce nu putem spune despre reac¡iile adverse.

În aceastå carte vom folosi termenul de efecte secundarecare apare în cele mai multe prospecte în limba românå. Încår¡ile de farmacologie în limba românå (Stroescu V. ¿i col,1999) sunt precizate douå tipuri de efecte, altele decât celeterapeutice: reac¡iile adverse ¿i intoxica¡iile.

Reac¡iile adverse sunt efecte nedorite, nocive, care aparla administrarea de medicamente, la dozele uzuale de medi-cament. Trebuie deosebite de efectele nedorite de ordin far-macologic care nu sunt nocive ¿i de intoxica¡ii, care apar ladoze mari. Statisticile OMS semnaleazå cele mai frecventereac¡ii adverse la câteva asocia¡ii printre care ¿i deprimantelecentrale: diazepam, clorpromazin, pentazocin, men¡ionândprobabilitatea cre¿terii acestor efecte nedorite la copii ¿i bå-trâni.

Dupå mecanismul lor, Stroescu, 1999, le împarte în reac¡iiadverse de tip toxic, de tip idiosincrazic ¿i de tip alergic.

1. Reac¡ii adverse de tip toxic. Sunt dependente dedozå, apar la doze obi¿nuite, care în anumite condi¡ii, în func¡iede bolnav sau de medicament, pot determina tulburåri func-¡ionale sau leziuni ale diferitelor aparate ¿i/sau sisteme.

Principalii factori care depind de medicament sunt:– toxicitatea intrinsecå cumulatå cu un indice terapeutic

mic (dozele toxice coincid cu dozele terapeutice mari,biodisponibilitate mare);

– utilizarea unei cåi de administrare nepotrivite;– scheme de doze care nu ¡in seama de farmacocinetica

medicamentului;


– interac¡iuni medicamentoase care au efect sinergicde sumare sau poten¡are.

Factorii care ¡in de bolnav sunt:– reactivitatea individualå (un numår mic de persoane

poate prezenta reac¡ii toxice chiar la doze mici datoritåfie unor particularitå¡i de metabolizare care greveazåbioinactivitatea, fie unei sensibilitå¡i excesive a ¡esu-tului ¡intå);

– ståri patologice care influen¡eazå comportarea farma-cocineticå (insuficien¡a hepaticå, renalå).

Reac¡ii de tip toxic pot fi ¿i:– efectele dismorfogene (apar în cazul utilizårii de sub-

stan¡e la femei gravide ¿i au ca efect apari¡ia de mal-forma¡ii);

– mutagene (au drept consecin¡å modificåri perma-nente ale genotipului, care ulterior, dupå mai multegenera¡ii, pot afecta fenotipul; numårul mare de boligenetice la om se explicå prin acumularea de genemutante la spermatozoizi ¿i ovule, datoritå printre al-tele ¿i substan¡elor chimice exogene precum medica-mentele);

– cancerigene (existå riscul ca unele substan¡e så ini-¡ieze transformarea canceroaså a celulelor prin muta-¡ia unor celule somatice sau så promoveze dezvoltareacancerului la nivelul ¡esutului unde a avut loc procesulde ini¡iere).

2. Reac¡iile adverse de tip idiosincrazic sunt reac¡iide intoleran¡å, independente de dozå ¿i se manifestå subformå de reac¡ii neobi¿nuite diferite de efectul obi¿nuit,fiind determinate de doze obi¿nuite lipsite de nocivitate.Sunt caracteristice unui anumit grup de popula¡ie care nuse încadreazå în curba Gauss; se datoreazå unor particula-ritå¡i farmacogenetice care determinå modificåri în sintezaunor proteine specifice, cu consecin¡e în ceea ce prive¿tealterarea proceselor de metabolizare sau reac¡ii tisulareanormale la medicamente. Enumeråm câteva astfel demanifeståri: apnee toxicå, hemolizå, methemoglobinemie,crize de porfirie, hipertermie malignå (este atribuitå unorparticularitå¡i genetice determinate de capacitatea de legarea ionilor de calciu de cåtre celulele musculare).

3. Reac¡iile adverse de tip alergic sunt efecte nedoritecare apar prin interven¡ia unor mecanisme imune; cercetårileexperimentale pe animale nu pot fi extrapolate la om ¿i nu


poate fi evaluat riscul reac¡iilor alergice, manifestându-se marivaria¡ii interspecii; existå o popula¡ie cu predispozi¡ie alergicåprobabil de naturå geneticå. Frecven¡a reac¡iilor alergice laom este relativ micå, ele reprezintå aproximativ 10% din totalulreac¡iilor adverse. Alergia este specificå pentru o anumitåstructurå chimicå, dar poate cuprinde ¿i substan¡e cu structurianaloage. Ca alergeni pot så func¡ioneze ¿i impuritå¡i sauexcipien¡i din compozi¡ia formelor farmaceutice.

B. Intoxica¡iile medicamentoaseSe pot manifesta sub formå acutå sau cronicå.• Intoxica¡iile acute apar la administrarea dozelor

foarte mari de substan¡e medicamentoase obi¿nuitesau la depå¿irea dozelor maxime în cazul substan¡elorfoarte puternic active ¿i toxice.

• Intoxica¡iile cronice apar la administrarea repeta-tå timp îndelungat ¿i se datoreazå acumulårii înorganism de cantitå¡i excesive de substan¡å activå sauîn cazul sumårii efectului fiecårei doze în cazul încare acestea sunt ireversibile.

Evaluarea toxicitå¡ii medicamentoase se face prin experi-mente pe animale; efectele toxice ca ¿i efectul letal observatasupra unei colectivitå¡i de animale sunt de tip „cuantal“,fiind caracterizate prin prezen¡a sau absen¡a lor (cores-punzåtor unei ac¡iuni de tip „tot sau nimic“). Rezultatelede toxicologie ob¡inute la animale nu pot fi extrapolate laom.

Efectele toxice, la om, apar la doze de aproximativ zeceori mai mari comparativ cu cele determinate experimental,atunci când raportarea se face în func¡ie de greutatea cor-poralå; în schimb, dacå se face în func¡ie de suprafa¡a corpo-ralå, sensibilitatea omului ¿i a animalelor de laborator esteaproximativ egalå.

În condi¡ii clinice, la factorii dependen¡i de substan¡amedicamentoaså se adaugå al¡i factori care pot favorizareac¡iile toxice. Le vom enumera, a¿a cum apar în manualulV. Stroescu, 1994, mai ales pentru faptul cå le consideråmfoarte importante când este vorba de tratamentul copiilor:

• biodisponibilitatea variabilå a formei terapeutice;• susceptibilitatea individualå prin boalå sau de naturå

geneticå (idiosincrazie);• toxicitatea unor excipien¡i, vehiculi din formula farma-

ceuticå;


• interac¡iuni cu alte medicamente;• acumularea în organism de cantitå¡i toxice prin insufi-

cien¡a epurårii;• preparate expirate.La copil, mai mult decât la adult, care are poate toate

mecanismele de apårare prezente, trebuie så ne gândim laposibilitatea unor reac¡ii de tip idiosincrazic (sunt deja citateîn literaturå astfel de reac¡ii datorate lipsei materialuluienzimatic necesar metabolizårii hepatice); la fel trebuie såfim aten¡i la medicamentele care se eliminå renal, copiiiavând o ratå de filtrare glomerularå scåzutå.

Dependen¡a este o stare de intoxica¡ie cronicå care secaracterizeazå prin necesitate subiectivå sau obiectivå defolosire a unor substan¡e toxice sau medicamente. Dintreneurotrope, benzodiazepinele ¿i barbituricele pot da depen-den¡å. Cele patru componente care definesc dependen¡asunt:

• dependen¡a psihicå, care este determinatå de interac-¡iunea unui complex de factori de ordin farmacologic,psihologic ¿i social.

• toleran¡a apare mai ales pentru efectele nervos cen-trale cu caracter subiectiv, explica¡ia farmacocineticåfiind aceea cå administrarea repetatå face ca aceea¿idozå så realizeze progresiv concentra¡ii sanguine maimici datoritå stimulårii repetate a procesului metabolicrespectiv; explica¡ia farmacodinamicå este aceea cå seproduce o scådere a reactivitå¡ii neuronilor interesa¡iîn ac¡iune, ca rezultat al unor mecanisme adaptative,în sens contrar interven¡iei medicamentoase; în conse-cin¡å, acelea¿i concentra¡ii de medicament producprogresiv råspunsuri mai slabe.

• dependen¡a fizicå relevatå prin semne clinice zgomo-toase care eviden¡iazå sindromul de abstinen¡å; semanifestå prin efecte inverse decât cele provocatede substan¡a responsabilå; mecanismul este probabilasemånåtor cu cel al toleran¡ei, intervin fenomenebiochimice sau fiziologice compensatorii fa¡å de ac¡iu-nea medicamentului, care se dezvoltå adaptativ întimpul folosirii acestuia (de exemplu modificareaechilibrului fiziologic al unor mediatori sau modulatoriai transmisiei sinaptice); substan¡ele cu efect psihotropau poten¡ial de toleran¡å ¿i de dependen¡å fizicå foartemare: morfina, barbituricele, alcoolul, amfetaminele.


• psihotoxicitatea este cea de-a patra componentå adependen¡ei care se manifestå prin tulburåri de com-portament uneori cu aspect psihotic care apar în cazulfolosirii îndelungate de doze mari de substan¡å caredezvoltå dependen¡å: barbituricele, cocaina, amfetami-nele, alcoolul, unele benzodiazepine; este greu de tratatdatoritå intricårii mai multor factori: factori etiopatogeni(medicament psihotrop, teren psihic, condi¡ii sociale,elemente de condi¡ionare precum efectul plåcut),sindrom de abstinen¡å.

2.3.4. Interac¡iunile medicamentoase

În situa¡ia administrårii simultane a douå sau mai multesubstan¡e medicamentoase pot så aparå interac¡iuni medica-mentoase cu consecin¡e avantajoase, dar ¿i dezavantajoase.Interac¡iunile pot så existe între substan¡ele chimice ¿i så fiede ordin fizic sau fizico-chimic ¿i se numesc incompatibilitå¡i,sau pot så aparå dupå administrare ¿i se datoreazå unor interac-¡iuni de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.

A. Incompatibilitå¡iSunt interac¡iuni «in vitro» ¿i apar înaintea administrårii

medicamentelor. Se datoreazå unor asocieri necorespunzåtoare,într-o formå farmaceuticå, de substan¡e medicamentoase caregenereazå procese chimice sau fizico-chimice (hidrolize, oxi-dåri, lichefieri etc.), cu modificarea consecutivå a proprietå¡ilorterapeutice sau ob¡inerea de forme terapeutice necorespun-zåtoare. Aståzi, astfel de incompatibilitå¡i sunt foarte rare,farmacistul ¿i industria farmaceuticå rezolvând eventualeleincompatibilitå¡i din prescrip¡iile magistrale, respectiv cele cepot så aparå în cazul produselor tipizate.

B. Interac¡iunile medicamentoasede ordin farmacocineticAsocierea medicamentelor poate duce uneori la modificåri

în comportamentul farmacocinetic, cu consecin¡e asupraeficacitå¡ii terapeutice sau cu generarea unor efecte adverse.Interac¡iunile pot så aparå:

• la nivelul procesului de absorb¡ie (un medicamentpoate modifica procesul de absorb¡ie al celuilalt medi-cament prin inactivare, modificarea pH-ului, formarede complexe neabsorbabile, modificarea motilitå¡iiintestinale);


• la nivelul procesului de distribu¡ie (prin modificarearegionalå a fluxului sanguin fie datoritå deplasåriide pe proteinele plasmatice, fie datoritå afinitå¡ii pen-tru acelea¿i situsuri de legare);

• la nivelul biotransformårii medicamentelor (se dato-reazå unor fenomene care interferå cu unele sistemeenzimatice metabolizante; ele pot apårea datoritå inhi-bi¡iei sau induc¡iei enzimatice; inhibi¡ia enzimaticåapare prin competi¡ia pentru locuri de legare deenzimå, enzimele de tipul citocrom P450 pot interac-¡iona cu multe substan¡e ¿i au locuri de legare aproapesaturate la dozele terapeutice; induc¡ia enzimaticå seexercitå cel mai des la nivelul oxidazelor hepatice,consecutiv cre¿te clearence-ul ¿i se mic¿oreazå concen-tra¡ia plasmaticå a medicamentelor biotransformatede enzimele respective);

• la nivelul procesului de excre¡ie (prin cre¿terea flu-xului de urinå, prin scåderea reabsorb¡iei tubulare,prin modificarea pH-ului urinar).

C. Interac¡iunile medicamentoasede ordin farmacodinamicSunt de tip sinergic ¿i de tip antagonist (Stroescu V.,

1999).

3.1. Defini¡ie

Antipsihoticele sunt substan¡e chimice care apar¡in unor clasediferite ¿i care au ca ac¡iune principalå efectul antipsihotic.

Primele medicamente antipsihotice au fost fenotiazinele.Medicamente din aceastå claså au fost utilizate ini¡ial caantihelmintice în medicina veterinarå ¿i ca antiseptice urinarela oameni (Kaplan, 2000).

În 1950, Paul Charpentier, la Rhône-Poulenc Laboratoriesdin Paris, a reu¿it så sintetizeze clorpromazina. Acest medi-cament a fost folosit ini¡ial în chirurgie, de Henri Laborit,pentru reducerea anxietå¡ii preoperatorii ¿i prevenirea ¿ocu-lui postoperator. Efectele clorpromazinei s-au dovedit a fidiferite calitativ fa¡å de cele ale sedativelor, a¿a încât Laborita sus¡inut administrarea acesteia în psihiatrie, în cazurile demanie ¿i schizofrenie. În 1952 se raportau deja rezultate buneîn tratamentul acestor tulburåri (Kaplan, 2000).

Mai târziu, în 1958, a fost introduså în psihofarmacologiede cåtre Paul Janssen, din Belgia, prima butirofenonå efi-cace: haloperidolul (Kaplan, 2000).

Denumirea de neuroleptice provine de la faptul cå acestemedicamente produc efecte adverse neurologice, în paralelcu efectul lor antipsihotic ¿i sedativ. Mai mult, aceste efecteneurologice erau considerate inevitabil legate de efecteleterapeutice (se urmårea „neuroleptizarea“ pacientului, apa-ri¡ia efectelor adverse fiind consideratå ca un semn cå„medicamentul î¿i face efectul“).

Dupå apari¡ia noilor genera¡ii de antipsihotice, cum suntclozapina, risperidona, olamzapina etc. s-a constatat cå efec-tele antipsihotice nu sunt condi¡ionate de apari¡ia efectelorsecundare neurologice (Kaplan, 2000). Aceste medicamenteau îmbunåtå¡it semnificativ programele de tratament,fåcând posibil un nivel de men¡inere în activitate ¿i îmbunå-

TRATAMENTUL ANTIPSIHOTICLA COPIL ªI ADOLESCENT

3


tå¡ind considerabil calitatea vie¡ii ¿i, implicit, complian¡ala tratament, în special în schizofrenia apårutå la copil ¿iadolescent (H. Remschmidt et al, 2000).

În ceea ce prive¿te antipsihoticele clasice, în ciuda nea-junsurilor datorate efectelor secundare, råmân încå o unealtåutilå în managementul psihozelor, påstrându-¿i importan¡a,mai ales în episodul acut (Kaplan, 2000; M.D.Gheorghe, 2000).

3.2. Clasificarea medicamentelor antipsihotice

Din punct de vedere al profilului legårii de receptori,dar ¿i al proprietå¡ilor farmacologice, implica¡iilor clinice¿i efectelor adverse, medicamentele antipsihotice pot fi gru-pate în douå categorii:1. clasice, conven¡ionale, tipice, din prima genera¡ie, antago-

ni¿tii receptorilor dopaminici (se considerå cå efectulantipsihotic al acestora este datorat antagonizårii recep-torilor dopaminici D2).

2. noi, atipice, din a doua genera¡ie, antagoni¿tii receptorilorserotonin-dopaminici (care î¿i exercitå efectul antipsi-hotic în principal prin antagonizarea receptorilor seroto-ninici ¿i dopaminici).Vom prezenta în tabelul 3.1. medicamentele antipsi-

hotice, cu denumirile comune interna¡ionale, denumirilecomerciale, formele de prezentare, precum ¿i dozele reco-mandate de firmele producåtoare, cu specificarea acestorala copil ¿i adolescent.

Nu avem date despre posologia la copil ¿i adolescent.Datele despre dozele recomandate la copii ¿i adolescen¡i suntob¡inute din informa¡iile bibliografice avute la dispozi¡ie.

Uneori, la adolescen¡i, pentru controlul simptomatolo-giei, suntem obliga¡i så utilizåm doze mai mari ce se înca-dreazå în intervalul recomandat adul¡ilor, motiv pentru caream men¡ionat dozele recomandate acestora. De asemenea,existå o serie de antipsihotice pentru care dozele recoman-date la copil ¿i la adult sunt similare.

3.3. Structura chimicå a medicamentelor antipsihotice

Din punct de vedere chimic, medicamentele antipsihoticeapar¡in mai multor clase de substan¡e, acest lucru reflectân-du-se în diferen¡ele în spectrul farmacocinetic, farmacodi-namic, cât ¿i în efectele terapeutice ¿i cele secundare.


Tabelul 3.1.Clasificarea medicamentelor antipsihotice (Adaptat dupå Schatzberg

A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan and Sadock, 2002 cu informa¡iile ob¡inutedin monografiile firmelor producåtoare)

Clasa DenumireaComunåInterna¡ionalå

Denumirecomercialå

Prezentare Doze mg/zi

ANTAGONIªTII RECEPTORILOR DOPAMINICI

Fenotia

zine

Alif

atic

e

Ataractil,Frenil, Sparine

Oral: Tb. 25, 50,100 mg

Promazina Adul¡i: 40-8001

Clorpromazina Clordelazin,Plegomazin,Largactil,Thorazine

Oral: Tb. 10, 25, 50,100, 200 mgCp. 30, 75, 150, 200,300 mgSol. 10mg/5ml;30mg/ml; 100mg/ml

Copii peste 6 luni¿i adolescen¡i:10-300(1-3 mg/kgc/zi)Adul¡i: 300-800

Parenteral: 25 mg/mlSup. Rectal: 25-100 mg

Trifluoproma-zinaLevomepro-mazina

Flumazin,Siquil, Vespin

Parenteral: 10,20 mg/ml

Adul¡i: 100-1501

Levomepro-mazin,Nozinan,Tisercin

Oral: Tb. 2, 25, 100 mg

Parenteral:f. 25 mg/1 mlSupozitoare: 10,50 mg

Copii ¿iadolescen¡i:25-150Adul¡i: 25-250

Pip

erid

ine

Tioridazina Mellaril Oral: Tb. 10, 15, 25,50, 100, 150, 200 mgSol: 25, 100 ml/5 ml;30, 100 mg/ml

Copii peste 2 ani¿i adolescen¡i:10-300copii 2-12 ani:0,5-3mg/kg/ziAdul¡i: 200-700

Periciazina Neuleptil Oral: Cp. 10 mgSol: 4%

Copii peste 3 ani¿i adolescen¡i:3-15-50Adul¡i: 50-100-200

Mesoridazina Serentil Oral: Tb. 10, 25, 50,100 mgSol: 25 mg/ml

Copii peste 12:75-400Adul¡i: 75-400

Parenteral: 25 mg/mlPerfenazina Trilafon

EtrafonOral: Tb. 2, 4, 8, 16 mgSol: 16 mg/5ml

Copii peste 12,adolescen¡i: 2-24Adul¡i: 8-40

Parenteral: 5 mg/ml

Pip

era

zine

Proclorperazina StemetilCompazine

Oral: Tb. 5, 10, 25 mgCp. 10, 15, 25 mg (cueliberare prelungitå)Sol. 5mg/mlParenteral: 5 mg/mlSup. rectal: 2,5; 5;25 mg

Flufenazina Lyogen, Mi-renil, Modeca-te, Moditen,Permitil, Pro-lixin, Prolixindecanoat, Pro-lixin entanat

Oral: Tb. 1; 2,5; 5;10 mgSol. 2,5mg/5ml,5mg/ml

Copii, adolescen¡i:1-10Adul¡i: 1-20

Parenteral: 25 mg/ml

Adul¡i: 40-1501


Tabelul 3.1. (continuare)F

enotia

zin

e

StelezineTerfluezine

Oral: Tb. 1, 2.5, 10 mgSol. 10 mg/ml

Trifluoperazina

Tioproperazina

Copii peste 6 ani¿i adolescen¡i:1-20Adul¡i: 6-20Parenteral: 2 mg/ml

Haloperidol Haldol Oral: Tb. 0,1; 1,2; 5;10; 20 mgSol. 2 mg/ml(1 ml = 20 picåturi;1 picåturå = 0,1 mg

Parenteral: fiole 2%40 mg/mlFiole 10%,100 mg/ml

Flupentixol Fluanxol Adul¡i: 20-40 mgla 2-3 såpt mâni100 mg la 3-4s pt mâni

å

å å 1

Pip

era

zin

e

Tiotixen Navane Oral: Cp. 1, 2, 5, 10,20 mgSol. 5mg/mlParenteral: 2,5,10 mg/ml

Clorprotixen Taractan,Truxal

Oral: Tb. 10, 25, 50,100 mgSol. 100 mg/5ml

Copii peste 6 ani¿i adolescen¡i:10-25 mg de 3-4ori pe ziAdul¡i: 50-400

Majeptil Oral: Tb. 10 mgSol. 4 %1 picåturå=1 mg

Copii, adolescen¡i:1-10Adul : 1-20¡i

Butir

ofe

none

Copii peste 3 ani,adolescen : 1-16Adul : 6-20

¡i¡i

Parenteral: im 5 mg/ml haloperidoldecanoat: 50 mg,100/ml (f=1 ml) iv

Tio

xante

ne

Zuclopentixoldihidroclorid,acetat decanoat

Clopixol,ClopixolAcuphase,ClopixolDepot

Oral: Tb. 2; 10; 25;40 mgSol. 20 mg/ml;1 picåtur = 0,1 mgåParenteral: Clopixoldihidroclorid Fiole10 mg/ml; ClopixolAcuphase Fiole 50 ml;Fiole 200, 500 mg/mlCloxipol Depot

Copii, adolescen :5-40Adul : CloxipolTb: 20-60 mg/ziCloxipoldihidroclorid f im10-20 mg de 1-4ori pe ziCloxipol Acuphase:5-10 mg im la 1-3zileCloxipol Depot:500 mg im la 2-4s pt mâni

¡i

¡i

å å

Copii peste 12 ani,adolescen¡i:doze similareAdul¡i: 6-30

Clopentixol Sordinol Parenteral: fiole200 mg/ml

Adul¡i: 600-8001

Dife

nilb

util

pip

er-

din

e¿i p

ipera

zin

e Pimozid Orap Oral: Tb. 2 mg Copii peste 12 ani,adolescen¡i: 1-10Adul¡i: 2-12-20

Dib

enzo-

dia

zip

ine

Loxapina Loxitane,Loxapac

Oral: Cp. 5, 10, 25,50, 100 mgSol. 25 mg/mlParenteral:fiole 50 mg/ml

Adolescen¡i peste16 ani: 5-60Adul¡i:60-100


Psihofarmacologia pediatricå din zilele noastre înregis-treazå progrese foarte rapide, o largå paletå de medica-mente psihotrope fiind aprobatå ¿i la copil ¿i adolescent, înultimii ani.

Acest fapt este încurajator, pe de o parte, datoritå îmbo-gå¡irii arsenalului terapeutic disponibil, dar pe de altå parteapare obliga¡ia clinicianului de a învå¡a principiile de bazå,indica¡iile ¿i efectele secundare ale noilor agen¡i, având învedere permanent descoperirile recente din domeniulneuro¿tiin¡elor (C.Gilberg ¿i H. Remschmidt, 2000). Astfel,recomandarea unui medicament sau a altuia va trebui så fiemult mai nuan¡atå.

Tabelul 3.1. (continuare)Imidal- zoldione Serindol Serdolect Oral: Tb. 4, 12, 16,20 mg Adul¡i: 16-24 mg

Olanzapina Zyprexa Oral: Cp.2,5; 5;7,5, 10; 15 mgParenteral: f 10 mg Adolescen¡i:2,5-10Adul¡i: 10-20Tiebenzo- diazepine

Moban Oral: Tb. 5, 10, 25,50 mgSol. 20mg/5mlMolindon Copii peste 12 ani,adolescen¡i: 10-50Adul¡i: 5-100Sulpirid Eglonyl Oral: cp. 50; 200;400 mg; Sirop

OralTb. 1; 2; 3; 4; mgsol. 1 mg/mlParenteralRisperidona RispoleptRispoletConsta,Risperdal Copii peste 6 aniAdolescen¡i:1, 4, 6Adul¡i: 6-8

Indoli

Ziprasidona Zeldox,Geodon Oral:20, 40 mgParenteral:f 20 mg

Benzamide Adul :6 - 0¡i00 80 mg imParenteralf. 100mg/2ml

Benziso- xazol

Taprid Tiapridal Oral: Tb.Sol. mg/ml100mg12 Adul :¡i 100-800

Adolescen¡i 40-160:Adul¡i: 80-160

Parenteralf. 100mg/2mlAmilsulprid Solian Tb. 50, 200 mg Adul :Adolescen¡i peste12 ani¡i 100-800LeponexClozaril Adolescen¡i:25-300Adul¡i: 300-600Idibenzo- diazepine Seoquel Oral:Cp. 25; 100; 200 mgQuetiapina Adolescen¡i:25-500Adul¡i: 300-500

Benzisotiazoli piperazine

ANTAGONIªTII RECEPTORILOR SEROTONIN-DOPAMINICIOral: Tb. 25; 100 mgClozapina

11

1

Imid

al-

zold

ione Serindol Serdolect Oral: Tb. 4, 12, 16,

20 mgAdul¡i: 16-24 mg

Olanzapina Zyprexa Oral: Cp.2,5; 5;7,5, 10; 15 mgParenteral: f 10 mg

Adolescen¡i:2,5-10Adul¡i: 10-20

Tiebenzo

-dia

zepin

eMoban Oral: Tb. 5, 10, 25,

50 mgSol. 20mg/5ml

Molindon Copii peste 12 ani,adolescen¡i: 10-50Adul¡i: 5-100

Sulpirid Eglonyl Oral: cp. 50; 200;400 mg; Sirop

OralTb. 1; 2; 3; 4; mgsol. 1 mg/mlParenteral

Risperidona RispoleptRispoletConsta,Risperdal

Copii peste 6 aniAdolescen¡i:1, 4, 6Adul¡i: 6-8

Indoli

Ziprasidona Zeldox,Geodon

Oral:20, 40 mgParenteral:f 20 mg

Benza

mid

e Adul :6 - 0

¡i00 80 mg im

Parenteralf. 100mg/2ml

Benzi

so-

xazo

l

Taprid Tiapridal Oral: Tb.Sol. mg/ml

100mg12

Adul :¡i 100-800

Adolescen¡i 40-160:Adul¡i: 80-160

Parenteralf. 100mg/2ml

Amilsulprid Solian Tb. 50, 200 mg

Adul :

Adolescen¡i peste12 ani

¡i 100-800

LeponexClozaril

Adolescen¡i:25-300Adul¡i: 300-600

Idib

enzo

-dia

zepin

e

Seoquel Oral:Cp. 25; 100; 200 mg

Quetiapina Adolescen¡i:25-500Adul¡i: 300-500

Benzi

sotia

zoli

pip

era

zine

ANTAGONIªTII RECEPTORILOR SEROTONIN-DOPAMINICIOral: Tb. 25; 100 mgClozapina

1

1

1

1 Nu avem date despre posologia la copil ¿i adolescent. Datele despre dozele recomandateacestora sunt ob¡inute din informa¡iile bibliografice avute la dispozi¡ie.


Când alegem un anumit antipsihotic, este foarte impor-tantå identificarea ¿i intrepretarea corectå a simptomelorprezentate de pacient, deoarece:

• Cele douå clase de antipsihotic au efecte diferite peanumite simptome, pot prezenta sau nu efecte bene-fice, dar uneori pot chiar så agraveze simptomele res-pective (pozitive, negative sau cognitive).

• Au un tablou diferit al efectelor secundare: uneledintre acestea pot fi efecte adverse, dar altele pot fiutile în anumite perioade ale evolu¡iei bolii.1

3.4. Particularitå¡i conferite de afinitateadiferitå fa¡å de receptori

Profilul diferit al afinitå¡ii antipsihoticelor fa¡å de recep-tori le-a adus ¿i denumirea diferitå: antipsihoticele tipiceac¡ioneazå în principal asupra receptorilor D2, fiind denu-mite antagoni¿ti dopaminergici, iar cele atipice au o afini-tate ridicatå pentru receptorii serotoninergici (5-HT) ¿i afi-nitate slabå pentru receptorii dopaminergici, fiind denumiteantagoni¿ti serotonin-dopaminergici.

Astfel, la doze clinice uzuale, haloperidolul ocupå 70-90%din receptorii D2, iar clozapina ¿i olanzapina pot ocupa 20-60% din receptorii D2 ¿i pânå la 80% din receptorii 5-HT2 ladoze maxime (Kaplan, 2000, Remschmidt et al, 2000).

1 Simptomele psihotice (dupå Gheorghe M.D. 1999 )Simptome pozitive:• Halucina¡ii,• Idei delirante,• Comportament bizar, legat de îmbråcåminte, aspect, comportament social, sexual, compor-

tament agresiv, agitat, comportament repetitiv, stereotip,• Tulburare pozitivå formalå: tangen¡ialitate, incoeren¡å, lipså de logicå, circumstan¡ialitate, vorbire

precipitatå.Simptome negative:1. Primare: sunt efectul direct al patofiziologiei Schizofreniei

• Aplatizare afectivå (scåderea nivelului ¿i intensitå¡ii expresiei emo¡ionale),• Alogie (reducerea gândirii, såråcirea vorbirii ¿i a con¡inutului vorbirii, blocajele),• Apatie/hipobulie/avoli¡ie: absen¡a motiva¡iei, absen¡a interesului, scåderea ini¡ierii

comportamentelor direc¡ionate cåtre scop,• Anhedonie.

2. Secundare: nu sunt parte a procesului bolii; sunt legate de simptomele pozitive, de efecteleextrapiramidale ale neurolepticelor, depresia/disforia, lipsa stimulårii sociale; acestea suntpoten¡ial trecåtoare, råspund la tratament adecvat• Neglijarea aspectului/igienei personale ca efect secundar al bolii, al tratamentului,• Retragerea socialå,• Reducerea calitå¡ii vie¡ii,

Simptome cognitive/dezorganizate = Disfunc¡ia cognitivå• Deficite în func¡ia executivå: controlul ¿i procesarea informa¡iei• Deficite în timpul de reac¡ie/aten¡ie, percep¡ie, limbaj, învå¡are verbalå, memorie.


În timp ce Sanyal et al. sugereazå cå rata înaltå de legarea clozapinei de receptorii D2/D4 e importantå pentru pro-prietå¡ile terapeutice ale clozapinei ¿i altor antipsihoticeatipice, al¡i autori subliniazå rolul capacitå¡ii înalte de legarede receptorii serotoninici.

Studii PET la oameni au aråtat pentru antipsihoticeleatipice un nivel mai mare de ocupare a receptorilor seroto-ninici 5-HT2 decât a receptorilor dopaminici D2, aceastasprijinind rolul contribu¡iei terapeutice a transmiterii seroto-ninergice în schizofrenie, contribuind ¿i la un grad mai mical efectelor extrapiramidale.

Rata scåzutå a efectelor secundare în cazul antipsihoticeloratipice s-ar datora faptului cå acestea prezintå doar un micefect pe neuronii dopaminergici nigrostriatali, având o ratåînaltå de legare pe receptorii 5-HT2 (Remschmidt et al, 2000).

Prin hibridizarea in situ prin ARNm a neuropeptidelor,se poate eviden¡ia cå haloperidolul afecteazå conexiunilestriatum-ului într-o mai mare måsurå ca risperidona (Rem-schmidt et al, 2000).

Din punct de vedere al influen¡årii neurotransmisieidopaminergice, efectele antipsihotice se datoreazå efectuluiantagonist pe receptorii dopaminergici la nivelul mezocor-texului, iar efectele extrapiramidale se datoreazå afectåriineurotransmiterii pe cåile nigrostriate (Kaplan, 2000).

Studiile de imagerie la pacien¡ii adul¡i aratå apari¡iaefectelor extrapiramidale la o ocupare de aproximativ 80%a receptorilor D2. Pentru dozele uzuale, de exemplu, existåo ocupare a receptorilor D2 între 70 ¿i 90% pentru halope-ridol, între 20 ¿i 60% pentru clozapinå ¿i de aproximativ60% pentru olanzapinå, acestea din urmå având un procentmai mare al legårii de receptorii 5-HT2 (80% pentru olan-zapinå, la o dozå zilnicå de 10mg) (Remschmidt et al, 2000).

La cre¿terea dozelor antipsihoticelor atipice, la un nivelmai mare de doza maximå recomandatå (pentru olanzapinåla mai mult de 20mg zilnic), profilul legårii de receptoriapare foarte apropiat de cel al neurolepticelor standard, curiscul apari¡iei efectelor secundare ¿i pierderea avantajelorsale (Remschmidt et al, 2000).

Afinitatea diferitå fa¡å de receptori este eviden¡iatå deRemschmidt et al, 2000, în tabelul 3.2. care sintetizeazårezultatele cercetårilor publicate în literatura de specialitateîn ultimii ani.


Profilul diferit al legårii de receptori, implicând sistemeledopaminergic, serotoninergic, glutaminergic, respective αadrenergic, conduc cåtre noi considera¡ii ¿i ipoteze nu numaiprivind aceste medicamente, dar ¿i pentru etiologia schizo-freniei (Remschmidt et al, 2000).

Eficacitatea asupra simptomelor schizofreniei este diferitå:antipsihoticele tipice ac¡ioneazå în principal asupra simptomelorpozitive (halucina¡ii, iluzii, delir, comportament bizar), iar celeatipice atât asupra celor pozitive cât ¿i a celor negative primare¿i cognitive. De asemenea, efectele extrapiramidale determinatede antipsihoticele atipice sunt minime (cum sunt sindromulparkinsonian, akatisia) sau absente (efecte ca distonia ¿i diski-nezia tardivå). Aceste medicamente pot produce o cre¿tereminimå a nivelului de prolactinå sau nu modificå nivelul acestuihormon, spre deosebire de cele tipice.

3.5. Antipsihoticele tipice (Neurolepticele)

3.5.1. Proprietå¡ile farmacodinamice alemedicamentelor antipsihotice tipice /Ac¡iunea pe receptori

Efectul antipsihotic al antipsihoticelor clasice este explicatprin ipoteza hiperdopaminergicå a producerii schizofreniei.

Vom prezenta, în tabelul 3.3., no¡iunile acceptate actual-mente privind ac¡iunea antipsihoticelor clasice la nivelulreceptorilor, modificårile neurotransmisiei, precum ¿i efec-tele clinice atribuite acestor modificåri (atât efectele tera-peutice, cât ¿i cele secundare).

Tabelul 3.2.Profilul de legare pe receptori al neurolepticelor

(Adaptat dupå Remschmidt et al, 2000)

Haloperidol ++ ++++

+++ +++ + ++ +

ClozapinaOlanzapinaRisperidona

QuetiapinaZiprasisona

Sertindol

++

++++

+++

++

++

+++++++

+++++++++

++

+++++

+

++

+++++

+

+++

++++

+++

+++++++

+++++

+++

+++

+++++

+++++

+++

+++

+++++

++++

++

++++

++++

++++

++++++

++++++

++++

+++ ++ ++

Amisulpid +++ +++

D1 D2 D3 D45-HT1A

5-HT2A

alfa1NA

alfa2NA

M1 H1


Fiind administrate perioade lungi de timp, aceste medi-camente se vor acumula în ¡esuturi, exercitându-¿i ac¡iu-nea atât la nivel cerebral cât ¿i sistemic.

Astfel, vor apårea efecte pe termen lung, de care clini-cianul va trebui så ¡inå seama. La copil ¿i adolescent esteimperios necesar ca aceste efecte, unele ireversibile, så fiefoarte atent cântårite în func¡ie de beneficiul urmårit, deoa-rece ele apar în plin proces de neurodezvoltare, cu consecin¡eserioase asupra acestuia.

Blocarea îndelungatå a receptorilor D2 nigrostriatalideterminå perturbarea sistemului de neurotransmisieglobal (tabelul 3.4.).

Ac¡ionând via receptori dopaminergici D2, eficacitateaantipsihoticelor tipice ¿i doza terapeuticå sunt înalt corelatecu distribu¡ia receptorilor pe anumite arii cerebrale,afinitatea fa¡å de ace¿ti receptori ¿i gradul de satura¡ie aacestora. Întrucât neurolepticele se leagå ¿i de celelaltesubtipuri de receptori dopaminergici, s-ar putea explicaheterogenitatea råspunsului la acest tratament (Kaplan,2000).

La copil existå o mai mare densitate a receptorilor dopa-minergici D1 ¿i D2 comparativ cu adultul, fapt dovedit de

Tabelul 3.3.Mecanismul de ac¡iune al antipsihoticelor tipice (tabel adaptat

dupå Marinescu D., Udri¿toiu T., Chiri¡å V, 2001)Ac¡iunea la nivel

de receptorAc¡iunea la nivelulneurotransmisiei

Efecte clinice

Inhibi¡ia neurotrans-misiei DA la nivelulproiec¡iei rec. DA înmezocortex

Efecte antipsihotice

Blocarea cåii nigro-striate prin inhibi¡ianeurotransmisiei DAla nivelul cåiinigrostriate

Efecte neurologice:Efecte extrapiramidaleprecoce (akatisie, tasi-kinezie)/ la distan¡å(diskinezie tardiv )å

Inhibi¡ia tractuluituberoinfundibular

Efecte endocrine

Efecteanticolinergice

Dificult i cognitive,constipa¡ie, tulb.vedere, usc ciune amucoaselor, somno-len¡ diurn

å¡

å

å å

Blocarea rec.muscarinici M1

Blocarea rec. D2nigrostriatali (prininhibi¡ia legåriiDA de rec.dopaminiciD2 nigrostriatali)cu dezaferentareacåilor mezolim-bice

Blocarea rec.histaminici H1

Cre¿tere în greutate,somnolen¡å

Blocarea alfa 1NA Scåderea TA, tendin¡elipotimice, ame¡eli,vertij, somnolen¡å

Efectesecundarecare potdiminuacomplian¡aterapeuticå


Seeman, 1987, ceea ce explicå sensibilitatea mai mare a co-piilor la neuroleptice.

3.5.2. Efectele clinice ale medicamentelorantipsihotice tipice

Efectele antipsihoticelor tipice au fost împår¡ite, în func-¡ie de ac¡iunea pe receptori ¿i de utilitatea lor clinicå, în maimulte categorii: efect antipsihotic, efect sedativ, efecte EEP,efecte anticolinergice.

Din punct de vedere al efectului antipsihotic, neurolep-ticele au fost împår¡ite în (dupå Udri¿toiu T., Marinescu D.,Gheorghe M.D. 2000):• Neuroleptice cu poten¡å înaltå (Haloperidol, Pimozid,

Tiotixen, Flufenazina, Trifluoperazina): efecte antipsi-hotice puternice, iar în ceea prive¿te efectele secundareau EEP bine exprimate ¿i efecte cardiovasculare, antico-linergice reduse.

• Neuroleptice cu poten¡å medie/joaså (Clorpromazina,Tioridazina, Levomepromazina, Mesoridazina, Loxapina,Molidon, Perfenazina, Droperidol), au efecte antipsihoticemedii/joase ¿i efecte puternic sedative, EEP reduse, efectecardiovasculare ¿i anticolinergice puternice.Atât neurolepticele cu poten¡å joaså cât ¿i cele cu poten¡å

înaltå au efect antipsihotic când sunt administrate în doze

Tabelul 3.4.Efectele pe termen lung ale ac¡iunii antipsihoticelor

conven¡ionale (tabel adaptat dupå Marinescu D., Udri¿toiu T.,Chiri¡å V, 2001)

Dezechilibrulbalan¡eiDA/GABA/GLU

Cre¿tereaactivitå¡ii GLU

Distruc¡ia neuronalå,atrofii corticale/ventriculomegalie

Dezechilibrulbalan¡eiDA/5HT

Scådereaactivit iiserotoninergice

å¡Cre¿terea fenome-nologiei depresive,a riscului suicidar

Blocareabalan¡e DA/Ach

În prima fazå:amplificarea acti-vit ii colinergiceå¡Etapa ulterioarå Accentuarea feno-

menelor deficitarecolinergice

Afectare cognitivå

Blocareatransmisiei DAla nivelsubcortical

Fenomen de hipodo-paminergice cufenomene de hiper-frontalitate

Accentuarea simpto-matologiei negative¿i a depresiei dopa-mino-dependente

Efectele la nivelul balan¡eineurotransmi¡åtorilor

Efectele biologice Efectele clinice


echivalente, dar diferå prin frecven¡a ¿i severitatea efectelorlor adverse.

Neurolepticele cu poten¡å joaså se mai numesc neurolep-tice sedative (au efecte sedative mai accentuate), iar celecu poten¡å înaltå se numesc incisive.

Termenul de „poten¡å“ nu se referå la eficacitatea clinicå,ci la doza în mg necesarå unui anumit efect antipsihotic;aceste valori ale dozelor sunt cunoscute; astfel, ele pot orientaclinicianul la administrarea medica¡iei.

Totu¿i, în special la copil ¿i adolescent, trebuie luatå încalcul variabilitatea råspunsului la tratament, determinatåatât de vârstå cât ¿i de caracteristicile biologice ale fiecåruiindivid.

Din punct de vedere al efectelor secundare, neurolepticelesedative determinå efecte vegetative mai importante, iar celeincisive determinå efecte neurologice mai importante (efecteextrapiramidale) (tabelul 3.5.).

Vom prezenta în tabelul 3.6. dozele considerate echiva-lente ale antipsihoticelor tipice.

Efectele adverse ale neurolepticelor sedative ¿i ale celorincisive diferå dupå cum am aråtat; vom exemplifica acesteaspecte în tabelul 3.7.

3.5.3. Proprietå¡ile farmacocineticeale medicamentelor antipsihotice tipice

Datele prezentate în urmåtorul capitol sunt adaptatedupå Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan and Sadock, 2002cu informa¡iile ob¡inute din monografiile firmelor produ-cåtoare.

Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå. Injec-¡iile intramusculare se utilizeazå în situa¡ii de urgen¡å,deoarece prin administrare parenteralå se ating mai rapidconcentra¡iile plasmatice eficiente.

Tabelul 3.5.Efectele antipsihoticelor tipice (adaptat dupå Udri¿toiu T.,

Marinescu D., Gheorghe M.D. 2000)

Efect sedativ Efect incisiv/antipsihotic

ClorpromazinaTioridazinaLevomepro-mazina

MesoridazinaLoxapinaMolidon

FlufenazinaPerfenazinaTrifluoperazinaDroperidol

HaloperidolPimozidTiotixen

Efecte vegetative Efecte neurologice


De asemenea, aceasta este ¿i calea de administrare apreparatelor depot. Rareori, unele antipsihotice tipice (halo-peridol) se pot administra pe cale i.v. sau pe cale rectalå(clorpromazina).

Absorb¡ia de la nivelul tractului gastrointestinal esteincompletå dupå administrare oralå. Preparatele lichide auo mai bunå absorb¡ie oralå. Administrarea i.m. asiguråconcentra¡ii sangvine mai mari, deoarece este evitat primulpasaj hepatic.

Formele depot-decanoat sunt absorbite foarte încet dela locul injec¡iei i.m., sunt eliminate treptat în sânge ¿i apoihidrolizate.

Unele ipoteze teoretice explicå rezisten¡a la tratamentsau necesitatea unor doze orale foarte mari de fenotiazinela unii copii ¿i adolescen¡i prin imaturitatea florei intestinaleimplicate în absorb¡ia acestora (Taylor, 1994), de¿i nu existå

Tabelul 3.6.Echivalen¡ele antipsihoticelor tipice în raport cu clorpromazina ¿i

efectul antipsihotic (Adaptat dupå Hyman S.E., Arana G.W.,Rosenbaum J., Kaplan and Sadock, 2002, Udri¿toiu T., Marinescu

D., Gheorghe M.D., 2000)

Fenotiazine Cloropromazina

Trifluorpromazina

Promazina

Tioridazina

Mesoridazina

PerfenazinaProclorperazina

Fluferazina

Trifluoperazina

Haloperidol

Droperidol

Zuclopentixol

Flupentixol

Tiotixen

Clorprotixen

Pimozid

Loxapina

Molindone

Sulpirid

Tiaprid

100 mg

25-50 mg

40 mg

100 mg

50 mg

10 mg

15 mg

1,5-3 mg

5 mg

2 mg

10 mg

25 mg

3 mg

5 mg

50 mg

1 mg

10 mg

10 mg

200 mg

200 mg

scåzutå

scåzutå

scåzutå

scåzutå

scåzutå

medie

medie

înaltå

înaltå

înaltå

medie

medie

înaltå

înaltå

sc zutå å

înaltå

medie

medie

sc zutå å

sc zutå å

Butirofenone

Tioxantene

Difenilbutilpiperidine

Dibenzodiazepine

Indoli

Benzamide

Substan¡aEchivalent

clorpromazinå100 mg

Poten¡å/efectantipsihotic


date care så certifice o reducere generalå a absorb¡iei me-dicamentelor administrate oral la copii (Jatlow, 1987).

Metabolizarea antipsihoticelor tipice are loc în principalla nivel hepatic. Metabolizarea dupå administrarea oralåeste intensivå în timpul primului pasaj hepatic, sub ac¡iuneaenzimelor citocromului P450, prin procese ca dealchilareaoxidativå, cu reducerea grupului cetonå. Prin metabolizaresunt ob¡inu¡i metaboli¡i activi (precum în cazul tioridazinei)sau inactivi. Biodisponibilitatea este de 50-60%.

Se leagå de proteinele plasmatice, în primul rând dealbuminå, în propor¡ie de mai mult de 90%.

Tabelul 3.7.Poten¡a/efectul antipsihotic ¿i reac¡iile adverse ale antipsihoticelor

tipice (Adaptat dupå Hyman S.E., Arana G.W., Rosenbaum J.; Kaplanand Sadock, 2002; Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D. 2000)

Clorproma-zinaTioridazinaMesodira-zinaPerfenazinaFlufenazinaTrifluope-razinaHaloperi-dolDroperidolinjectabil

+

++

++++++++

+++

++

++

++++++

+++

+++++

+++++

+

+

++

++

+++

+++++

+++

+

+

+

++

++

++++++

+++

+

+

+

++

++

+++++

+++

+

+

++

+++

+

+++

+++++++++

+++

+++

++

+++++

+++

++++

+++++++++

+++

+++

+++

++++++

Zuclopen-tixolFlupentixolTiotixen

+++ + + +++ + +++ +++Pimozid

++ ++ ++ + ++ +++ +++Loxapina

++ ++ + + ++ +++ ++Molindone

+ - - - + + +++Sulpirid+ +++ ++ + + + +Tiaprid

Hiper-prolac-

tine-mie

EEP

Efectanti-coli-nergic

Cardio-toxici-tate

Efecthipo-

tensor

Efectseda-

tiv

Poten-¡a

Repre-zentantC

lasa

Fenotia

zine

Butir

o-

fenone

Tio

xan-

tene

Dife

nilb

util

-pip

erid

eD

ibenzo

dia

-ze

pin

eIn

doli

Benza

-m

ide


Neurolepticele au distribu¡ie largå în corp; ele traver-seazå bariera hemato-encefalicå datoritå liposolubilitå¡ii lor.

La copii ¿i adolescen¡i, capacitatea metabolicå hepaticåeste crescutå. Cåile de metabolizare hepaticå func¡ioneazåla nivel scåzut în perioada perinatalå, se matureazå în jurulvârstei de 6 luni, ating un nivel maxim în perioada 1-5 ani¿i suferå un declin gradat cåtre perioada de adult cu aproape15% pe an (Morselli, 1977, Morselli ¿i Pipenger, 1982). Greu-tatea ficatului este propor¡ional mai mare la copii decât laadul¡i (Alvarez et al, 1975). Astfel, dozele în mg/kgc, relativmai mari la copii decât la adul¡i, sunt necesare pentru aob¡ine acelea¿i concentra¡ii plasmatice de echilibru.

Existå, de asemenea, anumite medicamente, care, admi-nistrate la copii ¿i adolescen¡i, produc fie metaboli¡i care nuapar la adul¡i, fie sunt produ¿i în concentra¡ie mai mare (a¿aeste produs, de exemplu, al patrulea metabolit al aciduluivalproic, care este asociat cu apari¡ia unei reac¡ii rare ¿i fatale,o reac¡ie de hepatotoxicitate idiosincraticå, fenomen care aparenumai la copiii care primesc acid valproic).

Concentra¡iile plasmatice maxime sunt atinse în 1-6 ore(haloperidol ¿i tioridazinå: 2-4 ore; clorpromazina: 30-60minute; zuclopentixol: 4 ore) dupå administrarea oralå,respectiv în 20-30-60 minute dupå administrarea parenteralå.

Timpul de înjumåtå¡ire (T½) variazå în cadrul neuro-lepticelor între 10-20 ore, în func¡ie de care administrarease face în mai multe doze zilnice (la ini¡ierea tratamentului)sau dozå unicå (dacå starea clinicå este stabilå ¿i pacientultolereazå efectelele adverse). Doza unicå se administreazåde obicei seara la culcare.

Timpul de înjumåtå¡ire a antipsihoticelor tipice este mairedus la copii decât la adul¡i. Haloperidol: adul¡i: 24,1±8,9ore; copii: 18,6+/- 12,2 ore (Yhoshida et al, 1993). Clorpro-mazina: adul¡i: 16-37 ore; copii: 7,74+/-0,65 ore (Furlanut etal, 1990).

Concentra¡ia plasmaticå de echilibru este ob¡inutå într-uninterval egal cu de 5 ori timpul de înjumåtå¡ire.

Excre¡ia se face prin urinå ¿i materii fecale. 1-4% dincantitatea de antipsihotice tipice administratå se eliminånemodificatå în urinå, restul sub formå de metaboli¡i. Halo-peridolul se eliminå în principal prin urinå 24-60%, restulprin fecale; clorpromazina se eliminå prin urinå; tiorida-zina, în cea mai mare propor¡ie prin fecale, iar prin urinåîn principal sub formå de metaboli¡i; zuclopentixolul se


eliminå în cea mai mare parte prin fecale ¿i în måsurå maimicå prin urinå. Nu existå deosebiri între func¡ionarea re-nalå a copiilor ¿i adul¡ilor care så creeze diferen¡e legatede vârstå în excre¡ia antipsihoticelor tipice (Jatlow, 1987).

Clearance-ul este crescut la copii (Gilman, 1990) datoritåritmului crescut de metabolizare hepaticå (Geller, 1991).

La pacien¡ii care prezintå afectare renalå sau hepaticå,ratele clearance-ului sunt modificate. Este necesarå ajusta-rea dozelor.

În concluzie, de¿i datele farmacocinetice sunt limitate,se considerå cå, la copii ¿i adolescen¡i, dozele de medicament(antipsihotice tipice) în mg pe kilogram corp necesare pentrua atinge concentra¡ii sangvine similare sunt mai mari decâtla adul¡i (Jatlow, 1987). Aceasta se datoreazå timpului deînjumåtå¡ire mai scurt, rezultat al unei rate mai crescutede metabolizare ¿i eliminare (Geller, 1991).

Cu toate acestea, copiii ¿i adolescen¡ii necesitå concentra¡iisangvine mai scåzute pentru a ob¡ine acelea¿i efecte clinicecare apar la adult la concentra¡ii mai mari. Aceasta sugereazåcå existå probabil diferen¡e care ¡in de particularitå¡ile specificeneuro-dezvoltårii. Astfel, dupå cum am aråtat anterior, copiiiau un nivel al densitå¡ii receptorilor D1 ¿i D2 mai mare decâtal adul¡ilor (Seeman et al, 1987), ei fiind mult mai sensibili laefectele neurolepticelor decât adul¡ii, fenomen care a fostobservat ¿i clinic (Varghese et al, 1991).

3.5.4. Indica¡iile antipsihoticelor tipice la copil¿i adolescent

Antipsihoticele tipice sunt folosite la copil ¿i adolescentîn tratamentul urmåtoarelor tulburåri:• Schizofrenie: Sunt folosite pentru tratarea simptomelor

pozitive, mai pu¡in pentru simptomele negative, iar pe celecognitive chiar le înråutå¡esc. Antipsihoticele tipice seutilizeazå pentru tratamentul în perioada acutå, de între¡i-nere/pe termen lung, având ca scop profilaxia recåderii.

• Tulburåri schizofreniforme;• Tulburåri schizoafective;• Tulburåri delirante;• Psihoze secundare unei cauze organice: tumorå cere-

bralå, demen¡å, abuz de substan¡e, afec¡iuni organice.În aceste cazuri se folosesc Antipsihoticele tipice cu po-ten¡å înaltå, care au risc mai mic de efecte cardiotoxice,anticolinergice, epileptogene.


• Tulburåri psihotice de scurtå duratå;• Tulburårile pervazive de dezvoltare;• Tulburarea bipolarå. În episoadele maniacale din tulbu-

rarea bipolarå tip I se folosesc neuroleptice în combina¡iecu timostabilizatoare: litiu, carbamazepinå, valproat,care au un debut mai lent al ac¡iunii. Se începe terapiacombinatå, apoi se întrerupe lent antipsihoticul.

• Tulburarea depresivå majorå cu elemente psihotice. Sefolose¿te un neuroleptic în combina¡ie cu un antidepresiv.

• Ticuri, Tulburarea Gilles de la Tourette. Se foloseschaloperidol ¿i pimozid.

• Retardul mental sever ¿i Tulburarea autistå care prezintåepisoade de psihomotorie, auto ¿i hetero agresivitate.

• Tulburarea de conduitå, Tulburarea de opozi¡ie, Tulbu-rarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie, Tulburarea obse-siv-compulsivå. Iritabilitatea extremå, absen¡a controluluiimpulsurilor, ostilitatea severå, hiperactivitatea marcatå,agita¡ia, care apar în aceste tulburåri, pot necesita folosireade neuroleptice cu poten¡å înaltå: 0,5-1 mg haloperidol pezi, cu riscul apari¡iei efectelor neurologice.

3.5.5. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor tipiceDatele ce vor fi prezentate în continuare sunt adaptate dupå

Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan and Sadock, 2002 cuinforma¡iile obtinute din monografiile firmelor producåtoare.

CLORPROMAZINA

Tratamentul la copii ¿i adolescen¡iIntervalul dozelor este de 10-300 mg/zi.Modul de administrare: fragmentat în 2-4 doze la început;

în timpul perioadei de între¡inere se administreazå în 1-2doze, cu cea mai mare dozå seara, la culcare.• Copiii cu vârste între 6 luni ¿i 12 ani:

Oral: doza unicå uzualå: 0,5 mg/kgc, repetatå la nevoie la4-6 ore. Dupå ce s-a atins doza eficace, care are efect clinicasupra simptomatologiei, se men¡ine o perioadå, dupå carese scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå lacare se men¡ine efectul de reducere a simptomelor), care sepåstreazå în timpul tratamentului de între¡inere.

Parenteral: doza unicå uzualå: 0,5 mg/kgc i.m., poate firepetatå la 6-8 ore dacå este necesar. Copiii cu vârste între6 luni ¿i 5 ani (pânå la 23 kg) vor primi maximum 40 mg/zi.


Copiii cu vârste între 5-12 ani (23-46 kg) vor primi pânå la75 mg/zi, cu excep¡ia cazurilor în care este necesarå cre¿te-rea lentå ulterioarå a dozelor.

Rectal: 1 mg/kg repetat la 4-6 ore.• Adolescen¡i:

Oral: se începe cu 10 mg de trei ori pe zi, pânå la 25 mg de4 ori pe zi. Cre¿terile ulterioare se fac cu 25-50 mg, de 3 ori pesåptåmânå. Dupå ce s-a atins doza eficace, care are efect clinicasupra simptomatologiei, se men¡ine o perioadå, dupå care sescad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå la carese påstreazå efectul de reducere a simptomelor), care se men-¡ine în timpul tratamentului de între¡inere.

Parenteral: 25 mg i.m. la pacien¡ii agita¡i. Se repetå la 1orå dacå este necesar. Este folositå când este necesarå ac¡iunearapidå pentru controlul simptomatologiei acute. Precau¡ie lahipotensiunea ortostaticå. Dozele ulterioare se administreazåla 4-6 ore.

TIORIDAZINA

Tratamentul la copii ¿i adolescen¡iIntervalul dozelor este de 10-300 mg/zi.Modul de administrare este în douå-patru doze pe zi.

Tratamentul ini¡ial se începe cu doze mici, care se cresctreptat, pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simptoma-tologiei).• Tioridazina este contraindicatå la copiii sub 1 an ¿i se admi-

nistreazå cu precau¡ie la copiii cu vârstå mai micå de 2 ani.• La copii cu vârste între 2-12 ani se recomandå doze

cuprinse între 0,5-3 mg/kg/zi.În formele de tuburåri moderate, se recomandå doza

ini¡ialå de 10 mg de 2-3 ori/zi. La pacien¡ii cu tulburåri severesau psihotici, spitaliza¡i, se recomandå doza ini¡ialå de 25mg,de 1-2 ori/zi. Dozele se cresc treptat pânå la doza eficace(cu efect clinic asupra simptomatologiei).• Adolescen¡i: doza ini¡ialå: 25-50 mg de 2-3 ori pe zi, apoi

se cresc dozele dacå este necesar pânå la doza maximåde 300 mg/zi.

TRIFLUOPERAZINA

Din nefericire nu se mai fabricå în România.Tratamentul la copii ¿i adolescen¡i

Intervalul dozelor este de 1-20 mg/zi.


Modul de administrare este în douå-trei doze/zi sau dozåunicå.

• Trifluoperazina nu se recomandå la copiii mai micide 6 ani.

• La copiii cu vârste între 6-12 ani, doza ini¡ialå este1mg în 1-2 doze, cu cre¿terea gradatå dacå estenecesar, pânå la 15 mg/zi.

• La copiii peste 12 ani, tratamentul ini¡ial se începecu doze mici, care se cresc treptat, doza ini¡ialå1-5 mg/zi, în douå prize. Apoi doza poate fi crescutåtreptat, pânå la doza eficace, cu efect clinic asuprasimptomatologiei, care este în general 15-20 mg/zi,rar se ajunge pânå la 40 mg/zi. Durata de atingere adozelor optime este 2-3 såptåmâni.

Apoi, dupå 2-3 såptåmâni de men¡inere a dozei optime,se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimåla care se påstreazå efectul de reducere a simptomelor), cucare se face tratamentul de între¡inere.

Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå cemen¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå pentru a deter-mina necesitatea men¡inerii tratamentului.

HALOPERIDOLUL

Tratamentul la copii ¿i adolescen¡iIntervalul dozelor este de 1-16 mg/zi.Modul de administrare este în 3-4 prize la ini¡ierea trata-

mentului, cea mai mare dozå administrându-se seara, laculcare. Dupå 1-2 såptåmâni, se poate trece la doza unicå,seara, la culcare.• Tratamentul cu haloperidol nu este recomandat la copiii

mai mici de 3 ani.• La copiii de 3-12 ani (15-40 kg), intervalele terapeutice sunt

de la 0,05-0,075 mg/kg/zi la pacien¡ii nonpsihotici (tulburareTourette) pânå la 0,15 mg/kg/zi la pacien¡ii psihotici.Ini¡ierea tratamentului se face cu doze mici de 0,5-1,5 mg/zi

( 0,25-0,5 mg de 2-3 ori pe zi), apoi doza se cre¿te treptat cu0,5 mg la 5-7 zile. Dozele maxime ¿i cele de între¡inere vor fiindividualizate în func¡ie de tipul patologiei, de intensitateatulburårii ¿i de råspunsul la tratament.

Sunt necesare 4-6 såptåmâni de men¡inere a dozei eficacepentru a apårea efectul clinic asupra simptomatologiei.Ameliorarea este înceatå, începând cu prima såptåmânå ¿icontinuând pânå la 6 såptåmâni. Unii pacien¡i pot deveni


supraseda¡i în momentul în care simptomatologia lor se ame-lioreazå; atunci se ajusteazå tratamentul, în sensul scåderiidozei de neuroleptic. Apoi se scad dozele pânå la doza mini-må eficace (doza minimå la care se påstreazå efectul dereducere a simptomelor).

Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå caremen¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå pentru a deter-mina necesitatea men¡inerii tratamentului.• La adolescen¡i: ini¡ial se folosesc doze de 0,5-5 mg de

2-3 ori pe zi, cu cre¿terea dozelor dacå este necesar pânåla 1-16 mg/zi.Tratamentul parenteral se face cu 2,5-5 mg, i.m., la 4-6 ore.

LEVOMEPROMAZINA

Tratamentul la copii ¿i adolescen¡iIntervalul dozelor este de 5-50 mg/zi.Modul de administrare este în douå-trei doze pe zi. Trata-

mentul ini¡ial se începe cu doze mici, care se cresc treptat,pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei).

În tratamentul oral se recomandå doza ini¡ialå de 25mg, de 2-3 ori/zi. Dozele se cresc treptat pânå la doza eficace(cu efect clinic asupra simptomatologiei). Apoi, dupå o pe-rioadå de tratament cu doza eficace, se scad dozele pânå ladoza minimå eficace (doza ce men¡ine controlul asuprasimptomatologiei).

Tratamentul parenteral se face cu 25-50 mg, i.m. Se poaterepeta de 3-4 ori pe zi. Se recomandå supravegherea ten-siunii arteriale.

ZUCLOPENTIXOL

Tratamentul la copii ¿i adolescen¡iIntervalul dozelor este de 5-40 mg/zi.Modul de administrare este în douå-trei doze pe zi. Doza-

jul trebuie adaptat stårii pacientului. Tratamentul ini¡ialse începe cu doze mici, care se cresc treptat, pânå la dozaeficace (cu efect clinic asupra simptomatologiei).

În tratamentul oral se recomandå doza ini¡ialå 1-5 mg,de 2-3 ori/zi. Dozele se cresc treptat cu câte 5 mg, la intervalde 2-3 zile, pânå la doza eficace (cu efect clinic asupra simp-tomatologiei). Apoi, dupå o perioadå de tratament cu dozaeficace, se scad dozele pânå la doza minimå eficace (dozace men¡ine controlul asupra simptomatologiei) cu care se


face tratamentul de între¡inere ¿i care se încadreazå în inter-valul 5-20mg/zi.

Tratamentul parenteral se face cu 5-10-20 mg pe zi, i.m. Sepoate repeta de 3-4 ori pe zi. La trecerea pe medica¡ia oralå seînmul¡e¿te doza administratå im, în mg, cu 2 ¿i se ob¡ine dozacare trebuie administratå per os.

3.5.6. Efectele secundare ale antipsihoticelor tipiceÎn realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii din Ka-

plan ¿i Sadock 2002, Lewis M. 1996 ¿i monografiile urmåtoarelorneuroleptice (care pot fi consultate pe site-ul www.mental-health.com): haloperidol, clorpromazina, tioridazina, mesori-dazina, pimozid, flupentixol, sulpiride, perfenazina, trifluope-razina, flufenazina, loxapina, zuclopentixol. De¿i antipsihoticeletipice prezintå numeroase efecte adverse, cele mai impor-tante din punctul de vedere al copiilor ¿i adolescen¡ilor suntefectele extrapiramidale, cu riscul de dezvoltare a diskinezieitardive, ¿i efectul asupra cogni¡iei.

a. Efectele extrapiramidale

Distonia acutå apare în primele ore, zile (zilele 1-5) dela ini¡ierea tratamentului sau la cre¿terea dozelor. Mi¿cåriledistonice pot fi reprezentate de contrac¡ii musculare lente,sus¡inute sau spasme care determinå mi¿cåri involuntare alemu¿chilor gâtului, apårând torticolis spasmodic, mi¿cåri alemandibulei, protruzia, torsionarea limbii, mi¿cåri ale între-gului corp: opistotonus, mi¿cåri ale ochilor, având ca rezultatcriza oculogirå (mi¿cåri superioare ¿i laterale ale ochilor saublefarospasmul), distonia glosofaringianå: dizartrie, disfagie,tulburåri de respira¡ie.

Profilaxia se poate face cu anticolinergice.Tratamentul se face cu anticolinergice i.m., difenhidra-

minå 25 mg po. sau i.m., diazepam 10 mg i.m.Parkinsonismul apare în perioada de 5-30 zile de la

ini¡ierea tratamentului. Se caracterizeazå prin: rigiditatemuscularå, hipertonie în roatå din¡atå, mers ¿ovåitor, blocajpostural, hipersaliva¡ie, tremor regulat grosier, faciesasemånåtor unei må¿ti (fijat), bradikinezie, akinezie (trebuiediferen¡iate de simptomele negative), sidromul iepurelui (tre-mor perioral focal, tremor fin al buzei inferioare).

Tratamentul constå în administrarea de agen¡i anticoli-nergici: benztropinå: 1-2 mg de 2-3 ori pe zi, cu ameliorareasimptomelor în 1-2 zile, difenhidraminå.


Acatizia poate apårea oricând în perioada de 5-60 zilede la ini¡ierea tratamentului. Constå în: senza¡ie subiectivåde disconfort muscular, care produce agita¡ie motorie, alter-narea adoptårii pozi¡iei ¿ezânde ¿i ortostatice ¿i senza¡iedisforicå generalå. Este necesarå reducerea dozelor. Poateså nu råspundå la medicamentele antiparkinsoniene. Pro-pranololul poate fi eficient.

Dischinezia tardivå. Apare dupå luni de tratament; risculcre¿te o datå cu prelungirea tratamentului ¿i cu doza cumulatå,dar poate apårea ¿i dupå perioade scurte cu doze mici.

Ratele de apari¡ie a diskineziei tardive, raportate la copii¿i adolescen¡i, au fost de 0-51%. Nu a fost raportat nici uncaz de diskinezie tardivå ireversibilå la copii ¿i adolescen¡i.

Este reprezentatå de mi¿cåri coreoatetozice ale musculaturiicapului, membrelor, trunchiului (mi¿cåri periorale, mi¿cåribru¿te, rapide, de råsucire ¿i de protruzie a limbii; mi¿cåri alemandibulei: mi¿cåri laterale ¿i de mestecare, strângerea buze-lor, grimase faciale; mi¿cårile degetelor, încle¿tarea pumnului;torticolis, spasmul care afecteazå mu¿chii posteriori ai gâtului,råsucirea trunchiului, proiectarea bruscå a bazinului cåtreanterior, dischinezia respiratorie).

Diskinezia tardivå poate apårea ¿i la reducerea dozei deneuroleptic ¿i, de obicei, este reversibilå în câteva såptå-mâni-luni.

Severitatea poate merge de la minimå la marcatå, cu im-posibilitatea de a desfå¿ura activitå¡i.

Profilaxia este cea mai importantå ¿i constå în selectareariguroaså a pacien¡ilor trata¡i cu neuroleptice, precum ¿iutilizarea dozelor minime eficace.

Nu existå un tratament adecvat. Medica¡ia antiparkin-sonianå poate înråutå¡i situa¡ia. Tratamentul este reprezentatde reducerea dozei de neuroleptic sau de înlocuirea lui cualtul: clozapina, olanzapina, quetiapina.

b. Sindromul neuroleptic malign

Se caracterizeazå prin:1. hipertermie, temperatura peste 38°C în absen¡a unor

cauze organice;2. efecte extrapiramidale severe: rigiditate muscularå, sem-

nul de roatå din¡atå pronun¡at, sialoree; distonie: crizeoculogire, retrocolis, opistotonus, trismus, disfagie, mi¿-cåri coreiforme, agita¡ie, posturi particulare de flexie-extensie, akinexie;


3. simptome autonome: hipertensiune, tahicardie, aritmii,diaforezå, incontinen¡å;

4. delirium, mutism, obnubilare, stupor, comå;5. modificåri de laborator: leucocitozå peste 15000/mmc,

cre¿terea nivelurilor sangvine ale creatinfosfokinazeipeste 1000 UI/ml, enzimelor hepatice, mioglobinei, mio-globinurie (rabdomiolizå), insuficien¡å renalå acutå.Dacå este netratat, poate duce la exitus.Tratament1. întreruperea neurolepticului ¿i internare obligatorie2. monitorizarea ¿i tratarea febrei, TA, ritmului cardiac,

debitului renal, tratarea simptomaticå a febrei, rehi-dratare.

3. se administreazå agoni¿ti dopaminergici pentru redu-cerea rigiditå¡ii musculare: bromocriptinå 20 mg/zi,5 mg la 4 ore; dantrolen 10 mg/zi, 0,8-2,5 mg/kg la6 ore; 5-10 zile.

Se evitå neurolepticul timp de 1 lunå, perioadå în carese monitorizeazå pacientul, întrucât existå riscul reapari¡ieisindromului neuroleptic malign.

La reluarea tratamentului, neurolepticul se reintroduceîncepând cu doze mici, crescând lent dozele. Se vor preferaneuroleptice cu blocare D2 reduså (cu poten¡å joaså), antipsi-hotice atipice, se vor evita neurolepticele depot.

c. SedareaApare în special în cazul tratamentului cu neuroleptice

cu poten¡å joaså, care au efect sedativ înalt: clorpromazina,tioridazina. Neurolepticele cu poten¡å înaltå au efect sedativredus. Efectul poate fi util la începutul tratamentului. Esteun efect deosebit de important pentru copiii de vârstå ¿colarå,afectându-le semnificativ activitatea ¿i randamentul ¿colar.

d. Efectele epileptogeneNeurolepticele cu poten¡å joaså (clorpromazina, tiorida-

zina) scad pragul convulsivant, determinând pe EEG apa-ri¡ia de unde lente, cu sincronizare crescutå.

e. Efectele cardiovasculareHipotensiunea ortostaticå apare mai frecvent în primele

zile de tratament cu antipsihotice tipice cu poten¡å joaså:clorpromazina, tioridazina, mai ales în cazul administråriii.m., dar dezvoltarea rapidå a toleran¡ei duce la ameliorarea


acestui simptom. Hipotensiunea se poate manifesta prin ståride le¿in, cåderi înso¡ite de traumatisme (copilul va trebuisupravegheat atent, în special la ini¡ierea tratamentului).

Efecte cardiace. Clorpromazina poate determina alungireaintervalelor QT, PR, aplatizarea undei T, subdenivelareasegment ST. Tioridazina are efecte marcate asupra undei T,iar în doze mari poate produce aritmii maligne, moartea subitå.

f. Efectele anticolinergice perifericeUscarea mucoasei bucale ¿i nazale, reten¡ie urinarå,

constipa¡ie, vedere neclarå, midriazå. Apar mai frecvent laantipsihotice cu poten¡å joaså: clorpromazina, tioridazina,mesoridazina, trifluoperazina.

g. Efectele endocrineSe datoreazå cre¿terii secre¡iei de prolactinå ¿i sunt re-

prezentate de ginecomastie, galactoree, impoten¡å, ame-noree, inhibarea orgasmului. Cre¿terea în greutate este unuldintre efectele tratamentului cu antipsihotice tipice.

Cavazzoni et al, 2001 au prezentat rezultatele unui studiureferitor la riscul de apari¡ie a diabetului zaharat în cursultratamentului antipsihotic. Inciden¡a anualå descriså de apa-ri¡ie a diabetului zaharat la 1000 pacien¡i pe an a fost de71-119 pacien¡i la 1000 pentru tioridazinå ¿i 70-100 pacien¡ila 1000 pentru haloperidol.

h. Efectele oftalmologiceÎn urma tratamentului cu clorpromazinå poate apårea

pigmentarea benignå a retinei (depozite alb-cafenii la nivelulcristalinului anterior, corneei posterioare, vizibile la lampacu fantå, care pot progresa cåtre granule opace albe/galbencafenii, de formå stelatå. Pe conjunctivå apare un pigmentde culoare cafenie). Nu determinå afectare retinianå, iaracuitatea vizualå este påstratå. Apare la persoane care auingerat 1-3 kg clorpromazinå în timpul vie¡ii.

Tratamentul cu tioridazinå la doze > 800 mg/zi poateproduce pigmentarea ireversibilå a retinei. Debutul estecu vedere nocturnå dificilå, putând progresa ¿i dupå întreru-perea tratamentului, ducând la cecitate.

i. Efectele hematologiceLeucopenia tranzitorie cu un numår de leucocite aproape

de 3500/mm3 poate apårea frecvent, dar nu are poten¡ialgrav. Agranulocitoza poate apårea cu o frecven¡å de 5/10000


pacien¡i, în primele luni de tratament cu clorpromazinå,tioridazinå. Rar apar: purpurå trombocitopenicå ¿i non-trombocitopenicå, anemie hemoliticå, pancitopenie.

j. Efectele anticolinergice centraleAgita¡ie severå, dezorientare în timp ¿i spa¡iu, fa¡å de

persoane, halucina¡ii, convulsii, febrå, dilatare pupilarå; înformele severe: stupoare, comå.

k. Efectele dermatologiceApar în cazul tratamentului cu neuroleptice cu poten¡å

joaså. Apar erup¡ii cutanate: erup¡ie urticarianå, maculo-papularå, pete¿ii, erup¡ie edematoaså. Clorpromazina poatedetermina o reac¡ie de fotosensibilizare similarå arsurii so-lare severe.

l. IcterulRar, poate apårea icter obstructiv sau colestatic. Clinic

se manifestå prin dureri abdominale în etajul superior, grea-¡å, vårsåturi, icter franc sau subicter, febrå, rash, iar probelede laborator aratå cre¿terea bilirubinei serice, a transami-nazelor hepatice ¿i fosfatazei alkaline. Apare de obicei laini¡ierea tratamentului (în prima lunå) ¿i impune întreru-perea acestuia.

3.5.7. Interac¡iunile medicamentoaseale antipsihoticelor tipice

Antipsihoticele tipice interac¡ioneazå atât cu alte medica-mente psihotrope cât ¿i cu alte medicamente. Efectele rezul-tate din aceste interac¡iuni pot diminua/cre¿te eficacitateaantipsihoticå sau pot determina fenomene toxice impor-tante, a¿a încât trebuie cunoscute de clinician.

Vom prezenta în tabelul 3.8 cele mai importante interac-¡iuni cu alte medicamente.

3.5.8. Neurolepticele depotFolosirea preparatelor retard, în special la copil ¿i ado-

lescent, nu este foarte agreatå, datoritå riscului cre¿terii efec-telor adverse, în special al dischineziei tardive.

Totu¿i, aceste medicamente se folosesc în cazuri speciale,în cazurile în care nu putem fi siguri de administrarea zilnicåa tratamentului. Existå, de asemenea, persoane care preferåadministrarea unui preparat injectabil o datå la câteva såp-tåmâni, în loc så „înghitå zilnic pastile“.


Tabelul 3.8.Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor tipice (dupå

Kaplan ¿i Sadock, 2002).Medicamentul Mecanism Efect clinic

Antiacide, cimetidinåcårbune activ, colestiraminå

Scad absorb¡ia intestinala neurolepticelor

å Sc derea concentra¡iei ¿ia efectului antipsihotic

å

AnticolinergiceAnticolinergice,Antidepresive triciclice

Scad absorb¡ia intestinalSumare activitateanticolinergic

å

å

Sc derea concentra¡iei ¿ia efectului antipsihoticToxicitate anticolinergicå

å

Anticonvulsivante:carbamazepina,fenitonina,acidul valproic

Carbamazepina e inductoral metabolismului neuro-lepticelor. Sc derea meta-bolismului fenitoinei. Neu-rolepticele inhib metabo-lismul acidului valproic

å

å

Sc derea concentra¡ieineurolepticelor. Sc dereanivelurilor fenitoinei.Cre¿terea t 1/2, nivelu-rilor acidului valproic

åå

Antidepresivele:Antidepre-sive triciclice, Inhibitoriselectivi ai recapt riiserotoninei

å

Fluvoxamina inhibmetabolismul haloperi-dolului. ADT inhibmetabolismul neurolepti-celor prin inhibi¡ie compe-titiv . ADT ¿i neurolep-ticele î¿i reduc reciprocrata metaboliz rii.ISRS altereaz metabo-lismul neurolepticelor;interac¡iune farmacodi-namic

å

å

å

åå

å

Cre¿terea concentra¡ieihaloperidoluluiCre¿terea concentra¡ieineurolepticelorCre¿terea concentra¡iilorplasmatice ale ambelormedicamente. Efecteanticolinergice, sedative,hipotensoare aditive.Cre¿terea conc. plasmaticea neurolepticelor. Instalarebrusc a EEPå

Antidepresivele:antagoni¿tirec. beta NA, inhibitoriselectivi ai enzimei deconversie, guanetidina,metildopa, clonidina,propranololul

Antipsihoticele tipice auefect cu cel al anti HTA.Neurolepticele inhib efec-tele hipotensoare ale metildopa, guanetidinei propra-nololului. Efect variabil,Poten¡area efectelor clo-nidinei. Neurolepticele ¿ipropranololul î¿i cresc re-ciproc concentra¡iile.

å

Hipotensiune severInhibarea efectuluihipotensorHipo/hiper TA

å

Deprimante SNCbarbiturice, meperadina,benzodiazepine, alcool

Fenobarbitalul inducemetabolismul neurolep-ticelor.Meperidina: efect aditivde deprimare a SNCCre¿terea efectului far-macologic al BDZAlcool: efect aditiv dedeprimare a SNC

Sc derea concentra¡ieineurolepticelor

Hipotensiune ¿i sedare

Depresie respiratorie,stupoare, hipo TATulb. psihomotorii

å

Cimetidina Inhibarea metabolismuluineurolepticelor.

Cre¿terea nivelului plas-matic al neurolepticelor ¿ial efectelor adverse

Disulfiram Alterarea metabolismuluineurolepticelor.

Cre¿terea concentra¡ieineurolepticelor

Bromocriptina Neurolepticele antagoni-zeazå rec. D2

Cre¿terea niveluluiprolactinei

Litiu Rar neurotoxicitateMedicamente noradre-nergice

Hipo TANeurolepticele antagoni-zeazå efectul presor

Amfetamine Sc derea efectuluiamfetaminelor. Amfetami-nele pot agrava psihoza

åSc derea efectului farma-cologic al amfetaminelorAc¡iune asupra psihozei

å

Cofeina Sc dere efectåFormeaz precipitat cuneurolepticele.

å


Pacientul ¿i familia acestuia vor fi informa¡i asupra aces-tor aspecte. ªi în cazurile medicamentelor retard se vorfolosi dozele minime eficace.

Vom prezenta în tabelul 3.9. medicamentele retard dispo-nibile în prezent.

Pentru administrarea neurolepticelor depot este nece-sarå cunoa¿terea peak-ul (vârful maxim de distribu¡ie) ¿i acurbelor de dispersie pentru fiecare preparat, în func¡ie decare se stabilesc intervalele dintre doze.

3.6. Antipsihoticele atipice

Antipsihoticele atipice sunt un grup de substan¡e cu struc-turå chimicå diferitå, caracterizate prin urmåtoarele pro-prietå¡i, care le diferen¡iazå de Antipsihoticele tipice (cla-sice) (H.Remschmidt et al, 2000):

• un profil diferit al legårii de receptor, comparativ cual neurolepticelor clasice (legare scåzutå de receptoriidopaminici, afinitate înaltå pentru receptorii 5-HT2A¿i α1), care e responsabil pentru ac¡iunea lor diferitå;

• ratå scåzutå a efectelor adverse extrapiramidale, cao consecin¡å a profilului legårii de receptori;

Tabelul 3.9.Neurolepticele retard

ANTIPSIHOTICE depozit

20-40mg/2-3s pt.100 mg/3-4s pt.200 mg/s pt.

50mg/s pt.

å

åå

å

fiole 2%40 mgfiole 10%100mgfiole200-500mg

fiole 50mg

Fluanxol

Clopixol

Haldol

Flupentixol

Zuclopentixoldecanoat

Haloperidol

Trat. deîntre-¡inere

SchizofrenieTulb. psiho-ticeTulb. afectivebipolare

Tratament episodacut delirant

ANTIPSIHOTICEdepozit/Indica¡ii

DenumireaComunåInterna-¡ionalå

Denu-mirea

comer-cialå

PrezentareMod de

administrare

Tabelul 3.8. (continuare)Sc derea concentra¡ieiplasmatice a neurolep-ticelor

åInduc¡ia enzimelorhepatice

Warfarina Sc derea timpului desângerare

åAntipsihotice. Reducereaconcentra¡iei sangvine awarfarinei

Agen¡i care prelungescQT

Evitarea administr riiconcomitente

åSumarea ac¡iunii cu tiori-dazina, fenotiazepinele,pimozidul

Warfarina Sc derea timpului desângerare

åAntipsihotice. Reducereaconcentra¡iei sangvine awarfarinei


• eficacitatea mai mare pe simptomele negative, compa-rativ cu neurolepticele clasice;

• absen¡a hiperprolactinemiei ¿i un nivel scåzut al altorefecte adverse.

Primul antipsihotic atipic – clozapina – a fost consideratini¡ial ineficient ca antipsihotic, din cauza absen¡ei efectelorextrapiramidale, deoarece, dupå cum am mai aråtat, con-form ipotezei dopaminice a schizofreniei, efectele extrapira-midale erau considerate esen¡iale pentru activitatea antipsi-hoticå (H. Remschmidt et al, 2000).

3.6.1. Proprietå¡ile farmacodinamice ale medicamentelorantipsihotice atipice / Ac¡iunea pe receptori

Prezentåm în tabelul 3.10. datele actuale privind ac¡iuneala nivelul receptorilor a antipsihoticelor atipice precum cloza-pina, olanzapina ¿i risperidona, care se folosesc pe scarå des-tul de largå în psihiatria copilului ¿i adolescentului.

Pentru alte antipsihotice atipice, ca sertindolul, quetia-pina, ziprasidona nu existå încå suficientå experien¡å lacopil ¿i adolescent, dar le vom prezenta totu¿i, deoarecevor fi folosite cu siguran¡å în viitorul apropiat ¿i la aceaståcategorie de vârstå.

Antipsihoticele atipice au ac¡iune selectivå pe receptoriiD2 la nivel mezolimbic ¿i amigdalian, în contrast cu tractuldopaminergic nigrostriat, ceea ce explicå rata scåzutå a efec-telor secundare.

Clozapina este diferitå de antipsihoticele clasice printr-omai mare activitate inhibitorie a „reac¡iei de trezire“, prinfaptul cå nu inhibå inducerea comportamentului stereotipdeterminatå de apomorfinå ¿i amfetamine, nu induce cata-lepsie, nu determinå supersenzitivitate GABAergicå, nudepolarizeazå ¿i nu blocheazå neuronii dopaminergici nigro-striatali la administrare cronicå.

De asemenea, prezintå afinitate de la moderatå la înaltåpe receptorii D1¿i D4, receptorii serotoninici 5-HT2,noradrenergici α1 ¿i α2 noradrenergici, M1 muscarinic ¿i H1histaminic. În plus, prezintå oarecare afinitate ¿i pentrureceptorii serotoninici 5-HT6 ¿i 5-HT7 (Remschmidt et al,2000).

Olanzapina a fost descoperitå ca urmare a cercetårilorpentru un agent antipsihotic cu un profil al legårii de receptorisimilar clozapinei, dar fårå efectele adverse ale acesteia, înspecial agranulocitoza (Remschmidt et al, 2000). Olanzapina


Tabelul 3.10.Ac¡iunea pe receptori a antipsihoticelor atipice (dupå Gerlach ¿i

Peacock, 1995 cita¡i de Marinescu D., Udri¿toiu T., Chiri¡å V, 2001)Ac¡iunea pe receptori

Anti D2 SulpiridAntisulpirid

D 2, 3, 4D 2, 3 presinaptici: la doze miciD 2, 3 postsinaptici: la doze mari

Efecte

D 2, 3 de la nivelul structurilorlimbice, slab la nivelul striatului

Efect antipsihoticasupra simptomelorpozitive ¿i negative

Anti D2/5HTsauAnti 5HT2/alfa 1NA

Risperi-dona

Par ial anti D2Puternic anti 5HT2APar al anti 1, 2 NAPar ial anti H1Afinitate scåzut pentru 5HT1C,1D, 1A ¿i pentru D1, situsurilesigma, sensibile la haloperidolF r afinitate pentru M, 1, 2 NA

¡

¡i a¡

å

å å a

Efect antipsihoticEfect EEP

Sertindol Anti 5HT2; alfa 2NA

Ziprasidona Anti 5HT 1D, 2A, 2CAnti D2, 3, 4Anti NA/H1slab anti D1, M1 a1agonist 5HT1Ainhibitor receptare 5HT, NA

a

Prop. antidepresive

Ac¡iuneantagoniståmultiplå

Clozapina Puternic anti D 1, 3, 4 / HT2A/alfa 1 NAAnti M1Anti H1Slab anti D2 striatali Nu determinå EEP

Olanzapina Afinitate înaltå cu efect antiD1, 2, 4 ¿i 5HT2A, 2C, 2B;5HT6/ ¿i alfa 1 NA/ M1-5/ ¿iH1 Slab efect GABA A,beta NA

Antagonism D, 5HT2A

Antagonism M1-5Antagonism H1

Antagonism alfa1 NA

Efect antipsihoticEfect antimuscarinicSomnolen¡åHipertensiuneortostaticå

Quetiapina Moderat Anti 5HT2A, 5HT6Slab anti D1, 2/alfa 1, 2NA/H1Fårå efect pe rec. M, GABA

interac¡ioneazå cu un spectru larg de receptori, avândafinitate de la moderatå pânå la înaltå pe receptorii D1-4,5-HT2A,C, α1, M1 ¿i H1.

În compara¡ie cu Antipsihoticele tipice, afinitatea olan-zapinei pentru familia receptorilor dopaminici este relativscåzutå ¿i relativ înaltå pentru receptorii serotoninici. Aceastaar putea explica, la fel ca ¿i pentru clozapinå, de ce olanzapinaeste mai eficientå pe simptomele negative ¿i cele legate dedispozi¡ie la pacien¡ii cu schizofrenie (Remschmidt et al, 2000).

Profilul legårii de receptori poate explica, de asemenea,¿i efectele adverse.


Astfel, efectele anticolinergice rezultå din interac¡iuneacu receptorii muscarinici, în timp ce sedarea poate fi atri-buitå efectelor pe receptorii adrenergici ¿i muscarinici.

Unul dintre cele mai pronun¡ate efecte adverse este cre¿-terea în greutate, ca rezultat al antagonismului pe receptoriiserotoninergici.

Reducerea riscului pentru efecte extrapiramidale (inclusivdischinezia tardivå) se datoreazå, dupå cum am mai aråtat,slabei blocåri D2, în special la nivel nigrostriatal, în combina¡iecu ac¡iunea antimuscarinicå (Remschmidt et al, 2000).

Comparativ cu clozapina, olanzapina are o ac¡iune maislabå pe receptorii α adrenergici, având un risc mai scåzutpentru hipotensiune ortostaticå.

Conform datelor actuale, risperidona are o activitateantipsihoticå mediatå printr-o combina¡ie între antagonis-mul pe receptorii D2 ¿i antagonismul pe receptorii 5-HT2A.Prezintå, de asemenea, afinitate de la moderatå la înaltåpe receptorii D1-4, 5-HT2A,C, α1, α2 ¿i H1.

Profilul diferit al legårii de receptori a risperidonei, com-parativ cu al olanzapinei ¿i clozapinei, explicå diferen¡eleîn ceea ce prive¿te efectele terapeutice ¿i cele adverse(Remschmidt et al, 2000).

Profilul de legare pe receptori al antipsihoticelor atipicela copil ¿i adolescent nu prezintå diferen¡e în raport cu celde la adult (Stigler K. et al, 2001) (tabelul 3.11.).

3.6.2. Proprietå¡ile farmacocinetice ale medicamentelorantipsihotice atipice

În realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii dinKaplan ¿i Sadock 2002, Lewis M, 1996 ¿i monografiile fir-melor producåtoare, care pot fi consultate pe site-ul www.mentalhealth.com.

Toate antipsihoticele atipice ating peak-ul plasmatic în câtevaore. Cea mai mare parte a medicamentului este imediatmetabolizatå ¿i inactivatå, majoritatea fiind metabolizatå lanivel hepatic; rezultå un numår diferit de metaboli¡i ai antipsi-hoticelor atipice, care pot fi detecta¡i în sânge sau în urinå.

Monitorizarea nivelului sangvin al neurolepticelor esteun instrument important ¿i util pentru controlul calitå¡iitratamentului ¿i evitarea supradozårii (Remschmidt et al,2000).

În ¡ara noastrå, din motive financiare, nu se efectueazåde rutinå monitorizarea concentra¡iei de neuroleptic.


Nivelurile serice ale medicamentelor ¿i metaboli¡ilor aces-tora depind de câ¡iva parametri, cum sunt: activitatea siste-mului citocromului P450 de la nivel hepatic (putând deter-mina o metabolizare intenså sau såracå) ¿i al¡i factori, precumvârsta, sexul, fumatul, medica¡ia asociatå etc. (Remschmidtet al, 2000).

RISPERIDONARisperidona este un benzioxazol derivativ descoperit de

Janssen.Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå, sub

formå de tablete, solu¡ie, dar existå ¿i varianta i.m. depot.Absorb¡ia este incompletå. Dupå administrarea oralå, se

absoarbe în propor¡ie de 70-85%; preparatul lichid are o maibunå absorb¡ie oralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia.

Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic,sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450IID6 debrisoquinhidroxilazå, prin hidroxilare, fiind transformatå în meta-bolitul activ: 9-hidroxi-risperidonå. Ac¡iunea farmacologicåeste datå de efectele însumate ale risperidonei ¿i metaboli-tului såu. Biodisponibilitatea este de 70%.

Se leagå de proteinele plasmatice, în primul rând dealbuminå, în propor¡ie de 90% risperidona ¿i 77% metabolitul.Acestea au distribu¡ie largå în organism, traverseazå barierahematoencefalicå ¿i placenta ¿i trec în laptele matern.

Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså la 1 orå;concentra¡ia plasmaticå este dependentå de dozå.

T½ este de 20 ore, astfel cå se poate administra în dozåunicå zilnicå. Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabi-le¿te într-o zi. Eliminarea se face prin urinå (85%) ¿i materiifecale; 1% se eliminå nemodificatå. Ratele clearance-uluisunt modificate la copii, båtrâni ¿i la cei cu afectare renalå.

La pacien¡ii care prezintå afectare renalå, clearance-ulsumei risperidonå plus metabolit este redus cu 60%, fiindnecesarå reducerea dozelor.

Tabelul 3.11.Efectul clinic în func¡ie de modalitatea de ac¡iune pe receptori a

neurolepticelorAc¡iunea pe receptori

Antagonism D, 5HT2A

Antagonism M1-5

Antagonism H1

Antagonism 1NA�

Efectul

Efect antipsihotic

Efectele antimuscarinice

Somnolen¡a

Hipotensiunea ortostaticå


La pacien¡ii care prezintå afectare hepaticå, frac¡iunealiberå cre¿te cu 35% datoritå scåderii proteinelor plas-matice (albumina), astfel cå se recomandå scåderea dozelor.

OLANZAPINA

Olanzapina, descoperitå de Eli-Lilly, este o thienoben-zodiazepinå derivativå.

Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå,dar existå ¿i varianta parenteralå.

Absorb¡ia este incompletå (85%) dupå administrareaoralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia.

Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic(40%), sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450, pringlucuronidare directå ¿i oxidare oxidarea fiind mediatå desistemul enzimelor con¡inând FMO-flavin; se ob¡in meta-boli¡i inactivi.

Biodisponibilitatea este de minimum 50%.Se leagå de proteinele plasmatice: de albuminå în pro-

por¡ie de 93%. Are distribu¡ie largå în ¡esuturi.Traverseazå bariera hematoencefalicå, placenta ¿i trece

în laptele matern.Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 6 ore

dupå administrare oralå ¿i în 15-45 minute dupå adminis-trare i.m.

T½ este de 30 ore. Olanzapina se administreazå în dozåunicå zilnicå 10 mg oral sau 2 doze de 5 mg. i.m., se admi-nistreazå maximum 3 doze de 10 mg la 4 ore.

T½, clearance-ul, volumul de distribu¡ie nu sunt diferitela forma i.m.; diferå doar rata de absorb¡ie ¿i perioada încare se atinge concentra¡ia maximå, iar concentra¡ia maxi-må plasmaticå este mai înaltå.

Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te într-osåptåmânå.

Eliminarea se face prin urinå (57%) ¿i fecale 30%; 7%este eliminatå nemodificatå.

La pacien¡ii care prezintå afectare renalå: olanzapinaeste înalt metabolizatå înainte de excre¡ie, doar 7% esteeliminatå nemodificatå, astfel cå disfunc¡ia renalå nu areimpact asupra eliminårii ¿i nu este necesarå reducereadozelor, dacå se administreazå o singurå dozå. Nu au foststudiate efectele afectårii renale asupra eliminårii.

Afectarea hepaticå poate influen¡a clearance-ul; dar nus-au gåsit diferen¡e la pacien¡ii cu cirozå severå (motivele


nu au fost încå elucidate) Prin urmare, nu este necesaråreducerea dozelor în aceste cazuri.

CLOZAPINAClozapina, primul neuroleptic atipic, este o dibenzodia-

zepinå derivativå. A fost descoperitå de Wander prin va-ria¡ia sistematicå a compu¿ilor heterociclici ¿i introduså înpractica clinicå în 1972.

Majoritatea efectelor adverse importante pe supresiamåduvei hematogene, cu agranulocitozå a dus la pierdereaacceptårii acestui medicament în practica clinicå curentå, fiindfolosit doar în cadrul unui protocol strict monitorizat, pentruprotejarea fa¡å de aceste efecte adverse (Remschmidt et al,2000).

Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oralå.Absorb¡ia este incompletå: 90-95% dupå administrarea

oralå. Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia.Metabolizarea se face hepatic, la primul pasaj.Biodisponibilitatea este de 50-60%.Clozapina se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie

de 95%.Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 1-4 ore.T1/2 este de 10-16 ore; se administreazå în douå doze zilnice.

Concentra¡ia plasmaticå maximå cre¿te propor¡ional cu doza.Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te în 3-4 zile.Eliminarea. Se eliminå (metabolizatå aproape complet

înainte de eliminare) 50% prin urinå, 30% prin fecale.La pacien¡ii care prezintå afectare renalå sau hepaticå

severå, clozapina este contraindicatå.

QUETIAPINAAdministrarea se face pe cale oralå.Absorb¡ia. Alimentele nu influen¡eazå rata ¿i propor¡ia

absorb¡iei.Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic,

sub ac¡iunea enzimelor citocromului P450 3A4, 2D6; meta-boli¡ii rezulta¡i sunt inactivi. Quetiapina este în principal¿i extensiv metabolizatå hepatic.

Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 83%.Traverseazå bariera hemato-encefalicå, placenta ¿i trece

în laptele matern.Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 1-2 ore.T½ este de 6 ore. Quetiapina se administreazå în 2-3

doze zilnice.


Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te în 1-3 zile.Eliminarea este 73% renalå, 21% prin fecale. 1% se eli-

minå nemetabolizatå.La pacien¡ii care prezintå afectare renalå, clearance-ul

quetiapinei este redus cu 25%, fiind necesarå adaptarea dozelor:reducerea dozelor ini¡iale ¿i cre¿terea treptatå a dozelor.

Alterårile proteinelor plasmatice ¿i ale acizilor gra¿i potmodifica legarea de proteine ¿i farmacocinetica.

În afectarea hepaticå, clearance-ul este redus cu 25%,fiind nevoie ¿i în aceste cazuri de adaptarea dozelor.

La copiii peste 12 ani ¿i adolescen¡i nu existå diferen¡eîn profilul farmacocinetic, comparative cu adultul.

ZIPRASIDONAAdministrarea se face pe cale oralå, dar existå ¿i varianta

i.m.Absorb¡ia. Alimentele bogate în gråsimi cresc absorb¡ia:

administrarea se face în timpul sau imediat dupå maså.Metabolizarea se face intensiv la nivel hepatic, la primul

pasaj, pe 4 cåi metabolice, sub ac¡iunea enzimelor citocro-mului P450.

Are o biodisponibilitate de 59%.Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 99%.Traverseazå bariera hemato-encefalicå, placenta ¿i trece

în laptele matern.Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 3-5 ore

dupå administrare oralå ¿i în 30-45 minute dupå adminis-trare i.m. a 10 mg.

T½ este de 5-10 ore; motiv pentru care se administreazåîn douå doze zilnice.

Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se stabile¿te în 1-3zile dupå 2 doze.

Eliminarea se face prin urinå ¿i fecale.La pacien¡ii care prezintå afectare renalå indiferent dacå

este u¿oarå, moderatå sau severå, nu existå diferen¡e farma-cocinetice, deci nu este necesarå modificarea dozelor.

În caz de afectare hepaticå medie-moderatå cre¿te concen-tra¡ia plasmaticå, cu 26%, fiind necesarå reducerea dozelor.

AMISULPRIDULAdministrarea se face pe cale oralå.Absorb¡ia. Mesele bogate în carbohidra¡i reduc biodispo-

nibilitatea administrårii orale.


Metabolizarea se face la nivel hepatic, dar este foarteslabå (doar 4% din dozå). Se ob¡in 2 metaboli¡i inactivi.

Are o biodisponibilitate de 48%.Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 17%.

Are o distribu¡ie largå ¿i rapidå în ¡esuturi.Traverseazå bariera hemato-encefalicå, placenta ¿i trece

în laptele matern.Concentra¡ia plasmaticå maximå: medicamentul atinge

2 vârfuri plasmatice (la 1 orå ¿i la 4 ore).T½ este de 12 ore. Astfel, se administreazå în 1-2 doze

zilnice.Eliminarea renalå este majoritarå, medicamentul elimi-

nându-se nemodificat în propor¡ie mare (22%).La pacien¡ii care prezintå afectare renalå, apare redu-

cerea clearance-ului, propor¡ional cu scåderea clearance-ului la creatininå.

Este necesarå scåderea dozelor.În afectarea hepaticå, nu este necesarå reducerea do-

zelor (deoarece amisulpridul este supus unei metabolizårihepatice minime).

3.6.3. Indica¡iile antipsihoticelor atipice la copil¿i adolescent

Principalele indica¡ii pentru antipsihoticele atipice suntîn episodul acut ¿i ca tratament de între¡inere în schizofrenii¿i în mod deosebit în tratamentul schizofreniilor cronice ¿irefractare.

De asemenea, datoritå riscului scåzut pentru efecteadverse extrapiramidale (cum este dischinezia tardivå),existå o tendin¡å de a lårgi paleta indica¡iilor (H. Remsch-midt et al, 2000).

Alte indica¡ii sunt reprezentate de tulburårile pervaziveale dezvoltårii, tulburarea Tourette, tulburarea obsesiv-com-pulsivå, THDA etc (de¿i aceste condi¡ii ¿i tulburåri nu aufost stabilite încå drept indica¡ii terapeutice ferme, probabilcå studiile viitoare vor consacra aceste medicamente catratament al multora dintre ele) (H. Remschmidt et al, 2000).

H. Remschmidt et al, 2000, recomandå antipsihoticeleatipice la copii ¿i adolescen¡i în urmåtoarele situa¡ii:

• Schizofrenie – episodul psihotic acut, caracterizat priniluzii, halucina¡ii, tulburåri de gândire, comportamentagresiv ¿i „acting – out“;

• Schizofreniile cronice ¿i refractare la tratament;


• Suprimarea simptomelor ¿i profilaxia recåderilor înschizofreniile acute ¿i cronice – tratament pe termenlung.

Suntem convin¿i cå, pentru multe tulburåri, doar rigorileimpuse de aprobarea oricårui medicament, în special la copil¿i adolescent, au fåcut ca tratamentul cu antipsihotice atipiceal acestora så nu fie încå aprobat oficial.

Probabil cå, în viitorul foarte apropiat, se va defini spec-trul indica¡iilor tratamentului cu antipsihotice atipice la copil¿i adolescent.

Atât din ra¡iuni medicale cât ¿i medico-legale, este impe-rativå informarea pacien¡ilor ¿i familiilor acestora privindbeneficiile acestui tip de tratament, dar ¿i riscurile lui, speci-ficând de fiecare datå dacå medicamentul folosit a fost apro-bat pentru tulburarea în cauzå sau pentru grupa de vârstådin care face parte pacientul.

De asemenea, este necesarå monitorizarea riguroaså cli-nicå ¿i de laborator, informând pårin¡ii când trebuie så seprezinte la medic pentru evaluårile de rutinå, dar ¿i ce simp-tome, legate de efectele secundare sau de evolu¡ia bolii,vor trebui så îi alerteze pentru a se adresa medicului întrevizitele programate.

Prezentåm în tabelul 3.12. indica¡iile antipsihoticeloratipice recomandate recent de Stigler K et al, 2001 ¿i Kaplan¿i Sadock, 2002, sistematizate în tabelul urmåtor.

3.6.4. Utilizarea clinicå a antipsihoticelor atipiceÎn realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii din

Kaplan ¿i Sadock 2002, Lewis M 1996 ¿i monografiile firmelorproducåtoare, care pot fi consultate pe site-ul www. mental-health.com.

RISPERIDONALa copii ¿i adolescen¡i sunt acceptate doze cuprinse între

1-6 mg/zi. Dozele mai mari de 6mg/zi nu s-au dovedit maieficiente decât cele mai mici, în schimb sunt asociate cumai multe efecte adverse.

Modul de administrare: se recomandå administrarea îndouå prize sau dozå unicå seara.• Copii. Ini¡ierea tratamentului se face cu doze mici, care

se cresc treptat, doza ini¡ialå fiind de 0,25 mg/zi, în 2prize sau dozå unicå seara, timp de 1 såptåmânå. Apoidoza poate fi crescutå treptat, cu 0,25 mg/såpt. Durata


Tabelul 3.12.Indica¡iile antipsihoticelor atipice la copil ¿i adolescent (Stigler K

et al, 2001; Kaplan ¿i Sadock, 2002)Tulburåri psihotice acute ¿i cronice: Schizofrenie:pentru simptome pozitive, negative, cognitive;

Tulburare schizoafectivå

Schizofrenie cu debut în copilårie, rezistentå latratament

ClozapinaOlanzapinaQuetiapina

Diskinezie tardivå severå ClozapinaOlanzapinaQuetiapina

Când existå efecte secundare severe, intolerabiledatorate altor neuroleptice (cre¿terea în greutate,anomalii hematologice induse de clozapinå)

Quetiapina

Tulburåri psihotice secundare traumatismelorcraniocerebrale, demen¡e SIDA, tratamentemedicamentoase

RisperidonaOlanzapina

Tulburåri pervazive de dezvoltare RisperidonaClozapina

Adjuvant al antidepresivelor în tratamentulacut al episodului depresiv major cu elementepsihotice

Risperidona

Episod maniacal acut (mai pu¡in eficientå decâtlitiul, valproatul, carbamazepina) în Tulburareabipolarå tip I

Olanzapina

Tulburarea bipolarå cu ciclicitate rapidå RisperidonaAdjuvant în tulburarea bipolarå refractarå Clozapina

Olanzapina

Simptome depresive ¿i anxioase în Schizofrenie OlanzapinaQuetiapinaZiprasidona

Ticuri, Sindrom Gilles de la Tourette RisperidonaSulpirid

Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie RisperidonaAuto/hetero agresivitate la copii Risperidona

OlanzapinaQuetiapina

Tulburarea de conduitåTulburarea de opozi¡ie

Risperidona

Tulburarea obsesiv compulsivå

RisperidonaOlanzapinaQuetiapinaZiprasidonaAmisulprid

Sulpirid

RisperidonaOlanzapina

este de 4-6 såptåmâni pentru doza eficace, pentru a atin-ge efectul clinic asupra simptomatologiei.Apoi, se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza minimå

la care se påstreazå efectul de reducere a simptomelor).Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå care

men¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå, pentru a


determina necesitatea men¡inerii tratamentului. Doza zil-nicå de între¡inere este cuprinså între 0,5-3 mg.• Adolescen¡i. Tratamentul se introduce cu doze mici, care

se cresc treptat, doza ini¡ialå fiind de 1-2 mg/zi, în 2prize sau dozå unicå seara. Apoi doza poate fi crescutåtreptat, cu 1 mg/dozå, la interval de 2-3 zile/1 såptåmânå,pânå la 4-6 mg/zi. Durata este de 4-6 såptåmâni pentrudoza eficace, pentru a atinge efectul clinic asupra simpto-matologiei.Apoi, se scad dozele pânå la doza minimå eficace (doza

minimå la care se påstreazå efectul de reducere a simpto-melor).

Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå caremen¡ine remisiunea, cu reevaluare periodicå, pentru a de-termina necesitatea men¡inerii tratamentului.

OLANZAPINATratamentul la adolescen¡i se face cu doze de 2,5-5-10

mg/zi. Dozele mai mari de 10 mg/zi nu s-au dovedit maieficiente decât cele mai mici.

Modul de administrare: este în dozå unicå zilnicå.Tratamentul de ini¡iere se face cu 2,5 mg/zi, în dozå

unicå, 3-4 zile. Apoi se cre¿te doza cu 2,5 mg la fiecare 5-7zile. Doza zilnicå de între¡inere este 5-10 mg.

Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå caremen¡ine remisiunea, cuprinså în intervalul de 5-10 mg/zi.Este necesarå reevaluarea periodicå pentru a determinanecesitatea men¡inerii tratamentului.

NB. Nu se frac¡ioneazå tableta, indica¡iafirmei Eli Lilly!

CLOZAPINALa adolescen¡i, dozele de clozapinå recomandate sunt

de 25-300 mg/zi.Modul de administrare este în 2-3 prize pe zi, cu o dozå

mai mare seara la culcare. Dozele mai mici de 200 mg/zi seadministreazå într-o singurå prizå, seara la culcare.

Tratamentul de ini¡iere: se începe cu 12,5-25 mg, de 2ori pe zi. Se cre¿te doza treptat, cu 25-50 mg/zi, la intervalde 2-3 zile, pânå la doza ¡intå de 300 mg/zi, atinså la sfâr¿itula douå såptåmâni. Cre¿terile ulterioare ale dozelor, dacåsunt necesare, se fac o datå sau de 2 ori pe såptåmânå, cumaximum 100 mg/zi.


Tratamentul de între¡inere. Dupå ob¡inerea efectuluiterapeutic, doza se descre¿te gradat pânå la 150-300 mg/zi.Necesitatea continuårii tratamentului trebuie periodic ree-valuatå, datoritå riscului de apari¡ie a efectelor adverse(agranulocitoza, convulsiile).

Întreruperea tratamentului se face cu reducerea gradatåa dozelor, pe parcursul a 1-2 såptåmâni. Dacå este necesaråîntreruperea bruscå datoritå apari¡iei leucopeniei severe,se impune urmårirea atentå a pacientului pentru detectareareapari¡iei simptomelor psihotice.

Clozapina este eliberatå în SUA doar prin intermediulunui sistem de distribu¡ie special, care efectueazå såptåmânalhemograma, înainte de a furniza medicamentul. Existå o bazåde date centralå, care monitorizeazå hemogramele.

Se monitorizeazå hemograma såptåmânal, apoi la 2 såptå-mâni – 1 lunå (Gheorghe M.D. 2001).

QUETIAPINATratamentul la adolescen¡i se face cu 25-400 mg/zi.Modul de administrare este în douå-trei prize pe zi.Se ini¡iazå tratamentul cu 12,5-25 mg/zi, în 2-3 prize. Se

cre¿te cu 25-50 mg la 1-3 zile, pânå la doza ¡intå.Tratamentul de între¡inere se face cu 400 mg/zi.

ZIPRASIDONATratamentul la adolescen¡i se face cu 40-160 mg/zi.Modul de administrare este în douå prize zilnice, oral

sau injectabil.Tratamentul de ini¡iere: 20 mg/zi în 2 prize.

AMISULPRIDULDoze: 50-100-300-400-800-1200 mg/zi.Pentru simptomele pozitive se folosesc 400-800 mg/zi (doze

mari, de 40-80 mg/kg), iar pentru simptomele negative se folosesc50-100-300 mg/zi (doze scåzute, de 10 mg/kg, sub 100 mg/zi).

Modul de administrare este în una/douå prize pe zi.Dozele peste 400 mg/zi vor fi divizate în douå prize.

Tratamentul de între¡inere se face cu doza minimå eficace.

3.6.5. Efectele secundare ale antipsihoticelor atipicela copil ¿i adolescent

Privind profilul efectelor adverse, diferen¡ele între grupulantipsihoticelor atipice în compara¡ie cu înaltul poten¡ial alefectelor neurologice al antipsihoticelor tipice apare evident.


Vom prezenta în continuare efectele adverse ale fiecårui anti-psihotic atipic a¿a cum sunt ele prezentate în Kaplan ¿i Sadock2002, Lewis M 1996 ¿i monografiile firmelor producåtoare, carepot fi consultate pe site-ul www.mentalhealth.com.

Risperidona s-a asociat cu apari¡ia urmåtoarelor efectesecundare: efecte extrapiramidale (EEP), ca parkinsonismul¿i dischinezia tardivå, dependente de dozå, riscul de apari¡iefiind mai mare la doze mai mari de 6 mg/zi (Stigler et al,2001), sedarea, cre¿terea în greutate, cre¿terea nivelurilorde prolactinå cu galactoree, hepatotoxicitate cu cre¿tereanivelurilor enzimelor hepatice, anxietate, grea¡å ¿i vårsåturi,rinitå, hiperpigmentare, ame¡ealå ¿i hipotensiune ortostaticå,tahicardie, sincopå, alungirea intervalului QT>450 msec(Posey et al, 1999).

Rar, pot apårea sindrom neuroleptic malign, hipotermiesau convulsii (Remschmidt H. et al, 2000)

Utilizarea olanzapinei s-a asociat cu apari¡ia urmåtoa-relor efecte secundare: sedare, cre¿terea apetitului cu cre¿-tere semnificativå în greutate, raportatå de numeroase studiila copii ¿i adolescen¡i, uscarea mucoasei bucale, vertij, consti-pa¡ie, dispepsie, tremor, cre¿terea transaminazelor, cre¿te-rea glicemiei. Olanzapina are o ratå foarte scåzutå de apari¡iea EEP (Kumra et al, 1998).

Clozapina prezintå efecte secundare frecvente, ca sedarea,vertijul la 90% dintre pacien¡ii studia¡i (Turetz et al, 1997),hipotensiunea ¿i tahicardia (la 38-42%, dupå Sifen G. et al,1987), sialoreea (variind între 35%, dupå Levkovittch et al,1994 ¿i 90%, dupå Turetz et al, 1997), cre¿terea în greutate ¿iefecte severe, care apar rar, dar pun în pericol via¡a pacientului.

Printre efectele adverse rare, dar severe, se numårå leuco-penia, granulocitopenia, înso¡ite de febrå, agranulocitoza, caresunt descrise ca apårând la adult cu o frecven¡å de 1%, iarstudiile realizate la copii ¿i adolescen¡i au gåsit rate similare,cu excep¡ia agranulocitozei, a cårei apari¡ie nu a fost raportatåde studiile implicând copiii. Apari¡ia agranulocitozei nu depin-de de dozå sau de durata tratamentului.

S-au eviden¡iat anumite categorii care prezintå risc crescut:sexul feminin, bolnavii ce prezintå boli somatice grave.

Pacien¡ii trebuie så fie instrui¡i så raporteze imediat apa-ri¡ia oricåror semne de „infec¡ie“: letargie, slåbiciune, durerifaringiene, semne caracteristice gripei.

Leucograma trebuie efectuatå înainte de ini¡ierea trata-mentului cu clozapinå ¿i apoi såptåmânal.


Tratamentul cu clozapinå nu se ini¡iazå dacå:• numårul de leucocite < 3500/mm3;• numårul de granulocite < 2000/mm3;• dacå existå istoric de boalå mieloproliferativå, agranu-

locitozå induså de medicamente, granulocitopenie severå.Dacå pe parcursul tratamentului numårul de leucocite

devine < 2000/mm3 sau granulocite < 1500/mm3, clozapinase întrerupe ¿i pacientul se monitorizeazå atent pentru oricesemn de infec¡ie. Dacå leucocitele sunt < 1000/mm3 saugranulocitele < 500/mm3, pacientul se interneazå.

Convulsiile datorate tratamentului cu clozapinå apar lapacien¡ii adul¡i cu o frecven¡å de 5%, fiind dependente dedozå > 600 mg/zi. Convulsiile (mioclonii, convulsii tonico-clonicegeneralizate) au fost gåsite ca apårând la 10-44% dintre copiii¿i adolescen¡ii (Kumra et al, 1996) trata¡i cu clozapinå. Findlinget al, 2000 au concluzionat cå pacien¡ii tineri trata¡i cu clozapinåau un risc mai mare decât adul¡ii de a dezvolta convulsii sauanomalii EEG. Sindromul neuroleptic malign, descris ca apå-rând la adul¡ii trata¡i cu clozapinå în asociere cu litiu, nu a fostdescris la copii ¿i adolescen¡i.

Riscul de apari¡ie a EEP la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡icu clozapinå a fost evaluat de la foarte scåzut (Remschmidtet al, 1994) la absent pânå la jucarea unui rol în ameliorareadiskineziei tardive ¿i a EEP produse de tratamente neuro-leptice anterioare (Turetz et al, 1997).

Cavazzoni et al, 2001 au prezentat rezultatele unui studiureferitor la riscul de apari¡ie a diabetului zaharat în cursultratamentului antipsihotic. Inciden¡a anualå descriså deapari¡ie a diabetului zaharat la 1000 pacien¡i pe an a fost de16-119 pacien¡i la 1000 pentru clozapinå, 71-87 pacien¡i la1000 pentru risperidonå, 49-66 pacien¡i la 1000 pentruolanzapinå ¿i 27-51 pacien¡i la 1000 pentru quetiapinå.

Tratamentul cu quetiapinå la copii ¿i adolescen¡i se aso-ciazå cu un risc scåzut de apari¡ie a EEP (Findling et al,2000) similar cu datele observate la adul¡i.

Sedarea a fost descriså de Martin et al, 1999, ca apårândla 50% dintre subiec¡i, impunând limitarea cre¿terii dozelor¿i chiar întreruperea tratamentului.

Cre¿terea u¿oarå în greutate a fost descriså ¿i la copiii ¿iadolescen¡ii trata¡i cu clozapinå (McConville et al, 2000). Aumai fost descrise efecte cardiovasculare: hipotensiune orto-staticå, înso¡itå de vertij, tahicardie posturalå u¿oarå saumoderatå la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu clozapinå. Nu a


fost descriså apari¡ia hepatotoxicitå¡ii la aceastå categoriede pacien¡i.

Sedarea u¿oarå a fost cel mai frecvent efect advers descrisca apårând la tratamentul cu ziprasidonå, extrem de rarapårând sedarea severå, care så necesite reducerea dozeisau întreruperea tratamentului (Sallee et al, 2000). Dintreefectele extrapiramidale, doar apari¡ia akatisiei a fost descrisåla copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu ziprasidonå, similar cu datelede la adul¡i. De asemenea, au fost raportate la båie¡i cre¿teriu¿oare ale nivelului prolactinei ¿i, rar, apari¡ia ginecomastiei.

Nu a fost raportatå cre¿terea în greutate ca urmare atratamentului cu ziprasidonå (Sallee et al, 2000).

De asemenea, la copii ¿i adolescen¡i, nu au fost gåsitemodificåri semnificative ale intervalului QT, în sensul alun-girii acestui interval (cel mai important efect advers descrisla adul¡i), ca de altfel nici tahicardie sau hipotensiune orto-staticå (Sallee et al, 2000).

Cele mai frecvente efecte adverse raportate la pacien¡iitrata¡i cu amisulprid sunt insomnia, anxietatea, agita¡ia, cre¿-terea în greutate. EEP sunt rare, moderate, dependente dedozå ¿i reversibile dacå se administreazå agen¡i antiparkinso-nieni. A fost descriså cre¿terea nivelurilor de prolactinå. Nuau fost descrise modificåri cardiace de tipul alungirii interva-lului QTc. La copil ¿i adolescent, olanzapina ¿i quetiapina par aavea cea mai scåzutå ratå a efectelor secundare, dar eficacitatealor pe simptomele pozitive ¿i negative comparativ cu clozapinaeste încå incomplet investigatå (Remschmidt et al, 2000).

Carcinogeneza. Studiile la animale, la ¿oareci, au evi-den¡iat, ca urmare a administrårii risperidonei, cre¿tereacronicå a secre¡iei de prolactinå, cu apari¡ia hiperplaziei ce-lulare ¿i a neoplasmelor: adenom de glandå pituitarå, adenomendocrin pancreatic, adeno-carcinom al glandei mamare. Dupåadministrarea olanzapinei s-a observat apari¡ia de adenom¿i adenocarcinom al glandei mamare, hemangiom ¿i heman-giosarcom hepatic. Quetiapina a determinat, în unele cazuri,apari¡ia de adenocarcinom mamar, adenom folicular tiroidianbenign. Amisulpridul se pare cå este fårå risc carcinogen laanimale.

La oameni, este necunoscutå relevan¡a cercetårilor refe-ritoare la apari¡ia acestor tumori la animale. Studiile efec-tuate nu au raportat apari¡ia tumorilor men¡ionate la oame-nii care au primit tratament, chiar de lungå duratå, cu anti-psihotice atipice (Kaplan, 2000) (tabelul 3.13.).


3.6.7. Interac¡iunile medicamentoaseale antipsihoticelor atipice

Datele referitoare la interac¡iunile antipsihoticelor atipicecu alte medicamente provin din studiile efectuate la adult.Vom prezenta interac¡iunile antipsihoticelor atipice atât cumedicamentele psihotrope cât ¿i cu alte medicamente (ta-belul 3.14).

3.6.8. Contraindica¡iile administrårii antipsihoticelortipice ¿i atipice la copil ¿i adolescent

În realizarea acestui capitol am utilizat informa¡ii dinKaplan ¿i Sadock 2002 ¿i monografiile firmelor producåtoare,care pot fi consultate pe site-ul www. mentalhealth.com.

Contraindica¡iile se datoreazå efectelor lor antiadre-nergice, anticolinergice, antihistaminice.

Contraindica¡iile tratamentului cu antipsihotice:• istoric de råspuns alergic;• suspiciune ingestie substan¡e ce pot provoca depresia

SNC: alcool, opioide, barbiturice, BDZ; delir coliner-gic: scopolamina, fenilciclidina;

• glaucom cu unghi închis: contraindica¡ie absolutå pentruOlanzapinå;

• afec¡iuni cardio-vasculare: hipotensiune, IMA, insu-ficien¡å cardiacå, tromboze;

• prezen¡a/risc apari¡ie convulsii: în special pentru Clo-zapinå;

• afec¡iuni hematologice: tulburåri mieloproliferative,istoric de agranulocitozå ¿i granulocitopenie severå:contraindica¡ie absolutå pentru Clozapinå;

• afec¡iuni neurologice: sindrom extrapiramidal, hemora-gii craniene recente, anevrisme, stare comatoaså;

• afectare hepaticå severå;

Tabelul 3.13.Mecanismele efectelor secundare

Neuro-smi¡åtortran

Receptor/ efectfarmacologic Efect clinic

Dopamina Antagonism D2 Simptome parkinsonieneDistonieAkatisieDiskinezia tardivåCre¿terea nivelului de prolactinå

Serotonina Antagonism 5HT Cre¿terea ponderalåNoradrenalina Antagonism

alfa1,2, betaHipotensiuneSedare

Acetilcolina Antagonism M Uscarea mucoasei bucaleHistamina Antagonism H1 Sedare


Tabelul 3.14.Interac¡iunile medicamentoase ale antipsihoticelor atipice (dupå

Kaplan ¿i Sadock, 2002)Substan¡a Efectul

Deprimante SNC: narcotice, anes-tezice, analgezice sedative, antihista-minice H1, barbiturice, alcool, ADT

Antipsihoticele atipice poten¡eazåefectele acestora; risc convulsii,sedare, efecte cardiace

Medicamente antihipertensive Antipsihoticele atipice poten¡eazåefectele acestora; accentuarehipotensiune ortostaticå

BDZ hipotensiune ortostaticå,sincopå, depresie respiratorie

Medicamente care induc izoenzimeCYP1A2, CYP 3A4: carbamazepina,barbiturice, omeprazol, rifampicina,glucocorticoizi

Accelerare clearance antipsihoticeloratipice cu 50%, este necesaråcre¿terea dozelor

Medicamente care inhibåizoenzime CYP

Inhibare clearance antipsihoticeloratipice, e necesarå sc derea dozelorå

Risperidona Fenitoina, ISRSOpioideClozapinaLevodopa,agoni¿ti dopaminici

EEPSimptome sevraj opioidCre¿terea concentra¡iei plasmaticea clozapinei cu 75%Risperidona le antagonizeazå efectele

Olanzapina Cimetidina, antacidWarfarinaImipraminaDesipramina,DiazepamLitiuBiperidenFluvoxamina,ciprofloxacinaLevodopa, agoni¿tidopaminici

Fårå interac¡iune“““““Inhibå izoenzime CYP 1A2, cre¿tereaconcentra¡iei serice de Olanzapinå;se scad dozele de olanzapinå.Olanzapina le antagonizeazåefectele

Clozapina Carbamazepina,fenitoina, propiltio-uracil, sulfonamide,captopril, antipsi-hotice, depotParoxetinaLitiuRisperidona, fluo-xetina, paroxetina,fluvoxaminawarfarina, digitoxina

Acestea determinå agranulocitoza,supresia måduvei osoase

Precipitare neutropenie cauzatåde clozapinåRisc convulsii, stare confuzionalå,SMNCresc concentra¡ia sericå deClozapinåDesfac leg tura clozapinå proteineå

Quetiapina Fenitoina

Tioridazina

CimetidinaFluoxetina, imipra-mina, haloperidolul,risperidonaLoraxepam

LitiuLevodopa, agoni¿tidopaminici

Accelerare clearanceQuetiapina de 5 oriAccelerare clearanceQuetiapina cu 65%Scade clearance Quetiapina cu 20%Fårå interac¡iune

Quetiapina scade clearanceLoraxepam cu 20%Quetiapina nu scade clearance LitiuQuetiapina le antagonizeazå efectele

Ziprasidona Poten¡ial redus de interac¡iuni medicamentoase. Levodopa,agoni¿ti dopaminici: Ziprasidona le antagonizeazå efectele

Amisulprid Poten¡ial redus de interac¡iuni medicamentoase. Levodopa,agoni¿ti dopaminici: Amisulprid le antagonizeazå efectele


• afectare renalå severå;• tumori dependente de prolactinå: prolactinoame de

glandå pituitarå: contraindica¡ie pentru Amisulprid;• Feocromociton: pentru Amisulprid.

3.7. Studii clinice

CLOZAPINA

Studii cliniceDouå studii clinice la copii au fost efectuate în ultimii ani

pentru clozapinå.Chalasani et al, 2001 au studiat efectul clinic al clozapinei

asupra agresivitå¡ii la adolescen¡ii cu schizofrenie severå cudebut în copilårie (Chalasani et al, 2001). Autorii raporteazåcazurile a 6 copii ¿i adolescen¡i cu schizofrenie interna¡i într-oinstitu¡ie pe termen lung pentru agresivitate, vârsta mediefiind de 15 ani.

S-au revåzut foile de observa¡ie ale pacien¡ilor, extrågân-du-se datele demografice ale acestora, detalii despre dozareaclozapinei, efectele secundare apårute, scorurile GAF la inter-nare ¿i externare.

Clozapina a fost administratå în doze de 50-150 mg/zi,pentru o perioadå medie de 52 de zile. S-au notat ameliorårisemnificative privind interac¡iunile sociale ¿i scåderea nu-mårului de episoade violente ¿i gânduri de homicid ¿i suicid,scorurile GAF îmbunåtå¡indu-se semnificativ. Cre¿terea îngreutate a fost de asemenea semnificativå, de la 71,4 ±13,6 kg la 77,3 ± 10,6 kg, dar nu s-au semnalat episoade deagranulocitozå.

Aceste cazuri sugereazå beneficiile clozapinei în trata-mentul schizofreniei cu debut în copilårie, rezultatele ob¡i-nute fiind similare celor descrise la adul¡i. De¿i limiteazåconcluziile la datele prezentate, autorii sus¡in cå a existat oîmbunåtå¡ire semnificativå a comportamentului agresiv.Aceste rezultate ar putea fi în mod particular importantepentru a îmbunåtå¡i moralul pacien¡ilor, al familiilor ¿i per-sonalului, deoarece se presupune cå s-ar putea asigura unmediu mai pu¡in restrictiv pentru ace¿ti pacien¡i.

Conform raportului Dr. G. Masi, 10 adolescen¡i cu episoadeacute severe maniacale sau mixte care nu au råspuns latratament cu medicamente conven¡ionale (antipsihotice,stabilizatori ai dispozi¡iei), în vârstå de 12-17 ani, au primitclozapinå 75-300 mg/zi (în medie 142,5 ± 73,6 mg/zi) timp de


12-24 de luni (Masi et al, 2002). S-au aplicat pentru måsu-rarea eficacitå¡ii clinice scalele CGI-I, CGI-S, MRS, BPRS,CGAS.

To¡i pacien¡ii au fost responderi la clozapinå, conformCGI-I. Modificårile medii ale scorurilor pe scalele aplicateau fost semnificative. Efectele secundare, ca apetitul crescut,sedarea, enurezisul sau sialoreea au fost frecvente, dar nusuficient de severe pentru a impune scåderea dozei. Cre¿tereamedie în greutate la 6 luni a fost de 6,96 ± 3,08 kg, repre-zentând în medie 10,7%, ¿i nu s-au raportat nici leucopenienici crize epileptice.

Autorii concluzioneazå cå tratamentul cu clozapinå poateîmbunåtå¡i tabloul clinic la adolescen¡ii cu episoade mania-cale sau mixte refractare la tratament.

Studii asupra efectelor secundareGogtay et al au raportat în 2002 cazul a 2 copii cu

schizofrenie sub tratament cu clozapinå, care au dezvoltat caefect secundar acatisie, cu råspuns la tratament β-blocant.

Autorii aten¡ioneazå cå deoarece copiii nu pot descriecu acurate¡e simptomatologia, acatisia este frecvent diag-nosticatå ca o agravare a tulburårii psihotice. Acatisia artrebui luatå în considerare în toate cazurile de e¿ec aparental antipsihoticelor atipice (Gogtay N, 2002).

Masi et al au realizat în 2002 un studiu privind efectulclozapinei la 10 adolescen¡i cu episoade acute severe mania-cale sau mixte care nu au råspuns la tratament cu medica-mente conven¡ionale (antipsihotice, stabilizatori ai dispo-zi¡iei), în vârstå de 12-17 ani.

S-a administrat clozapinå 75-300 mg/zi (în medie 142,5± 73,6 mg/zi) timp de 12-24 de luni. Efectele secundare, caapetitul crescut, sedarea, enurezisul sau sialoreea au fostfrecvente, dar nu suficient de severe pentru a impune scå-derea dozei. Cre¿terea medie în greutate la 6 luni a fost de6,96 ± 3,08 kg, reprezentând în medie 10,7%. Nu s-auraportat nici leucopenie nici crize epileptice (Masi G, 2002c).

384 pacien¡i sub tratament cu clozapinå care au dezvoltatdiabet zaharat, în vârstå de 13-77 ani au fost inclu¿i într-unstudiu epidemiologic realizat de Koller et al, în 2001. Studiula inclus cercetarea bazei de date a FDA MedWatch pentruperioada ianuarie 1990-februarie 2001. S-au evaluat apari¡iadiabetului, severitatea clinicå, cazurile noi versus exacer-bårile unui diabet preexistent, caracteristicile demograficeale pacien¡ilor, timpul de debut al hipoglicemiei ¿i efectul


opririi ¿i reluårii tratamentului. 242 pacien¡i au avut diabetde novo ¿i 54 exacerbåri ale bolii preexistente. Raportulfemei/bårba¡i a fost de 2/0. Cele mai multe cazuri au apårutîn primele 6 luni de tratament cu clozapinå. Un singurpacient a dezvoltat diabet în urma unei singure doze de500 mg de clozapinå. Au fost 80 de cazuri de acidozå meta-bolicå sau cetozå. 25 de pacien¡i au murit în timpul episoa-delor hiperglicemice. 46 de pacien¡i ¿i-au îmbunåtå¡itcontrolul glicemiei dupå ce au renun¡at la sau au scåzutdoza de clozapinå.

O rela¡ie cauzalå între clozapinå ¿i diabet este sugeratåde numårul de cazuri, rela¡ia temporalå cu începutul trata-mentului cu clozapinå, vârsta relativ micå a pacien¡ilorafecta¡i ¿i reversibilitatea promptå la oprirea medica¡iei launii pacien¡i. Severitatea cazurilor raportate a variat de laintoleran¡å medie la glucozå la cetoacidozå diabeticå saucomå hiperosmolarå.

Chalasani et al au descris cazurile a 6 copii ¿i adolescen¡i cuschizofrenie interna¡i într-o institu¡ie pe termen lung pentruagresivitate, în vârstå medie de 15 ani (Chalasani et al, 2001).Clozapina a fost administratå în doze de 50-150 mg/zi, pentruo perioadå medie de 52 de zile. Cre¿terea în greutate a fost deasemenea semnificativå, de la 71,4 ± 13,6 kg la 77,3 ± 10,6 kg,dar nu s-au semnalat episoade de agranulocitozå.

Cazul unei paciente hispanice de 16 ani cu boalå bipolaråcu tråsåturi psihotice, cu terapie cu clozapinå, este prezentatde English et al, în 2001. Dupå trei luni de tratament, pacientaa început så prezinte episoade de enurezis nocturn. S-aadministrat tolterodinå, un agent anticolinergic cu selectivitatevezicalå, care nu a avut nici un efect asupra enurezisului. Laadministrarea de desmopresinå, simptomatologia enureticås-a ameliorat.

Enurezisul nocturn este un efect secundar rar care aparela terapia cu clozapinå. De¿i tolterodina s-a dovedit a fiineficientå în cazul prezentat, studii ulterioare sunt necesarepentru a evalua corect eficacitatea tolterodinei în enurezisulindus medicamentos.

Reitzle et al au publicat în 2001 cazul unui båiat cu psihozåschizofrenicå, în vârstå de 12 ani, care a fost tratat cuclozapinå timp de 15 såptåmâni. Copilul a dezvoltatagranulocitozå dupå terapia cu clozapinå. Pentru a normalizatabloul hematologic s-a folosit factorul stimulator al coloniilorde granulocite. Autorii aten¡ioneazå cå agranulocitoza se


poate instala la copiii cu schizofrenie care primesc tratamentcu clozapinå.

O adolescentå cu schizofrenie cronicå rezistentå la trata-ment, în vârstå de 16 ani, a primit clozapinå 25 mg/zi, iardupå 1 såptåmânå doza a fost crescutå la 100 mg/zi. Conco-mitent lua benztropinå mesilat 2 mg/zi ¿i diazepam 2 mg lanevoie. Cazul este descris de Kay în 2002.

Dupå câteva zile, pacienta a dezvoltat palpita¡ii, durereretrosternalå, iar dupå 3 såptåmâni de la începerea terapieis-a prezentat la camera de gardå. Pulsul era de 124 bpm,respira¡ia 24 rpm, TA 124/59 mmHg. Examenul fizic a fostnormal. Înregistrarea EKG a aråtat undå P mitralå în DI,segment ST ridicat concav în toate deriva¡iile, undå Pbifazicå în VI. S-a pus diagnosticul de pericarditå secundaråclozapinei. Terapia cu clozapinå a fost continuatå, submonitorizare strictå. Ini¡ial troponina I a fost crescutå, dara revenit la normal în decurs de 2 såptåmâni.

De¿i clozapina este rar asociatå cu pericardite, miocar-dite, cardiomiopatii sau anomalii EKG, se sugereazå cåaceste evenimente ar putea fi mai frecvente decât se credea.Se recomandå monitorizarea regulatå a EKG ¿i a tropo-ninei I la pacien¡ii pe clozapinå.

Studii de farmacocineticåFrazier et al au studiat în 2003 farmacocinetica cloza-

pinei la 6 tineri de 9-16 ani cu schizofrenie cu debut în copi-lårie. Pe perioada desfå¿urårii studiului, doza medie declozapinå a fost de 200 mg/zi (3,4 mg/kgc). S-au studiatparametrii farmacocinetici ai clozapinei ¿i ai metaboli¡ilorsåi, norclozapina ¿i N-oxid-clozapina.

Clearance-ul mediu de clozapinå a fost de 1,7 l/kg-h. AUC0-8 h ¿i concentra¡iile de norclozapinå au fost mai mari decâtcele de clozapinå ¿i N-oxid-clozapinå. La adul¡i, concentra¡iilede norclozapinå sunt în medie cu 10-25% mai mici decât celede clozapinå, diferind semnificativ de cele din acest studiu.Concentra¡iile plasmatice de clozapinå în func¡ie de dozå nuau variat cu vârsta, fiind similare cu cele raportate la adul¡i.Ameliorårile clinice observate la 5 din cei 6 pacien¡i s-aucorelat cu concentra¡ia sericå de clozapinå. În plus, råspunsulclinic ¿i numårul total de efecte secundare s-au corelat cuconcentra¡iile de norclozapinå.

Clozapina liberå ¿i metabolitul såu activ norclozapinåcontribuie la eficacitatea ¿i efectele secundare observate latineri.


RISPERIDONA

Studii cliniceSilver et al au descris cazul unui adolescent în vârstå de

15 ani cu activitate motorie excesivå datoratå unei leziunicerebrale anoxice secundare unui stop cardiac, în urma uneilovituri de fulger; nelini¿tea membrelor inferioare a dus laapari¡ia de råni cutanate ¿i a împiedicat vindecarea arsurilorexistente (Silver et al, 2003). S-a efectuat un studiu experi-mental simplu-orb, controlat placebo, în cadrul cåruiapacientul a primit 1 mg risperidonå în combina¡ie cu metil-fenidat 10 mg ¿i amantadinå 100 mg. Nelini¿tea motorie s-aredus ca råspuns la risperidonå, ceea ce a permis vindecarearånilor. Adåugarea de metilfenidat a crescut u¿or aten¡iapentru îndeplinirea unor sarcini.

Autorii apreciazå cå risperidona poate fi consideratå cafåcând parte din armamentul disponibil unui medic care tra-teazå nelini¿tea din leziunile cerebrale severe (Silver BV, 2003).

101 copii cu autism, cu comportament agresiv, cu vârstecuprinse între 5 ¿i 17 ani, au fost cuprin¿i în studiul realizatde McCracken et al, în 2002.

Comportamentul agresiv a fost cuantificat de clinicieni ¿ipårin¡i folosind douå scale validate, CGI-I ¿i AberrantBehavior Checklist. Pe parcursul primelor 8 såptåmâni, copiiiau fost randomiza¡i så primeascå risperidonå 0,5-2,5 mg/zigradat sau placebo.

Copiii care au primit placebo au avut un råspuns pozitivîn 69% din cazuri comparativ cu 12% la placebo. 68% dincei care au råspuns ini¡ial ¿i-au men¡inut råspunsul ¿i înurmåtoarele 6 luni. Nici un copil nu a renun¡at la studiudatoritå efectelor adverse. Cele mai frecvente efecte secun-dare, diferite de cele la placebo, au fost cre¿terea apetitului¿i fatigabilitatea. În concluzie, autorii raporteazå cå risperi-dona este eficientå pentru tratamentul pe termen scurt alcomportamentului agresiv ¿i a fost bine toleratå de majori-tatea copiilor cu autism.

La 16 pacien¡i de 7-14 ani, cu probleme serioase decomportament, care nu au råspuns la alte medicamente, s-aadministrat risperidonå în doze între 0,01-0,05 mg/kgc/zi ¿is-au evaluat råspunsul clinic ¿i efectele secundare, studiulfiind realizat de Morant et al, în 2001.

Evolu¡ia clinicå a fost bunå în 10 cazuri, fårå modificåriîn 4 ¿i nu a putut fi evaluatå la 2 pacien¡i. Grupul de pacien¡icu cele mai mari amelioråri a fost cel al copiilor cu retard


mental. Cel mai comun efect secundar a fost cre¿terea îngreutate, ¿i nici un pacient nu a avut EPS. Autorii considerårisperidona un medicament sigur în tratamentul farmaco-logic al copiilor cu probleme de comportament.

118 copii cu tulburåri severe de comportament disruptiv¿i inteligen¡å sub medie (IQ = 36-84), cu vârstele cuprinseîntre 5 ¿i 12 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu dublu-orbcontrolat placebo, realizat de Aman et al, în 2002.

Pacien¡ii au primit risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi sauplacebo, timp de 6 såptåmâni. Pentru måsurarea eficacitå¡iis-au folosit Nisonger Child Behavior Rating Form, AberrantBehavior Checklist, Behavior Problems Inventory, CGI.

Grupul pe risperidonå a aråtat o îmbunåtå¡ire mai maredecât grupul placebo a scorurilor Nisonger Child BehaviorRating Form încå din prima såptåmânå, precum ¿i a celor-lalte scale. Cele mai comune efecte adverse pentru risperi-donå au fost cefaleea ¿i somnolen¡a. EPS la risperidonå aufost comparabile cu placebo. Cre¿terea medie în greutatela risperidonå ¿i placebo a fost de 2,2 kg ¿i respectiv 0,9 kg.

În concluzie risperidona a fost eficientå ¿i bine toleratåpentru tratamentul tulburårilor severe de comportamentdisruptiv la copii cu inteligen¡å sub medie.

Snyder raporteazå studiul efectuat la 110 copii cu IQ =36-84 cu tulburare de comportament disruptiv ¿i cu scor decel pu¡in 24 pe subscala problemelor de conduitå a scaleiNCBRF, în vârstå de 5-12 ani (Snyder et al, 2002).

S-a administrat risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi sauplacebo timp de 6 såptåmâni ¿i s-au urmårit scalele NCBRF,Aberrant Behavior Checklist, Behavior Problems Inventory,CGI, scala CVLT modificatå ¿i CPT.

O reducere importantå a scorurilor de bazå s-a observat larisperidonå, semnificativ în compara¡ie cu placebo. Amelio-rårile au apårut cel mai devreme la 1 såptåmânå. O subanalizåa demonstrat cå efectul risperidonei nu a fost influen¡at dediagnostic, prezen¡a sau absen¡a ADHD, folosirea psihostimu-lantelor, nivelul IQ sau somnolen¡å. Risperidona nu a produsnici o modificare a variabilelor cognitive. Cele mai frecventeefecte adverse au fost somnolen¡a, cefaleea, cre¿terea apeti-tului ¿i dispepsia. EPS s-au raportat la 7 pacien¡i dintre cei perisperidonå ¿i la 3 dintre cei pe placebo.

Risperidona pare a fi adecvat toleratå ¿i un tratamenteficient la copiii cu IQ sub medie ¿i comportamente disruptivesevere, ca agresiunea ¿i comportamente distructive.


38 adolescen¡i cu tulburåri de comportament disruptiv¿i inteligen¡å sub medie au primit timp de 6 såptåmânirisperidonå 1,5-4 mg (în medie 2,9 mg) sau placebo, într-unstudiu raportat de Buitelaar et al, în 2001. Principalele me-tode de evaluare a eficacitå¡ii au fost CGI-S, OAS modifi-catå, ABC, iar EPS au fost måsurate cu ESRS.

Comparativ cu placebo, risperidona a fost asociatå cu îmbu-nåtå¡iri semnificative ale scorurilor CGI-S, ABC ¿i pe scalelede hiperactivitate. Pe parcursul a 2 såptåmâni de urmåriredupå cele 6 de tratament, o înråutå¡ire semnificativå statistics-a observat la grupul pe risperidonå pe scalele CGI-S, OASmodificatå ¿i ABC. EPS au fost absente sau spre medii întimpul tratamentului cu risperidonå. Oboseala tranzitorie afost prezentå la 58% din cei trata¡i. Alte efecte adverse obser-vate au fost sialoreea, grea¡a ¿i cre¿terea în greutate.

Autorii sugereazå cå risperidona ar putea fi eficientå pen-tru agresivitatea severå la adolescen¡i cu tulburåri de compor-tament disruptiv ¿i inteligen¡å sub medie.

Van Bellinghen et al au studiat efectul risperidonei la 13copii cu tulburåri comportamentale persistente ¿i intelectliminar, de 6-14 ani (Van Bellinghen, 2001). Copiii au primitrisperidonå 0,01-0,05 mg/kgc/zi, în medie 1,2 mg/zi, sauplacebo timp de 4 såptåmâni. Pentru evaluarea eficacitå¡iis-au folosit CGI, ABC, VAS ¿i Personal Assessment Checklist.Risperidona a fost mai eficientå decât placebo în îmbunå-tå¡irea scorurilor ABC pentru iritabilitate ¿i hiperactivitate,CGI, VAS, ¿i scorurile Personal Assessment Checklist pentrurela¡ii sociale ¿i atitudini ocupa¡ionale. Nu au existat diferen¡eîntre grupuri privind efectele secundare extrapiramidale, iarrisperidona a fost bine toleratå. Autorii considerå cå trata-mentul pe termen scurt cu risperidonå a fost bine tolerat ¿isemnificativ mai eficient decât placebo în controlul tulburå-rilor de comportament la copiii cu IQ scåzut.

Maneeton et al raporteazå cazul unui copil cu retard mentalsever ¿i agresivitate, cåruia i s-a administrat risperidonå(Maneeton et al, 2001). În urma tratamentului s-a reduscomportamentul agresiv, fårå efecte secundare importante.

Autorii considerå cå risperidona este eficientå ¿i binetoleratå în tratamentul comportamentului agresiv la copiiicu retard mental sever.

Durst et al au analizat efectul risperidonei la 6 adul¡i tineri¿i 1 adolescent, cu vârste cuprinse între 15 ¿i 25 de ani, cudiagnostic de PWS cu tulburåri severe de comportament, cu


tratament anterior e¿uat pentru manifestårile psihiatrice alebolii.

S-a administrat risperidonå ini¡ial în dozå micå de 0,5 mg/zi, apoi doza a crescut treptat pânå la maximum 3 mg/zi, timpde 37 de såptåmâni. Doza medie de risperidonå a fost de 1,64mg/zi. Pentru evaluare s-au folosit CGI-S, ROAS, AS.

Dozele mici de risperidonå au fost îmbunåtå¡iri clinicenotabile, confirmate prin scåderea scorurilor CGI-S, ROAS,AS, fårå efecte secundare importante.

Autorii subliniazå cå risperidona este folositoare în trata-mentul PWS datoritå efectului såu pozitiv asupra tulburå-rilor de comportament (Durst R, 2000b).

Heitun raporteazå cazurile a 11 pacien¡i de 11-47 de ani,cu nelini¿te, probleme de concentrare, ticuri ¿i agresivitategreu de controlat, care au primit anterior diverse medica¡ii(Heitun, 2001).

Pacien¡ilor li s-a administrat ¿i risperidonå 0,25-1 mg/zi,pe lângå diverse alte medicamente ¿i terapii. Nu a existatun grup de control.

Peste jumåtate din pacien¡i au câ¿tigat un control maibun asupra manifestårilor deranjante. 2 pacien¡i au renun¡atla risperidonå datoritå efectelor adverse.

Autorul concluzioneazå cå efectul risperidonei asupraagresivitå¡ii este în concordan¡å cu alte rapoarte din literaturå,chiar ¿i la doze mai mici decât cele raportate anterior.

Turgay et al au analizat siguran¡a pe termen lung ¿ieficacitatea risperidonei la 77 copii de 5-12 ani diagnostica¡icu tulburare a comportamentului disruptiv ¿i intelect la li-mitå sau retard mental mediu sau moderat, care auparticipat la un studiu preliminar de 6 såptåmâni dublu-orb placebo cu risperidonå, realizat de Snyder et al (Turgayet al, 2002).

Pacien¡ii au primit risperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi pentrumaxim 48 de såptåmâni. S-au aplicat Conduct ProblemSubscale, CGI, CVLT, CPT.

Scorurile la subscalele pentru problemele de conduitåau fost ini¡ial mai mici la cei ce au fost trata¡i anterior curisperidonå decât la cei trata¡i cu placebo. Ace¿tia din urmå¿i-au îmbunåtå¡it într-o såptåmânå scorurile, iar dupå încåo såptåmânå nu mai erau diferen¡e semnificative între pa-cien¡i. Îmbunåtå¡irile au råmas constante pe parcursulîntregului studiu pentru ambele grupuri. Eficacitatea rispe-ridonei nu a fost afectatå de diagnostic, prezen¡a sau ab-


sen¡a ADHD, folosirea psihostimulantelor, nivelul IQ sausomnolen¡å. 76 pacien¡i au avut efecte secundare, dar niciunul nu a fost sever. Cele mai frecvente au fost somnolen¡a,cefaleea ¿i cre¿terea în greutate. Gradul de sedare a fostmediu ¿i nu s-a asociat cu deteriorare cognitivå. Nivelecrescute de prolactinå, fårå manifeståri clinice, s-au observatîn primele 4 såptåmâni de studiu, dar au scåzut ulterior lanormal. La sfâr¿itul studiului, nivelurile medii de prolactinåerau crescute doar la pacien¡ii de sex masculin, dar subnivelul normal maxim de 20 ng/ml. 20 de pacien¡i au experi-mentat EPS medii sau moderate, dar nici unul nu a renun¡atla medica¡ie din aceastå cauzå.

În concluzie se aratå cå risperidona administratå însolu¡ie oralå în dozå medie de 1,38 mg/zi timp de 1 an afost bine toleratå, sigurå ¿i a aråtat men¡inerea efectelor întratamentul tulburårilor comportamentului disruptiv lacopii de 5-12 ani cu IQ sub medie. Cesena et al au publicatcazurile a 8 copii cu comportament agresiv trata¡i cu risperi-donå între 1 ¿i 10 luni (Cesena et al, 2002). Copiii aveauvârste sub 6 ani ¿i 11 luni (în medie 4,9 ± 0,8 ani).

Studiul retrospectiv a analizat råspunsul terapeutic larisperidonå, efectele sale secundare ¿i scorul CGI.

Doza medie de risperidonå a fost de 1,25 ± 0,27 mg/zi. 7din cei 8 copii au primit risperidona în combina¡ie cu litiu,carbamazepinå sau valproat. Scorul CGI s-a îmbunåtå¡it înmedie de la 5,5 la 3,5, semnificativ statistic. Efectele secun-dare au inclus cre¿tere în greutate la 6 pacien¡i, un copil aavut hiperprolactinemie.

Autorii considerå cå risperidona ar trebui rezervatå co-piilor cu comportament agresiv sever care nu au råspuns latratamente anterioare multiple.

24 copii cu PDD, cu vârstele cuprinse între 3,6-6,6 ani (medie4,6 ani ± 8 luni) au primit risperidonå 0,25-0,75 mg/zi peparcursul a 16 såptåmâni, într-un studiu deschis realizatde Masi et al, în 2001 (Masi, 2001b). S-au aplicat CPRS,CARS, CGI-I ¿i C-GAS.

Doza optimå a fost 0,5 mg/zi. Dupå tratament s-au gåsitîmbunåtå¡iri în 21% din scorurile CPRS ¿i 14% din CARS. 8subiec¡i au fost considera¡i responderi (îmbunåtå¡iri cu celpu¡in 25% a CPRS ¿i scor CGI 1 sau 2). Disfunc¡ionalitateamåsuratå cu C-GAS s-a ameliorat cu peste 25%. 13 subiec¡i(54%) nu au avut nici un fel de efecte secundare. Doar 3copii au câ¿tigat în greutate peste 10%. 2 pacien¡i au re-


nun¡at la studiu datoritå efectelor secundare. Ceilal¡i su-biec¡i au tolerat bine risperidona.

Autorii men¡ioneazå în concluzie cå risperidona în dozemici poate afecta pozitiv simptomele la copiii mici cu autism.

Boon-Yasidhi et al raporteazå cazurile a 5 copii foarte mici(2,1-3,7 ani) cu tulburare autistå, care au primit risperidonå0,25-0,5 mg/zi (Boon-Yasidhi et al, 2002).

S-au constatat îmbunåtå¡iri importante ale hiperactivitå¡ii,iritabilitå¡ii ¿i agresivitå¡ii, ameliorarea cooperårii ¿i intere-sului social. To¡i copiii au tolerat bine risperidona.

Autorii apreciazå cå eficacitatea risperidonei la copiii foartemici cu tulburare autistå este similarå celei din literaturå.

Festen prezintå cazurile a 3 båie¡i cu PDD, de 11-13 ani.Doi dintre copii au luat risperidonå 0,5-1 mg/zi; mama celuide al treilea a refuzat risperidona, temându-se de efecteleadverse men¡ionate în prospect.

Cei doi copii pe risperidonå au aråtat îmbunåtå¡iri încontactul social ¿i dezvoltare; nu s-au observat efecte adverse,pe când cel de-al treilea copil are încå probleme de integrare.

La copiii cu PDD, tratamentul multidisciplinar poate be-neficia de pe urma adåugårii suplimentare a risperidoneiîn doze mici, datoritå îmbunåtå¡irii capacitå¡ii de integrarea pacien¡ilor. (Festen et al, 2002).

22 pacien¡i cu autism, cu vârsta între 2,9-16,3 ani, înmedie 7,1 ani, au participat la un studiu realizat de Maloneet al privind efectul ¿i siguran¡a pe termen scurt ¿i lung arisperidonei în autism (Malone et al, 2002).

Studiul a avut o fazå scurtå de 1 lunå urmatå de 1 fazålungå de 6 luni, în care s-a administrat risperidonå 0,5-6 mg/zi(în medie 1,2 mg/zi). Måsuråtorile au inclus CGI, CPRS, AIMS.

Copiii au avut amelioråri clinice semnificative pe scaleleCGI ¿i CPRS. Efectele secundare au inclus sedare, cre¿tereaapetitului ¿i cre¿tere în greutate. Nici un copil nu a dezvoltatdiskinezie la risperidonå.

Autorii considerå cå risperidona promite ca tratamentîn autism.

Findling et al au condus un studiu pilot dublu-orb pri-vind efectul risperidonei la 20 copii ¿i adolescen¡i cu tulbu-rare de conduitå (Findling et al, 2000a). Vârsta pacien¡ilorera cuprinså între 5 ¿i 15 ani.

Pacien¡ii au primit random placebo sau risperidonå0,25-3 mg/zi gradat. S-au aplicat RAAPP, CGI-S ¿i CGI-I,Conners, Parent Rating Scale.


Risperidona a fost superioarå placebo în ameliorareaagresivitå¡ii ¿i a fost rezonabil de bine toleratå, fårå EPS.

Autorii considerå cå risperidona ar putea fi eficace întratamentul tinerilor cu tulburåri de conduitå.

42 adolescen¡i cu manie acutå cu tråsåturi psihotice, întratament cu litiu, cu vârste de 12-18 ani au intrat într-unstudiu privind terapia antipsihoticå adjuvantå la adolescen¡iicu boalå bipolarå, condus de Kafantaris în 2001.

Pacien¡ii au primit simultan cu litiu, haloperidol 5 mg/zi(între 1995 ¿i 1997), sau risperidonå pânå la 6 mg/zi (din1998). Dacå simptomatologia psihoticå a fost rezolvatåcomplet, doza de antipsihotic a fost scåzutå treptat ¿i între-ruptå dupå 4 såptåmâni. Pacien¡ii au primit apoi litiu înmonoterapie pentru încå maxim 4 såptåmâni. S-au folositpentru evaluare YMRS, HAM-D, C-GAS, CGI.

Îmbunåtå¡iri semnificative s-au observat la 64% dintrepacien¡ii cu manifeståri psihotice dupå 4 såptåmâni de tra-tament combinat. Totu¿i, pu¡ini au påstrat råspunsul dupåîntreruperea tratamentului antipsihotic. Succesul întreru-perii medica¡iei antipsihotice s-a asociat cu primul episod¿i durata scurtå a psihozei.

Autorii aten¡ioneazå cå medica¡ia antipsihoticå adjuvantåtrebuie men¡inutå mai mult de 4 såptåmâni la cei mai mul¡iadolescen¡i cu manie acutå, chiar dacå simptomele maniacale¿i psihotice au fost rezolvate, iar tratamentul cu litiu a fostmen¡inut.

Newman-Toker prezintå 2 adolescente cu anorexie men-talå severå, de 12 ¿i respectiv 19 ani, cårora li s-a administratrisperidonå 0,5-1,5 mg/zi.

În mai pu¡in de o såptåmânå s-au observat îmbunåtå¡iriale simptomatologiei obsesionale ¿i anxioase asociate. Pa-cientele au câ¿tigat în greutate, pe care au men¡inut-o ¿idupå oprirea medica¡iei. Singurul efect secundar a fostsedarea moderatå. Pacientele au sim¡it cå î¿i controleazågreutatea sub risperidonå.

Autorul considerå cå de¿i risperidona este un medica-ment cu efecte secundare semnificativ serioase, morta-litatea ¿i morbiditatea crescute asociate cu anorexia mentalårecomandå folosirea precautå a risperidonei la ace¿ti pacien¡i(Newman-Toker, 2000).

Gaffney et al au publicat în 2002 un studiu privindefectele risperidonei, comparativ cu cele ale clonidinei, la21 pacien¡i cu sindrom Tourette, cu vârste între 7 ¿i 17 ani.


Pacien¡ii au primit random, timp de 8 såptåmâni, cloni-dinå 0,005 mg/kgc/zi sau risperidonå 0,03-0,06 mg/kgc/zi.S-a aplicat YGTSS. Cele douå medicamente par la fel deeficiente. Cel mai comun efect secundar la ambele a fostsedarea medie spre moderatå, care a cedat la oprirea medica-¡iei. Nu s-au observat EPS semnificative.

Autorii trag concluzia cå risperidona s-a dovedit la felde eficientå ca ¿i clonidina în tratamentul ticurilor la copiii¿i adolescen¡ii cu sindrom Tourette.

48 adolescen¡i ¿i adul¡i cu sindrom Tourette au fost inclu¿iîntr-un studiu dublu-orb, controlat placebo, realizat de Dionet al, în 2002.

Jumåtate din pacien¡i au fost randomiza¡i så primeascårisperidonå 1-6 mg/zi, iar jumåtate så primeascå placebo,timp de 8 såptåmâni. Pentru måsurarea eficacitå¡ii s-a folo-sit Global Severity Rating of the Tourette Syndrome SeverityScale, pentru func¡ionarea globalå Global Assessment ofFunctioning Scale, iar pentru efectele secundare Extrapyra-midal Symptom Rating Scale.

Doza medie de risperidonå a fost de 2,5 mg/zi, risperi-dona fiind semnificativ superioarå placebo, 60,8% din pa-cien¡ii pe risperidonå îmbunåtå¡indu-¿i scorul Global Seve-rity Rating of the Tourette Syndrome Severity Scale, compa-rativ cu 26,1% la placebo. Risperidona a îmbunåtå¡it ¿i sco-rurile Global Assessment of Functioning Scale. Hipokinezia¿i tremorul au crescut la pacien¡ii cu risperidonå, dar nu auexistat diferen¡e între grupuri privind reac¡iile distonice,mi¿cårile diskinetice, parkinsonismul subiectiv sau akatisia.Risperidona nu a crescut simptomele obsesiv-compulsive.Cele mai comune efecte secundare asociate risperidonei aufost fatigabilitatea ¿i somnolen¡a.

Lombroso et al au publicat cazul a 7 copii de 13 ani cuticuri cronice trata¡i cu risperidonå 0,5-2,5 mg/zi treptat,între care o fatå cu OCD asociatå.

Copiii au fost trata¡i cu risperidonå, iar fata a primit ¿isertralinå 100 mg/zi împreunå cu risperidona. Severitateaticurilor a fost evaluatå cu YGTSS. S-a observat o reducerecu 29% a severitå¡ii ticurilor ¿i o ameliorare clinicå semni-ficativå a simptomatologiei OCD în timpul terapiei combi-nate (Lombroso, 1995).

Un studiu retrospectiv asupra a 42 adolescen¡i ¿i adul¡itineri cu dizabilitå¡i de dezvoltare, de 13-24 ani, a fost reali-zat de Friedlander et al, în 2001, pentru a analiza folosirea


antipsihoticelor atipice la acest grup. S-au revåzut fi¿elemedicale ale pacien¡ilor sub 25 ani cu dizabilitå¡i de dezvol-tare consulta¡i de echipele West Coast-Fraser Valley MentalHealth Support Teams.

Cel mai frecvent prescrise antipsihotice atipice au fostrisperidona ¿i olanzapina. Efecte clinice importante au fostobservate asupra bolilor psihotice ¿i nonpsihotice. Cei maimul¡i pacien¡i au tolerat bine aceste medicamente, de¿i uniiau dezvoltat distonii ¿i diskinezii (în special pacien¡ii de sexfeminin).

În concluzie, autorii considerå cå antipsihoticele atipicesunt utile în tratamentul diverselor condi¡ii morbide asociatedizabilitå¡ilor de dezvoltare. Aceastå popula¡ie pare în modparticular predispuså la EPS, impunând astfel aten¡ie ¿imonitorizare atentå.

Kozlova et al au condus în 2001 un studiu privind efectulrisperidonei la 32 de pacien¡i cu tulburåri din spectrul schi-zofreniei ¿i 5 copii cu OCD. Pacien¡ii aveau între 6,5 ¿i 16ani.

Risperidona a fost administratå timp de 6 såptåmâni îndoze de 4-8 mg/zi, ¿i s-au aplicat scalele PANSS ¿i CY-BOCS.

Conform PANSS, simptomele pozitive au scåzut cu 42%,iar cele negative cu 39%. A existat ¿i o scådere semnificativå asimptomatologiei obsesiv-compulsive monitorizatå de CY-BOCS, precum ¿i a simptomatologiei depresive conformPANSS. Efectele secundare au cuprins reac¡ii vasotonice (2cazuri), diskinezie oculomotorie (2 cazuri) ¿i de torsiune (1caz), care au dispårut rapid la administrarea corectorului. EPSs-au observat doar dupå cre¿terea dozelor la 6-8 mg/zi (3 cazuri).

Autorii ajung la concluzia cå risperidona are o eficien¡åînaltå în tratamentul copiilor cu schizofrenie.

43 adolescen¡i cu schizofrenie au fost trata¡i timp de 8såptåmâni cu olanzapinå (19), risperidonå (17) sau haloperidol(7), într-un studiu publicat de Gothelf et al, în 2003. Ame-liorårile clinice au fost evaluate cu PANSS, iar efectele secun-dare cu scala pentru efectele secundare UKU.

În såptåmâna a 4-a, îmbunåtå¡iri au fost observate pentrutoate medicamentele. Olanzapina ¿i haloperidolul au deter-minat mai frecvent fatigabilitate decât risperidona. Halope-ridolul a fost asociat mai frecvent cu depresie ¿i efecteextrapiramidale severe. Olanzapina, risperidona ¿i haloperi-dolul par så fie la fel de eficiente în tratamentul schizofrenieila adolescen¡i, dar au efecte secundare diferite.


Simeon et al au realizat în 2002 un studiu retrospectivasupra tolerabilitå¡ii ¿i eficacitå¡ii risperidonei, în doze de0,25-8 mg/zi, la 106 copii ¿i adolescen¡i cu Tulburareahiperkineticå cu deficit de aten¡ie (49), tulburare de conduitå(13), tulburare de opozi¡ie (5), tulburåri de comportamentfårå alte specifica¡ii (2), autism (8), sindrom Asperger (8),PDD fårå alte specifica¡ii (4), anxietate (6), depresie (2),distimie (2), schizofrenie (4), tulburåri de adaptare (1) sauOCD (2), fårå råspuns la terapia anterior aplicatå.

Durata medie a bolii înainte de risperidonå a fost de 5 ani,vârsta medie la care s-a început tratamentul cu risperidonåfiind de 11 ani. Doza medie de risperidonå a fost de 1,2 mg/zi,pe o perioadå medie de 11 luni. S-au raportat foarte pu¡ineefecte adverse. Majoritatea pacien¡ilor a luat medica¡ie simul-tanå, în special stimulante pentru tratamentul ADHD. ScorulCGI la finalul tratamentului a fost marcat îmbunåtå¡it pentru34,9%, moderat îmbunåtå¡it pentru 37,7%, mediu pentru 12,4%,nici o îmbunåtå¡ire pentru 11,3% ¿i înråutå¡it pentru 1%.

În concluzie, risperidona poate fi folositoare pentru mana-gementul tulburårilor de comportament ¿i simptomelor psi-hotice asociate cu o largå varietate de tulburåri psihiatriceale copilului ¿i adolescentului. Pentru cei mai mul¡i pacien¡idin studiu, combinarea risperidonei cu farmacoterapie adju-vantå a fost beneficå.

Studii asupra efectelor secundare101 copii cu autism cu comportament agresiv, de 5-17 ani,

au fost cuprin¿i într-un studiu de 8 såptåmâni risperidonå-placebo prezentat de McCracken et al, în 2002. Nici un copilnu a renun¡at la studiu datoritå efectelor adverse. Cele maifrecvente efecte secundare, diferite de cele la placebo, aufost cre¿terea apetitului ¿i fatigabilitatea. Autorii consideråcå risperidona este eficientå pentru tratamentul pe termenscurt al comportamentului agresiv ¿i a fost bine toleratå demajoritatea copiilor cu autism.

Martin et al au descris, într-un studiu publicat în 2002,efectele risperidonei asupra metabolismului lipidic ¿i greutå¡iicorporale la 22 copii ¿i adolescen¡i, cu tulburåri de conduitå,boalå afectivå sau boalå psihoticå, în vârstå de 8-17 ani (înmedie 12,8 ± 2,6 ani). Pacien¡ilor li s-a administrat risperidonå0,5-10 mg/zi, în medie 2,7 ± 2,2 mg/zi, pentru o perioadå de4-6 luni, în medie 4,9 ± 1,0 luni. S-au måsurat greutatea ¿inivelurile plasmatice ale trigliceridelor ¿i colesterolului. S-araportat o cre¿tere semnificativå în greutate de 7,0 ± 4,7 kg


în medie. Nu au existat cre¿teri semnificative ale nivelurilorserice de colesterol ¿i trigliceride la nivelul întregului grup.Nivelul de trigliceride ¿i greutatea sunt puternic corelate:25% din varia¡ia nivelului de trigliceride poate fi explicatåprin cre¿terea în greutate. Se recomandå pruden¡å ¿i vigi-len¡å la administrarea risperidonei, cu monitorizarea profi-lului lipic al pacien¡ilor (Martin, 2002a).

Aman et al au condus în 2002 un studiu dublu-orbcontrolat placebo la 118 copii cu tulburåri severe de compor-tament disruptiv ¿i inteligen¡å sub medie (IQ = 36-84), învârstå de 5-12 ani. Pacien¡ii au primit risperidonå 0,02-0,06mg/kgc/zi sau placebo, timp de 6 såptåmâni. Cele maicomune efecte adverse pentru risperidonå au fost cefaleea¿i somnolen¡a. EPS la risperidonå au fost comparabile cuplacebo. Cre¿terea medie în greutate la risperidonå ¿iplacebo a fost de 2,2 kg ¿i respectiv 0,9 kg. Risperidona afost eficientå ¿i bine toleratå pentru tratamentul tulburårilorsevere de comportament disruptiv la copii cu inteligen¡åsub medie.

Masi et al au efectuat un studiu privind efectele rispe-ridonei la 24 copii cu PDD, în vârstå de 3,6-6,6 ani (medie4,6 ani ± 8 luni), care au primit pe parcursul a 16 såptå-mâni risperidonå 0,25-0,75 mg/zi. 13 subiec¡i (54%) nu auavut nici un fel de efecte secundare. Doar 3 copii au câ¿tigatîn greutate peste 10%. 2 pacien¡i au renun¡at la studiudatoritå efectelor secundare. Ceilal¡i subiec¡i au tolerat binerisperidona (Masi, 2001b).

O adolescentå de 18 ani cu boalå bipolarå, polidepen-den¡å (incluzând folosirea de halucinogene), nåscutå dinmamå cu dependen¡a de opiacee, care a primit risperidonå2 mg/zi ¿i acid valproic 1250 mg/zi, a fost prezentatå în2000 de Solhkhah et al. În a 5-a zi de tratament, pacientaîncepe så descrie halucina¡ii vizuale nou instalate, dar fåråså se plângå de simptomatologie anxioaså. Deoarece lainternare nu a prezentat halucina¡ii, s-a exclus diagnosticulde intoxica¡ie rezidualå sau eliberare prelungitå de sub-stan¡e. S-a pus diagnosticul de tulburare de percep¡ie haluci-nogenå persistentå, probabil induså de risperidonå. S-atrecut pe olanzapinå, iar simptomatologia maniacalå ¿ipsihoticå s-a remis total. Se recomandå pruden¡å la admi-nistrarea medica¡iei neuroleptice la copii ¿i adolescen¡i. Latinerii cu istoric de abuz de substan¡e, olanzapina ar puteafi de primå alegere dacå e nevoie de un antipsihotic atipic.


Malone et al au prezentat, în 2002, 22 pacien¡i cu autism,de 2,9-16,3 ani, în medie 7,1 ani, în cadrul unui studiu ce aavut o fazå scurtå de 1 lunå urmatå de 1 fazå lungå de 6luni, în care s-a administrat risperidonå 0.5-6 mg/zi (în medie1,2 mg/zi). Efectele secundare au inclus sedare, cre¿tereaapetitului ¿i cre¿tere în greutate. Nici un copil nu a dezvoltatdiskinezie la risperidonå.

21 pacien¡i cu sindrom Tourette, de 7-17 ani, au primitrandom, timp de 8 såptåmâni, clonidinå 0,005 mg/kgc/zi saurisperidonå 0,03-0,06 mg/kgc/zi, în cadrul unui studiu efectuatde Gaffney et al, în 2002. Cel mai comun efect secundar laambele a fost sedarea medie spre moderatå, care a cedat laoprirea medica¡iei. Nu s-au observat EPS semnificative.

Friedlander et al au analizat în 2001 fi¿ele medicale alepacien¡ilor sub 25 ani cu dizabilitå¡i de dezvoltare consulta¡i deechipele West Coast-Fraser Valley Mental Health Support Teams.În studiu au intrat 42 adolescen¡i ¿i adul¡i tineri cu dizabilitå¡ide dezvoltare, în vârstå de 13-24 ani. Cel mai frecvent prescriseantipsihotice atipice au fost risperidona ¿i olanzapina. Cei maimul¡i au tolerat bine aceste medicamente, de¿i unii pacien¡i audezvoltat distonii ¿i diskinezii (în special pacien¡ii de sex feminin).Autorii afirmå cå antipsihoticele atipice sunt utile în tratamentuldiverselor condi¡ii morbide asociate dizabilitå¡ilor de dezvoltare.Aceastå popula¡ie pare în mod particular predispuså la EPS,impunând astfel aten¡ie ¿i monitorizare atentå.

43 adolescen¡i cu schizofrenie au fost trata¡i cu olanzapinå(19), risperidonå (17) sau haloperidol (7) timp de 8 såptåmâniîn cadrul unui studiu efectuat de Gothelf et al, în 2003.Olanzapina ¿i haloperidolul au determinat mai frecventfatigabilitate decât risperidona. Haloperidolul a fost asociatmai frecvent cu depresia ¿i efecte extrapiramidale severe.Se considerå cå olanzapina, risperidona ¿i haloperidolul parså fie la fel de eficiente în tratamentul schizofreniei la ado-lescen¡i, dar au efecte secundare diferite.

Cesena et al au analizat, în 2002, în cadrul unui studiuretrospectiv råspunsul terapeutic, efectele secundare ¿i sco-rul CGI la 8 copii cu comportament agresiv trata¡i cu risperi-donå între 1 ¿i 10 luni. Vârsta pacien¡ilor a fost sub 6 ani ¿i11 luni (în medie 4,9 ± 0,8 ani). Efectele secundare au incluscre¿tere în greutate la 6 pacien¡i, un copil a avut hiperprolac-tinemie. Autorii considerå cå risperidona ar trebui rezervatåcopiilor cu comportament agresiv sever care nu au råspunsla tratamente anterioare multiple.


58 adul¡i ¿i adolescen¡i cu sindrom Tourette care au primitrisperidonå au fost cuprin¿i într-un studiu retrospectiv realizatîn 2002 de Margolese et al în care s-au analizat prezen¡a ¿ifactorii de risc pentru depresie majorå sau disforie. 17 pacien¡i(29,3%) au dezvoltat depresie, inclusiv un pacient careulterior s-a sinucis. 9 dintre subiec¡i au avut un episod depre-siv ¿i înainte de a lua risperidonå, restul fiind cazuri noi. 13pacien¡i (22,4%) au devenit disforici. Singurul factor predictorsemnificativ pentru dezvoltarea depresiei în timpul tratamen-tului cu risperidonå a fost istoricul personal pozitiv pentrudepresie. 70% dintre cei care au dezvoltat depresie saudisforie ¿i au întrerupt tratamentul cu risperidonå au fåcut-o tocmai din cauza acestor efecte adverse. În concluzie, autoriiafirmå cå depresia ¿i disforia sunt efecte adverse comuneale tratamentului cu risperidonå la adul¡ii ¿i adolescen¡ii cusindrom Tourette, mai ales la pacien¡ii cu istoric anterior dedepresie. Depresia ¿i disforia au fost motive frecvente pentrurenun¡area la risperidonå.

Snyder et al au cuprins într-un studiu din 2002, 110 copiicu IQ = 36-84 cu tulburare de comportament disruptiv ¿icu scor de cel pu¡in 24 pe subscala problemelor de conduitåa scalei NCBRF, în vârstå de 5-12 ani. Cele mai frecventeefecte adverse au fost somnolen¡a, cefaleea, cre¿tereaapetitului ¿i dispepsia. EPS s-au raportat la 7 pacien¡i dincei pe risperidonå ¿i la 3 din cei pe placebo. Se apreciazå cårisperidona pare a fi adecvat toleratå ¿i un tratament eficientla copiii cu IQ sub medie ¿i comportamente disruptive seve-re, ca agresiunea ¿i comportamente, distructive.

77 copii de 5-12 ani diagnostica¡i cu tulburare a compor-tamentului disruptiv ¿i intelect la limitå sau retard mentalmediu sau moderat, care au participat la un studiu preliminarde 6 såptåmâni dublu-orb placebo cu risperidonå, au primitrisperidonå 0,02-0,06 mg/kgc/zi pentru maxim 48 de såptå-mâni în cadrul unui studiu condus de Tutgay et al, în 2002.76 pacien¡i au avut efecte secundare, dar nici unul nu a fostsever. Cele mai frecvente au fost somnolen¡a, cefaleea ¿icre¿terea în greutate. Gradul de sedare a fost mediu ¿i nu s-aasociat cu deteriorare cognitivå. Nivelurile crescute de pro-lactinå, fårå manifeståri clinice, s-au observat în primele4 såptåmâni de studiu, dar au scåzut ulterior la normal. Lasfâr¿itul studiului nivelurile medii de prolactinå erau crescutedoar la pacien¡ii de sex masculin, dar sub nivelul normalmaxim de 20 ng/ml. 20 de pacien¡i au experimentat EPS medii


sau moderate, dar nici unul nu a renun¡at la medica¡ie dinaceastå cauzå. Autorii considerå cå risperidona administratåîn solu¡ie oralå în dozå medie de 1,38 mg/zi timp de 1 an afost bine toleratå, sigurå ¿i a aråtat men¡inerea efectelor întratamentul tulburårilor comportamentului disruptiv la copiide 5-12 ani cu IQ sub medie.

48 adolescen¡i ¿i adul¡i cu sindrom Tourette au participatîn 2002 la un studiu dublu-orb controlat placebo realizat deDION et al. Jumåtate dintre pacien¡i au fost randomiza¡i såprimeascå risperidonå 1-6 mg/zi, iar jumåtate så primeascåplacebo, timp de 8 såptåmâni. Hipokinezia ¿i tremorul au cres-cut la pacien¡ii cu risperidonå, dar nu au existat diferen¡e întregrupuri privind reac¡iile distonice, mi¿cårile diskinetice,parkinsonismul subiectiv sau akatisie. Risperidona nu a cres-cut simptomele obsesiv-compulsive. Cele mai comune efectesecundare asociate risperidonei au fost fatigabilitatea ¿i som-nolen¡a.

Cazul unui copil cu simptomatologie psihoticå ¿i ADHD,care a primit o combina¡ie de risperidonå, metilfenidat, sertra-linå, tropisetron ¿i ketorolac, a fost descris de TEOH et al,în 2002. Copilul a dezvoltat EPS, care s-au rezolvat cu admi-nistrarea de benztropinå ¿i medica¡ie anticolinergicå. Trata-mentul psihozei s-a realizat scåzând dozele de risperidonå,procedurå urmatå de cre¿terea lor treptatå.

Schillevoort et al realizeazå în 2001 un studiu privindriscul de EPS la 424 pacien¡i adul¡i ¿i adolescen¡i de 15-54ani care au luat pentru prima datå haloperidol, 243 risperi-donå, 181 cu olanzapinå. Datele au fost ob¡inute din bazade date PHARMO, care con¡ine informa¡iile din 450.000 dere¡ete completate între 1986 ¿i 1999. În primele 90 de zilede tratament, s-a urmårit apari¡ia EPS, definit prin primafolosire a unui medicament antiparkinsonian. Folosireaanterioarå a unui antipsihotic cu un agent antiparkinsoniana fost semnificativ mai crescutå la pacien¡ii care folosesc înprezent risperidonå (36,2%) sau olanzapinå (40,3%) decâtla cei ce folosesc haloperidol (4,5%). În interiorul subgru-purilor cu istoric de tratament asemånåtor, pacien¡ii peolanzapinå sau risperidonå au avut risc de EPS mai miccomparativ cu cei pe haloperidol, de¿i unele dintre acestedate nu au semnifica¡ie statisticå. În general, s-a observatscåderea riscului de EPS la risperidonå ¿i olanzapinå com-parativ cu haloperidolul la subgrupurile de pacien¡i cu isto-ric similar de tratament.


Masi et al au studiat în 2001 nivelurile de prolactinå la25 copii auti¿ti, 22 båie¡i ¿i 3 fete, în vârstå de 3,9-7 ani, înmedie 4,10 ani în timpul tratamentului cu risperidonå. Copiiiau primit risperidonå 0,25-0,90 mg/zi, în medie 0,52 mg/zi.Nivelurile de prolactinå au fost måsurate înainte ¿i dupå10 såptåmâni de tratament. Råspunsul clinic la trataments-a måsurat cu CGI-I. Prolactina plasmaticå a fost în medie9,77±3,94 ng/ml înainte de tratament ¿i 25,92± 13,9 ng/mlîn cea de-a 10-a såptåmânå de studiu. 6 copii (24%) au avutniveluri de prolactinå sub 15 ng/ml (nivelul normal); 8 copiiau avut prolactina plasmaticå de douå ori mai mare canormalul. Hiperprolactinemia nu s-a corelat semnificativcu vârsta, greutatea, doza de risperidonå sau råspunsulclinic. Reducerea dozei de risperidonå a determinatscåderea nivelurilor de prolactinå. Nici un copil nu a avutsemne clinice de hiperprolactinemie. Luând în consideraresåråcia datelor privind efectele poten¡iale pe termen lungale hiperprolactinemiei, se recomandå monitorizareaprolactinei în timpul tratamentului cu antipsihotice (Masi,2001a).

Catalano et al prezintå în 2001 cazul unui adolescent de15 ani care a înghi¡it 110 mg risperidonå într-o tentativå desuicid. Pacientul a dezvoltat doar letargie tranzitorie, hipo-tensiune ¿i tahicardie, fårå alte efecte semnificative. Autoriiaten¡ioneazå cå o grijå specialå ar trebui acordatå tuturorcazurilor pediatrice de supradozå de antipsihotice atipice,incluzând monitorizarea pentru prevenirea poten¡ialelordificultå¡i cardio-respiratorii.

Cohen et al raporteazå în 2001 cazul a 4 båie¡i de 6-11 anicu hiperprolactinemie induså de risperidonå, cu boalåbipolarå sau psihozå, într-un studiu retrospectiv ce analizeazåefectele tratamentului hiperprolactinemiei cu cabergolinå.S-a administrat cabergolinå 2,13 ± 0,09 mg/zi. Când nivelurilede prolactinå s-au normalizat, la to¡i cei patru copii doza decabergolinå s-a redus la 1 mg/såptåmânå la trei din cei patrupacien¡i. Durata medie a terapiei cu cabergolinå a fost de523,5 ± 129,7 zile, iar durata medie a terapiei cu risperidonåde 788,5 ± 162,5 zile. Cabergolina a fost bine toleratå, fåråefecte adverse. Cabergolina ar putea fi folositoare în trata-mentul hiperprolactinemiei induse de risperidonå la tineri.

19 subiec¡i cu comportament agresiv, distructiv sau auto-agresiv, cu retard mental ¿i autism, de 6-65 ani, au fost inclu¿iîntr-un studiu privind cre¿terea în greutate sub tratament


cu risperidonå, realizat de Hellings et al. Pacien¡ii au primitplacebo sau risperidonå. S-a måsurat periodic greutateaacestora, atât pe parcursul primei faze a tratamentului, de16 såptåmâni, cât ¿i pe parcursul fazei de între¡inere curisperidonå de 24 de såptåmâni. Cre¿terea în greutate afost semnificativ mai mare la risperidonå decât la placebope parcursul ambelor faze ale studiului. Dupå 1 an, copiiicu vârste între 8-12 ani (5) au câ¿tigat în medie 8,2 kg (2,7-17,7 kg), adolescen¡ii între 13-16 ani (6) 8,4 kg (3,6-15,5 kg),iar adul¡ii de 21-51 ani (8) 5,4 kg (0-9,5 kg). Rata de cre¿tereîn greutate a scåzut rapid la oprirea medica¡iei. Cre¿tereaîn greutate a fost semnificativå la administrarea risperidoneila copii, adolescen¡i ¿i adul¡i. Sunt necesare studii ulterioare,incluzând dietele încorporate ¿i programele de exerci¡ii(Hellings, 2001).

Morant et al au analizat în 2001 efectul risperidonei la16 pacien¡i de 7-14 ani cu probleme serioase de compor-tament, care nu au råspuns la alte medicamente. S-a admi-nistrat risperidonå în doze între 0,01-0,05 mg/kgc/zi ¿i s-auevaluat råspunsul clinic ¿i efectele secundare. Cel maicomun efect secundar a fost cre¿terea în greutate, ¿i niciun pacient nu a avut EPS.

38 adolescen¡i cu tulburåri de comportament disruptiv¿i inteligen¡å sub medie au primit risperidonå 1,5-4 mg (înmedie 2,9 mg) sau placebo timp de 6 såptåmâni, într-unstudiu realizat de Buitelaar et al, în 2001. EPS au fost absentesau spre medii în timpul tratamentului cu risperidonå.Oboseala tranzitorie a fost prezentå la 58% din cei trata¡i.Alte efecte adverse observate au fost sialoreea, grea¡a ¿icre¿terea în greutate.

50 pacien¡i cu boalå Tourette au participat la un studiucomparativ risperidonå-pimozid realizat în 2001 de Brugge-man et al. 26 de pacien¡i au primit risperidonå în medie3,8 mg/zi ¿i 24 au primit pimozid în medie 2,9 mg/zi, timp de12 såptåmâni. De¿i EPS au fost scåzute în ambele grupuri,au fost mai pu¡ini pacien¡i pe risperidonå cu EPS (4) decâtpacien¡i cu pimozid cu EPS (8). Cele mai comune efecte ad-verse în ambele grupuri au fost depresia, fatigabilitatea ¿isomnolen¡a. De¿i ambele medicamente au fost eficiente ¿ibine tolerate la pacien¡ii cu sindrom Tourette, risperidonaar putea deveni medicamentul de primå linie în tratamentulsindromului Tourette datoritå unui profil de eficacitate ¿itoleran¡å mai bun (Bruggeman, 2001).


Kozlova et al raporteazå în 2001 experien¡a administråriirisperidonei la 32 de pacien¡i cu tulburåri din spectrulschizofreniei ¿i 5 copii cu OCD, în vârstå de 6,5-16 ani.Risperidona a fost administratå timp de 6 såptåmâni în dozede 4-8 mg/zi. Efectele secundare au cuprins reac¡ii vasotonice(2 cazuri), diskinezie oculo-motorie (2 cazuri) ¿i de torsiune (1caz), care au dispårut rapid la administrarea corectorului. EPSs-au observat doar dupå cre¿terea dozelor la 6-8 mg/zi (3 cazuri).

Martin et al au studiat în 2000 cre¿terea în greutate la 37copii ¿i adolescen¡i trata¡i 6 luni cu antipsihotice atipice ¿i 33de copii fårå expunere la neuroleptice. S-au måsurat înål¡i-mea, greutatea ¿i indexul de maså corporalå înainte ¿i lunarîn timpul tratamentului. Subiec¡ii din cele douå grupuri aufost ini¡ial comparabili, cu excep¡ia distribu¡iei pe sexe (maimul¡i båie¡i în grupul pe risperidonå). Pacien¡ii pe risperi-donå au avut o cre¿tere semnificativå în greutate, evidentåîncå din primele 2 luni de tratament, care a progresat cu oratå de 1,2 kg/lunå, ¿i nu a atins un platou în timpul celor 6luni de tratament. Folosirea risperidonei a conferit un riscsubstan¡ial pentru cre¿terea greutå¡ii cu 7%. Autorii consideråcå expunerea de 6 luni la risperidonå a fost asociatå cu cre¿te-re semnificativå în greutate. Doza de risperidonå, come-dica¡ia, vârsta, statusul pubertar, sexul, greutatea de bazåsau BMI nu s-au asociat cu cre¿terea în greutate.

Etain et al raporteazå în 2000 un caz de leucopenie la unadolescent african tratat pentru schizofrenie cu risperidonå4 mg/zi. Pacientul a dezvoltat leucopenie dupå 10 zile detratament. Întreruperea tratamentului a fost urmatå denormalizarea numårului de leucocite, iar readministrarea a2 mg/zi de risperidonå a determinat din nou leucopenie.Acela¿i pacient tratat cu olanzapinå nu a avut nici un fel deefect secundar hematologic. Autorii avertizeazå cå terapiacu risperidonå poate crea un risc de leucopenie, mai ales lapacien¡ii cu risc de leucopenie din motive etnice. Se recoman-då monitorizare hematologicå în timpul tratamentului curisperidonå.

Studii de farmacocineticåKohnke et al au raportat în 2002 cazul unui adolescent

de 17 ani cu schizofrenie, genotipat CYP2D6 PM, care aprimit 4 mg/zi risperidonå.

Pacientul a dezvoltat EPS severe în urma administråriirisperidonei. Concentra¡ia plasmaticå medie a risperidonei (sumadintre concentra¡ia risperidonei ¿i cea a metabolitului


9-OH-risperidonå) a fost crescutå ¿i a continuat så creascå chiar¿i dupå administrarea concomitentå de haloperidol ¿i biperiden.

Fenotipul PM pentru CYP2D6 la acest pacient a avut oimportan¡å clinicå majorå în tratamentul cu risperidonå.Cel mai probabil cåi metabolice, altele decât CYP2D6, suntde asemenea implicate ¿i sunt inhibate de haloperidol.

24 adolescen¡i evrei din Israel la primul episod de schizo-frenie au participat la un studiu farmacogenetic al risperi-donei, realizat în 2003 de Zalsman et al.

S-a administrat risperidonå, råspunsul fiind determinatpe baza modificårilor pe scala BPRS. S-a determinat genoti-pul receptorului pentru dopaminå DRD4.

Nu s-a descoperit nici o asociere semnificativå între geno-tipul DRD4 ¿i råspunsul clinic.

Sunt necesare studii suplimentar, pe grupe mai largi deadolescen¡i, pentru a clarifica posibila asocia¡ie între alelelerepetitive ale exonului III al DRD4 ¿i råspunsul la risperidonå.

OLANZAPINA

Studii cliniceMalone et al au studiat comparativ olanzapina ¿i haloperi-

dolul la 12 copii cu tulburare autistå în vârstå de 5-17 ani,în medie 7,8 ± 2,1 ani (Malone et al, 2001).

Copiii au fost randomiza¡i ¿i au primit olanzapinå (2,5-20 mg/zi, în medie 7,9 ± 2,5 mg/zi) sau haloperidol (0,25-5 mg/zi, în medie 1,4 ± 0,7 mg/zi) timp de 6 såptåmâni.Pentru evaluare clinicå s-au folosit CGI ¿i CPRS, iar pentruefectele secundare DOTES, TESS, AIMS, SNRS.

Ambele grupuri au experimentat reducerea simptoma-tologiei, 5 pacien¡i cu olanzapinå ¿i 3 cu haloperidol fiindclasifica¡i ca responderi pe baza scorurilor CGI. Subiec¡ii auavut îmbunåtå¡iri ale scorului CPRS pentru autism. Efectelesecundare au inclus cre¿tere în greutate ¿i somnolen¡å.

Autorii considerå cå olanzapina este un tratament promi-¡åtor pentru copiii cu sindrom autist (Malone, 2001).

Horrigan et al prezintå douå cazuri clinice ale unor båie¡icu retard mental ¿i sindrom autist, de 9 ¿i 10 ani, trata¡i anteriorcu multiple combina¡ii de litiu, carbamazepinå, acid valproic,gabapentin, clonidinå, fluoxetinå, bupropion, tioridazinå,molindonå, risperidonå, metilfenidat, dextroamfetaminå, fåråsucces terapeutic (Horrigan et al, 1997). Båie¡ii se interneazåpentru heteroagresivitate fizicå, crize de furie ¿i distrugerede bunuri. S-a început cu olanzapinå 5-10 mg p.o. la culcare,


cu cre¿terea dozei la 10-20 mg ulterior. La primul pacient nus-au semnalat efecte adverse, exceptând sedarea ini¡ialå mode-ratå. Pentru urmåtoarele 4 såptåmâni a fost men¡inutå olanza-pina în aceea¿i dozå, în monoterapie, fårå exacerbårisubstan¡iale în comportament sau dispozi¡ie. La cel de-al doi-lea, dupå 3 zile de tratament simptomatologia a scåzut cu 75%.A fost men¡inut pe acelea¿i doze timp de 6 luni, cu beneficiiterapeutice similare, ¿i fårå efecte secundare precum sedareasau semne extrapiramidale.

Olanzapina a fost bine toleratå ¿i a fost asociatå cu îmbu-nåtå¡iri aproape imediate, în doze similare celor folosite înpopula¡ia adultå. Se sugereazå cå olanzapina ar putea aveaun rol în tratamentul copiilor cu dizabilitå¡i de dezvoltare¿i dificultå¡i de dispozi¡ie ¿i comportament.

8 pacien¡i (4 adolescen¡i ¿i 4 adul¡i) cu diagnosticul principalde tulburare autistå sau PDD fårå alte specifica¡ii, cu vârsteîntre 5 ¿i 42 de ani, au fost inclu¿i într-un studiu pilot realizatde Potenza et al, în 1999.

Timp de 12 såptåmâni, pacien¡ii au primit olanzapinå 5-20 mg/zi la culcare, în medie 7,8 ± 4,7 mg/zi. Råspunsul laolanzapinå a fost determinat cu scalele Y-BOCS-CS, SIB-Q,VMBS, VAS, CGI ¿i RF.

7 pacien¡i au completat studiul, iar 6 au fost considera¡iresponderi (scor CGI îmbunåtå¡it sau mult îmbunåtå¡it). Nus-au constatat înså îmbunåtå¡iri asupra comportamentelorrepetitive. Medicamentul a fost bine tolerat, cele mai semni-ficative efecte adverse fiind apetitul crescut, cre¿terea în greu-tate ¿i sedarea. Nu au existat anomalii hepatice sau EPS.

În concluzie se men¡ioneazå cå olanzapina ar putea fieficientå ¿i bine toleratå la tratamentul PDD la copii, ado-lescen¡i ¿i adul¡i.

Kemner et al au condus în 2002 un studiu deschis privindefectele olanzapinei la 25 copii cu diagnostic de tulburareautistå sau PDD fårå alte specifica¡ii, cu vârste cuprinse între6-16 ani.

Pe parcursul a 3 luni, pacien¡ii au primit 2,5-20 mg/zi, înmedie 10,7 mg/zi. S-au aplicat pentru evaluare CGI-S, CGI-I,The Aberrant Behavior Checklist ¿i TARGET (o listå cucinci simptome ¡intå). Efectele adverse au fost cuantificatecu SNRS ¿i BAS.

23 de copii au terminat studiul ¿i au avut îmbunåtå¡irisemnificative pe trei subscale ale Aberrant Behavior Checklist(iritabilitate, hiperactivitate ¿i vorbire în exces) ¿i Target.


Mai multe aspecte ale comunicårii au fost îmbunåtå¡ite dupåolanzapinå. Totu¿i, doar 3 copii au fost considera¡i responderidupå scorul CGI. Principalele efecte adverse au fost cre¿tereaapetitului, cre¿tere în greutate ¿i scåderea puterii. Trei copiiau avut EPS, care au dispårut la scåderea dozelor.

Autorii aten¡ioneazå cå de¿i olanzapina este un medica-ment sigur la copii, relevan¡a clinicå la copiii cu PDD poatefi înså limitatå.

Malek-Ahmandi prezintå cazul unui båiat alb de 8 ani cuautism, hiperactivitate ¿i comportament agresiv, tratat anteriorcu clomipraminå, carbamazepinå, tioridazinå (ineficiente), halo-peridol (rezultate slabe), metilfenidat (accentuarea hiperacti-vitå¡ii) (Malek-Ahmandi et al, 1998).

Pacientul a primit buspironå 10 mg/zi pentru 7 zile, apoidoza a fost crescutå la 15 mg/zi, moment în care hiperactivitateaa crescut ¿i a impus întreruperea tratamentului. Dupå 48 orese începe tratament cu Olanzapinå 2,5 mg de douå ori pe zi;dupå douå zile se cre¿te la 2,5 mg de trei ori pe zi.

Tratamentul cu olanzapinå a determinat o îmbunåtå¡iresemnificativå în comportamentul pacientului, acesta fiindmai pu¡in hiperactiv ¿i total neagresiv.

Autorii considerå cå olanzapina s-ar putea dovedi un agentterapeutic activ în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cupsihopatologie severå refractarå la agen¡ii nonneuroleptici¿i antipsihoticele clasice.

23 copii ¿i adolescen¡i de 6-18 ani, cu schizofrenie cudebut anterior vârstei de 12 ani, la care cel pu¡in douåantipsihotice tipice s-au dovedit ineficiente, au fost cuprin¿iîntr-un studiu realizat de Kumra et al în 1998.

8 pacien¡i au primit olanzapinå pentru 8 såptåmâni, 1,25-20 mg/zi, 15 au primit clozapinå pentru 6 såptåmâni, 6,25-25 mg/zi, 4 pacien¡i primind clozapinå ¿i ulterior ¿i olanza-pinå. Pentru evaluarea eficacitå¡ii s-au folosit BPRS ¿iBunney-Hamburg Rating Scale, precum ¿i CGAS, CGI, SAPS,SANS. Efectele adverse au fost cuantificate folosind STESS,EEG, EKG, AIMS ¿i SNRS.

La sfâr¿itul celor 8 såptåmâni de studiu cu olanzapinå,s-a constat o îmbunåtå¡ire a scorului BPRS cu 17%, îmbu-nåtå¡ire a SANS cu 27% ¿i a SAPS cu 1%, raportat la statusulini¡ial sub antipsihotice tipice. Amploarea efectelor adversea fost mai mare la pacien¡ii pe clozapinå decât la cei peolanzapinå. Cei patru copii care au primit ambele medica-mente au avut un scor BPRS semnificativ mai scåzut în


såptåmâna a 6-a de tratament cu clozapinå decât în såptå-mâna a 6-a de tratament cu olanzapinå.

Autorii considerå cå olanzapina ar putea fi eficientå launii copii ¿i adolescen¡i cu schizofrenie refractarå la trata-ment, fiind înså necesare studii riguroase dublu-orb pentrua compara cele douå medicamente.

Findling et al publicå în 2003 un studiu efectuat la 16adolescen¡i cu schizofrenie, boalå schizoafectivå sau tulbu-rare schizofreniformå, în vârstå de 12-17 ani, în medie13,8 ± 1,5 ani.

Studiul a durat 8 såptåmâni, timp în care pacien¡ii auprimit olanzapinå 2,5-20 mg/zi. Pentru evaluare clinicå s-auaplicat PANSS, CGI ¿i CGAS. EPS au fost evaluate cu SNRS,BAS ¿i AIMS.

S-au gåsit îmbunåtå¡iri semnificative la scorurile PANSS,CGI ¿i CGAS. Atât simptomele negative cât ¿i cele pozitiveau fost reduse. Cele mai frecvente efecte adverse au fostcre¿terea apetitului ¿i sedarea. Doi pacien¡i au avut nevoiede tratament pentru EPS.

Autorii subliniazå cå simptomele psihotice au fost semni-ficativ reduse pe parcursul studiului, iar în general olanza-pina a fost bine toleratå.

15 tineri cu schizofrenie cu debut în copilårie, de 6-13ani, au primit tratament cu olanzapinå în cadrul unui studiuefectuat de Sholevar et al, în 2000.

Sedarea ini¡ialå a fost cel mai întâlnit efect secundar.Cei care nu au primit anterior nici un tratament psihotropicau råspuns mai bine decât cei la care a existat un e¿ec alterapiei antipsihotice. Vârsta a fost invers corelatå cu råspun-sul pozitiv la olanzapinå.

Autorii considerå, în concluzie, cå cei mai mul¡i pacien¡idin studiu au råspuns bine la terapia cu olanzapinå.

Karam-Hage et al prezintå în 2000 cazul unui pacientde 14 ani cu sindrom Tourette ¿i tulburare depresivå fåråalte specifica¡ii, tratat anterior cu dextroamfetaminå, sertra-linå, metilfenidat ¿i clonidinå, cu rezultate slabe.

Pacientului i s-au administrat guanfacinå 4 mg/zi pentruticuri ¿i fluoxetinå 20 mg/zi pentru simptomele depresive¿i comportamentul ritual. Dupå 6 såptåmâni, simptomato-logia a fost descriså ca fiind în continuare intolerabilå. S-aîntrerupt guanfacina ¿i s-a administrat haloperidol 2 mgseara. Dupå 2 såptåmâni ticurile au scåzut, dar au apårutEPS, care nu au dispårut la reducerea dozei de haloperidol


la 1 mg/zi, iar adåugarea de mesilat de benztropinå aprovocat sedare ¿i scåderea concentra¡iei. S-au luat în consi-derare medicamente alternative, ca pimozidul, risperidona¿i olanzapina; pacientul ¿i familia au ales olanzapina, spe-rând la mai pu¡ine efecte secundare. S-a administrat pentru4 såptåmâni în dozå de 5 mg/zi seara.

Ticurile s-au diminuat, comportamentul s-a îmbunåtå¡it,fårå efecte secundare. Scorurile la Tourette’s SymptomChecklist au scåzut de la 71/65 la 33/29 dupå 4 såptåmâni ¿ila 6/12 dupå 1 an. Singurele plângeri ale pacientului au fostsedarea moderatå ¿i cre¿terea moderatå în greutate. Singuravariabilå generatoare de confuzie, care nu a putut fi eva-luatå, a fost influen¡a combina¡iei olanzapinå-fluoxetinå.

Autorii considerå cå tratamentul cu olanzapinå poate filuat în considerare ca o alternativå pentru unii pacien¡i cusindrom Tourette sever care au efecte secundare impor-tante la medica¡ia neurolepticå clasicå.

O serie de cazuri clinice a 6 båie¡i adolescen¡i nepsihoticicu tulburåri psihiatrice cu agresivitate severå, trata¡i ante-rior fårå succes prin metode cognitiv-comportamentale ¿ipsihofarmacologice, de 14-19 ani, este prezentatå de Soder-strom et al, în 2002.

Pacien¡ilor li s-a administrat olanzapinå 5-20 mg/zi. 5pacien¡i au început så råspundå încå din prima såptåmânå.La 4 dintre ei efectul a depå¿it cu mult efectele secundare(cre¿terea în greutate, sedarea). Un båiat a råspuns la trata-ment, dar a avut efecte adverse importante. Non-respon-derul a avut efecte secundare care au depå¿it cu multminimul efect terapeutic. Subiec¡ii au descris o senza¡ie debine crescutå pe parcursul tratamentului.

În concluzie, olanzapina pare så aibå poten¡ial pentrutratamentul heteroagresivitå¡ii la adolescen¡i.

Mehler et al publicå în 2001 cazurile a 5 adolescente cuvârste cuprinse între 12 ¿i 17 ani, cu anorexie nervoaså de1-3 ani.

Adolescentele au primit olanzapinå 5-12,5 mg/zi pentru6-8 såptåmâni.

Fanteziile delirante legate de imaginea corporalå ¿i mân-care, frica de a nu se îngrå¿a, comportamentele compulsive¿i pierderea percep¡iilor realiste s-au ameliorat considerabilîn scurt timp, fetele au devenit mult mai compliante laterapie. Pacientele au câ¿tigat în greutate între 4,5 ¿i 12 kg.Nu s-au semnalat efecte adverse.


Autorii sunt optimi¿ti, considerând cå olanzapina ar puteaså fie un instrument important care pare så îmbunåtå¡eascåpsihopatologia anorexicå.

4 copii spitaliza¡i cu anorexie mentalå, trata¡i cu olan-zapinå, sunt prezenta¡i de Boachie et al, în 2003. S-auevaluat greutatea corporalå, anxietatea ¿i agita¡ia.

Folosirea olanzapinei a fost asociatå cu câ¿tig considerabilîn greutate ¿i cu men¡inerea acestei greutå¡i, cu o medie de0,99 kg/såptåmânå de spitalizare. În plus, olanzapina a de-terminat o scådere clinicå notabilå a agita¡iei ¿i anxietå¡ii dedinainte de maså ¿i îmbunåtå¡iri aproape imediate ale som-nului, func¡ionårii generale ¿i complian¡ei la tratament.Olanzapina a fost bine toleratå de ace¿ti pacien¡i.

Autorii aten¡ioneazå cå sunt necesare studii suplimen-tare pentru a determina beneficiile terapeutice ¿i siguran¡afolosirii olanzapinei la copiii cu anorexie nervoaså.

23 tineri cu boalå bipolarå, cu episod maniacal/mixt/hipo-maniacal acut, de 5-14 ani, au fost cuprin¿i într-un studiudeschis prospectiv privind efectele monoterapiei cu olanza-pinå la copiii ¿i adolescen¡ii cu boalå bipolarå, realizat deFrazier et al, în 2001.

Timp de 8 såptåmâni s-a administrat olanzapinå 2,5-20 mg/zi. Evaluårile s-au fåcut folosind YMRS, CGI-S, BPRS ¿i CDRS.Efectele secundare au fost monitorizate prin raportåri alepacien¡ilor, evaluåri ale greutå¡ii corporale ¿i semnelor vitale,analize de laborator ¿i scale de EPS (BAS, AIMS, SNRS).

22 de pacien¡i au completat studiul. Tratamentul cuolanzapinå a fost asociat cu o îmbunåtå¡ire semnificativå ascorului YMRS. Rata totalå de råspuns a fost de 61%. Olan-zapina a fost bine toleratå ¿i EPS nu au fost semnificative.Greutatea corporalå a crescut semnificativ pe parcursul stu-diului (5,0 ± 2,3 kg).

În concluzie, tratamentul cu olanzapinå a fost eficient ¿ibine tolerat la tinerii bipolari cu episod maniacal acut.

Chang et al prezintå 3 cazuri de copii prepuberi cu episodmaniacal acut, diagnostica¡i cu boalå bipolarå, care au primitolanzapinå alåturi de tratamentul lor ortotimizant dejaexistent (Chang et al, 2000). To¡i trei au avut îmbunåtå¡irimarcate ale simptomatologiei maniacale dupå 3-5 zile deolanzapinå. Efectele secundare au inclus sedarea ¿i cre¿-terea în greutate. Autorii considerå cå olanzapina ar puteaavea un efect antimaniacal sau ortotimizant la copiii cu boalåbipolarå în episod maniacal acut.


Khouzam et al prezintå în 2000 cazul unui adolescentcu boalå bipolarå, în vârstå de 17 ani, care a fost tratat cuolanzapinå, cu un råspunsul favorabil.

Studii asupra efectelor secundareKumra et al au raportat în 1998 rezultatele unui studiu

privind efectele olanzapinei comparativ cu clozapina la 23 copii¿i adolescen¡i de 6-18 ani cu schizofrenie cu debut anteriorvârstei de 12 ani, la care cel pu¡in douå antipsihotice tipices-au dovedit ineficiente. Amploarea efectelor adverse a fostmai mare la pacien¡ii pe clozapinå decât la cei pe olanzapinå.

Grothe et al au studiat farmacocinetica olanzapinei la 8copii ¿i adolescen¡i de 10-18 ani cu schizofrenie cu debut încopilårie, rezistentå la tratament (Grothe et al, 2000). Pacien¡iiau primit olanzapinå 2,5-20 mg/zi timp de 8 såptåmâni. Efecteleadverse au fost moderate, bine tolerate, ¿i au inclus apetitcrescut, constipa¡ie, grea¡å ¿i vårsåturi, cefalee ¿i somnolen¡å,iar datoritå frecven¡ei lor scåzute nu s-a putut stabili o corela¡iecu concentra¡ia plasmaticå a medicamentului.

Într-un studiu efectuat de Findling et al, în 2003, la 16adolescen¡i cu schizofrenie, boalå schizoafectivå sau tulbu-rare schizofreniformå, în vârstå de 12-17 ani, în medie 13,8± 1,5 ani, pacien¡ii au primit timp de 8 såptåmâni olanzapinå2,5-20 mg/zi. Cele mai frecvente efecte adverse au fost cre¿-terea apetitului ¿i sedarea. Doi pacien¡i au avut nevoie detratament pentru EPS, autorii considerând cå simptomelepsihotice au fost semnificativ reduse pe parcursul studiului,iar în general olanzapina a fost bine toleratå.

Morrison et al au studiat în 2002 efectul metforminei descådere în greutate la 19 copii ¿i adolescen¡i de 10-18 ani ceurmeazå tratament cu olanzapinå, risperidonå, quetiapinåsau valproat ¿i care ¿i-au crescut greutatea cu cel pu¡in 10%.Timp de 12 såptåmâni, fiecare pacient a primit metforminå500 mg de douå ori pe zi. Modificårile de greutate ¿i BMI aufost evaluate în mod repetat. 15 pacien¡i au pierdut în greu-tate, 3 au câ¿tigat cel mult 1,6 kg, iar unul nu a suferit nici omodificare. Modificarea medie în greutate ¿i BMI la 12såptåmâni au fost înalt semnificative. Autorii aratå cå metfor-mina meritå studii suplimentare ca tratament pentru cre¿-terea în greutate la pacien¡ii sub medica¡ie psihotropå.

50 adolescen¡i evrei israelieni ce primesc tratament cuolanzapinå (21), risperidonå (21) sau haloperidol (8), de 13-20 ani, au fost inclu¿i într-un studiu realizat de Ratzoni et al,


în 2002 privind cre¿terea în greutate la adolescen¡ii trata¡icu olanzapinå ¿i risperidonå.

S-au monitorizat prospectiv såptåmânal greutatea ¿iBMI, timp de 12 såptåmâni.

Pacien¡ii din grupurile tratate cu olanzapinå ¿i risperi-donå au suferit o cre¿tere semnificativå în greutate, spredeosebire de pacien¡ii din grupul cu haloperidol a cårorgreutate nu s-a modificat. Cre¿terea a fost mai importantåpentru olanzapinå. Cre¿terea extremå în greutate (>7%) afost întâlnitå la 90,5% dintre pacien¡ii pe olanzapinå, 42,9%din cei cu risperidonå ¿i 12,5% din cei cu haloperidol. Factoriiasocia¡i pozitiv cu cre¿terea în greutate au fost sexul mascu-lin, preocuparea scåzutå pentru cre¿terea în greutate, BMIbazal scåzut, BMI patern, pe când istoricul de terapie neuro-lepticå, dozele de neuroleptice, råspunsul la tratament ¿idurata bolii nu se asociazå cu aceastå cre¿tere.

Olanzapina ¿i risperidona sunt asociate cu cre¿tereaextremå în greutate la adolescen¡i, mult mai mult decât laadul¡i. Acest efect secundar ar trebui luat în considerare,mai ales la pacien¡ii cu risc crescut.

Potenza et al au publicat în 1999 rezultatele unui studiuefectuat la 8 pacien¡i (4 adolescen¡i ¿i 4 adul¡i) cu diag-nosticul principal de tulburare autistå sau PDD fårå altespecifica¡ii. Vârsta pacien¡ilor a variat între 5 ¿i 42 ani. Timpde 12 såptåmâni pacien¡ii au primit olanzapinå 5-20 mg/zila culcare, în medie 7,8 ± 4,7 mg/zi. Medicamentul a fostbine tolerat, cele mai semnificative efecte adverse fiind apeti-tul crescut, cre¿terea în greutate ¿i sedarea. Nu au existatanomalii hepatice sau EPS.

În concluzie, autorii considerå cå olanzapina ar putea fieficientå ¿i bine toleratå la tratamentul PDD la copii, adoles-cen¡i ¿i adul¡i.

12 copii cu tulburare autistå, de 5-17 ani (medie 7,8 ±2,1 ani), au primit olanzapinå (2,5-20 mg/zi, în medie 7,9 ±2,5 mg/zi) sau haloperidol (0,25-5 mg/zi, în medie 1,4 ± 0,7mg/zi) timp de 6 såptåmâni, în cadrul unui studiu realizatîn 2001 de cåtre Malone et al. Efectele secundare au incluscre¿tere în greutate ¿i somnolen¡å.

Kemner et al au condus un studiu la 25 copii cu diag-nostic de tulburare autistå sau PDD fårå alte specifica¡ii, învârstå de 6-16 ani (Kemner et al, 2002). Timp de 3 luni,pacien¡ii au primit 2,5-20 mg/zi, în medie 10,7 mg/zi.Principalele efecte adverse au fost cre¿terea apetitului,


cre¿tere în greutate ¿i scåderea puterii. Trei copii au avutEPS, care au dispårut la scåderea dozelor. Autorii consideråcå olanzapina este un medicament sigur la copii.

În cadrul unui studiu efectuat de Pillmann et al, în 2000,s-au analizat înregistrårile EEG la 43 pacien¡i adul¡i ¿i ado-lescen¡i ce primesc zilnic 10-25 mg/zi olanzapinå ca tratamentde rutinå. Vârsta pacien¡ilor a variat între 15-64 ani, în medie39,0 ani. Nu s-au detectat diferen¡e semnificative în activitateaepileptiformå între EEG-urile cu olanzapinå ¿i cele fårå. Înre-gistrårile EEG mai lente au fost semnificativ mai frecventesub olanzapinå, diferen¡å care nu a putut fi atribuitå medica-¡iei concomitente.

De¿i activitatea epileptiformå nu a crescut sub olanza-pinå, anomalii EEG nespecifice pot fi mai frecvente decâtsub alte neuroleptice. Se recomandå supravegherea atentåa pacien¡ilor cu risc convulsiv.

Haapasalo-Pesu et al au raportat în 2001 cazul a 3 ado-lescen¡i cu simptomatologie psihoticå, trata¡i anterior fåråsucces cu alte antipsihotice, în vârstå de 14-17 ani, care au fosttrata¡i cu olanzapinå 10 mg/zi. Råspunsul la olanzapinå pentrusimptomele psihotice a fost semnificativ clinic în toate treicazurile. Efectul secundar major a fost cre¿terea în greutate.Unul dintre pacien¡i a reu¿it ulterior så piardå kilogramelesuplimentare. Doi copii au întrerupt olanzapina la sfâr¿itulstudiului deoarece pårin¡ii au considerat cå dezavantajulcre¿terii în greutate este mai mare decât beneficiul terapeutical medicamentului. Autorii aten¡ioneazå cå, în special laadolescen¡i obezitatea este un efect advers serios, iar conse-cin¡ele poten¡iale includ numeroase probleme de sånåtate.Bloch et al au raportat în 2003 cazul a 5 adolescen¡i trata¡i cuolanzapinå. Doi dintre adolescen¡i au dezvoltat diabet ¿i treiau råspuns cu tulburåri ale metabolismului glucidic. Conformscalei de probabilitate Naranjo, rela¡ia acestui fenomen cuolanzapina este „probabilå”. Se recomandå monitorizareregulatå metabolicå la adolescen¡ii aparent sånåto¿i careprimesc tratament cu olanzapinå.

Woods et al au analizat în 2002 baza de date pentru supra-veghere postvânzare administratå de FDA pentru efecteleadverse la olanzapinå pânå la data de 31 martie 2000.Expunerea pacien¡ilor pânå la aceea¿i datå a fost oferitå deproducåtor. Efectele adverse raportate ¿i expunerea au fostdivizate pe vârste: copii (0-9 ani), adolescen¡i (10-19 ani) ¿iadul¡i (peste 20 ani). Riscurile de simptome extrapiramidale


au fost similare în cele trei grupuri, iar cele pentru diskinezietardivå au fost comparabile la adolescen¡i ¿i adul¡i. La copiiau fost mult mai frecvente sedarea, cre¿terea în greutate,anomalii ale func¡iei hepatice ¿i diskinezie tardivå. La ado-lescen¡i au fost mai frecvente sedarea, cre¿terea în greutate,anomalii ale func¡iei hepatice ¿i cre¿teri ale nivelului deprolactinå. În concluzie, autorii aratå cå EPS nu sunt maifrecvente la copiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu olanzapinå decâtla adul¡i. Frecven¡a anumitor efecte secundare variazå cuvârsta.

Kochhar et al au raportat în 2002 cazul unui båiat cusupradozå de olanzapinå, în vârstå de 12 ani. Pacientul s-aprezentat cu o simptomatologie opioid-like. În ciuda unuinivel plasmatic crescut de olanzapinå, pacientul ¿i-a revenitcomplet ¿i fårå sechele.

Alfaro et al au condus în 2002 un studiu privind corela¡iadintre nivelul seric al antipsihoticelor ¿i concentra¡iile deprolactinå la 57 copii ¿i adolescen¡i cu schizofrenie sau tulburarepsihoticå fårå alte specifica¡ii, cu debut înainte de 13 ani.

Pacien¡ii au primit timp de 6-8 såptåmâni haloperidol înmedie 15,4 ± 8,1 mg/zi (15 pacien¡i), clozapinå în medie 269,9± 173,3 mg/zi (30 pacien¡i) sau olanzapinå în medie 17,5 ± 2,8mg/zi (12 pacien¡i). S-au recoltat probe de sânge pentru deter-minarea concentra¡iilor plasmatice de haloperidol, haloperidolredus, clozapinå, desmetilclozapinå ¿i olanzapinå, precum ¿ipentru determinarea nivelurilor serice de prolactinå.

Nu s-au notat diferen¡e legate de sex între concentra¡iilesau dozele de antipsihotic. Corela¡ii între concentra¡ia plas-maticå a medicamentului ¿i nivelul de prolactinå s-au pututstabili doar pentru olanzapinå. Corela¡ii separate legate desex au fost semnificative doar pentru pacien¡ii de sex femi-nin care au primit olanzapinå. Pacien¡ii cu cel mai marenivel plasmatic de prolactinå au avut galactoree.

Sunt necesare studii suplimentare privind proprietå¡ileantipsihoticelor de a cre¿te nivelul seric al prolactinei.

Rosenbraugh et al au descris în 2001 cazul unui båiatalb de 13 ani în tratament cu olanzapinå ¿i litiu, care s-aprezentat la spital pentru slåbiciune severå ¿i modificåriEKG sugestive pentru afectare miocardiacå. În acel moment,nu s-a luat în considerare un posibil efect advers al medi-ca¡iei. Momentul instalårii slåbiciunii a coincis cu momentulînceperii terapiei cu olanzapinå, iar anomaliile EKG suntmanifeståri cunoscute ale terapiei cu litiu. Dupå 6 zile de


olanzapinå pacientul a acuzat mialgii, iar dupå încå 14 zilecopilul a fost nevoit så råmânå în pat. Litiul a fost adåugatdatoritå interpretårii gre¿ite a acestei atitudini, consideratåneascultare ¿i tulburare opozi¡ionalå. Numai când s-a luatîn considerare un posibil efect advers al medicamentelors-a putut pune un diagnostic corect al stårii copilului: rhab-domiolizå induså de olanzapinå.

Olanzapina, ca ¿i al¡i agen¡i neuroleptici, poate cauzarhabdomiolizå. Litiul poate determina multiple modificåriEKG, cum ar fi afectare miocardialå. Efectele medica-mentelor ¿i efectele secundare trebuie luate întotdeaunaîn considerare în fa¡a unui complex morbid.

23 tineri cu boalå bipolarå, cu episod maniacal/mixt/hipomaniacal acut, în vârstå de 5-14 ani, au primit timp de8 såptåmâni olanzapinå 2,5-20 mg/zi în cadrul unui studiurealizat de Frazier et al, în 2001. Olanzapina a fost binetoleratå ¿i EPS nu au fost semnificative. Greutatea corporalåa crescut semnificativ pe parcursul studiului (5,0 ± 2,3 kg).

Un adolescent sub tratament cu olanzapinå a dezvoltathiperglicemie ¿i hipertrigliceridemie, care s-au rezolvat prinrenun¡area la olanzapinå, fårå modificåri în dietå, admi-nistrare de insulinå sau de hipoglicemiante orale. Cazul afost raportat de Domon et al, în 2001.

O adolescentå de 16 ani în terapie cu olanzapinå a dez-voltat cetoacidozå diabeticå, conform raportului realizat deSelva et al, în 2001.

Chang et al au raportat, în 2000, 3 cazuri de copii prepu-beri cu episod maniacal acut, diagnostica¡i cu boalå bipolarå,care au primit olanzapinå alåturi de tratamentul lor or-timizant deja existent. Efectele secundare au inclus sedarea¿i cre¿terea în greutate.

Studii de farmacocineticåGrothe et al au publicat în 2000 un studiu privind farma-

cocinetica olanzapinei la copiii ¿i adolescen¡ii cu schizofrenie.La studiu au participat 8 copii ¿i adolescen¡i de 10-18 ani cuschizofrenie cu debut în copilårie, rezistentå la tratament.

Pacien¡ii au primit olanzapinå 2,5-20 mg/zi timp de 8såptåmâni. S-au colectat probe de sânge venos, såptåmânal¿i la 36 de ore de la doza finalå. Pentru evaluarea clinicås-a aplicat scala BPRS, iar pentru efectele adverse scaleleSTESS, AIMS ¿i SNRS.

Concentra¡ia de olanzapinå a fost similarå celei descoperitela pacien¡ii adul¡i cu schizofrenie nefumåtori, dar de douå ori


mai mari ca la pacien¡ii adul¡i cu schizofrenie fumåtori.Clearance-ul oral mediu a fost de 9,6 ± 2,4 L/h, iar timpulmediu de înjumåtå¡ire de 37,2 ± 5,1 ore. Nu s-a putut stabili ocorela¡ie între concentra¡ia de olanzapinå ¿i scorurile BPRS.Efectele adverse au fost moderate, bine tolerate, ¿i au inclusapetit crescut, constipa¡ie, grea¡å ¿i vårsåturi, cefalee ¿i somno-len¡å, iar datoritå frecven¡ei lor scåzute nu s-a putut stabili ocorela¡ie cu concentra¡ia plasmaticå a medicamentului.

La stabilirea dozei ini¡iale de olanzapinå ar trebui luatåîn considerare greutatea pacientului. Doza generalå reco-mandatå este de 5-10 mg/zi într-o singurå administrare, cuo dozå ¡intå de 10 mg/zi.

QUETIAPINA

Studii cliniceDelbello et al au realizat în 2002 un studiu dublu-orb,

controlat placebo, privind efectul quetiapinei ca tratamentadjuvant la 30 adolescen¡i de 12-18 ani cu boalå bipolarå.

Pacien¡ii au primit divalproex 20 mg/kgc/zi ¿i au fostrandomiza¡i pentru terapia combinatå cu quetiapinå pânåla 450 mg/zi (în medie 432 mg/zi) sau cu placebo. Efica-citatea clinicå a fost monitorizatå cu YMRS, CDRS, PANSS,CGI, BAS, AIMS.

Grupul care a primit divalproex ¿i quetiapinå a avut oscådere mai importantå a scorurilor (87% pacien¡i au avut osådere cu 50% a scorurilor YMRS) decât grupul pe dival-proex cu placebo (53% pacien¡i au avut o scådere de 50%).Nu s-au notat diferen¡e semnificative între grupuri din punc-tul de vedere al siguran¡ei. Sedarea medie sau moderatå afost semnificativ mai frecventå la pacien¡ii cu divalproex ¿iquetiapinå.

Autorii considerå cå asocierea de quetiapinå la divalproexreprezintå un tratament mai eficient decât divalproexulsingur în tratamentul maniei acute la adolescen¡ii bipolari,fiind ¿i bine toleratå.

Reimherr et al prezintå un studiu realizat asupra a 43copii ¿i adolescen¡i cu tulburåri afective cu simptome psihotice,trata¡i cu quetiapinå, privind dozarea ¿i eficacitatea acesteia(Reimherr et al, 2002). Vârsta pacien¡ilor a fost de 6-18 ani(în medie 13 ± 3 ani).

Au fost analizate retrospectiv foile de observa¡ie ale pa-cien¡ilor, simptomatologia fiind evaluatå cu CGI, iar tolerabi-litatea cu AIMS.


Cei mai mul¡i pacien¡i au avut cel pu¡in 2 diagnostice,cel mai frecvent fiind Tulburarea hiperkineticå cu deficitde aten¡ie (79%), boalå bipolarå II (65%) ¿i Tulburarea destres posttraumatic (27,9%). Doza medie de quetiapinå afost de 307 ± 189 mg/zi (50-800 mg), timp de 12,5 ± 10,3 luni.95% din pacien¡i au avut scoruri CGI îmbunåtå¡ite. ScorurileAIMS au fost negative pentru to¡i pacien¡ii. Cele mai frec-vente efecte secundare au fost fatigabilitatea, care înså adispårut la aproximativ 1 såptåmânå de la introducereaquetiapinei.

Autorii trag concluzia cå tratamentul cu quetiapinå estesigur ¿i eficient la copiii ¿i adolescen¡ii cu tulburåri afective.

15 adolescen¡i cu tulburare psihoticå, de 13-17 ani, înmedie 15,1 ani, au fost cuprin¿i într-un studiu realizat deShaw et al, în 2001, privind eficacitatea ¿i tolerabilitateaquetiapinei la adolescen¡ii psihotici.

S-a administrat quetiapinå 300-800 mg/zi, în medie 467mg/zi, timp de 8 såptåmâni. Simptomatologia psihoticå afost evaluatå prin scalele BPRS, CGI, PANSS ¿i YMRS.

Quetiapina a fost semnificativ eficientå (93% dintrepacien¡i au au avut scoruri foarte mult sau mult îmbunåtå-¡ite) în reducerea simptomatologiei psihotice conform sca-lelor men¡ionate. Cre¿terea medie în greutate a fost de 4 kg.Nivelurile de prolactinå ¿i colesterol au råmas neschimbate.Hormonul tiroidian T4 a avut o tendin¡å descrescåtoare,iar TSH crescåtoare. Efecte secundare comune au fostsomnolen¡a, agita¡ia, ame¡eala ¿i cefaleea.

Se sugereazå cå tratamentul cu quetiapinå este eficientla tinerii cu tulburare psihoticå ¿i are un profil de efectesecundare favorabil.

McConville et al au publicat în 2000 rezultatele unuistudiu realizat la 10 adolescen¡i de 12,3-15,9 ani cu tulburåripsihotice cronice sau intermitente, privind farmacocinetica,tolerabilitatea ¿i eficacitatea clinicå a quetiapinei.

Adolescen¡ii au primit quetiapinå oral de douå ori pe ziîncepând cu 25 mg de douå ori pe zi ¿i atingând 400 mg dedouå ori pe zi în ziua 20. Studiul s-a oprit în ziua 21. S-auefectuat analize farmacocinetice ale concentra¡iilor plasma-tice de quetiapinå, precum ¿i evaluåri clinice (BPRS, CGI-S, SANS modificatå), neurologice ¿i de laborator.

Nu s-au detectat diferen¡e semnificative între parametriifarmacocinetici ai quetiapinei între dozele de 100 ¿i 400 mgde douå ori pe zi. Nu s-au raportat efecte secundare


semnificative, cele mai frecvente fiind tahicardia ¿i insomnia.Quetiapina a ameliorat simptomele pozitive ¿i negativecuantificate prin BPRS, CGI-S, SANS modificatå.

În concluzie, se afirmå cå farmacocinetica quetiapineieste independentå de dozå ¿i este similarå celei raportatepentru adul¡i. Quetiapina a fost bine toleratå ¿i eficientå lanumårul mic de adolescen¡i lua¡i în studiu.

Studiul anterior a fost extins de McConville et al, în 2001,devenind un studiu pe termen lung.

Timp de maxim 88 de såptåmâni pacien¡ii au primit 300-800 mg/zi quetiapinå (în medie 600 mg/zi), unii pacien¡iavând nevoie ¿i de terapie suplimentarå. Monitorizareapsihiatricå a fost realizatå cu BPRS, CGI-S ¿i SANS, iar ceaneurologicå cu SAS ¿i AIMS. Evaluarea statisticå a fost reali-zatå la 64 de såptåmâni, iar informa¡iile descriptive mergpânå în såptåmâna 88.

Simptomele pozitive ¿i negative s-au îmbunåtå¡it în tim-pul studiului, conform BPRS (de la 35,8 ± 3,9 la 7 ± 2,9),CGI-S (de la 5,0 ± 0,2 la 3,5 ± 0,2) ¿i SANS (de la 12,9 ± 1,7la 5,8 ± 0,4). EPS s-au ameliorat pe parcursul studiului,nici unul din pacien¡i neprimind tratament pentru EPS.Cele mai frecvente efecte secundare au fost somnolen¡a,cefaleea ¿i faringita, medii ¿i moderate. 3 pacien¡i au crescutîn greutate. Scåderile mici ¿i intermitente ale hormonuluitiroidian liber T4 nu s-au asociat cu modificåri ale TSH.

Autorii considerå cå tratamentul cu quetiapinå s-a aso-ciat cu îmbunåtå¡iri în simptomele pozitive ¿i negative laadolescen¡ii cu simptome psihotice. Cele mai multe efectesecundare au fost medii. Sunt necesare studii suplimentarepe popula¡ii mai largi de adolescen¡i pentru a clarifica pro-blema cre¿terii în greutate sub quetiapinå.

Hayden prezintå în 2001 cazul unei adolescente diagnos-ticate cu schizofrenie, în vârstå de 14 ani, la care s-aadministrat quetiapinå timp de 28 luni.

Simptomele pozitive s-au ameliorat continuu în primele8 luni de tratament, iar cele negative încå se ameliorau la18 luni de tratament. Dupå 28 de luni nu se semnalaseråefecte secundare.

Autorii aten¡ioneazå cå sunt necesare studii pe termenlung pentru a vedea dacå aceste date pot fi generalizate.

Párraga et al prezintå 2 copii cu boalå Tourette ¿i tul-buråri comorbide, care au fost trata¡i cu quetiapinå în dozescåzute, 25-150 mg de douå ori pe zi (Párraga et al, 2001).


S-au folosit YGTSS pentru måsurarea frecven¡ei ticurilor ¿iESRS pentru måsurarea simptomelor diskinetice.

Observa¡iile clinice ¿i scalele standardizate au sugeratcå medicamentul a avut efecte favorabile asupra ticurilor¿i simptomelor asociate, încå din såptåmâna 3 de tratament.Efectele secundare (ame¡ealå, scåderea apetitului) au fostminime, ¿i au dispårut treptat pe parcursul studiului. Nuau existat EPS måsurate pe scala ESRS.

Deoarece acesta nu a fost un studiu controlat, se sugereazåaten¡ie la interpretarea datelor ¿i oportunitatea unor studiicontrolate viitoare.

Robertson et al prezintå în 2000 cazul unui adolescentde 12 ani cu tulburare de conduitå de severitate moderatå¿i ADHD, cu comportament disruptiv sever ¿i agresivitateîmpotriva membrilor familiei.

Un studiu anterior cu metilfenidat ¿i psihoterapie nu a fosteficient. La evaluarea ini¡ialå, copilul lua un produs pe bazå deamfetamine 60 mg/zi ¿i imipraminå 75 mg/zi de 2 ani, ¿i erasubponderal. Datoritå asocierii unei tulburåri de dispozi¡ie,s-a oprit imipramina ¿i s-a introdus olanzapinå 15 mg/zi timpde 6 såptåmâni, ob¡inându-se doar un beneficiu par¡ial. Trata-mentul bazat pe amfetamine a fost întrerupt, dar a trebuit såfie reluat datoritå cre¿terii severitå¡ii simptomatologiei (Tul-burarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie), care împiedicaprezen¡a la ¿coalå. Timp de 8 såptåmâni a fost adåugat valproat750 mg, fårå amelioråri notabile, dar cu o cre¿tere importantåîn greutate (8,7 kg), fiind întrerupt. Doza de olanzapinå a fostscåzutå la 10 mg/zi, dar violen¡a crescutå a impus cre¿tereadozei la 20 mg/zi, cu adåugarea unei doze importante de litiu(1125 mg/zi). Singurele efecte secundare observate au fostcre¿terea în greutate (14,5 kg) ¿i tremorul inten¡ional mediu.Datoritå lipsei de îmbunåtå¡ire dupå 8 såptåmâni, litiul a fostoprit. Datoritå cre¿terii rapide în greutate ¿i ameliorårilorminime, s-a decis înlocuirea olanzapinei cu quetiapinå.

Quetiapina a fost crescutå treptat de la 50 la 300 mg/zi.Deoarece pacientul a continuat så manifeste agresivitate,quetiapina a fost crescutå la 1000 mg/zi, iar amfetaminelescåzute la 45 mg/zi. Pacientul a experimentat o reduceredramaticå a simptomatologiei psihiatrice, fårå efecte secun-dare. Rezultatele ¿colare au devenit excep¡ionale. Greutatealui s-a stabilizat la 47 kg. Rezolu¡ia simptomatologiei apersistat la 90 de zile de tratament cu quetiapinå 1000 mg ¿icu produsul pe bazå de amfetamine 45 mg/zi.


Autorii considerå cå quetiapina în dozå mare a suprimatcu succes simptomele psihiatrice ale pacientului, fåråcre¿tere în greutate.

Studii asupra efectelor secundareCatalano et al raporteazå în 2002 cazul unei adolescente

de 15 ani ce a ingerat o supradozå de quetiapinå în scopsuicidar (1250 mg quetiapinå, reprezentând 21,6 mg/kgc).Au apårut multiple simptome, printre care tahicardie, agita¡ie,hipotensiune ¿i pierderea con¿tien¡ei.

30 adolescen¡i cu boalå bipolarå, în vârstå de 12-18 ani,au primit divalproex 20 mg/kgc/zi ¿i au fost repartiza¡irandom pentru terapia combinatå cu quetiapinå pânå la450 mg/zi (în medie 432 mg/zi) sau cu placebo în cadrulunui studiu efectuat de DELBELLO et al, în 2002. Nu s-aunotat diferen¡e semnificative între grupuri din punctul devedere al siguran¡ei. Sedarea medie sau moderatå a fostsemnificativ mai frecventå la pacien¡ii cu divalproex ¿iquetiapinå. Se considerå astfel cå tratamentul cu quetiapinåîmpreunå cu divalproex reprezintå un tratament mai eficientdecât divalproaxul singur în mania acutå la adolescen¡iibipolari, fiind ¿i bine toleratå.

Juhl et al au raportat în 2002 cazul unei adolescente de11 ani care a ingerat o supradozå de quetiapinå (1300 mg,reprezentând 22,2 mg/kgc). În decurs de 1 orå s-a instalatletargia, urmatå la 3 ore de la ingestie de un episod deagita¡ie ¿i combativitate. Dupå tratamentul cu lorazepams-a instalat somnolen¡å, urmatå de reinstalarea statusuluimental la 16 ore de la ingestie. Nu s-au descoperit anomaliicardiace sau de laborator. Acest raport al unei supradozede quetiapinå la un adolescent aratå un curs mai degrabåbenign al intoxica¡iei.

Shaw et al au publicat în 2001 un studiu privind eficaci-tatea ¿i tolerabilitatea quetiapinei la 15 adolescen¡i cutulburare psihoticå. Vârsta pacien¡ilor a variat între 13 ¿i 17ani, în medie 15,1 ani. S-a administrat quetiapinå 300-800 mg/zi, în medie 467 mg/zi, timp de 8 såptåmâni. Cre¿-terea medie în greutate a fost de 4,1 kg, iar nivelurile deprolactinå ¿i colesterol au råmas neschimbate. Hormonul tiroi-dian T4 a avut o tendin¡å descrescåtoare, iar TSH crescå-toare. Efecte secundare comune au fost somnolen¡a, agita¡ia,ame¡eala ¿i cefaleea. Se sugereazå cå quetiapina este eficientåîn tratamentul tinerilor cu tulburare psihoticå ¿i are un profilde efecte secundare favorabil.


O adolescentå diagnosticatå cu schizofrenie, în vârstå de14 ani, a primit quetiapinå timp de 28 luni. Simptomelepozitive s-au ameliorat continuu în primele 8 luni de trata-ment, iar cele negative încå se ameliorau la 18 luni de tra-tament. Dupå 28 de luni nu se semnalaserå efecte secundare.Cazul a fost raportat de HAYDEN et al, în 2001.

Párraga et al raporteazå cazul a 2 copii cu boalå Tourette¿i tulburåri comorbide, care au fost trata¡i cu quetiapinå îndoze scåzute, 25-150 mg de douå ori pe zi (Párraga et al, 2001).Efectele secundare (ame¡ealå, scåderea apetitului) au fostminime, ¿i au dispårut treptat pe parcursul studiului. Nu auexistat EPS måsurate pe scala ESRS.

10 adolescen¡i cu tulburåri psihotice cronice sau intermitente,în vârstå de 12,3-15,9 ani, au primit quetiapinå oral de douå oripe zi începând cu 25 mg de douå ori pe zi ¿i atingând 400 mg dedouå ori pe zi în ziua 20. Studiul, realizat de McConville et al,în 2000, s-a oprit în ziua 21. Nu s-au raportat efecte secundaresemnificative, cele mai frecvente fiind tahicardia ¿i insomnia.Autorii considerå cå quetiapina a fost bine toleratå ¿i eficientåla numårul mic de adolescen¡i lua¡i în studiu.

Acela¿i studiu a fost extins de McConville la 88 de såptå-mâni, timp în care pacien¡ii au primit 300-800 mg/zi quetiapinå(în medie 600 mg/zi), unii pacien¡i având nevoie ¿i de terapiesuplimentarå (McConville et al, 2001). EPS s-au amelioratpe parcursul studiului, nici unul dintre pacien¡i neprimindtratament pentru EPS. Cele mai frecvente efecte secundareau fost somnolen¡a, cefaleea ¿i faringita, medii ¿i moderate.3 pacien¡i au crescut în greutate. Scåderile mici ¿i intermitenteale hormonului tiroidian liber T4 nu s-au asociat cu modificåriale TSH. Cele mai multe efecte secundare au fost medii.Autorii considerå cå sunt necesare studii suplimentare pepopula¡ii mai largi de adolescen¡i pentru a clarifica problemacre¿terii în greutate sub quetiapinå.

24 copii de 4-18 ani (în medie 11,7 ani) care au avut o cre¿terea BMI mai mare de 1 kg/m2 sub risperidonå ¿i care din acestmotiv au fost trecu¡i pe quetiapinå au fost cuprin¿i într-unstudiu retrospectiv care a analizat cre¿terea în greutate acopiilor sub risperidonå ¿i apoi sub quetiapinå, prezentat deTook et al, în 2000. Risperidona a fost administratå în medietimp de 11,5 luni (2-27 luni), în doze medii de 1,25 mg/zi (0,5-3,5 mg/zi), cre¿terea medie în greutate fiind de 16,0 ± 11,5 kg(de la 3,3 la 41,4 kg), iar a BMI de 5,6 ± 3,5 kg/m2 în medie(1,1-13,8 kg/m2), rezultatele fiind semnificative statistic.


Quetiapina a fost administratå în doze medii de 278 mg/zi(75-900 mg/zi), timp mediu de 11,6 luni (3-18 luni). Dupåtrecerea de la risperidonå la quetiapinå, cre¿terea medieîn greutate a fost de 5,8 ± 3,4 kg (de la -3,4 la 15,2 kg),semnificativå statistic, pe când cre¿terea medie a BMI de1,2 ± 1,2 kg/m2 (de la –1,7 la 4,5 kg/m2) nu a fost semni-ficativå. Aceste rezultate sugereazå cå adolescen¡ii ¿i copiiicu cre¿tere excesivå în greutate sub risperidonå au o ratåmai scåzutå de cre¿tere în greutate dupå trecerea pequetiapinå.

Reimherr prezintå rezultatele unui studiu retrospectivefectuat în 2002 la 243 copii ¿i adolescen¡i cu tulburåri afectivecu simptome psihotice, trata¡i cu quetiapinå. Vârsta pacien-¡ilor a fost cuprinså între 6-18 ani (în medie 13 ± 3 ani). Celmai frecvent efect secundar a fost fatigabilitatea, care înså adispårut la aproximativ 1 såptåmânå de la introducerea quetia-pinei. În concluzie se men¡ioneazå cå tratamentul cu quetia-pinå este sigur ¿i eficient la copiii ¿i adolescen¡ii cu tulburåriafective.

Robertson et al au raportat în 2000 cazul unui copil de 12ani cu tulburare de conduitå de severitate moderatå ¿i ADHD,cu comportament disruptiv sever ¿i agresivitate împotrivamembrilor familiei. Copilul a primit tratament anterior cumetilfenidat, un produs pe bazå de amfetamine, imipraminå,olanzapinå, valproat, litiu, precum ¿i psihoterapie. Datoritåcre¿terii rapide în greutate ¿i ameliorårilor minime, s-a decisînlocuirea olanzapinei cu quetiapinå. Quetiapina a fost cres-cutå treptat de la 50 la 300 mg/zi. Deoarece pacientul acontinuat så manifeste agresivitate, quetiapina a fost crescutåla 1000 mg/zi, iar amfetaminele scåzute la 45 mg/zi. Pacientula experimentat o reducere dramaticå a simptomatologieipsihiatrice, fårå efecte secundare. Greutatea lui s-a stabilizatla 47 kg. Autorii considerå cå tratamentul cu quetiapinå îndozå mare a suprimat cu succes simptomele psihiatrice alepacientului, fårå cre¿tere în greutate.

14 pacien¡i cu schizofrenie, boalå schizoafectivå sau tul-burare psihoticå fårå alte specifica¡ii, trata¡i cu quetiapinå, învârstå de 7-16 ani (în medie 11,6 ani), au fost cuprin¿i într-unstudiu retrospectiv realizat de Grcevich et al, în 2001. Dozamedie de quetiapinå a fost de 308,9 mg/zi (75-600), iar duratamedie a tratamentului de 327,4 zile (7-969 zile). Efectelesecundare cele mai frecvente au fost cre¿terea în greutate,cre¿terea apetitului, sedarea ¿i efectele anticolinergice. Nici


un pacient nu a avut nevoie de scåderea dozelor sau oprireatratamentului datoritå efectelor adverse. În concluzie, se afirmåcå tratamentul cu quetiapinå pare så fie sigur ¿i eficient lacopiii ¿i adolescen¡ii cu tulburåri psihotice, ¿i bine tolerat caterapie de între¡inere (Grcevich, 2001a).

Tot Grcevich et al au prezentat în 2001 rezultatele unuistudiu comparativ retrospectiv privind efectele secundare laantipsihoticele atipice la 97 copii ¿i adolescen¡i trata¡i curisperidonå (75), olanzapinå (16) sau quetiapinå (25) (uniicopii fiind trata¡i secven¡ial cu mai mult de un medicament).Cre¿terea în greutate a fost cel mai des întâlnit efect secun-dar la toate cele trei medicamente, dupå 3 luni cre¿tereamedie în greutate fiind 3,9 kg la risperidonå, 3,2 kg la quetia-pinå ¿i 6,4 kg la olanzapinå. Pacien¡ii trata¡i cu quetiapinåau fost cel mai pu¡in predispu¿i la cre¿terea în greutate,comparativ cu cei trata¡i cu olanzapinå. Cre¿terea în greutatenu a fost dependentå de dozå pentru nici un medicamentanalizat. Apari¡ia EPS a impus tratament la 19% dintrepacien¡ii pe risperidonå, 7% dintre cei pe olanzapinå ¿i 4%dintre cei pe quetiapinå. Autorii aten¡ioneazå clinicienii cåar trebui så cântåreascå atent riscul cre¿terii în greutate ¿i alEPS fa¡å de poten¡ialele beneficii atunci când prescriu antipsi-hotice atipice la copii ¿i adolescen¡i. Quetiapina poate furnizaun profil al efectelor secundare mai avantajos decât risperi-dona ¿i olanzapina la copii ¿i adolescen¡i (Grcevich, 2001b).

Domon et al prezintå în 2002 cazul unei adolescente afri-cano-americane de 17 ani cu boalå bipolarå, tulburare deconduitå ¿i retard mental mediu. În momentul luårii în evi-den¡å, pacienta era în tratament cu divalproex 1500 mg/zi depeste 8 luni, quetiapinå 600 mg/zi de peste 3 luni, paroxetinå20 mg/zi de 1 zi. Cu 2 luni înainte de a intra în aten¡ia autorilor,pacienta a fost diagnosticatå cu diabet zaharat II. A începuto dietå hipocaloricå ¿i tratament cu metformin 1000 mg dedouå ori pe zi. În timpul terapiei de 3 luni cu quetiapinå, nus-a constatat nici o cre¿tere în greutate. Glicemia era de 144mg/dl, trigliceridemia 456 mg/dl, iar colesterolul 235 mg/dl.Quetiapina a fost înlocuitå cu risperidonå, iar dupå o såptå-mânå glicemia a scåzut sub 120 mg/dl. Metformina a fostîntreruptå treptat, la 1 såptåmânå dupå normalizarea glice-miei. Trigliceridemia la 1 såptåmânå de la oprirea quetiapineiera de 167 mg/dl, iar colesterolul de 196 mg/dl. În aceaståperioadå, greutatea ei a råmas între 73,6 ¿i 75,5 kg. Autoriicomenteazå cå pacienta a dezvoltat diabet la scurt timp dupå


introducerea quetiapinei, iar nivelurile glicemiei au începutså se normalizeze dupå întreruperea medicamentului. Seconsiderå cå hiperglicemia ¿i hipertrigliceridemia, de¿i legatede cre¿terea în greutate, nu par så fie secundare acesteia,mecanismul råmânând în continuare neclar.

Studii de farmacocineticåFarmacocinetica quetiapinei la adolescen¡i a fost studiatå

de McConville et al, în 2000, folosind 10 adolescen¡i de 12,3-15,9 ani cu tulburåri psihotice cronice sau intermitente, careau primit quetiapinå oral de douå ori pe zi începând cu 25mg de douå ori pe zi ¿i atingând 400 mg de douå ori pe zi înziua 20. Studiul s-a oprit în ziua 21. S-au efectuat analizefarmacocinetice ale concentra¡iilor plasmatice de quetiapinå,precum ¿i evaluåri clinice (BPRS, CGI-S, SANS modificatå),neurologice ¿i de laborator.

Nu s-au detectat diferen¡e semnificative între parametriifarmacocinetici ai quetiapinei între dozele de 100 ¿i 400 mgde douå ori pe zi. Nu s-au raportat efecte secundare semni-ficative, cele mai frecvente fiind tahicardia ¿i insomnia. Quetia-pina a ameliorat simptomele pozitive ¿i negative cuantificateprin BPRS, CGI-S, SANS modificatå.

Farmacocinetica quetiapinei este independentå de dozå¿i este similarå celei raportate pentru adul¡i. Quetiapina afost bine toleratå ¿i eficientå la numårul mic de adolescen¡ilua¡i în studiu.

ZIPRASIDONA

Studii cliniceMcDougle et al prezintå, în 2002, 12 pacien¡i cu autism

sau tulburare pervazivå de dezvoltare fårå alte specifica¡ii,în vârstå de 8-20 ani (medie 11,62 ± 4,38 ani).

Pacien¡ii au primit ziprasidonå 20-120 mg/zi între 6-30såptåmâni. Pentru evaluarea eficacitå¡ii s-a folosit scala CGI.

50% dintre pacien¡i au fost considera¡i responderi (scorCGI îmbunåtå¡it sau mult îmbunåtå¡it). Cel mai importantefect secundar a fost sedarea tranzitorie. Nu s-au observatefecte cardiovasculare. Schimbarea în greutate a fost înmedie de –2,6 ± 5,6 kg (între –16 ¿i +3 kg).

Ziprasidona pare så aibå poten¡ial pentru îmbunåtå¡ireasimptomelor ca agresivitatea, agita¡ia ¿i iritabilitatea la copiii,adolescen¡ii ¿i adul¡ii tineri cu autism. Nu s-au observat cre¿terisemnificative în greutate la tratamentul pe termen scurt.


28 pacien¡i cu sindrom Tourette sau ticuri cronice, de7-17 ani, au participat la un studiu pilot realizat în 2000 deSallee et al (Sallee, 2000b).

S-a administrat ziprasidonå 5-40 mg/zi sau placebo pentru56 de zile. S-au aplicat YGTSS, CGI-S pentru sindromulTourette, Goetz Videotape Rating Scale ¿i CY-BOCS.

Ziprasidona a fost semnificativ mai eficientå decât place-bo pentru reducerea scorului CGI ¿i YGTSS, precum ¿i înreducerea ticurilor contorizate cu Goetz Videotape RatingScale. Cel mai comun efect secundar a fost somnolen¡a tran-zitorie moderatå. Nu s-au observat EPS.

Autorii considerå cå ziprasidona 5-20 mg/zi pare eficientå¿i bine toleratå în tratamentul sindromului Tourette ¿i parea fi asociatå cu risc scåzut de EPS la copii.

Studii asupra efectelor secundareMcDougle et al analizeazå în 2002 efectele folosirii

ziprasidonei la 12 pacien¡i cu autism sau tulburare per-vazivå de dezvoltare fårå alte specifica¡ii, în vârstå de 8-20ani (medie 11,62 ± 4,38 ani). Pacien¡ii au primit ziprasidonå20-120 mg/zi între 6-30 såptåmâni. Cel mai important efectsecundar a fost sedarea tranzitorie. Nu s-au observat efectecardiovasculare. Schimbarea în greutate a fost în medie de–2,6 ± 5,6 kg (între –16 ¿i +3 kg).

28 pacien¡i cu sindrom Tourette sau ticuri cronice, de 7-17ani, au fost inclu¿i într-un studiu realizat de Sallee et al, în2000 (Sallee, 2000b). S-a administrat ziprasidonå 5-40 mg/zisau placebo pentru 56 de zile. Cel mai comun efect secundar afost somnolen¡a tranzitorie moderatå. Nu s-au observat EPS.

Biswas et al raporteazå în 2003 cazul unui adolescent de 17ani ce a ingerat o supradozå de ziprasidonå ¿i bupropion.Pacientul a dezvoltat complexe QRS largi ¿i intervale QTprelungite. I s-a administrat terapie antiaritmicå, revenind laînregistrarea de bazå dupå 80 de ore de la ingestie. Autoriisubliniazå poten¡ialul cardiotoxic al acestor medicamente.

1 Ini¡ial, în manualele de diagnostic nu existau precizåri cu privire la depresia la copil, dar în ultimeleedi¡ii au început så aparå men¡iuni referitoare la acest diagnostic în rândul popula¡iei pediatrice.Acest lucru reprezintå un pas important: având criterii standardizate, cercetårile ulterioare vor puteaaduce îmbunåtå¡iri substan¡iale în cunoa¿terea mecanismelor etiopatogenice, cât ¿i în elaborareaunor noi strategii terapeutice. La copil ¿i adolescent, episodul depresiv are ni¿te particularitå¡icare diferen¡iazå aceastå tulburare fa¡å de cea apårutå la adult: • iritabilitatea (criteriumen¡ionat ¿i în DSM ca fiind specific depresiei copilului); • scåderea în greutate saumodificarea aspectului fizic; • insomnie sau hipersomnie; • agita¡ie psihomotorie sau lentoare;• scåderea elanului vital; • lentoare motorie ¿i verbalå; • sentimente de vinovå¡ie etc.Diagnosticul poate fi dificil, mai ales dacå sunt folosite criteriile pentru adult. De aceea, prezentåm pescurt câteva aspecte, care ar trebui så atragå aten¡ia asupra unei eventuale tulburåri depresive laaceastå categorie de vârstå. Pre¿colarul nu poate afirma de obicei cå se simte trist, dispozi¡ia depresivåascunzându-se în spatele unor manifeståri cum sunt: • copilul este apatic, refuzå alimenta¡ia, refuzå såse joace; • plânge sau ¡ipå cu u¿urin¡å; • stagneazå în greutate motivat sau nu de diaree, vårsåturi sauinapeten¡å; • uneori prezintå enurezis, encoprezis, dureri abdominale, diaree sau vårsåturi; • joc„distructiv“ (rupe, sparge obiecte etc.); • adesea are ¿i o u¿oarå întârziere în dezvoltare; • se excludneglijarea, abuzul sau îngrijirea inadecvatå. Depresia ¿colarului este presåratå atât cu tråsåturi anxioasecât ¿i depresive: • ini¡ial apar simptome psihosomatice ca: dureri abdominale, cefalee, tulburåri vegetative,înso¡ite de anxietate; • scad performan¡ele ¿colare; poate apårea refuzul ¿colar; • iritabilitate, pierdereachefului de joacå; • copilul preferå så stea singur, îi „repede“ pe cei care încearcå så îl abordeze; • scadeputerea de concentrare a aten¡iei; • incapacitate de a se descurca în situa¡ii frustrante, senza¡ie deneputin¡å; • uneori apar simptome de tip „criteriu DSM“: apatie, pierderea apetitului, lentoare motorie¿i verbalå, scåderea imaginii de sine (apreciatå prin întrebåri indirecte); • adesea, copilul poate deveniagresiv verbal, „certåre¡“; • tentativele de suicid sunt rare, dar copilul poate spune cå „vrea så moarå“;• în general, copilul nu folose¿te termenul de „deprimat“ sau „trist“, dar afirmå adesea cå „nu are chef“sau cå „se plictise¿te“; • aspectul copiilor depresivi este particular, par „neferici¡i“, „amårâ¡i“, fårå energie¿i vitalitate; • rareori pot apårea halucina¡ii terifiante, care înspåimântå copilul.

TRATAMENTUL ANTIDEPRESIVLA COPIL ªI ADOLESCENT

4.1. Defini¡ie

Medicamentele antidepresive (AD) sunt substan¡e chi-mice apar¡inând unor clase diferite, cu ac¡iune terapeuticåasupra simptomatologiei depresive.1

4.2. Clasificarea medicamentelor antidepresive

Prezentåm o variantå de clasificare a medicamentelorantidepresive care folose¿te criterii combinate: chimice ¿ipsihofarmacologice (Pöldinger, 1990, citat de Udri¿toiu T.,Marinescu D., Boi¿teanu P., 2001) (tabelul 4.1.):1. Antidepresivele ciclice: triciclice, tetraciclice, ciclice ati-

pice (ADT, ADTT);2. Antidepresivele tip inhibitori selectivi ai recaptårii sero-

toninei (ISRS);3. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptårii noradrenalinei

(IRNA);

4


4. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptårii serotoninei¿i noradrenalinei (¿i dopaminei, la doze mari) (IR 5HT/NA/DA);

5. Antidepresivele tip inhibitori ai recaptårii noradrenalinei¿i dopaminei (IRNADA);

6. Antidepresivele tip antagoni¿ti ai receptorilor noradre-nergici ¿i serotoninergici (NA + 5HT);

7. Antidepresivele tip antagoni¿ti ai receptorilor serotoninergici¿i inhibitori ai recaptårii noradrenalinei ¿i serotoninei;

8. Antidepresivele tip inhibitori ai monoaminoxidazei (IMAO).Datele despre dozele recomandate la copii si adolescen¡i

sunt ob¡inute din informa¡iile bibliografice avute la dispozi¡ie.Uneori, la adolescen¡i, pentru controlul simptoma-

tologiei, suntem obliga¡i så utilizåm doze mai mari care seîncadreazå în intervalul recomandat adul¡ilor, motiv pentrucare am men¡ionat dozele recomandate acestora.

De asemenea, existå o serie de antidepresive pentru caredozele recomandate la adolescent ¿i la adult sunt similare.

4.3. Efecte clinice

Antidepresivele pot fi clasificate ¿i dupå efectul lor, situatpredominant la unul dintre cei doi poli: efect stimulant/dezin-hibitor/activator, respectiv efect anxiolitic/sedativ. Aceaståclasificare este foarte utilå pentru clinician, acesta putând alegemedica¡ia în func¡ie de efectul terapeutic urmårit.

La adolescent, simptomatologia este adesea similarå cu cea a adultului: • se plânge de pierdereainteresului ¿i plåcerii, de lipsa de energie; • apar frecvent tulburåri de somn ¿i ale apetitului; •senza¡ie de obosealå în timpul zilei; • adolescentul este îngrijorat adesea „de cum aratå“, de celemai mici semne de boalå; de exemplu, acneea poate crea un mare disconfort; • sentimentele deinutilitate, nefericire ¿i e¿ec sunt frecvente; • apar frecvent ¿i idei suicidare sau chiar tentative desuicid; • pot apårea halucina¡ii sau iluzii auditive, congruente cu dispozi¡ia (în cazul depresieimajore); • e¿ec ¿colar; alterarea func¡ionalitå¡ii sociale.Simptomele depresive (dupå Udri¿toiu T., Marinescu D., Boi¿teanu P., 2001). Urmåtoarea clasificarea depresiei din punct de vedere al corela¡iei dintre aspectul clinic ¿i substratul biologico-farmacologicse considerå a fi utilå atât pentru un diagnostic corect, cât ¿i pentru alegerea terapiei adecvate(teoria adecvan¡ei terapeutice) (Udri¿toiu T., Marinescu D., Boi¿teanu P., 2001): • Depresia prindeficit serotoninergic poate prezenta douå tipuri de aspecte clinice: depresia anxioaså ¿i depresiaostilå. Tabloul clinic al depresiei anxioase este reprezentat de urmåtoarele simptome: nelini¿tepsihomotorie marcatå, insomnie de adormire, hiperfagie. Pacien¡ii cu depresie ostilå prezintå acteantisociale, comportament suicidar recurent, consum de alcool ¿i droguri; aceste manifeståri prece-dând diagnosticul de depresie; • Depresia prin deficit adrenergic prezintå: inhibi¡ie psihomotorie,inapeten¡å cu scådere în greutate, insomnie matinalå, hipersomnie diurnå, deficit cognitiv, precum¿i simptome somatice ca deshidratare, uree crescutå, bradicardie, tendin¡å la colaps; • Depresiaprin deficit dopaminergic este o depresie inhibatå, cu somn agitat ¿i treziri multiple în timpul nop¡ii,albire precoce a pårului; • Depresia prin deficit de acetilcolinå are un aspect clinic polimorf, instabil¿i variabil de la un moment la altul, iar prezen¡a deficitului cognitiv este o caracteristicå importantå;• Depresia prin deficit de GABA; • Depresia mixtå are douå forme mai importante: depresia prindeficit de serotoninå ¿i noradrenalinå ¿i depresia prin deficit de serotoninå +/- adrenalinå, asociatcu hiperactivitate dopaminergicå. Depresia prin deficit mixt de serotoninå ¿i noradrenalinå are osimptomatologie polimorfå, cu predominan¡a elementelor ostile ¿i a comportamentului suicidar.Depresia prin deficit de serotoninå +/- adrenalinå, asociat cu hiperactivitate dopaminergicå esteo depresie delirantå.


Tabelul 4.1.Clasificarea medicamentelor antidepresive

Tric

iclic

eA

mitr

iptil

ina

Am

itrip

tilin

aE

lavi

l,E

ndep

Ora

l:tb

.10,

25,

50,7

5,10

0,15

0m

gP

aren

tera

l:f.d

e10

ml1

0mg/

ml

Cop

ii,ad

oles

cen¡

i:25

-100

Adu

l¡i:1

50-3

00

1.

An

tid

ep

res

ive

lec

icli

ce

(A

DT

,A

DT

T)

Clo

mip

ram

ina

Ana

fran

ilO

ral:

cp.

25,

50,

75

mg

Cop

iipe

ste

10an

i,ad

oles

cen¡

i:25

-200

Adu

l¡i:1

00-2

50Im

ipra

min

aA

ntid

eprin

Tof

rani

lJa

nim

ine

Ora

l:cp

.15

,25

,50

mg

Par

ente

ral:

f.de

2ml1

2,5

mg/

ml

Cop

iipe

ste

6an

i,ad

oles

cen¡

i:25

-125

(max

im:2

,5m

g/kg

c/zi

)A

dul¡i

:150

-300

mg

/zi(

1,5-

5m

g/kg

c/zi

)

Imip

ram

ina

pam

oat

Tof

rani

lPM

Ora

l:tb

.75,

100,

125,

150

mg

Par

ente

ral:

f.de

2ml1

2,5

mg/

ml

Adu

l¡i:1

50-3

00

Trim

ipra

min

aS

urm

ontil

Rho

trim

ine

Cp.

25,

50,

100

mg

Adu

l¡i:1

50-3

00*

Nor

trip

tilin

aN

ortr

iptil

ina,

Pam

elor

,A

vent

ylO

ral.

Cp.

10,

25,

50,

75

mg

Siro

p10

mg/

5ml

Cop

ii,ad

oles

cen¡

i:50

-100

Adu

l¡i:5

0-15

0

Des

ipra

min

aN

orpr

amin

,P

ertr

ofan

eO

ralt

b.10

,25

,50

,7

5,10

0,15

0m

gC

opii,

adol

esce

n¡i:

25-2

00A

dul¡i

:150

-300

Pro

trip

tilin

aV

ivac

til,

Trip

tilO

ral:

tb.5

,10

mg

Adu

l¡i:1

5-60

*D

oxep

ina

Dox

epin

a,A

dapi

n,S

ineq

uan

Ora

lCp.

10,

25,

50,

75,

100,

150

mg

Sol

u¡ie

10m

g/m

lA

dul¡i

:150

-300

*

Tet

ra-

cicl

ice

Map

rotil

ina

Ludi

omil,

Map

rolu

50M

apro

tilin

Map

rotil

in25

,7

5V

ON

CT

Ora

l,tb

.25,

50,

75

mg

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i:1

0-25

-150

Adu

l¡i:7

5-15

0-22

5

Cla

sa

De

nu

mir

ea

Co

mu

nå

Inte

rna

¡io

na

låD

en

um

ire

ac

om

erc

ialå

Pre

ze

nta

rem

g/z

i


Tabelul 4.1. (continuare)A

mo

xap

ina

Ase

nd

inO

ralt

b.2

5,5

0,1

00

,15

0m

gA

du

l¡i:1

50

-40

0*

Mia

nse

rina

Mia

nsan

Ora

ldj.

10

,30

mg

Ad

ul¡i

:30

-90

*T

ian

ep

tina

Co

axil

Ora

lcp

.12

,5m

gA

do

lesce

n¡i

pe

ste

15

ani:

25

mg

/zi

Ad

ul¡i

37,

5m

g/z

i2

.A

nti

de

pre

siv

ele

inh

ibit

ori

se

lec

tiv

ia

ire

ca

ptå

rii

se

roto

nin

ei

(IS

RS

)

Flu

oxe

tina

Pro

zac

,Se

rafe

m,

Fra

me

x,F

luo

xin

,Mag

rilan

Ora

lCp

.10

,20

mg

So

lutie

:20

mg

/5m

lC

op

ii¿ia

do

lesce

n¡i:

10

-40

mg

/zi

Ad

ul¡i

:20

-80

mg

Flu

vo

xam

ina

Fe

var

in,L

uvo

xF

ave

rinO

ralC

p.2

5,5

0,1

00

mg

Co

pii

pe

ste

6an

i¿ia

do

lesce

n¡i:

25

-20

0m

gA

du

l¡i:5

0-1

50

-30

0m

g

Par

oxe

tina

Se

roxa

t,P

axil

Ora

lTb

.20

mg

Cp

.10

,30

,40

mg

Su

sp

en

sie

:10

mg

/5m

l

Ad

ole

sce

n¡i:

10

-50

mg

Ad

ul¡i

:20

-60

mg

Se

rtra

lina

Zo

loft,

Se

rlift

Ora

lCp

.25

,50

,10

0m

gC

op

iip

este

6an

i¿ia

do

lesce

n¡i:

25

-20

0A

du

l¡i:5

0-2

00

Cita

lop

ram

Cip

ram

ilC

ele

xaO

ralC

p.2

0,4

0m

gS

olu

¡ie:1

0m

g/m

lA

do

lesce

n¡i:

10

-40

mg

Ad

ul¡i

:20

-40

-60

mg

Mirt

azap

ina

Re

me

ron

Ora

lTb

.15

,30

mg

Ad

ole

sce

n¡i:

7,5

-3

0m

gA

du

l¡i:1

5-4

5

4.

An

tid

ep

resiv

ele

inh

ibit

ori

ai

rec

ap

tåri

is

ero

ton

ine

i,n

ora

dre

nali

ne

i,d

op

am

ine

i(I

R5

HT

/NA

/DA

)

Ve

nla

faxi

na

Eff

exo

r,E

fectin

Ora

lTb

.25

;37,

5;5

0;7

5;1

00

mg

Cp

.cu

elib

era

rep

relu

ng

itå3

7,5

;75

;15

0

Ad

ole

sce

n¡i:

18,

75-

15

0m

g/z

iA

du

l¡i3

7,5

-375

mg

/zi

Miln

acip

ran

Ixe

lO

ralT

b.5

0m

gA

do

lesce

n¡i

pe

ste

15

ani:

50

-10

0m

g/z

iA

du

l¡i5

0-1

00

mg

/zi

3.

An

tid

ep

resiv

ele

an

tag

on

i¿ti

ai

rec

ep

tori

lor

no

rad

ren

erg

ici

¿i

se

roto

nin

erg

ici

(NA

+5

HT

)


Tabelul 4.1. (continuare)

5.

An

tid

ep

res

ive

lein

hib

ito

ria

ire

ca

ptå

rii

no

rad

ren

ali

ne

i,d

op

am

ine

i¿

is

ero

ton

ine

i(I

RN

AD

A5

HT

)

Bu

pro

pio

nW

ellb

utr

inZ

yb

anO

ralT

b.7

5,1

00

mg

Tb

.cu

elib

era

rep

relu

ng

itå:

10

0,1

50

mg

Co

pii

¿ia

do

lesce

n¡i

:50

-15

0-3

00

mg

Ad

ul¡i

:15

0-4

50

mg

6.A

nti

de

pre

siv

ele

inh

ibit

ori

ai

rec

ap

tåri

in

ora

dre

na

lin

ei

(IR

NA

)

Re

bo

xetin

aE

dro

nax

Dav

ed

axO

ralT

b.2

,4m

gA

do

lesce

n¡i:

2-4

-6-8

mg

/zi

Ad

ul¡i

:4-1

0

7.

An

tid

ep

res

ive

lea

nta

go

ni¿

tia

ire

ce

pto

rilo

rs

ero

ton

ine

rgic

i¿

iin

hib

ito

ria

ire

ca

ptå

rii

no

rad

ren

ali

ne

i¿

is

ero

ton

ine

i

Ne

fazo

do

na

Se

rzo

ne

Ora

lTb

.50

,10

0,1

50

,20

0,2

50

mg

Ad

ul¡i

:30

0-6

00

*T

razo

do

na

De

syre

l,T

rittic

oO

ralT

b.5

0,1

00

,15

0m

gC

op

iip

este

6an

i¿ia

do

lesce

n¡i:

25

-40

0A

du

l¡i:1

50

-60

0

8.

An

tid

ep

res

ive

lein

hib

ito

ria

im

on

oa

min

ox

ida

ze

iIM

AO

)(

Inh

ibito

riire

ve

rsib

iliM

AO

-A¿iM

AO

-B

Fe

ne

lzin

Iso

car

bo

xazid

Tra

nilc

ipro

min

a

Nar

dil

Mar

pla

nP

arn

ate

Ora

lTb

.15

mg

Ora

lTb

.10

mg

Ora

lTb

.10

mg

Ad

ul¡i

:30

- 60

-90

mg

*A

du

l¡i:2

0-4

0-6

0m

g*

Ad

ul¡i

:20

-60

mg

*

Inh

ibito

rise

lectiv

i¿ir

eve

rsib

iliM

AO

-B

Se

leg

ilin

aE

lde

pry

l,D

ep

ren

yl

Ora

lCp

.5m

g,T

b.1

0m

gA

du

l¡i:1

0-3

0m

g*

Inh

ibito

rise

lectiv

i¿ir

eve

rsib

iliIM

AO

-A

Mo

clo

be

mid

Man

erix

,Au

rorix

Ora

lTb

.10

0,1

50

mg

Ad

ul¡i

:30

0-6

00

mg

*

*nu

ave

md

ate

de

sp

rep

oso

log

iala

co

pil

¿ia

do

lesce

nt


Prezentåm în tabelul 4.2. clasificarea clinicå a antide-presivelor dupå efectul dezinhibitor (AD stimulante/dezin-hibitorii) respectiv efectul anxiolitic (AD sedative). Alåturide efectul antidepresiv (ac¡iune asupra dispozi¡iei depre-sive, ac¡iune antidepresivå), medicamentele din partea desus a tabelului au efecte predominant dezinhibitorii/activa-toare/psihostimulate, în timp ce medicamentele din parteade jos a tabelului au efecte predominant sedative, în func¡iede clasa din care fac parte (de structura chimicå ¿i de ac¡iu-nea lor la nivel neuronal). Efectul antidepresiv se adreseazåurmåtoarelor simptome clinice:

• dispozi¡ie depresivå,• triste¡e vitalå,• durere moralå,• autoacuzare,• comportament suicidar,• rumina¡ii morbide, cu idei recurente de moarte,• proiec¡ie negativå asupra viitorului etc.Efectele psihostimulante, dezinhibitorii, se adreseazå

acelor cazuri care în tabloul depresiei asociazå manifeståriprecum inhibi¡ia psihomotorie ¿i dezinteresul pentru efec-tuarea oricårei activitå¡i („depresia inhibatå“, depresia nora-drenergicå).

Antidepresivele cu efecte sedative se vor alege când pa-cien¡ii prezintå manifeståri clinice ale anxietå¡ii.

Antidepresivele diferå, de asemenea, ¿i prin profilul efec-telor secundare, aceste efecte fiind factori importan¡i înalegerea unui anumit medicament. Antidepresivele „noi“,de¿i mai scumpe decât cele din clasele anterioare ¿i cu efica-citate antidepresivå comparabilå, sunt deseori alese pentru

Tabelul 4.2.Clasificarea clinicå a antidepresivelor (Dupå Udri¿toiu T.,

Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)Efect dezinhibitor /AD stimulante

IMAODesipraminaNortriptilinaAmineptinaFluoxetina

ClomiraminaImipraminaProtriptilinaMaprotilinaMianserinaTianeptinaAmoxapinaAmitriptilinaDoxepina

TrimipraminaTrazodona

Efect anxiolitic/AD sedative


faptul cå au efecte adverse mult mai blânde (PrelipceanuD., 2003).

Studiile privind mecanismele de ac¡iune psihofarmacologicåa antidepresivelor precum ¿i studiile privind eficacitateaacestora pe anumite categorii de simptome psihice, efectuatede-a lungul timpului, au dus la extinderea utilizårii acestormedicamente în practica clinicå nu numai pentru tulburåriledepresive, ci ¿i pentru alte tulburåri, ca tulburårile anxioase(Tulburarea obsesiv compulsivå, Tulburarea de stres posttrau-matic, atacuri de panicå etc.), tulburarea schizoafectivå,schizofrenia cu simptome negative, sindromul depresiv post-neuroleptic, tulburårile psihosomatice (inclusiv enurezisul),boli somatice grave etc (Kaplan, 2000, Prelipceanu, 2003,Udri¿toiu T., Marinescu D., Boi¿teanu P., 2001). De cele maimulte ori, în aceste situa¡ii, antidepresivele se asociazå altormedicamente, impunându-se precau¡ii asupra interac¡iunilormedicamentoase ¿i sumårii efectelor adverse.

4.4. Antidepresivele triciclice, tetraciclice¿i ciclice atipice

Antidepresivele triciclice (ADT), alåturi de IMAO, suntprimele medicamente antidepresive, ulterior descoperin-du-se ¿i antidepresivele tetraciclice. Antidepresivele tricicliceau structurå chimicå asemånåtoare, efectele lor biochimicefiind, de asemenea, asemånåtoare.

4.4.1. Mecanismele farmacodinamiceale antidepresivelor ciclice

Antidepresivele triciclice au mecanisme de ac¡iune poli-valente. La nivelul polului presinaptic, antidepresivele trici-clice inhibå recaptarea NA, 5HT, iar la nivelul polului postsi-naptic, au ac¡iune antagonistå, blocând receptorii 5HT2, α1¿i alfa 2 NA, H1, M1.

O ipotezå mai veche considera cå ac¡iunea antidepresivåa medicamentelor antidepresive ciclice are ca principal sub-strat inhibarea recaptårii serotoninei ¿i noradrenalinei, pecare acestea o determinå la nivel presinaptic. Teorii mairecente au inclus în spectrul farmacologic ¿i efectele pe re-ceptorii pre ¿i post sinaptici, pe mesagerii secunzi ¿i pe altesisteme de neurotransmi¡åtori (histamina, acetilcolina).

Antidepresivele ciclice ac¡ioneazå la polul presinaptic,iar prin administrarea pe termen lung determinå fenomene


de hipersensibilizare receptoralå postsinapticå, cu alterareasistemelor de mesageri secunzi AMPc (Udri¿toiu T., Mari-nescu D., Boi¿teanu P., 2001). Antidepresivele ciclice auac¡iune slabå de blocare a receptorilor serotoninergici.

Blocada receptorilor noradrenergici, histaminergici ¿imuscarinici determinå apari¡ia efectelor secundare: efectelecardiovasculare, sedarea ¿i cre¿terea în greutate, respectivefectele anticolinergice (uscarea mucoasei bucale, constipa-¡ie, reten¡ie urinarå, afectarea acomodårii, confuzie, dete-riorare cognitivå), cu scåderea complian¡ei.

Clomipramina prezintå cea mai înaltå selectivitate pentruserotoninå (Kaplan ¿i Sadock, 2002).

Amoxapina, prin antagonizarea receptorilor dopaminer-gici, prezintå efecte antipsihotice, dar ¿i efecte adverse endo-crine ¿i neurologice. Doxepina are cea mai intenså activitatehistaminergicå, fapt care explicå proprietå¡ile sedative aleacesteia (Kaplan ¿i Sadock, 2002).

Pe termen lung, antidepresivele ciclice produc varia¡ii înexpresia geneticå, în special prin inducerea genelor c-fos, îndiferite localizåri cerebrale. De asemenea, ac¡ioneazå asupraplasticitå¡ii neuronale, evitând distrugerea neuronalå ¿iprotejând homeostazia sinapticå (Prelipceanu D., 2003).

Aceste medicamente ac¡ioneazå, se pare, ¿i prin meca-nisme de modulare hormonalå, legate în principal de gluco-corticoizi (Prelipceanu D., 2003).

La copil ¿i adolescent existå o experien¡å clinicå destulde bogatå, ADT fiind folosite cu succes de peste 50 de ani.Totu¿i, raportarea accidentelor terapeutice datorate în spe-cial efectelor secundare cardiotoxice ¿i apari¡ia unor anti-depresive noi, cu efecte secundare mai mici, i-au determinatpe clinicieni så le considere medica¡ie de a doua alegere, laaceastå categorie de vârstå.

4.4.2. Mecanismele farmacocinetice ale antidepresivelortri- ¿i tetraciclice

Informa¡iile din acest capitol sunt adaptate dupå Schatz-berg A.F. et al, 1997, Green W.H., 1996, Clein P.D. ¿i RiddleM.A., 1996 ¿i Kaplan and Sadock, 2002 cu informa¡iile ob¡i-nu¡e din monografiile firmelor producåtoare.

Administrarea antidepresivelor ciclice se face în majori-tatea cazurilor pe cale oralå. Existå preparate parenteralede imipraminå, amitriptilinå ¿i clomipraminå, care suntfolosite rar, în situa¡ii de urgen¡å, când este necesarå atingerea


rapidå a concentra¡iilor plasmatice eficiente, când este folositåcalea de administrare intramuscularå. Existå, de asemenea,un preparat depot de imipraminå sub forma pamoat.

Absorb¡ia din tractul gastro-intestinal este rapidå ¿i com-pletå dupå administrarea oralå.

Metabolizarea se face în principal la nivel hepatic ¿i esteintenså încå de la primul pasaj. Enzimele implicate fac partedin sistemul enzimatic al citocromului P450 2D6, sub ac¡iuneacårora antidepresivele sunt supuse unor procese de hidrolizare,demetilare, oxidare. Sunt ob¡inu¡i metaboli¡i activi sau inactivi.Principalul metabolit activ al clomipraminei este desmetil-clomipramina. Amoxapina are 2 metaboli¡i activi: 7- ¿i 8- hidroxiamoxapina, cel de-al doilea fiind principalul metabolit al aces-teia, atingând concentra¡ia cea mai mare. Imipramina are cametabolit activ desmetilimipramina.

Se leagå de proteinele plasmatice, în principal de albumi-nå; clomipramina în propor¡ie de 96-97%, amoxapina 90%;imipramina 86%; maprotilina 88%; desipramina 90-95%.

Antidepresivele ciclice au distribu¡ie largå în corp ¿i traver-seazå BHE.

La copii ¿i adolescen¡i, antidepresivele triciclice suntmetabolizate hepatic mai rapid decât la adul¡i. Dar ¿i încadrul popula¡iei pediatrice existå diferen¡e în func¡ie devârstå. Astfel, copiii prepuberi metabolizeazå antidepresi-vele ciclice mai rapid decât adolescen¡ii, iar copiii pre¿colaricel mai rapid (Ryan, 1990; Wilens et al, 1993 cita¡i de CleinP.D. ¿i Riddle M.A., 1996). Prin urmare, la copii ¿i adoles-cen¡i sunt necesare doze mai mari în mg/kgc decât la adul¡i,pentru a ob¡ine concentra¡ii plasmatice comparabile.

Tabelul 4.3.Ac¡iunea antidepresivelor ciclice la nivelul receptorilor (Kaplan ¿i

Sadock, 2002)Medicament Blocarea

recaptåriiBlocare receptori

NA 5HT DA �1NA�2NA M H1 H2 5HT15HT2 DAImipraminaClomipraminaTrimipraminaAmitriptilinaNortriptilinaDesipraminaProtriptilinaDoxepinaMaprotilinaAmoxapina

+++

+/-++

++++++

++++++

++++

–+++/-+/-+/-+/+–

+/-

––––––––––

++++++

++++++

+++

++

––

+/-+/-–––––

+/-

++++++

+++++++

++++

+/-?

+++++/-–

+++++++/-+/-

+/-??

+++/-––+??

–––

+/-+/-––

+/-–

+/-

+/-+

+/-+/-+

+/-+/-+/-+/-

+++

–––––––––

++


Dar, în acela¿i timp, existå o minoritate de 5-10% dintrecopii, care metabolizeazå mai lent antidepresivele triciclice(hidrolizatori len¡i), ceea ce determinå un timp de înjumåtå-¡ire mai lung ¿i o concentra¡ie plasmaticå maximå mai ridica-tå (Potter et al, 1982). Pe de altå parte, întreruperea abrup-tå a antipresivelor triciclice la copii ¿i adolescen¡i duce mairapid la instalarea sindromului de întrerupere, deoareceace¿tia au o maså adipoaså mai reduså decât adul¡ii ¿i, înconsecin¡å, au depozite de medicament mai reduse.

Concentra¡iile plasmatice maxime sunt atinse într-un in-terval de 2-8 ore de la administrarea oralå (pentru clomi-praminå: 2 ore; pentru imipraminå: 2-5 ore ¿i pentru amoxa-pinå: 90 minute).

Timpul de înjumåtå¡ire (t½) variazå între 10-70 ore dupåadministrarea oralå (clomipramina: 21 ore; imipramina:9-20 ore; amoxapina : 8 ore, cu cei 2 metaboli¡i ai såi, dintrecare 8- hidroxi amoxapina este cel mai bine reprezentat: 30ore ¿i 7- hidroxi amoxapina: 6,5 ore; maprotilina: 27-57,6 ore).

În raport cu timpul de înjumåtå¡ire, antidepresivele tri-¿i tetraciclice se administreazå fie în dozå unicå zilnicå,fie în mai multe doze zilnice. La ini¡ierea tratamentului, sefragmenteazå dozele, inclusiv în cazul medicamentelor cut ½ mai lung, pentru a tolera mai u¿or efectele adverse.

Concentra¡ia plasmaticå de echilibru este atinså în 5-7zile de la ini¡ierea tratamentului.

Debutul ac¡iunii clinice a antidepresivelor triciclice apareînså abia dupå 2 såptåmâni de la ini¡ierea tratamentului.

La copii ¿i adolescen¡i, antidepresivele triciclice au untimp de înjumåtå¡ire mai redus decât la adul¡i, depinzândprobabil de cre¿terea ratelor de metabolizare specifice acestorcategorii de vârstå (Dulcan, 1990, Geller et al, 1984; Jatlow,1987; Morselli et al, 1987, Potter et al, 1982 cita¡i de CleinP.D. ¿i Riddle M.A., 1996). Astfel, timpul de înjumåtå¡irepentru nortriptilinå la copiii cu vârste între 5-12 ani este de11-42 ore, în timp ce la copiii cu vârste între 13-16 ani este de14-77 ore (Geller et al, 1984, 1987, cita¡i de Clein P.D. ¿i RiddleM.A., 1996).

Eliminarea se face majoritar sub formå de metaboli¡i, înprincipal prin urinå; clomipramina 2/3 ratele, amoxapina:majoritatea; imipramina: 80%; maprotilina: 57%. Prin materiifecale se eliminå: 1/3 din clomipramina, 20% din imipramina;30% din maprotilina, 70% din desipramina. Sub formå nemodi-ficatå se eliminå 2% din amoxapinå; 2-4% din maprotilinå.


Clearance-ul ADT este mai redus la copii ¿i la pacien¡iicu afectare renalå.

Precau¡ii. Clearance plasmatic mai redus impune dozeini¡iale mai reduse, ¿i cre¿terea mai lentå a dozelor: dozemai mici la intervale mai mari.

Clomipramina este contraindicatå la pacien¡ii cu afectarerenalå sau hepaticå.

Clomipramina nu se administreazå la copiii mai mici de10 ani, iar amitriptilina la copiii mai mici de 12 ani.

Nu au fost observate efecte carcinogene.

4.4.3. Indica¡iile antidepresivelor ciclice la copil¿i adolescent

Principalele indica¡ii ale antidepresivelor ciclice la copil¿i adolescent sunt:• Tulburarea depresivå este principala indica¡ie a antide-

presivelor ciclice. Antidepresivele ciclice sunt recoman-date în depresia u¿oarå sau moderatå ¿i depresia majoråfårå manifeståri psihotice. Toate antidepresivele ciclicesunt la fel de eficiente în tratamentul tulburårilor depre-sive. În depresia majorå cu elemente se folosi un antide-presiv ciclic în asociere cu un neuroleptic. În depresiacronicå, reduc frecven¡a recåderilor.

• În tulburarea obsesiv compulsivå este indicat tratamen-tul cu clomipraminå. Doza eficace este mai mare decâtîn depresie. Råspunsul apare dupå 2-4 såptåmâni.

• În cazul asocierii tulburårii obsesiv compulsive cu tulbu-rarea depresivå.

• În tulburarea de panicå cu agorafobie cel mai bine afost studiatå imipramina. Dozele se recomandå a ficrescute treptat pentru a evita apari¡ia anxietå¡ii descrisela ini¡ierea tratamentului cu antidepresive ciclice.

• În tulburårile anxioase asociate cu depresie, imipraminaa fost descriså ca fiind eficientå, dar ¿i combina¡ia întreamitriptilinå ¿i clordiaxepoxid.

• Pentru fobia socialå ¿i fobiile specifice.• La copiii prezentând anxietate de separare, refuz ¿colar,

pavor nocturn sau automatism ambulator nocturn (som-nambulism).

• În tulburårile de alimenta¡ie: bulimia nervoaså, anorexianervoaså se recomandå tratamentul cu imipraminå,desipraminå, clomipraminå.

• În tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie esterecomandat tratamentul cu desipraminå.


• Clomipramina este recomandatå pentru comportamentulcompulsiv la copiii cu tulburare autistå.

• Enurezisul la copil este tratat cu imipraminå.

4.4.4. Efectele adverse ale antidepresivelor cicliceInforma¡iile utilizate în realizarea acestui capitol sunt

adaptate dupå Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿iSadock, 2002 cu informa¡iile ob¡inute din monografiile fir-melor producåtoare.

Efectele psihiatriceToate antidepresivele triciclice pot induce apari¡ia unui

episod maniacal sau hipomaniacal la persoanele cu istoric detulburare bipolarå sau chiar la cele cu antecedente nesemni-ficative. De asemenea, pot agrava sau activa tulburårile psi-hotice la persoanele susceptibile. La concentra¡ii ridicate potgenera psihoze provocate farmacologic: confuzie, dezorientare,delir, halucina¡ii la persoanele predispuse.

Alte efecte psihice pot fi: anxietatea, agita¡ia, insomnia,co¿marurile, afectarea concentrårii, fatigabilitate; sindromde deteriorare cognitivå. Tratamentul cu amitriptilinå, tri-mipraminå ¿i doxepinå determinå sedare.

Efectele anticolinergiceSunt efecte adverse importante ce apar în cursul trata-

mentului cu antidepresive triciclice, determinând scådereacomplian¡ei: uscarea mucoasei bucale, adenite sublinguale,constipa¡ie pânå la ileus paralitic, afectare ocularå (vedereneclarå, tulburåri de acomodare, cre¿terea presiunii intrao-culare, precipitarea sau agravarea glaucomului, midriazå),reten¡ie urinarå, dilatare a tractului urinar, delir, hiperpirexie.Au intensitate mare la amitriptilinå, imipraminå, trimi-praminå, doxepinå, medie la amoxapinå, nortriptilinå, mapro-tilinå ¿i reduså la desipraminå.

Efectele cardiaceExistå descrise în literaturå cazuri de moarte subitå la

copii ¿i adolescen¡i afla¡i în tratament cu imipraminå ¿idesipraminå (Saraf et al, 1974; „Sudden Death“, June 1 1990,Riddle et al, 1993).

Urmåtoarele modificåri cardiace au fost eviden¡iate lacopiii ¿i adolescen¡ii trata¡i cu antidepresive triciclice:alungirea intervalului PR, complexului QRS, intervalului QT,prelungirea timpului de conducere AV, afectarea conduceriiintraventriculare, blocuri, aritmii, tahicardie, asistolie.


În timpul tratamentului cu antidepresive triciclice, potså aparå modificåri ale valorilor presionale, în sensul cre¿teriisau scåderii tensiunii arteriale.

Schroeder et al, 1989 au concluzionat ca administrareadesipraminei este sigurå la copiii ¿i adolescen¡ii fårå tulbu-råri cardiace preexistente.

Copiii sunt mai sensibili la efectele cardiace ale antide-presivelor triciclice decât adolescen¡ii ¿i adul¡ii, posibildatoritå capacitå¡ii lor crescute de a transforma antidepre-sivele triciclice în metaboli¡i hidroxila¡i poten¡iali cardio-toxici (Baldessarini, 1990).

În compara¡ie cu copiii sånåto¿i netrata¡i, cei trata¡i cuantidepresive triciclice au prezentat rate semnificativ maimari de contrac¡ii atriale premature unice sau în perechi,tahicardie supraventricularå, scåderea ratelor pauzelorsinusale, ritm jonc¡ional (Biederman et al, 1993). Acesteasunt motivele pentru care, la copii ¿i adolescen¡i, se reco-mandå folosirea de doze mici de antidepresive ciclice,cre¿terea treptatå a dozelor ¿i monitorizarea func¡iei car-diace, atât înainte de ini¡ierea tratamentului, cât ¿i lamårirea dozelor.

Efectele neurologiceDatorate ADT sunt: spasme mioclonice, tremor al limbii

sau al extremitå¡ilor superioare, amor¡ealå, furnicåturi,slåbiciune muscularå, hipertonie muscularå, blocarea vor-birii, parestezii, paralizii peroniere, neuropatii periferice,cefalee, tremor, necoordonare, ataxie, tinnitus.

Amoxapina prin efectul de antagonizare DA are efecteextrapiramidale: akinezie, akatizie, coree, rigiditate în roatådin¡atå, dizartrie, facies tip mascå, crize oculogire, torticolis,diskinezie, inclusiv tardivå, sindrom neuroleptic malign.

Antidepresivele triciclice (clomipramina, imipramina,amoxapina, maprotilina) au rol în reducerea pragului convul-sivant, cu alterarea aspectului EEG ¿i apari¡ia de convulsii.

Unele antidepresive triciclice determinå stimulare psiho-motorie: desipramina, protriptilina.

Efectele alergiceCare pot apårea în timpul tratamentului cu antidepresive

triciclice sunt: rash, urticarie, prurit, fotosensibilizare, ede-mul fe¡ei, al limbii, febrå la medicamente, necrozå toxicåepidermalå. Astfel de efecte au fost descrise la 4-5% dintrepacien¡ii trata¡i cu maprotilinå.


Efectele gastrointestinaleDescrise în timpul tratamentului cu antidepresive tri-

ciclice sunt: grea¡å, dureri epigastrice, vomå, flatulen¡å,durere abdominalå, diaree, senza¡ie de gust „ciudat“, sto-matite.

Anorexie. Poate apårea cre¿terea benignå a transamina-zelor hepatice (TGO, TGP) sau, rar, alterarea func¡iei hepa-tice pânå la hepatitå fulminantå.

Efectele hematologiceSupresia måduvei osoase, pânå la leucopenie sau agranu-

locitozå, leucocitozå, eozinofilie, purpurå, pete¿ii, tromboci-topenie apar rar ca efecte asociate tratamentului cu antide-presive triciclice. Dacå apar degluti¡ie dureroaså ¿i febråse indicå efectuarea unei hemograme de urgen¡å (pårin¡iivor fi instrui¡i så recunoascå aceste simptome ¿i så se pre-zinte cu pacientul la medic).

Efectele endocrineCare au fost descrise în timpul tratamentului cu antide-

presive ciclice sunt: cre¿terea greutå¡ii, afectarea glicemieiîn sensul cre¿terii sau scåderii, secre¡ie inadecvatå de hormonantidiuretic. Amoxapina, prin antagonizarea dopaminei,determinå apari¡ia hiperprolactinemiei, ginecomastie, galac-toree, amenoree.

4.4.5. Utilizarea clinicå a tratamentului cu antidepresivetriciclice

Informa¡iile au fost adaptate dupå Schatzberg A.F. etal, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 cu datele ob¡inute dinmonografiile firmelor producåtoare.

Ini¡ierea tratamentului. Tratamentul se va începe cudoze mici, care se cresc gradat, cu aten¡ie la råspunsul clinic¿i la semnele de intoleran¡å la tratament.

Medicul va ¡ine seama de faptul cå existå un anumitinterval între ini¡ierea tratamentului ¿i råspunsul terapeutic,de la câteva zile la câteva såptåmâni (acest lucru va fi comu-nicat ¿i familiei) ¿i nu va måri intempestiv dozele: o cre¿tererapidå a dozelor nu vor scurta perioada pânå la apari¡iaac¡iunii terapeutice, dar va cre¿te cu siguran¡å inciden¡aefectelor adverse.

Administrarea clinicå a antidepresivelor triciclice, cu parti-cularitå¡ile acestora la copil ¿i adolescent, le vom prezenta întabelul 4.4.


AMITRIPTILINALa copii ¿i adolescen¡i, dozele de amitriptilinå recoman-

date sunt de 25-100 mg/zi.Modul de administrare este în 2-3 prize pe zi, cu o dozå

mai mare seara la culcare. Are proprietå¡i intens sedative,dar ini¡ial se impune frac¡ionarea dozelor pentru a reduceseveritatea efectelor adverse, de¿i întreaga dozå ar trebuiadministratå seara pentru a induce somnul. Doza cea maimare se administreazå seara, cre¿terile dozelor se efec-tueazå dupå amiaza ¿i seara, la culcare; dupå un timp seadministreazå o singurå dozå seara, la culcare.

Copiii ¿i adolescen¡ii necesitå doze mai reduse. Ini¡ierea seface cu doze mici, 10-25 mg/zi, care se cresc gradat. 50 mg/zipot fi suficiente, ini¡ial în doze divizate, apoi dozå unicå,seara la culcare. Se poate cre¿te doza pânå la 100 mg/zi.

Între¡inere. Când s-a ob¡inut îmbunåtå¡irea necesarå, sereduce doza la cantitatea minimå care men¡ine efectul terapeutic.

Durata tratamentului se întinde pe toatå faza activå adepresiei, pe toatå durata a¿teptatå a episodului depresiv,pentru a reduce posibilitatea recåderii.

CLOMIPRAMINALa copii peste 10 ani ¿i adolescen¡i, dozele de clomipra-

mina recomandate sunt de 25-200 mg/zi.Modul de administrare. În timpul administrårii ini¡iale,

doza va fi divizatå ¿i se va administra cu alimente, pentru areduce efectele secundare gastro-intestinale.

Clomipramina necesitå un interval de 2-3 såptåmâni întreini¡ierea tratamentului ¿i råspunsul terapeutic (cu varia¡iide la câteva zile la câteva såptåmâni); cre¿terea rapidå adozelor nu va scurta perioada de debut a ac¡iunii terapeu-tice, dar va cre¿te inciden¡a efectelor adverse.

Ini¡ial se administreazå 25 mg/zi, se cre¿te cu 25 mg, laintervale de 3-4 zile, pânå la o dozå de 100-150 mg sau 3 mg/kgc/zi, la sfâr¿itul celei de-a doua såptåmâni; doza mai poatefi crescutå de-a lungul unei perioade de câteva såptåmâni,pânå la 200 mg/zi, nu sunt recomandate doze mai mari de200 mg/ zi. Clomipramina este acceptatå (¿i în România ¿i înUSA) alåturi de tratamentul depresiei ¿i pentru tratamentulTulburårii obsesiv compulsive la copil ¿i adolescent.

Doza de între¡inere este doza minimå terapeuticå, cuefectele secundare cele mai scåzute; se men¡ine pe toatådurata a¿teptatå a episodului depresiv, pentru a minimalizaposibilitatea recåderii.


IMIPRAMINALa copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i, dozele de imipraminå

recomandate sunt de 50-100 mg/zi.Modul de administrare este în dozå unicå seara sau dupå-

amiaza în enurezis ¿i sub formå de doze divizate în depresie.• Enurezis. Intervalul dozelor este de 10-75-125 mg/zi.

Modul de administrare este în dozå unicå, cu 1 oråînainte de culcare (pentru cei cu enurezis în partea adoua a nop¡ii) sau între orele 15-17 (pentru cei cuenurezis în prima parte a nop¡ii).Doza ini¡ialå este de 10-25 mg/zi. Dacå råspunsulterapeutic nu apare dupå o såptåmânå, se cre¿te dozapânå la 75 mg/zi, la copiii peste 12 ani. O dozå peste75 mg/zi nu cre¿te efectele, dar spore¿te riscul deefecte secundare: modificåri EGC. Durata tratamen-tului este de 2-4 såptåmâni, dupå aceea doza se scadegradat ¿i apoi se întrerupe.

• Depresie. Ini¡ial: 25 mg/zi. Se cre¿te treptat pânå la125 mg/zi, în doze divizate.

DESIPRAMINALa adolescen¡i, dozele de desipraminå recomandate sunt

de 25-300 mg/zi.Copii: nu este recomandatå.Adolescen¡i:– 25-200 mg/zi în tulburarea hiperkineticå cu deficit

de aten¡ie;– 100-300 mg/zi în tulburarea depresivå majorå;– 100-200 mg/zi în anxietatea de separare, refuzul ¿colar.

NORTRIPTILINALa adolescen¡i, dozele de nortriptilinå recomandate sunt

de 30-50-100 mg/zi în doze divizate.La copii nu este recomandatå.

MAPROTILINALa copii ¿i adolescen¡i dozele de maprotilinå recoman-

date sunt de 10-25-150 mg/zi.Modul de administrare este în 2-3 doze pe zi.• La copii, ini¡ial se administreazå 10 mgx3/zi, cu

cre¿teri în func¡ie de necesitå¡i pânå la 75 mg/zi, îndoze divizate. Doza de între¡inere: 50-57 mg/zi.

• La adolescen¡i, ini¡ial se administreazå 25 mg/zi. Secre¿te doza treptat cu câte 25mg, dupå amiaza sau la


culcare. La adolescen¡i, cre¿terea dozelor poate fi fåcutåpânå la dozele uzuale ale adultului, doza maximå150 mg/zi, de¿i poate fi necesarå o dozå de 200 mg/zi.

Dozarea nivelurilor plasmatice ale antidepresivelor nuse efectueazå încå la noi în ¡arå.

Întreruperea terapiei se face lent, cu ¾ din doza maximåîntr-un interval de o lunå. Dacå pacientul nu mai prezintåsimptome, se scade doza cu 25 mg/ zi (5mg/zi pentru protrip-tilinå), la interval de 2-3 zile.

Dacå aceastå regulå nu este respectatå, iar antidepresivelese scad brusc, apare sindromul de rebound colinergic, careconstå în urmåtoarele simptome: grea¡å, disconfort gastric,sudora¡ie, cefalee, durere în regiunea nucalå, vårsåturi (sin-dromul de întrerupere, dupå Gheorghe M.D., Marinescu D.¿i Udri¿toiu T., 2001). Solu¡ia care trebuie adoptatå în acestcaz este reintroducerea antidepresivelor triciclice, în doze mici¿i apoi scåderea lor lentå.

4.4.6. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii ale tratamentuluicu antidepresive triciclice

Datele prezentate în acest capitol au fost adaptate dupåSchatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002, cuinforma¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare.

Înainte de ini¡ierea tratamentului cu antidepresive trici-clice se recomandå efectuarea examenului clinic ¿i a unor probeparaclinice: hemograma, formula leucocitarå, electroli¡ii serici,teste hepatice, ECG. Efectuarea ECG este indicatå ¿i ulterior,când doza totalå a depå¿it 3mg/kgc/zi (Wilens et al, 1993).

Nu se recomandå asocierea tratamentului cu TEC sau folo-sirea lui la persoanele cu afec¡iuni hepatice sau renale.

Dorim så amintim ¿i posibilitatea ADT de a producesindrom de sevraj la nou-nåscutul a cårui mamå a luat ADTîn timpul sarcinii, manifestat prin tahipnee, cianozå, irita-bilitate, alterarea reflexului de supt (Kaplan ¿i Sadock, 2002)(tabelul 4.4.).

Simptomele supradozårii sunt grave, punând via¡a pa-cientului în pericol.

Aspectul clinic al supradozårii diferå în func¡ie de cantita-tea de medicament absorbitå, vârstå, intervalul între inges-tie ¿i ini¡ierea tratamentului

Primele semne ¿i simptome:• reac¡ie anticolinergicå severå: ½-2 ore dupå ingestie,• sedare, confuzie temporarå, stupor,


• ataxie,• vomå,• cianozå,• nelini¿te, agita¡ie, delir, halucina¡ii vizuale trecåtoare,• afectarea concentrårii,• transpira¡ie severå,• reflexe hiperactive, rigiditate muscularå, mi¿cåri ate-

tozice ¿i coreiforme,• convulsii,• hipertermie,• midriazå, tulburåri ale motilitå¡ii oculare,• paralizia vezicii urinare,• constipa¡ie,• depresie respiratorie,• hipotensiune severå, hipertermie ini¡ialå,• tulburåri cardiace severe: tahicardie, alte aritmii:

flutter, fibrila¡ie atrialå, extrasistole vetriculare, tahi-cardie ventricularå,

• comå,• poliradiculoneuropatie.

TratamentEste o mare urgen¡å medicalå. Necesitå tratament într-o

unitate de terapie intensivå. Tulburårile de ritm, amenin-¡åtoare de via¡å pot continua câteva zile de la ingestia ADT,necesitând supraveghere ¿i tratament. Aritmiile cardiacepot fi refractare la tratamentul medicamentos.

Vom prezenta în continuare contraindica¡iile ADT.Contraindicatiile ADT sunt corelate direct propor¡ional

cu efectele anticolinergice ale ADT.Contraindica¡iile relative sunt:

• Epilepsie,• Tulburårile cardiace ischemice, de ritm: IMA, insufi-

cien¡å cardiacå congestivå,

Tabelul 4.4.Conduita de evaluare înainte de ini¡iere ¿i monitorizarea

tratamentului cu ADTExamen clinic Complet pe aparate ¿i sisteme

Examenparaclinic

Hemoleucogramå cu numår de leucocite ¿i formulaleucocitarå, electroli¡i serici, teste hepaticeECG: femei> 40 ani, b rba i> 30 aniCopii: monitorizare ECG pe tot parcursul tratamentului

å ¡

Informa ii pentrupacient

¡ Afectarea concentrårii, abilit ilor motorii: conducerema ini, activit i cu riscAlcool

å¡¿ å¡


• Adenom de prostatå,• Diabetul zaharat,• Afectarea func¡iei hepatice,• Afectarea func¡iei renale,• Istoric de discrazii sangvine,• Reten¡ie urinarå,• Glaucom cu unghi îngust,• Presiune intraocularå crescutå,• Hipertiroidism.

Contraindica¡iile absolute sunt:• Ståri comatoase,• Agranulocitozå,• Insuficien¡å hepaticå severå,• Asociere IMAO.

4.4.7. Interac¡iunile medicamentoase ale antidepresivelorciclice

De multe ori, poate apårea necesitatea administrårii conco-mitente a altor medicamente. Recomandåm pruden¡å maximåîn special în cazul unor medicamente care au efecte secundareasemånåtoare ¿i în special în cazul celor cu efecte cardiotoxice.

Prezentåm în tabelul 4.5. câteva dintre interac¡iunilemedicamentoase ale ADT.

4.5. Antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptåriiserotoninei

ISRS devin din ce în ce mai mult medica¡ie de primå ale-gere ¿i la copilul ¿i adolescentul cu depresie, de¿i studiile devalidare sunt încå la început.

Tabelul 4.5.Interac¡iunile medicamentoase ale antidepresivelor ciclice (dupå

Kaplan ¿i Sadock, 2002)Clasa de medicamente

IMAO

Simpatomimetice

AntiaritmiceAntihipertensive cu ac¡iune centralåAntagoni¿ti ai rec. dopaminiciAnxiolitice, hipnotice

Nu se administrezå concomitent.Se a¿teaptå douå såptåmâni de laultima dozå de IMAO pânå la primadozå de ADT

Efecte cardiovasculare severe

Influen¡e reciprocePoate apårea agita¡ieEfecte anticolinergice ¿i sedativeaditiveEfect sedativ marcat (Aten¡ie încazul conducåtorilor auto!)


Raportarea lor ca medicamente eficace în tulburåriledepresive ¿i efectele secundare minore, comparativ cu celeale altor antidepresive, apårute la administrarea lor la copil,au dus la cre¿terea utilizårii lor ¿i la aceastå categorie devârstå.

4.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilorselectivi ai recaptårii serotoninei

Aceste medicamente determinå blocarea recaptårii 5HT,prin efecte inhibitorii pe transportul Na/K ATP dependent,având ca rezultat cre¿terea transmisiei serotoninergice.

Prin blocarea selectiv-antagonistå a autoreceptorilor5HT1A, situa¡i la nivel presinaptic, ¿i dependen¡i de NA,rezultå cre¿terea cantitå¡ii de 5HT la nivel sinaptic.

În general, ele nu modificå nici densitatea, nici afinitateareceptorilor beta NA.

În administrarea acutå, determinå o cre¿tere pu¡inimportantå a nivelului de serotoninå, deoarece intrå înac¡iune mecanismele de control, ce implicå autoreceptorii5HT1A somatodendritici.

Astfel, 5HT endogenå acumulatå va activa autoreceptorii5HT1A somatodendritici, rezultând atenuarea descårcårilorneuronale ¿i reducerea eliberårii de 5HT la nivel sinaptic.

Administrarea cronicå realizeazå blocarea transpor-torilor de 5HT1A la nivelul rafeului median (zona cea maibogatå în site transportoare).

Astfel, prin administrare repetatå apare o reducere asensibilitå¡ii autoreceptorilor 5HT1A de la nivel rafeuluimedian, efectul antidepresiv al ISRS instalându-se în 2-4såptåmâni.

Prin urmare, laten¡a råspunsului este explicatå prinurmåtoarele aspecte:

• administrarea repetatå a ISRS determinå desensi-bilizarea autoreceptorilor 5HT1A somatodendritici ¿iautoreceptorilor terminali 5HT1B, D;

• desensibilizarea autoreceptorilor face ca mecanismulde autocontrol negativ så devinå inoperant ¿i neuronii5HT de la nivel rafeului så î¿i recapete activitateaelectricå normalå.

Ac¡iunea serotoninei pe receptorii 5HT 2 apare ca efectsecundar, ducând la o scådere a nivelului dopaminei, cuagravarea parkinsonismului, tremor ¿i akatisie (D. Prelip-ceanu, 2003).


4.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilorselectivi ai recaptårii serotoninei

Informa¡iile prezentate în continuare sunt adaptate dupåSchatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 cuinforma¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare.

Având structuri chimice diferite, ISRS au proprietå¡ifarmacocinetice care diferå semnificativ. Vom prezenta încontinuare aceste proprietå¡i, pentru fiecare medicamentîn parte.

FLUOXETINAAdministrarea se face pe cale oralå.Absorb¡ia este bunå dupå administrarea oralå. Alimen-

tele influen¡eazå rata absorb¡iei.Metabolizarea este hepaticå extensivå prin desmetilare

sub ac¡iunea enzimelor citocromului P 450(CYP). Se ob¡ineun metabolit activ: norfluoxetina, cu activitate farmacologicåsimilarå.

Concentra¡ia plasmaticå maximå se ob¡ine în 6-8 ore.Pentru fluoxetinå, nu este propor¡ionalå cu doza, dar pentrunorfluoxetinå este propor¡ionalå cu doza.

Timpul de înjumåtå¡ire este de 4-6 zile pentru fluoxetinå¿i de 4-15 zile pentru norfluoxetinå. Timpul de înjumåtå¡irelung permite administrarea în dozå unicå. Timpul îndelun-gat pânå la eliminarea completå din corp, 1-2 luni, esteimportant pentru întreruperea tratamentului.

Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, seatinge în 4-5 såptåmâni.

Legarea de proteinele plasmatice este de 94%.Eliminarea se face prin urinå în principal ¿i în cantitate

micå prin fecale.La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, este

afectatå eliminarea, T ½ fiind prelungit. Ficatul este princi-palul loc de metabolizare.

La cei cu afectare renalå, farmacocinetica nu este modi-ficatå dupå o singurå dozå. Dozele multiple, cronice careduc la acumularea medicamentului necesitå doze redusesau spa¡iate.

FLUVOXAMINAAdministrarea se face pe cale oralå.Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele

nu influen¡eazå absorb¡ia.


Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea siste-mului enzimatic al citocromului P4503A4, prin demetilareoxidativå. Se ob¡in 9 metaboli¡i, fårå activitate farmacologicå.

Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 1,5-8 ore.Este propor¡ionalå cu doza.

Timpul de înjumåtå¡ire este de 15 ore. Timpul de înjumå-tå¡ire permite administrarea în 1-2 doze.

Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, seatinge în 10-14 zile.

Legarea de proteinele plasmatice este de 77%.Eliminarea se face pe cale renalå.La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, este

afectatå eliminarea, T ½ fiind prelungit. Ficatul este princi-palul loc de metabolizare.

La cei cu afectare renalå, farmacocinetica nu este modificatådupå o singurå dozå. Dozele multiple, cronice care duc laacumularea medicamentului necesitå doze reduse sau spa¡iate.

PAROXETINAAdministrarea se face pe cale oralå.Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele

nu influen¡eazå absorb¡ia.Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea siste-

mului enzimatic al citocromului P4503A4, prin oxidare,demetilare, conjugare oxidativå. Se ob¡in metaboli¡i fåråactivitate farmacologicå.

Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 3-7 ore.Timpul de înjumåtå¡ire este de 24 ore. Timpul de înju-

måtå¡ire permite administrarea în dozå unicå.Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, se

atinge în 14 zile.Legarea de proteinele plasmatice este de 95%.Eliminarea se face 64% prin urinå, 36% prin fecale. 2% se

eliminå sub formå nemodificatå.La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, clea-

rance-ul este semnificativ redus.La cei cu afectare renalå, apar niveluri plasmatice crescute.

SERTRALINAAdministrarea se face pe cale oralå.Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele

cresc biodisponibilitatea cu 40%. Se recomandå adminis-trarea în timpul meselor.


Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea sistemuluienzimatic al citocromului P4503A4, prin demetilare, deami-nare oxidativå, reducere, hidrolizare, glucuronid-conjugare.Se ob¡ine un metabolit inactiv farmacologic: N desme-tilsertralina.

Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 6-8 ore.Timpul de înjumåtå¡ire este de 26 ore pentru sertra-

linå, 65 ore pentru desmetilsertralinå. Timpul de înjumå-tå¡ire permite administrarea în dozå unicå.

Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state se atin-ge în 5-7 zile.

Legarea de proteinele plasmatice este de 98%.Eliminarea se face 40-45% prin urinå, 40-45% prin fecale.La cei cu afectare hepaticå severå, cirozå hepaticå, este

afectatå eliminarea, T½ fiind prelungit. Ficatul este princi-palul loc de metabolizare.

La cei cu afectare renalå, farmacocinetica nu este modifi-catå dupå o singurå dozå. Dozele multiple, cronice, careduc la acumularea medicamentului necesitå doze redusesau spa¡iate.

CITALOPRAMAdministrarea se face pe cale oralå.Absorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele

nu influen¡eazå absorb¡ia.Metabolizarea este hepaticå extensivå, pe calea siste-

mului enzimatic al citocromului P450 2C19, 3A4, 2D6 prindemetilare, deaminare oxidativå, reducere, hidrolizare,glucuronid conjugare. Se ob¡in metaboli¡i activi farmaco-logic, dar cu selectivitate ¿i poten¡å mai reduså.

Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 4 ore.Timpul de înjumåtå¡ire este de 37 ore. Timpul de înju-

måtå¡ire permite administrarea în dozå unicå.Concentra¡ia plasmaticå de echilibru, steady-state, se

atinge în 1-2 såptåmâni.Legarea de proteinele plasmatice este de 80%.Eliminarea se face 85% prin materii fecale ¿i 15% prin

urinå din care 12% nemodificat.La cei cu afectare hepaticå severå T ½ este dublu. Ficatul

este principalul loc de metabolizare. Concentra¡iile plas-matice steady state sunt crescute cu 61%, iar cleareancescåzut cu 37% necesitå doze scåzute.

La cei cu afectare renalå, t½ este prelungit.


Teratogeneza, mutageneza, carcinogenezaNu au fost demonstrate efecte teratogene, embriotoxice

în urma tratamentului cu paroxetinå.La ¿oareci, administrarea de sertralina a fost urmatå de cre¿-

terea inciden¡ei adenoamelor hepatice. La om nu au fost ra-portate malforma¡ii fetale, pierderi de sarcinå, prematuritate.

Existå pu¡ine date disponibile despre farmacocinetica ISRSla copii ¿i adolescen¡i, dar informa¡iile limitate disponibilesugereazå cå extrapolarea datelor de la adult este probabilpotrivitå. Diferen¡ele farmacocinetice se referå la timpul deînjumåtå¡ire, autoinhibarea (medicamentele î¿i inhibå pro-pria lor metabolizare) ¿i interac¡iunile medicamentoase.

4.5.3. Indica¡iile inhibitorilor selectivi ai recaptåriiserotoninei la copil ¿i adolescent

Principalele indica¡ii ale ISRS la copil ¿i adolescent sunt:• Tulburarea depresivå. În depresia u¿oarå sau moderatå

¿i depresia majorå fårå manifeståri psihotice, ISRS suntla fel de eficiente ca alte clase, inclusiv antidepresiveletriciclice, dar au un profil mai bun al reac¡iilor adverse.ISRS reduc riscul suicidului, dar necesitå supravegherepentru starea de agita¡ie ¿i anxietatea ini¡ialå ¿i pentruperioada în care înlåturarea stårii de depresie poate facetentativa de suicid mai eficientå. În depresia majorå cuelemente psihotice nu sunt indicate; eficien¡a lor estedepå¿itå de antidepresivele tricilice sau de inhibitoriiselectivi ai recaptårii 5HT/NA: venlafaxina, mirtazapina;se poate folosi un ISRS în asociere cu un neuroleptic. Îndepresia cronicå, reduc frecven¡a recåderilor. ISRS suntrecomandate în depresia la persoanele cu afec¡iunimedicale, deoarece nu au efecte adverse cognitive,cardiotoxice, anticolinergice, antihistaminergice,antinoradrenergice. Doar paroxetina are u¿oare efecteanticolinergice, dar la doze mari. Sunt totu¿i mai pu¡intolerate de persoanele cu afec¡iuni gastrointestinalepreexistente.

• ISRS se recomandå ¿i în Tulburarea obsesiv compul-sivå. Astfel, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, fluo-xetina se administreazå la pacien¡ii cu vârste peste 18ani, iar fluvoxamina ¿i sertralina ¿i la cei cu vârste între6-17 ani. Doza eficace este mai mare decât în depresie.Råspunsul apare în primele såptåmâni, dar la 15-20%dintre pacien¡i apare numai dupå tratament îndelungat.


• În cazul asocierii Tulburårii obsesiv compulsive cuTulburarea depresivå, indica¡ia terapeuticå este de ISRS.

• În cazul asocierii Tulburårii obsesiv compulsive cuticurile sau Sindromul Tourette se utilizeazå combina¡iaISRS cu neuroleptice tipice sau atipice (Risperidona).Nu se folosesc clozapina sau buspirona pentru cå agra-veazå ticurile. În aceste cazuri, Litiul nu are efect. Nuse folose¿te combina¡ia ISRS cu clomipraminå, din cauzariscului de cardiotoxicitate.

• În tulburarea de panicå cu/fårå agorafobie, paroxetina,sertralina: ac¡ioneazå mai lent decât benzodiazepinele(alprazolam, clonazepam), dar sunt mai bine toleratepe termen lung ¿i nu determinå toleran¡å. Se mai folosesccitalopramul ¿i fluvoxamina. Fluoxetina ini¡ial accen-tueazå anxietatea; se începe cu doze mici, care se cresctreptat.

• În tulburarea de panicå asociatå cu depresie, ISRS suntsuperioare benzodiazepinelor. În tulburarea de panicåla copil se recomandå ISRS.

• Pentru fobia socialå, paroxetina este la fel de bunå caIMAO ¿i benzodiazepinele.

• În Tulburarea de stres posttraumatic, ISRS mai bunedecât ADT, IMAO în ceea ce prive¿te retråirea experien-¡ei evenimentului traumatic; evitarea acestuia, excitabi-litatea pacientului. Se asociazå benzodiazepinele în fazaacutå.

• ISRS se mai recomandå ¿i în fobiile specifice ¿i anxieta-tea de separare.

• Mutismul electiv.• Noile cercetåri aratå eficacitatea ISRS ¿i în tulburårile

de alimenta¡ie. Astfel, în cazul bulimiei nervoase, fluo-xetina, în dozå de 60mg/zi, reduce episoadele de alimen-ta¡ie excesivå ¿i vårsåturi provocate. În anorexia ner-voaså, se recomandå, de asemenea, fluoxetina, mai alesîn cazul asocierii acestei tulburåri cu tulburårile afectivesau Tulburarea obsesiv compulsivå. ªi pacien¡ii cuobezitate beneficiazå de tratamentul cu fluoxetinå.

• În Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie, esteindicatå utilizarea bupropionului, ca medicament de liniaa doua, dupå folosirea substan¡elor simpatomimetice.

• În tulburarea autistå, sertralina ¿i fluvoxamina aducunele beneficii în ameliorarea comportamentelor obse-sivo-fobice, rela¡ionarea socialå deficitarå, agresivitate.


Astfel, ISRS reduc agresivitatea, amelioreazå comporta-mentele automutilante, repetitive, amelioreazå întâr-zierea de limbaj. ISRS mai sunt indicate pentru lipsacapacitå¡ii de rela¡ionare socialå la adul¡ii cu tulburåridin sfera autistå.

• Sindroamele dureroase cronice pot beneficia de tratamen-tul cu ISRS, dar, în anumite cazuri, acestea chiar accen-tueazå durerea (antidepresivele tricilice sunt mult maieficiente). Dintre acestea, men¡ionåm: durerea neuropaticå(neuropatia) din diabet, traumatisme, compresiunea cro-nicå a unor nervi; fibromialgia, disforia premenstrualå;cefaleea cronicå recurentå migrenoaså, nemigrenoaså.Existå o inciden¡å crescutå a comorbiditå¡ii acestor entitå¡icu tulburårile afective.

4.5.4. Efectele adverse ale inhibitorilor selectiviai recaptårii serotoninei

Datele prezentate în acest capitol au fost adaptate dupåSchatzberg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 cu informa-¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare.

ISRS au un profil al efectelor adverse mult mai favorabildecât al antidepresivelor tricilice, ceea ce face ca ele så fie ade-seori preferate acestora din urmå în tratamentul tulburårilorprezentate mai sus, atât la adult cât ¿i la copil ¿i adolescent.

Efectele adverse ale ISRS sunt dependente de dozå ¿i admi-nistrarea acestora în timpul meselor scade inciden¡a apari¡ieisimptomelor gastrointestinale, fårå a fi afectatå absorb¡iamedicamentelor.

Efecte gastro-intestinaleCele mai frecvente sunt grea¡a, diareea, anorexia, vårså-

turile, dispepsia, scådere/cre¿tere ponderalå. Anorexia ¿i scå-derea ponderalå sunt specifice pentru fluoxetinå, efectuleste maxim la 20 såptåmâni, dar greutatea revine ulteriorla valoarea ini¡ialå. Paroxetina, prin ac¡iune anticolinergicå,are ca efect cre¿terea în greutate. Efectele la administrareade sertralinå, fluvoxaminå, citalopram, fluoxetinå, paroxe-tinå sunt dependente de dozå.

Efecte SNC• Cefalee, determinatå de fluoxetinå;• Anxietate în primele såptåmâni, determinatå în spe-

cial de fluoxetinå;


• Tulburåri de somn: somnolen¡å sau insomnie: fluoxetina,dacå se administreazå diminea¡a; mai dau somnolen¡å/insomnie: sertralina, fluvoxamina; somnolen¡å: citalo-pram, paroxetina, se administreazå la culcare;

• Vise, co¿maruri: în primele såptåmâni, se remit ulterior;• Convulsii: la dozele mari;• Simptome extrapiramidale: tremor, acatisie, distonie,

rigiditate în roatå din¡atå, torticolis, opistotonus, tul-buråri de mers, bradikinezie, diskinezie tardivå (aparmai ales la fluoxetinå);

• Efecte anticolinergice u¿oare (apar la paroxetinå):uscåciunea mucoasei bucale, constipa¡ie, sedare; suntdependente de dozå.

Efecte hematologiceISRS pot determina trombocitopenie, cu posibile echimoze

¿i neutropenie reversibilå (paroxetina ¿i fluoxetina determinårar neutropenie reversibilå, mai ales la asociere cu clozapina).

Tulburåri electrolitice, efect asupra glicemieiISRS pot determina hiponatremie prin secre¡ie inadec-

vatå de hormon antidiuretic la cei trata¡i cu diuretice. Potdetermina, de asemenea, scåderea glicemiei.

Reac¡ii alergicePot apårea erup¡ii, în 4% dintre cazuri. Rar, aceste efecte

alergice se pot generaliza, cu afectarea sistemului respirator,determinând leziuni fibrotice, dispnee. Apari¡ia reac¡iiloralergice impune întreruperea tratamentului.

Efecte endocrineISRS, prin interferarea mecanismului de reglare a

secre¡iei de prolactinå, pot determina mamoplazie ¿i galac-toree, care sunt reversibile la întreruperea tratamentului;rar persistå luni de zile. În 50-80% dintre cazuri determinådisfunc¡ie sexualå: scåderea libidoului, inhibarea orgas-mului. Aceste efecte sunt dependente de dozå ¿i nu se remit,continuå pe toatå durata tratamentului.

Sindromul serotoninicAcesta reprezintå cea mai redutabilå manifestare a efec-

telor adverse ale ISRS, constituind o urgen¡å medicalå. Estedeterminat de efectele 5HT în periferie.


Administrarea concomitentå de ISRS ¿i IMAO, L-triptofan,litiu aduce nivelul serotoninei plasmatice la valori toxice.

Apari¡ia acestui sindrom are risc vital. Se manifestå prin:• diaree,• nelini¿te, agita¡ie, reflexe hiperactive, instabilitatea

sistemului autonom cu fluctua¡ii ale semnelor vitale,• diaforezå,• mioclonus, convulsii, hipertermie, frisoane, rigiditate,• delir, comå, status epilepticus, colaps cardio-vascular,

exitus.Tratament. Se impune oprirea de urgen¡å a medicamen-

telor declan¿atoare, îngrijire, sus¡inerea func¡iilor vitale.Se administreazå nitroglicerinå, cicloheptadinå, metisergid,clorpromazinå, dantrolen, BDZ, anticonvulsivante; se prac-ticå împachetåri reci, ventila¡ie mecanicå.

Vom prezenta efectele secundare ale fiecårui medica-ment din clasa ISRS, în tabelul 4.6.

Tabelul 4.6.Efecte secundare ale ISRS (adaptat dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002)Fluoxetina – Afectåri SNC: nervozitate, anxietate, insomnie, somnolen¡å,

fatigabilitate/astenie, tremor, cefalee, ame¡ealå/zåpåcealå– Afectåri gastrointestinale: grea¡å, diaree, uscåciunea

mucoasei bucale, anorexie– Transpira¡ie excesivå– Rash, prurit– Disfunc¡ie sexualå– Scådere ponderalå

Fluvoxamina – Afectåri gastrointestinale: grea¡å, vomå, constipa¡ie,anorexie, diaree, dispepsie– Afectåri SNC: somnolen¡å, uscåciunea mucoasei bucale,nervozitate, insomnie, ame¡ealå, tremor, agita¡ie,cefalee, astenie– Disfunc¡ie sexualå: ejaculare întârziatå– Cre¿tere ponderalå– Transpira¡ie excesivå– Palpita¡ii

Paroxetina – Grea¡å, vomå, diaree, constipa¡ie– Somnolen¡å, tremor, astenie, ame¡ealå, uscåciuneamucoasei bucale– Insomnie, cefalee– Transpira¡ie excesivå– Disfunc¡ie sexualå: ejaculare întârziatå– Cre¿tere / scådere ponderalå– Prurit– Hipertensiune, sincopå, tahicardie

Sertralina – Afectåri gastrointestinale: grea¡å, vomå, diaree, dispepsie,anorexie– Disfunc¡ie sexualå: ejaculare întârziatå– Insomnie/somnolen¡å, tremor, ame¡ealå,

cefalee, fatigabilitate, uscåciunea mucoasei bucale– Transpira¡ie excesivå

Citalopram – Grea¡å– Insomnie/somnolen¡å, ame¡ealå, agita¡ie, astenie,

uscåciunea mucoasei bucale– Transpira¡ie excesivå


Întrucât la supradozare pot apårea efecte destul de impor-tante, chiar dacå nu au fost înregistrate cazuri de deces priningestie unicå de ISRS, ci doar în combina¡ie cu alte medica-mente, recomandåm o supraveghere strictå a pacientului,neacceptând autoadministrarea tratamentului nici la adolescent.Se impune o supraveghere extrem de atentå a pacien¡ilor cuidea¡ie suicidarå ¿i la cei cu istoric de tentative de suicid.

Prezentåm în continuare efectele clinice ale supradozårii,care vor trebui urmårite atent, atât de clinician cât ¿i depacient ¿i familia acestuia (tabelul 4.7.).

4.5.5. Utilizarea clinicå a inhibitorilor selectiviai recaptårii serotoninei la copil ¿i adolescent

În realizarea acestui capitol am utilizat date din Schatz-berg A.F. et al, 1997 ¿i Kaplan ¿i Sadock, 2002 adaptate cuinforma¡iile ob¡inute din monografiile firmelor producåtoare.

FLUOXETINALa copii ¿i adolescen¡i, dozele de fluoxetinå recomandate

sunt de 10-40 mg/zi.

Tabelul 4.7.Aspectul clinic al supradozårii cu ISRS (adaptat dupå Kaplan ¿i

Sadock, 2002)Fluoxetina Agita¡ie, nelini¿te, hipomanie, semne de excitare SNC,

inclusiv convulsii, grea¡å, vomåNu au fost descrise decese consecutiv ingestiei unicede fluoxetinå, ci doar în urma poliingestiilor

Fluvoxa-mina

Grea¡å, vomå, diaree, somnolen¡å, ame¡ealå, simptomecardiace: tahicardie, bradicardie, hipotensiune, perturbåriale func¡iei hepatice, convulsii, comå

Paroxetina Grea¡å, vomå, tremor, pupile dilatate, uscåciuneamucoasei bucale, iritabilitate

Sertralina Somnolen¡å, grea¡å, vomå, tahicardie, modificåri ECGnesemnificative, dilata¡ie pupilarå

Citalopram Ame¡ealå, transpira¡ii excesive, grea¡å, vomå, tremor, somnolen¡å,confuzie, pierderea stårii de con¿tien¡å, convulsii, comå, tahicardiesinusalå, cianozå, hiperventila¡ie, rabdomiolizå, rar modificåriECG reversibile: prelungirea intervalului QT

Tratament Este comun pentru toate supradozårile ISRS– nu existå antidot specific pentru nici un ISRS– internare în sec¡ia de terapie intensivå– asigurarea ventila¡iei ¿i oxigenårii adecvate– monitorizarea cardiacå, a semnelor vitale– måsuri generale ¿i simptomatice: se administreazå repetatcårbune activat, pentru a stimula vårsåtura ¿i lavajul– dializa, hemoperfuzia, diureza for¡atå nu sunt eficiente(ISRS au volum de distribu¡ie mare)– ingestia unicå de ISRS a fost descriså rar– nu au fost descrise decese consecutiv ingestiei unice de ISRS,ci doar în urma polingestiilor: alcool/alte medicamente sau datoritåsindromului serotoninergic: moclobemid+citalopram


Modul de administrare. Fluoxetina se va administra dozåunicå diminea¡a, pentru a evita insomnia. De asemenea, seva administra în timpul meselor, cu alimente, pentru a evitasenza¡ia de grea¡å ¿i pentru a reduce efectele secundaregastro-intestinale.• În depresie, ini¡ial se administreazå 10 mg/zi, dozå unicå

diminea¡a, timp de 3 såptåmâni. Pentru a evita anxietatea¿i nelini¿tea se poate începe cu 5 mg/zi.Dupå cum am aråtat anterior, existå o perioadå de laten¡åpânå la debutul ac¡iunii antidepresive ¿i pânå la eva-luarea definitivå a ac¡iunii antidepresive; este nevoie,deci, de o perioadå de 4 såptåmâni pentru a atingeconcentra¡iile stabile. Dacå nu se amelioreazå simptoma-tologia, se cre¿te doza la maximum 40 mg/zi.Doza de între¡inere este doza minimå terapeuticå, cuefectele secundare cele mai scåzute; se men¡ine toatådurata a¿teptatå a episodului depresiv, pentru a mini-maliza posibilitatea recåderii.

• În Tulburarea obsesiv compulsivå, doza necesarå estemai mare decât în depresie: 20-40-60 mg/zi, råspunsulfiind gradat, în func¡ie de dozå. O dozå de 40-60 mg estemai eficientå decât cea de 20 mg.

• În tulburåri alimentare ca bulimia nervoaså se admi-nistreazå 40-60 mg/zi.

• în mutismul electiv.• Popula¡iile speciale, ca persoanele cu afectare renalå sau hepa-

ticå, au nevoie de doze reduse ¿i administrare mai frecventå.

FLUVOXAMINALa copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i, dozele de fluvoxaminå

recomandate sunt de 25-100-200 mg/zi.Modul de administrare. Fluvoxamina se va administra dozå

unicå seara, la culcare, pentru a minimaliza efectele adverse.Dozele mai mari de 100 mg/zi se frac¡ioneazå în douå prize,astfel ca doza de la culcare så fie de maximum 100 mg.• În depresie: Doza ini¡ialå va fi de 25 mg/zi în prima såptå-

mânå, administratå seara, la culcare. Se cre¿te apoi la50 mg/zi, administratå seara, la culcare, în func¡ie deråspunsul clinic ¿i de toleran¡å.Doza eficientå zilnicå este 75-100 mg/zi; se ajusteazågradat, în func¡ie de råspunsul clinic ¿i de toleran¡å. Dacåeste necesar, se cre¿te pânå la doza maximå de 200 mg/zi;cre¿terile se fac cu 25-50 mg/zi, la interval de câteva zile.


• În Tulburarea obsesiv compulsivå: Doza ini¡ialå estede 25-50 mg/zi, administratå seara, la culcare. Dupåcâteva zile se cre¿te la 100 mg/zi, administratå seara, laculcare, în func¡ie de råspunsul clinic ¿i de toleran¡å.Doza eficientå zilnicå este 100-200 mg/zi; se ajusteazågradat, în func¡ie de råspunsul clinic ¿i de toleran¡å.Cre¿terile se fac cu 50 mg/zi, la interval de câteva zile.

• În caz de insuficien¡å renalå sau hepaticå, se va începetratamentul cu doze scåzute ¿i se va monitoriza cu aten¡ie.

PAROXETINALa adolescen¡i, dozele de paroxetinå recomandate sunt

de 10-50 mg/zi.Modul de administrare. Paroxetina se va administra dozå

unicå diminea¡a. Dozele mai mari se frac¡ioneazå în douåprize. La persoanele care prezintå disconfort gastro-intestinalse recomandå administrarea dozei o datå cu alimentele.• În depresie. Doza ini¡ialå este de 10-20 mg/zi, admi-

nistratå în dozå unicå diminea¡a; råspunsul terapeuticeste întârziat, fiind a¿teptat dupå 3-4 såptåmâni. Pentrucei mai mul¡i pacien¡i, doza optimå este de 20 mg/zi.Dacå nu se ob¡in îmbunåtå¡iri în 1-3 såptåmâni, se cre¿tedoza cu 10 mg, la intervale de 1-2 såptåmâni (nivelurileplasmatice stady-state sunt ob¡inute în 7-14 zile), pânåla doza maximå de 40-50 mg/zi.Tratamentul de între¡inere se va face cu cele mai micidoze care men¡in efectul terapeutic.

• În Tulburarea obsesiv compulsivå, doza eficace estecuprinså în intervalul: 40-60 mg/zi.

• În Tulburarea de panicå, doza eficace este cuprinså înintervalul: 40-50 mg/zi.

• În Tuburårile anxioase/Fobia socialå, doza eficace estecuprinså în intervalul 20-50 mg/zi.

• La persoanele cu afectare hepaticå sau renalå se admi-nistreazå doze scåzute.

SERTRALINALa copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i, dozele de sertralinå

recomandate sunt de 25-300 mg/zi.Modul de administrare. Sertralina se va administra dozå

unicå seara, pentru a evita sedarea; dupå maså, pentru a evitaefectele gastro-intestinale (se poate administra ¿i diminea¡a,cu alimentele). Dozele mai mari se frac¡ioneazå în douå prize.


La persoanele care prezintå disconfort gastro-intestinal, serecomandå administrarea dozei o datå cu alimentele.• În depresie. Doza ini¡ialå: 25-50 mg/zi, în dozå unicå, seara.

Dacå nu se observå nici o îmbunåtå¡ire clinicå dupå 1-3såptåmâni, se cre¿te doza cu 50 mg såptåmânal (nivelurileplasmatice stady-state sunt ob¡inute în 7 zile), pânå ladoza maximå de 200 mg, administratå într-o singurå prizå.Doza de între¡inere: cea mai micå dozå care men¡ine efectulterapeutic, într-un interval de doze de 50-200 mg/zi.

• În Tulburarea obsesiv compulsivå se administreazå dozede 50-200 mg/zi.

• La cei cu afectare renalå sau hepaticå, se impune scådereadozelor.

CITALOPRAMULLa adolescen¡i, dozele de citalopram recomandate sunt

de 10-40 mg/zi.Modul de administrare. Citalopramul se va administra

dozå unicå diminea¡a sau seara, cu sau fårå alimente.• În depresie: Doza ini¡ialå: 5-10 mg/zi, în dozå unicå,

seara/diminea¡a, în prima såptåmânå.Dacå nu apare råspunsul clinic, se cre¿te doza cu 10 mg,la intervale de o såptåmânå, pânå la 40 mg/zi.Doza de între¡inere va fi cea mai micå dozå care men¡ineîmbunåtå¡irea clinicå.

• La cei cu afectare hepaticå, se administreazå 5 mg/zi, cuo cre¿tere pânå la 30 mg/zi, doar dacå nu apare råspuns.

• La cei cu afectare renalå u¿oarå sau moderatå nu este nece-sarå ajustarea dozelor; la cei cu afectare severå, se reducdozele.

Întreruperea administrårii ISRSÎntreruperea bruscå a ISRS cu T½ scurt (paroxetina,

fluvoxamina) determinå sindrom de sevraj, cu urmåtoarelemanifeståri clinice: ame¡eli, slåbiciune, cefalee, simptomece CRS, anxietate, insomnie, scåderea capacitå¡ii de concen-trare, parestezii, simptome pseudomigrenoase.

Acest sindrom nu apare la fluoxetinå, care prezintå unmetabolit activ ¿i are timpul de înjumåtå¡ire lung.

4.5.6. Contraindica¡iile administrårii inhibitorilorselectivi ai recaptårii serotoninei

• hipersensibilitate la diferi¡ii ISRS,


• administrarea concomitentå cu IMAO (IMAO trebuieîntrerupt cu 14 zile înainte de administrarea ISRS, ISRS:fluoxetina/fluvoxamina/paroxetina/sertralina/citalopra-mul trebuie întrerupte cu 5/2/2/2/2 såptåmâni înaintede administrarea IMAO),

• infarct miocardic acut, afec¡iuni cardiace: ISRS nu au fostevaluate,

• pot induce sedare ¿i pot interfera cu reac¡iile mentale ¿ifizice prompte, necesare la conducerea autovehiculelor,sarcini cu risc, inclusiv anumite sporturi: avertizareapacientului pânå la excluderea riscului.

4.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale inhibitorilorselectivi ai recaptårii serotoninei

ISRS pot determina sindrom serotoninic în special dacå seadministreazå concomitent cu IMAO, triptofan, litiu sau alteantidepresive care inhibå recaptarea serotoninei (Kaplan, 2000).

Asocierea litiului sau a clozapinei poate determina, deasemenea, producerea convulsiilor (Kaplan, 2000).

ISRS cresc toxicitatea antidepresivelor triciclice princre¿terea concentra¡iei plasmatice a acestora (Kaplan, 2000).

Pentru urmåtoarele clase de antidepresive, de¿i acestea¿i-au dovedit eficacitatea ca antidepresive la adult, nu existåstudii suficiente la copil ¿i adolescent, astfel cå nu au intratîn practica clinicå curentå la aceste categorii de vârste. Levom prezenta, totu¿i, pe scurt, întrucât speråm cå studiileulterioare vor duce la acceptarea unora dintre ele la copil ¿iadolescent, måcar pentru anumite tulburåri.

4.6. Antidepresivele de tip antagoni¿tiai receptorilor noradrenergici¿i serotoninergici (NA + 5HT) – Mirtazapina

4.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale mirtazapineiMirtazapina are o ac¡iune farmacologicå dualå. Ac¡ionea-

zå atât la nivel pre-, cât ¿i post-sinaptic, amplificând trans-misia 5-HT ¿i NA. Principalele ac¡iuni psihofarmacologiceale acestui medicament sunt:

1. blocare/antagonist al receptorilor presinaptici α2adre-nergici, rezultând cre¿terea nivelurilor sinaptice de NA¿i 5HT;

2. blocare/antagonist al receptorilor 5HT2, 5HT3, rezul-tând reducerea anxietå¡ii ¿i a depresiei;

3. stimularea autoreceptorilor 5HT1A;


4. antagonist al receptorilor H1;5. antagonist moderat al receptorilor α1adrenergici;6. antagonist moderat al receptorilor muscarinici;7. nu inhibå recaptarea nici unui neurotransmi¡åtor.În urma acestor ac¡iuni biologice, rezultå efectele anti-

depresive ¿i anxiolitice, ameliorarea tulburårilor de somn¿i ac¡iunea sedativå.

Mirtazapina provoacå disfunc¡ionalitå¡i sexuale minime,tulburåri digestive de micå amploare ca ¿i absen¡a efecteloranticolinergice caracteristice ADT. Nu produce efectele di-gestive ¿i anxiogene ale ISRS.

4.6.2. Mecanismele farmacocinetice ale mirtazapineiAbsorb¡ia este rapidå ¿i completå dupå administrare oralå.Råspunsul clinic apare dupå 2-4 såptåmâni.Mirtazapina este metabolizatå la nivel hepatic, prin in-

termediul complexului enzimatic al citocromului P450; areun metabolit activ.

Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 2 ore, iarconcentra¡ia plasmaticå de echilibru în 5 zile.

Timpul de înjumåtå¡ire este de 20-40 ore, putând fi admi-nistratå în dozå unicå, seara, la culcare.

Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 85%.Se eliminå la nivel renal.În condi¡iile afectårii func¡iei hepatice, clearance-ul plas-

matic va fi cu 30% mai redus, iar afectarea renalå determinåreducerea cu 50 % a clearance-ului.

La copii ¿i adolescen¡i nu existå studii.

4.6.3. Indica¡iile mirtazapineiMirtazapina este indicatå în depresia moderatå ¿i severå,

chiar pentru pacien¡ii interna¡i (cazurile cu depresie severå),unde are eficien¡å similarå amitriptilinei ¿i clomipraminei.

4.6.4. Contraindica¡iile mirtazapineiAdministrarea concomitentå cu IMAO este prohibitå, fiind

necesar un interval liber de 14 zile, de la ultima dozå de IMAO.

4.6.5. Efectele secundare ale mirtazapineiMirtazapina poate cauza somnolen¡å, sedare, alterarea

performan¡elor cognitive ¿i motorii, impunând precau¡iipentru conducerea autovehiculelor ¿i activitå¡ile cu risc, pre-cum ¿i administrarea dozei seara, înainte de culcare. Poatedetermina cre¿terea apetitului, cu cre¿tere în greutate.


Efectele anticolinergice (uscarea mucoasei bucale) sunt demicå intensitate. Poate determina hipotensiune ortostaticå. Deasemenea, poate cauza cre¿terea nivelului seric de coles-terol, trigliceride, cre¿terea transaminazelor.

Un efect secundar grav este agranulocitoza, când aparsimptome ¿i semne ca: febrå, frisoane, degluti¡ie dureroaså(faringita), ulcera¡ii ale mucoasei, alte semne de infec¡ie. Seimpune efectuarea unui consult medical riguros, determinareahemogramei. Leucopenia impune întreruperea tratamentului.

4.6.6. Utilizarea clinicå a mirtazapineiDozele de mirtazapinå recomandate sunt de 7,5-30 mg/zi.Modul de administrare. Mirtazapina se va administra

în dozå unicå, seara, la culcare.Ini¡ial se administreazå 7,5 mg, seara, la culcare; se cre¿te

apoi la interval de 5 zile, cu câte 7,5 mg, pânå la o dozå maximåde 30 mg, administratå seara la culcare.

La cei cu afectare hepaticå sau renalå se vor administradoze mai mici.

Pentru copii ¿i adolescen¡i nu a fost aprobatå de FDA.Clinica noastrå are experien¡å în utilizarea cu succes amirtazapinei la adolescen¡i cu tulburare depresivå ce s-adovedit a fi rezistentå la alte antidepresive.

4.6.7. Interac¡iunile medicamentoase ale mirtazapineiMirtazapina poten¡eazå efectul sedativ al alcoolului ¿i

al benzodiazepinelor.

4.7. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptåriiserotoninei ¿i noradrenalinei ¿i dopaminei(IR 5HT/NA/DA) – Venlafaxina

4.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale venlafaxineiVenlafaxina are o triplå ac¡iune farmacologicå presinap-

ticå, amplificând transmisia serotoninergicå, noradrenergicå¿i dopaminergicå. Realizeazå o blocare potentå a recaptårii5HT ¿i a recaptårii NA ¿i o slabå blocare a recaptårii DA.

Blocarea recaptårii 5HT/NA/DA se realizeazå gradual,în func¡ie de dozå:

• la doze mici: 37,5-150mg, ac¡ioneazå ca ISRS;• la doze medii: 150-225 mg, ac¡ioneazå ca antidepresiv

dual 5HT/NA,


• la doze mari de 225mg, are o ac¡iune triplå: 5HT/NA/DA, fiind unicul antidepresiv cu ac¡iune pe DAprezent pe pia¡å.

Nu are afinitate semnificativå pe receptorii muscarinici, alfa1 adrenergici, histaminici, opioizi. Nu are activitate de IMAO.

4.7.2. Mecanismele farmacocinetice ale venlafaxineiAbsorb¡ia este bunå dupå administrare oralå. Alimentele

nu interferå în absorb¡ia venlafaxinei.Metabolizarea se face la nivel hepatic, sub ac¡iunea

enzimelor citocromului P450, rezultând un metabolit activ:O desmetilvenlafaxina.

Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 1-6 ore (ven-lafaxina în 1-2 ore, iar metabolitul în 2-6 ore) ¿i concentra¡iaplasmaticå de echilibru în 3 zile.

Timpul de înjumåtå¡ire este de 3-13 ore (venlafaxina:3-7 ore, metabolitul: 9-13 ore), necesitând 2-3 doze/zi.

Se leagå de proteinele plasmatice într-un procent de 35%.La cei cu afectare hepaticå are un T½ prelungit cu 30-

60% ¿i un clearance scåzut cu 30-50%, iar la cei cu afectarerenalå are un T½ prelungit cu 40-50% ¿i un clearance scåzutcu 24%. Este necesarå ajustarea dozelor.

La copii ¿i adolescen¡i nu se administreazå.

4.7.3. Indica¡iile venlafaxineiVenlafaxina se administreazå pentru urmåtoarele tulburåri:• Tulburarea depresivå majorå: debutul ac¡iunii farma-

cologice este rapid, instalându-se în primele 2 såptå-mâni la doze de 200 mg, mai rapid decât în cazulISRS (2-4 såptåmâni);

• Tulburarea depresivå severå, cu elemente psihotice;• Tulburarea de anxietate generalizatå;• Tulburarea obsesiv compulsivå;• Tulburarea de panicå cu/fårå agorafobie;• Fobia socialå;• Unii autori acceptå folosirea venlafaxinei în Tul-

burarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie, în dozede 150 mg/zi;

• Durerea cronicå.

4.7.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile venlafaxineiNu se administreazå venlafaxinå în caz de hipersensibi-

litate la acest medicament ¿i în caz de istoric de hiperten-siune arterialå.


Este interziså administrarea concomitentå cu IMAO, caretrebuie întrerupte cu douå såptåmâni înainte de ini¡ierea trata-mentului cu venelafaxinå; tratamentul cu IMAO se poate ini¡iala o såptåmânå de la întreruperea tratamentului cu venlafaxinå.

4.7.5. Efectele secundare ale venlafaxineiVenlafaxina poate cauza grea¡å, somnolen¡å, insomnie,

uscåciunea mucoasei bucale, vertij, nervozitate, constipa¡ie,astenie, anorexie, vedere neclarå, anomalii ale ejaculårii ¿iale orgasmului, tulburåri erectile, impoten¡å. Grea¡a ¿i ame-¡eala se reduc pe parcursul tratamentului. De asemenea,poate determina, prin efect mediat noradrenergic, cre¿tereaalurii ventriculare, cre¿terea tensiunii arteriale diastolice –efect dependent de dozå (la doze>300) – impunând reduce-rea dozelor sau chiar întreruperea tratamentului.

Venlafaxina poate cauza cre¿terea nivelului colesteroluluiplasmatic.

4.7.6. Utilizarea clinicå a venlafaxineiDozele de mirtazapinå recomandate la adolescen¡i sunt

de 18,75-150 mg/zi.Modul de administrare. Mirtazapina se va administra în

2-3 doze/zi, prize sau dozå unicå seara sub forma capsulelorcu eliberare lentå, o datå cu alimentele. Ini¡ial se adminis-treazå 37,5 mg/zi (18,75 x 2), în 2 prize sau dozå unicå searasub forma capsulelor cu eliberare lentå, o datå cu alimentele,timp de de 4-7 zile, pentru a se minimaliza efectele adverse(grea¡a). Se cre¿te apoi doza la 75 mg/zi. Dacå nu apare nicio îmbunåtå¡ire clinicå, dupå câteva (2-3) såptåmâni se poatecre¿te doza cu maximum 75 mg/zi, la intervale de o såptå-mânå, pânå la 150 mg/zi.

În cazurile severe, doza se poate cre¿te treptat, în cazulpacien¡ilor interna¡i afla¡i sub supraveghere, la 225 mg/zi –350-375 mg/zi, divizate în trei prize.

Efectul antidepresiv rapid poate fi ob¡inut imediat, în 2såptåmâni, prin administrarea dozei de 200 mg/zi încå dinprima zi. La persoanele cu afectare hepaticå se impunereducerea dozei ini¡iale la jumatåte, în caz de afectaremoderatå sau mai mult, în caz de cirozå.

La persoanele cu afectare renalå se reduce doza ini¡ialå,cu 25% la pacien¡ii cu afectare u¿oarå-moderatå ¿i cu 50%la cei cu dializå. Pentru copii ¿i adolescen¡i nu a fost aprobatåde FDA. Clinica noastrå are experien¡å în utilizarea cu


succes a venlafaxinei la adolescen¡i cu tulburare depresivåce s-a dovedit a fi rezistentå la alte antidepresive.

Întreruperea tratamentuluiVenlafaxina are T½ redus, astfel cå întreruperea bruscå

poate duce la apari¡ia unui sindrom de abstinen¡å, mani-festat prin grea¡å, somnolen¡å ¿i insomnie.

Tratamentul se întrerupe gradat, pentru orice pacient carea primit tratament cu venlafaxinå mai mult de 7 zile, cuscåderea treptatå a dozelor, timp de 2-4 såptåmâni.

La supradozare, venlafaxina determinå somnolen¡å, con-vulsii, prelungirea intervalului QT la 500 ms, tahicardie sinu-salå minorå. Nu existå antidot specific pentru venlafaxinå.Se impun urmåtoarele måsuri:

• internare în sec¡ia de terapie intensivå;• asigurarea ventila¡iei ¿i oxigenårii adecvate;• monitorizarea cardiacå, a semnelor vitale;• måsuri generale ¿i simptomatice: se administreazå repe-

tat cårbune activat, pentru a stimula vårsåtura ¿i se prac-ticå lavajul;

• dializa, hemoperfuzia ¿i diureza for¡atå nu sunt eficiente(venlafaxina are un volum de distribu¡ie mare).

4.7.7. Interac¡iunile medicamentoase ale venlafaxineiCimetidina inhibå metabolizarea hepaticå a venlafaxinei

¿i îi cre¿te concentra¡ia plasmaticå maximå, dar nu are efectasupra metabolitului activ al acesteia, care este responsabilde principala ac¡iune a medicamentului. Aceastå combina¡ietrebuie evitatå la persoanele cu HTA preexistentå, afectarea func¡iei hepatice sau renale, vârstnici. Existå, de aseme-nea, o interac¡iune poten¡ialå între venlafaxinå ¿i toatemedicamentele metabolizate tot de citocromul P450.

4.8. Antidepresivele de tip inhibitori ai recaptåriidopaminei ¿i noradrenalinei ¿i serotoninei(IR DA/NA/5HT) – Bupropionul

4.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale bupropionuluiMecanismul de ac¡iune al bupropionului este necunoscut.

Se considerå actualmente cå acest medicament este:• slab inhibitor al recaptårii DA;• slab inhibitor al recaptårii NA ¿i• slab inhibitor al recaptårii 5HT.


4.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale bupropionuluiAbsorb¡ia este rapidå ¿i completå dupå administrare oralå.Este metabolizat la nivel hepatic, prin reducere ¿i hidro-

xilare, rezultând 4 metaboli¡i activi.Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în douå ore.Timpul de înjumåtå¡ire este de 12 ore (8-40), necesitând

2-3 doze pe zi.Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 80%.Se eliminå în cea mai mare parte prin urinå (87%) ¿i în

micå måsurå prin fecale (10%).La cei cu afectare hepaticå sau renalå clearance-ul este

scåzut; se impune scåderea dozelor.

4.8.3. Indica¡iile bupropionuluiBupropionul este recomandat pentru:

• Unii autori îl recomandå ¿i în tulburarea depresivåmajorå la copil ¿i adolescent, dar nu la vârste foartemici (Kaplan, 2000).

• Tulburarea bipolarå I, tulburarea bipolarå II cu ciclicitaterapidå (existå risc mai mic de a produce viraj maniacal).

• De¿i nu a fost aprobatå folosirea bupropionului pânå la18 ani, unii autori îl recomandå în Tulburarea hiperki-neticå cu deficit de aten¡ie, ca medicament de linia a II-a,dupå simpatomimetice, chiar la copil (Kaplan ¿i Sadock,2002). Totu¿i, nu se recomandå la vârste foarte mici,având în vedere efectele adverse grave care pot så aparå(Kaplan, 2000). Se recomandå la persoanele care prezintåTulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie asociatåcu depresie sau Tulburarea hiperkineticå cu deficit deaten¡ie asociatå cu un pattern persistent de încålcare anormelor sociale ¿i a drepturilor celorlal¡i sau abuz desubstan¡e (Kaplan ¿i Sadock, 2002).

• Dezintoxicare în intoxica¡ia cu cocainå.Este preferat altor antidepresive deoarece nu produce

hipotensiune ortostaticå, stimularea apetitului sau disfunc¡iisexuale.

4.8.4. Contraindica¡iile bupropionuluiNu se administreazå bupropion pacien¡ilor prezentând o

tulburare epileticå sau istoric de convulsii. De asemenea, nuse administreazå pacien¡ilor diagnostica¡i sau cu istoric de buli-mie sau anorexie nervoaså, datoritå riscului mare de apari¡iea crizelor de epilepsie la aceastå categorie de pacien¡i.


Administrarea concomitentå de IMAO trebuie evitatå;este necesar un interval de 2 såptåmâni de la întrerupereaunuia pentru a începe tratamentul cu celålalt.

Nu se administreazå bupropion dacå existå hipersensi-bilitate la aceastå substan¡å.

4.8.5. Efectele secundare ale bupropionuluiTratamentul cu bupropion poate produce convulsii (în

0,4% din cazuri), în func¡ie de dozå (la doze mai mari de 450mg/zi) ¿i în prezen¡a unor factori predispozan¡i, ca: antece-dente de convulsii, tumori ¿i boli cerebrale, traumatismecranio-cerebrale, ECG cu modificåri, asocierea unor medi-camente care scad pragul convulsivant, alcool. Acest efect vafi prevenit prin administrarea unei doze zilnice < 450 mg,administrarea sub forma a trei doze pe zi ¿i cre¿terea treptatåa dozelor.

Bupropionul poate determina, de asemenea, nelini¿te,agita¡ie, anxietate, insomnie, cefalee, grea¡å, uscåciuneamucoasei bucale, constipa¡ie, tremor, sedare.

Pot apårea ¿i efecte neuropsihiatrice, ca: agita¡ia, declan-¿area/activarea de simptome psihotice (idei delirante, halu-cina¡ii, manie), la pacien¡i fårå/cu antecedente psihiatrice.

Au fost descrise ¿i efecte gastro-intestinale, ca: grea¡å,vomå, anorexie, respectiv scådere (cel mai frecvent)/cre¿tereîn greutate.

Efectele neurologice care pot apårea sunt convulsii, cefalee,tulburåri de somn.

Au fost descrise ¿i efecte dermatologice.Efectele psihomotorii determinate de bupropion sunt:

alterarea performan¡elor cognitive ¿i motorii, impunândavertizarea celor care conduc autovehicule ¿i a celor impli-ca¡i în activitå¡i cu risc vital.

Clay et al, 1988, într-un studiu realizat la copii, au pre-cizat cå bupropionul are efecte pozitive unice asupra perfor-man¡elor cognitive între toate antidepresivele, spre deose-bire de celelalte, care pot fi ori fårå efecte ori pot avea efectenegative. Cele mai frecvente efecte raportate au fost agita¡ia,uscåciunea mucoaselor, cefalee, grea¡a, vårsåturile, consti-pa¡ia, tremor.

Au fost raportate rezultate fals pozitive la testele screeningpentru determinarea amfetaminelor urinare. Tratamentul cubupropion poate avea ca efect scåderea numårului leucocitelorsangvine, aceasta impunând sistarea tratamentului.


De asemenea, pot apårea modificåri ECG: extrasistole,modificå ri ST-T.

4.8.6. Utilizarea clinicå a bupropionuluiDozele de bupropion recomandate la copii ¿i adolescen¡i

sunt de 50-150 mg/zi pânå la 300 mg/zi, dar nu la vârstefoarte mici (Kaplan, 2000; Kaplan ¿i Sadock, 2002).

Modul de administrare. Bupropionul se va administraîn 2-3 doze pe zi.

Ini¡ial se administreazå 0,5mg/kgc pe zi.Se cre¿te doza cu 25 mg sau 0,5 mg/kgc la intervale de

5-7 zile pânå la instalarea råspunsului terapeutic sau pânåla apari¡ia efectelor secundare. Tratamentul de între¡inerese face cu doze cuprinse între 1-5 mg/kgc/zi.

La cei cu afectare hepaticå, se recomandå doze reduse.La copiii cu Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten-

¡ie, studiile (Simeon et al, 1986; Clay et al, 1988; Casat et al,1989) recomandå un interval al dozelor optime de bupropionde 100-150-200 mg/zi. Doza ini¡ialå de 50 mg/zi în primasåptåmânå este crescutå la 100 mg (50 mg de 2 ori pe zi) îna doua såptåmânå ¿i la 150 mg (50 mg de 3 ori pe zi) în atreia såptåmânå.

Supradozarea determinå convulsii, halucina¡ii, pierdereacon¿tien¡ei, tahicardie, febrå, rigiditate muscularå, rabdo-miolizå, hipotensiune, stupor, comå etc.

Intoxica¡ia gravå produce convulsii, bradicardie, insufi-cien¡å cardiacå, comå.

Tratamentul implicå spitalizare obligatorie, practicân-du-se inducerea emezei, administrarea de cårbune activat,lavajul gastric.

Se vor monitoriza ECG, valorile probelor de laborator.Diureza for¡atå, dializa ¿i hemoperfuzia pot fi utile uneori.Convulsiile vor fi tratate cu benzodiazepine.Se adaugå tratamentul simptomatic, suportiv.

4.8.7. Interac¡iunile medicamentoaseAdministrarea concomitentå cu agen¡i dopaminergici

antiparkinsonieni poate produce alterarea stårii de con¿tien¡å,simptome psihotice, dischinezie; se impune reducerea dozei.

Asocierea cu Litiu determinå toxicitate SNC, convulsii.Combina¡ia cu fluoxetinå este, în general, bine toleratå;

rar existå riscul de apari¡ie a unor simptome ca: panica,alterarea stårii de con¿tien¡å, convulsii.


Substan¡ele care determinå induc¡ie enzimaticå hepaticå(de ex., carbamazepina) reduc concentra¡ia plasmaticå debupropion; la rândul såu, bupropionul reduce concentra¡iaplasmaticå a acidului valproic.

4.9. Antidepresivele tip inhibitor selectival recaptårii noradrenergice (ISR NA) –Reboxetina

4.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale reboxetineiReboxetina ac¡ioneazå la nivel presinaptic, inhibând

selectiv mecanismele de recaptare NA.Are o ac¡iune unimodalå, de înaltå specificitate: realizeazå

amplificarea unui singur semnal de neurotransmi¡åtor (NA).Determinå cre¿terea concentra¡iei plasmatice de NA ¿i

amplificarea semnificativå a afinitå¡ii receptorilor NA.Are afinitate scåzutå pentru receptorii muscarinici ¿i

colinergici ¿i nu interac¡ioneazå cu receptorii alfa 1, 2, betaadrenergici, serotoninici, dopaminici ¿i histaminici.

Nu are efecte semnificative asupra recaptårii serotoninei¿i dopaminei.

4.9.2. Mecanismele farmacocinetice ale reboxetineiAbsorb¡ia reboxetinei este rapidå, dupå administrare

oralå. Alimentele nu influen¡eazå rata absorb¡iei.Reboxetina este metabolizatå hepatic, prin intermediul

sistemului enzimatic al citocromului P 450 3A4.Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 2 ore.Reboxetina atinge concentra¡ia de echilibru în 5 zile.Timpul de înjumåtå¡ire este de 13 ore, necesitând 2 doze

pe zi.Legare de proteinele plasmatice este în propor¡ie de 76-97%.Eliminarea de face în principal prin urinå.

4.9.3. Indica¡iile reboxetineiReboxetina este recomandatå în tratamentul urmåtoa-

relor tulburåri:• Tulburåri depresive acute ¿i cronice; în depresia

majorå este la fel de eficientå ca ADT ¿i mai eficientåca ISRS;

• Distimie;• Fobia socialå;


4.9.4. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile tratamentuluicu reboxetinå

Administrarea reboxetinei este contraindicatå în caz dehipersensibilitate la acest medicament, glaucom, adenomde prostatå, tratament concomitent cu medicamente hipo-tensoare, istoric de convulsii.

Administrarea concomitentå cu IMAO trebuie evitatå.

4.9.5. Efectele secundare ale tratamentului cu reboxetinåReboxetina determinå efecte anticolinergice, ca: dificul-

tå¡i la urinat, constipa¡ie, uscåciunea mucoasei bucale,perspira¡ie crescutå, congestie nazalå. Poate cauza cefalee,vertij, insomnie. S-a raportat ¿i disfunc¡ie sexualå, la doze> 8 mg/zi. Rar, determinå tremor ¿i efecte adverse cardio-vasculare, ca: tahicardie, hipotensiune ortostaticå (la dozelemaxime), probabil prin efecte adrenergice. ªi mai rar,cauzeazå anxietate, grea¡å, disfunc¡ie sexualå.

Un alt efect advers al reboxetinei poate fi ¿i sindromulde secre¡ie inadecvatå de hormon antidiuretic.

Nu produce lentoare psihomotorie, ca alte antidepresive.

4.9.6. Utilizarea clinicå a reboxetineiDozele de reboxetinå recomandate sunt de 2-4-6-8 mg/zi.Modul de administrare. Reboxetina se va administra

douå doze pe zi.Se administreazå ini¡ial 2-4 mg/zi (2 mg în dozå unicå

sau 2 mg de 2 ori pe zi), råspunsul clinic fiind a¿teptat dupå2 såptåmâni de tratament. Se cre¿te dacå este nevoie dupåtrei såptåmâni la 6 mg/zi.

În caz de afectare renalå sau hepaticå, doza de start vafi de 2 mg x 2/zi; se cre¿te dacå este nevoie dupå trei såptå-mâni, în func¡ie de toleran¡å.

Nu se recomandå administrarea la copii ¿i adolescen¡i.În caz de supradozare, determinå hipotensiune ortos-

taticå, anxietate, uneori hipertensiune. Se impune supra-vegherea func¡iei cardiace ¿i a semnelor vitale.

4.9.7. Interac¡iunile medicamentoase ale reboxetineiReboxetina nu inhibå activitatea citocromilor hepatici

P4501A2, 2C9, 2C19, 2E1: nu interferå cu activitatea altormedicamente.

Inhibitorii CYP 3A4, de tipul ketoconazolului, îi crescconcentra¡ia plasmaticå cu 50%.


Reboxetina nu poten¡eazå efectele asupra func¡iilorcognitive ale alcoolului.

Asocierea ISR NA + ISRS poate fi utilå la pacien¡ii carenu råspund la medicamente administrate separat, deoareceefectele acestora nu se suprapun.

4.10. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Trazodona

4.10.1.Mecanismele farmacodinamice ale trazodoneiTrazodona are un efect dual asupra transmisiei 5HT.

Astfel, acest medicament are urmåtoarele ac¡iuni:• antagonist potent, realizând blocada receptorilor

5HT2A,2C postsinaptici; prin downregulation paradoxalåa receptorilor 5HT2 are efecte antidepresive;

• realizeazå activarea/stimularea selectivå a recepto-rilor 5HT1A, cu rol important în depresie, anxietate¿i comportamentul violent;

• agonist selectiv al receptorilor 5HT2C, aceasta expli-când atât eficacitatea sa cât ¿i efectele adverse: mi-grenå, anxietate, scådere ponderalå;

• inhibitor slab al recaptårii 5HT, determinând cre¿tereacantitå¡ii de 5HT la nivelul sinapsei.

Trazodona este, de asemenea, antagonist slab al receptorilorα1NA, ceea ce explica o parte dintre efectele adverse.

4.10.2.Mecanismele farmacocinetice ale trazodoneiTrazodona se absoarbe rapid ¿i complet dupå adminis-

trare oralå; alimentele întârzie ¿i scad absorb¡ia.Metabolizarea trazodonei se face la nivel hepatic, prin

N dealchilare, rezultând 3-4 metaboli¡i (un metabolit activ:m-clorofenil-piperazina are efecte serotoninergice).

Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 1-2 ore.Trazodona atinge concentra¡ia plasmaticå de echilibru

în 3-4 zile.Timpul de înjumåtå¡ire al trazodonei este de 5-9 ore,

necesitând 2-3 doze pe zi.Se leagå de proteinele plasmatice în propor¡ie de 89-95%.Se eliminå în primul rând prin metabolizare hepaticå, iar

excre¡ia metaboli¡ilor se face prin urinå (75%) ¿i fecale (30%).

4.10.3. Indica¡iile trazodonei• În tulburarea depresivå majorå, eficien¡a trazodonei

este comparabilå cu cea a ADT.


• Tulburarea de anxietate generalizatå;• Anxietatea asociatå cu tulburare depresivå sau simp-

tome depresive;• Tulburarea de panicå cu sau fårå agorafobie;• Tulburarea obsesiv compulsivå;• Bulimia nervoaså;• Comportament autoagresiv cu sau fårå Întârziere min-

talå (Fras, 1987; Ghaziuddin ¿i Alessi, 1992; Ziubietta¿i Alessi, 1992 cita¡i de Green W.H., 1995);

• În insomnie, ca hipnotic : 25-100 mg seara, nu are poten-¡ial de adic¡ie (efecte favorabile asupra arhitecturii som-nului: cre¿terea duratei totale de somn, scade numårul¿i durata trezirilor din timpul nop¡ii, scade durata som-nului REM, nu reduce stadiul 4 al somnului).

4.10.4.Contraindica¡iile trazodonei• Hipersensibilitate la substan¡å;• Afec¡iuni cardiace, AVC, infarct miocardic, hipovolemie,

tratament antihipertensiv;• Administrarea concomitentå cu IMAO trebuie evitatå; este

necesar un interval de cel pu¡in 2 såptåmâni de la întreru-perea unuia pentru a începe tratamentul cu celålalt.

4.10.5.Efectele secundare ale trazodoneiTrazodona poate determina ame¡ealå, grea¡å/vomå (uneori

diaree), cefalee, uscåciunea mucoasei bucale, sedare, somnolen¡å,constipa¡ie, astenie, insomnie, senza¡ie de zåpåcealå, alterareaperforman¡elor cognitive ¿i motorii, sedare, ambliopie. Deasemenea, acest medicament poate activa SNC, producând virajmaniacal. Uscåciunea mucoasei bucale se explicå prin blocajuladrenergic, trazodona neavând efecte anticolinergice.

Efectele cardiovasculare, ca: hipotensiune ortostaticå,ame¡ealå, vertij, sincopå, aritmii, se explicå tot prin blocajuladrenergic.

Trazodona poate avea efecte endocrine, determinând cre¿-terea nivelurilor de prolactinå ¿i poate produce priapism (pecåile noradrenergice).

4.10.6. Utilizarea clinicå a trazodonei• Copii sub 6 ani: trazodona nu este recomandatå;• Copii peste 6 ani ¿i adolescen¡i: dozele de trazodonå reco-

mandate sunt de 6 mg/kgc/zi. (Uspdi, 1992 citat de GreenW.H., 1995).


Modul de administrare. Trazodona se va administra întrei-patru doze pe zi.

Ini¡ial se administreazå 25-50 mg/zi în dozå unicå searasau în douå doze zilnice, înainte de culcare, împreunå cu alimen-tele, pentru a reduce efectele adverse gastro-intestinale.

Se va cre¿te doza cu 50 mg la interval de 3-4 zile, pânå la100-200-400 mg pe zi, în trei-patru prize, cu o dozå maimare la culcare.

Ameliorarea simptomelor apare în 7-10 zile de la ini¡iereatratamentului.

Apari¡ia ame¡elii necesitå administrarea unei doze maimari seara la culcare sau ajustarea dozelor.

Când efectul terapeutic a fost atins, este necesarå reducereadozelor, în func¡ie de råspuns. În terapia de între¡inere, dozeletrebuie men¡inute la nivelul minim eficace.

La pacien¡ii cu afectare hepaticå, doza zilnicå trebuie såfie reduså la jumåtate, iar cre¿terile dozelor trebuie så fiecu cantitå¡i mai mici ¿i la intervale mai mari.

Întreruperea tratamentului se face treptat, deoarece potapårea simptome de întrerupere, ca de exemplu un reboundal insomniei.

4.10.7. Interac¡iunile medicamentoase ale trazodoneiTrazodona cre¿te nivelurile plasmatice ale digoxinei ¿i

fenitoinei.Interac¡ioneazå cu anestezicele, de aceea se recomandå

întreruperea tratamentului înainte de interven¡ia chirur-gicalå.

Se impun precau¡ii la administrarea concomitentå a anti-hipertensivelor.

Efectuarea terapiei electroconvulsivante impune întreru-perea tratamentului cu trazodonå.

4.11. Antidepresivele tip antagonist 5HT2 – Nefazodona

4.11.1.Mecanismele farmacodinamice ale nefazodoneiNefazodona are un efect dual asupra transmisiei 5HT.

Astfel, este un antagonist al receptorilor 5HT2A,C postsi-naptici, realizând o downregulation paradoxalå a receptorilor5HT2, cu efecte clinice antidepresive. De asemenea, reali-zeazå o activare/stimulare selectivå a receptorilor 5HT1A,cu rol important în depresie, anxietate ¿i comportamentulviolent.


Ac¡ioneazå ¿i ca agonist (activare/stimulare selectivå) alreceptorilor 5HT2C, aceasta explicând eficacitatea sa, dar¿i efecte adverse ca: migrena, anxietatea, scåderea pon-deralå.

Ca inhibitor al recaptårii 5HT, determinå cre¿terea cantitå¡iisinaptice de 5HT. Are efect redus ca inhibitor al recaptårii NA¿i este antagonist slab al receptorilor α1adrenergici.

4.11.2.Mecanismele farmacocinetice ale nefazodoneiAbsorb¡ia este rapidå ¿i completå dupå administrare

oralå. Alimentele întârzie absorb¡ia.Este metabolizatå la nivel hepatic, prin N dealchilare,

rezultând 2 metaboli¡i activi: hidronefazodona ¿i triazol-diona, care posedå proprietå¡i similare nefazodonei ¿i unmetabolit activ – m-clorofenil-piperazina – care are efecteserotoninergice.

Atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în 1-3 ore, iarconcentra¡ia plasmaticå de echilibru în 3-4 zile.

T1/2 este de 2-4 ore, necesitând 2-3 doze pe zi.Se leagå de proteinele plasmatice într-un procent de 99%.Se eliminå prin urinå (50-65%) ¿i prin fecale (20-40%).La cei cu afectare hepaticå gravå, atinge o concentra¡ie

plasmaticå dublå.La copii ¿i adolescen¡i nu existå studii.

4.11.3. Indica¡iile nefazodoneiNefazodona este recomandatå numai la adult, pentru

urmåtoarele tulburåri:• Tulburarea depresivå majorå;• Tulburarea de panicå;• Panica asociatå cu tulburare depresivå sau cu simp-

tome depresive;• Tulburarea de anxietate generalizatå;• TSPT;• Tulburarea disforicå premenstrualå;• Durerea cronicå;• Sindromul de fatigabilitate cronicå.

4.11.4.Contraindica¡iile nefazodonei• Hipersensibilitate la nefazodonå;• Afec¡iuni cardiace, AVC, infarct miocardic, hipovolemie,

tratament antihipertensiv;• Sarcinå, alåptare;


• Administrarea concomitentå a IMAO trebuie evitatå, estenecesar un interval de 2 såptåmâni de la întrerupereaunuia pentru a începe tratamentul cu celålalt.

4.11.5.Efectele secundare ale nefazodoneiNefazodona poate determina grea¡å, uscåciunea mucoasei

bucale, somnolen¡å, vertij, constipa¡ie, astenie, cefalee, insomnie,senza¡ie de zåpåcealå, ambliopie. De asemenea, poate aveaefecte cardiovasculare: hipotensiune ortostaticå, sincopå, aritmii.

Efectele adverse psihomotorii pot fi: alterarea perfor-man¡elor cognitive ¿i motorii (se impune avertizarea celorcare conduc autovehicule ¿i a celor implica¡i în activitå¡i curisc vital); nefazodona poate determina viraj maniacal.

Un alt efect nedorit care poate apårea este priapismul.Nefazodona poate avea, de asemenea, efecte endocrine,

determinând cre¿terea nivelului de prolactinå.

SupradozareaÎn cazul supradozårii apar ame¡ealå, vomå ¿i cre¿terea

inciden¡ei ¿i severitå¡ii efectelor adverse.Nu existå antidot specific; tratamentul va fi simptomatic,

suportiv, în cazul apari¡iei hipotensiunii sau sedårii.

4.11.6.Utilizarea clinicå a nefazodoneiDozele de nefazodonå recomandate sunt de 100-300-600

mg/zi.Modul de administrare. Nefazodona se va administra

în douå-trei doze pe zi.Ini¡ial se administreazå 100-200 mg/zi (50-100 mg x 2/zi).

Cre¿terea dozelor se face treptat pentru a limita dezvoltareaefectelor adverse, cu 100-200 mg/zi la intervale de 1 såptå-mânå, pânå la 300-600 mg/zi, în douå prize.

Efectul antidepresiv poate apårea dupå 2-4 såptåmâni.La persoanele cu afectare hepaticå, doza ini¡ialå va fi de 50

mg x 2 pe zi. Doza zilnicå trebuie så fie 2/3 din doza obi¿nuitåa adultului. Dozele se vor cre¿te cu cantitå¡i mai mici, laintervale mai mari, pânå la o dozå maximå de 400 mg/zi.

Nu se recomandå administrarea la copil ¿i adolescent.

4.11.7. Interac¡iunile medicamentoase ale nefazodoneiNefazodona cre¿te nivelul sangvin al triazolamului cu

afectare psihomotorie; se impune reducerea dozei. De ase-menea, cre¿te nivelul sangvin al alprazolamului ¿i haloperi-dolului; se reduce doza.


Se impun precau¡ii la administrarea concomitentå a antihi-pertensivelor.

Se recomandå întreruperea înainte de interven¡iile chi-rurgicale, deoarece interac¡ioneazå cu anestezicele.

4.12. Antidepresivele tip inhibitoriai monoamin-oxidazei (IMAO)

Utilizarea IMAO ¿i IMAO reversibili råmâne limitatå,chiar ¿i în patologia adultului; la copil ¿i adolescent nu seadministreazå.

Tratamentul cu aceste substan¡e impune un regim ali-mentar strict, cu excluderea alimentelor care con¡in tira-minå. Aceastå substan¡å råmâne în circula¡ie, nemaiputândfi metabolizatå la administrarea IMAO, provocând accidentehipertensive grave. Se va oferi pacientului o listå cu alimen-tele pe care acesta trebuie så le evite, pe care trebuie så oaibå în permanen¡å asupra lui.

De¿i nu le folosim la copil ¿i adolescent, vom prezentape scurt ¿i aceste medicamente, întrucât consideråm necesarca medicul pedopsihiatru så fie familiarizat cu efecteleacestei categorii de substan¡e ¿i precau¡iile care se impun,pentru evitarea unor gre¿eli terapeutice.

4.12.1.Clasificarea inhibitorilor monoamin-oxidazei• Inhibitori ireversibili ai enzimelor MAO-A ¿i MAO-B:

Fenelzin; Isocarboxazid; Tranilcipromina.• Inhibitor selectiv ¿i reversibil al MAO-B: Selegilina.• Inhibitori selectivi ¿i reversibili ai MAO-A: Moclobemid;

Clorgylina; Toloxalona; Befloxaton.

4.12.2.Mecanismele farmacodinamice ale inhibitorilormonoamin-oxidazei

Monoamin-oxidaza este o enzimå intracelularå situatåpe membrana mitocondrialå externå a celulelor råspânditeîn întreg organismul, al cårei rol este acela de a degradamonoaminele citoplasmatice: noradrenalina, serotonina,dopamina, adrenalina, tiramina.

Noradrenalina, serotonina ¿i adrenalina sunt metabo-lizate de MAO-A, iar dopamina ¿i tiramina sunt metabo-lizate de cele douå izoenzime, MAO-A ¿i MAO-B.

IMAO ac¡ioneazå aupra MAO situate: la nivelul SNC,sistemului nervos simpatic, ficatului, tractului gastro-intestinal.


Izoenzima MAO-A se gåse¿te la nivelul SNC, sistemulnervos simpatic, ficat, tractul gastro-intestinal, tegumente¿i intervine în metabolizarea NA, 5HT, DA, tiraminei,octopaminei, triptaminei.

MAO-B se gåse¿te în SNC, ficat, trombocite ¿i intervineîn metabolizarea DA, tiraminei, triptaminei, benzilaminei¿i metilhistaminei.

Când metabolizarea tiraminei – provenitå din alimente –la nivel gastro-intestinal, prin intermediul MAO, este inacti-vatå de un IMAO ireversibil, tiramina nemodificatå påtrun-de în circula¡ie ¿i exercitå un puternic efect presor, cuapari¡ia consecutivå a crizei hipertensive.

Alimentele care con¡in tiraminå trebuie evitate timp de2 såptåmâni de la ultima dozå de IMAO ireversibil, pentrua permite restabilirea concentra¡iei adecvate de MAO.

Inhibitorii selectivi ai MAO-A prezintå activitate inhibitorienesemnificativå asupra MAO-B, iar activitatea MAO-A, fiindreversibilå, revine la normal la 16-48 ore de la administrareaultimei doze, astfel cå doar alimentele care au concentra¡iimari de tiraminå trebuie evitate timp de 3 zile de la admi-nistrarea ultimei doze de medicament.

4.12.3. Mecanismele farmacocinetice ale inhibitorilormonoamin-oxidazei

Absorb¡ia este rapidå dupå administarea oralå; alimen-tele reduc rata, dar nu ¿i dimensiunea absorb¡iei.

Sunt metabolizate la nivel hepatic, rezultând metaboli¡ifarmacologic inactivi.

Ating concentra¡ia plasmaticå maximå: fenelzina, tranil-cipromina, ixocarboxazidul în 2 ore, iar moclobemidul în0,5-3,5 ore.

T½ este 2-3 ore pentru fenelzinå, tranilciprominå ¿i ixo-carboxazid ¿i 1,5 ore pentru moclobemid.

Efect terapeutic: fenelzina, tranilcipromina, ixocarboxazidproduc în 2 såptåmâni inactivarea ireversibilå a MAO, iarmoclobemidul produce, într-o perioadå mai reduså, inactivareareversibilå a MAO.

Sunt eliminate la nivel renal.La cei cu afectare hepaticå cresc concentra¡iile plasmatice

maxime, T½, ¿i scade clearance-ul. Se impune reducereadozelor zilnice la 1/3-1/2 din dozele standard.

La cei cu afectare renalå se impune reducerea dozelor laadministrarea de tranilciprominå. Pentru moclobemid nu au


fost observate modificåri ale farmacocineticii, nu este reco-mandatå modificarea dozelor, dar trebuie luate precau¡ii.

Nu existå studii efectuate la copii ¿i adolescen¡i.Nu este recomandatå utilizarea în timpul sarcinii.Trec în laptele matern. Nu este recomandatå alåptarea.

4.12.4. Indica¡iile inhibitorilor monoamin-oxidazeiIMAO sunt recomandate pentru tulburarea depresivå.

4.12.5. Contraindica¡iile ¿i precau¡iile inhibitorilormonoamin-oxidazei

Este absolut necesarå evitarea alimentelor care con¡intiraminå: brânzeturi fermentate, salamuri, sos de soia, vinuri,båuturi tari, berea, pe¿tele marinat, afumat sau conservat,fructele foarte coapte, drojdia de bere, ficatul etc, ¿i evitareasubstan¡elor simpatomimetice, a aminelor ¿i precursoriloracestora. Sunt contraindicate în cazurile de hipersensibilitatela IMAO.

Nu se administreazå concomitent cu ADT, ISRS: trebuieså treacå 1 såptamânå de la întreruperea primului pânå laintroducerea celuilalt. Sunt necesare precau¡ii specialepentru fluoxetinå: 5 såptåmâni între întreruperea fluoxe-tinei ¿i ini¡ierea IMAO.

Nu se administreazå în tireotoxicozå, feocromocitom:IMAO poate precipita o crizå hipertensivå.

Nu se administreazå IMAO în afec¡iuni cardiovasculare(risc crescut de HTA).

Nu se administreazå în afec¡iunile cerebrovasculare ¿inici în cazurile de cefalee recurentå.

Se impun precau¡ii la persoanele peste 60 ani, datoritåriscului de a exista sclerozå cerebralå cu afectare vascularå(poten¡iale consecin¡e grave în cazul unei crize hipertensive).

De asemenea, se impun precau¡ii în caz de afectare hepa-ticå, discrazii sangvine.

4.12.6. Efectele secundare ale inhibitorilormonoamin-oxidazei

IMAO pot cauza hipotensiune ortostaticå, insomnie,cre¿tere ponderalå, edeme, disfunc¡ii sexuale, parestezii,mioclonus, dureri musculare, crize de hipertensiune arterialå.

Moclobemidul poate produce vertij, grea¡å, insomnie, efectegastrointestinale mai reduse, nu are efecte anticolinergice, nuinterferå func¡ia sexualå.


4.12.7. Utilizarea clinicå a inhibitorilormonoamin-oxidazei

• Tranilcipromina se administreazå în doze de 20-60 mg/zi.Doza ini¡ialå va fi de 10 mg x 2/zi (diminea¡a ¿i la prânz, nu seadministreazå mai târziu de ora 3 p.m.). Dacå nu apareråspunsul în 2-3 såptåmâni, se cre¿te doza la 30 mg/zi (20 mgdiminea¡a ¿i 10 mg la prânz). Se continuå cel pu¡in o såptå-mânå. Dacå nu apare beneficiul clinic se întrerupe. Dacå apareråspunsul, se reduce doza gradat, pânå se ajunge la doza deîntre¡inere, care va fi doza minimå care men¡ine råspunsulclinic. Când se combinå cu trifluoperazinå, combina¡ia: 10 mgtranilciprominå + 1-2 mg trifluoperazinå se administreazå de2 ori pe zi, diminea¡a ¿i la prânz. Dupå apari¡ia råspunsuluiclinic, se reduce la o singurå dozå diminea¡a.

Când se asociazå TEC (terapie electro-convulsivantå),se administreazå câte 10 mg tranilciprominå de 2 ori pe zi,diminea¡a ¿i la prânz, apoi se reduce la 10 mg pe zi ca dozåde între¡inere.

• Fenelzinul se administreazå în doze de 30-60-90 mg/zi,doza ini¡ialå fiind de 15 mg.

Utilizarea acestor medicamente este, dupå cum am aråtat,limitatå, clinicianul preferând alegerea unui antidepresiv maieficient (IMAO sunt antidepresive mai pu¡in eficiente ca ADT)¿i care implicå mai pu¡ine riscuri la administrare.

Men¡ionåm încå o datå cå, la copil ¿i adolescent, IMAOnu au fost aprobate ¿i nici noi nu recomandåm folosireaacestora în pedopsihiatrie, mai ales în condi¡iile în care existåo paletå largå de antidepresive mult mai sigure ¿i mai eficace.

4.13. Studii clinice ale antidepresivelor efectuatela copil ¿i adolescent

SERTRALINA

Studii cliniceVoloshina et al au studiat în 2001 efectul sertralinei la

72 copii cu vârste cuprinse între 6-18 ani cu depresie, stårianxioase sau OCD.

Timp de 8 såptåmâni pacien¡ii au primit gradat sertralinåde la 12,5 la 100 mg/zi. Observa¡iile clinice au fost combinatecu examinarea pacien¡ilor folosind HAM-D, HAM-A ¿i CGI.

Sertralina a fost eficientå ¿i sigurå, nu a avut nici o in-fluen¡å pe func¡iile cognitive ¿i nici un efect miorelaxant


sau sedativ. Activitatea acestui medicament este caracte-rizatå prin manifeståri rapide ale efectelor timoanaleptic¿i anxiolitic. 50 mg/zi reprezintå o dozå semnificativå pentrudepresia medie. Pentru depresia mai severå ¿i OCD, dozeleau fost de pânå la 100 mg/zi, pentru mai mult de 2 luni.

14 adolescen¡i cu anxietate socialå, de 10-17 ani, au fostcuprin¿i într-un studiu realizat de Compton et al în 2001,privind eficacitatea sertralinei la aceastå grupå de vârstå.

Pacien¡ii au primit sertralinå 50-200 mg/zi timp de 8såptåmâni, rezultatele fiind evaluate cu Anxiety DisorderInterview Schedule for Children, CGI, Social Phobia andAnxiety Inventory for Children.

36% dintre pacien¡i au fost considera¡i respondericonform CGI, iar 29% responderi par¡iali. Un råspuns clinicsemnificativ a apårut în såptåmâna a 6-a. Sertralina a fostîn general bine toleratå.

În concluzie, se considerå cå sertralina a determinat îmbu-nåtå¡iri semnificative ale simptomatologiei anxietå¡ii socialela copil.

Rynn et al au condus în 2001 un studiu controlat placeboal sertralinei la 22 copii ¿i adolescen¡i de 5-17 ani cu anxietategeneralizatå.

Pacien¡ii au primit random sertralinå maxim 50 mg sauplacebo timp de 9 såptåmâni. S-au folosit în principal HAM-A¿i CGI.

Începând cu såptåmâna a 4-a, scorurile HAM-A ¿i CGIau aråtat diferen¡e semnificative între placebo ¿i sertralinåîn favoarea sertralinei. Måsuråtorile autoaplicate au reflec-tat aceste diferen¡e la sfâr¿itul tratamentului.

Autorii considerå cå sertralina în dozå de 50 mg estesigurå ¿i eficientå în tratamentul anxietå¡ii generalizate lacopii ¿i adolescen¡i.

Rezultatele unui studiu multicentric randomizat controlatplacebo au fost publicate în 1998 de cåtre March et al. Lotula fost alcåtuit din 107 copii ¿i 80 adolescen¡i cu OCD, cu vârstecuprinse între 6-12 ani ¿i respectiv 13-17 ani.

Pacien¡ii au primit random sertralinå (53 copii, 39 ado-lescen¡i) maxim 200 mg/zi sau placebo (54 copii, 41 adolescen¡i)timp de 12 såptåmâni. Principalele scale pentru evaluarearåspunsului au fost CY-BOCS, NIMH-CS, CGI-I ¿i CGI-S.

Pacien¡ii trata¡i cu sertralinå au aråtat o îmbunåtå¡ire maimare decât pacien¡ii pe placebo. Diferen¡ele semnificativedintre sertralinå ¿i placebo au apårut în såptåmâna 3 ¿i au


persistat pe toatå durata studiului. ºinând cont de scorulCGI-I, 42% din simptomatologia pacien¡ilor pe sertralinå ¿i26% din a celor pe placebo a fost foarte mult sau multîmbunåtå¡itå. Inciden¡a insomniei, gre¡ei, agita¡iei ¿i tremoruluia fost semnificativ mai mare la cei ce au primit sertralinå. 12din 92 pacien¡i pe sertralinå ¿i 3 din 95 pacien¡i pe placebo auabandonat studiul din cauza efectelor secundare medicale.

Concluziile studiului sugereazå cå sertralina pare så fiesigurå ¿i eficientå pe termen scurt la copiii ¿i adolescen¡iicu OCD.

Johnston prezintå în 1993 cazurile a 5 adolescen¡i de13-17 ani cu OCD rezistentå la tratament, trata¡i anterior cuo combina¡ie de terapie comportamentalå ¿i clomipraminå(5), fluoxetinå (3) sau ambele (3).

To¡i adolescen¡ii au primit sertralinå 25-200 mg/zi gradatîn 21 de zile. Principala scalå de evaluare a fost CY-BOCS.

Scorul mediu CY-BOCS la începutul studiului a fost 25,4,iar dupå 42 de zile de terapie a scåzut la 14,4. Efectelesecundare au fost ame¡ealå, tulburåri gastrice, gurå uscatå¿i „o senza¡ie amuzantå în piept“.

Autorul considerå în final cå sertralina în combina¡ie cuterapia comportamentalå este promi¡åtoare în tratamentuladolescen¡ilor cu OCD rezistentå la tratament.

Lombroso et al au publicat cazul a 7 copii de 13 ani cuticuri cronice trata¡i cu risperidonå 0,5-2,5 mg/zi treptat, întrecare o fatå cu OCD asociatå (Lombroso, 1995).

Copiii au fost trata¡i cu risperidonå, iar fata a primit ¿isertralinå 100 mg/zi împreunå cu risperidona. Severitateaticurilor a fost evaluatå cu YGTSS.

S-a observat o reducere cu 29% a severitå¡ii ticurilor ¿i oameliorare clinicå semnificativå a simptomatologiei OCDîn timpul terapiei combinate.

72 copii ¿i 65 adolescen¡i de 6-12 ani ¿i respectiv 13-18ani cu OCD au participat la un studiu de 12 såptåmâniplacebo-sertralinå realizat de Cook et al în 2001.

Participan¡ii au primit sertralinå 50-200 mg/zi timp de52 de såptåmâni, psihoterapia concomitentå fiind permiså.Rezultatele au fost evaluate pe baza CY-BOCS, NIMH-CS,CGI-I ¿i CGI-S.

Îmbunåtå¡iri semnificative s-au ob¡inut pentru toate celepatru scale, atât pentru lotul total cât ¿i pe subloturile de copii¿i adolescen¡i. La sfâr¿itul studiului, 72% dintre copii ¿i 61%dintre adolescen¡i au întrunit criteriile de råspuns (scådere cu


peste 25% pe CY-BOCS ¿i scor CGI-I 1 sau 2). Sertralina a fostbine toleratå, fårå abandonuri datorate modificårilor semnelorvitale, valorilor de laborator sau electrocardiografiilor.

Sertralina 50-200 mg a fost eficientå ¿i în general binetoleratå în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu OCDtimp de 52 de såptåmâni. La continuarea tratamentului,îmbunåtå¡irile s-au men¡inut.

Cei 72 copii ¿i 65 adolescen¡i cu OCD care au participat lastudiul de 12 såptåmâni placebo-sertralinå prezentat de Cooket al au fost înrola¡i într-un studiu pe termen lung prezentatde Wagner et al în 2002 (Wagner, 2002a).

Participan¡ii au primit sertralinå 50-200 mg/zi timp de52 de såptåmâni, psihoterapia concomitentå fiind permiså.Rezultatele au fost evaluate pe baza CY-BOCS, NIMH-CS,CGI-I ¿i CGI-S.

La sfâr¿itul studiului, 72% dintre copii ¿i 61% dintre adoles-cen¡i au întrunit criteriile de råspuns (scådere cu peste 25%pe CY-BOCS ¿i scor CGI-I 1 sau 2). 47% dintre pacien¡i auob¡inut o remisiune completå (CY-BOCS = 8), iar 25% o remi-siune par¡ialå (CY-BOCS între 8 ¿i 15). 66% dintre pacien¡ii cuOCD severå la start (CY-BOCS mai mare sau egal cu 26) auavut remisiune, completå sau par¡ialå. De¿i copiii au manifestato probabilitate mai mare de a ob¡ine o remisiune decât adoles-cen¡ii, diferen¡a nu a fost semnificativå. Îmbunåtå¡irea înfunc¡ionarea pacien¡ilor cu disfunc¡ii moderate spre severe afost realizatå de 69% dintre pacien¡i.

Sertralina a fost eficientå în tratamentul OCD la copii ¿iadolescen¡i, cu råspuns acut ce a dus la remisie ¿i un statusfunc¡ional îmbunåtå¡it la o mare parte dintre pacien¡i.

Acela¿i autor prezintå rezultatele aceluia¿i studiu din pers-pectiva siguran¡ei ¿i eficacitå¡ii sertralinei pe termen lung (Wag-ner et al, 2002b).

Doza medie de sertralinå a fost de 120 ± 80 mg/zi. 12%dintre participan¡i au abandonat datoritå efectelor adverse.Cel mai frecvent efect secundar asociat cu abandonul a fosthiperkinezia, care a apårut la 4 pacien¡i. Peste 10% dintresubiec¡i au experimentat cefalee, insomnie, grea¡å, diaree,somnolen¡å, durere abdominalå, hiperkinezie, nervozitate,dispepsie ¿i vårsåturi. Profilul efectelor adverse a fost în gene-ral similar celui raportat la adul¡i. Nici un pacient nu a întreruptstudiul datoritå anomaliilor de semne vitale, teste de laboratorsau EKG. Îmbunåtå¡iri semnificative au fost raportate pe toatescalele ce au evaluat simptomatologia clinicå.


Sertralina s-a dovedit sigurå ¿i eficientå în tratamentulpe termen lung al OCD la pacien¡ii de 6-18 ani, în doze de 50-200 mg/zi, timp de 52 de såptåmâni. Rata de abandon datoratefectelor secundare ¿i cele mai frecvente efecte adverse aufost în general similare celor raportate la adul¡ii cu OCD.Efectele secundare au apårut în general precoce pe parcursulstudiului ¿i au avut tendin¡a så scadå în intensitate spre final.

Nixon et al au studiat efectul sertralinei la 21 adolescen¡ide 12-18 ani cu depresie majorå (13) sau tulburare distimicå(8) (Nixon et al, 2001).

Timp de 6 luni pacien¡ii au primit sertralinå, evaluarearezultatelor fiind realizatå cu HAM-D, HAM-A ¿i CGI-S.

Ambele grupuri au aråtat îmbunåtå¡iri semnificative alescorurilor. Grupul cu depresie a avut råspunsul maxim clinicpe HAM-D ¿i CGI în såptåmânile 12 ¿i 20. Ratele de råspunsau fost men¡inute în såptåmâna 24 de to¡i cei 6 pacien¡i cudepresie care au completat studiul ¿i au råspuns la trata-ment. Grupul cu tulburare distimicå a ob¡inut maximumde råspuns pe scalele HAM-D ¿i CGI în såptåmâna 6. Ratelede råspuns la sfâr¿itul studiului n-au mai fost a¿a ridicatela 2 din cei trei pacien¡i care au completat studiul ¿i auråspuns la tratament. În general, sertralina a fost sigurå ¿ibine toleratå, cele mai multe efecte secundare fiind mediispre moderate ¿i autolimitante.

Sertralina poate fi eficientå în tratamentul acut ¿i deîntre¡inere al depresiei majore la adolescen¡i. Pacien¡ii distimiciau råspuns bine în special în faza acutå a tratamentului.

Efecte secundare72 copii ¿i 65 adolescen¡i de 6-12 ani, respectiv 13-18 ani, cu

OCD, au participat la un studiu de 12 såptåmâni placebo-sertralinå efectuat de Cook et al în 2001. Participan¡ii au primitsertralinå 50-200 mg/zi timp de 52 de såptåmâni, psihoterapiaconcomitentå fiind permiså. Sertralina a fost bine toleratå,fårå abandonuri datorate modificårilor semnelor vitale,valorilor de laborator sau electrocardiogramelor.

Nixon et al au descris în 2001 rezultatele unui studiurealizat la 21 adolescen¡i cu depresie majorå (13) sau tulburaredistimicå (8), în vârstå de 12-18 ani. Timp de 6 luni, pacien¡iiau primit sertralinå. În general, sertralina a fost sigurå ¿ibine toleratå, cele mai multe efecte secundare fiind mediispre moderate ¿i autolimitante. Ghaziuddin et al au raportatîn 2001 cazul unei adolescent de 15 ani, cu depresie, care


timp de 6 ani a urmat tratament neîntrerupt cu sertralinå,primind ¿i metilfenidat. Dupå 6 ani de tratament a dezvoltatmioclonus, care nu a cedat la oprirea sertralinei ¿i continuareadoar cu metilfenidat. Îmbunåtå¡irea tulburårii de mi¿care s-aprodus la tratament cu acid valproic. Autorii considerå cåmioclonusul ar putea så fie un efect secundar la sertralinå launii adolescen¡i. Factori de risc ar putea så fie durata de maimul¡i ani a tratamentului, vârsta micå ¿i un sistem nervoscentral compromis prin afec¡iuni asociate.

March et al au publicat în 1998 rezultatele unui studiurandomizat, controlat placebo, privind efectele sertralineila 107 copii ¿i 80 adolescen¡i cu OCD, în vârstå de 6-12 ani,¿i respectiv 13-17 ani. Pacien¡ii au primit random sertralinå(53 copii, 39 adolescen¡i) maxim 200 mg/zi sau placebo (54copii, 41 adolescen¡i) timp de 12 såptåmâni. Inciden¡a insom-niei, gre¡ei, agita¡iei ¿i tremorului a fost semnificativ maimare la cei ce au primit sertralinå. 12 din 92 pacien¡i pesertralinå ¿i 3 din 95 pacien¡i pe placebo au abandonat stu-diul din cauza efectelor secundare medicale.

Cei 107 copii ¿i 80 adolescen¡i cu OCD inclu¿i în studiulraportat de March (March et al, 1998) au fost analiza¡ipentru a vedea efectele adverse cardiovasculare la sertralinåde cåtre Wilens et al în 1999. Semnele vitale (TA ¿i RC) aufost måsurate înainte ¿i periodic pe parcursul studiului.Valorile anormale au fost cele ce nu s-au încadrat între per-centilele 5 ¿i 95 conform scalelor standardizate pentru gru-pele de vârstå. Hipertensiunea a fost definitå ca fiind TApeste 118/78 mmHg pentru copii ¿i 136/86 mmHg pentruadolescen¡i, iar hipotensiunea ca TA sub 78/46 mmHG lacopii ¿i 90/50 pentru adolescen¡i. Înregistråri EKG au fostefectuate înainte ¿i la sfâr¿itul såptåmânilor 1, 4 ¿i 12,måsurându-se AV ¿i durata intervalelor PR, QRS ¿i QTc.RC peste 120 bpm a fost consideratå tahicardie, iar PR peste200 msec a fost considerat BAV. Nu au existat diferen¡eîntre grupuri privind TA de repaus sau ortostaticå. Nu auexistat hipo- sau hipertensiuni de novo atribuite sertralinei.Hipertensiune tranzitorie ¿i asimptomaticå s-a måsurat la2 copii cu placebo ¿i la 1 cu sertralinå, în timp ce la 2 ado-lescen¡i pe placebo s-a måsurat hipotensiune. Nu au existatanomalii EEG de novo de tipul aritmii sinusale, anomaliinodale sau anomalii de conducere intraventriculare. Niciun pacient nu a prezentat simptome clinice ¿i nu a aban-donat studiul datoritå modificårii semnelor vitale. Autorii


afirmå cå monoterapia cu sertralinå are un profil cardiovas-cular benign la copii ¿i adolescen¡i. Semnele vitale ¿iînregistrårile EKG nu par så fie necesare în tratamentulde rutinå la tineri fårå alte probleme medicale ce folosescdoze terapeutice de sertralinå.

Wagner et al au måsurat siguran¡a sertralinei administratepe termen lung la 72 copii ¿i 65 adolescen¡i cu OCD, care auparticipat la un studiu de 12 såptåmâni placebo-sertralinårealizat de Cook (Cook et al, 2001). Participan¡ii au primitsertralinå 50-200 mg/zi timp de 52 de såptåmâni. Doza mediede sertralinå a fost de 120 ± 80 mg/zi. 12% dintre participan¡iau abandonat datoritå efectelor adverse. Cel mai frecvent efectsecundar asociat cu abandonul a fost hiperkinezia, care a apårutla 4 pacien¡i. Peste 10% dintre subiec¡i au experimentat cefalee,insomnie, grea¡å, diaree, somnolen¡å, durere abdominalå,hiperkinezie, nervozitate, dispepsie ¿i vårsåturi. Profilulefectelor adverse a fost în general similar celui raportat laadul¡i. Nici un pacient nu a întrerupt studiul datoritå anoma-liilor de semne vitale, teste de laborator sau EKG. Sertralinas-a dovedit sigurå ¿i eficientå în tratamentul pe termen lung alOCD la pacien¡ii de 6-18 ani, în doze de 50-200 mg/zi, timp de52 de såptåmâni. Rata de abandon datorat efectelor secundare¿i cele mai frecvente efecte adverse au fost în general similarecelor raportate la adul¡ii cu OCD. Efectele secundare au apårutîn general precoce pe parcursul studiului ¿i au avut tendin¡aså scadå în intensitate spre final (Wagner, 2002b).

Farmacocineticå

Axelson et al au prezentat în 2002 farmacocinetica ¿idinamica sertralinei la adolescen¡i, folosind un lot de 28adolescen¡i.

10 adolescen¡i au primit o singurå dozå de sertralinå 50mg pentru determinarea parametrilor farmacocinetici. 12adolescen¡i au luat sertralinå 50 mg/zi timp de 2 såptåmâni,iar 6 au primit 100-150 mg/zi.

Timpul de înjumåtå¡ire la 50 mg a fost semnificativ maiscurt decât timpul de înjumåtå¡ire a unei singure doze sautimpul de înjumåtå¡ire la 100-150 mg (15,3 ± 3,5 ore fa¡å de26,7 ± 3,4 ore sau de 20,4 ± 3,4 ore). Recaptarea serotonineiplachetare a fost inhibatå cu 61 ± 15% dupå aproximativ 2såptåmâni de sertralinå 50 mg.

Timpul de înjumåtå¡ire a sertralinei 50 mg devine semni-ficativ mai scurt de la doza ini¡ialå la echilibru, ¿i mul¡i


adolescen¡i pot beneficia de administrarea de douå ori pe zi.Timpul de înjumåtå¡ire la echilibru cre¿te o datå cu cre¿tereadozei. Inhibi¡ia modestå de recaptare a serotoninei plachetarela 50 mg indicå cå cei mai mul¡i adolescen¡i au nevoie dedoze mai mari pentru a ob¡ine un råspuns terapeutic.

PAROXETINA

Studii clinice275 adolescen¡i cu depresie majorå, cu vârstele cuprinse

între 12 ¿i 18 ani, au fost înrola¡i într-un studiu dublu-orb,prezentat în 2001 de cåtre Keller et al.

Pacien¡ii au primit tratament de 8 såptåmâni cuparoxetinå (20-40 mg) sau imipraminå (cre¿tere gradatå la200-300 mg) sau placebo. S-au folosit ca date principalescåderea scorului HAM-D sub 8% sau scåderea liniei bazalea HAM-D cu peste 50%, precum ¿i modificårile liniei bazalea HAM-D. S-au folosit ¿i itemii de depresie din scalele HAM-D ¿i K-SADS-L, subscala de depresie de nouå itemi a K-SADS-L, îmbunåtå¡irea cu 1 sau 2 a CGI, ¿i îmbunåtå¡ireascorurilor medii CGI.

Paroxetina a determinat îmbunåtå¡iri semnificativecomparativ cu placebo la nivelul scalelor folosite, pe cândråspunsul la imipraminå nu a diferit semnificativ de placeboîn nici o scalå. Nici paroxetina nici imipramina nu au diferitsemnificativ de placebo la nivelul scalelor måsurate depacien¡i sau de pårin¡i. Efectele adverse au fost comparativepentru paroxetinå ¿i placebo, dar mult crescute la imipra-minå, în special efecte cardiovasculare.

Autorii considerå cå paroxetina este în general eficace¿i bine toleratå la adolescen¡ii cu depresie majorå.

Efecte secundare

Keller et al au publicat în 2001 rezultatele unui studiudublu-orb paroxetinå-imipraminå-placebo efectuat la 275adolescen¡i cu depresie majorå, în vârstå de 12-18 ani. Timpde 8 såptåmâni pacien¡ii au primit paroxetinå (20-40 mg),imipraminå (cre¿tere gradatå la 200-300 mg) sau placebo.Efectele adverse au fost comparative pentru paroxetinå ¿iplacebo, dar mult crescute la imipraminå, în special efectecardiovasculare. Autorii considerå cå Paroxetina este îngeneral eficace ¿i bine toleratå la adolescen¡ii cu depresiemajorå.


FLUVOXAMINAStudii cliniceKano et al au studiat în 2001 efectul fluvoxaminei la 18

copii cu enurezis nocturn monosimptomatic, fårå boli psihice,trata¡i anterior fårå succes prin terapie motiva¡ionalå, terapiecondi¡ionalå, antrenament pentru reten¡ie vezicalå. Vârstacopiilor a fost de 7-13 ani (medie 9,1 ± 1,7 ani).

12 dintre cei 18 pacien¡i au primit seara la culcare imipra-minå 1 mg/kgc timp de douå luni. La 4 dintre cei 12 (33%) s-aconstatat o scådere a frecven¡ei enurezisului. La 11 dintre cei18 pacien¡i s-a administrat desmopresinå 10-20 µg intranazalseara la culcare timp de 3 luni, 8 dintre copii având o scåderea frecven¡ei enurezisului (73%). Fluvoxamina 25 mg s-aadministrat la o lunå dupå oprirea altei medica¡ii, iar dupådouå luni copiii råma¿i incontinen¡i (8 din 18) au primit 50 mg.

Fluvoxamina a fost complet eficientå la 5 pacien¡i, ¿i nus-a constatat revenirea enurezisului dupå oprirea fluvoxa-minei. La 9 pacien¡i a scåzut frecven¡a enurezisului dupå4-13 luni de tratament. Efectele secundare rare (cefalee,grea¡å) au dispårut la oprirea tratamentului.

Eficacitatea fluvoxaminei este similarå celei a desmo-presinei. Fluvoxamina nu a avut efecte adverse serioase.Mecanismul prin care ISRS ac¡ioneazå pentru reducereaenurezisului råmâne så fie elucidat.

120 copii ¿i adolescen¡i cu OCD, de 8-17 ani, au fostcuprin¿i într-un studiu randomizat, controlat, multicentric,publicat în 2001 de Riddle et al.

Pacien¡ii au primit timp de 10 såptåmâni placebo saufluvoxaminå 50-200 mg/zi. Subiec¡ii care nu au råspuns dupå6 såptåmâni au putut intra într-o fazå deschiså a studiului,primind fluvoxaminå. S-au folosit CY-BOCS, CGI, NIMH-OC.

Scorurile CY-BOCS au fost semnificativ îmbunåtå¡ite fa¡åde placebo încå din såptåmâna 1, ca ¿i la celelalte scale.42% dintre pacien¡ii pe fluvoxaminå au fost responderi (scå-derea scorului CY-BOCS cu 25%), fa¡å de 26% cu placebo.46 pacien¡i (19 cu fluvoxaminå, 27 cu placebo) au întreruptprecoce studiul. Efectele secundare întâlnite la mai multde 10% dintre pacien¡i au fost insomnia ¿i astenia.

Fluvoxamina are un efect rapid ¿i este bine toleratå ¿ieficientå pentru tratamentul pe termen scurt al OCD lacopii ¿i adolescen¡i.

Neziroglu et al prezintå în 2000 efectul fluvoxaminei încazul a 10 copii ¿i adolescen¡i cu OCD care nu au råspuns laterapie comportamentalå.


Copiii au fost randomiza¡i în douå grupuri: doar fluvoxa-minå sau fluvoxaminå plus terapie comportamentalå. To¡icei 10 pacien¡i au primit fluvoxaminå timp de 10 såptåmâni;5 au continuat doar cu fluvoxaminå timp de 1 an; 5 au fostangaja¡i în terapie comportamentalå pentru 20 de sesiuni¿i tratament cu fluvoxaminå, apoi au continuat doar cufluvoxaminå pânå la 1 an. S-au aplicat CY-BOCS, CGI-I,CGI-S, NIMH-OC.

8 din cei 10 pacien¡i ¿i-au îmbunåtå¡it semnificativ scorurileCY-BOCS dupå primele 10 såptåmâni. Cei ce au primit ¿iterapie comportamentalå au råspuns semnificativ mai binedecât cei ce au primit doar medica¡ie. La 2 ani, to¡i pacien¡iiau continuat îmbunåtå¡irile, mai mult cei cu terapie combinatå.

Studii viitoare ar trebui så determine efectul specific alfiecårui tip de tratament. Adåugarea terapiei comporta-mentale la fluvoxaminå pare så creascå eficien¡a tratamen-tului, conform CY-BOCS.

Walkup et al au inclus 97 de copii de 6-17 ani, partici-pan¡i la un studiu anterior de 8 såptåmâni cu fluvoxaminå,diagnostica¡i cu anxietate socialå, anxietate de separare sauanxietate generalizatå, într-un nou studiu al fluvoxamineipe termen lung (Walkup, 2002).

35 de copii care au råspuns la fluvoxaminå au råmas pefluvoxaminå, 14 copii care nu au råspuns la fluvoxaminå autrecut pe fluoxetinå, iar cei 48 de copii care nu au råspunsla placebo au trecut pe fluvoxaminå. Råspunsul a fost definitîn func¡ie de criteriile CGI, iar studiul a durat 6 luni.

Simptomatologia anxioaså a råmas scåzutå la 94% dintrecei ce au continuat så ia fluvoxaminå, 71% din cei ce au trecutpe fluoxetinå ¿i-au îmbunåtå¡it semnificativ scorurile, ca ¿i56% dintre cei ce au trecut de pe placebo pe fluvoxaminå.

Deoarece studiul nu a fost controlat, aceste date nu potfi decât preliminarii. Se sugereazå înså cå un råspuns ini¡ialla fluvoxaminå ar trebui så indice continuarea aceluia¿itratament, cå cei care nu råspund la fluvoxaminå ar puteaavea rezultate mai bune la fluoxetinå, ¿i cå unii placebononresponderi ar putea reac¡iona la fluvoxaminå.

Efecte secundareKano et al prezintå în 2001 efectul fluvoxaminei la 18

copii cu enurezis nocturn monosimptomatic, fårå boli psihice,trata¡i anterior fårå succes prin terapie motiva¡ionalå, terapiecondi¡ionalå, antrenament pentru reten¡ie vezicalå. Vârsta


copiilor a fost între 7-13 ani (medie 9,1 ± 1,7 ani). Efectelesecundare rare (cefalee, grea¡å) au dispårut la oprireatratamentului.

120 copii ¿i adolescen¡i cu OCD, de 8-17 ani, au primittimp de 10 såptåmâni placebo sau fluvoxaminå 50-200 mg/zi,în cadrul unui studiu publicat în 2001 de Riddle et al.Efectele secundare întâlnite la mai mult de 10% dintrepacien¡i au fost insomnia ¿i astenia.

FLUOXETINA

Studii clinice14 copii ¿i adolescen¡i cu diagnostic de OCD, cu vârsta

medie 11,8 ani, au participat la un studiu randomizatplacebo cu fluoxetinå 20 mg/zi pentru o perioadå de 8såptåmâni, publicat de Riddle et al în 1992. Eficacitateafluoxetinei a fost evaluatå la fiecare patru såptåmâni folosindCY-BOCS ¿i CGI-OCD. A urmat o perioadå de 12 såptåmânide inversare a terapiei.

Un pacient a fost exclus datoritå necomplian¡ei ¿i doipacien¡i au renun¡at pe parcurs, dar au fost inclu¿i în analizafinalå. A existat o scådere semnificativå la pacien¡ii trata¡icu fluoxetinå la scorurile CY-BOCS ¿i CGI-OCD. Deoarecedoar 6 pacien¡i care au participat la perioada de studiu deterapie inversatå au fost trata¡i cu fluoxetinå, nu a avut loco analizå statisticå. Totu¿i, 3 din cei 6 pacien¡i care au trecutde pe fluoxetinå pe placebo au suferit o reapari¡ie a simpto-matologiei. Cele mai comune efecte adverse au fost insom-nia, oboseala ¿i grea¡a.

Autorii considerå cå fluoxetina este în general sigurå ¿ieficientå în tratamentul pe termen scurt a OCD la copii ¿iadolescen¡i.

Geller et al au realizat în 2001 un studiu controlat placebola 103 copii de 7-17 ani cu OCD. Copiii au primit timp de 13såptåmâni fie fluoxetinå, fie placebo (raport 2:1); dozele defluoxetinå au crescut lent la 20-60 mg/zi. Simptomele OCDau fost cuantificate folosind scala CY-BOCS.

Fluoxetina s-a asociat cu îmbunåtå¡irea semnificativå ascorurilor CY-BOCS fa¡å de placebo. Rata de apari¡ie aefectelor adverse a fost similarå la fluoxetinå ¿i placebo.

Fluoxetina în dozå de 20-60 mg/zi este eficientå ¿i binetoleratå pentru tratamentul OCD în popula¡ia pediatricå.

Cazul unei adolescente de 14 ani cu tricotilomanie ¿itricotilofagie a fost raportat de Sharma et al în 2000.


Investiga¡iile au aråtat ¿i un tricobezoar ce umpleacomplet stomacul, precum ¿i o anemie hipocromå. Dinpunct de vedere psihiatric, mai prezenta spålarea obsesivåa mâinilor, troznirea articula¡iilor, scobitul în nas ¿i scutu-rarea corpului. Tricobezoarul a fost îndepårtat chirurgical,iar pentru componenta psihiatricå a primit fluoxetinå, carea ameliorat semnificativ simptomatologia.

Autorii subliniazå importan¡a abordårii multidisciplinarea tricotilomaniei.

23 de copii ¿i adolescen¡i cu OCD, cu sau fårå sindromTourette, cu vârsta medie de 12 ± 2,3 ani, au participat laun studiu realizat în 2001 de Semerci et al

Timp de 20 de såptåmâni, pacien¡ii au primit 20 mgfluoxetinå. Severitatea simptomatologiei OCD a fost måsuratåcu scala Maudsley pentru OCD ¿i cu CGI. Pacien¡ii au fostmonitoriza¡i încå 24 de luni dupå oprirea tratamentului.

Pacien¡ii au avut o scådere importantå a simptoma-tologiei OCD pe ambele scale folosite. Fluoxetina a fost binetoleratå, efectele adverse fiind în general medii. 43.5% dintrepacien¡i au avut recåderi ale bolii dupå oprirea tratamen-tului, dar au råspuns bine la fluoxetinå.

Fluoxetina este eficientå ¿i sigurå pentru tratamentulpe termen scurt ¿i lung a OCD la copii ¿i adolescen¡i.

Liebowitz et al au publicat în 2001 rezultatele unuistudiu al fluoxetinei controlat placebo la 43 copii ¿i adoles-cen¡i cu OCD, cu vârse de 6-18 ani.

21 de copii au primit paroxetinå, 22 placebo; în primele8 såptåmâni dozele au crescut progresiv la 60-80 m/zi; laresponderi s-a men¡inut apoi o fazå de platou pentru 8såptåmâni. S-au folosit scalele CY-BOCS ¿i CGI-I.

Pacien¡ii trata¡i cu Fluoxetinå au avut scoruri CY-BOCSsemnificativ mai scåzute ¿i scalå CGI-I mult îmbunåtå¡itåfa¡å de pacien¡ii placebo la 16 såptåmâni, dar nu ¿i la 8. Niciun pacient nu a påråsit studiul datoritå efectelor adverse.

Autorii considerå cå fluoxetina a fost bine toleratå ¿ieficientå în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu OCD,dar efectul s-a instalat în mai mult de 8 såptåmâni.

Velazques et al au publicat în 2000 cazul unui båiat de11 ani care î¿i mesteca degetele 3, 4 ¿i 5 de la mâna dreaptåde la vârsta de 18 luni, diagnosticat cu distimie ¿i tulburareade control a impulsurilor fårå alte specifica¡ii.

Pacientului i s-a administrat fluoxetinå 20 mg/zi per ospentru cinci luni, dupå care a fost pierdut din urmårire; a


revenit în aten¡ie dupå 4 ani, timp în care nu a urmat trata-mentul. În prezent ia medica¡ie ocazional.

Dupå douå luni de tratament cu fluoxetinå a încetat så-¿imestece degetele ¿i a devenit evident eutimic; în perioadacând nu a luat medica¡ie, mestecatul degetelor a revenit.Acum î¿i mestecå degetele ocazional, cu intensitate dimi-nuatå, dar simptomatologia este mult scåzutå când pacietulia medica¡ia.

Autorii considerå cå mestecatul degetelor apar¡inespectrului OCD, cu råspuns bun la ISRS.

74 copii ¿i adolescen¡i cu tulburare de anxietate genera-lizatå, anxietate de separare ¿i/sau fobie socialå, cu disfunc-¡ionalitate importantå, de 7-17 ani, au participat la un studiurealizat de Birmaher et al în 2003.

Pacien¡ilor li s-a administrat randomizat fluoxetinå 20 mgsau placebo pentru 12 såptåmâni.

Fluoxetina a fost eficientå în reducerea simptomatologieianxioase ¿i îmbunåtå¡irea func¡ionalitå¡ii, dar un grupimportant de pacien¡i a råmas simptomatic. Fluoxetina afost bine toleratå, cu excep¡ia unor efecte secundare gastro-intestinale ¿i a unor cefalei medii ¿i tranzitorii. Pacien¡ii cufobie socialå ¿i anxietate generalizatå au råspuns mai binela fluoxetinå decât placebo, dar numai în fobia socialå s-aîmbunåtå¡it råspunsul func¡ional ¿i clinic. Råspunsul slabla tratament a fost indicat de severitatea anxietå¡ii lainternare ¿i istoricul familial pozitiv.

Autorii considerå cå fluoxetina este eficientå ¿i bine toleratåîn tratamentul acut al anxietå¡ii la copii. Sunt necesare noiinvestiga¡ii pentru optimizarea tratamentului în scopulob¡inerii unei remisii complete a anxietå¡ii ¿i determinåriilungimii tratamentului necesar preven¡iei recåderilor.

Cornelius et al au studiat efectul fluoxetinei asupra a 13adolescen¡i cu depresie majorå ¿i abuz de alcool (Corne-lius, 2001).

Pacien¡ilor li s-a administrat fluoxetinå 20 mg/zi timp de 12såptåmâni, pe parcursul studiului observându-se o ameliorarea ambelor tulburåri. Fluoxetina a fost bine toleratå.

Autorii considerå cå fluoxetina este o terapie promi¡å-toare pentru ameliorarea simptomelor depresive ¿i a abuzuluide alcool la adolescen¡ii cu depresie majorå ¿i abuz de alcool.

122 copii ¿i 97 adolescen¡i cu depresie majorå, cu vârstelecuprinse între 8-13 ani ¿i respectiv 13-18 ani, au participat laun studiu controlat placebo publicat în 2002 de Emslie et al.


S-a administrat randomizat placebo ¿i fluoxetinå 10 mg/zipentru 1 såptåmânå, apoi 20 mg/zi pentru 8 såptåmâni. S-afolosit CDRSR pentru cuantificarea simtomelor depresiei.

Fluoxetina a fost semnificativ mai eficientå decât placebo¿i la 1 såptåmânå ¿i la sfâr¿itul perioadei. Nu au existatdiferen¡e semnificative între loturi în privin¡a efectelor adverse.

În concluzie, autorii sus¡in cå fluoxetina 20 mg/zi esteeficientå ¿i bine toleratå în tratamentul acut al depresieimajore la copii ¿i adolescen¡i.

DeLong et al au publicat în 2002 un studiu referitor laefectul fluoxetinei la copiii cu tulburåri din spectrul autist.Studiul a fost efectuat la 129 copii cu tulburåri din spectrulautist, cu vârste cuprinse între 2 ¿i 8 ani.

Pacien¡ii au fost trata¡i cu fluoxetinå 0,15-0,5 mg/kgc timpde 5-76 luni (în medie 32-36 luni). Istoricul familiei a fostob¡inut prin interviuri repetate. Subgrupurile au fostob¡inute ¡inânt cont de istoricul familial pozitiv de tulburareafectivå majorå, achizi¡iile intelectuale neobi¿nuite, limbajulde dinainte de tratament ¿i hiperlexie.

17% dintre copii au avut un råspuns excelent, 52% unråspuns bun ¿i 31% corect sau slab. Vârsta de tratament nus-a corelat cu råspunsul. Råspunsul la fluoxetinå s-a corelatrobust cu istoricul familial pozitiv de tulburare afectivåmajorå, achizi¡iile intelectuale neobi¿nuite ¿i cu hiperlexiacopilului. 5 copii au dezvoltat boalå bipolarå pe parcursulstudiului.

Råspunsul la fluoxetinå, istoricul familial pozitiv detulburare afectivå majorå (în special bipolarå), achizi¡iileintelectuale neobi¿nuite ¿i hiperlexia copilului par så defi-neascå un subgrup autistic omogen. Tulburarea bipolarå,achizi¡iile intelectuale neobi¿nuite ¿i tulburårile din spectrulautist se grupeazå puternic în familii, putând avea deter-minan¡i genetici comuni.

Alcami Pertejo et al au condus în 2000 un studiu deschisla 12 pacien¡i cu PDD, cu vârste între 3-13 ani.

S-a administrat fluoxetinå 1,2-5 ml/zi (4,8-20 mg/zi) timpde 1 an, folosind pentru evaluare clinicå CGI-S.

11 copii au terminat studiul. Copiii au experimentat oameliorare marcatå sau moderatå (scor final CGI între 3 ¿i5). S-au îmbunåtå¡it abilitå¡ile de comunicare ¿i aten¡ie.Au scåzut ritualurile, stereotipiile ¿i comportamentele repe-titive. Cele mai comune efecte secundare au fost cre¿tereaimpulsivitå¡ii ¿i nelini¿tii, alte efecte adverse fiind tulburå-


rile de somn ¿i pierderea apetitului. Pe parcursul studiului,6 copii au avut nevoie de comedica¡ie cu carbamazepinå ¿i1 cu levopromazinå.

Fluoxetina 5 ml/zi (20 mg/zi) poate ajuta la îmbunåtå¡ireaunor simptome în PDD.

Jelley prezintå în 2000 cazul unei fete de 6 ani diagnosticatecu mutism selectiv, pentru care a primit fluoxetinå.

La 2 såptåmâni de la începutul tratamentului, copilul aînceput så vorbeascå la ¿coalå, iar la 6 såptåmâni tåifåsuiacu colegii.

Autorul considerå cå fluoxetina a fost folositå cu succesîn tratarea mutismului selectiv la un copil.

Efecte secundare

Liebowitz et al au publicat în 2002 un studiu controlatplacebo privind efectul fluoxetinei la 43 copii ¿i adolescen¡iOCD, în vârstå de 6-18 ani. Nici un pacient nu a påråsitstudiul datoritå efectelor adverse, iar autorii considerå cåfluoxetina a fost bine toleratå ¿i eficientå în tratamentulcopiilor ¿i adolescen¡ilor cu OCD.

Un studiu efectuat de Geller et al în 2001, la 103 copiiOCD, în vârstå de 7-17 ani, a eviden¡iat cå rata de apari¡ie aefectelor adverse a fost similarå la fluoxetinå 20-60 mg/zi ¿iplacebo, fluoxetina fiind bine toleratå în popula¡ia pediatricå.

74 copii ¿i adolescen¡i cu tulburare de anxietate generali-zatå, anxietate de separare ¿i/sau fobie socialå, cu disfunc¡io-nalitate importantå, în vârstå de 7-17 ani, au fost cuprin¿iîntr-un studiu realizat de Birmaher et al în 2003, în cadrulcåruia s-a administrat randomizat fluoxetinå 20 mg sauplacebo pentru 12 såptåmâni. Fluoxetina a fost bine toleratå,cu excep¡ia unor efecte secundare gastrointestinale ¿i cefaleimedii ¿i tranzitorii.

Emslie et al descriu un studiu realizat în 2002 la 122copii, 97 adolescen¡i cu depresie majorå în vârstå de 8-13ani ¿i respectiv 13-18 ani, cårora li s-a administrat rando-mizat placebo ¿i fluoxetinå 10 mg/zi pentru 1 såptåmânå,apoi 20 mg/zi pentru 8 såptåmâni. Nu au existat diferen¡esemnificative între loturi în privin¡a efectelor adverse, fluo-xetina fiind eficientå ¿i bine toleratå în tratamentul acut aldepresiei majore la copii ¿i adolescen¡i.

Riddle et al au efectuat în 1992 un studiu privindeficacitatea fluoxetinei comparativ cu placebo la 14 copii ¿iadolescen¡i cu diagnostic de OCD, cu vârsta medie de 11,8


ani. Studiul randomizat placebo cu fluoxetinå 20 mg/zi adurat o perioadå de 8 såptåmâni. Cele mai comune efecteadverse au fost insomnia, oboseala ¿i grea¡a, autorii conside-rând cå fluoxetina este în general sigurå ¿i eficientå întratamentul pe termen scurt al OCD la copii ¿i adolescen¡i.

Nulman et al au studiat efectul expunerii fetale lafluoxetinå ¿i antidepresive triciclice la 122 femei însårcinate(Nulman et al, 2002).

Femeile au primit random antidepresive triciclice (46) saufluoxetinå (40), 36 neprimind nici un fel de medica¡ie anti-depresivå. Cele trei grupuri au fost comparate în func¡ie deIQ-ul, limbajul, comportamentul ¿i temperamentul copiluluiîntre 15 ¿i 71 de luni. S-a ¡inut cont ¿i de severitatea depresieimaterne, durata tratamentului farmacologic, numårul deepisoade depresive dupå na¿tere, IQ-ul matern, statusulsocioeconomic, fumatul de ¡igarete ¿i abuzul de alcool.

Nici antidepresivele triciclice nici fluoxetina nu au afectatIQ-ul global al copilului, dezvoltarea limbajului sau compor-tamentul. IQ-ul a fost semnificativ ¿i negativ asociat cudurata depresiei, în timp ce limbajul a fost negativ asociatcu numårul de episoade depresive dupå na¿tere.

Expunerea la antidepresive triciclice sau fluoxetinå întimpul sarcinii nu pare så afecteze cogni¡ia, dezvoltarealimbajului sau temperamentul pre¿colarilor ¿i ¿colarilormici. Prin contrast, depresia maternå este asociatå cu achizi-¡ii cognitive ¿i de limbaj mai slabe de cåtre copii. La nevoie,terapia antidepresivå adecvatå poate fi instituitå ¿i men¡i-nutå în timpul sarcinii ¿i postpartum.

Diler et al au raportat în 2002 cazul unei adolescente de15 ani cu depresie, OCD ¿i tulburare de conduitå, care aprimit tratament cu fluoxetinå. În timpul tratamentului auapårut EPS (torticolis, bradikinezie, rigiditate în roatådin¡atå), care au råspuns bine la benztropinå. La oprireabenztropinei, EPS au reapårut. Fluoxetina ¿i benztropinaau fost folosite concomitent timp de 21,2 luni. Pacienta afost 2 luni fårå tratament, ¿i EPS nu au mai apårut.

Autorii aten¡ioneazå cå EPS pot så aparå ¿i la trata-mentul cu fluoxetinå la adolescen¡i. Clinicienii ar trebui såfie con¿tien¡i de poten¡ialul ISRS de a produce EPS.

23 copii ¿i adolescen¡i cu OCD, cu sau fårå sindromTourette, în medie în vârstå de 12 ± 2,3 ani, au fost cuprin¿iîntr-un studiu prezentat de Semerci et al în 2001. Timp de20 de såptåmâni pacien¡ii au primit 20 mg fluoxetinå.


Fluoxetina a fost bine toleratå, efectele adverse fiind îngeneral medii.

Garland et al au raportat în 2001 cazul unui copil ¿i a 4adolescen¡i trata¡i cu fluoxetinå sau fluvoxaminå, care audezvoltat apatie ¿i scåderea motiva¡iilor, unul dintre subiec¡iprezentând ¿i dezinhibi¡ie. Simptomele au fost dependentede dozå ¿i reversibile.

Alcami Pertejo et al au analizat în 2000 rezultatele unuistudiu efectuat la 12 pacien¡i cu PDD, în vârstå de 3-13 ani,cårora li s-a administrat fluoxetinå 1,2-5 ml/zi (4,8-20 mg/zi) timp de 1 an. Cele mai comune efecte secundare au fostcre¿terea impulsivitå¡ii ¿i nelini¿tii, alte efecte adverse fiindtulburårile de somn ¿i pierderea apetitului. Pe parcursulstudiului, 6 copii au avut nevoie de comedica¡ie cu carbama-zepinå ¿i 1 cu levopromazinå.

Laundenslager et al au publicat în 2000 un studiu privindefectele tratamentului antidepresiv în copilårie asupraråspunsului imun ¿i endocrin la maimu¡e rhesus (Macacamulatta), în vârstå de 9 luni.

Puii au fost împår¡i¡i în 3 grupuri, primind fluoxetinå,desipraminå sau solu¡ie salinå. Puii au fost fie låsa¡i lângåmamå, fie separa¡i ¿i crescu¡i cu al¡i pui. Ca grup de controlau servit puii nesepara¡i, trata¡i cu solu¡ie salinå. Pentru astabili efectele imune ale tratamentului antidepresiv pre-coce, puii deveni¡i adul¡i au fost imuniza¡i cu un antigennou, toxoid tetanic. Timp de 28 de zile dupå imunizare aufost recoltate probe de sânge la 4-5 zile interval, pentruevaluarea imunoglobulinelor plasmatice totale (IgM ¿i IgG),complementului seric (C3 ¿i C4), anticorpilor antitetanos ¿icortisolului plasmatic.

Nivele de anticorpi antitetanos au fost mai scåzute lamaimu¡ele tratate cu antidepresive, indiferent de tipul deantidepresiv sau de despår¡irea precoce de mamå. Pacien¡iitrata¡i au avut imunoglobuline serice, complement ¿i cortisolcrescute. Aceste rezultate ar trebui luate în considerare laprescrierea antidepresivelor pentru tulburårile copilåriei.

Sallee et al au publicat în 2000 cazul unui copil cu THDA,OCD ¿i sindrom Tourette, în vârstå de 9 ani, care a fosttratat cu o combina¡ie de metilfenidat, clonidinå ¿i fluoxe-tinå (Sallee, 2000a).

Timp de 10 luni pacientul a experimentat semne ¿i simp-tome sugestive de toxicitate metabolicå, cu tulburåri gastro-intestinale, febrå scåzutå, necoordonare ¿i dezorientare. Au


apårut convulsii generalizate, iar pacientul a intrat în statusepileptic, urmat de stop cardiac ¿i de deces. La autopsies-a constatat cå nivelele de fluoxetinå ¿i norfluoxetinå dinsânge, creier ¿i alte ¡esuturi erau de câteva ori mai maridecât cele a¿teptate conform rapoartelor din literaturåprivitoare la supradozare. Raportul de autopsie a indicatdrept cauza mor¡ii toxicitatea prin fluoxetinå. Analizageneticå a indicat un defect pe locusul citocromului P450CYP2D, rezultatul fiind o proastå metabolizare a fluoxetinei.

Acest caz confirmå cå polimorfismul CYP2D6 influen-¡eazå metabolismul fluoxetinei.

Un adolescent cu diabet zaharat tip 1 ¿i depresie, de 17ani, tratat cu fluoxetinå hidroclorid, a dezvoltat o comåhipoglicemicå, rezolvatå prin întreruperea medica¡ieiantidepresive. Cazul a fost raportat de Sawka et al în 2000.

FarmacocineticåWilens et al au analizat în 2002 farmacocinetica fluoxe-

tinei la popula¡ia pediatricå, folosind un lot de 10 copii ¿i 11adolescen¡i de 6-12 ani ¿i respectiv 13-18 ani.

A fost administratå fluoxetinå 20 mg timp de 60 de zile,recoltându-se periodic probe de sânge pentru evaluareaparametrilor farmacocinetici ai fluoxetinei ¿i principaluluisåu metabolit, norfluoxetina.

Concentra¡iile medii de fluoxetinå ¿i norfluoxetinå de127 ng/ml ¿i 151 ng/ml au fost atinse în cea de a 4-a såptå-mânå de tratament, cu o mare variabilitate individualå.Fluoxetina a fost de 2 ori, iar norfluoxetina de 1,7 ori maimare la copii decât la adolescen¡i; raportate la greutateacorporalå, valorile au fost similare în cele douå grupuri.

Copiii au valori de fluoxetinå ¿i norfluoxetinå de 2 orimai mari ca adolescen¡ii. Adolescen¡ii au parametri farmaco-cinetici similari cu ai adul¡ilor.

Strauss et al au publicat în 2002 rezultatele unui studiuce a folosit analiza concentra¡iilor cerebrale de fluvoxaminå¿i fluoxetinå la 16 copii de 6-15 ani cu tulburare autistå sautulburåri pervazive de dezvoltare.

Copiii au primit doze consistente de fluoxetinå sau fluvo-xaminå. S-a analizat concentra¡ia medicamentelor la nivelcerebral prin (19)F MRS, rezultatele fiind comparabile curezultatele provenite de la 28 de adul¡i.

O rela¡ie semnificativå între dozå ¿i concentra¡iile cere-brale s-a observat pentru ambele medicamente.


Concentra¡ia cerebralå de fluvoxaminå a fost mai scå-zutå, doza pe kilogram corp fiind ¿i ea mai scåzutå. Concen-tra¡ia cerebralå de fluoxetinå a fost similarå pentru toategrupele de vârstå.

Aceste date sugereazå cå fluoxetina ¿i fluvoxamina ajus-tate pentru greutatea corporalå reprezintå un tratamentacceptabil pentru copiii cu tulburare autistå sau tulburåripervazive de dezvoltare.

CITALOPRAM

Studii cliniceThomsen et al au studiat efectele pe termen lung ale cita-

lopramului la 30 pacien¡i cu OCD fårå depresie, cu vârste cu-prinse între 13-18 ani, în medie 13,7 ani (Thomsen et al, 2001).

Pacien¡ii au primit între 20-70 mg/zi citalopram pentru1-2 ani. S-au folosit pentru evaluarea clinicå Y-BOCS,CY-BOCS ¿i CGAS.

70% dintre pacien¡i au experimentat o scådere a scoruluiY-BOCS la 1 an de tratament. Efectele secundare au fostsimilare celor raportate la alte ISRS. Nici un pacient nu arenun¡at la studiu datoritå efectelor secundare.

Eficien¡a clinicå ¿i tolerabilitatea citalopramului în trata-mentul pe termen lung par så fie comparabile cu observa¡iiledespre alte ISRS la copiii ¿i adolescen¡ii cu OCD.

Efecte secundareThomsen et al au publicat în 2001 rezultatele unui studiu

pe termen lung (1-2 ani) realizat pe un lot de 30 pacien¡i cuOCD fårå depresie, în vârstå de 13-18 ani, în medie 13,7ani. Efectele secundare au fost similare celor raportate laalte ISRS. Nici un pacient nu a renun¡at la studiu datoritåefectelor secundare.

Eficien¡a clinicå ¿i tolerabilitatea citalopramului în trata-mentul pe termen lung par så fie comparabile cu observa¡iiledespre alte ISRS la copiii ¿i adolescen¡ii cu OCD.

BUPROPIONStudii cliniceDaviss et al au condus un studiu privind efectele bupro-

pionului la 24 adolescen¡i cu THDA ¿i depresie sau tulburaredistimicå majorå (Daviss et al, 2001). Vârsta pacien¡ilor afost cuprinså între 11 ¿i 16 ani.


Subiec¡ii au primit timp de 8 såptåmâni bupropion SRîn doze flexibile de pânå la 3 mg/kgc de douå ori pe zi (înmedie 2,2+1,7 mg/kgc/zi). Rezultatele urmårite au fostîmbunåtå¡irea globalå a simptomelor de THDA ¿i depresie,constatate atât de clinician, cât ¿i de pårin¡i ¿i pacient (scaleleCGI, SNAP, CBCL, TRF, P-ARS, T-ARS, CBCL, Youth Self-Report, C-MFQ, P-MFQ).

Clinicienii au constatat 14 responderi atât pentru depre-sie cât ¿i pentru THDA, 7 responderi doar pentru depresie¿i 1 responder doar pentru THDA. Comparativ cu placebo,simptomatologia depresivå cuantificatå de pårin¡i ¿i de copiis-a îmbunåtå¡it semnificativ, iar pentru THDA doar simpto-matologia evaluatå de pårin¡i, dar nu ¿i cea evaluatå deprofesori. Nici un pacient nu a întrerupt studiul datoritåefectelor adverse. Bupropionul SR poate fi eficient ¿i binetolerat la adolescen¡ii cu THDA ¿i tulburåri depresive.

Efecte secundare

Ickowicz prezintå cazul unui adolescent de 14 ani tratatcu bupropion ¿i metilfenidat pentru ADH, fårå antecedentede crize sau alte probleme medicale predispozante (Ickowicz,2002). Båiatul era în tratament cu metilfenidat 60 mg/zi lamomentul introducerii bupropionului pentru simptomatologiadisforicå, ini¡ial 200 mg, apoi 300 mg/zi. La 4 såptåmâni de lacre¿terea dozei, pacientul a avut o crizå tonico-clonicågeneralizatå. S-a întrerupt bupropionul, iar pacientul nu amai avut alte crize timp de 12 luni.

Autorii considerå cå probabil aceastå crizå a fost deter-minatå de bupropion, dar asocia¡ia metilfenidat-bupropiona amplificat riscul convulsivant. Se recomandå precau¡ie laasocierea unui medicament care scade pragul convulsivantcu alte medicamente psihotrope.

IMIPRAMINA

Studii cliniceBernstein et al au publicat în 2000 un studiu privind

eficacitatea imipraminei asociate cu terapie cognitiv-compor-tamentalå la 63 adolescen¡i cu sindrom anxios-depresiv ¿irefuz ¿colar, cu vârsta cuprinså între 12 ¿i 18 ani (Bernstein,2000b).

Studiul a fost dublu-orb placebo versus imipraminå(25 mg/zi) pentru 8 såptåmâni, fiecare în combina¡ie cu tera-


pie cognitiv-comportamentalå pentru refuzul ¿colar. S-auevaluat rata atendan¡ei ¿colare såptåmânale bazatå pe pro-centul orelor frecventate ¿i scalele de anxietate ¿i depresie(ARC-R, CDRS-R, RCMAS, BDI).

Pe parcursul studiului, atendan¡a ¿colarå s-a îmbunåtå¡itsemnificativ pentru grupul pe imipraminå. Scorurile pentruscalele de depresie ¿i anxietate au scåzut comparativ pentruambele grupuri, scala CDRS-R scåzând mai repede pentrugrupul cu imipraminå.

Imipramina combinatå cu CBT a fost mai eficientå decâtplacebo în îmbunåtå¡irea atendan¡ei ¿colare ¿i în scådereasimptomelor de depresie ¿i anxietate la adolescen¡ii cusindrom anxios-depresiv ¿i refuz ¿colar.

Efecte secundareBernstein et al au realizat în 2000 un studiu privind

complian¡a la imipraminå a 63 adolescen¡i cu sindromanxios-depresiv ¿i refuz ¿colar, în vârstå de 12-18 ani (Bern-stein, 2000a).

Studiul dublu-orb placebo versus imipraminå a durat 8såptåmâni, fiecare în combina¡ie cu terapie cognitiv-compor-tamentalå pentru refuzul ¿colar. S-au evaluat efectele secun-dare, îmbunåtå¡irea globalå, func¡ionarea familiei, complian¡ala tratament bazatå pe numåråtoarea pastilelor, ¿i presupu-nerile asupra con¡inutului pastilelor (placebo sau imipraminå).S-au folosit ¿i Side Effects Rating, CGI, FACES II, ACR-R,CDRS-R.

Efectele secundare au fost semnificativ mai crescute pentruimipraminå, dar nu au fost asociate cu necomplian¡a saurenun¡area la studiu. ODD la adolescen¡i a fost semnificativasociatå cu necomplian¡a la medica¡ie. Pe scala FACES II,factorii asocia¡i semnificativ cu cea mai mare necomplian¡å lamedicamente au fost adaptabilitatea familialå scåzutå,coeziunea familialå scåzutå ¿i tipul familial extrem. Acurate¡eaprivind presupunerile despre con¡inutul pilulelor a fost de 66%pentru pacien¡i, 62,5% pentru mame ¿i 79,5% pentru psihiatri.Analiza statisticå a demonstrat cå presupunerile psihiatrilorau fost prezise de CGI ¿i efectele secundare.

Efectele secundare nu s-au asociat cu necomplian¡a. Serecomandå folosirea unor evaluatori independen¡i pentrucuantificarea datelor din studiile clinice.

Al-Mateen et al au raportat în 2002 cazul unui copil de10 ani cu multiple probleme de comportament, în tratament


zilnic cu 150 mg fluvoxaminå, 750 mg litiu, 400 mg dequetiapinå ¿i 100 mg docusat.

S-a adåugat imipraminå 10 mg/zi pentru a controla lipsade aten¡ie, hiperactivitatea, impulsivitatea ¿i enurezisul, ajun-gând la 50 mg/zi. S-au recoltat probe plasmatice seriatepentru a detecta nivelul imipraminei.

La 30 mg/zi, imipramina în sânge era de 87 ng/ml (inter-val de referin¡å 110-140 ng/ml), iar desipramina < 25 ng/ml(interval de referin¡å 40-160 ng/ml). La 50 mg/zi imipraminasangvinå era de 194 ng/ml, iar desipramina < 25 ng/ml. S-acrescut doza de quetiapinå la 250 mg de douå ori pe zi, iartrei såptåmâni mai târziu concentra¡ia de imipraminå era de231 ng/ml, desipramina 40 ng/ml, antidepresivele triciclicetotale în ser 271 ng/ml (interval de referin¡å 150-300 ng/ml).S-a renun¡at la fluvoxaminå (consideratå ineficientå), iarpeste trei såptåmâni imipramina era 324,8 ng/ml, desipra-mina 85,6 ng/ml, în total 410,4 ng/ml. În proba pacientuluis-a descoperit un compus necunoscut care interfera cu canti-tatea de imipraminå; era vorba despre un metabolit al que-tiapinei. Problema a fost rezolvatå modificând lungimeade undå la care se analiza imipramina. La reluarea anali-zelor, nivelurile de imipraminå era nedetectabil ¿i desipra-mina era de 32 ng/ml.

Quetiapina ¿i metaboli¡ii såi au structurå similarå imipra-minei ¿i vor fi detecta¡i prin sistemul HPLC folosit în laboratorpentru detec¡ia compu¿ilor triciclici (dezvoltat înainteadescoperirii quetiapinei). Informa¡ia poate fi folositoare cli-nicienilor care au pacien¡i sub tratament cu imipraminå ¿iquetiapinå pentru prevenirea prezum¡iei de toxicitate laniveluri fals crescute de imipraminå.

TRATAMENTUL STABILIZATORAL DISPOZIºIEI/TIMOSTABILIZATOR

LA COPIL ªI ADOLESCENT

5

5.1. Defini¡ie

Medicamentele stabilizatori ai dispozi¡iei sunt un grupde substan¡e ce au proprietatea de a stabiliza dispozi¡ia,evitând distorsiunile hipertimice pozitive sau negative ¿iputând preveni accesul depresiv sau maniacal (dupå Gheor-ghe M.D., Udri¿toiu T., Marinescu D., 2001).

De-a lungul timpului, în literaturå au fost utiliza¡i maimul¡i termeni pentru a defini aceastå categorie de sub-stan¡e. Deoarece unele din ele au început så fie utilizatedrept stabilizatori ai dispozi¡iei dupå ce î¿i dovediseråutilitatea în tratamentul diferitelor forme de epilepsie, aufost ini¡ial denumite antiepileptice sau anticonvulsivante.Al¡i termeni folosi¡i sunt cei de ortotimizante sau timostabi-lizatori. În prezent, este utilizat termenul de stabilizatoriai dispozi¡iei.

5.2. Clasificare

Existå douå mari categorii de substan¡e utilizate ca sta-bilizatori ai dispozi¡iei: anticonvulsivantele ¿i litiul.

5.3. Timostabilizatoarele anticonvulsivante

5.3.1. IntroducereCel pu¡in la adult, medicamentele anticonvulsivante joacå

un rol din ce în ce mai mare în tratamentul tulburårilorafective, în special în ceea ce prive¿te tulburårile bipolare.

Carbamazepina ¿i valproatul sunt recunoscute actual-mente ca antimaniacale ¿i stabilizatori ai dispozi¡iei (subs-tan¡e ortotimizante), capabile så augmenteze sau så substi-tuie tratamentul cu carbonat de litiu.

Urmåtoarele genera¡ii de antiepileptice par a avea efecteantidepresive importante (lamotrigina), anxiolitice (gaba-


Tabelul 5.1.Clasificarea medicamentelor stabilizatori ai dispozi¡iei

Tim

ost

abi-

lizat

oar

ele

antic

on-

vuls

ivan

te

Car

bam

azepin

aC

arbam

azepin

a,C

arbas

an,C

arbas

anR

eta

rd,C

arbav

im,

Finle

psi

n,N

euro

top,

Neuro

top

Reta

rd300-

600,T

egre

tol,

Tave

r,Te

gra

l,Ti

monil,

Tim

o-

nil

reta

rd,S

taze

pin

e

Ora

l:cp

.200m

g,4

00m

gN

euro

top

Reta

rd:

Cp.C

Rre

tard

200m

g,3

00,6

00m

gTe

gre

tol:

Cp.C

Rcu

elib

era

reco

ntro

latå

200m

g,4

00,

600m

gTi

monil

reta

rd:T

b.re

tard

150,3

00,6

00m

gS

irop

100m

g/5

ml

Intra

rect

al:S

upozi

toar

e:1

25

mg,2

50m

g

Copii

¿iad

ole

scen¡i:

10-2

0m

g/k

gc/

ziC

opii

pân

åla

1an

:100-2

00

mg

Copii

1-5

ani:

200-4

00

mg/z

iC

opii

6-1

2an

i:200-6

00-1

000

mg

Copii

pest

e12

ani¿

iadole

scen¡i:

200-1

200

mg

Adul¡i

:100-1

200-1

600

mg

Aci

dulv

alpro

ic,

Val

pro

atde

sodiu

,A

cidulv

alpro

ic+

valp

roat

de

sodiu

Convu

lex,

Depak

ine,

Orfiri

l,O

rfiri

llong,

Petil

in,

Depak

ene,

Depak

ote

Depak

ine

Chro

no

500

Co

nvu

lex

Dep

akin

e

Dep

akin

eC

hro

no

500

Orf

iril

lon

gOra

l:cp

.gas

tro-r

ezi

stente

150,3

00,

500

mg

acid

valp

roic

;Siro

p50

mg/m

lval

pro

atde

sodiu

Ora

l:cp

.200,5

00

mg

valp

roat

de

sodiu

Siro

p57

mg/m

lval

pro

atde

sodiu

Ora

l:cp

.500m

g(3

33m

gva

lpro

atde

sodiu

+145

mg

acid

valp

roic

)O

ral:

cp.1

50,3

00

valp

roat

de

sodiu

min

ipac

hete

500,1

000

mg

valp

roat

de

sodiu

2m

g/g

ranulå

Copii

¿iad

ole

scen¡i:

20-4

0m

g/k

gc/

ziA

dul¡i

:15-3

0m

g/k

gc/

zi

Lam

otri

gin

aLa

mic

tal

Ora

l:cp

.25,5

0,1

00,2

00

mg;C

p.2

,5,2

5,5

0,1

00,

200

mg

care

potf

imest

eca

te,d

ispers

ate

înlic

hid

,înghi¡i

teC

opii

¿iad

ole

scen¡i:

25-1

00-2

00

mg

Adul¡i

:100-2

00

mg

Topira

mat

ul

Topam

axO

ral:

tb.2

5,5

0,1

00,2

00,3

00,4

00

mg

Cp.1

5,2

5,5

0m

gC

opii

¿iad

ole

scen¡i:

5-9

mg/k

gc/

ziA

dul¡i

:25-5

0-2

00-4

00

mg

Gab

apentin

Neuro

ntin

Ora

l:cp

.100,3

00,4

00

mg

Copii

pest

e3

ani¿

iadole

scen¡i:

10-3

0m

g/k

gc/

ziA

dul¡i

:300-2

400

mg

Litiu

lC

arbonat

de

litiu

Car

bonat

de

litiu

,E

skal

ith,E

skal

ithC

R,

Lith

obid

,Lith

onat

e,

Lith

ota

bs

Ora

l:cp

.250

mg

Cp.1

50,3

00,6

00

mg,c

p.c

uelib

era

reco

ntro

latå

450m

g,

Siro

p8m

Eq/m

lcitr

atde

litiu

Copii

pest

e6

ani¿

iadole

scen¡i:

150-1

800

Conc.

seric

e0,6

-1,2

mE

q/l

Adul¡i

:300-1

800

Cla

sa

Den

um

irea

co

mu

nå

inte

rna¡io

nalå

Den

um

irea

co

merc

ialå

Pre

zen

tare

mg

/zi


pentinul) ¿i de scådere în greutate, înso¡ite de o posibilåstabilizare a dispozi¡iei (topiramatul).

În ceea ce prive¿te experien¡a noastrå, în Romania amputut folosi ini¡ial acidul valproic, apoi valproatul de calciu(Convulsofin). Abia în anii 90 am putut utiliza combina¡ia acidvalproic – valproat de sodiu pentru ca în prezent så bene-ficiem ¿i de preparatele care con¡in doar valproat de sodiu.

5.3.2. Mecanismele farmacodinamice ale medicamenteloranticonvulsivante

De¿i aceste medicamente sunt folosite din ce în ce maimult în tratamentul tulburårilor afective ¿i în special întulburarea bipolarå, mecanismele lor de ac¡iune nu au fostîncå elucidate.

Actualmente, se considerå cå existå 3 niveluri diferite lacare acestea ac¡ioneazå:

• Prin legarea de por¡ile canalelor membranare ¿i/sauprin mobilizarea neurotransmi¡åtorilor;

• Prin efecte asupra canalelor ionice voltaj dependente,având consecin¡e asupra semnalului postsinaptic ¿i

Tabelul 5.2.Folosirea medicamentelor antiepileptice în epilepsie ¿i în tulburårile

psihice (adaptat dupå Post R. M. ¿i Speer A., 2002).

Medicamentul

Anul aprobåriide FDA pentru

tratamentulepilepsiei

Anul primelorutilizåri întulburårileafective

Primele utilizåriîn psihiatrie

Bromura de sodiuFenobarbitalul

Fenitoina

TEC

Pirimidona

EtosuximidulClonazepamulLorazepamulAcetazolamida

CarbamazepinaAcidul valproic

Gabapentinul

LamotriginaTopiramatul

18571912

1938

1940

1954

1960197619771953

19741978

1993

19941996

18801912

1942

1938

1965

1980198319851984

19811986

1997

19941998

PsihozeTulb. de somn,anxietateMania acutå;depresieDepresia psihoticå;schizofrenieTulb. bipolarerefractareDiscontrolManieManieTulb. afectiverefractareManie, depresieManie acutå(aprobat de FDA)Depresie, anxietate,fobie socialåProfilaxia depresieiManie, tulb. cuciclare rapidå


asupra cåilor mesagerilor secunzi, în special pe cåileinozitol fosfatului, proteinkinazei (PK) ¿i adenilatciclazei;

• Prin modificårile produse la nivelul unor proteinestructurale de la nivelul reticulului endoplasmic, avândefect asupra capacitå¡ii de supravie¡uire celularå; prinactivarea unor fragmente moleculare, a nitric oxidsintetazei, a unor proteine citoprotectoare, cum suntbcl-2 ¿i Rho-kinaza ROCK II; astfel ar putea fi explicat¿i efectul antinociceptiv, citoprotector al anticonvul-sivantelor.

Pânå a fi descoperite litiul ¿i neurolepticele ¿i a fi folositeîn tratamentul tulburårilor bipolare, tratamentul electro-convulsivant (TEC) a fost unicul tratament disponibil. În plus,existå autori care îl considerå încå cel mai eficace tratamental maniei (Mukherjee et al, 1994 citat de Grunze, Amann ¿iWalden, 2002), fårå så fi fost elucidat, înså, mecanismul celu-lar de råspuns la acesta. De asemenea, existå studii care aratåcå pacien¡ii cu tulburare bipolarå råspund mai bine decât ceicu tulburare unipolarå (Daly et al, 2001).

Pornind de la astfel de date, s-au formulat primele ra¡io-namente privind folosirea medicamentelor antiepileptice întratamentul tulburårilor bipolare.

Vom prezenta, în continuare, câteva date recente din litera-turå, care încearcå så facå pu¡inå luminå în mecanismele deac¡iune ale acestor medicamente, care råmân totu¿i, la oraactualå, incomplet elucidate.

Ac¡iunea anticonvulsivantelor pe metabolismulneurotransmi¡åtorilor

a. GABAAtât carbamazepina (CBZ), cât ¿i valproatul (VPA) pre-

zintå un efect agonist pe sistemul GABA-ergic:• CBZ este un modulator pozitiv al receptorilor GABA-A

(Granger et al, 1995), ac¡ionând ¿i asupra recepto-rilor GABA-B, ac¡iune ce pare a fi legatå de efectulantinociceptiv al CBZ (Kaplan, 2000);

• VPA cre¿te eliberarea GABA în diferite arii ale creie-rului (Emrich ¿i Wolf, 1992), aceastå ac¡iune fiind unuldintre argumentele ipotezei GABA în tulburarea bi-polarå;

• Topiramatul este, de asemenea, implicat în transmi-terea GABA-ergicå;


• Pe de altå parte, studii recente aratå cå medicamenteleantiepileptice cu o înaltå specificitate GABA-ergicå nusunt foarte eficace în tratamentul tulburårilor bipolaresau chiar sunt suspectate cå ar induce tulburåri afective¿i psihoze la pacien¡ii cu epilepsie, cum e cazul vigaba-trinului (Sander et al, 1991).

b. Aminoacizii excitatoriCBZ inhibå influxul de calciu prin receptorii NMDA

(N-metil-D-aspartat) (Lampe ¿i Bigalke, 1990), o cre¿tere aeliberårii aspartatului fiind observatå ¿i pentru VPA(Loscher, 1993).

Lamotrigina (LTG) inhibå eliberarea glutamatului ¿iaspartatului prin blocarea canalelor de sodiu (Teoh et al,1995; Waldmeier et al, 1995), iar topiramatul (TPM) areproprietå¡i antagoniste la nivelul receptorilor AMP-A (Smithet al, 2000). Totu¿i, råmâne încå neclar în ce fel aceste ac¡iunicontribuie la eficacitatea în tulburårile bipolare, dar proprie-tå¡ile anti-glutamatergice par a juca un rol decisiv pentrueficacitatea antidepresivå la pacien¡ii bipolari (Sporn ¿iSachs, 1997).

c. DopaminaVPA cre¿te turn over-ul dopaminei în câteva arii ale SNC,

în timp ce CBZ nu are acest efect; un studiu recent de PETla pacien¡i cu tulburåri bipolare (Yatham et al, 2001) ademonstrat o scådere a func¡iilor dopaminei presinapticela nivelul ganglionilor bazali dupå 3-5 såptåmâni de trata-ment cu VPA.

d. SerotoninaÎn timp ce litiul este implicat în cre¿terea transmiterii

serotoninergice la nivelul SNC (Hegerl et al, 1992; Muhlbauerand Muller-Oerlinghansen, 1985), pentru anticonvulsivantea fost observatå o cre¿tere a serotoninei extracelulare, astfel:pentru VPA (Whitton et al, 1985) ¿i pentru CBZ (Dailey et al,1997) – pe modele animale, iar pentru lamotriginå – in vitro(Southam et al, 1998; von Wegerer et al, 1997).

La pacien¡ii bipolari, în cazuri de manie acutå, Maes etal, 1997, au aråtat amelioråri în transmiterea serotoninergicåcentralå – eviden¡iate prin testul L-5-HTP, dupå tratamentcu VPA. Astfel, modularea transmiterii serotoninergice parea influen¡a simptomatologia tulburårilor bipolare, chiar dacåmodificårile în sistemul serotoninergic nu au fost principalacauzå a tulburårii.


Ac¡iunea anticonvulsivantelor pe canalele ionicevoltaj dependente

a. Canalele de sodiuInhibarea canalelor de sodiu reprezintå principala ¡intå

a majoritå¡ii anticonvulsivantelor, în special a celor clasice.Astfel, CBZ ¿i VPA, la fel ca ¿i LTG ¿i TPM, inhibå influxulde sodiu (Macdonald ¿i Kelly, 1995).

Pânå recent, acest efect a fost considerat important doarpentru tratamentul crizelor epileptice ¿i lipsit de importan¡åpentru stabilizarea dispozi¡iei, aceastå opinie fiind sus¡inutå¿i de faptul cå fenitoina, care determinå o inhibare înaltå acanalelor de sodiu, a fost consideratå complet ineficace dreptortotimizant.

Un studiu recent sugereazå înså eficacitatea antimaniacalåa fenitoinei (Mishory et al, 2000), dar sunt necesare ¿i altestudii pentru confirmarea acestui efect. Astfel, contribu¡iablocårii canalelor de sodiu la eficacitatea anticonvulsivantelorca ortotimizante se men¡ine încå neclarå, studiile viitoareråmânând så låmureascå acest aspect (Grunze, Amann ¿iWalden, 2002).

b. Canalele de calciuMobilizarea calciului este un eveniment cheie în trans-

miterea semnalelor pre- ¿i postsinaptice.Sursele de calciu sunt atât depozitele intracelulare, cât

¿i influxul de calciu extracelular la nivelul canalelor de calciuvoltaj dependente.

La nivel presinaptic, calciul liber controleazå eliberareaneurotransmi¡åtorilor, iar la nivel postsinaptic, activareaadenilatciclazei ¿i proteinkinazei sunt, de asemenea, calciudependente, la fel ca unele procese enzimatice care deter-minå activarea genelor care moduleazå expresia enzimelor,receptorilor ¿i a altor proteine implicate în transmitereaneuronalå ¿i supravie¡uirea celularå.

Cre¿terea concentra¡iei calciului intracelular a fost confir-matå la nivelul trombocitelor ¿i limfocitelor pacien¡ilor cutulburare bipolarå, atât în episoadele depresive cât ¿i în celemaniacale (Gruntze et al, 1997; Hough et al, 1999).

Se poate face, deci, afirma¡ia speculativå cå aceste aspecteprezente la nivelul celulelor periferice se reflectå ¿i în mediulneuronal, ceea ce ar permite formularea unui model ipotetical corelårii concentra¡iei calciului intracelular cu tulburåriledispozi¡iei. Astfel, cre¿teri ale calciului intracelular activeazåprocesele metabolice prin activarea adenilatciclazei. Aceasta


determinå, alåturi de alte etape dependente de proteinkinazaactivatå pe calea AMPc, sinteza catecolaminelor prinfosforilarea tirozinhidroxilazei, ducând în final la cre¿tereaexcitabilitå¡ii neuronale.

Excitabilitatea neuronalå poate cre¿te, de asemenea, ¿iprin inhibi¡ia par¡ialå a ATP-azei Na+ K+ (el Mallakh ¿iWyatt, 1995).

Astfel, corespondentul clinic al cre¿terii concentra¡ieiintracelulare a calciului poate fi un sindrom maniacal. Ocre¿tere ulterioarå a acestei concentra¡ii duce la scådereaactivitå¡ii adenilatciclazei printr-un efect de epuizare, cuscåderea sintezei de catecolamine, conducând ipotetic la ostare de depolarizare neuronalå continuå, prin inhibi¡iamaximalå a ATP-azei Na+ K+, manifestatå clinic ca depresie.Pe måsurå ce pacien¡ii î¿i revin din depresie, concentra¡iacalciului intracelular scade cåtre nivelul normal, putând fiactivatå din nou adenilatciclaza, ceea ce ar cauza un episodhipomaniacal, observat adesea la pacien¡ii care „ies dindepresie“ (modelul ipotetic al corela¡iei concentra¡iei calciuluiliber intracelular cu perturbårile dispozi¡iei, dupå H. Grunze,B. Amann, J. Walden, 2002).

Aceastå ipotezå combinå poten¡ialul factorilor vulnera-bilitå¡ii pacien¡ilor cu tulburare bipolarå, cum ar fi alterareaATP-azei Na+ K+ (Antia et al, 1995) ¿i alterarea activitå¡iiadenilatciclazei cu efectele de poten¡are a cre¿terii concen-tra¡iei de calciu din celulå prin mobilizare intracelularå sauprin influx crescut de calciu.

Atât litiul cât ¿i CBZ pot stimula ATP-aza Na+ K+ (Woodet al, 1989), contracarând ac¡iunea calciului.

În plus, este bine cunoscutå ac¡iunea litiului pe caleafosfatidilinozitolului, aceastå cale prezentând senzitivitatecrescutå la pacien¡ii bipolari (Moscovich et al, 1990).

Sinteza de inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) mobilizeazå depo-zitele de calciu, în imediata apropiere a proteinelor efectoriicalciu dependente.

Recent, s-a observat ¿i pentru VPA capacitatea de a inhibasinteza inozitol – monofosfatului (Vaden et al, 2001). Aceaståac¡iune implicå reducerea ratei de activare a Ca2+ calmodulinkinazei II (CAM kinaze II), o enzimå critic implicatå înschimbårile sinaptice pe termen lung (Lisman, 1994) ¿i asubstratului MARKS (myrisolated alanine-rich C kinase),implicatå în neurotransmiterea sinapticå ¿i restructurårilecitoskeletale (Lenox ¿i Watson, 1994), inhibând în final


schimbårile structurale neuronale care s-ar produce în cursulbolii.

În ac¡iunea CBZ sunt implicate mecanisme diferite(Grunze et al, 1999). CBZ exercitå in vitro proprietå¡iputernic antagoniste fa¡å de calciu, blocând canalele de calciude tip L (Walden et al, 1997), în timp ce VPA inhibå un alttip de canal de calciu voltaj dependent, ¿i anume canaleleT (Altrup et al, 1992).

LTG exercitå, de asemenea, efect antagonist fa¡å de calciu,ac¡ionând pe canalele de tip L, N ¿i P (Wegerer et al, 1997;Xie ¿i Hagan, 1998), iar TPM inhibå – efect dependent dedozå – activitatea canalelor de calciu de tip L ¿i N.

O altå descoperire recentå este ac¡iunea la nivelul reticu-lului endoplasmic asupra unor structuri numite chaperonsGRP 78 ¿i GRP 94, precum ¿i asupra calreticulinei, cu rol înprotec¡ia împotriva distrugerii celulare. Prin studii pe ¿obolanis-a dovedit cå tratamentul cronic cu VPA cre¿te sinteza acestorstructuri – „chaperons“ – în celulele gliale ale ¿obolanilor,contribuind la homeostazia calciului la nivelul reticululuiendoplasmic (Wang et al, 2001).

În concluzie, antiepilepticele folosite ca ortotimizanteprezintå proprietå¡i antagoniste calciului, manifestate directsau indirect.

c. Canalele de potasiuCBZ exercitå efecte pe canalele de potasiu voltaj depen-

dente, crescând fluxul de potasiu. Aceasta ac¡ioneazå atât înfaza precoce cât ¿i în cea tardivå a depolarizårii (Olpe et al,1991; Zona et al, 1990).

VPA ¿i LTG cresc efluxul de K+ în faza precoce a depola-rizårii. Astfel, prin amplificarea fluxului de potasiu la nivelulcanalelor de K+ voltaj dependente, aceste medicamente pot fiinstrumente eficiente în limitarea excita¡iei. Modulareacuren¡ilor de K+ pare a fi implicatå în neuroprotec¡ie (Chandyet al, 1998), codificând o conductan¡å neuronalå scåzutå pentruK+ la nivelul canalelor de potasiu calciu – activate. Acestedescoperiri necesitå confirmåri viitoare, dovedindu-¿i validi-tatea dacå aceste efecte vor fi reproduse, în noi studii, efectuatepe loturi mai mari de pacien¡i bipolari.

Efectele anticonvulsivantelor pe activitateaproteinkinazei

Studii fåcute prin determinåri post-mortem, pe creierulpacien¡ilor bipolari, au aråtat o activitate crescutå a protein-


kinazei AMPc – dependente (Chang et al, 2001). Similarlitiului, CBZ scade activitatea proteinkinazei A ¿i C, prin scåde-rea fosforilårii proteinelor AMPc dependente.

Aceasta are drept consecin¡å scåderea expresiei geneticea proteinelor responsabile de neurotransmitere (Jensen ¿iMork, 1997).

O anumitå scådere a activitå¡ii proteinkinazei (PK) afost raportatå ¿i pentru VPA (Manji ¿i Lenox, 1999) ¿i ebånuitå ¿i pentru TPM, dar nu a fost încå probatå (Shanket al, 2000).

Activarea PK inhibå sinteza AP-1, un conglomerat formatdin complexe homo- ¿i heterodimerice ale genelor fos ¿ijun. AP-1 se leagå la ADN în domeniul reglator al mai multorgene, incluzându-le pe cele pentru neurotransmi¡åtori ¿ielementele citoskeletale (Hughes ¿i Dragunow, 1995).

VPA, la fel ca ¿i litiul, nu determinå doar scåderea acti-vitå¡ii PK, ci activeazå ¿i direct AP-1. Aceasta poate duce,de exemplu, la cre¿terea hidroxilazei, o enzimå cheie impli-catå în sinteza catecolaminelor.

Un alt efect AP-1 dependent este sinteza nitric oxidsintetazei (NOS), o enzimå decisiv implicatå în protec¡iacelulelor fa¡å de stresul oxidativ; aceastå enzimå cre¿te de2-3 ori dupå tratamentul cu litiu sau VPA (Chan et al, 2000).

De¿i tulburarea bipolarå nu e consideratå o boalå dege-nerativå în sensul tradi¡ional al acestei no¡iuni, existå dovezicerte cå o evolu¡ie îndelungatå a acestei tulburåri seacompaniazå de atrofii corticale frontale (Drevets et al,1999).

Astfel, efectul neurotrofic ¿i neuroprotector al ortoti-mizantelor apare, ¿i din aceastå perspectivå, extrem deimportant. În acest sens, Chan et al, 2001, au gåsit, într-unstudiu pe ¿obolani, niveluri duble ale proteinei citopro-tectoare majore bcl-2, în cortexul frontal al ¿obolanilor careau primit VPA sau litiu.

VPA intervine, de asemenea, ¿i la nivelul reticululuiendoplasmic, dupå cum am men¡ionat anterior.

Proteinele cu greutate molecularå joaså ale subfamiliilorRas ¿i Rho au, de asemenea, un rol important în men¡inereaintegritå¡ii structurale a neuronilor. Chan et al, 2001, auaråtat cå expuneri de 3-4 såptåmâni la VPA sau litiu duc lacre¿teri între 25 ¿i 45% a ROCK II, la nivelul cortexuluifrontal (ROCK I ¿i ROCK II, ni¿te kinaze Rho – asociate,fiind elemente esen¡iale pentru neuroplasticitate).


Aceste schimbåri structurale apar, de asemenea, impor-tante, din perspectiva modelului tip kindling pentru tul-burarea bipolarå1 .

Efectele pe termen lung ale medicamentelor antiepi-leptice, care ac¡ioneazå ca ortotimizante, par a preveniprogresia bolii ¿i chiar a minimaliza alterårile celulare prinefect direct la nivelul genelor, oferind speran¡a unor noiperspective terapeutice.

5.3.3. CarbamazepinaCarbamazepina (CBZ) a fost descoperitå în 1950, în labora-

toarele J.R. Geigy din Bassel, Elve¡ia.Primele rapoarte privind proprietå¡ile antiepileptice ale

CBZ dateazå din 1963. Actualmente, recunoa¿terea ei caortotimizant devine din ce în ce mai mare, fiind folositå pescarå destul de largå în tulburårile afective, alåturi de litiu¿i valproat.

CBZ este un derivat N-carbamil al iminostilbenului, înru-dit chimic cu imipramina.

1Atât depresia unipolarå, mania, cât ¿i tulburårile bipolare se caracterizeazå printr-o ratå înaltå arecuren¡elor. De¿i e greu så se facå o predic¡ie pentru fiecare caz individual, deoarece existå varia¡iiconsiderabile, totu¿i, s-a raportat o tendin¡å generalå de înråutå¡ire de-a lungul anilor, în era„prefarmacologicå“ ¿i chiar în era farmacologicå, în cazurile refractare la tratament (Post et al, 2000).

Încå din 1913, Kraepelin a observat, pe o serie de 406 cazuri, o scådere în timp a intervaluluidintre episoade, de la primul pânå la al cincilea episod.

Modelul tip „kindling“ al recuren¡ei în tulburårile bipolare, de¿i neomologat, conferå un cadruconceptual pentru aspectele ini¡ierii ¿i progresiei acestor boli. Descris de Goddard ¿i al., în 1969¿i reluat de McNamara ¿i Wada, în 1997, kindling-ul e un model – demonstrat la animale – alepileptogenezei, fiind, de asemenea, considerat un model al plasticitå¡ii neuronale, învå¡årii ¿imemoriei pe termen lung (Ralph Kupka ¿i Robert Post, 2002).

Potrivit acestui model, aplicarea repetatå, în anumite zone ale creierului, a unor stimulisubliminali, poate scådea pragul convulsivant, inducând progresiv activitate epilepticå, culminândcu convulsii tonico-clonice generalizate. Aceastå schimbare a responsivitå¡ii poate conduce,eventual, la declan¿area spontanå a crizelor. Aceste fenomene s-au ob¡inut la animale, cu maimultå u¿urin¡å la ¿obolan ¿i mai dificil la primate. Procesul se dezvoltå în mai multe etape, putândfi indus în mai multe arii, dar se produce mult mai rapid în anumite pår¡i ale creierului, cum suntstructurile limbice ¿i în special la nivelul amigdalei.

Animalele supuse kindling-ului la vârste mici påstreazå susceptibilitatea la crize ¿i la maturitate.Interven¡ia farmacologicå poate influen¡a fenomenul de kindling, efectele terapeutice depinzând

înså de momentul acestei interven¡ii (unele medicamente pot preveni crizele în fazele precoce,eficien¡a lor scåzând în faze mai tardive, când alte medicamente pot fi mai eficace).

Existå numeroase analogii care permit aplicarea acestui model, împreunå cu cel al senzitivizårii,evolu¡iei tulburårilor dispozi¡iei, elementul caracteristic fiind recuren¡a (Post et al, 1986, 2000).Pentru aceste tulburåri s-au fåcut cercetåri la animale, folosindu-se stimuli stresori externi, ca, deexemplu, separarea, ¿i droguri psihostimulante, ca: amfetamina, metilfenidatul, cocaina (Post etal, 1982; Weiss ¿i Post, 1994 etc.).

Modelul ob¡inut, fårå a fi omologat, este, pe scurt, urmåtorul: ini¡ial, stresori majori induc episoademinore, ulterior stresori majori induc episoade majore, în continuare stresori minori produc episoademajore, pentru ca, în final, episoadele majore så aparå spontan sau la factori stresori minimali(Kupka ¿i Post, 2002). Existå totu¿i o sensibilitate individualå la ace¿ti factori stresori, pe care oputem în¡elege doar ca o interac¡iune între numero¿i factori, printre care se numårå vulnerabilitateageneticå ¿i factorii de mediu ¿i biologici implica¡i în neurodezvoltare.

Responsivitatea diferen¡iatå la anticonvulsivante în diferitele stadii ale kindling-ului sugereazåcå fazele precoce ¿i cele tardive ar putea necesita abordåri terapeutice diferite.

În ciuda limitelor sale, acest model contribuie la în¡elegerea cursului longitudinal al tulburårilorafective, incluzând progresiunea bolii ¿i ciclicitatea, sensibilitatea la stresorii din mediu, responsi-vitatea farmacologicå în diferite stadii ale evolu¡iei, aspectele instalårii toleran¡ei la tratament ¿i alerefractaritå¡ii induse de întreruperile tratamentului (Kupka ¿i Post, 2002).


Denumire chimicå: 5-h-dibenz [b, f] –azepinå-5-carboxamidå.CBZ e oxidatå de citocrom P450 oxidazå la 10,11-epoxid,

un metabolit activ, cu proprietå¡i atât anticonvulsivante cât¿i antinociceptive.

Este insolubilå în apå ¿i foarte dificil de dizolvat în majo-ritatea preparatelor ¿i de aceea se administreazå numai oral,neexistând un preparat pentru administrare intravenoaså.

5.3.3.1. Mecanismele farmacodinamiceale carbamazepinei

Mecanismele de ac¡iune ale CBZ, în ciuda folosirii cliniceîndelungate, nu au fost încå elucidate.

Conform teoriilor actuale, redate mai pe larg anterior,se considerå cå principalele mecanisme de ac¡iune ale CBZsunt (dupå Grunze, Amann ¿i Walden, 2002):

• Inhibå canalele voltaj dependente: de sodiu, potasiu¿i cele de calciu tip L;

• Activitate GABA-ergicå, adenozinergicå ¿i serotoni-nergicå ¿i antagonistå pe glutamat.

• Moduleazå ATP-aza Na+ K+ ¿i proteinkinaza (PK).Nu existå încå studii care så defineascå clar cum aceste

mecanisme determinå efectul ortotimizant al carbamazepinei.

5.3.3.2. Mecanismele farmacocineticeale carbamazepinei

Absorb¡ie. CBZ e absorbitå lent ¿i inconstant din tractulgastro-intestinal, absorb¡ia sa fiind crescutå în prezen¡a alimen-telor.

Concentra¡ia plasmaticå de vârf se atinge dupå 2-8 ore dela administrare.

Se distribuie rapid în toate ¡esuturile, legându-se în propor-¡ie de 70-80% de proteinele plasmatice. CBZ liberå atinge înLCR un nivel similar cu cel plasmatic.

Timpul de înjumåtå¡ire dupå o singurå dozå este în medie26 de ore (între 18 ¿i 54 ore), dar, pe termen lung, poateac¡iona ca inductor al propriului metabolism ¿i timpul såude înjumåtå¡ire så scadå la 5–26 ore.

Absorb¡ia sa inconstantå a fost atribuitå proprietå¡iloranticolinergice, modificând tranzitul intestinal, dar ¿i foarteslabei sale solubilitå¡i în lichidele gastro-intestinale.

Metabolizare ¿i eliminare. CBZ e metabolizatå la nivelulficatului, în principal prin citocromul P450 microzomal ¿iexcretatå la nivel renal.


Principalul såu metabolit, 10, 11 epoxidul, are o activitatesimilarå carbamazepinei ¿i ca efecte terapeutice ¿i ca toxicitate.

5.3.3.3. Indica¡iile carbamazepinei

Majoritatea studiilor privind efectele carbamazepinei catimostabilizator au fost fåcute la adult.

În episoadele maniacale, în faza acutå, CBZ are eficaci-tate comparabilå cu cea a litiului ¿i antipsihoticelor, avândefecte benefice observabile dupå 2-3 såptåmâni, în 50-70%dintre cazuri (Kaplan, 2000).

Pentru profilaxia episoadelor maniacale ¿i depresivedin tulburårile bipolare nu existå studii suficiente nici laadult, dar CBZ e folositå ca medicament de linia a 2-a, dupålitiu ¿i valproat.

Poate fi utilå la pacien¡ii nonresponsivi la terapia cu litiu,mai ales în situa¡ii speciale ca: mania disforicå, istoric familialnegativ pentru tulburårile afective sau mania cu ciclare rapidå.

Efectele antimaniacale ale CBZ pot fi poten¡ate de litiu,acid valproic, hormoni tiroidieni, antagoni¿ti ai receptorilorserotoninergici ¿i dopaminergici.

În ceea ce prive¿te episoadele depresive, dupå cum rezultådin studii controlate, efectuate pânå în prezent doar pe loturide adul¡i, CBZ s-a dovedit eficientå doar în aproximativ 30%dintre cazuri, adicå într-un procent mult mai mic decât cel aleficacitå¡ii medica¡iei antidepresive standard.

Efectul antidepresiv al CBZ pare poten¡at de litiu. Deasemenea, existå studii care aratå un råspuns bun la CBZîn cazul depresiilor asociate cu un nivel scåzut al tiroxinei.

Se acceptå ca variantå terapeuticå la cei nonresponsivila alte tratamente, inclusiv terapie electro-convulsivantå ¿ila cei cu ciclare rapidå.

CBZ a fost utilizatå ¿i ca tratament adjuvant în schizofrenie¿i în tulburårile schizoafective, dovedindu-se eficace la pacien¡iicu simptome pozitive marcate ¿i la cei cu agresivitate.

CBZ se mai folose¿te ¿i în cazul abuzului de alcool ¿ibenzodiazepine, atât în sevraj cât ¿i în tratamentul de lungåduratå.

De asemenea, este folositå în tratamentul diferitelor sin-droame dureroase, inclusiv neuropatia diabeticå ¿i în profi-laxia migrenei.

Existå studii care aratå eficien¡a CBZ în controlul com-portamentului impulsiv ¿i al agresivitå¡ii la pacien¡i non-psihotici, utilizându-se inclusiv la copii.


Actualmente, CBZ e consideratå ca o op¡iune de a 3-alinie ca ortotimizant la copil ¿i adolescent, pentru episodulmaniacal ¿i tulburarea bipolarå I cu ciclare rapidå.

Nu existå studii privind utilizarea CBZ pentru profilaxiatulburårilor bipolare la copil ¿i adolescent.

În prezent, existå totu¿i câteva studii deschise pe loturide copii ¿i adolescen¡i cu diferite tipuri de tulburåri decomportament, care au primit carbamazepinå, rezultatelepreliminare fiind încurajatoare (Kaplan, 2000).

5.3.3.4. Efectele secundare ale carbamazepinei

Cele mai importante efecte adverse ale carbamazepineise împart în douå categorii (Kaplan, 2000):

• efecte legate de dozå: diplopie sau vedere neclarå,vertij, tulburåri gastro-intestinale, scåderea perfor-man¡elor intelectuale, efecte hematologice.

• efecte idiosincrazice: agranulocitozå, sindrom Stevens-Johnson, anemie aplasticå, tulburåri hepatice, rash,pancreatitå.

Discraziile sangvine severe (anemie aplasticå, agra-nulocitozå) survin la 1/125000 pacien¡i trata¡i cu CBZ.

Simptome ca febra, degluti¡ie dureroaså, rash, pete¿ii,echimoze ¿i sângeråri spontane sau la traumatisme nesemni-ficative impun evaluarea imediatå.

• La nivelul SNCPot apårea ståri confuzionale acute, vertij, ataxie, se-dare marcatå, diplopie, hiperreflexie, clonus, tremor,scåderea performan¡elor intelectuale.Aceste simptome se pot diminua la scåderea dozei.

• La nivel hepaticCBZ poate induce cre¿terea valorilor transaminazelor,dar ¿i ale bilirubinei ¿i fosfatazei alcaline.Cre¿terile persistente ale transaminazelor, la valoride 3 ori mai mari ca normalul, impun oprirea trata-mentului.Dacå se reia tratamentul cu CBZ, existå posibilitateaunei hepatite toxice, cu risc mare de deces.

Tulburåri dermatologiceLa 10-15% dintre pacien¡ii trata¡i cu carbamazepinå,

poate apårea un rash, de obicei benign.La aproximativ 3/1000000 dintre pacien¡i, pot apårea înså

sindroame dermatologice cu poten¡ial letal: dermatitå


exfoliativå, sindrom Stevens-Johnson ¿i necrolizå epider-micå toxicå.

Producerea acestor reac¡ii este idiosincrazicå ¿i impuneoprirea imediatå a tratamentului.

Efecte gastro-intestinaleConstau în: grea¡å, vårsåturi, disconfort gastric, consti-

pa¡ie, diaree ¿i anorexie ¿i par legate de dozå.Cre¿terea lentå a dozelor poate preveni apari¡ia acestor

efecte. Spre deosebire de litiu ¿i de valproat, se pare cå CBZnu determinå cre¿tere ponderalå.

La nivelul aparatului cardio-vascularCBZ poate agrava afec¡iunile cardio-vasculare preexistente.

La nivelul sistemului endocrinAdministrarea de CBZ se asociazå cu o scådere tranzi-

torie a concentra¡iei tiroxinei ¿i a triiodotironinei, fårå cre¿-terea nivelului TSH.

CBZ activeazå func¡ia receptorilor pentru vasopresinå,putând cauza hiponatremie ¿i, rar, intoxica¡ie cu apå.

Alte efecte adverseRareori pot apårea efecte adverse idiosincrazice, cum ar

fi cazuri sporadice de manie ¿i manifeståri psihotice, pan-creatitå, complica¡ii renale.

5.3.3.5. Contraindica¡iile carbamazepinei

Carbamazepina nu trebuie folositå la pacien¡i cu istoricde supresie medularå, glaucom cu unghi închis, hipersensi-bilitate cunoscutå la carbamazepinå sau la antidepresivetriciclice ca amitriptilina ¿i imipramina.

Medica¡ia cu IMAO trebuie întreruptå cu cel pu¡in 2såptåmâni înainte de începerea tratamentului cu CBZ.

Administrarea CBZ trebuie evitatå la cei cu afec¡iunicardio-vasculare preexistente.

5.3.3.6. Interac¡iunile medicamentoaseale carbamazepinei (tabelul 5.3.)

5.3.3.7. Influen¡area testelor de laborator

În timpul tratamentului cu CBZ, pot scådea concentra¡iaplasmaticå a T3 ¿i T4, fårå cre¿terea TSH ¿i fårå semni-fica¡ie clinicå. De asemenea, poate cre¿te colesterolul serictotal, fårå semnifica¡ie clinicå.


CBZ poate interfera cu testul de supresie la dexametazonå¿i poate determina rezultate fals pozitive la testele de sarcinå.

5.3.3.8. Utilizarea clinicå a carbamazepinei

Ca timostabilizator, carbamazepina se administreazå lacopilul ¿i adolescentul cu tulburåri afective, în doze de 100-1000 mg pe zi (dupå Kaplan, 2000).

Mod de administrare. Se administreazå de 3 ori pe zi,în timpul meselor principale. Se începe cu o dozå de 100-200 mg/zi, crescându-se cu 100 mg, pânå la o concentra¡iesanvinå de 8-12 ng/ml. Doza zilnicå (de între¡inere) va ficuprinså între 300-1000 mg, în func¡ie de vârstå ¿i greutate.

Cre¿terea lentå a dozelor pânå la doza de între¡inereprevine apari¡ia rapidå a efectelor adverse ¿i asigurå o

Tabelul 5.3.Interac¡iunile carbamazepinei cu alte medicamente

(dupå Kaplan, 2000)

AcetaminofenulAlprazolamulAmitriptilinaBupropionulClomipraminaClonazepamulCiclosporinaContraceptiveleDesipraminaDicumarolulDoxepinaDoxiciclinaEthosuximidulFelbamatulFentanilulFensuximidulFenitoinaFlufenazinaHaloperidolulImipraminaLamotriginaMetadonaMetosuximidulMetilprednisolonulNimodipinaPancuroniumTeofilinaValproatulWarfarina

ClomipraminaFenitoinaPirimidona

AllopurinolulCimetidinaClaritromicinaDanazolulDiltiazemulEritromicinaFluoxetinaFluvoxaminaGemfibrozilulItraconazolulKetoconazolulIzoniazidaLamotriginaLorantadinaMacrolideleNefazodonaNicotinamidaPropoxifenulTrefenadinaTroleandromicinaValproatulVerapamilulViloxazina

Carbamazepina(autoinduc¡ie)CisplatinulDoxorubicina HClFelbamatulFenobarbitalulFenitoinaPirimidonaRifampicina(scade conc.CBZ ¿i cre¿teconc. 10,11-epoxidului)TeofilinaValproatul

CBZ poatescådea

concentra¡iaplasmaticå aurmåtoarelormedicamente

Medicamentecare pot scådea

concentra¡iaplasmaticå a

CBZ

Medicamente carepot cre¿te

concentra¡iaplasmaticå a CBZ

CBZ poate cre¿teconcentra¡iaplasmaticå aurmåtoarelormedicamente


complian¡å mai bunå, atât din partea pacientului, cât ¿i dinpartea familiei sale.

Având în vedere posibilitatea unor efecte adverse reduta-bile, se va merge pe doza minimå eficace ¿i se va monitorizatratamentul. Astfel, se vor urmåri:

• hemograma completå la 2 såptåmâni, în primele douåluni de tratament ¿i ulterior de 4 ori pe an;

• teste hepatice ¿i renale de 4 ori pe an;• examen clinic complet la fiecare control;• determinarea concentra¡iei sangvine de CBZ, care, de¿i

din motive economico-financiare nu se face de rutinåla noi în ¡arå, este importantå, deoarece existå studiicare aratå cå majoritatea efectelor adverse ale CBZapar la concentra¡ii plasmatice mai mari de 9 ng/ml.Aceste determinåri apar cu atât mai importante lacopil, unde aprecierile legate de biodisponibilitate nupot fi întotdeauna precise.

Valori ale examenelor de laborator care impun întreru-perea tratamentului cu CBZ:• numårul leucocitelor < 3000/mm³; numårul eritrocitelor

< 4000000/mm³; neutrofile < 1500/mm³;trombocite < 100000/mm³;

• hematocrit < 32%; hemoglobina < 11 g/100ml;• Fe seric < 150 mg/100 ml;• transaminaze cu valori de 3 ori mai mari ca valorile normale.

5.3.4. Acidul valproicAcidul valproic (VPA) a fost descoperit în Europa, în

1963, fiind folosit ini¡ial ca vehicul pentru alte medicamente;a fost utilizat ca antiepileptic pentru prima datå în Fran¡a,în 1964 ¿i aprobat în USA abia în 1978. Din 1996, a fostaprobat în USA pentru tratamentul maniei acute.

Denumirea chimicå a acidului valproic este n-acid dipropilacetic sau acid 2-propilpentanoic, având o structurå chimicådiferitå fa¡å de celelalte medicamente antiepileptice. Este dispo-nibil sub formå de capsule ¿i sub formå de sirop pentru admi-nistrare oralå, iar în USA existå ¿i o formå pentru administrareintravenoaså ¿i o formå pentru administrare intrarectalå.

5.3.4.1. Mecanismele farmacodinamiceale acidului valproic

Efectele terapeutice ale VPA ca ortotimizant nu au uncadru teoretic perfect definit. Actualmente se considerå,


ca principale modele de ac¡iune, urmåtoarele mecanisme(dupå Grunze, Amann ¿i Walden, 2002):

• cre¿terea efluxului de potasiu; inhibi¡ia canalelor vol-taj dependente de sodiu ¿i calciu (tip T);

• proprietå¡i GABA-ergice ¿i serotoninergice;• efecte asupra inozitol fosfatazei, proteinkinazei ¿i

asupra unor proteine citoprotectoare.

5.3.4.2. Mecanismele farmacocineticeale acidului valproic

Absorb¡ie. Toate preparatele de acid valproic sunt absor-bite rapid ¿i complet dupå administrare oralå, legându-seîn propor¡ie de aproximativ 90% de proteinele plasmatice.

La concentra¡ii serice mai mari de 50-100 ng/ml aparesaturarea proteinelor plasmatice, astfel încât concentra¡iileterapeutice de valproat liber devin mai mari. Aceste concen-tra¡ii plasmatice sunt considerate eficace, atât pentru efec-tele antiepileptice, cât ¿i pentru cele ortotimizante.

Metabolizare. VPA este metabolizat în întregime la nivelhepatic, prin glicurono-conjugare ¿i prin β-oxidare mitocon-drialå.

Unii metaboli¡i, cum este acidul 2-propil-2-pentanoic,påstreazå proprietå¡ile anticonvulsivante.

VPA are un timp de înjumåtå¡ire de 8-17 ore, acestafiind mai scurt la pacien¡ii care iau medicamente cu efectde accelerare a metabolizårii hepatice, inclusiv alte medica-mente anticonvulsivante.

5.3.4.3. Indica¡iile acidului valproicValproatul a fost recent aprobat de FDA pentru tulburå-

rile bipolare la adult.Folosind numeroasele studii efectuate la adult (inclusiv

la adultul tânår) ¿i unele studii începute la copil, precum ¿icazurile de tratament la copil, riguros urmårite, experien¡autilizårii acestui medicament ca ortotimizant în psihiatriacopilului ¿i adolescentului a crescut foarte mult în ultimiiani.

Astfel, se poate spune cå utilizarea VPA ca primå liniede tratament la copilul ¿i adolescentul cu tulburare bipolaråa intrat în practica curentå (Kaplan, 2000).

Studiile fåcute pe adolescen¡i ¿i adul¡i tineri au aråtatbeneficii terapeutice la doze care asigurå o concentra¡iesangvinå între 50 ¿i 100 µg/ml.


Pentru tulburarea bipolarå I, în episoadele acute, VPAeste eficace la aproximativ 60% dintre pacien¡ii maniacali.

VPA scade intensitatea simptomelor, scåzând în plus ¿inecesitatea dozelor suplimentare de benzodiazepine sauantagoni¿ti ai receptorilor dopaminergici.

Efectele antimaniacale ale VPA, în episodul acut, suntpoten¡ate de litiu, CBZ ¿i antagoni¿tii receptorilor dopami-nergici.

Datoritå efectelor adverse mai mici, la copil, VPA epreferat litiului ¿i carbamazepinei în episoadele maniacale.

În episoadele depresive din cadrul tulburårii bipolare I,VPA este mai pu¡in eficient decât în episoadele maniacale.

În tulburarea depresivå majorå, eficacitatea VPA estereduså în monoterapie (aproximativ 30%), dar existå studiicare aratå cå la pacien¡ii care au prezentat agita¡ie în cadrulacestei tulburåri, VPA adåugat la tratamentul antidepresivs-a dovedit a fi eficient.

VPA s-a dovedit a fi eficient în profilaxia tulburårii bipo-lare I, scåzând frecven¡a, severitatea ¿i durata episoadelormaniacale. Având eficacitate asemånåtoare litiului, dar fiindmai u¿or de controlat ¿i cu efecte secundare mai mici, VPApoate fi preferat tratamentului cu litiu. Totu¿i, VPA areeficacitate moderatå în profilaxia episoadelor depresive.

Din punct de vedere profilactic, eficacitatea VPA poatefi poten¡atå de litiu, CBZ, antagoni¿ti ai receptorilor dopa-minergici, antagoni¿ti ai receptorilor serotoninergici ¿i dopa-minergici, gabapentin, lamotriginå. Totu¿i, mai ales la copil¿i adolescent, trebuie cântåritå foarte bine oportunitateaacestor asocieri care, pe lângå efectul benefic, adaugå ¿i oînsumare sau augmentare a efectelor adverse.

În tulburarea schizoafectivå, monoterapia cu VPA e inefi-cientå pentru tratamentul simptomelor psihotice, înså econsiderat eficient ca tratament adjuvant.

În schizofrenie, VPA nu ¿i-a dovedit eficacitatea. Astfel,chiar ¿i pentru simptomele depresive din cadrul acesteitulburåri s-au ob¡inut råspunsuri bune doar în 27% din cazuri.

Au fost raportate îmbunåtå¡iri semnificative la pacien¡iicu tulburåri de panicå, în special la cei care prezentaumodificåri EEG.

De asemenea, s-au observat unele beneficii ¿i în tulbu-rarea de stres postraumatic, în tulburarea obsesiv-compul-sivå ¿i câteva cazuri de ameliorare a simptomatologiei desevraj la alcool ¿i benzodiazepine.


VPA a fost folosit cu unele rezultate bune în tulburåri alecomportamentului alimentar, tulburåri de control al impul-surilor, tulburarea de personalitate borderline, agresivitateaimpulsivå.

Un studiu pe persoane cu întârziere mintalå a aråtatîmbunåtå¡iri ale simptomatologiei afective. Istoricul de epi-lepsie sau de convulsii s-a asociat semnificativ statistic cuun råspuns mai bun.

5.3.4.4. Efectele secundare ale acidului valproic

Efectele adverse ale VPA au fost împår¡ite, dupå gravi-tatea lor, în majore ¿i minore (Kaplan, 2000).a. Efecte adverse majore

De¿i apar în cazuri foarte rare, pot fi letale.VPA poate cauza:• hepatitå toxicå, aceasta putând evolua cåtre deces,• pancreatitå hemoragicå,• agranulocitozå,• encefalopatie cu comå,• afectarea musculaturii scheletice, cu insuficien¡å res-

piratorie.Potrivit raportårilor, decesele prin aceste afec¡iuni nu

au depå¿it 1000 în întreaga lume, de când se folose¿te trata-mentul cu VPA.

În literatura neurologicå, majoritatea cazurilor fatale aufost atribuite hepatotoxicitå¡ii.

Hepatotoxicitatea asociatå VPA este o reac¡ie de tipidiosincrazic, nefiind legatå de dozå. Apare de obicei dupåprimele 3 luni de tratament, cu urmåtoarea simptomatologie:anorexie, grea¡å, vårsåturi, icter, hemoragii, edeme, ascitå,letargie ¿i, la pacien¡ii epileptici, intensificarea crizelor.

Nu se cunosc cauzele acestui sindrom, dar au fost identi-fica¡i unii factori de risc:

• vârsta micå (în special mai micå de 2 ani),• utilizarea mai multor medicamente antiepileptice,• prezen¡a unor întârzieri în dezvoltare,• prezen¡a unor afec¡iuni metabolice.Dupå identificarea acestor factori de risc ¿i excluderea

respectivilor pacien¡i de la tratamentul cu VPA, rata hepatiteitoxice fatale cauzate de acest medicament a scåzut considerabilîn ultimii ani: de la 1/10000 în 1978 la 1/100000 în ultimii ani.

La pacien¡ii mai mari de 10 ani, care au primit mono-terapie cu VPA, a fost raportat, de cåtre Abott Laboratories,


un singur caz de hepatitå toxicå fatalå. Astfel, se poateconcluziona cå la pacien¡ii mai mari de 10 ani, care nu iau¿i alte medicamente hepatotoxice, riscul hepatitei cauzatede VPA este, totu¿i, foarte mic.

La pacien¡ii mai mici de 10 ani ¿i, în special, la cei subvârsta de 2 ani, decizia tratamentului cu VPA trebuie atentcântåritå.

VPA poate cauza comå ¿i moarte dacå se depå¿esc dozele¿i se atinge o concentra¡ie sangvinå mai mare de 2000 µg/ml.

De asemenea, are efecte teratogene, deci va fi interzisîn timpul sarcinii. E excretat în laptele matern, dar, potrivitstudiilor, nu prezintå riscuri pentru copilul alåptat la sân.

Nu sunt dovezi care så ateste un efect mutagenic al VPA.De¿i în studiile pe ¿obolani s-a eviden¡iat cre¿terea semni-ficativå a prevalen¡ei adenoamelor pulmonare ¿i fibrosar-coamelor, la om nu au fost observate efecte carcinogeneticeîn tratamentul pe termen lung.

b. Efecte adverse minoreAcestea pot fi:• tulburåri gastro-intestinale (grea¡å, vårsåturi, dis-

pepsii, diaree etc.),• tulburåri neurologice (sedare, ataxie, dizartrie, tre-

mor etc.),• alopecie,• cre¿tere în greutate etc.Cele mai frecvente efecte adverse raportate pentru trata-

mentul cu VPA sunt tulburårile gastrointestinale ¿i tulbu-rårile neurologice.

Simptomele gastro-intestinale sunt mai frecvente la înce-perea tratamentului ¿i se amelioreazå în timp, fiind maipu¡in importante în cazul capsulelor entero-solubile. Simp-tomele persistente pot fi ameliorate prin administrarea deantagoni¿ti ai receptorilor histaminici H2, ca famotidina,cimetidina sau sucralfatul.

Efectele adverse neurologice pot fi controlate prin scå-derea dozelor.

Un alt efect neplåcut, care poate scådea complian¡a latratament în special la adolescen¡i, este cre¿terea în greu-tate, raportatå la 3-12% dintre pacien¡i.

S-a raportat, de asemenea, cåderea pårului, dar aceastae adesea tranzitorie, alopecia completå fiind descriså foarterar. Chiar dacå nu este permanentå, apari¡ia alopeciei, lafel ca ¿i cre¿terea în greutate, afecteazå complian¡a la


tratament, mai ales la aceste vârste la care pacien¡ii pot fifoarte preocupa¡i de înfå¡i¿area lor.

Unii autori considerå cå e beneficå administrarea conco-mitentå de topiramat, pentru a contracara efectul de cre¿-tere în greutate. De asemenea, administrarea de preparatecare con¡in zinc ¿i seleniu pare a reduce cåderea pårului.

La unii pacien¡i poate apårea trombocitopenie la înce-putul tratamentului, dar aceasta este de obicei reversibilå¿i rareori cu semnifica¡ie clinicå, chiar în condi¡iile conti-nuårii tratamentului.

Au mai fost raportate, inconstant, disfunc¡ii trombocitarereversibile, coagulopatii ¿i edeme.

Alte efecte secundare minore includ cefalee, diplopie ¿iame¡eli.

VPA mai poate produce cre¿terea transaminazelor, rapor-tatå la un procent cuprins între 5 ¿i 40% dintre pacien¡i,asociatå cu disfunc¡ii hepatice semnificative clinic. Aceastaimpune întreruperea tratamentului sau, în unele cazuri,reducerea dozelor, cu monitorizare riguroaså.

Dupå frecven¡a apari¡iei lor, efectele adverse ale VPAse clasificå în (dupå Kaplan, 2000):

• comune: irita¡ie gastro-intestinalå, grea¡å, sedare,tremor, cre¿tere în greutate, cåderea pårului;

• rare: vårsåturi, diaree, ataxie, dizartrie, cre¿terea per-sistentå a transaminazelor hepatice;

• foarte rare: hepatotoxicitate fatalå (apare în special lavârste mici), trombocitopenie reversibilå, disfunc¡ii trom-bocitare, tulburåri de coagulare, edeme, pancreatitåhemoragicå, agranulocitozå, encefalopatie ¿i comå, afec-tare a musculaturii scheletice cu insuficien¡å respiratorie.

5.3.4.5. Interac¡iunile medicamentoaseale acidului valproic

• cu alte medicamente psihotrope;• cu medicamente administrate pentru afec¡iuni medicale.VPA se administreazå adesea concomitent cu alte medi-

camente antimaniacale, antidepresive, antipsihotice sauantiepileptice, atât în tratamentul episoadelor acute cât ¿i întratamentul profilactic al tulburårilor bipolare, astfel încâtinterac¡iunile cu acestea trebuie cunoscute (vezi tabelul 5.4.).

De asemenea, VPA poate scådea clearance-ul altor medi-camente metabolizate hepatic, cu precipitarea efecteloradverse ale acestora.


La rândul såu, toxicitatea VPA poate fi precipitatå dealte medicamente, prin competi¡ia legårii de proteineleplasmatice (de ex, aspirinå, CBZ, diazepam).

Pe de altå parte, VPA poate poten¡a efectul antiagregant¿i anticoagulant al aspirinei ¿i, respectiv, al anticoagulantelor.

5.3.4.6. Influen¡area testelor de laborator• VPA poate cauza cre¿terea concentra¡iei serice a

acizilor gra¿i liberi pânå la aproximativ 40%, fårå aafecta nivelul seric al trigliceridelor.

• Poate determina rezultate fals pozitive pentru corpiicetonici urinari.

• Poate determina cre¿terea transaminazelor hepatice,cu semnifica¡ie clinicå.

5.3.4.7. Utilizarea clinicå a acidului valproic

În episodul maniacal la adolescent, ca ¿i la adult, se va începecu administrarea oralå a VPA în doze de 20-30 mg/kg/zi,concentra¡iile terapeutice putând fi ob¡inute de la început, curåspuns clinic bun ¿i efecte adverse minime.

La pacien¡ii cu vârste mai mici, precum ¿i la cei depresivi¿i la cei hipomaniacali, doza ini¡ialå va fi mult mai micå:

– între 250–750 mg/zi la adolescent ¿i adult ¿i– între 125–250 mg/zi la copil.Doza va fi fragmentatå în 3 prize, administrându-se îm-

preunå cu alimentele. Se va evita, astfel, apari¡ia efectelorsecundare.

Tabelul 5.4.Interac¡iunile VPA cu alte medicamente (dupå Kaplan

¿i Sadock 2002).Medicamentul Interac¡iunea cu valproatul

Litiu

Antipsihotice

CBZ

Antidepresive

DiazepamClonazepam

FenitoinaFenobarbital

Alte depresoare SNCAnticoagulante

Augmenteazå efectele neurologice, în specialtremorulAccentuarea sedårii ¿i a efectelor extrapiramidale;delir ¿i stupor (un singur caz raportat)Psihozå acutå (un singur caz raportat), ataxie, grea¡å,letargie; CBZ poate scådea concentra¡ia VPAAmitriptilina ¿i fluoxetina pot cre¿te concentra¡iasericå a VPAVPA cre¿te concentra¡ia sericå a diazepamuluiStatus absen¡e (rar, raportat doar la cei cuepilepsie preexistentå)VPA cre¿te concentra¡ia sericå a fenitoineiAccentuarea sedårii, VPA cre¿te concentra¡iasericå a fenobarbitaluluiCre¿terea sedåriiPosibilå poten¡are a efectului anticoagulant


La copiii care nu înghit capsule se folosesc siropul saucapsulele care con¡in granule dozate, care pot fi dizolvateîn lichide sau amestecate cu alimentele.

La adult, dupå controlul simptomatologiei, se poateadministra în dozå unicå, seara, la culcare, în scopul îmbunå-tå¡irii complian¡ei. Totu¿i, la copil nu se recomandå adminis-trarea într-o singurå prizå, pentru a nu cre¿te riscul apari¡ieiefectelor adverse.

În USA, administrarea VPA ca ortotimizant e recoman-datå dupå vârsta de 6 ani.

Concentra¡ia plasmaticå eficace e consideratå 50-100µg/ml,atât pentru copil ¿i adolescent, cât ¿i pentru adult.

Monitorizarea tratamentului este obligatorie.Examenul clinic, atât înainte, cât ¿i pe parcursul trata-

mentului, poate furniza elemente pre¡ioase. De asemenea,atât pacien¡ii, cât ¿i pårin¡ii acestora, vor fi instrui¡i asupracåror aspecte vor trebui så fie aten¡i pe parcursul tratamen-tului, pentru a putea semnala precoce apari¡ia unor even-tuale efecte nedorite.

Testele de laborator recomandate (Kaplan, 2000) sunt:• înainte de ini¡ierea tratamentului:

– probe hepatice de rutinå ¿i probe pentru func¡ia hepa-ticå;

– hemograma completå (inclusiv numårul leucocitelor¿i trombocitelor).

• pe parcursul tratamentului:– teste pentru func¡ia hepaticå – lunar în primele

3 luni ¿i apoi la fiecare 3 luni dacå au valori normale;– hemograma completå (inclusiv numårul de leucocite

¿i trombocite) – lunar în primele 3 luni ¿i apoi lafiecare 3 luni dacå au valori normale.

Dacå apar rezultate anormale la testele de laborator:• pentru cre¿teri medii ale transaminazelor (mai mici

decât de 3 ori valoarea normalå): monitorizare lafiecare 1-2 såptåmâni ¿i, dacå valorile se stabilizeazå¿i råspunsul clinic la VPA e bun, se continuå trata-mentul, cu monitorizare lunarå;

• Pentru cre¿teri ale transaminazelor mai mari decâtde 3 ori valoarea normalå, se recomandå scådereadozelor sau tratament discontinuu sau chiar întreru-perea tratamentului. Dacå pacientul a råspuns la VPA¿i transaminazele se normalizeazå, se poate reluatratamentul cu monitorizare.


La copilul mic, continuarea tratamentului cu VPA dupåcre¿terea valorilor transaminazelor trebuie cântåritå riguros(se vor lua în calcul alte alternative terapeutice), întrucât,dupå cum am aråtat, riscul dezvoltårii unei hepatite toxiceeste mult mai mare înainte de 10 ani decât la cei care audepå¿it aceastå vârstå.

Alte anticonvulsivanteTrei dintre noile medicamente antiepileptice – lamo-

trigina (Lamictal), topiramatul (Topamax) ¿i gabapentinul(Neurontin), par a avea un spectru terapeutic ce poate fiextins ¿i cåtre tulburårile psihiatrice.

Ca ¿i valproatul ¿i CBZ, aceste medicamente reprezintåalternative posibile sau adjuvante în tratamentul tulburå-rilor bipolare, tulburårilor anxioase, agita¡iei ¿i abuzuluide substan¡e.

Actualmente, existå totu¿i pu¡ine studii privind folosireaacestora în practica psihiatricå.

5.3.5. LamotriginaLamotrigina (LTG), un derivat de feniltriazinå, pare a

avea efecte benefice în tratamentul maniei ¿i depresiei, fiindconsideratå un stabilizator bimodal al dispozi¡iei.

A fost aprobat în USA în 1994 ca antiepileptic la adult ¿iadolescent.

5.3.5.1. Mecanismele farmacodinamiceale lamotriginei

Conform datelor actuale (dupå Grunze, Amann ¿i Wal-den, 2002), lamotrigina:

• Cre¿te efluxul de potasiu; inhibå canalele voltaj de-pendente de sodiu ¿i calciu.

• Inhibå eliberarea glutamatului ¿i recaptarea serotoninei.

5.3.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale lamotriginei

Se absoarbe rapid ¿i complet din tubul digestiv, având untimp de înjumåtå¡ire de aproximativ 30 ore. E metabolizatåîn principal prin glicurono-conjugare ¿i e eliminatå, împreunåcu metaboli¡ii såi, la nivel renal.

5.3.5.3. Indica¡iile lamotriginei

Datele ob¡inute din studii deschise ¿i raportåri de cazindicå eficacitatea LTG la pacien¡ii cu tulburare bipolarå


(Ferrier, 1998; Walden et al, 1996). Aceste efecte beneficeau fost descrise în depresia din tulburarea bipolarå ¿i întulburårile bipolare cu ciclare rapidå, dar s-au eviden¡iat ¿iefecte antimaniacale (Ichim et al, 2000; Walden et al, 1996).

De asemenea, s-au ob¡inut rezultate ¿i în tratamentultulburårii de stress posttraumatic (Hertz et al, 1999) ¿i întulburårile de personalitate borderline (Pinto ¿i Akistal,1998).

În tulburarea de stress posttraumatic LTG pare a ame-liora simptomatologia de reexperimentare a evenimentuluitraumatic ¿i a reduce evitarea contactelor sociale (Kaplan,2000).

Un studiu prospectiv, deschis, efectuat pe 75 pacien¡i cutulburare bipolarå I sau tulburare bipolarå II, considera¡irefractari la tratament, a aråtat rezultate încurajatoare, atâtla cei cårora li s-a adåugat LTG la tratamentul ini¡ial, cât ¿ila cei care au primit în continuare doar LTG. Astfel, la 42%dintre pacien¡ii cu depresie, s-a ob¡inut o ameliorare semni-ficativå a simptomatologiei, evaluatå prin HAM-D (HamiltonDepresion Rating Scale), iar la pacien¡ii cu hipomanie, maniesau episoade mixte, s-au ob¡inut scåderi ale scorurilor pentrumanie în 74% dintre cazuri (Calabrese et al, 1999).

Alt studiu, dublu-orb, randomizat (Norman et al, 2000),în care s-au folosit: un lot de pacien¡i care au luat doarLTG, un alt lot de pacien¡i care au primit LTG plus paroxe-tinå ¿i alt lot care au primit paroxetinå plus placebo, arelevat diferen¡e semnificative în favoarea lamotriginei. Deasemenea, nu s-au eviden¡iat interac¡iuni farmacocineticeîntre LTG ¿i paroxetinå.

În ceea ce prive¿te tratamentul profilactic, existå studiicare aratå o eficacitate a LTG similarå litiului în profilaxiaepisoadelor depresive, litiul råmânând înså mult mai eficaceîn profilaxia maniei. Unele concluzii ar sugera rezultatemai bune în profilaxia maniei pentru doze mai mari de LTG,dar cu pre¡ul cre¿terii riscului pentru reac¡ii alergice severe.

Existå studii care au aråtat efecte antipsihotice în epi-soadele psihotice la pacien¡i cu epilepsie (Kaplan, 2000).Aceste efecte apar deosebit de importante, deoarece neuro-lepticele ar putea agrava tabloul epilepsiei.

5.3.5.4. Efectele secundare ale lamotriginei

Cele mai frecvent, LTG poate produce: rash, ame¡ealå,diplopie, somnolen¡å, cefalee, vedere neclarå, vårsåturi.


Aproximativ 10% dintre pacien¡i au întrerupt trata-mentul datoritå apari¡iei efectelor secundare. Nu s-au sem-nalat cre¿teri în greutate în urma tratamentului.

La copii, inciden¡a rash-ului sever este mult mai maredecât la adult.

Rezultatele studiilor efectuate aratå un raport de la 1/50pânå la 1/100 de copii trata¡i cu LTG, care au prezentatrash amenin¡åtor de via¡å.

Nu se ¿tie încå de ce vârsta micå apare ca un factor derisc pentru acest efect.

Riscul apari¡iei rash-ului poate fi crescut de combinareaLTG cu VPA, de cre¿terea rapidå a dozelor ¿i de folosireaunor doze mari de LTG.

Aproape toate rash-urile severe apar în primele 2–8såptåmâni de tratament, dar au existat situa¡ii de apari¡iea rash-ului ¿i în tratamente prelungite (de ex., 6 luni).

N.B. Tratamentul trebuie întrerupt la primele semnede rash!

5.3.5.5. Interac¡iunile medicamentoase

Toate medicamentele care inhibå sistemul citocromuluiP450 cresc concentra¡ia LTG.

VPA inhibå metabolismul LTG, crescându-i timpul deînjumåtå¡ire la 70 ore.

Dimpotrivå, CBZ cre¿te metabolizarea LTG.De asemenea, la fel ca ¿i CBZ, fenitoina, fenobarbitalul,

¿i al¡i inductori hepatici cresc metabolismul LTG, scåzându-itimpul de înjumåtå¡ire la 13 ore. Astfel, în tratamentelecombinate, va trebui så se ¡inå seama de aceste interac¡iuni,pentru a ajusta dozele de LTG, dupå caz.

LTG nu afecteazå metabolismul altor medicamente.

5.3.5.6. Modificarea testelor de laborator

LTG nu interferå cu testele uzuale de laborator.

5.3.5.7. Utilizarea clinicå a lamotriginei

De¿i e folositå ca antiepileptic în neuropediatrie, nu afost aprobatå folosirea ca ortotimizant la copil ¿i adolescent.

Totu¿i, cu precau¡iile legate de riscurile crescute deapari¡ie a rash-ului sever la vârste mai mici, probabil va fifolositå ca ortotimizant ¿i la aceastå categorie de vârstå, cuajustarea dozelor, cre¿terea foarte lentå a acestora ¿i o


monitorizare riguroaså, pentru prevenirea apari¡iei efec-telor adverse.

Actualmente, în USA nu e permiså folosirea LTG caortotimizant la vârste mai mici de 16 ani.

Medica¡ia se introduce foarte lent, pentru evitarea apa-ri¡iei rash-ului.

Astfel,• în primele 1–2 såptåmâni se introduc 25 mg/zi,• în såptåmânile 3 ¿i 4 se cre¿te la 50 mg/zi, iar• în såptåmânile 4–5 se ajunge la doza zilnicå, care este,

în medie, de 100–200 mg/zi, atât la adult cât ¿i laadolescent.

Administrarea VPA impune doze mai mici (VPA scadecleareance-ul LTG) ¿i o cre¿tere mai lentå a dozei:

• în såptåmânile 1–2 se administreazå 25 mg la 2 zile,• în såptåmânile 3–4 se cre¿te la 25 mg/zi• în såptåmânile 4–5, se ajunge la doza de între¡inere

de 50–200 mg/zi.La pacien¡ii cu insuficien¡å renalå se folosesc doze mai

mici.

5.3.6. TopiramatulTopiramatul (TPM) este un substituent sulfamat mono-

zaharidic, cercetat ini¡ial ca agent hipoglicemiant, efect carenu s-a dovedit de-a lungul studiilor, când, înså, a fost obser-vat efectul antiepileptic.

În 1996, a fost aprobat în USA ca antiepileptic.

5.3.6.1. Mecanismele farmacodinamiceale topiramatului

Actualmente, se considerå cå principalele sale mecanismede ac¡iune sunt (dupå Grunze, Amann ¿i Walden, 2002):

• inhibi¡ia dozå – dependentå a canalelor de sodiu voltajdependente ¿i a canalelor de calciu tip L;

• augmentarea inhibi¡iei GABA-ergice;• diminuarea neurotransmiterii glutamat-ergice (exci-

tatorii);• inhibi¡ia anhidrazei carbonice.

5.3.6.2. Mecanismele farmacocineticeale topiramatului

Absorb¡ia sa este rapidå ¿i aproape completå, nefiindafectatå de prezen¡a alimentelor în tubul digestiv.


Concentra¡iile plasmatice de vârf se ating în aproximativ2 ore, dupå o dozå oralå de 400 mg, având un timp de înjumå-tå¡ire de aproximativ 21 de ore ¿i atingând concentra¡iaplatou dupå 4 zile de tratament.

Este foarte pu¡in metabolizat: 70–85% din doza admi-nistratå se eliminå neschimbat în urinå.

Clearance-ul såu scade în insuficien¡a renalå, scåzând,de asemenea, printr-un mecanism necunoscut, ¿i în cazuldisfunc¡iilor hepatice.

5.3.6.3. Indica¡iile topiramatului

Date ob¡inute din studii deschise ¿i din raportåri de cazaratå eficacitatea topiramatului în tulburårile bipolare. Ca-zurile descrise cuprind ¿i pacien¡i care nu au råspuns laterapia conven¡ionalå.

În majoritatea studiilor, peste 50% dintre pacien¡i auprezentat amelioråri dupå tratamentul cu topiramat. Înplus, acest medicament a fost foarte bine tolerat: cele maifrecvente efecte adverse observate au fost cele legate deSNC, dar au fost minore ¿i rezolvate, în general, în timpsau prin scåderea dozelor (Kamman, Shank, 2002).

Sachs et al, 1999, au aråtat eficacitatea topiramatului întulburårile bipolare comorbide cu obezitatea.

De asemenea, a fost demonstratå eficacitatea tratamen-tului cu TPM în tulburårile bipolare cu ciclare rapidå (Ya-tham et al, 1999).

5.3.6.4. Efectele secundare ale topiramatului

Cele mai frecvente efecte adverse asociate cu topiramatulsunt cele de la nivelul SNC, care au fost împår¡ite în douåcategorii (Kaplan, 2000):

1. lentoare psiho-motorie, dificultå¡i de concentrare,tulburåri de limbaj (gåsirea cuvintelor cu dificultate);

2. somnolen¡å ¿i fatigabilitate.Pot apårea foarte rar ame¡ealå, confuzie, probleme de

memorie, iritabilitate ¿i depresie.Efectele cognitive par a fi asociate cu doze ini¡iale mari

¿i cre¿terea rapidå a dozelor.La fel ca to¡i inhibitorii anhidrazei carbonice, se poate

asocia cu litiazå renalå: Shorvon (1996) a aråtat prezen¡alitiazei renale la 1,5 dintre pacien¡i.

Spre deosebire de celelalte anticonvulsivante, topira-matul determinå scådere în greutate.


În studiile pilot, efectuate pentru tulburarea bipolarå,s-au constatat scåderi în greutate între 1,6 ¿i 6,5 kg, depin-zând de greutatea ini¡ialå, doza ¿i durata tratamentului(Kammen, Shank, 2002).

Este necesarå, astfel, monitorizarea pacien¡ilor, pentrua determina un regim alimentar optim, în func¡ie de caz.La nevoie, se pot asocia alte anticonvulsivante, pentru con-tracararea scåderii în greutate. Totu¿i, acest efect estebenefic la pacien¡ii obezi.

Chengappa et al, 2001, au ob¡inut rezultate bune lapacien¡ii cu tulburare bipolarå cu obezitate ¿i diabet zaharatde tip II.

5.3.6.5. Interac¡iunile medicamentoaseale topiramatului

Topiramatul poate cre¿te concentra¡ia fenitoinei ¿i VPA,dar nu influen¡eazå concentra¡ia CBZ, fenobarbitalului ¿ipirimidonei.

Administrarea concomitentå de CBZ, fenitoinå sau VPAscade concentra¡ia topiramatului.

Asocierea cu al¡i inhibitori ai anhidrazei carbonice, cade exemplu etazolamida, trebuie evitatå, deoarece poateprecipita formarea calculilor renali.

5.3.6.6. Influen¡area testelor de laboratorTopiramatul nu influen¡eazå testele uzuale de laborator.

5.3.6.7. Utilizarea clinicå a topiramatuluiFolosirea topiramatului ca ortotimizant nu este încå apro-

batå la copil ¿i adolescent, fiind aprobat doar ca antiepileptic.Totu¿i, experien¡a clinicå din neuropediatrie, la care se

adaugå studiile fåcute la adultul tânår cu tulburåri psihia-trice, ar putea permite extrapolarea acestor date ¿i la popu-la¡ia pediatricå cu patologie psihiatricå.

De asemenea, efectele adverse ale TPM nu sunt grave¿i se reduc cu timpul ¿i la scåderea dozelor, tolerabilitateasa fiind consideratå foarte bunå.

Astfel, ne putem gândi în perspectivå la folosirea acestuimedicament ca ortotimizant ¿i la copil ¿i adolescent, topira-matul putând fi un ajutor pre¡ios, în special în cazul tulbu-rårilor bipolare refractare la tratamentul conven¡ional, în celecu ciclare rapidå, în cazurile asociate cu obezitate sau cu difi-cultå¡i de control al alimenta¡iei (mâncatul excesiv).


Pentru diminuarea efectelor adverse cognitive ¿i sedative,dozele ini¡iale sunt mici (25 mg/zi). Dozele se cresc foartelent pe o perioadå de 8 såptåmâni, pânå la doza maximå de400 mg/zi, divizatå în douå prize.

Dozele mai mari nu se asociazå cu cre¿terea eficacitå¡ii.În caz de insuficien¡å renalå, se scad dozele.

5.3.7. GabapentinulGabapentinul este un aminoacid cu o structurå asemå-

nåtoare acidului γ amino-butiric (GABA), care a fost aprobatde FDA ca antiepileptic în 1993, pentru pacien¡ii mai maride 12 ani.

De-a lungul timpului, s-au observat, la pacien¡ii cu epi-lepsie trata¡i cu gabapentin, îmbunåtå¡iri semnificative aledispozi¡iei ¿i calitå¡ii vie¡ii, chiar în situa¡iile în care nu s-aob¡inut un control bun asupra crizelor epileptice.

Aceste observa¡ii au atras aten¡ia asupra poten¡ialuluiterapeutic al gabapentinului în tulburårile psihiatrice (Ka-plan, 2000).

5.3.7.1. Mecanismele farmacodinamiceale gabapentinului

Conform datelor actuale (dupå Grunze, Amann ¿i Walden,2002), gabapentinul are urmåtoarele mecanisme de ac¡iune:

• agonist al receptorilor GABA,• altereazå metabolismul glutamatului ¿i glutaminei

prin ac¡iunea pe canalele de calciu voltaj dependente,• blocheazå canalele Na+ voltaj dependente,• cre¿te concentra¡ia plasmaticå de serotoninå.Efectele clinice ale gabapentinului sunt mai pronun¡ate

la doze mai mari, dar nu s-a stabilit încå precis în ce mod secoreleazå concentra¡ia plasmaticå cu råspunsul clinic.

5.3.7.2. Mecanismele farmacocineticeale gabapentinului

Gabapentinul este absorbit incomplet la nivel intestinal,în propor¡ie de 35 – 60%, biodisponibilitatea sa fiind inverspropor¡ionalå cu mårimea dozelor (cantitå¡ile mari nu seabsorb).

Absorb¡ia sa se realizeazå prin sistemul de transport mem-branar al aminoacizilor neutri ¿i traverseazå bariera hemato-encefalicå.

Alimentele nu influen¡eazå absorb¡ia.


Circulå liber în plasmå (nu se leagå de proteinele plas-matice).

Are un timp de înjumåtå¡ire de 5-9 ore, ceea ce impuneadministrarea în mai multe prize.

Se eliminå nemodificat în urinå.

5.3.7.3. Indica¡iile gabapentinului

Unii autori (Schaffer ¿i Schaffer, 1997; Stanton et al, 1997;Mc Elroy et al, 1997) au raportat rezultate care aratå cågabapentinul este eficient în hipomanie, depresia dintulburårile bipolare ¿i în profilaxia tulburårilor bipolare.

Un studiu pe pacien¡i cu manie acutå (Erfurth et al,1998) a aråtat cå gabapentinul a fost eficace în mania u¿oarå,în special în combina¡ie cu alte ortotimizante, dar a fostineficace în mania severå.

Alt studiu a investigat eficacitatea gabapentinului întratamentul tulburårilor bipolare refractare la tratament(Altshuler et al, 1999). Concluziile au fost cå gabapentinuleste eficient doar ca tratament adjuvant ¿i nu în formele cuciclare rapidå.

Un studiu recent, controlat, randomizat, dublu orb, aevaluat eficacitatea gabapentinului ¿i lamotriginei în mono-terapie – administrate pe o perioadå de 6 såptåmâni –comparativ cu placebo, la pacien¡i cu tulburare bipolarårefractarå la tratament ¿i pacien¡i cu tulburare unipolarå(Frye et al, 2000). Eficacitatea lamotriginei a fost mai maredecât a gabapentinului ¿i placebo, în timp ce gabapentinula avut o eficacitate comparabilå cu placebo.

Un alt studiu (Pande et al, 2000) a evaluat efectele gaba-pentinului ca tratament de adåugare la litiu sau VPA, la paci-en¡i cu manie, hipomanie sau episoade mixte, dar eficacitateaa fost, de asemenea, comparabilå cu placebo.

Astfel, aceste rezultate, cu toate limitele ¿i inconcor-dan¡ele lor, nu permit recomandarea gabapentinului întreop¡iunile ini¡iale, în tratament în tulburårile bipolare.

Acest medicament ar putea avea totu¿i un rol în trata-mentul pacien¡ilor cu tulburåri bipolare refractare la trata-mentul conven¡ional, în special ca adåugare la alte medica-mente ¿i în cazul comorbiditå¡ii cu tulburårile anxioase(Walden ¿i Grunze, 2002).

Un studiu controlat, dublu-orb, a aråtat o eficacitate agabapentinului superioarå placebo, în tratamentul fobieisociale ¿i tulburårilor de panicå (Pande et al, 1999, 2000).


De asemenea, existå studii care sugereazå eficacitateagabapentinului în tulburårile de control al comportamen-tului, inclusiv la copii, scåzând frecven¡a ¿i intensitatea de-compensårilor ¿i a crizelor disruptive la ace¿ti pacien¡i(Kaplan, 2000).

Gabapentinul este ¿i un sedativ u¿or, normalizând som-nul. Poate fi folosit în locul benzodiazepinelor ¿i hipnoticelorpentru insomniile u¿oare.

De asemenea, poate fi folosit ca adjuvant în sevrajul labenzodiazepine, alcool ¿i cocainå.

Acest medicament amelioreazå semnificativ durerea deorigine neuropatå.

5.3.7.4. Efectele secundare ale gabapentinului

Cele mai frecvente efecte adverse sunt sedarea, ame¡eala,ataxia, dar nu sunt severe ¿i sunt tranzitorii.

La unii pacien¡i, au fost observate edeme declive.Pacien¡ii cu afectare renalå trebuie monitoriza¡i, deoa-

rece gabapentinul se eliminå exclusiv renal.Nu are efecte toxice serioase la supradozare.

5.3.7.5. Interac¡iunile medicamentoase

Antiacidele gastrice (de exemplu hidroxizii de aluminiu¿i magneziu) scad absorb¡ia sa.

Medicamentele care dau sedare, în combina¡ie cu gaba-pentinul î¿i pot augmenta acest efect.

5.3.7.6. Interferen¡ele cu testele de laborator

Gabapentinul nu influen¡eazå testele uzuale de laborator.

5.3.7.7. Utilizarea clinicå a gabapentinului

Nu au fost stabilite dozele optime la pacien¡ii cu tulbu-råri psihiatrice.

Atât studiile cât ¿i raportårile de caz au aråtat o varia-bilitate extremå a dozei zilnice eficace (s-au raportat la adultdoze cuprinse între 600 ¿i 6000 mg).

Cre¿terea rapidå a dozelor ¿i dozele mari produc sedareu¿oarå.

Eficacitatea medicamentului este, dupå cum am aråtat,dependentå de dozå, dar existå mari varia¡ii individuale.

Se începe cu o dozå de 300 mg/zi, divizatå în 3 prize, putân-du-se cre¿te rapid la doza de între¡inere.


Majoritatea pacien¡ilor råspund la doze cuprinse între600 ¿i 900 mg, fragmentate în 3 prize. Nu se folosesc dozefoarte mari la copil ¿i adolescent. Întreruperea tratamentuluinu produce sindrom de abstinen¡å.

Pentru alte medicamente antiepileptice noi, ca tiagabinul,vigabatrinul ¿i felbamatul nu s-au dovedit pânå în prezentbeneficii în psihofarmacologie.

Din numeroasele studii citate anterior, reiese cå medica-mentele antiepileptice, cu unele excep¡ii, pot fi folosite caortotimizante, fiind eficace pentru un grup considerabil detulburåri psihiatrice.

Totu¿i, având în vedere cå unele nu au fost încå aprobatepentru uzul psihofarmacologic, decizia terapeuticå trebuieatent cântåritå, în special la copil, atât din motive medicalecât ¿i din motive medico-legale.

De asemenea, trebuie luate în calcul efectele adverse, maiales în cazurile în care vârsta micå apare ca un factor de risc.

Atât pacientul cât ¿i pårin¡ii acestuia vor trebui informa¡iasupra beneficiilor, dar ¿i asupra riscurilor unui anumitmedicament, iar decizia terapeuticå va fi luatå împreunåcu ace¿tia.

În plus, la pacien¡ii interna¡i vor fi consemnate în foaia deobserva¡ie motivele pentru care se alege un medicament carenu are în prospect indica¡ia respectivå sau nu e recomandatpentru vârsta pacientului ¿i se va urmåri atent evolu¡ia subtratament, fiind necesarå o monitorizare riguroaså.

Aceste precau¡ii necesare nu trebuie, totu¿i, så sperieclinicianul, deoarece aceste medicamente au un real poten¡ialterapeutic pentru tulburårile psihiatrice, dovedit ¿i sus¡inutprin studiile numero¿ilor autori, din întreaga lume.

De asemenea, nu trebuie uitat cå aceste medicamente s-audovedit eficace chiar ¿i în unele tulburåri refractare latratamentul conven¡ional ¿i pot avea uneori beneficii mai mari¿i chiar efecte adverse mai mici decât unele medicamente dejaacceptate. Ele constituie, deci, noi perspective terapeutice întratamentul multor tulburåri psihiatrice.

5.4. Litiul

5.4.1. IntroducereLitiul este un ion monovalent, cel mai u¿or dintre metalele

alcaline, fåcând parte din grupa IA a tabelului lui Men-deleev, dar este singurul element cu proprietå¡i antima-niacale din aceastå grupå.


A fost descoperit în anul 1817, în Suedia, de cåtre JohanArfwedson, fiind numit lithion de Jons Jacob Berzelius.

În anul 1843, a fost introdus în medicinå de AlexanderUre, pentru tratamentul diatezelor urice, dovedind capaci-tatea acestuia de a diminua, in vitro, concentra¡ia de aciduric. Ceea ce este interesant, deoarece Trousseau (în Fran¡a)¿i Alexander Haig (în Anglia), considerau, la acea vreme,cå depresia ¿i mania fac parte dintre tulburårile metabolis-mului acidului uric (Kaplan, 2000). Ini¡ial a fost administratsub forma apelor minerale cu con¡inut de litiu, iar în 1907au fost produse primele tablete de litiu, acest element fiindîncorporat ¿i în alte 43 de preparate medicale.

Totu¿i, având o fereastrå terapeuticå (indice terapeutic)destul de îngustå, fapt care nu a fost cunoscut ini¡ial, adeterminat de-a lungul timpului numeroase reac¡ii adverse(neurologice, renale, gastro-intestinale etc.) ¿i chiar decesulunor pacien¡i. Astfel, administrarea acestuia a început såfie controversatå, iar introducerea litiului în psihiatrie atrebuit så a¿tepte foarte mult timp.

În anii ’40, psihiatrul australian John Cade, în urma unorstudii în care a dovedit efectul antimaniacal al litiului, afost ini¡iatorul folosirii litiului ca antimaniacal. Observa¡iileclinice ale lui Cade au fost sus¡inute de mai multe trialuriclinice riguroase, conduse de Mogens Schou ¿i al., care auaråtat eficacitatea litiului în manie ¿i în tratamentul profilac-tic al „tulburårii maniaco-depresive“ (Kaplan, 2000).

Astfel, litiul a fost introdus în USA, folosirea lui crescândtot mai mult cåtre anii ’60, dar a fost aprobat de FDA abiaîn 1970, ¿i numai pentru tratamentul maniei. Singura apro-bare a FDA care a mai fost ob¡inutå a fost pentru trata-mentul de între¡inere la pacien¡ii cu istoric de manie, înanul 1975 (Kaplan, 2000).

Litiul este disponibil sub mai multe forme:• preparate standard, sub formå de capsule de 150 mg,

300 mg ¿i 600 mg carbonat de litiu ¿i sub formå detablete de 300 mg carbonat de litiu;

• preparate cu eliberare lentå (controlatå) de 450 mgcarbonat de litiu ¿i

• sirop, con¡inând 8 mEq/ml citrat de litiu.

5.4.2. Mecanismele farmacodinamice ale litiuluiMecanismele biochimice ale efectului ortotimizant al

litiului nu sunt cunoscute. Existå înså unele specula¡ii, nedo-vedite încå, pe care le vom prezenta în continuare.


Fiind un cation monovalent, litiul are efecte similarecelorlal¡i cationi monovalen¡i, precum sodiul ¿i potasiul, dar¿i cationilor bivalen¡i, precum calciul ¿i magneziul. Prinadministrarea litiului va apårea o competi¡ie între acesta ¿icationii mai sus men¡iona¡i (a fost doveditå, de exemplu,ac¡iunea litiului la nivelul ATP-azei Na+K+) (Kaplan, 2000).

S-ar putea explica, astfel, capacitatea litiului de a încetiniviteza de repolarizare la nivelul sistemului nervos central.

Litiul produce, de asemenea, o cre¿tere a permeabilitå¡iimembranei hemato-encefalice, prin interac¡iunea sa cufosfolipidele membranare.

Acest medicament ac¡ioneazå în diferite arii cerebrale,ac¡ionând la nivelul neurotransmi¡åtorilor, dar ¿i la nivelulmesagerilor secunzi. Practic, se considerå cå nu existå niciun neurotransmi¡åtor care så nu fie influen¡at de litiu(Kaplan, 2000).

Litiul pare a poten¡a transmisia serotoninergicå, ac¡io-nând la nivelul sintezei 5HT ¿i producând cre¿terea elibe-rårii de serotoninå la nivelul cortexului parietal ¿i în hipo-camp. Pare a produce ¿i un fenomen de down-regulation areceptorilor 5HT1 ¿i 5HT2 (D. Prelipceanu, 2003; M.D.Gheorghe, 2000).

Litiul intervine ¿i asupra sistemului noradrenergic.Ini¡ial pare så creascå sinteza de NA în unele arii cerebrale.Prin mecanisme neelucidate, pare så creascå excre¡ia demetaboli¡i ai NA la maniacali, dar reduce excre¡ia de meta-boli¡i ai NA la depresivi, ceea ce ar explica efectele orto-timizante la ambele categorii de pacien¡i (D. Prelipceanu,2003).

De asemenea, litiul pare så afecteze func¡ia receptorilorβadrenergici, prin interven¡ia la nivelul cuplårii receptor –mesager secund, efecte similare tuturor medicamentelorantidepresive. Aceste efecte apar dupå o perioadå de trata-ment, cu durata de la câteva zile la câteva såptåmâni, carecoincide cu perioada de apari¡ie a efectelor benefice (D.Prelipceanu, 2003).

Se pare cå litiul ac¡ioneazå ¿i asupra sistemului dopami-nic, ceea ce ar explica eficacitatea litiului ¿i asupra pacien¡ilorcu manie cu manifeståri psihotice (D. Prelipceanu, 2003).

Efectul antimaniacal se explicå ¿i prin ac¡iunea asupraacetilcolinei, litiul crescând concentra¡ia acesteia la nivelulcortexului. De asemenea, litiul are efect ¿i asupra transmiteriiGABA, crescând eliberarea acestuia prin ac¡iunea la nivelul


receptorilor presinaptici. Acest efect este datorat ¿i cre¿teriinivelului de conversie a glutamatului în GABA (Kaplan, 2000;D. Prelipceanu, 2003). Pe lângå efectul ortotimizant, ac¡iunealitiului la nivelul diferi¡ilor neurotransmi¡åtori pare a restabiliritmurile circadiene fiziologice, profund dereglate în cadrultulburårilor afective (D. Prelipceanu, 2000).

Men¡ionåm totu¿i cå nici una dintre aceste ipoteze nu aputut fi demonstratå ¿tiin¡ific pânå în prezent, mecanismelede ac¡iune farmacologicå a litiului råmânând incompletelucidate, în ciuda cercetårilor efectuate de-a lungul a peste100 de ani.

5.4.3. Mecanismele farmacocinetice ale litiuluiAbsorb¡ie. Litiul se absoarbe rapid ¿i complet din tractul

gastrointestinal. Preparatele standard ating concentra¡iaplasmaticå maximå în 1–1 ½ ore, iar cele cu eliberare lentåîn aproximativ 4 ore (Kaplan, 2000).

Metabolizare. Spre deosebire de alte medicamente psiho-trope, litiul nu se leagå de proteinele plasmatice ¿i nu semetabolizeazå. Deoarece nu se leagå de proteine, se distri-buie în apa corporalå, astfel încât toxicitatea sa se manifeståla nivelul tuturor aparatelor ¿i sistemelor.

Timpul de înjumåtå¡ire este de aproximativ 18–24 ore,fiind ceva mai mare la båtrâni ¿i la cei cu afectåri ale rateide filtrare glomerularå (Kaplan, 2000).

De asemenea, la pacien¡ii obezi, clearance-ul litiului estecu 50% mai ridicat decât la cei cu greutate normalå.

Eliminare. Se eliminå la nivel renal. Clearance-ul litiu-lui este aproximativ 1/5 din clearance-ul creatininei.

5.4.4. Indica¡iile litiuluiDe-a lungul timpului, au fost efectuate numeroase studii,

în special la adult.Dovedirea efectului antimaniacal, în urma acestor studii,

a dus la aprobarea litiului de cåtre FDA, în 1970, ca antima-niacal ¿i în 1974 ca tratament de între¡inere la pacien¡ii cuistoric de manie.

Un studiu recent, multicenter, randomizat, dublu orb, aaråtat o eficacitate a litiului în cazul maniei acute de douåori mai mare ca placebo ¿i similarå cu a valproatului (Kaplan,2000).

Indica¡iile clinice ale litiului se adreseazå în special tulbu-rårii bipolare.


Dupå cum am aråtat, litiul a fost acceptat pentru trata-mentul episoadelor maniacale, controlând mania acutå ¿iprevenind recidivele la aproximativ 80% dintre pacien¡ii cutulburare bipolarå I ¿i într-un procent mai redus la pacien¡iicu episoade mixte ¿i la ciclan¡ii rapizi (Kaplan, 2000).

Efectul terapeutic al litiului se instaleazå dupå o perioadåcuprinså între 1-3 såptåmâni. Din acest motiv, la ini¡iereatratamentului se recomandå asocierea unei benzodiazepinesau unui neuroleptic clasic, în func¡ie de tabloul clinic alepisodului respectiv, pânå la dobândirea efectelor antima-niacale ale litiului (Kaplan, 2000).

În ceea ce prive¿te episoadele depresive, existå studiicare aratå eficacitatea litiului atât în depresia majorå, cât¿i în episoadele depresive din tulburarea bipolarå I.

Este utilå folosirea litiului ca monoterapie, mai ales laacei pacien¡i care au prezentat manifeståri maniacale latratamentul cu antidepresive.

Litiul se poate folosi ¿i asociat cu un antidepresiv, pe pe-rioade îndelungate, în tratamentul de între¡inere al pacien-¡ilor cu tulburare bipolarå.

De asemenea, asocierea cu valproat sau carbamazepinåpoate fi beneficå, în special la ciclan¡ii rapizi (Kaplan, 2000),dar trebuie urmåritå riguros sumarea efectelor adverse.

Ca tratament de între¡inere, litiul reduce semnificativatât frecven¡a cât ¿i gravitatea ¿i durata episoadelor ma-niacale ¿i depresive din cadrul tulburårii bipolare I, eficien¡asa fiind mai mare pentru manie (Kaplan, 2000; R. Post ¿iA. Speer, 2002).

Unele studii clinice au aråtat cå o anumitå categorie depacien¡i cu tulburare bipolarå nu råspunde la tratamentulde între¡inere cu litiu (Bowden et al, 1994, citat de J. Cookson,2002). Se pare cå pacien¡ii „non-responderi“ prezintå de fapttulburare bipolarå II, cu ciclare rapidå, având episoadedepresive care nu se amelioreazå în urma tratamentului culitiu (Calabrese, 2001, citat de J. Cookson, 2002).

Existå studii clinice care aratå cå tratamentul îndelungatcu litiu a scåzut rata suicidului de 6 – 7 ori la pacien¡ii cutulburare bipolarå I (Kaplan, 2000).

Litiul mai este utilizat ca ortotimizant ¿i în tulburareaschizoafectivå, schizofrenie ¿i la pacien¡ii agresivi (eficientmai ales la cei cu agresivitate „explozivå“, care se manifeståîn crize, ¿i mult mai pu¡in eficient la cei antisociali, cu agresi-vitate inten¡ionalå) (Kaplan, 2000).


Acest medicament s-a dovedit a fi util ¿i în tratamentulalcoolismului, ca ortotimizant, post detox, fiind înså eficace,se pare, doar la acei pacien¡i la care consumul de alcool aapårut în contextul unei tulburåri depresive (Kaplan, 2000).

La copil ¿i adolescent, folosirea litiului întâmpinå unelecontroverse.

Din studiile efectuate pânå în prezent la pacien¡ii cutulburare bipolarå I, reiese cå 20-30% dintre ace¿tia au avutprimul episod al tulburårii înainte de vârsta de 20 de ani.Aceste procente ar fi chiar mai ridicate, dar în aceste studiidebutul este considerat a fi de obicei prima spitalizare ¿inu apari¡ia primelor simptome ale bolii (Kaplan, 2000).

Din observa¡iile clinice reiese cå debutul tulburårii bipo-lare I la vârsta adolescen¡ei este destul de frecvent, iardebutul înainte de pubertate, de¿i mult mai rar, este îngeneral subestimat, atât datoritå simptomatologiei deseoriatipice ¿i comorbiditå¡ii (în special THDA), cât ¿i dificul-tå¡ilor formulårii acestui diagnostic la aceastå categorie devârstå. La aceste aspecte se adaugå faptul cå pentru formu-larea diagnosticului de tulburare bipolarå se folosesc acelea¿icriterii ca la adult (Kaplan, 2000).

O altå dilemå de diagnostic este dacå un prim episoddepresiv va evolua ca o tulburare unipolarå sau bipolarå.Câ¡iva factori se considerå a fi predictivi pentru tulburareabipolarå ¿i, implicit, ai influen¡elor benefice ale tratamen-tului cu litiu sau cu alte medicamente ortotimizante:

• debutul rapid, cu manifeståri psihotice ¿i întârziereîn dezvoltarea psihomotorie;

• istoric familial de tulburare bipolarå;• prezen¡a manifestårilor hipomaniacale induse de anti-

depresive (Kaplan, 2000).De¿i existå numeroase date de literaturå referitoare la

copiii ¿i adolescen¡ii cu tulburare bipolarå, agresivitate sautulburåri de comportament asociate întârzierii mintale ¿itulburårilor de dezvoltare, studiile controlate privind acesteboli ¿i tratamentul lor sunt relativ sårace (Kaplan, 2000).În aceste condi¡ii, apare evident cå decizia asupra unuianumit tratament este destul de dificilå, fåcând apel lamonitorizarea atentå (atât a efectelor benefice, cât ¿i a celoradverse) ¿i la întreaga experien¡å a clinicianului.

Rata concentra¡iei serice a litiului la adolescent este si-milarå cu a adultului; de asemenea, profilul efectelor ad-verse este aproape similar la aceastå categorie de vârstå.


Totu¿i, din perspectiva adolescentului extrem de preo-cupat de imaginea sa corporalå, efecte secundare ca acneea,cre¿terea în greutate, cåderea pårului pot fi foarte greu detolerat (Kaplan, 2000).

De asemenea, efectele cognitive (este vorba de cele careapar la o concentra¡ie sericå normalå, nu în cadrul intoxi-ca¡iei) ale tratamentului cu litiu pot afecta, semnificativ,performan¡ele academice (Kaplan, 2000). Acest fapt poateimpune reconsiderarea indica¡iei de tratament.

La adolescen¡i ¿i tineri, litiul este eficace atât în pro-filaxia cât ¿i în tratamentul maniei acute, la concentra¡iiserice cuprinse între 0,6 ¿i 1,4 mEq/l.

Tratamentul cu litiu se mai recomandå la copiii cu tulburåriperiodice sau ciclice ale dispozi¡iei sau comportamentului ¿i lacopiii cu manifeståri agresive severe (Kaplan, 2000).

Concentra¡ia plasmaticå a litiului trebuie monitorizatåriguros, mai ales la aceste grupe de vârstå, unde experien¡aclinicå este mult mai micå decât la adult ¿i, în plus, existåanumite particularitå¡i de biodisponibilitate.

Concentra¡iile cuprinse între 0,6 ¿i 1,2 mEq/l sunt consi-derate eficace, dar pot exista pacien¡i la care efectelebenefice så nu aparå la aceste concentra¡ii. Având în vedereînså indicele terapeutic foarte mic al litiului, în aceste cazuri,se vor lua în considerare alte alternative terapeutice, maidegrabå decât cre¿terea dozelor.

Pe parcursul tratamentului se vor monitoriza obligatoriu¿i func¡ia renalå, endocrinå (tiroidå, paratiroide) ¿i func¡iacardiacå (Kaplan, 2000).

Vârsta minimå la care se administreazå litiul nu esteprecizatå în tratatele de specialitate, ¿i facem precizareacå acest medicament nu a fost aprobat de FDA pentrufolosirea la popula¡ia pediatricå.

Utilizarea lui va fi conform experien¡ei clinice a medi-cului, sub o strictå monitorizare clinicå ¿i a concentra¡ieiserice. Noi nu recomandåm litiul la vârste mici, preferândca ortotimizante medicamente din grupul antiepilepticelor(care, de¿i nu au fost aprobate de FDA ca ortotimizante lacopil, beneficiazå de o experien¡å clinicå valoroaså în folosi-rea acestora ca antiepileptice) ¿i medicamente neurolepticeclasice, pentru controlul agresivitå¡ii.

În ceea ce prive¿te durata tratamentului, existå spe-ciali¿ti care recomandå ca la copil ¿i adolescent så nu seadministreze litiu pe perioade mai mari de 6 luni, pentru


evitarea efectelor pe termen lung, atât asupra dezvoltåriisomatice, cât ¿i asupra neurodezvoltårii (Kaplan, 2000).

Totu¿i, clinicianul va trebui så ¡inå seama ¿i de nume-roasele studii care demonstreazå evolu¡ia nefavorabilå apacien¡ilor netrata¡i, ¿i så ia în calcul alternativele tera-peutice existente în prezent (Kaplan, 2000; M. Trimble ¿iB. Schmitz, 2002; R. Kupka ¿i R. Post, 2002).

5.4.5. Efectele secundare ale litiuluiDupå cum am aråtat anterior, litiul nu se leagå de pro-

teinele plasmatice, distribuindu-se în apa corporalå; astfel,poate avea efecte nedorite asupra tuturor aparatelor ¿i siste-melor, în special la doze toxice.

Efectele adverse cele mai importante sunt cele gastro-intestinale, neurologice, renale, endocrinologice, cardiovas-culare, dermatologice ¿i de cre¿tere în greutate.

Efecte gastro-intestinaleLitiul poate cauza grea¡å, vårsåturi, diaree, fiind mai

importante la ini¡ierea tratamentului. Citratul de litiu estemai bine tolerat. Efectele descrise pot fi evitate prin intro-ducerea treptatå, fragmentarea dozelor ¿i administrareaîn timpul meselor.

Tulburårile de tranzit råspund la medica¡ia antidiareicå,de tipul loperamidului, subsalicilatului de bismut sau dife-noxilat cu atropinå (Kaplan, 2000).

Efecte neurologiceLitiul poate produce mai frecvent tremor, efecte cognitive

(lipsa spontaneitå¡ii, timp de reac¡ie întârziat, afectareamemoriei), precum ¿i alte fenomene care apar mai rar, casimptome u¿oare de tip parkinsonian, ataxie ¿i disartrie.

Aceste efecte pot fi diminuate prin fragmentarea dozelor,dar tremorul sever ¿i chiar ataxia ¿i disartria trebuie såatragå aten¡ia asupra unei eventuale intoxica¡ii.

Pentru ameliorarea tremorului, unii autori (Kaplan,2000) recomandå antagoni¿ti ai receptorilor βadrenergici,de tipul propranololului, în doze de la 30 la 120 mg/zi, frag-mentat în 3-4 prize, iar la copil nu se va depå¿i doza de1 mg/kg/zi, fragmentatå în 3-4 prize (aten¡ie la bradicardie!)

Pot apårea rar neuropatie perifericå, hipertensiuneintracranianå benignå, fenomene asemånåtoare miastenieigravis. De asemenea, litiul scade pragul convulsivant (Ka-plan, 2000).


Efecte renaleDintre efectele renale, cel mai frecvent este poliuria cu

polidipsie secundarå (diabetul insipid nefrogen), consecin¡åa ac¡iunii litiului asupra hormonului antidiuretic. Se impuneechilibrarea hidricå, utilizarea dozei de litiu minime eficace,administratå în prizå unicå. Dacå poliuria este importantå,se vor administra diuretice tiazidice, sau care economisescpotasiu, scåzându-se doza de litiu, deoarece diureticul poatedetermina reten¡ia de litiu (Kaplan, 2000).

La administrare îndelungatå (de obicei peste 10 ani) potapårea efecte renale severe, ca fibroza intersti¡ialå cu scåde-rea progresivå a ratei de filtrare glomerularå, cre¿tereacreatininei sangvine ¿i, mai rar, insuficien¡å renalå.

Tratamentul cu litiu se poate asocia cu sindrom nefrotic.Pacien¡ii vor fi monitoriza¡i din punct de vedere al func-

¡iei renale, prin determinarea anualå a creatininei serice ¿ia volumului urinar pe 24 de ore.

Probele renale se vor efectua ¿i în afara determinårilorde rutinå, dacå apar manifeståri clinice care så sugerezeafectare renalå.

Efecte endocrinologiceLitiul poate determina efecte adverse tiroidiene ¿i para-

tiroidiene. Astfel, afecteazå func¡ia tiroidei, determinândscåderea pasagerå a concentra¡iei hormonilor tiroidienicirculan¡i. Poate determina gu¿å (la 5% dintre pacien¡iitrata¡i cu litiu), exoftalmie benignå, reversibilå, hipo- sauhipertiroidism.

La pacien¡ii trata¡i cu litiu se recomandå determinareaperiodicå a TSH.

Litiul poate determina ¿i fenomene de hiperparatiroi-dism ¿i, rar, adenom paratiroidian.

Efecte cardiaceEfectele litiului asupra cordului sunt similare celor

determinate de hipokaliemie ¿i se datoreazå înlocuiriipotasiului intracelular cu ioni de litiu. Constau în aplatizareaundei T pe ECG ¿i în deprimarea activitå¡ii nodului sinusal,cu aritmii sinusale consecutive, sincope sau chiar stop cardiac.

De¿i cele mai frecvente modificåri cardiace datoratelitiului sunt benigne, se impune monitorizare cardiacå, cuefectuarea ECG cel pu¡in o datå pe an.

Dieta hiposodatå, diureticele, inhibitorii enzimei de con-versie måresc cardiotoxicitatea litiului (Kaplan, 2000).


De asemenea, efectele adverse cardiace sunt poten¡atede dezechilibrele hidro-electrolitice ¿i de insuficien¡a renalå(V. Stroescu, 1993).

Efecte dermatologiceLitiul poate determina efecte adverse dermatologice cum

sunt acneea, cåderea pårului, rash ¿i agravarea psoriazisului.Aceste efecte par a fi dependente de dozå, råspunzând lamic¿orarea dozelor sau la schimbarea preparatului de litiu.

Apari¡ia acneei, de¿i nu este un efect grav, poate afectacomplian¡a la tratament mai ales la adolescent, ¿i în specialcând se asociazå ¿i cre¿terea în greutate (Kaplan, 2000).

Alte efecteTratamentul cu litiu poate determina cre¿tere ponderalå,

datoratå efectului asupra metabolismului glucidelor ¿i reten-¡iei hidrice (litiul poate determina edeme).

O dietå echilibratå, u¿or hipocaloricå ¿i exerci¡iile fizicepot atenua acest efect.

Intoxica¡ia cu litiu este gravå, fiind o mare urgen¡å me-dicalå, deoarece poate duce la leziuni cerebrale ireversibile¿i chiar la moarte. Tratamentul cu litiu se va opri imediat,iar pacientul va fi internat într-o sec¡ie de toxicologie sauterapie intensivå ¿i tratat de urgen¡å.

Primele semne ¿i simptome care trebuie så atragå aten¡iasunt tremorul important, o stângåcie excesivå a mi¿cårilor,disartrie, ataxie, vertij, bradipsihie, somnolen¡å, mioclonii,convulsii, sindrom confuzional cu agravare pânå la comå. Seasociazå simptome gastrointestinale, modificåri cardiovasculare¿i afectare renalå (Kaplan, 2000; D. Prelipceanu, 2003).

Tratamentul intoxica¡iei vizeazå îndepårtarea litiului dinorganism ¿i combaterea deshidratårii.

În cazul supradozei sau a intoxica¡iei voluntare cu litiu seîncearcå eliminarea medicamentului din tractul gastrointestinalprin administrarea de polistiren sulfonat sau polietilen-glicol.Administrarea de cårbune activat este contraindicatå.

Se poate face lavaj gastric folosind un tub de calibru mare(Kaplan, 2000).

Unii autori recomandå diurezå for¡atå, dar valoareaacesteia este controversatå.

Se va avea în vedere hemodializa, pentru cazurile celemai severe, aceasta fiind måsura cea mai eficace de înlå-turare rapidå a litiului seric. Dupå dializå, concentra¡ia litiu-lui poate cre¿te din nou, prin mobilizare din ¡esuturi, fiindnecesarå uneori o nouå dializå (Kaplan, 2000).


Simptomatologia neurologicå se poate ameliora în câtevazile de la normalizarea litemiei, întrucât litiul traverseazålent bariera hematoencefalicå.

La pacien¡ii cu istoric de intoxica¡ie cu litiu se contrain-dicå tratamentele ulterioare cu acest medicament (D. Prelip-ceanu, 2003).

5.4.6. Interac¡iunile medicamentoase ale litiuluiÎntrucât necesitatea administrårii cocncomitente cu litiul

a altor medicamente, pentru condi¡ii medicale sau simpto-matologia psihicå, este destul de frecventå, se impune cunoa¿-terea efectelor care pot apårea în urma ac¡iunii simultane aacestor medicamente. Vom prezenta în tabelul 5.5. princi-palele interac¡iuni medicamentoase ale litiului.

Medicamentul Efecte ale asocierii cu litiu

Neuroleptice

Antidepresive

AntiepilepticeAntiinflamatoarenesteroidiene

Diuretice tiazidice

Diuretice careeconomisesc K+Diuretice de ansåOsmotice (manitol,uree)Xantine (aminofilinå,cofeinå, teofilinå)Inhibitori aianhidrazei carbonice(acetazolamidå)Inhibitori ai enzimeide conversie aangiotensineiInhibitori ai canalelorde calciuMetronidazol,tetraciclinåMetildopaBicarbonat de sodiuIoduriPropranololul

Encefalopatie, agravarea efectelor extrapiramidale,precipitarea sindromului neuroleptic malign. S-auraportat ¿i modificåri ale eritrocitelor ¿i influen¡areareciprocå a concentra¡iei serice de medicamente(atât pentru neuroleptice, cât ¿i pentru litiu).Ocazional, sindrom serotonin-like (în asociere cuinhibitorii poten¡i ai serotoninei)Neurotoxicitate la asocierea cu CBZPot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului ¿i toxicitateasa, prin diminuarea secre¡iei renale (cu excep¡iaaspirinei)Pot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului ¿i toxicitateasa, prin diminuarea secre¡iei renale.Pot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului.

Nu modificå concentra¡ia litiului.Scad concentra¡ia litiului (cresc excre¡ia renalå).

Scad concentra¡ia litiului (cresc excre¡ia renalå).

Scad concentra¡ia litiului (cresc excre¡ia renalå).

Pot cre¿te concentra¡ia sericå a litiului ¿i toxicitateasa, prin diminuarea secre¡iei renale.

S-au raportat cazuri de neurotoxicitate.

Cresc concentra¡ia sericå a litiului.

NeurotoxicitateCre¿te eliminarea renalå a litiuluiSe cumuleazå efectele antitiroidieneProbabil cre¿te u¿or concentra¡ia sericå a litiului.

Tabelul 5.5.Interac¡iunile medicamentoase ale litiului

(dupå Kaplan ¿i Sadock, 2002)


5.4.7. Influen¡area testelor de laboratorLitiul nu modificå testele de laborator.

5.4.8. Utilizarea clinicå a litiuluiÎnainte de ini¡ierea tratamentului cu litiu, pacientului i

se va face un examen clinic complet ¿i determinåri de labo-rator, cuprinzând: hemograma, creatinina sericå, ionogramasericå, valorile TSH, T3 ¿i T4, efectuarea ECG (la femei seface ¿i un test de sarcinå).

La copil ¿i adolescent se recomandå ini¡ierea tratamen-tului cu 150 mg, cre¿terea lentå a dozelor cu 150 mg la 3-5 zile,pânå la ob¡inerea unei concentra¡ii serice a litiului cuprin-se între 0,6-1,2 mEq/l.

Doza de între¡inere variazå în limite destul de largi: varåmâne cea care va men¡ine litemia în cadrul intervaluluide mai sus, fiind administratå în douå sau trei prize pentrupreparatele standard ¿i în prizå unicå pentru preparatelecu eliberare lentå.

Dupå stabilirea dozei de între¡inere, concentra¡ia sericåa litiului se va determina periodic (diferi¡i autori recomandådeterminarea de rutinå a litemiei la intervale cuprinse între2 – 6 luni). De asemenea, se va determina litemia ¿i se vaexamina pacientul de câte ori se va suspiciona intoxica¡iacu litiu sau, dimpotrivå, un nivel scåzut al litemiei, ineficientdin punct de vedere terapeutic.

În cazul în care nu se ob¡ine un råspuns clinic satisfå-cåtor, în câteva såptåmâni, cu toate cå litemia s-a încadratîn intervalul standard, se va reconsidera tratamentul (intro-ducerea altui medicament cu efecte antimaniacale sauortotimizante); litiul se va întrerupe lent, prin scåderea trep-tatå a dozelor, timp de 1-2 såptåmâni.

Înainte de ini¡ierea tratamentului, atât pacientul cât ¿ifamilia acestuia, vor fi informa¡i cå varia¡iile aportului saupierderii de lichide ¿i såruri influen¡eazå concentra¡ia sericåa litiului, putând determina cre¿teri, respectiv scåderi aleacesteia:

• aportul excesiv de sodiu duce la scåderea concen-tra¡iei serice a litiului;

• dieta hiposodatå cre¿te concentra¡ia sericå a litiului,având poten¡ial toxic;

• pierderile excesive de apå (febrå, transpira¡ii abun-dente etc.) duc la cre¿terea concentra¡iei serice alitiului.


Familia va fi învå¡atå, de asemenea, så recunoascå sem-nele precoce ale unei posibile intoxica¡ii cu litiu ¿i så seprezinte la medic.

Litiul este, dupå cum am aråtat, un medicament anti-maniacal ¿i ortotimizant eficace. De asemenea, este ieftin ¿iu¿or de procurat, ceea ce face ca el så fie preferat deseoripentru tratamentul episoadelor maniacale, agresivitå¡ii ¿i aaltor tulburåri psihice ale copilului ¿i adolescentului, inclusivîn tratamentul de între¡inere în tulburarea bipolarå I.

Totu¿i, trebuie så ¡inem seama de indicele terapeuticmic al acestuia, de necesitatea unei monitorizåri riguroase,de efectele dezastruoase ale unei posibile intoxica¡ii ¿i sånu îl administråm decât atunci când avem siguran¡a cåfamilia va supraveghea administrarea corectå a tratamen-tului ¿i va aduce pacientul la medic, atât la toate controalelede rutinå cât ¿i de câte ori va observa vreun semn care arsugera o eventualå intoxica¡ie cu litiu.

5.5. Studii clinice

20 pacien¡i cu boalå bipolarå I ¿i 22 cu boalå bipolarå II,cu vârste cuprinse între 8 ¿i 18 ani, în medie 11,4 ani, aufost cuprin¿i într-un studiu publicat în 2000 de cåtre Kowatchet al.

Pacien¡ii au fost distribui¡i randomizat så primeascå timpde 6 såptåmâni tratament cu litiu, divalproex de sodiu saucarbamazepinå. Eficacitatea a fost în principal måsuratåcu CGI-I ¿i YMRS. Råspunsul a fost definit ca modificareascorului YMRS cu peste 50%.

Mårimea efectului a fost 1,63 pentru divalproex, 1,06pentru litiu ¿i 1,00 pentru carbamazepinå, ratele de råspunsfiind 53% pentru divalproexul de sodiu, 38% pentru litiu ¿i38% pentru carbamazepinå. Toate cele trei ortotimizanteau fost bine tolerate, fårå efecte adverse importante.

Divalproex, litiul ¿i carbamazepina au aråtat un efectimportant în tratamentul copiilor ¿i adolescen¡ilor cu boalåbipolarå I ¿i II în episod maniacal sau mixt.

Efecte secundareKowatch et al au studiat în 2000 la 20 pacien¡i cu boalå

bipolarå I ¿i 22 cu boalå bipolarå II, în vârstå de 8-18 ani, înmedie 11,4 ani, efectele litiului, valproatului ¿i carbama-zepinei. Toate cele trei ortotimizante au fost bine tolerate,fårå efecte adverse importante.

TRATAMENTUL ANXIOLITICªI SEDATIV-HIPNOTIC

LA COPIL ªI ADOLESCENT

6.1. Introducere

Anxioliticele sunt în prezent substan¡ele psihotrope celmai frecvent folosite, cu cel mai mare mumår de prescrip¡iiatât de cåtre psihiatri cât ¿i de cåtre speciali¿ti din multealte discipline.

Primul mare grup de anxiolitice folosite au fost barbi-turicele care au apårut la începutul anilor 1900 cu rol sedativ-hipnotic ¿i anticonvulsivant. Barbituricele cu duratå lungåde ac¡iune, precum fenobarbitalul, erau folosite pentrusedarea diurnå. Barbituricele cu duratå scurtå de ac¡iune¿i cu debut rapid al efectului, precum secobarbitalul, amo-barbitalul sau pentobarbitalul, erau folosite drept hipnotice.Fenobarbitalul este singurul barbituric care continuå så fiefolosit pe larg în tratamentul epilepsiei. El are o oarecareeficacitate în sedarea diurnå ¿i probabil ca anxiolitic. Darmul¡i pacien¡i descriu efectul såu anxiolitic mai degrabådisforic ¿i neplåcut, astfel cå folosirea lui este limitatå. Estefolosit ca sedativ cu duratå lungå de ac¡iune în unele pro-grame de dezintoxicare.

Mebrobamatul a fost introdus dupå aproape 60 ani caagent sedativ-hipnotic.

Dupå sintetizarea primelor benzodiazepine în 1955 ¿i desco-perirea proprietå¡ilor sedative, hipnotice ¿i anticonvulsivanteale clordiazepoxidului în 1957, anul 1959 a reprezentat apari¡iadiazepamului, care a fost pentru câteva decenii medicamentulcel mai utilizat. În prezent, benzodiazepinele acoperå peste90% din pia¡a mondialå a anxioliticelor.

Introduså în practica clinicå în 1987, buspirona este celmai important anxiolitic descoperit de la apari¡ia benzodia-zepinelor. De¿i a fost dezvoltatå ca agent antipsihotic, ea aînceput så fie folositå din ce în ce mai mult de cåtre psihi-atri în tratamentul anxietå¡ii, dupå ce primele primele studiiclinice i-au demonstrat calitå¡ile antianxioase.

6


6.2. Defini¡ie

Medicamentele anxiolitice ¿i hipnoinductoare sunt repre-zentate de substan¡e apar¡inând unor clase diferite de sub-stan¡e chimice care prezintå urmåtoarele categorii de efecteimportante pentru practica psihiatricå:

• efectul anxiolitic, sedativ, tranchilizant;• efectul hipnotic.Dar efectele anxioliticelor pot fi separate doar arbitrar,

deoarece în practicå sunt folosite în doze mici în timpul zileipentru anxietate, iar seara în doze mari pentru insomnie.

6.3. Clasificarea medicamentelor anxiolitice¿i hipnoinductoare

Prezentåm o clasificare a medicamentelor anxiolitice ¿i hipno-inductoare-sedative la realizarea cåreia au fost utilizate datedin Kaplan ¿i Sadock, 2002, Schatzberg A.F. et al, 1997 ¿i infor-ma¡ii din monografiile firmelor producåtoare (tabelul 6.1.).

6.4. Benzodiazepinele

6.4.1. Mecanismele farmacodinamiceale benzodiazepinelor

Benzodiazepinele î¿i exercitå ac¡iunea prin ameliorareatransmisiei GABA-ergice, ac¡iune realizatå prin blocareareceptorilor GABA postsinaptici. Acidul gabaaminobutiric(GABA) este cel mai important neurotransmi¡åtor inhibitor(Steven, 1995), iar prin jonc¡iunile func¡ionale pe care leare cu celelalte cåi de neurotransmi¡atori reprezintå placaturnantå a neuromedia¡iei cerebrale (Udri¿toiu et al, 2000).

Benzodiazepinele se leagå de receptorii benzodiazepiniciBDZ (descoperi¡i de Bossman, Braestrup, Squires, Moller¿i Okada în 1977) care sunt situa¡i pe receptorii GABA ceeace a dus la denumirea lor drept receptori GABA-BDZ (Young¿i Kunar, 1990). Existå mai multe tipuri de receptori GABA:GABA-A, B, C care sunt cupla¡i.

Blocarea receptorilor GABA-A (canale ionice pentruclor) determinå deschiderea canalelor ionice pentru clor ¿ipåtrunderea clorului în celulå, urmatå de depolarizareamembranei cu efect inhibitor. Efectul clinic este anxioliza.

Receptorul GABA-A are formå de rozetå, cu cinci subu-nitå¡i proteice grupate în jurul canalului de clor. Subunitå¡ilealfa 1, beta 2 ¿i gama 2 sunt codate de acela¿i cluster degene situate pe cromozomul 5.


Tabelul 6.1.Clasificarea medicamentelor anxiolitice ¿i hipnoinductoare

Ben

zodi

azep

ine

Alp

razo

lam

Xan

ax,

Hel

ex,

Fro

ntin

,A

lpra

zola

m,

Alp

rox

Ora

l:tb

.0,2

5;0,

5;1;

2m

gC

opii

pest

e2

ani¿

iado

lesc

en¡i:

0,25

-4A

dul¡i

:0,5

-4-1

0B

rom

azep

amLe

xota

nil,

Cal

mep

am,

Lexo

tan

Ora

l:tb

.1,5

;3;

6m

gC

opii

¿iad

oles

cen¡

i:1,

5-6

Adu

l¡i:4

,5-9

-18

Clo

rdia

zepo

xid

Nap

oton

,Li

brita

bs,

Libr

ium

Ora

l:cp

.5;

10;

25m

gP

aren

tera

lf20

mg/

ml

Cop

iipe

ste

6an

i¿ia

dole

scen

¡i:O

ral:1

0-30

Par

ente

ral1

0-10

0A

dul¡i

:10-

150

Clo

naze

pam

Riv

otril

,K

lono

pin,

Clo

notr

il-2

Ora

l:tb

.0,5

;1;

2m

gS

olu¡

iepi

cåtu

ri:2,

5mg/

ml

(1pi

cåtu

rå=0

,1m

g)

Cop

iiia

dole

scen

¡i:0,

25-3

Adu

l¡i:1

-6-8

-10

¿

Par

ente

ralf

1mg/

ml

Clo

raze

pat

Tra

nxen

eO

ral:

cp.3

,5;

5;7

,5;

10;

15m

gT

b.cu

elib

.pre

lung

itå11

,25

;22

,5m

gA

dul¡i

:15-

602

Dia

zepa

mD

iaze

pam

,Val

ium

,D

iaze

pam

desi

tinO

ral:

tb.2

;5;

10m

gP

aren

tera

lf5m

g/m

l;S

up5;

10m

gC

opii

pest

e6

luni

iado

lesc

en¡i:

1-10

Adu

l¡i:5

-40

¿

Est

azol

amP

roS

omO

ral:

tb.1

;2

mg

Adu

l¡i:1

-22

Flu

raze

pam

Dal

man

eO

ral:

cp.1

5;30

mg

Ado

lesc

en¡i

pest

e15

ani:

15-3

0se

ara

Adu

l¡i:1

5-30

sear

aH

alaz

epam

Pax

ipam

Ora

l:tb

.20;

40m

gA

dul¡i

:60-

1602

Lora

zepa

mA

tivan

,Lo

rivan

,Lo

rans

Ora

l:tb

.0,

5;1;

2m

g

Par

ente

ralf

2mg/

ml4

mg/

ml

Cop

ii,ad

oles

cen¡

i:0,

5-6

Adu

l¡i:1

-6

Cla

sa

De

nu

mir

ea

Co

mu

nå

Inte

rna¡i

on

alå

De

nu

mir

ea

co

me

rcia

låP

reze

nta

rem

g/z

i


Tabelul 6.1. (continuare)M

idaz

olam

Mid

azol

amV

erse

dP

aren

tera

lf5m

g/m

lC

opii,

adol

esce

n¡i:

0,15

-0,2

mg/

kgc

Adu

l¡i:5

-50

Nitr

azep

amN

itraz

epam

,M

ogad

onO

ral:

cp.2

,5m

gA

dul¡i

:5-1

0mg

sear

aC

opii,

adol

esce

n¡i:

2,5-

5m

gse

ara

Oxa

zepa

mS

erax

,S

eres

tra,

Oxa

zepa

mO

ral:

cp.1

0,15

;30

mg

Adu

l¡i:3

0-12

01

Pra

zepa

mC

entr

axO

ral:

cp.5

;10

;20

mg

Adu

l¡i:2

0-60

Qua

zepa

mD

oral

Ora

l:cp

.7,5

;15

mg

Adu

l¡i:7

,5-1

5se

ara2

Tem

azep

amR

esto

rilO

ral:

cp.7

,5;

15;

30m

gA

dul¡i

:7,5

-30

sear

a2

Tria

zola

mH

alci

onO

ralt

b.0,

125;

0,25

0mg

Adu

l¡i:0

,125

-0,2

5se

ara2

Zol

pide

mS

tilno

xO

ral:

tb.5

;10

mg

Ado

lesc

en¡i:

5-10

mg

sear

aA

dul¡i

:5-1

0m

gse

ara

Zal

eplo

nO

ral:

cp.5

;10

mg

Adu

l¡i:1

0m

gse

ara

Cic

lopi

rolo

neZ

opic

lon

Imov

ane

Ora

l:cp

.7,5

mg

Ado

lesc

enip

este

15an

i:3,

75

mg

sear

aA

dul¡i

:7,5

mg

sear

a¡

Azo

spiro

de-

cand

ione

Bus

piro

naB

uSpa

r,S

pito

min

Ten

sisp

esS

tres

siga

lO

ral:

cp.5

;10

mg

Ado

lesc

en¡i:

5-30

mg

Adu

l¡i:1

5-60

Bar

bitu

rice

Am

obar

bita

lA

myt

alO

ralt

b.30

,20

0m

gC

opii:

2-6m

g/k

gcpâ

nåla

100m

gA

dul¡i

:Sed

ativ

:100

-200

mg

Hip

notic

:50-

300m

gP

aren

tera

lf.2

50,

500m

g

Apr

obar

bita

lP

aren

tera

l40m

g/5m

lS

edat

iv:4

0-16

0mg

Hip

notic

:40-

120m

g2

But

abar

bita

lB

utis

olO

ralt

b.15

,30

,50,

100m

gC

opii:

2-6m

g/k

gcpâ

nåla

100m

gA

dul¡i

:Sed

ativ

:45-

120m

gH

ipno

tic:5

0-10

0mg

Par

ente

ral3

0mg/

5ml


Tabelul 6.1. (continuare)M

epob

arbi

tal

Meb

aral

Ora

ltb.

32,50

,10

0mg

Cop

iipâ

nåla

5an

i:16

-32

mg

de3-

4or

ipe/

ziC

opii

pest

e5

ani:

32-6

4m

gde

3-4

orip

e/zi

Adu

l¡i:S

edat

iv:6

6-30

0m

gH

ipno

tic:1

00m

gM

etoh

exita

lP

aren

tera

l500

mg/

50m

lA

dul¡i

:0,7

-1,2

mg/

kgpe

ntru

TE

C

Pen

toba

rbita

lN

embu

tal

Ora

ltb.

50,10

0mg

Adu

l¡i:S

edat

iv:6

0-10

0m

gH

ipno

tic:1

00-1

50m

gC

opii:

2-6m

g/kg

cpâ

nåla

100

mg

Par

ente

ral5

0mg/

ml2

0mg/

ml

Fen

obar

bita

lF

enob

arbi

tal

Ora

ltb.

8,15

,30

,60

,10

0mg

Par

ente

ral3

0,60

,65

,13

0mg/

ml,

20m

g5m

l

Cop

ii:1-

3m

g/kg

cA

dul¡i

:Sed

ativ

:30-

120

mg

Hip

notic

:100

-300

mg

Sec

obar

bita

lO

ralt

b.10

0mg

Par

ente

ral5

0mg/

ml

Cop

ii:3-

5m

g/kg

cS

edat

iv:1

00-3

00m

gH

ipno

tic:1

00m

g

Tio

pent

alT

iope

ntal

Nes

dona

lPen

tota

lP

aren

tera

lf0,

5;1

gC

opii

2-8

mg/

kgc

Adu

l¡i:i

v10

0-15

0m

g

Ant

ihis

tam

inic

ese

dativ

eH

idro

xizi

nH

idro

xizi

n,A

tara

x,V

ista

rilO

ral:

cp.2

5m

gC

opii

pest

e1

an:1

mg/

kgc/

ziC

opii

pest

e10

ani:

50-1

00A

dul¡i

:50-

100

Par

ente

ralf

.25m

g/m

l;50

mg/

mlI

mIv

lent

înso

lu¡ie

salin

åC

opii:

0,5

mg/

0,45

kgc;

Im:5

0-20

0m

g/zi

Iv:5

0-20

0

Dife

nhid

ram

ina

Ben

adry

lO

ral:

cp.2

5m

gS

irop:

12,5

mg/

ml

Par

ente

ralf

.10m

g/m

l;50

mg/

ml

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i:

25-3

00m

g10

0-20

0m

g3

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i:

5m

g/kg

c/24

ore

Im,iv

10-5

0-10

0mg

pânå

la40

0m

g/z

i



Clo

nidi

naC

atap

res

Ora

l:tb

0,1

0,2

0,3

mg

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i:

0,05

-0,3

mg

Adu

l¡i:0

,2-1

,2m

g

Car

bam

a¡i

Mep

roba

mat

Mep

roba

mat

Milt

own

Equ

anil

Ora

l:tb.

200,

400,

600

mg

Cop

ii6-

12an

i:20

0-40

0A

dole

scen

¡i:40

0-800

Adu

l¡i:4

00-8

00

Glu

tetim

ida

Glu

tetim

ida

Dor

iden

Ora

l:tb.

500m

gA

dul¡i

:250

-500

mg

sear

a2

Clo

ralh

idra

tC

lora

lhid

rat

Noc

tet

Ora

l:cp

.500

mg;

Sol

u¡ie

:500

mg/

ml

Sup

ozito

are

rect

ale:

324,

500,

648

mg

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i:

500-

1000

Adu

l¡i:5

00-2

000

Age

n¡i

nora

dren

ergi

ciP

ropr

anol

olIn

dera

l,P

ropr

anol

ol,

Ora

l:tb.

10,20

,40

,60

,80,

90m

gC

opii

¿iad

oles

cen¡

i:50

-160

mg/

zi(0

,8-2

,5m

g/kg

c/zi

)A

dul¡i

:60-

160

1P

reci

zåm

cå

unel

e in

dica

¡ii s

unt

în c

onfo

rmita

te c

u re

com

andå

rile

FDA

(Fo

od a

nd D

rugs

Adm

inis

tratio

n) d

in U

SA

¿i n

u se

sup

rapu

n cu

info

rma¡

iile

din

pros

pect

ele

med

icam

ente

lor

vala

bile

în

Rom

ânia

.2

Nu

exis

tå i

nfor

ma¡

ii de

spre

doz

ele

reco

man

date

la

copi

l ¿i

ado

lesc

ent.

3E

ffron

¿i

Free

dman

, 19

53;

Fish

, 19

60;

Kor

ein

et a

l, 19

71 c

ita¡i

de G

reen

W.H

., 19

96


Similar, legarea de receptorii GABA-C cre¿te permeabi-litatea pentru clor urmatå de cre¿terea cantitå¡ii de clor intra-celular, hiperpolarizarea neuronalå ¿i scåderea excitabilitå¡ii.

La nivelul receptorilor GABA-A existå mai multe cate-gorii de receptori BDZ:

– tipul I, care determinå afinitatea înaltå a receptorilorGABA-BDZ pentru clor ¿i sunt responsabili pentruefectul sedativ ¿i hipnoinductor.

– tipul II, care determinå o afinitate mai scåzutå a recep-torilor GABA-BDZ pentru clor ¿i care sunt situa¡i înhipocamp ¿i striat ¿i poten¡eazå efectul anxiolitic prindiminuarea secre¡iei DA (de exemplu alprazolamul).

Medicamentele anxiolitice ¿i hipnoinductoare pot ac¡ionaca agoni¿ti (benzodiazepinele) sau ca antagoni¿ti ai recep-torilor GABA-BDZ. Flumazenilul este singura benzodiaze-pinå prezentatå de noi care ac¡ioneazå prin antagonizareareceptorilor GABA-BDZ.

BDZ se leagå de receptorii GABA-BDZ ¿i induc modifi-cårile asupra canalului de clor, dar numai în prezen¡a GABA.BDZ scad necesarul de GABA la nivelul sinapsei. Existå com-pu¿i psihoactivi endogeni care se leagå specific de receptoriiGABA-A BDZ, facilitând sau inhibând neurotransmisia, pre-zen¡a lor justificând existen¡a subtipurilor receptoare. Defici-tul acestor compu¿i psihoactivi endogeni este o ipotezå înetiologia anxietå¡ii (Smith, 2001).

Blocarea receptorilor GABA-B (canale ionice pentru cal-ciu) are urmåtoarele efecte clinice: sedare, efect hipnoin-ductor, efect miorelaxant, ataxie.

6.4.2. Efectele clinice ale benzodiazepinelorPrincipalele ac¡iuni farmacodinamice ale benzodiazepi-

nelor sunt urmåtoarele: anxioliticå, sedativ-hipnoticå, miore-laxantå ¿i anticonvulsivantå.

Unele benzodiazepine mai prezintå ¿i alte efecte: efectantidepresiv (alprazolamul), timoreglator (clonazepamul),inductor al anesteziei (midazolam).

6.4.3. Mecanismele farmacocineticeale benzodiazepinelor

Administrarea benzodiazepinelor se face pe cale oralå,parenteralå i.m. sau i.v. ¿i intrarectalå.

Proprietå¡ile lipofilice ¿i hidrofilice ale substan¡elor in-fluen¡eazå debutul ¿i durata ac¡iunii lor prin influen¡area


absorb¡iei, distribu¡iei în ¡esutul adipos ¿i traversårii barie-rei hemato-encefalice.

Absorb¡ia. Majoritatea benzodiazepinelor sunt absorbitecomplet din tractul gastrointestinal. În cazul administråriiorale, diazepamul are absorb¡ia cea mai rapidå, cu timpul celmai scurt pânå la instalarea efectelor clinice, necesar în situa¡iileîn care se dore¿te anxioliza rapidå sau inducerea stårii de somn.Astfel, dupå administrarea oralå, unele benzodiazepine au oratå de absorb¡ie rapidå: diazepam, clonazepam, midazolam,

Tabelul 6.2.Efectele benzodiazepinelor (adaptat dupå Udri¿toiu T.,

Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)

MidazolamTriazolamAlprazolamBromazepamEstazolamHalazepamLorazepamOxazepamTemazepamClordiazepoxidClonazepamClorazepatDiazepamFlurazepamKetazolanNitrazepamPrazepamQuazepamZolpidemZaleplon

Substan¡aEfectul

Anxiolitic

+++++++++++++++++++++++++++++

Sedativ/hipnotic

+++++++

+++

+++++

+

+++++

+++

+++++++++

Anti-convulsivant

+

+

++

+

+++

+

+++

+

Miorelaxant

+

+

++

+++

Tabelul 6.3.Clasificarea benzodiazepinelor în func¡ie de efectul sedativ (dupå

Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000)BDZ cu efect sedativ slab Bromazepam

Tamazepam

BDZ cu efect sedativ mediu ClordiazepoxidClobazamCloxazolamDiazepamKetazolamMedazepamOxazepamAlprazolamPrazepamClotiazepin

BDZ cu efect sedativputernic (dependentde dozå) = high potent BDZ

ClorazepatLorazepamMidazolam


flurazepam, clorazepat, estazolam, quazepam, triazolam,zolpidem, zaleplon. Altele au o ratå de absorb¡ie intermediarå:alprazolam, lorazepam, clordiazepoxid, temazepam, halaze-pam. Existå unele benzodiazepine care au o ratå de absorb¡ielentå: oxazepam, prazepam.

Absorb¡ia oralå a zolpidemului ¿i zaleplonului poate fiîntârziatå de administrarea concomitentå cu alimentele.

Diazepamul este o substan¡å foarte lipofilå, difuzeazåfoarte rapid dupå administrarea i.v., iar efectul apare încâteva minute. Lorazepamul are lipofilie moderatå, efectulse instaleazå mai lent, dar persistå o perioadå mai îndelun-gatå. Este indicat în stårile de agita¡ie psihomotorie.

Lorazepamul ¿i midazolamul se absorb rapid dupå admi-nistrarea im. Debutul efectului midazolamului dupå admi-nistrarea i.m. este în 30 minute.

Benzodiazepinele au capacitate ridicatå de a traversa BHEprin difuziune pasivå, dependentå de liposolubilitate ¿i pH.

Timpul în care se atinge concentra¡ia plasmaticå maximådepinde de rata absorb¡iei. Cu cât timpul de absorb¡ie estemai lung, cu atât concentra¡ia plasmaticå maximå ¿i, conse-cutiv, efectele clinice se ating mai târziu.

Alprazolamul atinge concentra¡ia plasmaticå maximå în1-2 ore.

Clonazepamul atinge concentra¡ia plasmaticå maximåîn 1-2 ore.

Clordiazepoxidul atinge concentra¡ia plasmaticå maximåîn 2-4 ore dupå administrarea oralå, în 15-30 minute dupåadministrarea i.m. ¿i în 3-30 minute dupå administrarea i.v.

Zolpidemul ¿i zaleplonul ating concentra¡ia plasmaticåmaximå dupå 1,6 ¿i 1 ore.

Metabolizarea benzodiazepinelor se face la nivel hepaticunde sunt transformate în metaboli¡i activi sau inactivi.Urmåtoarele benzodiazepine: diazepam, clorazepat, clor-diazepoxid, halazepam, praxepam sunt transformate prinoxidare în metaboli¡i activi sub ac¡iunea enzimelor citocro-mului P 450 3A3/4 . Oxidarea este un proces consumatorde timp, motiv pentru care T½ al acestora este lung. Acestebenzodiazepine ac¡ioneazå prin intermediul metaboli¡ilorsau printr-o combina¡ie a substan¡ei cu principalii ei metabo-li¡i ob¡inu¡i în urma oxidårii: diazepamul ac¡ioneazå princombina¡ia diazepamului cu metaboli¡ii – desmethyldia-zepam ¿i methyloxazepam. Similar, clordiazepoxidul ac¡io-neazå prin combina¡ia clordiazepoxidului cu metaboli¡ii:


desmethylclordiazepoxid ¿i demoxepam. Clorazepatul, hala-zepamul ¿i prazepamul ac¡ioneazå metabolitul: desmethyl-diazepam.

Lorazepamul, oxazepamul, clonazepamul ¿i temazepa-mul sunt transformate prin conjugare directå în metaboli¡iinactivi. Datoritå timpului mai redus cerut de procesul deconjugare, T½ al acestor benzodiazepine este mai redus.

Alprazolamul ¿i triazolamul sunt metaboliza¡i prin oxi-dare ¿i transforma¡i în metaboli¡i activi.

Zolpidemul ¿i zaleplonul sunt metaboliza¡i rapid ¿i sunttransforma¡i în metaboli¡i inactivi.

Legarea de proteinele plasmatice a alprazolamului estede 80%.

Timpul de înjumåtå¡ire influen¡eazå durata de ac¡iune.Diazepamul, clordiazepoxidul, clonazepamul, clorazepatul,

flurazepamul, prazepamul, quazepamul, nitrazepamul autimpul de înjumåtå¡ire plasmatic cuprins între 30 ¿i 100 ore,având duratå lungå de ac¡iune. Ele se pot administra într-osingurå prizå.

Bromazepamul, lorazepamul, oxazepamul, estazolamul,halazepamul, temazepamul au timpul de înjumåtå¡ire cuprinsîntre 8 ¿i 30 ore. Se administreazå în 1- 2 prize zilnice.

Alprazolamul are un timp scurt de înjumåtå¡ire de 10-15h.Se administreazå în 2-3 prize zilnice.

Midazolamul ¿i triazolamul au un timp ultrascurt de înju-måtå¡ire, mai mic de 5h.

Zolpidemul ¿i zaleplonul au timpul de înjumåtå¡ire de2,6 ore respectiv 1 orå.

Benzodiazepinele cu timpul de înjumåtå¡ire lung se potadministra într-o singurå prizå, au varia¡ii mici ale concen-tra¡iei sangvine, au fenomene mai pu¡in severe ale sindro-mului de abstinen¡å. Dar medicamentul se poate acumula ¿ipot apårea fenomene psihomotorii ¿i sedare în timpul zilei.

Benzodiazepinele cu timp scurt de înjumåtå¡ire nu seacumuleazå ¿i nu produc sedare în timpul zilei, dar au feno-mene mai severe ale sindromului de abstinen¡å.

Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se atinge într-uninterval egal cu de 5 ori timpul de înjumåtå¡ire.

Alprazolamul atinge concentra¡ia de echilibru în 7 zile.Eliminarea se face în principal prin urinå: alprazolam,

clonazepam, clordiazepoxid.La pacien¡ii cu afectare renalå sau hepaticå este necesarå

ajustarea dozelor.


La copii ¿i adolescen¡i. Diazepamul a fost studiat dinperspectivå farmacocineticå developmentalå. Timpul deînjumåtå¡ire plasmaticå este mai rapid la copii: 17 ore ¿i lanou nåscu¡i: 17 ore în compara¡ie cu adul¡ii: 24 ore (Morseliiet al, 1978 citat de Clein P.D. ¿i Riddle M.A., 1996).

Kanto et al, 1978 (citat de Clein P.D. ¿i Riddle M.A., 1996),a aråtat ca diazepamul este metabolizat mai rapid la copii încompara¡ie cu adul¡ii. Schimbårile dependente de vârstå aleenzimelor microzomale hepatice sunt cea mai probabilå expli-ca¡ie a acestor diferen¡e. Benzodiazepinele care nu suntmetabolizate direct de enzimele microzomale hepatice înaintede conjugare nu prezintå aceste diferen¡e legate de vârstå.

6.4.4. Indica¡iile benzodiazepinelor la copil ¿i adolescentPânå nu demult, benzodiazepinele erau utilizate în psiho-

farmacologia copilului ¿i adolescentului doar pentru tratareatulburårilor legate de somn, pavorul nocturn ¿i automatismulambulator nocturn. Treptat, indica¡iile s-au extins ajungândså cuprindå ¿i tulburårile anxioase, care sunt principalele tulbu-råri ale copilului. Pe lângå acestea pe lista recomandårilor auintrat ¿i alte tulburåri, dar ¿i alte condi¡ii patologice care suntmen¡ionate în continuare. De asemenea, vârsta de la care sepot prescrie benzodiazepine la copii ¿i adolescen¡i a scåzut odatå cu acumularea experien¡ei clinice.

• Tulburåri de somn: Pavor nocturn, Automatism am-bulator nocturn/Somnambulism, Insomnie (Glick et al,1971; Rappaport et al,1978; cita¡i de Green W.H., 1996);

• Tulburåri anxioase: Fobia ¿colarå, Anxietate deseparare (Klein et al, 1980; Rappaport et al, 1978);Fobia socialå (Simeon ¿i Ferguson, 1985,); Atacuri depanicå (Pfefferbaum et al, 1987); Tulburare supra-anxioaså, Tulburare evitantå (Simeon ¿i Ferguson,1987; Simeon, 1992). Studiile men¡ionate au fost citatede Green W.H., 1996.

• Tulburarea obsesiv-compulsivå;• Tulburarea de stres post traumatic;• Pentru tratarea impulsivitå¡ii, auto- ¿i heteroagre-

sivitå¡ii, agita¡iei severe (Simeon ¿i Ferguson, 1985,cita¡i de Green W.H., 1996) când apar în urmåtoareletulburåri: Întârziere mintalå, episod maniacal, episodpsihotic (lorazepam, midazolam i.m.).

• Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie: Buspi-rona este citatå ca fiind eficientå în Tulburarea de


stres posttraumatic comorbidå cu tulburare de con-duitå (Ratey et al, 1991 ¿i Quaison et al, 1991 cita¡ide Green W.H., 1996);

• Ståri psihice caracterizate prin anxietate, tensiune,agita¡ie;

• Akatisia post-neurolepticå;• Tratamentul Sindromului de abstinen¡å la alcool,

droguri.

6.4.5. Contraindica¡iile benzodiazepinelorContraindica¡iile benzodiazepinelor sunt:• hipersensibilitate la benzodiazepine;• istoric de abuz de substan¡e;• miastenia gravis;• glaucom acut cu unghi îngust;• afectare hepaticå severå;• glaucom acut cu unghi îngust;• afectare renalå severå;• afectare severå a func¡iei respiratorii;• accident vascular cerebral acut;• porfirie;• boalå obstructivå cronicå pulmonarå.

6.4.6. Utilizarea clinicå a benzodiazepinelor la copii¿i adolescen¡i

Dozele de benzodiazepine diferå în func¡ie de tulburareacare este tratatå precum ¿i de severitatea simptomelor.

Dupå ob¡inerea efectului terapeutic, necesitatea conti-nuårii tratamentului trebuie periodic reevaluatå, datoritåriscului de apari¡ie a fenomenelor de toleran¡å, dependen¡å¿i sindromului de abstinen¡å, risc care cre¿te o datå cuprelungirea tratamentului.

ALPRAZOLAMLa copii ¿i adolescen¡i, dozele de alprazolam recoman-

date sunt de 0,25-4 mg/zi.Modul de administrare este în 2-3 prize pe zi.Se ini¡iazå tratamentul cu o dozå de 0,25-0,5 mg, de obicei

seara. Dacå este necesar, dozele se cresc treptat cu câte0,25 mg, la intervale de 2-7 zile pânå la doza optimå cuefect asupra simptomatologiei, dupå care se scad treptat.Se cresc ini¡ial dozele de searå. Nu se recomandå prelungireatratamentului mai mult de 4-6 såptåmâni.


Întreruperea tratamentului se face cu reducerea gradatåa dozelor, cu 25% din dozå pe såptåmânå.

Studiile citate în literaturå au administrat alprazolamulla copii ¿i adolescen¡i (cu vârste cuprinse între 7 ¿i 18 ani)pe perioade pe 4-6 såptåmâni. Dozele administrate au fostde 0,003-0,075 mg/kgc/zi, adicå 0,375-6 mg/zi. (Simeon ¿iFerguson, 1985, Pfefferbaum et al, 1987; Klein ¿i Last., 1989;Simeon, 1992 cita¡i de Green W.H., 1996)

CLORAZEPAMLa copii ¿i adolescen¡i, dozele recomandate sunt de

0,25-3 mg/zi.Modul de administrare este în 3 prize pe zi.La nou nåscu¡i ¿i copii mai mici de 10 ani ¿i sub 30 kg, se

ini¡iazå tratamentul cu o dozå de 0,01-0,03 mg/kgc/zi pânåla un maximum de 0,05 mg/kgc/zi, sub forma a 3 doze pezi. Dacå este necesar, dozele se cresc treptat cu câte 0,25-0,5 mg, la intervale de 3 zile, pânå când se atinge doza deîntre¡inere de 0,1-0,2 mg/kg/zi.

DIAZEPAMLa copii ¿i adolescen¡i, dozele de diazepam recomandate

sunt de 1-10 mg/zi.Modul de administrare este în 3-4 prize pe zi.La copiii mici, oral se administreazå 1-2 mg de 1-2 ori pe

zi. Se poate cre¿te cu pruden¡å pânå la 0,5 mg/kgc/zi. I.m.se administreazå 0,1- 0,25 mg o datå. Se repetå la nevoiedupå 15-30 minute.

La copiii mari, oral se administreazå 2 mg, 5 mg sau 10 mgde 3-4 ori pe zi.

I.m. sau i.v. se pot administra lent, cu multå pruden¡å,2-20 mg care se pot repeta dupå 3-4 ore.

CLORDIAZEPOXIDLa copii ¿i adolescen¡i, dozele orale recomandate sunt

de 10-30-100 mg/zi.Modul de administrare este în 3-4 prize pe zi.Se ini¡iazå terapia cu 10 mg pe zi în doze divizate. Se poate

cre¿te la nevoie pânå la 30 mg pe zi divizate în 2-3 doze.Parenteral, în caz de anxietate acutå, se administreazå

ini¡ial 50-100 mg i.m. sau i.v. Dacå este necesar, de repetå25-50 mg de 3-4 ori pe zi. Pentru fobie acutå sau reac¡ie depanicå, se administreazå ini¡ial 50-100 mg i.m. sau i.v., care


se repetå în 4-6 ore dacå este necesar. Pentru agita¡ia psihoticåacutå, se administreazå ini¡ial 50-100 mg i.m. sau i.v.

Urmåtoarele benzodiazepine sunt folosite la copil ¿iadolescent cu rol de hipnoinductor:

• Flurazepam 15-30 mg seara;• Nitrazepam: 2,5-5 mg seara;• Zolpidem: 5-10 mg seara;• Zopiclon: 3,75 mg seara.

6.4.7. Efectele secundare ale benzodiazepinelorÎn compara¡ie cu alte clase de substan¡e psihotrope,

benzodiazepinele au un profil relativ favorabil al efecteloradverse.

Cel mai frecvent efect advers care poate apårea estesedarea, care este par¡ial legatå de dozå ¿i care poate fireduså prin scåderea dozei. Benzodiazepinele pot producerar deficite cognitive u¿oare care pot afecta performan¡aacademicå. Trebuie cunoscut riscul de apari¡ie a afectåriicoordonårii motorii care poate apårea în timpul tratamen-tului cu benzodiazepine.

Alte efecte care se pot asocia cu consumul de benzo-diazepine la copil ¿i adolescent sunt fatigabilitatea, ataxia,vertijul, confuzia progresivå pânå la coma care poate apåreala dozele mari.

Rar, la copii ¿i adolescen¡i a fost raportatå apari¡ia uneireac¡ii paradoxale, reprezentatå de episoade de lipså de controlmarcatå ¿i dezinhibi¡ie: excita¡ie, cre¿terea anxietå¡ii, agre-siune ¿i ostilitate marcatå, insomnie, halucina¡ii, co¿maruri.

Administrarea benzodiazepinelor pentru insomnie sepoate înso¡i de apari¡ia unei stårii de somnolen¡å în timpulzilei urmåtoare.

A fost descriså apari¡ia unei cre¿teri paradoxale a agresi-vitå¡ii la persoanele cu leziuni cerebrale preexistente caresunt tratate cu benzodiazepine.

Dupå administrarea i.m. sau i.v. de midazolam poateapårea amnezie anterogradå de scurtå duratå (pacientulnu î¿i aminte¿te evenimentele care s-au produs în timpulefectului maxim al preparatului).

Coma hepaticå a fost descriså la persoanele cu afectarehepaticå cårora li s-au recomandat benzodiazepine mai alesrepetat sau în doze mari.

Benzodiazepinele trebuie administrate cu precau¡ie lapersoanele cu boalå obstructivå cronicå pulmonarå, cårora


le pot provoca depresie respiratorie cu alteråri semnificativeclinic ale respira¡iei pânå la apnee.

Din fericire, benzodiazepinele au limite de siguran¡å largi,astfel cå decesul a fost raportat rar în urma ingestiei doar aacestor substan¡e. Cele mai multe decese au fost conco-mitente consumului de benzodiazepine asociat cu alcool sauantidepresive triciclice.

Simptomele intoxica¡iei cu benzodiazepine sunt: confuzie,vorbire neclarå, ataxie, somnolen¡å, dispnee, hiporeflexie.

Alprazolamul poate stimula apetitul cu cre¿terea în greutate.Apari¡ia reac¡iilor alergice la tratamentul cu benzo-

diazepine este rarå, fiind descriså apari¡ia de rash maculo-papular ¿i prurit generalizat.

Fenomenele de toleran¡å, dependen¡å¿i sindromul de abstinen¡åAdministrarea repetatå a benzodiazepinelor duce la

adaptarea receptorilor postsinaptici cu apari¡ia fenomenuluide toleran¡å, care necesitå cre¿terea dozelor pentru a ob¡ineefectul anxiolitic, ¿i cu riscul de apari¡ie a fenomenului dedependen¡å, deci poten¡ial toxicomanic.

Benzodiazepinele au risc scåzut de a determina apari¡iafenomenelor de toleran¡å, dependen¡å sau sindrom deabstinen¡å când sunt administrate perioade scurte, 1-2 såp-tåmâni. Dar existå persoane la care s-a semnalat cre¿tereaanxietå¡ii a doua zi dupå o singurå dozå de benzodiazepine.

Apari¡ia sindromului de abstinen¡å depinde de durataterapiei, de doza administratå, de timpul de înjumåtå¡ire albenzodiazepinei, de rata cu care a fost întreruptå administra-rea. Simptomele sindromului de abstinen¡å (dupå Roy-ByrneP.P. ¿i Hommer D., 1988 cita¡i de Kaplan ¿i Sadock, 2002) sunt:anxietate, iritabilitate, insomnie, obosealå, cefalee, tremor,spasme sau dureri musculare, sudora¡ie, ame¡eli, dificultå¡i deconcentrare, pânå la simptome severe: depresie, delir, convulsii,depersonalizare, alteråri ale percep¡iei mediului înconjuråtor,percep¡ie senzorialå crescutå (miros, luminå, gust, sim¡ tactil),percep¡ie anormalå sau senza¡ie de mi¿care. Sindromul deabstinen¡å se dezvoltå la persoanele care au primit doze maride benzodiazepine, perioade îndelungate de timp. Oprireabruscå a administrårii benzodiazepinelor cu timp de înjumåtå¡irescurt poate determina apari¡ia simptomelor severe ale sindro-mului de abstinen¡å. Instalarea sindromului de abstinen¡å poateapårea dupå 1-2 såptåmâni în cazul benzodiazepinelor cu timp


de înjumåtå¡ire lung. Întreruperea tratamentului cu alprazolampoate determina rapid instalarea unui sindrom de abstinen¡åsever, de aceea este necesarå oprirea lentå a medicamentului,cu un ritm de 25% pe såptåmânå.

6.4.8. Interac¡iunile medicamentoaseale benzodiazepinelor

Datele referitoare la interac¡iunile benzodiazepinelor cualte medicamente provin din studiile efectuate la adult. Vomprezenta interac¡iunile benzodiazepinelor atât cu medica-mentele psihotrope cât ¿i cu alte medicamente (tabelul 6.4.).

6.5. Buspirona

6.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale buspironeiBuspirona este o azospirodecandionå.

Tabelul 6.4.Interac¡iunile medicamentoase ale benzodiazepinelor (adaptat

dupå Udri¿toiu T., Marinescu D., Gheorghe M.D., 2000; Kaplan ¿iSadock, 2002)

Substan¡a Efectul

Deprimante SNC: barbiturice, alcool,antidepresive triciclice si tetraciclice,neuroleptice, opioide, antihistaminice

Sedare, depresie respiratorie

Clozapinå Delir

Cimetidina, disulfiram, izoniazida,estrogenii, contraceptivele orale

Cresc concentra¡iile plasmaticediazepam, clordiazepoxid, cloraze-pat, flurazepam, prazepam,prazepam, halazepam

Clonazepam, litiu, antipsihotice Ataxie, dizartrie

Cimetidina Cre¿te concentra¡ia plasmaticåzalepon

Nefazodona, fluvoxamina Cresc concentra¡ia plasmaticåalprazolam, triazolam. Asociereanefazodonå-triazolam necesitåreducerea dozei cu 75%. Asociereanefazodonå-alprazolam necesitåreducerea dozei cu 50%

Carbamazepina Scade concentra¡ia plasmaticåalprazolam

Antiacidele, alimentele, nicotina Cresc metabolizarea benzodiaze-pinelor ¿i le scad concentra¡iaplasmaticå

Rifampicina, fenitoina, carbamaze-pina, fenobarbitalul

Cresc metabolismul zaleponului

Benzodiazepinele Cresc concentra¡iile plasmaticefenitoinå, digoxin


Mecanismul de ac¡iune al buspironei nu este completelucidat încå.

Buspirona nu se leagå de complexul receptor GABA- ben-zodiazepinic, astfel cå în acest moment se cunoa¿te cå efectulanxiolitic al buspironei nu se explicå prin ac¡iunea ei asupraacestui complex receptor.

Buspirona ac¡ionezå ca agonist asupra receptorilor 5HT1A,ac¡iune care este asociatå cu efectele sale antiagresiune ¿i cucele anxiolitice.

De asemenea, buspirona are afinitate pentru receptoriidopaminergici D2 la nivelul cårora ac¡ioneazå atât ca agonistcât ¿i ca antagonist. Prin ac¡iunea asupra acestor receptori,buspirona influen¡eazå transmisia serotoninergicå ¿i dopa-minergicå cerebralå.

Administrarea buspironei nu s-a asociat cu apari¡ia simp-tomelor sindromului de întrerupere.

Se pare cå buspirona prezintå poten¡ial de abuz scåzutchiar la persoanele cu risc crescut fa¡å de dependen¡a dedroguri.

La doze terapeutice, buspirona are efecte sedative maireduse decât benzodiazepinele.

Spre deosebire de benzodiazepine, care au efect anxio-litic imediat, buspirona necesitå un timp de 1-2 såptåmânipentru dezvoltarea efectului såu anxiolitic.

6.5.2. Mecanismele farmacocinetice ale buspironeiAdministrarea buspironei se face pe cale oralå.Absorb¡ia buspironei din tractul gastrointestinal este

rapidå. Alimentele nu interferå absorb¡ia.Concentra¡ia plasmaticå maximå se atinge în 40-90 mi-

nute dupå administrarea oralå. Metabolizarea buspironei se face intens la primul pasaj

hepatic. Buspirona este transformatå prin oxidare în câ¡ivaderiva¡i hidroxila¡i ¿i într-un metabolit activ: 1-pirimidinil-piperazina.

Legarea de proteinele plasmatice este de 95%.Timpul de înjumåtå¡ire este de 2-11 ore. Buspirona se

administreazå sub forma a 3 doze zilnice.Concentra¡ia plasmaticå de echilibru se atinge în câteva

zile.Eliminarea se face prin urinå 60% ¿i prin fecale 40%.La pacien¡ii cu afectare renalå sau hepaticå este necesarå

ajustarea dozelor.


6.5.3. Indica¡iile buspironei la copil ¿i adolescent• Tulburåri anxioase: Fobia ¿colarå, Tulburare supra-

anxioaså (Kranzer, 1988 citat de Green W.H., 1996);• Tulburarea de Stres Post Traumatic;• Pentru tratarea auto- ¿i hetero- agresivitå¡ii la pacien¡ii

cu întârziere mintalå sau boli organice cerebrale sauleziuni traumatice (Ratey et al, 1989, 1991 cita¡i de GreenW.H., 1996);

• Tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie: Buspironaeste citatå ca fiind eficientå în Tulburarea hiperkineticåcu deficit de aten¡ie comorbidå cu tulburare de conduitå(Ratey et al, 1991 ¿i Quaison et al, 1991 cita¡i de GreenW.H., 1996);

• Comportamentul hiperkinetic la pacien¡ii cu TulburareAutistå (Realmuto et al, 1989 cita¡i de Green W.H., 1996);

• Ståri psihice caracterizate prin anxietate, tensiune, agita¡ie.

6.5.4. Contraindica¡iile buspironei• hipersensibilitate la buspironå;• afectare hepaticå severå;• afectare renalå severå.

6.5.5. Utilizarea clinicå a buspironei la copii¿i adolescen¡i

Doze: 15-60 mg/zi.Modul de administrare este în 3 prize pe zi.Tratamentul de ini¡iere: se începe cu 5 mg/3 ori pe zi. Dacå

este necesar, se cre¿te doza treptat, cu câte 5 mg, la intervalede 2-4 zile pânå la doza ¡intå de 15-60 mg/zi.

La adolescen¡i, dozele de buspironå recomandate suntde 5-30 mg/zi. Se ini¡iazå tratamentul cu o dozå de 2,5-5 mgde 2-3 ori. Dacå este necesar, dozele se cresc treptat cu câte5 mg, la intervale de 2-4 zile pânå la doza ¡intå de 5-30 mg/zi.

Studiile citate în literaturå au administrat buspirona lacopii ¿i adolescen¡i (cu vârste cuprinse între 8 ¿i 18 ani) peperioade pe 4 såptåmâni. Dozele administrate au fost de5-15 mg/zi. (Kranzer, 1988; Ratey et al, 1989, 1991; Realmutoet al, 1989 cita¡i de Green W.H., 1996).

6.5.6. Efectele adverse ale buspironeiEfectele adverse raportate în urma tratamentului cu

buspironå, îndeosebi la adult, sunt cefalee, grea¡å, ame¡eli,insomnie. Buspirona nu se asociazå cu sedare.


6.5.7. Interac¡iunile medicamentoase ale buspironeiTratamentul anxiolitic la copil ¿i adolescent: datele refe-

ritoare la interac¡iunile buspironei cu alte medicamenteprovin din studiile efectuate la adult.

Tabelul 6.5.Interac¡iunile medicamentoase ale buspironei (dupå Kaplan ¿i

Sadock, 2002)Substan¡a Efectul

Nefazodonå, eritromicinå, itraconazol Cresc concentra¡ia plasmaticåa buspironei

Buspironå ¿i haloperidol Cre¿te concentra¡ia plasmaticåa haloperidolului

Buspironå ¿i IMAO Nu se administreazå împreunå

MEDICAMENTELE NEUROTROFICELA COPIL ªI ADOLESCENT

7.1. Defini¡ie

Conceptul ¿i defini¡ia medicamentelor nootrope au fostpropuse pentru prima datå în 1972 de C.E. Giurgea, principalulcercetåtor care a studiat piracetamul ¿i cercetåtorul coordo-nator al UCB, firma belgianå care a lansat piracetamul. Princi-palele tråsåturi care definesc un medicament neurotrofic sunt:• sporirea, cel pu¡in în anumite condi¡ii, a achizi¡iilor de învå-

¡are, ca ¿i sporirea rezisten¡ei comportamentelor învå¡atela diver¿ii agen¡i care au tendin¡a de a le perturba;

• facilitarea fluxului de informa¡ie interemisferic;• sporirea par¡ialå a rezisten¡ei generale a creierului, ¿i

în mod special a rezisten¡ei la injuriile fizice ¿i chimice;• cre¿terea eficacitå¡ii mecanismelor de control cortico-

subcorticale;• absen¡a efectelor secundare negative comune ale medi-

camentelor psihotrope (Giurgea and Salama 1977).

7.2. Clasificarea neurotroficelor

În realizarea acestei clasificåri am folosit informa¡ii dinarticolele ¿i monografiile ce pot fi consultate pe site-urileinternet precum ¿i monografiile substan¡elor neurotroficeoferite de firmele producåtoare sau publicate în AgendaMedicalå (tabelul 7.1.).

7.3. Piracetamul

Piracetamul este un derivat al acidului gamaaminobutiric(Stroescu V. et al, 1999).

7.3.1. Mecanismele farmacodinamice ale piracetamuluiPiracetamul faciliteazå transferul interemisferic de infor-

ma¡ie, cre¿te eficien¡a sistemelor colinergice ¿i catecolami-nergice din creier, produce modificåri metabolice: dimi-

7


Tabelul 7.1.Clasificarea neurotroficelor

Pira

ceta

mN

ootr

opil,

Pira

ceta

m,

N-P

irace

-ta

m,

Pyr

amen

,P

irace

bral

,S

tam

inO

ral:

Cp

400,

800

mg

Par

ente

ral:

f.1m

g/5m

lC

opii

¿iad

oles

cen¡

i:12

00m

g/zi

Adu

l¡i:2

400

mg/

zi

Piri

tinol

Piri

tinol

,E

ncep

habo

l,E

nerb

ol,

Enc

epha

bolf

orte

Ora

l:cp

100m

gC

opii

¿iad

oles

cen¡

i50-

300

mg/

ziA

dul¡i

:600

mg/

ziV

inca

min

aV

inca

min

a,O

xybr

al,O

xybr

alS

RO

ral:

cp10

mg

cp30

mg

Par

ente

ral:

f.10

mg/

ml

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i3

0m

g/zi

Adu

l¡i:1

0-60

-80

mg/

zi

Piri

doxi

naP

irido

xine

,P

irido

xine

Hid

ro-

chlo

ride,

Vita

min

aB

6,B

edox

inO

ral:

cp0,

250g

Par

ente

ral:

f.0,

050g

/2m

l0,2

50g/

5ml

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i2

0-50

mg/

ziA

dul¡i

:50-

250

mg/

zi

Gin

kgo

Bilo

baE

Gb7

61T

anak

an,B

ilobi

l,G

inkr

fort

,T

ebok

anfo

rt,G

inse

ngO

ral:

cp40

mg

Sol

u¡ie

buva

bilå

:40m

g/m

lC

opii

¿iad

oles

cen¡

i:40

mg/

ziA

dul¡i

:120

mg/

ziA

min

oaci

zies

enia

li¡

Cer

ebro

lisyn

Par

ente

ral:

f1,5

,10

ml

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i:

1f/s

pt.,

10s

pt.

åå

Am

inoa

cizi

esen

iali

+H

idro

xico

bala

min

a¡

Ton

otil-

NO

ral:

f10m

lS

olu¡

iadi

nfio

lå:

l-fos

fotr

eoni

na20

mg

l-glu

tam

ina

75

mg

hidr

oxic

obal

amin

a50

0mg

Pul

bere

ade

sub

capa

c:l-f

osfo

serin

a60

mg

l-arg

inin

aH

Cl1

50m

g

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i1

f/zi

Adu

l¡i:1

-2f/

zi

Pre

para

tepl

ante

Men

tat

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i2

cp/z

iN

ou-n

åscu

¡i:1

lingu

ri¡å

/zi

Cop

ii:2

lingu

ri¡e

/zi

Adu

l¡i:4

cp/z

i

Den

um

irea

co

mu

nin

tern

aio

nal

å¡

åD

en

um

irea

co

merc

ialå

Mo

dd

ep

rezen

tare

/c

id

ead

min

istr

are

åM

od

de

ad

min

istr

are

Ora

l:cp

,si

rop

flaco

nde

200m

gB

acop

am

onni

eri2

16m

gC

ente

llaas

iatic

a70m

gW

ithan

iaso

mni

fera

52m

gE

volv

ulus

alsi

noid

es52

mg

Nor

dost

achy

sja

tam

ansi

52m

gV

aler

iana

wal

lichi

i50m

gE

mbe

liarib

es50

mg

Pru

nus

amyg

dalu

s50

mg


Tabelul 7.1. (continuare)A

coru

sca

lam

us42

mgh

Tin

ospo

raco

rdifo

lia36

mg

Ter

min

alia

cheb

ula

36m

gE

mbl

ica

ofic

inal

is36

mg

Oro

xylu

min

dicu

m32

mg

Cel

astr

spa

nicu

latu

s32

mg

Orc

his

mas

cula

18m

gM

acun

apr

urie

ns18

mg

Elle

taria

card

amom

um18

mg

Ter

min

alia

arju

na18

mg

Foe

nicu

lum

vulg

are

18m

gIp

omoe

adi

gita

ta18

mg

Zin

gibe

rof

ficin

ale1

4mg

Ter

min

alia

belli

rica

14m

gM

yris

tica

frag

rans

14m

gS

yzyg

ium

arom

atic

um10

mg

Liv

52O

ralT

b.S

irop

flaco

n10

0-20

0m

lP

icåt

urif

laco

n60

-120

ml

Tab

lete

:Cop

ii:1-

2tb

.de

3-4

orip

ezi

Adu

l¡i:2

-3tb

.de

3-4

orip

ezi

Siro

p:C

opii:

1/2

lingu

ri¡å

(2,5

ml)

de2

orip

ezi

Adu

l¡i:1

,5lin

guri¡

å(7

,5m

l)de

2or

ipe

ziP

icåt

uri:

Nou

-nås

cu¡i:

5-10

pic.

de3

orip

ezi

copi

i:10

-20

picå

turi

de3

orip

ezi

Bon

nisa

nO

ral:

siro

pfla

con

de12

0ml

Pic

åtur

i:fla

con

de30

ml

Siro

p:N

ou-n

åscu

t:1/

4-1/

2(1

,25-

2,5m

l)lin

guri¡

åde

3-4

orip

ezi

Cop

ii1-

6lu

ni:1

lingu

ri¡å

(5m

l)de

3-4

orip

ezi

Cop

ii6-

12lu

ni:2

lingu

ri¡e

(10m

l)de

3-4

orip

ezi

Cop

ii2

ani:

2-3

lingu

ri¡e(

10-1

5ml)

de3-

4or

ipe

ziP

icåt

uri:

Nou

-nås

cut:

5-10

pic.

de3-

4or

ipe

ziC

opii

1-6

luni

:10-

20pi

cåtu

ride

3-4

orip

ezi


Tabelul 7.1. (continuare)G

erifo

rte

Ora

lTb.

Siro

p20

0ml

Tab

lete

1-2

tb.d

e2

orip

ezi

Siro

p1

lingu

ri¡å

(5m

l)de

1-2-

3or

ipe

zi

Leci

tinå

Leci

thin

Leci

tinå

Asc

olec

itin

Asc

olec

itin

fort

e

Leci

tinå

+vi

tam

ina

DP

olen

olec

itin

Ora

l:cp

600m

gG

ranu

le20

%T

b.5,

3g:l

eciti

napu

lber

e25

0mg

acid

asco

rbic

100m

gle

citin

åpu

lber

e50

0mg,

acid

asco

rbic

200m

gG

ranu

le10

0g:l

eciti

nåve

geta

lå10

g,po

len

deal

bine

50g,

mie

real

bine

15g

Cap

sule

:1cp

/zi

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i:

1-3

lingu

rite

/zi

Adu

l¡i:3

lingu

ri¡e

/zi3

-6tb

/zi

1,5

3tb

/zi

Cop

ii:1-

2lin

guri¡

e,di

min

ea¡a

Adu

l¡i:3

lingu

ri¡e/

zi

Mec

losu

lfona

tR

omen

erO

ral:

dj.1

00m

gC

opii

¿iad

oles

cen¡

i:2-

6dj

/zi;

Adu

l¡i:3

-9dj

/zi

Mec

losu

lfona

tR

omen

erO

ral:

dj.1

00m

gC

opii

¿iad

oles

cen¡

i:2-

6dj

/zi

Adu

l¡i:3

-9dj

/zi

Col

ina

glic

erof

osfa

tG

liatin

Glia

tin10

00O

ral:

cp40

0mg

1-3

cp/z

i1

fiolå

/zi

Mec

lofe

noxa

tM

eclo

feno

xat

Ora

l:cp

100

mg

Cop

ii¿i

adol

esce

n¡i:

3-6

cp/z

iA

dul¡i

:6-1

2cp

/zi

Gin

seng

Gin

seng

,G

inse

ngto

nic

Gin

savi

t,V

itagi

nsV

2Plu

sO

ralC

p.40

mg

gins

eng

Ora

lCp.

50m

ggi

nsen

g1-

3cp

/zi

1-2

cp/z

iM

ultiv

itam

ine

Mul

tirov

ital

Mul

tivita

min

eM

ultiv

itam

ins

'Peo

ples

choi

ce'

One

ada

ym

ultiv

itam

ine

Bab

y,Ju

nior

One

tabl

etda

ilyO

neta

blet

daily

+F

e

Ora

lTb.

Ora

lcp.

Ora

lcp.

Ora

lDj.

Ora

lDj.

Cop

iisu

b12

ani:

1/2

tb/z

iA

dole

scen

¡i¿i

adul

¡i:1

tb/z

iC

opii

pest

e4

ani:

1cp

/ziA

dul¡i

:1-2

cp/z

iC

opii

1cp

mas

ticab

il/z

iA

dul¡i

:1cp

/zi

1-2

dj/z

i1d

j/zi

Par

ente

ralf

.de

4ml2

50m

g/m

l



Mul

timin

eral

eP

olim

iner

aliz

antS

Glu

cono

lact

atde

calc

iusi

mag

nezi

uC

alci

u20

0B

eroc

caca

lciu

mB

eroc

caca

lciu

¿im

agne

ziu

Cal

-C-v

itaC

alci

ufo

rte,

Cal

ciu

fort

e50

0C

alci

ugr

anul

at,C

alci

ula

ctic

Ora

lDj.

Par

ente

rali

mF

2m

lglu

cono

lact

atde

calc

iu¿i

mag

nezi

u5%

Ora

lCp.

efer

vesc

ente

200m

gO

ralC

p.ef

erve

scen

teO

ralC

p.ef

erve

scen

teO

ralC

p.

2-4

dj./z

i1-

2F

/zi

Cop

ii:2-

3cp

/zi;

Adu

l¡i:4

cp/z

i1-

2cp

/zi

1-2

cp/z

i1

cp/z

i

Vita

min

e+su

bsta

n¡e

min

eral

e¿i

olig

oele

men

teS

upra

dyn

Sup

ral

Mul

timin

eral

eV

itam

axO

ptic

alM

agne

B6

Pik

ovit

Vi-d

aylin

-MU

psav

itm

ultiv

itam

ins

Ora

lcp.

efer

vesc

ente

,dj

.,cp

.O

ralc

p.

Ora

lcp.

Ora

lcp.

efer

vesc

ente

Ora

ldj.,

solu

¡iebu

vabi

lå

Cop

iipe

ste

12an

i¿ia

dul¡i

:1cp

/zi

1cp

/zi

1cp

/zi

1-2

cpde

3or

i/zi

Dra

jeur

i:C

opii

pest

e6

ani(

20kg

):10

-30m

g/kg

c/zi

(4-6

dj.)

Adu

l¡i:8

dj./z

iS

olu¡

ie:c

opii

¿isu

gari

pest

e1

an(1

0kg)

:1-3

f./z

i;A

dul¡i

:3f/z

iV

itam

ine+

subs

tan¡

em

iner

ale

¿iol

igoe

lem

ente

+al

tele

Vita

max

Roy

alJe

llyA

slav

itali

nfan

tilA

pila

rnil

prop

.

Ora

lCp.

Ora

lCp.

100,

200,

600m

gO

rald

j.

1cp

./zi

Cop

ii:10

0m

g/zi

;A

dul¡i

:100

-600

mg

/zi

Cop

ii:1-

3dj

/zi;

Adu

l¡i:3

-8dj

/zi

Dea

nol-a

cegl

utam

atR

isat

arun

Ora

lsol

u¡ie

:fbu

vabi

leC

opii

10-2

0K

g:1/

2f

1-2

/z;A

dul¡i

:1f1

-4/z

i

Vip

lex

San

a-S

olE

lect

ovit

Pol

ivita

min

izan

tSV

itam

inB

com

plex

9vi

taR

ovita

lC

Vi-d

aylin

Bio

vita

lM

ulti-

tabs

Ora

lcp.

Ora

lSol

u¡ie

Ora

lcp.

Ora

lDj.

Ora

lSol

u¡ie

Ora

lTb.

efer

vesc

ente

2-4

cp./z

iC

opii

pest

e6

såpt

åmân

i:2

lingu

ri¡e(

10m

l)/zi

2-4

cp./z

i2-

4dj

./zi

Cop

iim

ici:

1/4

-1/

2lin

guri¡

e/zi

Cop

ii:

1-2

lingu

ri¡e/

ziA

dul¡i

:2-3

lingu

ri¡e/

ziC

opii

4-12

ani:

1/2

tb./

ziA

dul¡i

:1tb

./zi


nueazå consumul neuronal de oxigen, favorizeazå ardereaglucozei, favorizeazå formarea de ATP ¿i activitatea G-6PDfårå cre¿terea producerii de lactat.

Piracetamul ac¡ioneazå la nivelul sistemului nervos cen-tral ca agent nootropic, având urmåtoarele ac¡iuni: prote-jeazå cortexul cerebral împotriva agresiunii/hipoxiei, cre¿teconcentra¡ia de ATP în neuroni, favorizeazå sinteza protei-nelor cerebrale, influen¡eazå pozitiv conductibilitateanervoaså, favorizeazå procesele mintale, amelioreazå proce-sele de învå¡are ¿i de memorizare, cre¿te rezisten¡a celu-lelor cerebrale la hipoxie.

7.3.2. Indica¡iile piracetamului la copil ¿i adolescentIndica¡iile piracetamului la copil ¿i adolescent sunt:• sechele psihoafective ale encefalopatiilor;• întârziere mintalå;• tulburåri de comportament;• tulburåri de adaptare;• sechele post accidente vasculare cerebrale, sindroame

posttraumatice, dupå interven¡ii chirurgicale cra-niene;

• tulburåri de comportament în epilepsie.

7.3.3. Contraindica¡iile piracetamuluiContraindica¡ia administrårii piracetamului este re-

prezentatå de insuficien¡a renalå severå. În cazul prezen¡eiunei afec¡iuni hepatice cronice, în insuficien¡a renalå moderatå¿i la pacien¡ii cu epilepsie se administreazå cu pruden¡å.

7.3.4. Utilizarea clinicå a piracetamului la copil¿i adolescent

Copii ¿i adolescen¡i: 1200 mg/zi.Mod de administrare. Se administreazå pe cale oralå în

trei prize a câte 400 mg, în timpul sau dupå maså, cu multlichid. Durata tratamentului este de 4-6 såptåmâni sau maimult, pânå la câteva luni, în afec¡iunile cronice. La pacien¡iicu insuficien¡å renalå doza se reduce pânå la o jumåtatesau un sfert.

7.3.5. Efectele secundare ale piracetamuluiÎn timpul tratamentului cu piracetam pot så aparå agita¡ie

psihomotorie, dereglåri ale somnului reprezentate mai ales deinsomnie, dar ¿i somnolen¡å, excita¡ie sexualå, agresivitate,


manifeståri depresive, cre¿terea apetitului, cre¿tere în greutate,tulburåri la nivelul tractului digestiv: hipersaliva¡ie, grea¡å,vårsåturi, diaree, gastralgii. Foarte rar au fost semnalate ame¡eli,modificåri ale tensiunii arteriale, reac¡ii alergice. În modexcep¡ional, la pacien¡ii predispu¿i, poate så aparå o scådere apragului convulsivant, ceea ce determinå supraveghereapacien¡ilor care primesc tratament anticonvulsivant.

7.3.6. Interac¡iunile medicamentoase ale piracetamuluiPot apårea la utilizarea piracetamului în asociere cu am-

fetaminele, neurolepticele (apari¡ia de manifeståri hiper-kinetice excesive), hormonii tiroidieni.

7.4. Piritinolul

Piritinolul este un compus chimic înrudit cu piridoxina.

7.4.1. Mecanismele farmacodinamice ale piritinoluluiPiritinolul este un protector al ¡esutului cerebral, acti-

vator al metabolismului neuronal, amelioreazå coordonareapsihomotorie, poate atenua deficitul de memorie ¿i de aten-¡ie ¿i concentrare, cre¿te rezisten¡a la oboseala psihicå.Favorizeazå trecerea glucozei prin bariera hematoencefalicå¿i utilizarea ei de cåtre neuroni.

7.4.2. Indica¡iile piritinolului la copil ¿i adolescentIndica¡iile piritinolului la copil ¿i adolescent sunt:• întârziere mintalå;• tulburåri de adaptare;• tulburåri de comportament;• sechele post accidente vasculare cerebrale, trauma-

tism cerebral, encefalite, intoxica¡ii;• astenie psihicå.

7.4.3. Contraindica¡iile utilizårii piritinoluluiContraindica¡iile utilizårii piritinolului sunt:• alergie la piritinol, piridixinå, penicilaminå;• insuficien¡å renalå;• nefropatii cu proteinurie ¿i hematurie;• insuficien¡å hepaticå;• tulburåri hematologice;• lupus eritematos diseminat;• miastenie;• dermatoze severe.


7.4.4. Utilizarea clinicå a piritinolului la copil¿i adolescent

La copii ¿i adolescen¡i, dozele utilizate sunt de 50-300 mg/zi.Mod de administrare. Se administreazå oral 25-100 mg

de douå-trei ori pe zi, timp de mai multe såptåmâni.

7.4.5. Efectele secundareRareori a fost descriså apari¡ia urmåtoarelor efecte adverse:

iritabilitate, anxietate, insomnie înso¡itå de apari¡ia de protei-nurie, erup¡ii buloase, polimiozitå, miastenie, afectåri hema-tologice: trombocitopenie, leucopenie, agranulocitozå.

7.5. Piridoxina

Piridoxina face parte din grupul vitaminelor B care segåsesc în drojdia de bere ¿i în anumite vegetale.

7.5.1. Mecanismele farmacodinamice ale piridoxineiPiridoxina joacå un rol important în metabolismul acizilor

amina¡i ¿i al gråsimilor, având astfel un rol important înschimbårile tisulare. Implicarea în modificårile tisulare dela nivelul sistemului nervos explicå clasificarea piridoxineiîn categoria substan¡elor neurotrofice.

7.5.2. Indica¡iile piridoxinei la copil ¿i adolescentIndica¡iile piridoxinei la copil ¿i adolescent sunt:• întârzierea mintalå;• sechele post accidente vasculare cerebrale, trauma-

tism cerebral, encefalite, intoxica¡ii.

7.5.3. Utilizarea clinicå a piridoxinei la copil ¿i adolescentLa copii ¿i adolescen¡i, dozele utilizate sunt de 20-50 mg/zi.Piridoxina se administreazå per os sau parenteral (intra-

muscular sau intravenos), timp de 15-20 zile.

7.6. Vincamina

7.6.1. Mecanismele farmacodinamice ale vincamineiVincamina cre¿te fluxul sangvin cerebral prin vasodi-

lata¡ie selectivå a vaselor sangvine cerebrale. Favorizeazåmetabolismul cerebral prin cre¿terea degradårii oxidativea glucozei ¿i a utilizårii acesteia de cåtre celulele nervoase,


ceea ce duce la o cre¿tere a activitå¡ii generale. Favorizeazåtransportul oxigenului în celula nervoaså. Amelioreazå ¿inormalizeazå microcircula¡ia cerebralå. Scade ¿i egalizeazårezisten¡ele hemodinamice ale patului vascular cerebral.Prin toate aceste proprietå¡i se amelioreazå sau se refaccircula¡ia ¿i func¡iile cerebrale.

Måre¿te circula¡ia ¿i amelioreazå metabolismul cerebral,are efecte trofice ¿i protectoare asupra neuronilor cerebrali.

Cre¿te fluxul sangvin cerebral, determinând ameliorarea,reglarea ¿i men¡inerea tuturor func¡iilor cerebrale, fizice ¿iintelectuale sau ale altor func¡ii fiziologice.

7.6.2. Indica¡iile vincaminei la copil ¿i adolescentIndica¡iile vincaminei la copil ¿i adolescent sunt:• scåderea activitå¡ii centrilor nervo¿i prin modificåri

trofice: ischemie cerebralå, aterosclerozå, diabet zaharat;• sechele ale traumatismelor cranio-cerebrale;• dupå accidente cerebrale acute: posttraumatic, posta-

poplectic;• tulburåri emo¡ionale acompaniate de iritabilitate ¿i anxie-

tate;• tulburåri de concentrare privind memoria, compor-

tamentul, somnul, vorbirea, orientarea temporo-spa¡ialå;• simptome psihice/neurologice: afazia;• sindrom postcomo¡ial în traumatismele craniene,

sechele postictus.

7.6.3. Contraindica¡iile administrårii vincamineiContraindica¡iile administrårii vincaminei sunt:• tumori cerebrale cu hipertensiune intracranianå;• afectare cardiacå: sechele de infarct miocardic, insufi-

cien¡å cardiacå, aritmii, bloc atrio-ventricular, tulbu-råri electrocardiografice de repolarizare;

• se administreazå cu pruden¡å la persoanele prezen-tând afec¡iuni hepatice sau convulsivante.

7.6.4. Utilizarea clinicå a vincaminei la copil¿i adolescent

La copii ¿i adolescen¡i, dozele utilizate sunt de 10-30 mg/zi.Mod de administrare. Oral se administreazå 10 mg de

douå-trei ori pe zi, apoi se scade la 10 mg pe zi.Parenteral, se adminstreazå intramuscular 1-3 fiole pe zi,

adicå 10-30 mg/zi, în cure de 10-30 zile, separate prin pauzede 10-15 zile.


Intravenos, se administreazå 1 fiolå, respectiv 10 mg, în250 ml de solu¡ie glucozatå sau salinå, administrate în timpde 4 ore sub controlul presiunii sangvine.

7.6.5. Efectele secundare ale vincamineiRareori a fost descriså apari¡ia unor tulburåri digestive

minore.

7.7. Ginkgo Biloba EGb761

7.7.1. Mecanismele farmacodinamice ale Ginkgo BilobaEGb761 este un extract din frunzele de Ginkgo Biloba ¿i

con¡ine peste 40 de principii active, între care gingkgolidele¿i bilobalidele. Are efect vasoreglator asupra arterelor. Cre¿terezisten¡a vascularå ¿i scade permeabilitatea capilarelor.Cre¿te tonusul pere¡ilor veno¿i. La nivel tisular, protejeazåintegritatea membranelor celulare prin neutralizarea radica-lilor liberi, are efect neurotropic, stimulând procesele de com-pensare neuronalå, turnoverul neuromediatorilor, cre¿tereadensitå¡ii receptorilor sinaptici. Amelioreazå metabolismulenergetic bazal, stimulând captarea oxigenului ¿i consumulaerob al glucozei ¿i favorizând epurarea lacta¡ilor.

7.7.2. Indica¡iile Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescentIndica¡iile Ginkgo Biloba la copil ¿i adolescent sunt:• deficite cognitive;• sechele ale accidentelor cerebrale vasculare ¿i ale

traumatismelor cranio cerebrale;• ischemie cerebralå.

7.7.3. Contraindica¡iile administrårii Ginkgo BilobaContraindica¡iile administrårii Ginkgo Biloba nu au fost

descrise pânå în prezent.

7.7.4. Utilizarea clinicå a Ginkgo Biloba la copil¿i adolescent

La copii ¿i adolescen¡i se folosesc doze de 40 mg/zi.Mod de administrare. Se administreazå pe cale oralå

sub forma a trei doze zilnice. Solu¡ia buvabilå se dilueazåîn jumåtate de pahar de apå.

7.7.5. Efectele secundare ale Ginkgo BilobaRareori a fost descriså apari¡ia de tulburåri digestive, cuta-

nate, cefalee.


7.7.6. Interac¡iunile medicamentoase ale Ginkgo BilobaInterac¡iuni medicamentoase ale Ginkgo Biloba nu au

fost descrise pânå în prezent.

7.8. Cerebrolisyn

Cerebrolisyn este un amestec de peptide ob¡inut prinmetode biotehnologice standardizate de scindare enzimaticåa proteinelor ob¡inute din creierul de porc.

7.8.1. Mecanismele farmacodinamice ale CerebrolisynuluiCerebrolisyn are efect neurotrofic ¿i neuroprotector la nive-

lul sistemului nervos central care se realizeazå pe trei cåi:stimularea neurotroficå, neuromodularea, reglarea metabolicå.• Stimularea neurotroficå

Cerebrolisyn asigurå diferen¡ierea, supravie¡uirea ¿i pro-tec¡ia celulelor nervoase împotriva agen¡ilor nocivi.Cerebrolisyn induce cre¿terea prelungirilor neuronilor dinganglionii spinali, având astfel activitate Nerve GrowthFactor-like (Shimazu F et al, 1992). În culturi neuronale,stimuleazå cre¿terea neuronilor, formarea de prelungiri¿i promoveazå supravie¡uirea neuronilor (Albrecht E.et al, 1992).

• NeuromodulareaCerebrolisyn induce modificåri ale plasticitå¡ii neuronale¿i sinaptice ¿i, în consecin¡å, cre¿terea performan¡elor laînvå¡are ¿i ameliorarea tulburårilor de comportament. Înexperien¡e pe culturi celulare, Cerebrolisyn stimuleazåreceptorii presinaptici A1 pentru adenozinå ¿i receptoriiGABA-B, având astfel ini¡ial o ac¡iune inhibitorie prelun-gitå, urmatå de o intensificare prelungitå a råspunsurilorsinaptice în aria CA1. În experien¡e pe animale, Cerebro-lisyn intensificå reac¡ia de trezire, cre¿te capacitatea deconcentrare ¿i de depunere a datelor în memorie. Cerebro-lisyn are un efect dependent de dozå de prevenire a mor¡iineuronilor induse de concentra¡ii mari de glutamat (exci-totoxicitate).

• Reglarea metabolicåCerebrolisyn protejeazå celulele nervoase ale sistemuluinervos central împotriva acidozei lactice ¿i cre¿te capaci-tatea acestora de utilizare a oxigenului în condi¡ii dehipoxie. Cerebrolisyn determinå o stimulare imediatå ametabolismului energetic, crescând semnificativ metabo-


lismul aerob. Scade semnificativ concentra¡ia lactatuluiîn creier în cursul episoadelor ischemic-hipoxice, cu redu-cerea consecutivå a formårii radicalilor liberi în timpulreperfuziei dupå ischemie. Moduleazå compozi¡ia mole-cularå a barierei hematoencefalice prin intensificareasintezei ARNm ¿i a proteinei transportoare a glucozeicodificate de gena GLUT-1, facilitând transportul glucozeidin capilarele cerebrale în sistemul nervos. Regleazåsinteza proteinei MAP2 din structura microtubulilor, acårei dispari¡ie este unul dintre primele evenimente ceau loc în cadrul mor¡ii celulare întârziate induse de ische-mie. Inhibå calpaina ¿i alte proteaze implicate în moarteacelularå induså de ischemie.

7.8.2. Mecanismele farmacocinetice ale CerebrolisynuluiCerebrolisyn penetreazå u¿or bariera hemato-encefalicå.Nu are poten¡ial mutagen sau cancerigen demonstrat

prin testele toxicologice in vitro sau in vivo.

7.8.3. Indica¡iile Cerebrolisynului la copil ¿i adolescentIndica¡iile Cerebrolisynului la copil ¿i adolescent sunt:• tulburåri de memorie ¿i de concentrare;• întârzierea mintalå;• sechele post-traumatice.

7.8.4. Contraindica¡iile administrårii CerebrolisynuluiContraindica¡iile administrårii Cerebrolisynului sunt:• hipersensibilitate la unul dintre componentele medica-

mentului;• epilepsie. Administrarea Cerebrolysinului poate de-

termina o cre¿tere a frecven¡ei acceselor comi¡iale;• afectare renalå severå.

7.8.5. Utilizarea clinicå a Cerebrolisynului la copil¿i adolescent

Doze: 1-60 mlMod de administrare: Se recomandå administrarea i.m. a

dozelor pânå la 5 ml ¿i i.v. sau în perfuzie a celor peste 5 ml.Se administreazå o fiolå pe zi, 20 zile. Tratamentul se

repetå la 6 luni.

7.8.6. Efectele secundare ale Cerebrolisynului• Foarte rar, pot apårea unele reac¡ii de hipersensibilitate:

frisoane, cefalee, u¿oarå hipertermie.


• Administrarea Cerebrolysinului poate determina ocre¿tere a frecven¡ei acceselor comi¡iale la persoanelecu epilepsie.

7.9. Tonotil-N

Tonotil-N este un amestec de aminoacizi esen¡iali ¿i hidro-xicobalaminå. Aminoacizii esen¡iali care intrå în compozi¡iatonotilului sunt: l-fosfotreonina, l-glutamina, l-fosfoserina,l-arginina. Componentele tonotilului sunt ambalate o parte subformå de solu¡ie ¿i o parte sub formå de pulbere.

7.9.1. Mecanismele farmacodinamice ale Tonotil-NFosfoserina este un aminoacid fosforilat care interferå

în biosinteza fosfolipidelor în ¡esutul nervos.Glutamina este implicatå în biosinteza unor substan¡e

biologice cum ar fi sinteza acetilcolinei ¿i în reac¡iile legatede transportul grupelor amino.

Fosfotreonina este un aminoacid fosforilat care joacå unrol important în biosinteza lipoproteinelor cerebrale.

Arginina ¿i hidroxicobalamina sunt implicate în func-¡ionarea normalå a diferitelor enzime necesare sintezei aci-zilor nucleici.

Tonotil-N regleazå metabolismul celular ¿i furnizeazåenergie pe urmåtoarele cåi: induce reac¡ii de fosforilare,sintetizeazå creatinina ¿i acidul ketoglutaric, stimuleazåglicogeneza, substituie deficien¡a de glucozå.

Tonotil-N are ac¡iune detoxifiantå deoarece previne acu-mularea de amoniac în celula nervoaså.

Tonotil-N are ac¡iune regenerativå deoarece induce ana-bolismul proteic, lipidic, glucidic, formarea de acid nicoti-nic, acetilcolinå, acid gamaaminobutiric, serotoninå.

Tonotil-N procurå organismului dozå zilnicå necesaråde substan¡e esen¡iale generative.

7.9.2. Indica¡iile Tonotil-N la copil ¿i adolescentIndica¡iile Tonotil-N la copil ¿i adolescent sunt:• obosealå fizicå ¿i psihicå;• surmenaj fizic ¿i intelectual, stres, recuperarea dupå

interven¡ii chirurgicale, în convalescen¡å;• tonic în condi¡ii de slåbire a organismului;• anorexie;• întârziere psihicå;


• ameliorarea capacitå¡ii de adaptare;• oboseala în urma unui efort intelectual prelungit;• scåderea performan¡elor intelectuale – supliment în

tratamentul cu antidepresive ¿i anxiolitice.

7.9.3. Contraindica¡iile administrårii Tonotil-NContraindica¡iile administrårii Tonotil-N nu au fost

descrise pânå în prezent.

7.9.4. Utilizarea clinicå a Tonotil-N la copil ¿i adolescentLa copii ¿i adolescen¡i se administreazå o fiolå pe zi, diminea¡a

înainte de micul dejun.

7.9.5. Efectele secundare ale Tonotil-NEfectele secundare ale Tonotil-N nu au fost descrise pânå

în prezent.

7.10. Mentat (BR-16A)

Medicina tradi¡ionalå indianå ¿i chinezå folose¿te de peste3000 de ani plante pentru tratamentul diverselor afec¡iunimentale sau disfunc¡ii cognitive.

Mentat este un medicament neurotrofic alcåtuit dinurmåtoarea combina¡ie de plante: Bacopa monnieri, Cente-lla asiatica, Withania somnifera, Evolvulus alsinoides, Nordo-stachys jatamansi, Valeriana wallichii, Embelia ribes, Prunusamygdalus, Acorus calamus, Tinospora cordifolia, Terminaliachebula, Emblica oficinalis, Oroxylum indicum, Celastrspaniculatus, Orchis mascula, Macuna pruriens, Elletariacardamomum, Terminalia arjuna, Foeniculum vulgare,Ipomoea digitata, Zingiber officinale, Terminalia bellirica,Myristica fragrans, Syzygium aromaticum.

7.10.1. Mecanismele farmacodinamice ale MentatMentat îmbunåtå¡e¿te func¡iile mentale prin modularea

neuro-transmisiei colinergice ¿i GABA-ergice. Prin refa-cerea activitå¡ii receptorilor muscarinici ¿i colinergici de lanivelul cortexului frontal, Mentat îmbunåtå¡e¿te coeficientulintelectual, nivelul memoriei, abilitå¡ile de concentrare, pra-gul stresului. Mentat ajutå la reducerea nivelului de tribu-linå, un inhibitor endogen al monoaminooxidazei care estecrescut de variatele niveluri ale anxietå¡ii. Mentat amelio-reazå fluctua¡iile aten¡iei ¿i tulburårile comportamentale.


Mentat prezintå activitate semnificativå antiparkinsonianåsporind activitatea receptorilor dopaminergici postsinaptici.Efectele sedative ¿i tranchilizante ale Mentatului oferå pro-tec¡ie împotriva convulsiilor ¿i sunt benefice în insomnie.Mentat îmbunåtå¡e¿te articularea ¿i corecteazå defectelede exprimare.

Efectele farmacologice ale Bacopa monnieri sunt reali-zate de compu¿ii bilogic activi ai acesteia identifica¡i de medi-cina modernå: alcaloizi, saponine, steroli. Saponinele: bacosidA ¿i bacosid B sunt responsabile de cre¿terea capacitå¡ii dememorare ¿i învå¡are prin îmbunåtå¡irea transmiterii impul-surilor nervoase. Are efecte antianxioase, de cre¿tere a capaci-tå¡ii de memorizare, anti-stres ¿i de adaptare. Bacopa mo-nnieri:

– cre¿te poten¡ialul de învå¡are, consolideazå memoria,accelereazå procesarea informa¡iilor vizuale, în trata-mentul cronic, dupå 12 såptåmâni;

– moduleazå mecanismele colinergice centrale;– are efect anxiolitic;– regleazå nivelurile dezechilibrate ale aminelor bio-

gene (acetilcolina, serotonina, GABA);– posedå proprietå¡i antioxidante puternice. Academia de

¿tiin¡e din Marea Britanie a prezentat în mai 1996 unstudiu clinic despre oxidul nitric, sus¡inând faptul cåoxidul nitric din Bacopa monnieri are efect pozitiv asupraînvå¡årii ¿i memorårii. Oxidul nitric este o moleculå mesa-ger importantå în organismul uman (pentru dovedirearolului såu s-a acordat Premiul Nobel în 1998). Proprie-tå¡ile antioxidante previn deteriorarea func¡iei mentale.

Centella asiatica este alcåtuitå din urmåtorii metaboli¡ifarmacologic activi: acidul asiatic, acidul medecasic, glico-zidul asiaticozid. Au rol în cre¿terea capacitå¡ilor de memo-rare, relaxarea nervoaså, nutri¡ia neuronalå.

7.10.2. Indica¡iile Mentat la copil ¿i adolescentIndica¡iile Mentat la copil ¿i adolescent sunt:• terapie suportivå în retardul mental u¿or-moderat;• tulburårile de memorie: fluctua¡iile aten¡iei, alterarea

concentrårii, tulburåri de limbaj ¿i de învå¡are, adic¡iela alcool;

• perturbåri comportamentale: stare hiperkineticå, com-portament antisocial, temper tantrum/crize de mânie,comportament agresiv, enurezis;


• anxietate ¿i tulburåri anxioase legate de stres;• obosealå mentalå;• defecte de vorbire: afazie.

7.10.3. Contraindica¡iile administrårii MentatContraindica¡iile administrårii Mentat nu au fost descrise

pânå în prezent. Se recomandå 1-2 såptåmâni de întreruperea tratamentului cu Mentat înaintea interven¡iilor chirurgicale.

7.10.4. Utilizarea clinicå a Mentat la copil ¿i adolescentDoze: 4 cp pe zi. Se administreazå 2 cp de 2 ori pe zi.La copii ¿i adolescen¡i se administreazå 2 cp pe zi, câte

1 cp de 2 ori pe zi.Mentatul sirop se administreazå 1 linguri¡å pe zi la nou-

nåscu¡i ¿i 2 linguri¡e pe zi la copii.

7.10.5. Efectele secundare ale MentatEfecte secundare ale Mentat nu au fost descrise pânå în

prezent.

7.11. Lecitina

Lecitina este reprezentatå de fosfolipide ob¡inute din vege-tale ¿i ou.

7.11.1. Mecanismele farmacodinamice ale lecitineiFosfolipidele sunt constituen¡i esen¡iali ai tuturor ¡esu-

turilor ¿i organitelor celulare. Preparatele din lecitinå ame-lioreazå coeficientul de utilizare a alimentelor, favorizândcre¿terea ¿i dezvoltarea organismului, måresc capacitateade muncå fizicå ¿i intelectualå, accelereazå refacerea orga-nismului dupå eforturi intense.

7.11.2. Indica¡iile lecitinei la copil ¿i adolescentIndica¡iile lecitinei la copil ¿i adolescent sunt:• scåderea randamentului intelectual: elevi, studen¡i;• scåderea randamentului fizic: sportivi de performan-

¡å, lucråtori care efectueazå muncå grea;• convalescen¡å dupå boli consumptive;• tulburåri nevrotice.

7.11.3. Contraindica¡iile administrårii lecitineiContraindica¡iile administrårii lecitinei nu au fost des-

crise pânå în prezent.


7.11.4. Utilizarea clinicå a lecitinei la copil ¿i adolescentDoze: 1 cp de 600 mg pe zi; 1-2 tb de 250 mg de 3 ori pe

zi; 1/2-1 tb de 500 mg de 3 ori pe zi. Se administreazå oraldiminea¡a sau la mijlocul zilei. Dacå administrarea înaintede maså determinå tulburåri digestive, administrarea seva face în timpul mesei sau dupå maså. O serie de tratamentpoate dura în medie 4-8 såptåmâni. Se pot face mai multeserii pe an cu pauze de 10-20 zile.

Granulele se administreazå 3 linguri¡e pe zi la adult ¿i1-3 linguri¡e pe zi la copii ¿i adolescen¡i.

7.11.5. Efectele secundare ale lecitineiRareori poate apårea cre¿terea saliva¡iei, grea¡å, insom-

nie dupå prizele de searå.

7.12. Meclosulfonat

7.12.1. Mecanismele farmacodinamiceale meclosulfonatului

Meclosulfonatul este un reglator metabolic al celulei ner-voase, cu ac¡iune psihoenergizantå la care se adaugå efecteleantidepresive. Måre¿te capacitatea de muncå intelectualå.

7.12.2. Indica¡iile meclosulfonatului la copil¿i adolescent

Indica¡iile meclosulfonatului la copil ¿i adolescent sunt:• situa¡ii care impun cre¿terea randamentului intelec-

tual: elevi, studen¡i;• surmenaj intelectual;• sechele dupå encefalopatii la copil;• encefalopatii infantile cu sindroame hiperkinetice.

7.12.3. Contraindica¡iile administrårii meclosulfonatuluiContraindica¡iile administrårii meclosulfonatului nu au

fost descrise pânå în prezent.

7.12.4. Utilizarea clinicå a meclosulfonatului la copil¿i adolescent

La copii ¿i adolescen¡i se administreazå 1-2 dj de 2-3 oripe zi. Se evitå administrarea înainte de culcare.

7.12.5. Efectele secundare ale meclosulfonatuluiNu au fost descrise pânå în prezent.


7.13. Colina glicerofosfat

7.13.1. Mecanismele farmacodinamice ale colineiglicerofosfat

Colina glicerofosfat este un protector al membranei neuro-nale, în special la structuri cu procese evolutive. Colina glice-rofosfat favorizeazå refacerea fosfolipidelor din membrananeuronalå ¿i implicit amelioreazå func¡ionarea neuronilor.

7.13.2. Indica¡iile colinei glicerofosfat la copil¿i adolescent

Indica¡iile colinei glicerofosfat la copil ¿i adolescent sunt:• adjuvant în procesele involutive cerebrale.

7.13.3. Contraindica¡iile administrårii colinei glicerofosfatContraindica¡iile administrårii colinei glicerofosfat sunt:• hipersensibilitatea la colinå glicerofosfat.

7.13.4. Utilizarea clinicå a colinei glicerofosfat la copil¿i adolescent

Oral se administreazå 1 cp de 2-3 ori pe zi.Parenteral se administreazå o fiolå i.m. pe zi.

7.13.5. Efectele secundare ale colinei glicerofosfatFoarte rar poate apårea grea¡å, ceea ce impune reducerea

posologiei.

7.14. Meclofenoxat

7.14.1. Mecanismele farmacodinamiceale meclofenoxatului

Meclofenoxatul este un antianoxic ¿i un reglator meta-bolic neuronal care provoacå vasodilata¡ie cerebralå prelun-gitå, îndeosebi la nivelul substan¡ei cenu¿ii.

7.14.2. Indica¡iile meclofenoxatului la copil ¿i adolescentIndica¡iile meclofenoxatului la copil ¿i adolescent sunt:• tulburåri de memorie;• tulburåri psihocomportamentale;• surmenaj;• întârziere psihosomaticå;• sechele postencefalitice;• dupå traumatisme, interven¡ii chirurgicale, accidente

cerebro-vasculare.


7.14.3. Contraindica¡iile administrårii meclofenoxatuluiContraindica¡iile administrårii meclofenoxatului sunt:• tulburåri psihotice endogene cu nelini¿te ¿i agita¡ie;• tulburåri extrapiramidale;• este necesarå pruden¡å în stårile de excita¡ie.

7.14.4. Utilizarea clinicå a meclofenoxatului la copil¿i adolescent

La copii ¿i adolescen¡i se administreazå 1-2 cp de 3 oripe zi. Ultima dozå se administreazå la ora 16.

7.14.5. Efectele secundare ale meclofenoxatuluiRareori pot apårea iritabilitate, insomnie, obosealå.

TRATAMENTUL SPECIFICAL TULBURÅRII HIPERKINETICE

CU DEFICIT DE ATENºIELA COPIL ªI ADOLESCENT

Am inclus cu bunå ¿tiin¡å acest capitol, de¿i în Românianu existå încå preparate de acest tip ce pot fi recomandateîn aceastå afec¡iune atât de frecventå, Tulburarea hiperki-neticå cu deficit de aten¡ie (THDA). Consideråm necesarså prezentåm informa¡ii despre aceste preparate, mai alescând literatura de specialitate abundå în studii despre utili-zarea substan¡elor simpatomimetice ¿i atomoxetinei la copiii¿i adolescen¡ii cu Tulburare hiperkineticå cu deficit deaten¡ie. Anticipåm astfel posibila viitoare comercializare alor ¿i în ¡ara noastrå.

8.1. Tratamentul stimulant la copil ¿i adolescent

8.1.1. Defini¡ieStimulantele sistemului nervos central sunt substan¡e

chimice ce stimuleazå activitatea mentalå ¿i motorie, amelio-reazå performan¡ele diminuate de obosealå (stimulantepsihomotorii) sau produc modificåri profunde în modelulde gândire ¿i dispozi¡ie (psihomimeticele sau halucino-genele) (Lippincott, 2000).

Principalele amfetamine cu utilizare terapeuticå suntdextroamfetamina, metilfenidatul ¿i pemolinul (aståzi maipu¡in folosit, datoritå toxicitå¡ii hepatice).

Amfetamina, disponibilå original ca un preparat subformå de amestec racemic, a fost de fapt primul medicamentnonbarbituric eficient clinic în psihofarmacologia modernå.A fost dezvoltat la sfâr¿itul anilor 1930 ¿i studiat la copiiicu tulburåri severe de comportament, cunoscute aståzi caTulburare hiperkineticå cu deficit de aten¡ie (Schatzberg,1997).

Informa¡iile prezentate în acest capitol au fost adaptate înprincipal dupå Schatzberg, 1997, Kaplan ¿i Sadock, 2002,

8


Lippincott, 2000, Stroescu, 1997, Perry, 2003, precum ¿i dupåmonografiile firmelor producåtoare (monografii InternetMental Health ¿i Medscape).

În România, medicamentele stimulante nu sunt aprobatepentru a fi folosite în tratamentul Tulburårii hiperkineticecu deficit de aten¡ie. A existat Centedrin care era aprobatpentru a fi utilizat în alte tulburåri, iar procurarea medica-mentului era dificilå fiind posibilå doar cu ajutorul re¡etelorcu timbru sec. Experien¡a noastrå în utilizarea metilfenida-tului este restrânså, fiind reprezentatå de 4-5 pacien¡i cuTulburare hiperkineticå cu deficit de aten¡ie ai cåror pårin¡iau cumpårat acest medicament din stråinåtate. L-am utilizatcu doze corespunzåtoare celor indicate de prospect. A fosteficace la 3 dintre pacien¡i, restul au devenit foarte agita¡i.

În România, a fost încercatå utilizarea efedrinei ca echiva-lent al simpatomimeticelor. Existå colegi care au utilizat-ocu rezultate îndoielnice.

8.1.2. ClasificareCele douå clase principale de stimulante SNC sunt repre-

zentate de stimulantele psihomotorii (amfetaminele, metil-xantinele – cofeina, teofilina, teobromina, – nicotina ¿i cocai-na) ¿i de medicamentele psihomimetice (dietilamida aciduluilisergic – LSD, fenciclidina, tetrahidrocanabinol).

Dintre toate aceste substan¡e, ne vom ocupa în acest capi-tol de medicamentele cu uz terapeutic la copil, ¿i anumeamfetaminele.

Amfetaminele simpatomimetice folosite frecvent în psihia-trie sunt prezentate în tabelul urmåtor, prelucrat dupå Kaplan¿i Sadock, 2002, Schatzberg, 1997, precum ¿i dupå monografiilemedicamentelor oferite de firmele producåtoare.

8.1.3. Efectele cliniceAmfetaminele determinå fenomene de excita¡ie cu redu-

cerea stårii de obosealå, senza¡ie de minte proaspåtå, posibi-litate de concentrare måritå, nevoie de a vorbi, activitate moto-rie sporitå, scåderea apetitului (efect anorexigen) ¿i insom-nie, prin diminuarea nevoii de somn ¿i a duratei acestuia.Stimuleazå acut starea de vigilen¡å mentalå ¿i produc unsentiment de bine ¿i de euforie.

Aceste efecte stimulante au determinat folosirea amfeta-minelor ¿i deriva¡ilor lor în tratamentul depresiei, hiperac-tivitå¡ii la copii, narcolepsiei ¿i pentru controlul apetitului.


Tabelul 8.1.Clasificarea substan¡elor simpatomimetice

De

nu

mir

ea

co

mu

nin

tern

aio

na

lå

¡å

De

nu

mir

ea

co

me

rcia

låM

od

de

pre

ze

nta

reD

oza

rec

om

an

da

tå[m

g/z

i]

De

xtro

amfe

tam

inå

De

xed

rinå

De

xtro

Sta

tT

able

te5

,10

mg

Cap

su

le5

,10

,15

mg

siro

p:5

mg

/5m

lC

apsu

lecu

elib

era

rele

ntå

5,1

0,1

5m

g

Co

pii

¿ia

do

lesce

n¡i:

12

00

mg

/zi

Ad

ul¡i

:240

0m

g/z

i

Me

tam

feta

min

åD

eso

xyn

Tab

lete

:5m

gT

able

tecu

elib

era

rele

ntå

5,1

0,1

5m

g2

0-2

5m

g

Me

tilfe

nid

atR

italin

Me

thid

atM

eth

ylin

Atte

nad

e

Tab

lete

:5,1

0,2

0m

gT

able

tecu

elib

era

rele

ntå

:10

,20

mg

Cap

su

lecu

elib

era

rele

ntå

20

,30

,40

mg

5-

80m

g/z

i

Co

nce

rta

Tab

lete

cu

elib

era

rele

ntå

18,

27,

36

,54

mg

18-

54

mg

Pe

mo

linC

yle

rtT

able

te:1

8.75

,37.

5,7

5m

gT

able

ted

em

este

cat

:37.

5m

g1

8,75

-75

mg

/zi

Fe

nflu

ram

inå

Po

nd

i min

Tab

lete

20

mg

De

xfe

nflu

ram

inå

Re

du

xC

apsu

le1

5m

g


La copiii cu THDA, diminueazå activitatea fizicå, înspecial în perioadele când se a¿teaptå de la copii så fie maipu¡in activi, cum ar fi la ¿coalå. Scad vocalizårile, zgomotele,activitatea disruptivå ¿i îmbunåtå¡esc scrierea de mânå.Îmbunåtå¡esc complian¡a la comenzile adul¡ilor, îmbunå-tå¡esc perioadele de aten¡ie ¿i memoria pe termen scurt,reduc distractibilitatea ¿i impulsivitatea.

Datoritå efectelor lor asupra sistemului nervos, sub-stan¡ele psihostimulante ¿i psihomimetice fac parte din cate-goria medicamentelor de care se abuzeazå în mod frecvent,alåturi de anxiolitice, hipnotice ¿i narcoticele opioide.

8.1.4. Mecanismele farmacodinamiceAmfetaminele sunt simpatomimetice cu ac¡iune indi-

rectå, al cåror efect principal este eliberarea catecolaminelordin depozitele intracelulare ale neuronilor presinaptici. Efi-cien¡a clinicå se asociazå cu cre¿terea eliberårii de dopa-minå în special, ¿i probabil mai pu¡in cu eliberarea denoradrenalinå sau serotoninå, determinând stimulareaîntregului ax cerebro-spinal, cortexului, trunchiului cerebral¿i måduvei spinårii.

Dextroamfetamina ¿i metilfenidatul sunt de asemeneainhibitori slabi ai recaptårii catecolaminelor ¿i inhibitori aimonoaminoxidazei.

Pemolinul poate stimula indirect activitatea dopaminergicåprintr-un mecanism încå neclar, dar are activitate simpato-mimeticå reduså.

Modafinilul poate inhiba recaptarea dopaminei, darsitusul de ac¡iune farmacologic nu se cunoa¿te cu precizie.

Adi¡ional la ac¡iunea marcatå asupra SNC, amfetamineleac¡ioneazå asupra sistemului adrenergic stimulând indirectreceptorii adrenergici α ¿i β prin eliberarea noradrenalinei.

8.1.5. Mecanismele farmacocineticeAdministrarea terapeuticå se face pe cale oralå, prin

tablete ¿i capsule cu eliberare obi¿nuitå, sus¡inutå sau prelun-gitå, precum ¿i prin sirop ¿i tablete de mestecat. În spital,administrarea se poate face ¿i pe cale intrarectalå, prin supozi-toare, la cei ce nu pot înghi¡i pastilele. Cei ce abuzeazå deamfetamine le consumå frecvent prin injectare i.v. ¿i prin fumat.

Pentru a evita insomnia provocatå de metilfenidat, ultimadozå de tablete conven¡ionale trebuie administratå cu multeore înainte de culcare. Tabletele cu eliberare prelungitå ¿i


tabletele tristratificate cu eliberare prelungitå trebuie înghi¡iteintacte, fårå a fi sfårâmate sau mestecate. Capsulele cueliberare prelungitå pot fi înghi¡ite întregi sau con¡inutul lorpoate fi amestecat cu cantitå¡i mici de suc de mere imediatînainte de administrare. Proprietå¡ile formulei de a eliberamedicamentul ar putea fi afectate în cazul în care con¡inutulcapsulelor este amestecat cu suc de mere cald. Amestecul cusuc de mere trebuie înghi¡it imediat dupå preparare, ¿i nupoate fi påstrat pentru administrarea ulterioarå. Uniiproducåtori sugereazå ca pacientul så bea lichide imediatdupå administrarea capsulei intacte sau a mixturii cu suc demere. Nu este recomandatå subdivizarea con¡inutului uneicapsule, iar mestecatul sau sfårâmarea capsulelor cu eliberareprelungitå sau a con¡inutului capsulelor ar trebui evitatå.Pacien¡ii care primesc tablete de metilfenidat tristratificatecu eliberare prelungitå (Concerta) trebuie instrui¡i så nu seimpacienteze dacå observå în fecale o substan¡å asemånå-toare unei tablete; este normal, dat fiind cå tableta carecon¡ine medicamentul este proiectatå så råmânå intactå ¿iså elibereze lent substan¡a activå din înveli¿ul neabsorbabilîn timpul pasajului prin tubul gastrointestinal.

Absorb¡ia din tubul digestiv este completå ¿i rapidå dupåadministrarea oralå.

Administrarea metilfenidatului cu mâncare accelereazåabsorb¡ia, dar nu måre¿te cantitatea de substan¡å absorbitå.Substan¡a din tabletele cu eliberare prelungitå este absorbitåmai lent, dar în aceea¿i cantitate cu cea din tabletele obi¿nuite.Biodisponibilitatea capsulelor cu eliberare prelungitå nu esteafectatå de deschiderea capsulelor ¿i amestecarea con¡inutuluicu cantitå¡i mici de suc de mere. Pemolinul din tabletele demestecat este absorbit în sânge dupå câteva minute.

Metabolizarea are loc la nivel hepatic. Datoritå unui primpasaj hepatic extensiv, biodisponibilitatea este scåzutå, cumari varia¡ii individuale.

Principalul metabolit al metilfenidatului este acidulritalinic (acid α-fenil-2-piperidin acetic, PPAA). În sânge,metilfenidatul ¿i metaboli¡ii såi sunt distribui¡i între plasmå(57%) ¿i hematii (43%). Aproximativ 15% din metilfenidat¿i metaboli¡ii såi se leagå de proteinele plasmatice. Gradulde distribu¡ie al metilfenidatului la oameni este necunoscut.

Printre metaboli¡ii pemolinului se numårå pemolinulconjugat, pemolin diona, acidul mandelic ¿i unii compu¿i polariîncå neidentifica¡i.


Concentra¡ia plasmaticå maximå este atinså în 1-2ore pentru preparatul de metilfenidat cu eliberare imediatå,4-5 ore pentru cel cu eliberare sus¡inutå ¿i de 6-8 ore pentrueliberarea prelungitå, atât la adul¡i cât ¿i la copii. Existå însåo mare variabilitate individualå. Atât AUC (aria de sub curbå)cât ¿i concentra¡ia plasmaticå maximå sunt dependente dedozå. Concentra¡ia plasmaticå maximå pentru PPAA esteatinså în aproximativ acela¿i interval cu metilfenidatulnemodificat, dar valoarea este de câteva ori mai mare.

Pemolinul ¿i modafinilul ating concentra¡ia plasmaticåmaximå în 2-4 ore dupå administrarea în dozå unicå.

Timpul de înjumåtå¡ire pentru preparatul de metilfe-nidat cu eliberare imediatå este de 2-3 ore, impunând admi-nistrarea mai multor doze pe zi, iar preparatul cu eliberaresus¡inutå are un timp de înjumåtå¡ire de 4-6 ore. Efectulpersistå 3-6 ore dupå administrarea tabletelor conven¡ionale,3-8 ore dupå tabletele cu eliberare prelungitå, 8-12 ore dupåtabletele tristratificate cu eliberare prelungitå sau dupåcapsulele cu eliberare prelungitå. Timpul de înjumåtå¡ireal metabolitului PPAA este dublu fa¡å de cel al metilfeni-datului. Pemolinul are un timp de înjumåtå¡ire de 12 ore,iar modafinilul de 15 ore, permi¡ând administrarea uneidoze zilnice unice.

Concentra¡ia plasmaticå de echilibru este ob¡inutåpentru pemolin în 2-3 zile.

Excre¡ia amfetaminelor se face în principal pe caleurinarå. Dupå administrarea oralå a metilfenidatului timpulde înjumåtå¡ire pentru eliminarea din plasmå este de 3-3,5ore. Dupå administrarea oralå de metilfenidat radiomarcat,circa 50, 80 ¿i 95% din dozå a fost recuperatå ca metaboli¡idin urinå la 6, 24 ¿i respectiv 90 de ore.

75% din doza oralå de pemolin se regåse¿te în urinå în 24de ore. Aproximativ 43% din pemolin este excretat nemodificat.

8.1.6. Indica¡iile la copil ¿i adolescentÎn tulburarea hiperkineticå cu deficit de aten¡ie amfe-

taminele pot fi folosite singure sau în combina¡ie cu terapiicomportamentale, la copii de peste 6 ani atent selec¡iona¡idupå o evaluare completå, în func¡ie de severitatea simpto-matologiei. Simpatomimeticele reprezintå medicamentelede elec¡ie pentru aceastå tulburare, fiind eficiente în aproxi-mativ 75% din cazuri. Stimulantele au efecte benefice asuprasimptomelor definitorii ale THDA: aten¡ie ¿i concentrare,


activitate, distractibilitate, impulsivitate, atât la copiii cuTHDA pur cât ¿i la cei cu agresivitate asociatå. Amelio-reazå de asemenea interac¡iunea cu anturajul, pårin¡ii ¿iprofesorii, precum ¿i productivitatea ¿colarå. Stimulantelenu normalizeazå întregul spectru de tulburåri comporta-mentale, mul¡i copii cu THDA trata¡i cu succes cu amfeta-mine având un grad ridicat de probleme comportamentalecomparativ cu copiii fårå THDA. Stimulantele îmbunåtå¡escinconstant abilitå¡ile de citit, abilitå¡ile sociale, învå¡area,acumulårile ¿colare sau comportamentele anti-sociale. Seconsiderå cå efectele comportamentale sunt de douå ori maiimportante decât cele ¿colare.

Existå pu¡ine diferen¡e între metilfenidat, dextroam-fetaminå sau pemolin, astfel încât alegerea medicamentuluitrebuie individualizatå. Totu¿i, datoritå toxicitå¡ii hepaticeasociate pemolinului, unii clinicieni recomandå folosireaacestuia doar dacå atât terapiile cu metilfenidat ¿i dextroam-fetaminå cât ¿i cele cu medicamente de linia a doua (bupro-pion, antidepresive triciclice etc.) au e¿uat.

Pacien¡ii care vor råspunde cel mai probabil la trata-mentul cu stimulante au THDA cu severitate scåzutå,anxietate joaså, IQ ridicat, sunt mai degrabå tineri, cu ungrad ridicat de inaten¡ie.

Datoritå diminuårii profunzimii somnului ¿i cre¿teriitonusului sfincterului vezical, stimulantele pot fi folosite ¿iîn enurezisul nocturn.

La adul¡i, amfetaminele mai sunt folosite în narcolepsie(modafinil, metilfenidat), tulburårile depresive rezistente latratament din afec¡iunile medicale, sindromul imunode-ficien¡ei umane, obnubilarea cauzatå de consumul cronicde opioide, în situa¡iile clinice în care declan¿area unui rås-puns rapid este important, dar terapia electroconvulsivantåeste contraindicatå, la pacien¡ii cu depresie înso¡itå de abulie¿i anergie, în encefalopatia prin leziuni cerebrale, înobezitate (fentermina), ca medica¡ie adjuvantå în parkin-sonism (la persoanele care nu suportå levodopa).

8.1.7. Utilizarea clinicåDozarea trebuie individualizatå în func¡ie de necesitå¡ile

¿i råspunsul pacientului, luând în considerare factori pre-cum vârsta ¿i greutatea corporalå, ¿i ¡inând cont de perioa-dele cele mai dificile pentru pacient din punct de vedere¿colar, comportamental ¿i social. Amfetaminele trebuie


folosite în cele mai mici doze eficiente, indiferent de indi-ca¡ia clinicå.

Pentru THDA se sugereazå cå doza optimå de stimulantear trebui så producå îmbunåtå¡iri clinice evidente alecomportamentului la copiii hiperkinetici cu performan¡ecognitive alterate, dozele mai mici determinând doar stimu-larea învå¡årii, dar nu ¿i îmbunåtå¡iri comportamentalesatisfåcåtoare.

Metilfenidat. Pentru copiii de peste 6 ani cu THDA, trata-mentul cu tablete conven¡ionale de metilfenidat trebuie ini¡iatîn doze mici, de 2,5-10 mg de 3 ori pe zi, cu cre¿tere såptåmânalåde 5-10 mg/zi. Se administreazå de obicei la 30-40 de minutedupå maså, pentru a contracara efectul anorexigen. Ultimadozå zilnicå nu ar trebui så fie dupå orele 18.00 la pacien¡iicare dezvoltå insomnie. Doza ¡intå este individualizatå, de obiceifiind de 5-60 mg/zi; maximul recomandat este de 80 mg/zi.Dacå dupå o perioadå de o lunå de administrare corectå nu seobservå îmbunåtå¡iri, metilfenidatul ar trebui oprit.

Tabletele cu eliberare prelungitå, cu duratå de ac¡iune decirca 8 ore, pot fi folosite în locul tabletelor conven¡ionale îndozå zilnicå, diminea¡a, dupå ce doza optimå a fost stabilitåcu tablete conven¡ionale, sau cu o dozå ini¡ialå de 20 mg/zi.

Tabletele tristratificate cu eliberare prelungitå se adminis-treazå în dozå ini¡ialå de 18 mg/zi, pânå la o dozå ¡intå mediede 18-54 mg/zi; doza zilnicå maximå este de 54 mg/zi.

Spre deosebire de alte medicamente, metilfenidatul poatefi administrat fårå så se ¡inå cont de greutatea copilului.

Se recomandå oprirea periodicå a metilfenidatului pen-tru evaluarea clinicå a copilului. Îmbunåtå¡irile pot fi obser-vate ¿i când medicamentul este oprit temporar sau perma-nent. Medicamentul nu ar trebui så fie necesar pe timpindefinit, fiind de regulå oprit dupå pubertate.

Dextroamfetamina. În THDA se recomandå în doze de2,5-40 mg/zi (în medie 20-30 mg/zi), de¿i la unii copii dozazilnicå optimå ar putea fi mai mare de 40 mg. Capsulele cueliberare lentå pot fi folosite ¿i în administrare unicå zilnicå,când acest lucru este posibil. În ceea ce prive¿te tabletele,prima dozå este recomandatå la trezire; dozele adi¡ionaleulterioare, una sau douå, sunt administrate la 4-6 ore.

Dextroamfetamina nu este recomandatå la copii sub 3 ani.La copii cu vârste cuprinse între 3 ¿i 5 ani tratamentul

se începe cu 2,5 mg/zi; cre¿terea se face cu 2,5 mg såptå-mânal pânå la doza optimå.


La copiii de peste 6 ani se începe cu 5 mg/zi în dozå unicå;cre¿terea pânå la doza optimå se face cu 5 mg såptåmânal.Foarte rar sunt necesare doze mai mari de 40 mg/zi.

Mul¡i copii hiperkinetici au nevoie de tratament timp demai mul¡i ani, de¿i, dupå ce simptomatologia este controlatå,este posibilå reducerea dozelor sau chiar oprirea medica¡ieipe timpul vacan¡elor de varå sau în perioadele mai pu¡instresante pentru copil. Copiii hiperkinetici pot tolera dozemai mari de dextroamfetaminå cu mai pu¡ine efecte adverse,posibil deoarece ei excretå medicamentul mai repede decâtalte categorii de pacien¡i.

Pemolinul. Se administreazå în THDA în dozå unicåmatinalå, cu o dozå ini¡ialå de 37,5 mg/zi. Cre¿terea se facecu 18,75 mg såptåmânal pânå la doza optimå, care pentrucei mai mul¡i pacien¡i este de 56,25-75 mg. Doza maximårecomandatå este de 112,5 mg/zi.

Îmbunåtå¡irea clinicå la pemolin este gradatå, beneficiileputând fi observate dupå 3-4 såptåmâni de administrare corectå.

Acolo unde posibil, pemolinul ar trebui întrerupt periodicpentru a observa eventuala recuren¡å a simptomatologieicomportamentale. Hiperactivitatea scade cu vârsta pânå lapunctul în care råmâne o problemå serioaså doar pentru ominoritate de pacien¡i. De obicei, la pubertate pemolinulpoate fi întrerupt.

Modafinil. Nu se utilizeazå în THDA.Metamfetamina. Doza ini¡ialå este de 5-10 mg/zi, pânå

se atinge o dozå de 20-25 mg/zi. Doza maximå recomandatåeste de 45 mg/zi.

8.1.8. Efectele secundareEfectele adverse ale stimulantelor nu sunt foarte frec-

vente. Singurele efecte adverse care apar mult mai frecventdecât la placebo sunt anxietatea, dezinteresul, triste¡ea,scåderea apetitului, gastralgii ¿i insomnie. Mai pu¡in de 4%dintre copii întrerup tratamentul datoritå efectelor secun-dare. Reducerea temporarå a dozelor poate rezolva multedintre aceste efecte nedorite.

A. Efecte asupra sistemului nervos

Cele mai frecvente efecte adverse ale metilfenidatuluipar a fi legate de dozå ¿i includ insomnia ¿i nervozitatea.

Insomnia apare la 3-5% din copiii cu THDA care primescmetilfenidat, ¿i se datoreazå în principal administrårii


medicamentului seara sau dupå-amiaza târziu. Poate fiînlåturatå prin ajustarea dozelor ¿i neadministarea medica-mentului seara. Unii clinicieni recomandå înlocuirea ultimeidoze zilnice cu clonidinå. Studiile polisomnografice nu audetectat nici o diferen¡å între pattern-urile de somn la copiiicu THDA trata¡i cu doze de searå de stimulante ¿i cele alesubiec¡ilor de control, de¿i unii pårin¡i ai copiilor cu THDAau raportat cå au fost trezi¡i din somn noaptea mai frecventdecât pårin¡ii copiilor care nu au THDA. Acest lucru s-arputea datora faptului cå oricum copiii cu THDA au maipu¡ine inhibi¡ii în a-¿i trezi pårin¡ii noaptea din somn. Kent(1995) a demonstrat cå totu¿i ultima dozå de searå are efectebenefice la ace¿ti copii, pacien¡ii sim¡indu-se mai pu¡inobosi¡i diminea¡a.

Pemolinul determinå insomnie de douå ori mai frecventdecât metilfenidatul sau dextroamfetamina.

Nervozitatea poate fi înlåturatå prin ajustarea dozelor¿i neadministrarea medicamentului seara.

Durerea de cap apare la 12-14% dintre copiii cu THDAtrata¡i cu metilfenidat.

Ame¡eli se constatå la circa 2% dintre copiii cu THDAcare au primit metilfenidat sub formå de tablete tristrati-ficate cu eliberare lentå.

Un studiu efectuat de Lipkin în 1994 aratå cå inciden¡acumulativå a ticurilor nou instalate sau exacerbate la copiiicare primesc metilfenidat a fost între 1,3 ¿i 60% dupå o pe-rioadå cuprinså între 1 såptåmânå ¿i 24 de luni de tratament.Dupå agravarea ini¡ialå a ticurilor, continuarea tratamentului,eventual cu ajustarea dozelor, cel mai frecvent duce la oameliorare sau la o întoarcere la severitatea ini¡ialå (Rapoport,1992). Se întâmplå rar ca aceste ticuri så persiste dupå oprireatratamentului. Sindromul Tourette a fost raportat rar. Deobicei, ticurile se remit fie imediat dupå metabolizarea metilfe-nidatului, fie spontan dupå câteva luni. Un studiu realizat deThe Tourette’s Syndrome Study Group în 2002 sus¡ine cåcomorbiditatea cu sindromul Tourette nu contraindicå admi-nistrarea metilfenidatului la copiii cu THDA, neexistând oînråutå¡ire a ticurilor comparativ cu placebo. Înainte deajustarea dozelor, este necesarå corelarea cu severitateatulburårilor de mi¿care. În cazurile severe poate fi necesaråadåugarea de risperidonå, clonidinå sau guanfacinå.

Psihoza toxicå apare rar la pacien¡ii care primesc metil-fenidat. De obicei sunt necesare doze de aproximativ 300 mg


metilfenidat pentru apari¡ia halucina¡iilor vizuale ¿i auditive¿i a delirului paranoid.

Sindromul neuroleptic malign a fost raportat foarte rarla pacien¡ii care primesc metilfenidat, mul¡i dintre ace¿tipacien¡i primind concomitent ¿i alte medicamente cunoscutecå ar produce sindrom neuroleptic malign.

Metilfenidatul poate produce ¿i akatisie, diskinezie ¿isomnolen¡å, precum ¿i letargie crescutå ¿i obosealå.

Dispozi¡ia depresivå a fost raportatå rar la pacien¡ii careau primit metilfenidat, nefiind înså stabilitå o legåturå cau-zalå clarå cu metilfenidatul. Modificårile de dispozi¡ie mergde la plâns facil la depresie majorå.

Destul de rar apare ¿i a¿a numitul rebound, reac¡ie careconstå în apari¡ia dupå-amiaza de iritabilitate, logoree, non-complian¡å, excitabilitate ¿i insomnie la 5-15 ore dupå ultimadozå de stimulante. Aceastå reac¡ie poate fi amelioratå prinadåugarea de clonidinå la ultima dozå.

Metilfenidatul ¿i pemolinul pot scådea pragul convul-sivant la pacien¡ii cu istoric de crize convulsive ¿i cu anomaliiEEG anterioare. Apari¡ia crizelor la copiii fårå acest istoriceste extrem de rarå.

Rar la metilfenidat pot så aparå tulburåri de vedere,dificultå¡i de acomodare sau înce¡o¿area privirii, precum ¿iagravarea glaucomului.

Pemolinul poate determina mi¿cåri coreoatetozice rever-sibile, mi¿cåri diskinetice ale limbii, buzelor, fe¡ei ¿i extre-mitå¡ilor, precum ¿i nistagmus ¿i mi¿cåri oculare nistag-moide.

B. Dependen¡a psihologicå ¿i fizicå

De¿i reprezintå unul dintre cele mai severe efecte adverseale amfetaminelor, dependen¡a psihologicå nu apare practicniciodatå la dozele terapeutice folosite la copiii cu THDA.Probleme pot så aparå înså la adolescen¡ii sau adul¡ii din familiapacientului, care pot folosi abuziv medica¡ia stimulantå.

Toleran¡a la efectele simpatomimeticelor poate surveniîn câteva såptåmâni. Pentru dextroamfetaminå, toleran¡ala efectele anorectice, hipertermice, cardiovasculare ¿i ortoti-mizante apare în 1-8 såptåmâni. Toleran¡a la efectelemetilfenidatului asupra ratei cardiace se instaleazå în câtevasåptåmâni. Toleran¡a nu se instaleazå nici pentru efecteleasupra narcolepsiei, nici pentru cele asupra tulburårii hiper-kinetice. Majoritatea studiilor pe termen scurt, de 2-3 luni,


nu au notat instalarea toleran¡ei la efectele clinice ale stimu-lantelor. În ciuda observa¡iilor clinice asupra instalåriitoleran¡ei, studiile controlate nu au putut sprijini aceaståobserva¡ie. S-a sugerat cå circa 40% dintre pacien¡ii cuTHDA ar avea nevoie de o cre¿tere micå a dozelor în timpulprimului an de tratament. Gualtieri (1981), într-un studiuprospectiv de 23 de luni cu metilfenidat, nu a putut identificavreo pierdere a eficacitå¡ii medicamentului atâta timp câtîn sânge a existat metilfenidat dozabil. O explica¡ie minimåpentru presupusa instalare a toleran¡ei ar putea fi o com-plian¡å scåzutå la tratament.

C. Efecte gastro-intestinale

Durerea abdominalå a fost raportatå la 7% dintre copiiicu THDA care primesc metilfenidat.

Vårsåturile apar la 4% dintre copiii care primesc metilfenidat.La dextroamfetaminå pot så aparå uscåciunea gurii, gust

neplåcut, diaree sau constipa¡ie.

D. Efectele asupra cre¿teriiAnorexia a fost raportatå la 3-9% dintre copiii cu THDA

care primesc metilfenidat. Supresia apetitului ¿i scådereaponderalå sunt efecte comune ale terapiei cu stimulante;nu existå diferen¡e între metilfenidat ¿i dextroamfetaminåprivind inciden¡a acestor efecte secundare la copii. Unelestudii sugereazå cå terapia prelungitå cu metilfenidat30-40 mg/zi poate determina supresia cre¿terii ponderalenormale la copii. Metilfenidatul are efecte semnificativestatistic asupra vitezei de cre¿tere de aproximativ 3 cm.De¿i existå preocupåri privind întârzierile de cre¿tere legatede doza de metilfenidat, studii efectuate la adul¡i nu audetectat alteråri semnificative în înål¡ime. În general, stu-diile cu stimulante la copii au descoperit scåderi minimesau zero fa¡å de înål¡imea a¿teptatå, cu un grad de scåderela începutul tratamentului, compensatå ulterior. De¿i s-asugerat cå pauza din administrarea medicamentului petimpul vacan¡ei de varå ar minimaliza pierderea ponderalå¿i celelalte efecte secundare, nu existå date din studii contro-late care så stabileascå dacå pauzele din vacan¡e sunt bene-fice sau au alte riscuri asociate. Spencer (1996) sugereazåchiar cå aceste efecte asupra cre¿terii nu ar fi efecte adverseale stimulantelor, ci efecte ale tulburårii hiperkinetice însine (în conformitate ¿i cu ipoteza dismaturårii din THDA


la unii copii, existând uneori întârzieri de dezvoltare,recuperate ulterior). În aceste condi¡ii, pauzele de admi-nistrare din timpul vacan¡elor ar fi chiar contraproductive,ducând la scåderea socializårii acestor copii lipsi¡i de medi-ca¡ie.

Alte efecte adverse gastro-intestinale includ grea¡a ¿isenza¡ia de gât uscat.

E. Efecte hepatice

La terapia cu metilfenidat au fost raportate cazuri defunc¡ionare hepaticå anormalå, mergând de la cre¿teri aletransaminazelor la comå hepaticå, de¿i nu a fost demonstratånici o legåturå cauzalå cu metilfenidatul.

Pemolinul determinå cre¿terea transaminazelor, unii copiiexperimentând grea¡å, vårsåturi, letargie ¿i stare de råu.Efectul este tranzitor ¿i reversibil la oprirea terapiei, fiindconsiderat o reac¡ie de hipersensibilitate întârziatå. S-auraportat ¿i cazuri de icter dupå pemolin. Perry (2003) citeazåexisten¡a a 15 cazuri de toxicitate hepaticå la pemolin, dintrecare 12 s-au soldat cu transplant de ficat sau cu deces înprimele 4 såptåmâni de la debutul simptomelor. Cel mai rapiddebut al simptomelor de toxicitate hepaticå s-a înregistrat la6 luni de la începutul tratamentului cu pemolin. Riscul deinsuficien¡å hepaticå acutå este considerat de 4-17 ori maimare ca în popula¡ia generalå. Se recomandå verificareavalorilor transaminazelor la debutul tratamentului ¿i la fiecaredouå såptåmâni, iar pemolinul trebuie oprit la o cre¿tere aacestora la de douå ori valoarea superioarå a normalului(Pizzuti, 1999).

F. Reac¡ii de sensibilitate

Reac¡iile de hipersensibilitate la metilfenidat pot includerash, urticarie, febrå, artralgii, dermatite exfoliative, erythe-ma multiforme cu leziuni histopatologice de vasculitå necro-ticå, purpurå trombocitopenicå. Foarte rar a fost raportatsindromul Stevens-Johnson dupå metilfenidat.

G. Efecte hematologice

De¿i nu a fost stabilitå o legåturå cauzalå cu metilfe-nidatul, au fost raportate trombocitopenie ¿i/sau sângerareu¿oarå, epistaxis, sângeråri gingivale, leucopenie, anemie¿i eozinofilie.


H. Efecte cardiovasculare

Rar, la pacien¡ii care primesc metilfenidat, pot så aparåanginå, tahicardie, aritmii cardiace, palpita¡ii, modificåriale tensiunii arteriale ¿i ale ratei pulsului. Au fost raportatecazuri izolate de arterite cerebrale ¿i/sau ocluzie dupå metil-fenidat.

Au fost raportate cazuri izolate de cardiomiopatie dupåfolosirea cronicå de dextroamfetaminå.

I. Efecte respiratorii

La copiii care primesc metilfenidat au fost raportateinfec¡ii de tract respirator inferior (8%), tuse frecventå (4%),faringite (4%) ¿i sinuzite (3%).

J. Efecte endocrine

Simpatomimeticele pot precipita hipertiroidismul. Dex-troamfetamina poate determina la adul¡i impoten¡å ¿i modi-ficåri de libido.

K. Alte efecte adverse

Abcese superficiale sau reac¡ii de corp stråin ¿i eozinofilieau fost raportate la consumatorii de droguri ce folosesc solu¡ieinjectabilå de metilfenidat dizolvat în apå. Foarte rar a fostraportatå la consumatorii de metilfenidat ¿i fårå a se stabilio reac¡ie cauzalå cu acesta, pierderea pårului scalpului.

8.1.9. Precau¡ii ¿i contraindica¡ii

A. Monitorizarea tratamentului

1. Producåtorii recomandå efectuarea periodicå a unorteste de laborator, incluzând hemograma completå,în timpul terapiei prelungite cu metilfenidat. Cei maimul¡i clinicieni considerå monitorizarea nenecesaråîn absen¡a semnelor clinice sugestive pentru o posi-bilå hematotoxicitate (de exemplu febrå, sângerårianormale, echimoze etc); al¡i practicieni recomandåmonitorizarea anualå hematologicå la to¡i pacien¡iicare primesc metilfenidat pe termen lung.

2. Academia Americanå de Pediatrie (AAP) nu reco-mandå monitorizarea de rutinå prin teste hemato-logice, serologice sau electroencefalografice în timpulterapiei cu metilfenidat.


3. La pacien¡ii cu hipertensiune trebuie monitorizatåperiodic tensiunea arterialå.

4. Este necesarå monitorizarea cre¿terii la copiii careprimesc terapie îndelungatå cu amfetamine, trata-mentul putând fi oprit temporar dacå se observå ostagnare a cre¿terii normale la ace¿ti copii.

5. La pacien¡ii care primesc pemolin trebuie efectuate testehepatice înainte de ¿i periodic în timpul tratamentului.Pemolinul trebuie oprit dacå se descoperå anomalii laaceste teste ¿i la testele de confirmare.

6. Pacien¡ii care primesc pemolin concomitent cu altemedicamente, în special cu medicamente cu ac¡iuneîn sfera SNC, trebuie monitoriza¡i cu aten¡ie.

7. Dacå apar agravåri paradoxale ale simptomatologieiîn timpul terapiei cu stimulante, ar trebui redusedozele sau medicamentul ar trebui oprit.

8. Metilfenidatul trebuie oprit dacå apar convulsii.

B. Precau¡ii1. Tratamentul cu stimulante nu trebuie ini¡iat decât la

pacien¡ii cu THDA care au fost evalua¡i complet, careau boalå cronicå ¿i severå, ¡inând cont de vârsta acestora.

2. Eficacitatea ¿i siguran¡a amfetaminelor la copiii sub3 ani nu a fost pe deplin stabilitå.

3. La alcoolici, pacien¡i instabili emo¡ional sau la cei cuadic¡ii cunoscute la alte medicamente trebuie luatåîn considera¡ie posibilitatea apari¡iei dependen¡eifizice sau psihologice la amfetamine.

4. Stimulentele ar trebui administrate cu pruden¡å lapacien¡ii cu istoric de dependen¡å de droguri, deoa-rece ace¿tia pot avea ini¡iativa måririi dozelor fåråså consulte medicul.

5. Întreruperea bruscå a terapiei cu amfetamine trebuiefåcutå cu pruden¡å dupå administrarea prelungitå,deoarece poate demasca o depresie severå sau poatedetermina simptome de supraactivitate cronicå. Potså mai aparå idea¡ie paranoidå sau suicidarå, disforie,fatigabilitate, insomnie sau hipersomnie sau agita¡iepsihomotorie. Pacien¡ii trebuie superviza¡i cu aten¡ieîn aceastå perioadå, fiind necesarå o urmårire înde-lungatå deoarece unele simptome (cum ar fi depresia)pot så aparå mai târziu.

6. Metilfenidatul trebuie administrat cu pruden¡å la pa-cien¡ii hipertensivi.


7. La pacien¡ii cu istoric de convulsii ¿i/sau anomalii EEGmetilfenidatul trebuie administrat cu pruden¡å, la ace¿tipacien¡i medicamentul scåzând pragul convulsivant. De¿isigurå, coadministrarea metilfenidatului cu medica¡iaantiepilepticå nu a fost stabilitå. Metilfenidatul nu pareså creascå numårul de crize la pacien¡ii epileptici afla¡isub medica¡ie anticonvulsivantå corectå.

8. Ca ¿i alte substa¡e nedeformabile, tabletele tristrati-ficate de metilfenidat trebuie folosite cu pruden¡å lapacien¡ii cu stenoze gastrointestinale preexistente,deoarece pot så aparå obstruc¡ii.

9. Pemolinul trebuie administrat cu pruden¡å la pa-cien¡ii cu afectare hepaticå sau renalå.

10. Amfetaminele pot afecta capacitatea de a manevrautilaje ¿i de a conduce ma¿ini.

C. Contraindica¡ii

1. Metilfenidatul ¿i dextroamfetamina sunt contraindicatela pacien¡ii cu istoric de anxietate marcatå, tensiune sauagita¡ie, medicamentele agravând aceste simptome.

2. Pacien¡ii cu glaucom au contraindica¡ie pentrumetilfenidat ¿i dextroamfetaminå.

3. O contraindica¡ie relativå a tratamentului cu metilfe-nidat o reprezintå pacien¡ii cu ticuri motorii sau istoricfamilial de sindrom Tourette.

4. Pacien¡ii cu hipersensibilitate la aminele simpatomi-metice nu ar trebui så primeascå aceste medicamente.

5. Metilfenidatul ¿i dextroamfetamina sunt contrain-dicate în primele 14 zile de administrare ale inhibi-torilor de monoaminoxidazå, asocierea putând deter-mina apari¡ia unei crize hipertensive.

6. Pemolinul este contraindicat la pacien¡ii cu THDAcare asociazå reac¡ii acute de stress.

7. Dextroamfetamina nu ar trebui folositå la pacien¡iicu arteriosclerozå avansatå sau boalå cardiovascularåsimptomaticå, precum ¿i la pacien¡ii cu hipertensiune.

8. Amfetaminele sunt contraindicate în tireotoxicozå.9. Metilfenidatul este contraindicat la copii cu depresie

severå, endogenå sau exogenå, exacerbând simptomeletulburårii de conduitå ¿i ale tulburårii de gândire.

10. Amfetaminele nu ar trebui folosite pentru a combateoboseala sau pentru a înlocui odihna.

11. De¿i stimulantele sunt rar folosite dupå pubertate,trebuie re¡inut cå acestea nu se administreazå în


sarcinå sau la femeile care alåpteazå, având poten¡ialembriotoxic ¿i teratogenic la mamifere.

D. SupradozareaDoza toxicå de amfetamine variazå larg în func¡ie de

gradul de toleran¡å prezent. Nivelurile sangvine sunt depu¡in folos în stabilirea severitå¡ii supradozårii, evaluareadepinzând în întregime de semnele clinice.

Supradozarea simpatomimeticelor poate determinapupile dilatate ¿i reactive, respira¡ii rapide, rabdomiolizå,hipertermie, frisoane, transpira¡ii, reflexe osteotendinoaseaccentuate, anxietate, atacuri de panicå, tendin¡e suicidaresau homicidare, confuzie, halucina¡ii, delir, convulsii, hiper-tensiune sau hipotensiune, tahicardie, anginå, extrasistolesau alte aritmii, cafalee, paloare, palpita¡ii, colaps circulator,sincope, grea¡å, vårsåturi, diaree, dureri abdominale.

Pot duce la deces prin aritmii cardiace. Foarte rar otrå-virea fatalå este precedatå de convulsii ¿i comå.

Tratamentul intoxica¡iei acute este simptomatic ¿i poateinclude inducerea vårsåturilor, spålåturi gastrice, alåturi demåsurile pentru sus¡inerea func¡iilor vitale. Se poate folosi ¿isedarea. Aceasta se realizeazå de obicei cu barbiturice, oralsau parenteral. Pentru a furniza un nivel bazal de sedare sepoate folosi amobarbitalul sodic per os sau în injec¡ie im,într-una sau mai multe doze. Amobarbitalul poate fi repetatde câte ori este necesar ¿i în cantitå¡i suficiente pentru acontrola simptomele. Sedarea poate fi ob¡inutå ¿i cu clor-promazinå, la copii 1 mg/kgc i.m., 100 mg la adul¡i i.m., repetatla nevoie la intervale de o jumåtate de orå. Dacå amfetamineleau fost luate cu barbiturice, cum se întâmplå frecvent, dozelede clorpromazinå trebuie înjumåtå¡ite. De¿i se ¿tie cå efecteleamfetaminelor sunt cel mai bine combåtute cu haloperidol,care are efecte anticolinergice minime, acesta nu este indicatîn intoxica¡ia acutå. Haloperidolul are proprietå¡i antiemeticecentrale, poate prelungi ac¡iunea hipnoticå a barbituricelor,poate poten¡a efectele alcoolului ¿i ale altor deprimante SNC,¿i poate scådea pragul convulsivant. Hipotensiunea severåimpune procedurile obi¿nuite de de¿ocare. Hipertemia necesitåîmpachetåri reci. Convulsiile pot fi tratate cu benzodiazepine,iar manifestårile psihotice cu neuroleptice.

Supradozarea pemolinului determinå agita¡ie, halucina¡ii,mi¿cåri diskinetice ¿i tahicardie, tratamentul fiind acela¿i caîn supradozarea oricårui stimulant SNC. Hemodializa ex-tracorporalå poate fi utilå în tratamentul intoxica¡iei cu


pemolin; diureza for¡atå ¿i dializa peritonealå par så fie maipu¡in eficiente. De obicei, hipertensiunea care poate rezultadintr-o supradozare masivå cu dextroamfetamimå nu nece-sitå tratament, scåderea tensiunii care apare dupå folosireadrogurilor sedative fiind suficientå.

Manifestårile intoxica¡iei cronice cu amfetamine includdermatozele severe, insomnie marcatå, iritabilitate, hiperac-tivitate ¿i modificåri de personalitate. Cea mai severå mani-festare de intoxica¡ie cronicå o reprezintå psihoza, greu dediferen¡iat clinic de schizofrenie.

8.1.10. Interac¡iunile medicamentoaseAmfetaminele trebuie prescrise cu pruden¡å la coadminis-

trarea cu alte medicamente, raportându-se o multitudine deinterac¡iuni medicamentoase. În unele cazuri, efectele SNC ¿icardiace cumulate pot fi fatale. Dozele trebuie strict monitorizate.

Nevoile de insulinå la pacien¡ii cu diabet zaharat pot fimodificate în asociere cu amfetaminele.

Metilfenidatul poate inhiba metabolismul anticoagulan-telor cumarinice.

A. Interac¡iuni sinergiceAmfetaminele pot inhiba metabolismul pentru urmå-

toarele substan¡e, crescându-le nivelurile plasmatice: anticoa-gulante cumarinice, antidepresive triciclice (imipraminå,desipraminå), IMAO (asocierea poate precipita o crizå hiper-tensivå), meperidinå, noradrenalinå, anticonvulsivante(fenobarbital, fenitoinå, primidonå), propoxifenå, acetazo-lamidå, tiazide, fenilbutazonå, SSRI, agen¡i alcalinizan¡igastrointestinali ¿i urinari.

B. Interac¡iuni antagoniceCu: blocan¡i adrenergici, antihistaminice, antihipertensive,

clorpromazinå, etosuximidå, guanetidinå, bretilium – amfe-taminele le scad efectele hipotensive – haloperidol, carbonat delitiu, metenaminå, agen¡i acidifian¡i urinari ¿i gastrointestinali.

8.2. Atomoxetina

8.2.1. IntroducereDe¿i stimulantele, medicamentele tradi¡ionale pentru THDA,

sunt foarte eficiente în tratamentul acestei boli, folosirea lor areo mul¡ime de limitåri, începând cu perioada relativ scurtå deac¡iune, care presupune câteva adminis-tråri pe zi, ¿i terminând


cu poten¡ialul mare de abuz (Kratochvil, 2003). Datoritådezavantajelor stimulantelor, au fost analizate pentru folosireaîn THDA o serie de alte medicamente. Antidepresiveletriciclice, care afecteazå noradrenalina, pot fi eficace în THDA,¿i au o duratå mai lungå de ac¡iune decât stimulantele, darac¡iunea lor nu este selectivå, ¿i pot determina efecte secundarecum ar fi gura uscatå, constipa¡ie, sedare, cre¿tere ponderalå,modificåri ale tensiunii arteriale (Spencer, 2002).

Inhibitorii selectivi ai recaptårii serotoninei nu s-au dove-dit a fi eficace în THDA. De¿i medicamentele antihipertensivepot ameliora unele simptome ale THDA, ele sunt dificil deadministrat la copil deoarece sunt puternic sedative ¿i deter-minå hipertensiune la oprirea bruscå (Spencer, 2002).

Bupropionul este un alt antidepresiv testat în THDA, cueficacitate în aceastå tulburare, fårå poten¡ial de abuz, dar alecårui efecte secundare au fost mai pu¡in studiate (Spencer, 2003).De¿i eficacitatea venlafaxinei în THDA a fost analizatå în studiideschise, care au raportat rezultate bune, nu s-au efectuat încåstudii controlate pentru aceastå indica¡ie (Spencer, 2003).

8.2.2. Defini¡ieRecent s-a explorat eficacitatea unui nonstimulant,

atomoxetina, în THDA. Cunoscutå ini¡ial sub numele detomoxetinå (numele a fost schimbat pentru a nu se creaconfuzii cu tamoxifenul) ¿i folositå ca antidepresiv, atomoxe-tina pare a fi un potent inhibitor specific al recaptårii nora-drenalinei (Michelson, 2002).

8.2.3. Efectele cliniceLa unii pacien¡i cu THDA, atomoxetina îmbunåtå¡e¿te

simptomele definitorii ale THDA ¿i amelioreazå func¡iona-rea academicå, ocupa¡ionalå, socialå ¿i familialå. S-auconstatat îmbunåtå¡iri la efectuarea temelor, scåderea lup-telor ¿i certurilor excesive, cre¿terea timpului alocat meselor,cre¿terea tranzi¡iilor de la joc la muncå, scåderea perioadeide trezire ¿i de pregåtire pentru ¿coalå (Spencer, 2003).

8.2.4. Mecanismele farmacodinamice ale atomoxetineiAtomoxetina este un inhibitor specific al recaptårii noradre-

nalinei, inhibând transporterul presinaptic al noradrenalinei,având afinitate minimå pentru al¡i receptori noradrenergicisau transporteri pentru neurotransmi¡åtori (Michelson, 2002).Atomoxetina cre¿te astfel nivelurile de noradrenalinå.


Atomoxetina afecteazå mai pu¡in sistemul dopaminergicdecât pe cel noradrenergic. Nivelurile de dopaminå nu suntcrescute în nucleul accumbens sau în striat, arii consideratea fi în legåturå cu poten¡ialul de abuz ¿i cu ticurile. Totu¿i,atomoxetina este asociatå cu nivelurile crescute de dopaminåîn cortexul prefrontal, partea creierului corelatå cu memoriade lucru, abilitatea de a repeta råspunsuri ¿i cu nivelul deimpulsivitate (Bymaster, 2002).

8.2.5. Mecanismele farmacocinetice ale atomoxetineiDatele de farmacologie sunt extrase în principal din Ale-

xandrescu.Administrarea se face pe cale oralå.Absorb¡ia este rapidå ¿i aproape completå dupå admi-

nistrare oralå, fiind foarte pu¡in afectatå de alimente.Metabolizarea este în principal hepaticå, pe calea

citocromului P450 2D6 (CYP2D6). Metabolizatorii rapizimetabolizeazå atomoxetina la rata normalå pe calea CYP2D6,în timp ce metabolizatorii len¡i o metabolizeazå la o ratåmai lentå, prin alte câteva enzime CYP450.

Timpul de înjumåtå¡ire la metabolizatorii rapizi estede 5,2 ore, iar la cei len¡i de 21,6 ore.

Excre¡ia se face prin urinå (80%) ¿i prin fecale.Clearance-ul scåzut la atomoxetinå la pacien¡ii cu afec-

tare hepaticå este corelat cu activitatea CYP2D6 scåzutå ¿ifluxul sangvin hepatic redus. Concentra¡ia medie a protei-nelor plasmatice transportatoare de atomoxetinå este scå-zutå la pacien¡ii cu afectare hepaticå.

8.2.6. Indica¡iile atomoxetinei la copil ¿i adolescentAtomoxetina este recomandatå în unii pacien¡i cu THDA.

Unii copii care nu au råspuns la stimulante pot så råspundå laatomoxetinå. În alegerea tratamentului, medicul trebuie så ¡inåcont de simptomele individuale ale pacientului (Spencer, 2003).

8.2.7. Utilizarea clinicå a atomoxetineiDatele prezentate sunt extrase în principal din Alexan-

drescu.Copiii cu greutate sub 70 kg încep cu 0,5 mg/kgc/zi. Dupå

minim trei zile de tratament cu doza ini¡ialå, se poate cre¿tepânå la 1,2 mg/kgc/zi. Doza maximå este de 1,4 mg/kgc/zisau 100 mg/zi.

Copiii ¿i adolescen¡ii cu greutate peste 70 kg încep cu 40 mg/zi. Dupå minim trei zile de tratament cu doza ini¡ialå, se poate


cre¿te pânå la 80 mg/zi. Dacå nu s-a ob¡inut un råspuns optim în2-4 såptåmâni, se poate ajunge la 100 mg/zi.

Atomoxetina se poate administra fie într-o dozå zilnicå,fie în douå prize egale, diminea¡a ¿i seara, eficacitatea fiindsimilarå. Beneficiile terapeutice se men¡in mult timp dupåadministrarea în prizå unicå diminea¡a, fiind evidente ¿i adoua zi diminea¡å (Michelson, 2002).

Dozele se reduc la jumåtate la pacien¡ii cu insuficien¡åhepaticå moderatå ¿i la 25% în caz de insuficien¡å hepaticåseverå.

8.2.8. Efectele adverseÎn general, atomoxetina este bine toleratå. Cele mai

frecvente efecte adverse sunt durerea abdominalå, cefaleea,rinita, scåderea apetitului, faringita, vårsåturile, iritabilitatea,grea¡a, somnolen¡a, insomnia, diareea, febra ¿i ame¡elile.

S-au constatat ¿i modificåri minore ale ratei cardiace ¿itensiunii arteriale, normalizate la oprirea tratamentului.Unii pacien¡i pot experimenta o scådere ini¡ialå în greutate,care se remediazå înså pe termen lung (Spencer, 2003).

8.2.9. Precau¡ii ¿i contraindica¡iiSe recomandå precau¡ii în administrarea la pacien¡ii cu

insuficien¡å hepaticå.

8.2.10. Interac¡iunile medicamentoaseDozele de atomoxetinå trebuie adaptate la pacien¡ii care

primesc concomitent medicamente ce inhibå CYP2D6: paro-xetina, fluoxetina, chinidina.

8.3. Studii clinice

Kratochvil et al au efectuat în 2002 un studiu deschisrandomizat atomoxetinå-metilfenidat la 228 copii ¿i adoles-cen¡i cu THDA, de 7-15 ani. Pacien¡ii au primit randomatomoxetinå (184) sau metilfenidat (44). S-a aplicat THDA-IVRating Scale.

Ambele medicamente au fost asociate cu îmbunåtå¡iri mar-cate ale grupului de simptome de neaten¡ie ¿i hiperactivitate-impulsivitate. Nu s-au remarcat diferen¡e semnificative întregrupuri privind rezultatele la tratament, scorul THDA-IVRating Scale scåzând de la 39,4 la 20,0 pentru atomoxetinå ¿ide la 37,6 la 19,8 pentru metilfenidat (p=0,66). Siguran¡a ¿i


tolerabilitatea au fost de asemenea similare între cele douågrupuri. Abandonul pentru efecte secundare a fost 5,4% pen-tru atomoxetinå ¿i 11,4% pentru metilfenidat (p=0,175).

În concluzie atomoxetina este asociatå cu efecte terapeuticecomparabile cu cele ale metilfenidatului.

Michelson, 2001, a realizat un studiu randomizat, contro-lat placebo, la 297 copii ¿i adolescen¡i cu THDA moderatspre sever, în vârstå de 8-18 ani. Pacien¡ii au primit randomplacebo sau atomoxetinå 0,5 mg/kgc/zi, 1,2 mg/kgc/zi sau 1.8mg/kgc/zi, în func¡ie de greutatea corporalå, timp de 8 såp-tåmâni. Scale pentru pårin¡i ¿i investigatori au fost folositepentru evaluarea simptomelor THDA, simptomelor afective¿i func¡ionårii sociale ¿i familiale.

Atomoxetina 1,2 mg/kgc/zi ¿i 1,8 mg/kgc/zi a fost consis-tent asociatå cu rezultate superioare asupra simptomelorTHDA comparativ cu placebo, fårå diferen¡e între grupul cu1,2 mg/kgc/zi ¿i grupul cu 1,8 mg/kgc/zi. Doza de 0,5 mg/kgc/zis-a asociat cu eficacitate intermediarå între placebo ¿i cele douådoze mai mari, sugerând un råspuns în func¡ie de dozå.Func¡ionarea socialå ¿i cea familialå s-au îmbunåtå¡it îngrupurile pe atomoxetinå comparativ cu placebo. Abandonuriledatorate efectelor adverse au fost sub 5% pentru toate grupurile.

Pentru copii ¿i adolescen¡ii de 8-18 ani, atomoxetina afost superioarå placebo în reducerea simptomelor THDA¿i în îmbunåtå¡irea func¡ionårii sociale ¿i familiale. Råspun-sul la atomoxetinå a fost în func¡ie de dozå, dar doza de 1,2mg/kgc/zi a fost la fel de eficientå ca cea de 1,8 mg/kgc/zi,fiind o dozå ini¡ialå potrivitå pentru cei mai mul¡i pacien¡i.Tratamentul cu atomoxetinå a fost sigur ¿i bine tolerat.

În 2002, Michelson publicå un studiu asemånåtor, rando-mizat, dublu-orb, controlat placebo, dar cu atomoxetina înadministrare în dozå unicå. Lotul a cuprins 171 de copii, cuvârste cuprinse între 6 ¿i 16 ani, care au primit fie placebo,fie pânå la 1 mg/kgc/zi atomoxetinå în dozå unicå diminea¡a.

Rezultatele au fost superioare la pacien¡ii trata¡i cuatomoxetinå fa¡å de placebo, dupå scalele folosite de inves-tigator, pårin¡i ¿i profesori. Efectele au fost similareadministrårii atomoxetinei în douå doze zilnice. Abandonuriledatorate efectelor adverse au fost rare, sub 3%.

În concluzie, se pare cå administrarea atomoxetinei îndozå unicå este eficientå în THDA.

OBSERVAºII CLINICE ªI TERAPEUTICELEGATE DE EXPERIENºAPERSONALÅ A AUTORILOR

În acest capitol voi prezenta opinii personale, din expe-rien¡a clinicå de peste 20 de ani ca specialist de neuropsi-hiatrie infantilå ¿i din experien¡a pe care de altfel am tråit-ocu to¡ii, o datå cu apari¡ia pe pia¡å a acestor noi genera¡ii deantipsihotice ¿i antidepresive.

Acest capitol se adreseazå în special tinerilor no¿tri co-legi, medici reziden¡i sau speciali¿ti psihiatri, neuropediatri¿i pediatri. Voi grupa informa¡iile în câteva mici capitole:Principii de tratament, Formule pe care le consideråm eficaceîn cele mai frecvente afec¡iuni ale copilului.

În acest proces atât de subtil al managementului farma-cologic la copil, am câteva principii de bazå pe care lerespect cu stricte¡e:• „Primum non nocere“ este principiul universal pe care

trebuie så-l urmeze orice medic.• Informarea familiei ¿i ob¡inerea acordului acesteia este o

etapå uneori dificilå ¿i care necesitå timp; în func¡ie decomportamentul pårin¡ilor, de suspiciunile acestora,temporizez introducerea medica¡iei 1-2 zile; este maiimportantå colaborarea pårin¡ilor decât impunerea opinieinoastre cu orice chip; din påcate, indica¡iile din prospectelede medicamente nu ne sunt de ajutor întotdeauna cândeste vorba de copii; cuvintele „nu se administreazå sub xani“ sunt repede asimilate ¿i începe avalan¿a de întrebåri,de aceea prefer så explic eu înainte, så spun câteva cuvintedespre studiile din literaturå, despre cercetårile la care amparticipat. Ofer uneori ¿i adrese de internet pentru ainforma ¿i pentru a cre¿te gradul de credibilitate alpreparatelor pe care le recomand. Consider cå o bunåcomplian¡å asigurå succesul tratamentului.

• Aleg, din lista de medicamente de prim ordin, cel maipotrivit medicament conform experien¡ei personale acu-mulate pânå acum.

• La copil, monoterapia este forma idealå de tratament.

9


• În cazurile severe, încerc så ajung la monoterapie dupåce am utilizat cât mai pu¡ine asocieri medicamentoase.

• ºin seama de particularitå¡ile de farmacocineticå ¿i far-macodinamie ale preparatului, cât ¿i de condi¡ia somaticåa copilului.

• Trecerea de la o formulå la alta o fac dupå intervalulminim recomandat de firma producåtoare.

• Respect principiul dozelor mici crescute treptat, calculatepe kg corp ¿i pe zi, conform posologiei recomandate.Oricum, doza trebuie så fie adaptatå la cele mai noi cer-cetåri de psihofarmacologie la copil.

• Monitorizarea simptomatologiei copilului timp de câtevasåptåmâni ¿i dupå externare (telefonic sau rechemân-du-l la control ¿i rugând familia så noteze orice modificareobservatå).

• Cardiotoxicitatea, agranulocitoza, trombocitopenia,hepatotoxicitatea sunt ariile majore din spectrul deefecte pe care le urmåresc cu aten¡ie. De aceea recomandpårin¡ilor eventual examen EKG sau probe hematolo-gice, dupå caz.O primå observa¡ie ar fi aceea cå este bine så „jonglåm“

cu un numår mic de preparate, dar pe care så le cunoa¿temfoarte bine ¿i în care så avem încredere. Så le cunoa¿temdozele, efectele secundare ¿i rapiditatea eficacitå¡ii, cât ¿imodul de interac¡iune.

Aståzi, eu personal folosesc o paletå destul de largå deantipsihotice ¿i antidepresive care må ajutå la modelareaperturbårii dopaminergice ¿i serotoninergice, ceea ce îmipermite ulterior demararea procesului psihoterapic. Lacopii ¿i adolescen¡i îmbinåm tehnica psihofarmacologicå cucea psihoterapicå cu mult succes.

Utilizåm câteva asocia¡ii de medicamente pe care le-amverificat ca fiind valoroase.

Nu uitåm principiul de bazå care ne cålåuze¿te, „primumnon nocere“, de aceea nu intråm în panicå dacå este vorba deagita¡ie sau agresivitate, alegem cu grijå medicamentul ¿i-l ad-ministråm pentru început în doza cea mai micå pe kg/corp/zi.

Urmårim reac¡ia ¿i eventualele efecte secundare moni-torizând atent copilul în urmåtoarele zile, în prealabil aten-¡ionând familia asupra celor mai frecvente modificåriposibile ale preparatului administrat.

Începând cu anii ‘90, de când beneficiem de acest „val de noipsihotrope“, am trecut printr-o experien¡å proprie interesantå.Må aflam în fa¡a unui nou medicament foarte „låudat“ ¿i nu


aveam curajul de a ini¡ia terapia; pacien¡ii mei sunt „copiii mei“¿i în fa¡a noilor preparate eram „mama reticentå ¿i grijulie“.Treptat am început så folosesc ¿i eu noile antipsihotice ¿iantidepresive, dar numai dupå ce am a¿teptat så våd cumprocedeazå colegii mei „de la adul¡i“, cu care må sfåtuiam ¿i dinexperien¡a cårora am învå¡at. Cred cå sunt unul dintre cei maireticen¡i medici ai Spitalului Clinic de Psihiatrie „Prof. Dr.Al.Obregia“ ¿i cred cå am procedat bine. Am fost atentå ¿i lamodul cum distin¿ii mei colegi mai în vârstå au pornit „cu curaj“la administrarea noilor molecule fårå teamå fa¡å de dozele mari.Trebuie så recunosc cå am råmas surprinså våzând ce dozemari pot tolera copiii, ini¡ial am fost chiar intrigatå ¿i revoltatåde atitudinea terapeuticå a unor colegi, ulterior am realizat cåexistå o marjå de siguran¡å în care se poate lucra.

Un alt principiu pe care l-am avut, dar la care în prezentam renun¡at, a fost acela de a utiliza aceste noi formulechimice numai în cazurile pe care le consideram dificile ¿inumai dupå ce încercam medica¡ia de primå alegere, clasicå.Utilizam în debutul psihotic formule clasice haloperidol-plegomazin-diazepam. Solu¡ia de haloperidol ne permite omonitorizare controlabilå. Ulterior, dupå 7-10 zile, introdu-ceam antipsihotice atipice ¿i/sau timostabilizatoare. În pre-zent, indica¡iile din ghidurile de tratament, cât ¿i sugestiileunor mari autori cu experien¡å în psihofarmacologia copilului,precum Remschmidt, Turguay, Snyder, McCracken, m-aufåcut så utilizez cu mult succes medica¡ia antipsihoticå denouå genera¡ie ca primå alegere la copii.

Împårtå¿esc pårerea distin¿ilor colegi psihiatri de adul¡i[(D. Prelipceanu, M.D. Gheorghe, D. Marinescu, T. Udris-toiu, (2000, 2001, 2002)], în ceea ce prive¿te importan¡aterapiei în monodrog sau asocia¡ii antidepresive, antipsi-hotice, timostabilizatoare. Dacå tulburarea psihoticå se înso-¡e¿te ¿i de modificåri ale afectivitå¡ii în sens maniacal saudepresiv (ceea ce se întâmplå frecvent la adolescen¡i), folo-sim ISRS sau ADT, cu grijå, având în vedere efectelecardiace; se evitå asocierea lor.

Voi discuta în continuare eficacitatea unor substan¡e îndiferite afec¡iuni ale copilului, dar nu înainte de a reamintiimportan¡a studiilor din literatura de specialitate.

Pentru acest manual, pot spune cå împreunå cu tinerele melecolaboratoare am fåcut chiar un studiu Medline depsihofarmacologie la copil ¿i adolescent pe ultimii 10 ani, faptcare mi-a dat suportul informa¡ional necesar. Astfel, de¿i poateîn unele prospecte indica¡ia la copil nu existå (¿i nu existå datoritå


absen¡ei studiilor controlate, iar aceste studii la copil, dupå cum¿tim, nu sunt acceptate cu u¿urin¡å de FDA, tocmai datoritågrijii fa¡å de copil), existå totu¿i autori care administreazå acestenoi formule ¿i au fåcut ¿i studii pe loturi mici în care demonstreazåeficacitatea noilor antipsihotice antidepresive la copil.

Am grupat aceste informa¡ii într-un tabel (vezi capitolul1) din care se poate observa, credem noi, interesul pentruutilizarea acestor noi molecule, dar ¿i grija în ceea ce prive¿tecopilul, astfel: loturile sunt mici, dozele alese cu grijå, s-autilizat terapia în mono-drog sau asocia¡ii de tip antipsihotic-antidepresiv, monitorizarea a fost foarte atentå, s-au men¡io-nat ¿i comunicat efectele adverse.

Autori precum Van Bellinghen, Buitellar, Masi, Findling,Kafantaris, au avut studii recente în care dovedesc eficaci-tatea tramentului cu risperidonå la copil, în autism, înagresivitate, în tulburåri disruptive, în ticuri; la fel, ¿i încazul olanzapinei sau ziprasidonei existå studii care aratåeficien¡a acestora în cazul copiilor auti¿ti sau în schizofreniacu debut foarte precoce: McDougle, Malone, Kemner C (vezicapitolul de antipsihotice).

Utilizarea antidepresivelor în tulburarea obsesiv compul-sivå, în anxietate sau în depresia copilului este doveditå destudiile efectuate de autori precum March, Wagner, Ryn,Voloshina pentru sertralinå, Keller pentru paroxetinå, Geller,Emslie, Liebowitz pentru fluoxetinå. Am enumerat numaicâteva nume de mari autori care au condus studii controlatesau deschise în care dovedesc eficacitatea noilor antidepresivela copil (vezi capitolul de antidepresive).

Despre preparatele antiepileptice de tip carbamazepin,acid valproic, valproat de sodiu sau divalproex (acid + sare)gåsim multe date în literaturå, dar ce este important pentrunoua lor utilizare ca stabilizatoare ale dispozi¡iei/timosta-bilizatoare la copilul cu tulburare bipolarå gåsim în studiileunor autori precum Kowatch, care a efectuat douå studiirandomizate aråtând importan¡a tratamentului cu timosta-bilizatoare la copiii ¿i adolescen¡ii cu boalå bipolarå tip I ¿iII. De altfel, este important de ¿tiut cå existå ¡åri în careVPA este recomandat ca ortotimizant dupå 6 ani (vezi capi-tolul de timostabilizatoare).

Am acordat ¿i un mic spa¡iu pentru preparatele noi ¿i maivechi utilizate în aceastå atât de frecventå tulburare care estesindromul hiperkinetic la copil (Attention Defficit/HiperactivityDisorder), preparate pe care personal le-am utilizat la un numårextrem de mic de pacien¡i. Astfel pot så spun cå am utilizat


Ritalin la un numår de patru copii, dar care au cumpåratpreparatul din alte ¡åri, iar despre noua formulå Atomoxetinånu am decât speran¡e, date fiind comunicårile pe care le-amcitit în literaturå (vezi capitolul de stimulante).

Importan¡a acestor studii este doveditå ¿i de tipul de studiu:studii controlate dublu–orb, studii deschise, studii retrospectiveetc. Pentru o mai bunå în¡elegere ¿i cunoa¿tere am întocmitun mic capitol de defini¡ii necesare (vezi capitolul 1).

În cazul copiilor cu autism infantil ¿i sindrom hiperki-netic cu deficit de aten¡ie, risperidona s-a dovedit eficace,îmbunåtå¡ind semnificativ agita¡ia ¿i discontactul psihic, iarameliorarea deficitului de aten¡ie este remarcabilå; acest faptduce la eviden¡ierea adevåratului poten¡ial cognitiv ¿i delimbaj al copilului, ceea ce cre¿te complian¡a familiei.

În ultimii ani, am constatat cå din ce în mai mul¡i pacien¡icu vârste cuprinse între 2,6 ¿i 3 ani au o simptomatologie detip autistic-like, iar utilizarea unei doze de 0,01-0,06 mg/kgc/zide risperidonå ne ajutå la ¿tergerea agita¡iei ¿i a severului deficitde aten¡ie, ulterior putând alege între a introduce o tehnicå deterapie comportamental cognitivå cu program TEACH sau«Methronom Therapy», sau un program de învå¡are implicitå(metoda lui Stanislavski).

Un alt preparat este flupentixol solu¡ie, u¿or de manevrat,administrat chiar la 2-3 ani, 1-2 picåturi diminea¡a, care ducela ameliorarea agita¡iei ¿i la cre¿terea capacitå¡ii de cooperare¿i rela¡ionare a copilului. Suntem foarte aten¡i la apari¡iasindromului extrapiramidal, uneori copiii pot avea doar cram-pe musculare pe care nu ¿tiu så le reclame.

De asemenea, utile în sindromul hiperkinetic cu debut lavârste foarte mici sunt acid valproic (VPA) solu¡ie sau granulesau carbamazepin (CBZ) solu¡ie. Noul preparat din grupa VPA,condi¡ionat sub formå de granule cuprinse într-o capsulå,permite deta¿area cu u¿urin¡å ¿i administrarea fårå problemeîmpreunå cu un aliment preferat de copil.

În ticuri, atât de frecvente la vârstå micå, ¿i care sperie demulte ori familia, intervenim cu haloperidol solu¡ie de primåalegere, 2 picåturi de 2 ori pe zi, crescând treptat în func¡ie devârstå. În formele cronice motorii ¿i vocale ¿i mai ales întulburarea Tourette, beneficiem de eficacitatea ISRS, ¿i anumea sertralinei sau paroxetinei în doze mici, 1 tb pe zi la 10 ani;nu am administrat sub aceastå vârstå, de¿i sertralina se indicå¿i la copii de 6 ani.

În tulburarea obsesiv compulsivå consideråm de primåalegere sertralina, care s-a dovedit deja ca fiind eficace.


Trebuie så spun cå înaintea acestei molecule am utilizatprima datå cu mult success fluoxetina la o feti¡å de 12 anicu tulburare obsesiv compulsivå (caz ce a fost prezentat laConferin¡a de Psihiatrie). Fluvoxaminå am utilizat cu succesla un båie¡el de 10 ani cu encoprezis.

Am folosit sertralina cu rezultate bune la un copil de 5ani care avea un sever comportament anorexic în contextulunor traume în familie; era de fapt o stare reactivå depresivåce luase acest aspect.

O patologie frecventå este cea a copilului cu dificultå¡i deînvå¡are ¿i reac¡ii de somatizare în contextul presiuniloreduca¡ionale. Ini¡ial reducem anxietatea ¿i depresia cu dozemici de amitriptilinå seara la culcare. Bromazepamul saualprazolamul în doze mici ¿i pe duratå scurtå este uneori rapideficace la ¿colarii cu astfel de probleme. Ulterior introducem oschemå cu neurotrofice. Recomand piridoxina, enzimeactivatoare din ciclul Krebs, aminoacizi esen¡iali precumCerebrolisyne, Ascolecitin, Tonotil-N. Familiile acceptå cuu¿urin¡å ¿i «preparate din plante» precum Mentat, Bonisan,Ginsavit, Memo plus, Spirulinå etc. Schema poate fi modificatå.Pårin¡ii se implicå în cåutarea ¿i administrarea tratamentuluicu stricte¡e, astfel încât se reduc presiunile asupra copilului;mama este cea care are griji. Efectul este satisfåcåtor de foartemulte ori, iar terapeutul are cale liberå apoi în aplicarea terapieicompor-tamental cognitive. Aceste neurotrofice, care în majo-ritatea lor nu sunt substan¡e de sintezå, ci preparate naturale,le consider inofensive, fårå reac¡ii secundare, iar efectul pla-cebo le dubleazå ac¡iunea neurotroficå.

Stabilizatoarele de dispozi¡ie (timostabilizatoarele) repre-zintå o categorie de preparate farmacologice utilizate ini¡ialca antiepileptice. Eficacitatea lor o cunosc deja din anii ‘80,mai ales pentru carbamazepinå ¿i acid valproic. Ini¡ial amutilizat aceste medicamente numai pentru pacien¡ii cu comi-¡ialitate, iar când în anii ‘90 începeau deja så fie utilizate ¿iîn tulburårile afective bipolare, am în¡eles ¿i am acceptatimportan¡a timostabilizatoarelor ¿i în tulburårile psihice.Ac¡iunea eficace pe agresivitate ¿i agita¡ie o observasem dejala copilul epileptic, la fel ¿i absen¡a efectelor secundaremajore; în cei peste 20 de ani de utilizare nu am înregistratla pacien¡ii mei trata¡i cu carbamazepin ¿i acid valproic reac¡iiadverse majore. Treptat, având la dispozi¡ie o paletå largåde preparate cu formule diferite, acid valproic, valproat denatriu ¿i amestecul acid valproic cu valproat de natriu, darmai ales condi¡ionare sub formå de granule a VPA sau solu¡ie


a CBZ, dar ¿i a VPA, am început så le utilizåm în sindromulhiperkinetic, tulburarea de opozi¡ie, tulburarea de conduitåcu agresivitate, în psihoze în asociere cu antipsihotice sau lacopiii cu întârziere mintalå ¿i agresivitate. Rezultatele suntbune, iar în unele cazuri chiar excelente, posibilitatea de a leutiliza pe termen lung, fårå teama de efecte secundare, estedeja testatå de noi la pacien¡ii epileptici care au primittratament timp de 8-10 ani.

În stårile de agita¡ie extremå sau în situa¡ie de crizåepilepticå, un preparat foarte util pentru copii este Diaze-pam Desitin care se administreazå intrarectal ¿i are un efectfoarte rapid. Nu de pu¡ine ori îl utilizåm ¿i pentru sedareîn vederea efectuårii CT sau IRM.

În ceea ce prive¿te intervalul de timp în care se pot ad-ministra aceste noi molecule, acesta variazå în func¡ie degravitatea tulburårii, dar ¿i de preparat. Stabilizatoarelede dispozi¡ie pot fi utilizate luni sau ani de zile. Ca tratamentde între¡inere în psihoze pot fi administrate ani de zile, lafel ¿i în agita¡ie cu agresivitate. Antipsihoticele pot fi utilizateca tratament de între¡inere 2-3 ani la adul¡i, spun unii autori,al¡ii vorbesc despre administrare de ani de zile, dar la copiiiauti¿ti nu am gåsit încå date care så indice durata trata-mentului.

Noi avem în tratament copii cu autism la care utilizåmrisperidonå deja de 2 ani, cu succes. Intervalul maxim detimp de utilizare a risperidonei ¿i olanzapinei la copilul autistnu a depå¿it 2 ani, iar antidepresivele le utilizåm 3-6 luni;timostabilizatoarele le putem utiliza peste 5 ani.

Cred cå este util så împårtå¿im câteva exemple întâlnite înpracticå, „e¿ec sau succes în tratamentul prescris de al¡icolegi“ sau formule curajoase din experien¡a personalå ¿iobserva¡ii privind efectele secundare:• Båie¡el în vârstå de 3 ani ¿i 6 luni ¿i 12 kg, cu diagnosticul

de autism infantil, care primea de 2 ani tratament curisperidonå 2 mg/zi (fårå efecte secundare); doza maximåar fi fost de 12x0,06mg/kgc/zi.

• Båie¡el de 10 ani ¿i aproximativ 28 kg cu întârziere mintalå¿i comportament autoagresiv, care a primit risperidonå6 mg/zi (fårå efecte secundare) timp de 6 luni.

• Båie¡el de 12 ani ¿i aproximativ 27 kg cu întârziere mintalå¿i comportament autoagresiv sever, care primea 300 mgfluvoxaminå pe zi (a scåzut foarte mult în greutate).

• Adolescentå de 17 ani cu pulsiuni agresive, care primea1 mg risperidonå pe zi introduså treptat, a prezentat la


3 zile de la administrare o severå crizå extrapiramidalå¿i stare generalå alteratå; efectele adverse s-au amelioratrapid la scåderea dozelor.

• Båiat de 15 ani ¿i având 54 kg, cu epilepsie, crize genera-lizate la trezire, a venit la internare pentru scåderea per-forman¡elor ¿colare ¿i «zvâcniri» ale picioarelor; era subtratament cu 800 mg de carbamazepin/zi, care developase¿i crizele mioclonice.

• Risperidonå 1 mg + sertralinå 50 mg pe zi recomandate lao feti¡å de 6 ani cu ticuri. Familia a venit la cabinet revoltatåde decizia terapeuticå a colegului nostru. Dozele nu eraumari, dar feti¡a a prezentat la o lunå de la administrare omanifestare convulsivå tonico-clonicå generalizatå.

• Båie¡el de 8 ani ¿i 23 kg, cu epilepsie, prezenta de câtevazile stare generalå alteratå, vårsåturi, somnolen¡å. Era subtratament cu acid valproic 1200 mg pe zi (doza maximå23x40 mg/kgc/zi) ¿i lamotriginå 100 mg pe zi, crescutå laaceastå valoare în 4 zile (de¿i indica¡ia este de cre¿terelentå în 6 såptåmâni). De men¡ionat cå nu a avut rash cuta-nat, atât de frecvent atunci când nu se respectå ritmul lentde cre¿tere a dozelor.

• Båie¡el de 6 ani ¿i având 18 kg, cu sindrom hiperkineticsever, primea 4 mg risperidonå pe zi (doza maximå18x0,06 mg/kgc/zi), fårå efecte secundare.

• Adolescentå cu tulburare borderline ¿i tentative de suicida luat 50 tablete sertralinå, în ciuda precau¡iilor familiei;în prezent este în afara oricårui pericol.

• Feti¡å de 8 ani sub tratament cronic cu CBZ în dozå de20 mg/kgc/zi, a prezentat frecvente echimoze la un ande tratament; înlocuirea cu VPA a dus la amendareasimptomatologiei.

• Båie¡el de 6 ani ¿i având 14 kg, cu epilepsie sub trata-ment cu VPA 20 mg/kgc/zi, nu mai prezenta crize dar lao lunå au început dureri abdominale ¿i scaune diareiceceea ce a impus înlocuirea cu Lamotrigin.

• Adolescent de 17 ani, 65 kg ¿i 180 cm care s-a internatpentru episod catatonic dupå o såptåmânå sub tratamentcu 50 mg clomipraminå ¿i 50 mg sertralinå, prezintåtranspira¡ii abundente ¿i tahicardie, dar se reu¿e¿te ie¿i-rea din episod fårå a fi necesar ES, fårå de care în urmåcu 20 de ani nu s-ar fi putut (am utilizat o formulå cura-joaså, dar prohibitå de al¡i colegi, ¿i anume asociereaADT ¿i ISRS, pe care nu o recomand decât în condi¡ii deurgen¡å ¿i sub supraveghere EKG).


• Adolescentå de 16 ani cu Tulburare afectivå bipolarå,cicluri rapide, am utilizat dupå mai multe încercåri lamo-trigin 200 mg cu succes.

• Feti¡å de 8 ani ¿i având 23 kg, cu ticuri cronice severevocale ¿i motorii, a prezentat criza extrapiramidalå la 6pic de haloperidol pe zi, în timp ce un båie¡el cu aceea¿igreutate ¿i tulburare tolera cu u¿urin¡å 12 pic/zi fårå anecesita asocierea romparkin.

• Båie¡el de 3 ani ¿i având 14 kg cu severå stare de agita¡ie,a prezentat o reac¡ie de agita¡ie paradoxalå la numai 2picåturi de Flupentixol administrate o datå, în timp cealt copil cu aceea¿i greutate tolera cu u¿urin¡å 3 picx3/zidin aceea¿i substan¡å.

• Feti¡å de 12 ani cu Tulburare Tourette formå severå, cucompulsii, coprolalie, dupå mai multe încercåri nereu¿itecu anticomi¡iale, antipsihotice ¿i antidepresive tricicliceare o evolu¡ie favorabilå cu Paroxetinå 2 tb/zi.

• Feti¡å de 8 ani ¿i având 27 kg prezenta frecvente crizeepileptice focale ¿i secundar generalizate, primea trata-ment cu Fenobarbital 100 mg/zi care nu controla crizeleîn schimb a dus la apari¡ia unei ståri de agita¡ie extremå;nu este prima oarå când observåm ce stare de agita¡iepoate da barbituricul; înlocuirea cu o formå retard decarbamazepin a dus la controlarea crizelor.

• Feti¡å de 3 ani ¿i 12 kg primea pentru o singurå crizågeneralizatå 600 mg carbamazepin/zi, ¿i de câteva zile acuzatulburåri de vedere (doza maximå ar fi fost de 40 mg/kg/zi); copilul se freca la ochi, iar familia a crezut cå sunt ticuri;scåderea dozelor a dus la dispari¡ia simptomelor.Am dat aceste exemple pentru a aråta ce toleran¡å extraor-

dinarå au copiii ¿i la ce formule se poate ajunge uneori, dar eunu recomand så ajungem la polidrog sau la doze mari fårå unmotiv serios. Putem învå¡a din gre¿elile noastre sau ale colegilorno¿tri. Am prezentat ¿i câteva efecte secundare destul defrecvente, precum: alergia la carbamazepin, grea¡a ¿i vårsåturilela valproat, somnolen¡å, sau irascibilitatea la flupentixol.

Închei acest capitol fårå a vå recomanda scheme de trata-ment. Evit cu bunå ¿tiin¡å acest lucru, sperând cå asimilareaprincipiilor de bazå ale managementului terapeutic la copil våva putea ajuta în dobândirea propriilor dumneavoastrå formuleeficace. Vå recomandåm de asemenea så påstra¡i un contactdirect cu sursele de informare de tip medline, pentru cåprogresele în psihofarmacologie, ca de altfel în toate sferelemedicinei, sunt extrem de rapide.

Bibliografie

1. Abi-Dargham A, 2001 – Recent evidence for dopamine abnormalities in schizophrenia. InternationalSchizophrenia Forum, 2001 Jun, Barcelona, Spain.

2. Aboraya A, Schumacher J, Abdalla E, LePage J, McGhee M, Butcher D, Griffin H, Shahda M, 2002– Neuroleptic Malignant Syndrome Associated with Risperidone and Olanzapine in First-Episode Schizo-phrenia. W V Med J, 2002 Mar-Apr, 98:2, 63-5.

3. Agenda Medicalå ‘98, 1998 – Editura Medicalå Bucure¿ti, 1998.4. Alcamí Pertejo M, Peral Guerra M, Gilaberte I, 2000 – Open Study of Fluoxetine in Children with Autism.

Actas Esp Psiquiatr, 2000 Nov-Dec, 28:6, 353-6.5. Alfaro CL, Wudarsky M, Nicolson R, Gochman P, Sporn A, Lenane M, Rapoport JL, 2002 – Correlation

of Antipsychotic and Prolactin Concentrations in Children and Adolescents Acutely Treated with Haloperi-dol, Clozapine, or Olanzapine. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Summer, 12:2, 83-91.

6. Al-Mateen CS, Wolf CE, 2002 – Falsely Elevated Imipramine Levels in a Patient Taking Quetiapine. J AmAcad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Jan, 41:1, 5-6.

7. Altamura AC, Bobes J, Cunningham Owens D, Gerlach J, Hellewell JSE, Kasper S, Naber D, Tarrier N, vanOs J, 2000 – Schizophrenia: Diagnosis and continuing treatment. Principles of practice from the European ExpertPanel on the Contemporary Treatment of Schizophrenia. Int J Psych Clin Pract, 4:Suppl I, 2000 Dec, S1-11.

8. Altamura AC, Sassella F, Santini A, Montresor C, Fumagalli S, Mundo E, 2003 – Intramuscular Prepa-rations of Antipsychotics: Uses and Relavance in Clinical Practice. Drugs, 2003, 63; 5, 493-512.

9. Aman MG, De Smedt G, Derivan A, Lyons B, Findling RL, and Risperidone Disruptive BehaviorStudy Group, 2002 – Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Risperidone for the Treatment of Disrup-tive Behaviors in Children with Subaverage Intelligence. Am J Psychiatry, 2002 Aug, 159:8, 1337-46.

10. Atmaca M, Kuloglu M, Tezcan E, Canatan H, Gecici O, 2002 – Quetiapine Is Not Associated with Increasein Prolactin Secretion in Contrast to Haloperidol. Arch Med Res, 2002 Nov-Dec, 33:6, 562-5.

11. Aweeka F, Jayesekara D, Horton M, Swan S, Lambrecht L, Wilner KD, Sherwood J, Anziano RJ,Smolarek TA, Turncliff RZ, 2000 – The Pharmacokinetics of Ziprasidone in Subjects with Normal andImpaired Renal Function. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 27s-33s.

12. Axelson DA, Perel JM, Birmaher B, Rudolph GR, Nuss S, Bridge J, Brent DA, 2002 – Sertraline Pharamcokineticsand Dynamics in Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Sep, 41:9, 1037-44.

13. Barnett SD, Tharwani HM, Hertzberg MA, et al, 2002 – Tolerability of Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder.Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2002, 26, 363-7.

14. Bergeron R, Ravindran AV, Chaput Y, et al, 2002. – Sertraline and Fluoxetine Treatment of Obsessive-Compulsive Disorder: Results of a Double-Blind, 6-Month Treatment Study. J Clin Psychopharmacology,2002, 22:12, 148-64.

15. Bernstein GA, Anderson LK, Hektner BA, Realmuto GM, 2000a – Imipramine Compliance in Adolescents. JAm Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Mar, 39:3, 284-90.

16. Bernstein GA, Borchardt CM, Perwien AR, Crosby RD, Kushner MG, Thuras PD, Last CG, 2000b –Imipramine Plus Cognitive-Behavioral Therapy in the Treatment of School Refusal. J Am Acad Child AdolescPsychiatry, 2000 Mar, 39:3, 276-82.

17. Bhana N, Foster RH, Olney R, Plosker GL, 2001 – Olanzapine An updated review of its use in managementof schizophrenia. Drugs, 2001; 61(1), 111-61.

18. Biancosino B, Facchi A, Marmai L, Grassi L, 2002 – Gabapentin Treatment of Impulsive-AggressiveBehavior. Can J Psychiatry, 2002 Jun, 47:5, 483-4.

19. Biederman J, 2003 – Overview of ADHD, pp 265-6. In: Biederman J, chair. Determining and AchievingTherapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. J Clin Psychiatry,2003 Mar, 64;3, 265-76.

20. Bilici M, Tekelioglu Y, Efendioglu S, Ovali E, Ulgen M, 2003 – The Influence of Olanzapine on ImmuneCells in Patients with Schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2003 May, 27:3, 483-5.

21. Birmaher B, Axelson DA, Monk K, Kalas C, Clark DB, Ehmann M, Bridge J, Heo J, Brent D, 2003 –Fluoxetine for the Treatment of Childhood Anxiety Disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2003 Apr,42:4, 415-23.

22. Biswas AK, Zabrocki LA, Mayes KL, Morris-Kukoski CL, 2003 – Cardiotoxicity Associated with Inten-tional Ziprasidone and Bupropion Overdose. J Toxicol Clin Toxicol, 2003, 41:2, 101-4.

23. Biswasl PN, Wilton LV, Pearcel GL, Freemantle S, Shakir SA, 2001 – The Pharmacovigilance of Olanzapine:Results of a Post-Marketing Surveillance Study on 8858 Patients in England. J Psychopharmacol, 2001 Dec,15:4, 265-71.

24. Blardi P, De Lalla A, Leo A, Auteri A, Iapichino S, Di Muro A, Dell’Erba A, Castrogiovanni P, 2002 –Serotonin and Fluoxetine Levels in Plasma and Platelets After Fluoxetine Treatment in Depressive Patients.J Clin Psychopharmacol, 2002 Apr, 22:2, 131-6.

25. Bloch Y, Vardi O, Mendlovic S, Levkovitz Y, Gothelf D, Ratzoni G, 2003 – Hyperglycemia from OlanzapineTreatment in Adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2003 Spring, 13:1, 97-102.

26. Boachie A, Goldfield GS, Spettigue W, 2003 – Olanzapine Use as an Adjunctive Treatment for Hospital-ized Children with Anorexia Nervosa: Case Rreport. Int J Eat Disord, 2003 Jan, 33:1, 98-103.


27. Bobes J, González MP, Sáiz PA, Octavio I, Fernández JM, Bousoño M, 2000 – Risperidone: A RealAlternative for Patients Treated with Depot Neuroleptics. Actas Esp Psiquiatr, 2000 Nov-Dec, 28:6, 367-72.

28. Bolton J, Moore GJ, MacMillan S, Stewart CM, Rosenberg DR, 2001 – Case Study: Caudate GlutamatergicChanges With Paroxetine Pessist After Medication Discontinuation in Pediatric OCD. J Am Acad Child AdolescPsychiatry, 2001 Aug, 40:8, 903-6.

29. Bondolfi G, Eap CB, Bertschy G, Zullino D, Vermeulen A, Baumann P, 2002 – The Effect of Fluoxetine on thePharmacokinetics and Safety of Risperidone in Psychiatric Patients. Pharmacopsychiatry, 2002 Mar, 35:2, 50-6.

30. Boon-Yasidhi V, Tarugsa J, Suwanwattana C, Soising L, 2002 – Risperidone in the Treatment of AutisticThai Children under 4 Years of Age. J Med Assoc Thai, 2002 Aug, 85:Suppl 2, S784-9.

31. Borkowska A, Pilaczynska E, Araszkiewicz A, Rybabowski J, 2002 – The Effect of Sertraline on CognitiveFunctions in Patients with Obsessive-Compulsive Disorder. Psychiatr Pol, 2002 Nov-Dec, 36:6 Suppl, 289-95.

32. Boyer P, Tassin JP, Falissart B, Troy S, 2000 – Sequential Improvement of Anxiety, Depression and Anhedoniawith Sertraline Treatment in Patients with Major Depression. J Clin Pharmacy Ther, 2000, 25, 363-71.

33. Breier A, Meehan K, Birkett M, David S, Ferchland I, Sutton V, Taylor CC, Palmer R, Dossenbach M,Kiesler G, Brook S, Wright P, 2002 – A Double-Blind, Placebo-Controlled Dose-Response Comparison ofIntramuscular Olanzapine and Haloperidol in the Treatment of Acute Agitation in Schizophrenia. Arch GenPsychiatry, 2002 May, 59:5, 441-8.

34. Brodie MJ, 1996 – Lamotrigine monotherapy; an overview. In: Loiseau P (ed). Lamictal – a brighter future.Int Congress Symposium Series, 1996, 214. Royal Society of Medicine Press Ltd, London, 1996, p. 17-22.

35. Bruder GE, Stewart JW, Tenke CE, McGrath PJ, Leite P, Bhattacharya N, Quitkin FM, 2001 –Electroencephalographic and Perceptual Asymmetry Differences Between Responders and Nonrespondersto an SSRI Antidepressant. Biol Psychiatry, 2001 Mar, 49:5, 416-25.

36. Bruggeman R, Van Der Linden C, Buitelaar JK, Gericke GS, Hawkridge SM, Temlett JA, 2001 –Risperidone Versus Pimozide in Tourete’s Disorder: A Comparative Double-Blind Parallel-Group Study. JClin Psychiatry, 2001 Jan, 62:1, 50-6.

37. Brunswick DJ, Amsterdam JD, Fawcett J, Quitkin FM, Reimherr FW, Rosenbaum JF, Beasley CM Jr,2002 – Fluoxetine and Norfluoxetine Plasma Concentrations During Relapse-Prevention Treatment. J AffectDisord, 2002 Apr, 68:2-3, 243-9.

38. Buitelaar JK, Van Der Gaag RJ, Cohen-Kettenis P, Melman CT, 2001 – A Randomized Controlled Trial ofRisperidone in the Treatment of Aggression in Hospitalized Adolescents with Subaverage Cognitive Abilities. JClin Psychiatry, 2001 Apr, 62:4, 239-48.

39. Burns T, Bale R, 2001 – Clinical Advantages of Amisulpride in the Treatment of Acute Schizophrenia. J IntMed Res, 2001 Nov-Dec, 29:6, 451-66.

40. Bustillo JR, Lauriello J, Parker K, Hammond R, Rowland L, Bogenschutz M, Keith S, 2003 – Treatmentof Weight Gain with Fluoxetine in Olanzapine-Treated Schizophrenic Outpatients.Neuropsychopharmacology, 2003 Mar, 28:3, 527-9.

41. Bustillo JR, Lauriello J, Rowland L, Jung RE, Petropoulos H, Hart BL, Blanchard J, Keith SJ, BrooksWM, 2001 – Effects of Chronic Haloperidol and Clozapine Treatments on Frontal and Caudate Neurochem-istry in Schizophrenia. Psychiatry Res, 2001 Oct, 107:3, 135-49.

42. Butterfield MI, Becker ME, Connor KM, Sutherland S, Churchill LE, Davidson JR, 2001 – Olanzapine in theTreatment of Post-Traumatic Stress Disorder: A Pilot Study. Int Clin Psychopharmacol, 2001 Jul, 16:4, 197-203.

43. Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, Threlkeld PG, Heiligenstein JH, Morin SM,Gehlert DR, Perry KW, 2002 – Atomoxetine Increases Extracellular Levels of Norepinephrine and Dopaminein Prefrontal Cortex of Rat: A Potential Mechanism for Efficacy in Attention Deficit/Hyperactivity Disorder.Neuropsychopharmacology, 2002, 27;5, 699-711.

44. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs G, Ascher JA, Monaghan E, Rudd D, for the Lamictal 602 Study Group,1999 – A Double-Blind Placebo-Controlled Study of Lamotrigine Monotherapy in Outpatients WithBipolar I Depression. J Clin Psychiatry, 1999 Feb, 60:2, 79-88.

45. Carrière P, Bonhomme D, Lempérière T, 2000 – Amisulpride has superior benefit/risk profile to haloperidolin schizophrenia: results of a multicentre, double-blind study (the Amisulpride Study Group). Eur Psychiatry,2000, 15: 321-9.

46. Carson HJ, Zweigart M, Lueck NE, 2000 – Death from Asthma Associated with Sertraline Overdose. AmJ Forensic Med Pathol, 2000 Sep, 21:3, 273-5.

47. Casas M, Gutiérrez M, Gilbert J, Bobes J, Roncero C, Octavio I, 2001 – Risperidone in the Treatment ofPsychotic Patients with Opiate Abuse and Dependence. Actas Esp Psiquiatr, 2001 Nov-Dec, 29:6, 380-5.

-49. Catalano G, Catalano MC, Agustines RE, Dolan EM, Paperwalla KN, 2002 – Pediatric Quetiapine Over-dose: A Case Report and Literature Review. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter, 12:4, 355-61.

50. Catalano G, Catalano MC, Nunez CY, Walker SC, 2001 – Atypical Antipsychotic Overdose in the Pediatric Popu-lation. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Winter, 11:4, 425-34.

51. Cavazzoni P, Tanaka Y, Roychowdhury SM, Breier A, Allison DB, 2003 – Nizatidine for Prevention ofWeight Gain with Olanzapine: A Double-Blind Placebo-Controlled Trial. Eur Neuropsychopharmacol, 2003Mar, 13:2, 81-5.

52. Cavazzoni P. et al, 2001 – Iniciden¡a anualå a diabetului zaharat în cursul tratamentului antipsihotic. Prezentat laNCDEU 41st Annual Meeting, May 28-31, 2001, Phoenix, Arizona.

53. Centorrino F, Price BH, Tuttle M, Bahk WM, Hennen J, Albert MJ, Baldessarini RJ, 2002 – EEGAbnormalities During Treatment with Typical and Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry, 2002 Jan,159:1, 109-15.

54. Cesena M, Gonzalez-Heydrich J, Szigethy E, Kohlenberg TM, DeMaso DR, 2002 – A Case of EightAggressive Young Children Treated with Risperidone. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter,12:4,337-45.


55. Chalasani L, Kant R, Chengappa KNR, 2001 – Clozapine Impact on Clinical Outcomes and Aggression inSeverely Ill Adolescents with Childhood-Onset Schizophrenia. Can J Psychiatry, 2001 Dec, 46:10, 965-8.

56. Chalon SA, Desager J-P, DeSante KA, Frye RF, Witcher J, Long AJ, Sauer J-M, Golnez J-L, Smith BP,Thomasson HR, Horsmans Y, 2003 – Effect of Hepatic Impairment on the Pharmacokinetics of Atomoxetineand Its Metabolites. Clin Pharmacology Ther, 2003 Mar, 73:3, 178-91.

57. Chang KD, Ketter TA, 2000 – Mood Stabilizer Augmentation with Olanzapine in Acutely Manic Children. JChild Adolesc Psychopharmacol, 2000 Spring, 10:1, 45-9.

58. Chengappa KNR, parepally H, Brar JS, Mullen J, Shilling A, Goldstein JM, 2003 – A Random Assign-ment, Double-Blind, Clinical Trial of Once-vs Twice-Daily Administration of Quetiapine Fumarate in Patientswith Schizophrenia or Schizoaffective Disorder: A Pilot Study. Can J Psychiatry, 2003, 48:3, 187-94.

59. Clein P.D, Riddle M. A, 1996 – Pharmacokinetics in children and adolescents Cap. 71 in Lewis M – Childrenand Adolescent Psychiatry A comprehensive textbook second edition – Williams and Wilkins 1996.

60. Cohen LG, Biederman J, 2001 – Treatment of Risperidone-Induced Hyperprolactinemia with a DopamineAgonist in Children. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Winter, 11:4, 435-40.

61. Compton SN, Grant PJ, Chrisman AK, Gammon PJ, Brown VL, March JS, 2001 – Sertraline in Childrenand Adolescents with Social Anxiety Disorder: An Open Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001May, 40:5, 564-70.

62. Conner KM, Sutherland SM, Tupler LA, et al, 1999 – Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder: anOverview. J Clin Psychiatry, 1999, 175, 17-22.

63. Cook EH, Wagner KD, March JS, Biederman J, Landau P, Wolkow R, Messig M, 2001 – Long-TermSertraline Treatment of Children And Adolescents With Obsessive-Compulsive Disorder. J Am Acad ChildAdolesc Psychiatry, 2001 Oct, 40:10, 1175-81.

64. Cornelius JR, Bukstein OG, Birmaher B, Salloum IM, Lynch K, Pollock NK, Gershon S, Clark D, 2001– Fluoxetine in Adolescents with Major Depression and an Alcohol Use Disorder: An Open-Label Trial.Addict Behav, 2001 Sep-Oct, 26:5, 735-9.

65. Costa e Silva JA, Alvarez N, Mazzotti G, Gattaz WF, Ospina J, Larach V, Starkstein S, Oliva D, CousinsL, Tohen M, Taylor CC, Wang J, Tran PV, 2001 – Olanzapine as Alternative Therapy for Patients withHaloperidol-Induced Extrapyramidal Symptoms: Results of a Multicenter, Collaborative Trial in Latin America.J Clin Psychopharmacology, 2001 Aug, 21:4, 375-81.

66. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R, for the Risperidone-USA-79 Study Group, 2002 – AComparison of Risperidone and Haloperidol for Prevention of Relapse in Patients with Schizophenia. N EnglJ Med, 2002; 346:18.

67. Curran P.M, Perry C. M, 2001 – Amisulpride: A review of its use in management of schizophrenia. Drugs,2001; 61(14), 2123-50.

68. Czekalla J, Beasley CM Jr, Dellva MA, Berg PH, Grundy S, 2001 – Analysis of the QTc Interval DuringOlanzapine Treatment of Pacients with Schizophrenia and Related Psychosis. J Clin Psychiatry, 2001 Mar,62:3, 191-8.

69. Daléry J, Dagens-Lafont V, de Bodinat C, 1997 – Intérêt de la tianeptine dans le traitement des dépressionsmajeures unipolaires récurrentes. Etude versus placebo sur 16 mois et demi de traitement. L’Encéphale,1997, 23:56-64.

70. Davidson J, Roth S, Newman E, 1991 – Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder. J Trauma Stress,1991, 4, 419-23.

71. Daviss WB, Bentivoglio P, Racusin R, Brown KM, Bostic JQ, Wiley L, 2001 – Bupropion SustainedRelease in Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Depression. J Am Acad ChildAdolesc Psychiatry, 2001 Mar, 40:3, 307-13.

72. De Beaurepaire R, 2001 – Anatomie fonctionnelle de la fluence verbale chez les schizophrènes et les sujetsà risque. Biopsy in schizophrenia, 2001, 4:2, 31-2.

73. De Clercq M, Hoyois PH, Vermeiren E, 1999 – Open-label Study of Fluoxetine in Civilian Post-TraumaticStress Disorder. Eur Neuropsychopharmacology, 1999, 9:suppl 5, S221.

74. De Haan L, Van Bruggen M, Lavalaye L, Booij J, Dingemans PM, Linszen D, 2003 – Subjective Expe-rience and D2 Receptor Occupancy in Patients with Recent-Onset Schizophrenia Treated with Low-DoseOlanzapine or Haloperidol: A Randomized, Double-Blind Study. Am J Psychiatry, 2003 Feb, 160:2, 303-9.

75. DelBello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Strakowski SM, 2002 – A Double-Blind, Randomized, Pla-cebo-Controlled Study of Quetiapine as Adjunctive Treatment for Adolescent Mania. J Am Acad ChildAdolesc Psychiatry, 2002 Oct, 41:10, 1216-23.

76. DeLeon KR, Grimes JM, Connor DF, Melloni RH Jr, 2002 – Adolescent Cocaine Exposure and OffensiveAggression: Involvement of Serotonin Neural Signaling and Innervation in Male Syrian Hamsters. BehavBrain Res, 2002 Jul, 133:2, 211-20.

77. Delgado P, Moreno F, 1999 – Antidepressants and the brain. Int Clin Psychopharmacol, 1999 May, 14(Suppl 1), S9-16.

78. DeLong GR, Ritch CR, Burch S, 2002 – Fluoxetine Response in Children with Autistic Spectrum Disorders:Correlation with Familial Major Affective Disorder and Intellectual Achievement. Dev Med Child Neurol, 2002Oct, 44:10, 652-9.

79. Desitin Arzneimittel GmbH – Timonil retard. Niveleazå vârfurile plasmatice.80. Dev V, Raniwalla J, 2001- Quetiapine: A review of its safety in the management of schizophrenia. Drugs,

2001; 61(1).81. DeVane CL, Liston HL, Markowitz JS, 2002 – Clinical Pharmacokinetics of Sertraline. Clin Phamacokinet,

2002, 41:15, 1247-66.82. DeVane CL, Nemeroff CB, 2001 – Clinical Pharmacokinetics of Quetiapine. An Atypical Antipsychotic. Clin

Pharmacokinet, 2001, 40 (7), 509-22.


83. Diler RS, Yolga AY, Avci A, 2002 – Fluoxetine-Induced Extrapyramidal Symptoms in an Adolescent: A CaseReport. Swiss Med Wkly, 2002 Mar, 132:9-10, 125-6.

84. Dion Y, Annable L, Sandor P, Chouinard G, 2002 – Risperidone in the Treatment of Tourette’s Syndrome:A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Clin Psychopharmacol, 2002 Feb, 22:1, 31-9.

85. Dodd S, Stocky A, Buist A, Burrows GD, Maguire K, Norman TR, 2000 – Sertraline in paired bloodplasma and breast-milk samples from nursing mothers. Hum Psychopharmacol, 2000 Jun, 15:4, 161-4.

86. Domon SE, Cargille CS, 2002 – Quetiapine-Associated Hyperglycemia and Hypertriglyceridemia. J AmAcad Child Adolesc Psychiatry, 2002 May, 41:5, 495-6.

87. Domon SE, Webber JC, 2001 – Hyperglycemia and Hypertriglyceridemia Secondary to Olanzapine. JChild Adolesc Psychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 285-8.

88. Dosar ¿tiin¡ific Coaxil (tianeptina), 2001 – Les Laboratoires Servier, 2001.89. Dow B, Kline N, 1997 – Antidepressant Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder and Major Depression

in Veterans. Ann Clin Psychiatry, 1997, 9:1, 1-5.90. Durst R, Rubin-Jabotinsky K, Raskin S, Katz G, Zislin J, 2000a – Risperidone in Prader-Willi Syndrome.

J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 May, 39:5, 545-46.91. Durst R, Rubin-Jabotinsky K, Raskin S, Katz G, Zislin J, 2000b – Risperidone in Treating Behavioural

Disturbances of Prader-Willi Syndrome. Acta Psychiatr Scand, 2000, 102, 461-5.92. Emmanuel NP, Ware MR, Brawman-Mintzer O, et al, 1999 – Once-week Dosing of Fluoxetine in the

Maintenance of Remission in Panic Disorder. J Clin Psychiatry, 1999, 60, 299-301.93. Emslie GJ, Heiligenstein JH, Dineen Wagner K, Hoog SL, Ernest DE, Brown E, Nilsson M, Jacobson

JG, 2002 – Fluoxetine for Acute Treatment of Depression in Children and Adolescents: A Placebo-Con-trolled, Randomized Clinical Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Oct, 41:10, 1205-15.

94. English BA, Still DJ, Harper J, Saklad SR, 2001 – Failure of Tolterodine to Treat Clozapine-InducedNocturnal Enuresis. Ann Pharmacother, 2001 Jul-Aug, 35:7-8, 867-9.

95. Erbagci AB, Herken H, Köylüoglu O, Yilmaz N, Tarakçioglu M, 2001 – Serum IL-beta, sIL-2R, IL-6, IL-8 and TNF-alpha in Schizophrenic Patients, Relation with Symptomathology and Responsiveness toRisperidone Treatment. Mediators Inflamm, 2001 Jun, 10:3, 109-15.

96. Eschweiler GW, Bartels M, Längle G, Wild B, Gaertner I, Nickola M, 2002 – Heart-Rate Variability (HRV)in the ECG Trace of Routine EEGs: Fast Monitoring for the Anticholinergic Effects of Clozapine andOlanzapine? Pharmacopsychiatry, 2002 May, 35:3, 96-100.

97. Etain B, Roubaud L, Le Heuzey MF, Mouren Simeoni MC, 2000 – A Case of Leukopenia in Treatmentwith Risperidone in an Adolescent. Encephale, 2000 Sep-Oct, 26:5, 81-4.

98. Everson G, Lasseter KC, Anderson KE, Bauer LA, Carithens RL Jr, Wilner KD, Johnson A, AnzianoRJ, Smolarek TA, Turncliff RZ, 2000 – The Pharmacokinetics of Ziprasidone in Subjects with Normal andImpaired Hepatic Function. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 21s-26s.

99. Feetam C, Donoghue J, 2003 – Antipsychotics in the Treatment of First-Episode Schizophrenia. PharmJ, 2003, Mar 22, 270, 405-8.

100. Festen DAM, Gelderblom IL, 2003 – Risperidone in Children with Pervasive Developmental Disorder (PDD).Poster. Rotterdams Medisch Pedagogisch Instituut-Boerhaavelaan 2 – Barendrecht – The Netherlands.

101. Filteau MJ, Leblanc J, Bouchard R-H, 2003 – Quetiapine Reduces Flashbacks in Chronic PosttraumaticStress Disorder. Can J Psychiatry, 2003 May, 48:4, 282-3.

102. Findling RL, McNamara NK, Branicky LA, Schluchter MD, Lemon E, Blumer JL, 2000a – A Double-Blind Pilot Study of Risperidone in the Treatment of Conduct Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,2000 Apr, 39:4, 509-16.

103. Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, Branicky LA, Demeter CA, Schulz SC, 2003 – A Prospec-tive, Open-Label Trial of Olanzapine in Adolescents With Schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psy-chiatry, 2003 Feb, 42:2, 170-5.

104. Findling RL, Preskorn SH, Marcus RN, Magnus RD, D’Amico F, Marathe P, Reed MD, 2000b – NefazodonePharmacokinetics in Depressed Children and Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Aug,39:8, 1008-16.

105. Fix JD, 1995 – Neuroanatomy, 2nd ed. Board Review Series. Williams & Wilkins, USA, 1995.106. Fleischhacker WW, 2000 – How can novel antipsychotics help in rehabilitation of patients with schizophre-

nia? XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium.107. Frazier JA, Biederman J, Tohen M, Feldman PD, Jacobs TG, Toma V, rater MA, Tarazi RA, Kim GS,

Garfield SB, Sohma M, Gonzales-Heydrich J, Risser RC, Nowlin ZM, 2001 – A Prospective Open-LabelTreatment Trial of Olanzapine Monotherapy in Children and Adolescents with Bipolar Disorder. J ChildAdolesc Psychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 239-50.

108. Frazier JA, Cohen LG, Jacobsen L, Grothe D, Flood J, Baldessarini RJ, Piscitelli S, Kim GS, RapoportJL, 2003 – Clozapine Pharmacokinetics in Children and Adolescents with Childhood-Onset Schizophrenia.J Clin Psychopharmacol, 2003 Feb, 23:1, 87-91.

109. Friedlander R, Lazar S, Klancnik J, 2001 – Atypical Antipsychotic Use in Treating Adolescents and YoungAdults with Developmental Disabilities. Can J Psychiatry, 2001 Oct, 46:8, 741-5.

110. Gaffney GR, Perry PJ, Lund BC, Bever-Stille KA, Arndt S, Kuperman S, 2002 – Risperidone VersusClonidine in the Treatment of Children and Adolescents with Tourette’s Syndrome. J Am Acad Child AdolescPsychiatry, 2002 Mar, 41:3, 330-6.

111. Garland EJ, Baerg EA, 2001 – Amotivational Syndrome Associated with Selective Serotonin ReuptakeInhibitors in Children and Adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summer, 11:2, 181-6.

112. Géczy J, Bruhwyler J, Scuvée-Moreau J, Seutin V, Masset H, Van Heugen JC, Dresse A, Lejeune C, DecampE, Szente L, Szejtli J, Liégeois J-F, 2000 – The Inclusion of Fluoxetine Into ?-cyclodextrin Increases Its Bioavailability:Behavioural, Electrophysiological and Pharmacokinetic Studies. Psychopharmacology, 2000, 151:4, 328-34.


113. Geller DA, Hoog SL, Heiligenstein JH, Ricardi RK, Tamura R, Kluszynski S, Jacobson JG, the FluoxetinePediatric OCD Study Team, 2001 – Fluoxetine Treatment for Obsessive-Compulsive Disorder in Children andAdolescents: A Placebo-Controlled Clinical Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Jul, 40:7, 773-8.

114. Ghaziuddin N, Iqbal A, Khetarpal S, 2001 – Myoclonus During Prolonged Treatment with Sertraline in anAdolescent Patient. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summer, 11:2, 199-202.

115. Gheorghe M.D, 2000 – Actualitati in psihofarmacologie, 2000.116. Gheorghe M.D, 2001 – Progrese în cunoa¿terea depresiei, Asocia¡ia Românå de Psihofarmacologie ¿i Les

Laboratories Servier, 2001117. Gheorghe M.D, Udristoiu T, Marinescu D,2001 – Ghid terapeutic Tulburarea bipolara – Editura Medicala

Universitaria Craiova, 2001.118. Gianfrancesco F, Durkin MB, Mahmoud R, Wang R-H, 2002 – Use of Healthcare Services by Patients

Treated with Risperidone Versus Conventional Antipsychotic Agents. Pharmaeconomics, 2002, 20:6, 413-27.119. Gillgerg C, 2000 – Typical neuroleptics in child and adolescent psychiatry – Eur Child Adolesc Psychiatry,

2000, 9, Suppl I.120. Gogtay N, Sporn A, Alfaro CL, Mulqueen A, Rapoport JL, 2002 – Clozapine-Induced Akathisia in

Children with Schizophrenia. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter, 14:4, 347-9.121. Goldstein JM, Cantillon M, 1998 – Low incidence of reproductive / hormonal dide effects with “Seroquel“ (quetiapine)

is supported by its lack of elevation of plasma prolactin concentrations. Collegium Internationale Neuro-Psychopharmalogicum Congress 1998:338. Abstracts from the 21st CINP Congress, Glasgow, 12-16 Jul 1998.

122. Gómez JC, Sacristán JA, Hernández J, Breier A, Ruiz Carrasco P, Antón Saiz C, Fontova CarbonellE, 2000 – The Safety of Olanzapine Compared with Other Antipsychotic Drugs: Results of an ObservationalProspective Study in Patients with Schizophrenia (EFESO Study). Pharmacoepidemiologic Study ofOlanzapine in Schizophrenia. J Clin Psychiatry, 2000 May, 61:5, 335-43.

123. Good KP, Kiss I, Buiteman C, Woodley H, Rui Q, Whitehorn D, Kopala L, 2002 – Improvement inCognitive Functioning in Patients with First-Episode Psychosis During Treatment with Quetiapine: AnInterim Analysis. Br J Psychiatry Suppl, 2002 Sep, 43, s45-9.

124. Gothelf D, Apter A, Reidman J, Brand-Gothelf A, Bloch Y, Gal G, Kikinzon L, Tyano S, Weizman R,Ratzoni G, 2003 – Olanzapine, Risperidone and Haloperidol in the Treatment of Adolescent Patients withSchizophrenia. J Neural Transm, 2003 May, 110:5, 545-60.

125. Graham SJ, Langley RW, Bradshaw CM, Szabadi E, 2001 – Effects of Haloperidol and Clozapine onPrepulse Inhibition of the Acoustic Startle Response and the N1/P2 Auditory Evoked Potential in Man. JPsychopharmacol, 2001 Dec, 15:4, 243-50.

126. Grassi E, Latorraca S, Piacentini S, Marini P, Sorbi S, 2000 – Risperidone in Idiopatic and SymptomaticDystonia: Preliminary Experience. Neurol Sci, 2000, 21, 121-3.

127. Grcevich S, Delong VY, 2001a – A Retrospective Analysis of Quetiapine in the Treatment of Psychosisin Children and Adolescents. Presented at the 2001 International Congress on Schizophrenia Reserch, 2001April 28 – May 2, Whistler, British Columbia.

128. Grcevich S, Melamed L, Richards R, McBurney C, Ray C, Skotschar M, 2001b – Comparative SideEffects of Atypical Antipsychotics in Chidren and Adolescents. Presented at the 2001 International Congresson Schizophrenia Research, 2001, April 28 – May 2, Whistler, British Columbia.

129. Green B, 2001 – Focus on Amisulpride. Psychiatry On-Line 1999-2001. Priory Lodge Education Ltd. Version 3.0.130. Green W. H, 1996 – Principles of psychopharmacotherapy and specific drug treatments. Cap. 72 in Lewis M

– Children and Adolescent Psychiatry A comprehensive textbook, second edition – Williams and Wilkins, 1996.131. Grigoriu I.A, 2002 – Practical Experience with Amisulpride. 7th ECNP Regional Meeting. From Research

to Clinical Outcomes: Decision Making Processes with Atypicals, Friday 19th April 2002, Bucure¿ti.132. Grothe DR, Calis KA, Jacobsen L, Kumra S, DeVane CL, Rapoport JL, Bergstrom RF, Kurtz DL, 2000

– Olanzapine Pharmacokinetics in Pediatric and Adolescent Inpatients with Childhood-Onset Schizophre-nia. J Clin Psychopharmacol, 2000 Apr, 20:2, 220-5.

133. Gualtieri CT, Kanoy R, Koriath U, 1981 – Growth hormone and prolactin secretion in adults and hyperactivechildren relation to methylphenidate serum levels. Psychoneuroendocrinology, 1981, 6:331-9.

134. Guerrini R, Wapenaar R, Van Oene J. – Monoterapia cu Topiramat: Dozarea ¿i modalitatea de råspuns înepilepsia recent diagnosticatå. Poster Janssen-Cilag.

135. Gunasekara NS, Spencer CM, 1998 – Quetiapine. A Review of its Use in Schizophrenia. CNS Drugs. 1998,9:4, 325-40.

136. Haapasalo-Pesu K-M, Saarijärvi S, 2001 – Olanzapine Induces Remarkable Weigh Gain in AdolescentPatients. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2001, 10, 205-8.

137. Haddad P, Mackellar A, Owen R, Donoghue J, 2000 – Efficacy of „Seroquel“ for the treatment of negativesymptoms is comparable with that of olanzapine and risperidone. Schizophrenia Research, 2000, 41:1, SpecialIssue, 203-4. Abstracts of the 10th Biennial Winter Workshop on Schizophrenia, Davos, 5-11 Feb 2000.

138. Hayden F, 2001 – Long-Term Remission of Schizophrenia in an Adolescent treated with Quetiapine. J ChildAdolesc Psychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 289-93.

139. Heitun OG, 2001 – Risperidone as a Tool to Control Hard Aggression. Tidsskr Nor Laegeforen, 2001 Aug,121:19, 2265-7.

140. Hellewell J, 2002 – Patient Satisfaction and compliance: Working in Partnership. Tolerability, Complianceand Outcome in the Treatment of Schizophrenia – Focus on Quetiapine. 7th ECPN Regional Meeting, 19 April2002, Bucure¿ti.

141. Hellewell JSE, Cantillon M, Atkinson GA, 1998 – “Seroquel“: Efficacy in improving mood, aggresion andhostility of schizophrenia. Eur Psychiatry, 1998, 13 Suppl 4, 307S. Abstracts presented at 9th Congress of theAssociation of European Psychiatrists (AEP), Copenhagen, 20-24 Sep 1998.

142. Hellewell JSE, Gerlach J, 2000 – Opportunities and Challenges presented by the new generationantipsychotics. Int J Psych Clin Pract, 4:Suppl I, 2000 Dec, S53-61.


143. Hellewell JSE, Kalali AH, Langham SJ, McKellar J, Awad AG, 1999 – Patient Satisfaction and Accept-ability of Long-term Treatment with Quetiapine. Int J Psychiatr Clin Practice, 1999, 3:2, 105-13.

144. Hellings JA, Zarcone JR, Crandall K, Wallace D, Schroeder SR, 2001 – Weight Gain in a Controlled Studyof Risperidone in Children, Adolescents and Adults with Mental Retardation and Autism. J Child AdolescPsychopharmacol, 2001 Fall, 11:3, 229-38.

145. Hertzberg MA, Feldman ME, Beckham JC, et al, 2000 – Lack of Efficiency for Fluoxetine in PTSD: APlacebo Controlled Trial in Combat Veterans. Ann Clin Psychiatry, 2000, 12:2, 101-5.

146. Hodge CH, Jewell M, Gummin DD, Leikin JB, 2002 – Atypical Presentation of Risperidone Toxicity. VetHum Toxicol, 2002 Dec, 43:6, 339-41.

147. Hong CJ, Lin CH, Yu YW, Chang SC, Wang SY, Tsai SJ, 2002 – Genetic Variant of the Histamine-1 Receptor(Glu349Asp) and Body Weight Change During Clozapine Treatment. Psychiatr Genet, 2002 Sep, 12:3, 169-71.

148. Hong CJ, Lin CH, Yu YW, Wang SY, Tsai SJ, 2001 – Genetic Variants of the Serotonin System and WeightChange During Clozapine Treatment. Pharmacogenetics, 2001 Apr, 11:3, 265-8.

149. Hong KS, Kim JG, Koh HJ, Koo MS, Kim JH, Lee D, Kim E, 2002 – Effect of Risperidone on InformationProcessing and Attention in First-Episode Schizophrenia. Schizophr Res, 2002 Jan, 53:1-2, 7-16.

150. Horrigan JP, Barnhill LJ, Courvoisie HE, 1997 – Olanzapine in PDD. J Am Acad Child Adolesc Psychia-try, 1997 Sep, 36:9, 1166-7.

151. Hughes CW, Emslie G, Kowatch R, Weinberg W, Rintelmann J, Rush AJ, 2000 – Clinician, Parent, andChild Prediction of Medication or Placebo in Double-Blind Depression Study. Neuropsychopharmacology,2000 Nov, 23:5, 591-4.

152. Ickowicz A, 2002 – Bupropion-Methylphenidate Combination and Grand Mal Seizures. Can J Psychiatry,2002 Oct, 47:8, 790-1.

153. Ifrim M, Niculescu G, 1988 – Compendiu de neuroanatomie. Editura ¿tiin¡ificå ¿i Enciclopedicå Bucure¿ti. 1988154. Inder WJ, Prickett TCR, Mulder RT, Donald RA, Joyce PR, 2001 – Reduction in Basal Afternoon Plasma

ACTH During Early Treatment of Depression With Fluoxetine. Psychopharmacology, 2001, 156:1, 73-8.155. Ishigooka J, Murasaki M, Miura S, and The Olanzapine Late-Phase II Study Group, 2000 – Olanzapine

Optimal Dose: Results of an Open-Label Multicenter Study in Schizophrenic Patients. Psychiatry ClinNeurosciences, 2000, 54, 467-78.

156. Jacob L.S, 1992 – Pharmacology 3rd Edition, National Medical Series From Williams and Wilkinson.1992157. Jelley Di, 2000 – The Internet and A “Small Miracle”. Br Med J, 2000 Jul, 321:7254, 165.158. Johnston HF, 1993 – The Efficacity of Sertraline and Behavior Therapy in Adolescents with Treatment

Resistant OCD (abstract). Presented at the 146th Annual Meeting of the American Psychiatric Association,1993 May 23-26, San Francisco, CA, USA.

159. Juhl GA, Benitez JG, McFarland S, 2002 – Acute Quetiapine Overdose in an Eleven-Year-Old Girl. VetHum Toxicol, 2002 Jun, 44:3, 163-4.

160. Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R, Padula G, Kane JM, 2001 – Adjunctive Antipsychotic Treatment ofAdolescents with Bipolar Psychosis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Dec, 40:12, 1448-56.

161. Kane JM, Carson WH, Saha AR, McQuade RD, Ingenito GG, Zimbroff DL, Ali MW, 2002 – Efficacy andSafety of Aripripazole and Haloperidol Versus Placebo in Patients with Schizophrenia and SchizoaffectiveDisorders. J Clin Psychiatry, 2002 Sep; 63 (9): 763-71.

162. Kane JM, Malhotra A, 2003 – The future of pharmacotherapy for schizophrenia. World Psychiatry, 2003 Jun,2 (2), 81-6.

163. Kang UG, Kwon JS, Ahn YM, Chung SJ, Ha JH, Koo YJ, Kim YS, 2000 – Electrocardiographic Abnor-malities in Patients Treated with Clozapine. J Clin Psychiatry, 2000 Jun, 61:6, 441-6.

164. Kano K, Arisaka O, 2001 – More on Fluvoxamine and Enuresis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001Aug, 40:8, 865-6.

165. Kaplan & Sadock, 2002 – Terapie medicamentoaså în psihiatrie, Editura Medicalå Callisto 2002.166. Karam-Hage M, Ghaziuddin N, 2000 – Olanzapine in Tourette’s Disorder. J Am Acad Child Adolesc

Psychiatry, 2000 Feb, 39:2, 139.167. Kasper S, 1999 – From symptoms to social functioning: differential effects of antidepressant therapy. Int Clin

Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S27-31.168. Kasper S, 2000 – A time of opportunity in schizophrenia. Int J Psych Clin Pract, 4:Suppl I, 2000 Dec, S63-5.169. Kasper S, 2002 – Efficacy and Tolerability: Working in Partnership. Tolerability, Compliance and Outcome in

the Treatment of Schizophrenia – Focus on Quetiapine. 7th ECPN Regional Meeting, 19 April 2002, Bucure¿ti.170. Kasper S, Müller-Spahn F, 2000 – Review of quetiapine and its clinical applications in schizophrenia.

Expert Opinion Pharmacother, 2000, 1:4, 783-801.171. Kasper S, Tauscher J, Heiden A, 2001 – Quetiapine: efficacy and tolerability in schizophrenia. Eur

Neuropsychopharmacology, 2001, 11: Suppl 4, S405-13.172. Kay SE, 2002 – Clozapine Associated Pericarditis and Elevated Troponin I. Aust N Z J Psychiatry, 2002 Feb,

36:1, 143-4.173. Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP, Birmaher B, Hagino OR, Koplewicz H, Carlson

GA, Clarke GN, Emslie GJ, Feinberg D, Geller B, Kusumakar V, Papatheodorou G, Sack WH, SweeneyM, Dineen Wagner K, Weller EB, Winters NC, Oakes R, McCafferty JP, 2001 – Efficacy of Paroxetine inthe Treatment of Adolescent Major Depression: A Randomized, Controlled Trial. J Am Acad Child AdolescPsychiatry, 2001 Jul, 40:7, 762-71.

174. Kelsey J.E, Nemeroff C.B, 2000 – Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Cap. 31.25 in Kaplan & SadockComprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins

175. Kemner C, Willemsen-Swinkels SHN, De Jonge M, Tuynman-Qua H, Van Engeland H, 2002 – Open-Label Study of Olanzapine in Children with Pervasive Developmental Disorder. J Clin Psychopharmacology,2002 Oct, 22:5, 455-60.


176. Kent JD, Blader JD, Koplewucz HS, 1995 – Effects of late afternoon methylphenidate administration onbehavior and sleep in attention-deficit hyperactivity disorder. Pediatrics, 1995, 96:320-5.

177. Khouzam HR, El-Gabalawi F, 2000 – Treatment of Bipolar Disorder in an Adolescent with Olanzapine. JChild Adolesc Psychopharmacol, 2000 Summer, 10:2, 147-51.

178. Kochhar S, Nwokike JN, Jankowitz B, Sholevar EH, Abed T, Baron DA, 2002 – Olanzapine Overdose:A Pediatric Case Report. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Winter, 12:4, 351-3.

179. Kodesh A, Finkel B, Lerner AG, Kretzmer G, Sigal M, 2001 – Dose-Dependent Olanzapine-AssociatedLeukopenia: Three Case Reports. Int Clin Psychopharmacol, 2001 Mar, 16:2, 117-9.

180. Köhnke MD, Griese EU, Stösser D, Gaertner I, Barth G, 2002 – Cytochrome P450 2D6 Deficiency and ItsClinical Relevance in a Patient Treated with Risperidone. Pharmacopsychiatry, 2002 May, 35:3, 116-8.

181. Koller E, Schneider B, Bennett K, Dubitsky G, 2001 – Clozapine-Associated Diabetes. Am J Med, 2001Dec, 111:9, 716-23.

182. Kowatch RA, Suppes T, Carmody TJ, Bucci JP, Hume JH, Krpmelis M, Emslie GJ, Weinberg WA,Rush J, 2000 – Effect Size of Lithium, Divalproex Sodium, and Carbamazepine in Children and Adolescentswith Bipolar Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Jun, 39:6, 713-9.

183. Kozlova IA, Burelomova IV, Goriunov AV, Grebchenko IuF, Masikhina SN, 2001 – An Experience of theApplication of Rispolept in Childhood Schizophrenia. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2001, 101:7, 35-8.

184. Kratochvil CJ, 2003 – Standard Approaches to Treating ADHD, pp 268-72. In: Biederman J, chair. Determin-ing and Achieving Therapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. JClin Psychiatry, 2003 Mar, 64;3, 265-76.

185. Kratochvil CJ, Heiligenstein JH, Dittmann R, Spencer TJ, Biederman J, Wernicke J, Newcorn JH, CasatC, Milton D, Michelson D, 2002 – Atomoxetine and Methylphenidate Treatment in Children with ADHD: AProspective, Randomized, Open-Label Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Jul, 776-84.

186. Kumra S, Jacobsen LK, Lenane M, Karp BI, Frazier JA, Smith AK, Bedwell J, Lee P, Malanga CJ,Hamburger S, Rapoport JL, 1998 – Childhood-Onset Schizophrenia: An Open-Label Study of Olanzapinein Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1998 Apr, 37:4, 377-85.

187. Laudenslager ML, Clarke AS, 2000 – Antidepressant Treatment During Social Challenge Prior to 1 Year of AgeAffects Immune and Endocrine Responses in Adult Macaques. Psychiatry Res, 2000 Jul, 95:1, 25-34.

188. Lavalaye J, Booij J, Linszen DH, Reneman L, Van Royen EA, 2001 – Higher Occupancy of MuscarinicReceptors by Olanzapine Than Risperidone in Patients with Schizophrenia. Psychopharmacology, 2001 Jun,156:1, 53-7.

189. Lee CT, Conde BJ, Mazlan M, Visanuyothin T, Wang A, Wong MM, Walker DJ, Roychowdhury SM,Wang H, Tran PV, 2002 – Switching to Olanzapine from Previous Antipsychotics: A Regional CollaborativeMulticenter Trial Assessing 2 Switching Techniques in Asia Pacific. J Clin Psychiatry, 2002 Jul, 63:7, 569-76.

190. Lennkh C, Simhandl C, 2000 – Aspecte actuale ale utilizårii valproatului în tulburarea afectivå bipolarå.Int Clin Psychopharmacol, 2000, 15:1.

191. Lessig MC, Shapira NA, Murphy TK, 2001 – Topiramate for Reversing Atypical Antipsychotic WeightGain. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Dec, 40:12, 1364.

192. Lieberman JA, Phillips M, Cu H, Stroup S, Zhang P, Kong L, Ji Z, Koch G, Mamer RM, 2003 – Atypicaland Conventional Antipsychotic Drugs in Treatment –Naïve First-Episode Schizophrenia: A 52-Week Ran-domized Trial of Clozapine vs Chlorpromazine. Neuropsychopharmacology, 2003 May, 28:5, 995-1003.

193. Liebowitz MR, Turner SM, Piacentini J, Beidel DC, Clarvit SR, Davies SO, Graae F, Jaffer M, Lin S-H,Sallee FR, Schmidt AB, Andrew B, Simpson HB, 2002 – Fluoxetine in Children and Adolescents WithOCD: A Placebo – Controlled Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Dec, 41:12, 1431-8.

194. Lipkin PH, Goldstein IJ, Adesman AR, 1994 – Tics and dyskinesias associated with stimulant treatmentin attention-deficit hyperactivity disorder. Arch Pediatr Adolesc Med, 1994, 14:859-61.

195. Lippincott, 2000 – Farmacologie ilustratå. Edi¡ia a 2-a. Ed. Medicalå Callisto, 2000.196. Liu Z-Q, Cheng Z-N, Huang S-L, Chen X-P, Ou-Yang D-S, Jiang C-H, Zhou H-H, 2001 – Effect of the

CYP2C19 Oxidation Polymorphism on Fluoxetine Metabolism in Chinese Healthy Subjects. Br J ClinPharmacology, 2001 Jul, 52:1, 96-9.

197. Lombroso PJ, Scahill L, King RA, et al, 1995 – Risperidone Treatment of Children and Adolescents withChronic Tic Disorders: A Preliminary Report. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1995, 34, 1147-52.

198. Lucas Taracena MT, Montañés Rada F, 2002 – Olanzapine in Tourete’s Syndrome: A Report of ThreeCases. Actas Esp Psiquiatr, 2002 Mar-Apr, 30:2, 129-32.

199. Lundmark J, Reis M, Bengtsson F, 2001 – Serum Concentration of Fluoxetine in the Clinical TreamentSetting. Ther Drug Monit, 2001 Apr, 23:2, 139-47.

200. Lykouras L, Markianos M, Hatzimanolis J, Oulis P, 2001 – Dopamine Receptor Responsivity in Schizo-phrenic Patients in a Drug-Free State and After Treatment with Olanzapine. Prog NeuropsychopharmacolBiol Psychiatry, 2001 Apr, 25:3, 507-18.

201. Malek-Ahmadi P, Simonds JF, 1998 – Olanzapine for Autistic Disorder with Hyperactivity. J Am Acad ChildAdolesc Psychiatry, 1998 Sep, 37:9, 902-3.

202. Malone RP, Cater J, Sheikh RM, Choudhury MS, Delaney MA, 2001 – Olanzapine versus Haloperidol in ChildrenWith Autistic Disorder: An Open Pilot Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 887-94.

203. Malone RP, Maislin G, Choudhury MS, Gifford C, Delaney MA, 2002 – Risperidone Treatment in ChildrenAnd Adolescents with Autism: Short- and Long-Term Safety and Effectiveness. J Am Acad Child AdolescPsychiatry, 2002 Feb, 41:2, 140-7.

204. Maneeton N, Intaprasert S, Srisurapanont M, 2001 – Risperidone for Controling Aggressive Behavior ina Mentally retarded Child: A Case Report. J Med Assoc Thai, 2001 Jun, 84:6, 893-6.

205. March JS, Biederman J, Wolkow R, Safferman A, Mardekian J, Cook EH, Cutler NR, Dominguez R,Ferguson J, Muller B, Riesenberg R, Rosenthal M, Sallee FR, Wagner KD, 1998 – Sertraline in Children


and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder: A Multicenter Randomized Controlled Trial. JAMA,1998 Nov, 280:20, 1752-6.

206. March JS, 1992 – Fluoxetine and Fluvoxamine in PTSD. Am J Psychiatry, 1992, 149, 413.207. Marder S.R. si Van Kammen D.P, 2000 – Cap. 31.17 Dopamine Receptor Antagonists ¿i Cap. 31.26 Serotonin-

Dopamine Antagonists în Kaplan ¿i Sadock – Textbook of Psychiatry, 2000, Lippincott Williams Wilkins.208. Marder S.R, VanKammen D. P, 2000 – Dopamine Receptor Antagonists Cap. 31.17 in Kaplan & Sadock

Comprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins209. Margolese HC, Annable L, Dion Y, 2002 – Depression and Dysphoria in Adult and Adolescent Patients with

Tourette’s Disorder Treated with Risperidone. J Clin Psychiatry, 2002 Nov, 63:11, 1040-4.210. Marinescu D, Udristoiu T, Chirita V, 2001 – Ghid terapeutic Schizofrenie- Editura Medicala Universitaria

Craiova, 2001.211. Martenyi F, Brown E, Zhang H. et al, 2002 – Fluoxetine v. placebo in prevention of relapse in posttraumatic

stress disorder. Br J Psychiatry, 2002, 181, 315-20.212. Martenyi F, Brown E, Zhang H. et al, 2002 – Fluoxetine versus placebo in posttraumatic stress disorder.

J Clin Psychiatry, 2002, 3, 199-206.213. Martin A, L’Ecuyer S, 2002a – Triglyceride, Cholesterol and Weight Changes Among Risperidone-Treated

Youths. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2002, 11, 129-33.214. Martin A, Landau J, Leebens P, Ulizio K, Cicchetti D, Scahill L, Leckman JF, 2000 – Risperidone-

Associated Weigh Gain in Children and Adolescents: A Retrospective Chart Review. J Child AdolescPsychopharmacol, 2000 Winter, 10:4, 259-68.

215. Martin S, Ljo H, Peuskens J, Thirumalai S, Giudicelli A, Fleurot O, Rein W, 2002b – A Double-Blind,Randomised Comparative Trial of Amisulpride Versus Olanzapine in the Treatment of Schizophrenia: Short-term Results at Two Months. Curr Med Res Opin, 2002, 18:6, 355-62.

216. Masi G, Cosenza A, Mucci M, Brovedani P, 2001b – Open Trial of Risperidone in 24 Young Children withPervasive Developmental Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Oct, 40:10, 1206-13.

217. Masi G, Cosenza A, Mucci M, 2001a – Prolactin Levels in Young Children with Pervasive DevelopmentalDisorders During Risperidone Treatment. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Winter, 11:4, 389-94.

218. Masi G, Mucci M, Millepiedi S, 2002 – Clozapine in Adolescent Inpatients with Acute Mania. J ChildAdolesc Psychopharmacol, 2002 Summer, 12:2, 93-9.

219. Mata-Pastor I, Arranz-Calderón MJ, Beperet-Urmeneta M, Pérez-Nievas F, Sham P, Kerwin R, 2002 – Influenceof Serotonergic Transmission on Response to Olanzapine. Actas Esp Psiquiatr, 2002 Sep-Oct, 30:5, 265-71.

220. McConville B, Carrero L, Sweitzer D, Potter L, Chaney R, Foster K, Sorter M, Friedmen L, BrowneK, 2001 – Safety, Tolerability, and Clinical Effectiveness of Quetiapine in Adolescents with Selected Psy-chotic Disorders: A Long-Term, Open-Label Study. Presented at the 2001 International Congress on Schizo-phrenia Research, 2001 April 28 – May 2, Whistler, British Columbia, Canada.

221. McConville BJ, Arvanitis LA, Thyrum PT, Yeh C, Wilkinson LA, Chaney RO, Foster KD, Sorter MT,Friedman LM, Brown KL, Heubi JE, 2000 – Pharmacokinetics, Tolerability, and Clinical Effectiveness ofQuetiapine Fumarate: An Open-Label Trial in Adolescents with Psychotic Disorder. J Clin Psychiatry, 2000Apr, 61:4, 252-60.

222. McCracken JT, and Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network, 2002 –Risperidone in Children with Autism and Serious Behavioral Problems. N Engl J Med, 2002 Aug, 347, 314-21.

223. McDougle CJ, Kem DL, Posey DJ, 2002 – Case Series: Use of Ziprasidone for Maladaptative Symptomsin Youth with Autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Aug, 41:8, 921-7.

224. McDougle CJ, Southwick SM, Charney DS, et al, 1991 – An Open Trial of Fluoxetine in the Treatment ofPost-Traumatic Stress Disorder. J Clin Psychopharmacol, 1991, 11, 325-7.

225. McElroy S.L, Pope H.G, Keck P.E, 2000 – Valproate Cap. 31.7b in Kaplan & Sadock ComprehensiveTextbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins

226. Meats P, 1997 – Quetiapine (“Seroquel“); an effective and well-tolerated atypical antipsychotic. Int J PsychiatrClin Pract, 1997, 1:231-9.

227. Mehler C, Wewetzer C, Schulze U, Warnke A, Theisen F, Dittmann RW, 2001 – Olanzapine in Children andAdolescents with Chronic Anorexia Nervosa. A study of Five Cases. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2001, 10, 151-7.

228. Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A, Bourgeois M, Chouinard G, IslamMZ, Kane J, Krishnan R, Lindemayer JP, Potkin S, 2003 – Clozapine Treatment for Suicidality in Schizo-phrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry, 2003 Jan, 60:1, 82-91.

229. Mendlewicz J, 1999 – Predicting response: serotonin reuptake inhibition. Int Clin Psychopharmacol, 1999May, 14 (Suppl 1), S17-20.

230. Meythaler JM, Depalma L, Devivo MJ, Guin-Renfroe S, Novack TA, 2001 – Sertraline to Improve Arousal andAlertness in Severe Traumatic Brain Injury Secondary to Motor Vehicle Crashes. Brain Injury, 2001, 15:4, 321-31.

231. Miceli JJ, Wilner KD, Hansen RA, Johnson AC, Apseloff G, Gerber N, 2000 – Single- and Multiple-DosePharmacokinetics of Ziprasidone Under Non-Fasting Conditions in Healthy Male Volunteers. Br J ClinPharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 5s-13s.

232. Michelson D, Allen AJ, Busner J, Casat C, Dunn D, Kratochvil C, Newcorn J, Sallee FR, Sangal RB,Saylor K, West S, Kelsey D, Wernicke J, Trapp NJ, Harder D, 2002 – Once-Daily Atomoxetine Treatmentfor Children and Adolescents With Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Randomized, placebo-Con-trolled Study. Am J Psychiatry, 2002, 159:11, 1896-1901.

233. Michelson D, Allgulander C, Dantendorfer K, et al, 2001a – Efficacy of Usual Antidepressant Dosing Regimentof Fluoxetine in Panic Disorder. Randomized, Placebo-Controlled Trial. Br J Psychiatry, 2001, 179, 514-8.

234. Michelson D, Faries D, Wernicke J, Kelsey D, Kendrick K, Sallee FR, Spencer T, The Atomoxetine ADHDStudy Group, 2001b – Atomoxetine in the Treatment of Children and Adolescents with Attention-Deficit/Hyper-activity Disorder: A Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Response Study. Pediatrics, 2001 Nov, 108:5, e83.


235. Michelson D, Lydiard RB, Pollack MH, et al, 1998 – Outcome Assessment and Clinical Improvement inPanic Disorder: Evidence from a Randomized Control Trial of Fluoxetine and Placebo. Am J Psychiatry,1998, 155, 1570-7.

236. Michelson D, Pollack MH, Lydiard RB, et al, 1999 – Continuing Treatment of Panic Disorder After AcuteResponse: Randomized, Placebo-Controlled Trial with Fluoxetine. Br J Psychiatry, 1999, 174, 213-8.

237. Mikaeloff Y, De Sainte-Martin A, Mancini J, Peudenier S, Pedespan J-M, Vallée L, Motte J, BourgeoisM, Arzimanoglu A, Dulac O, Chiron C, 2003 – Topiramate: efficacy and tolerability in children accordingto epilepsy syndromes. Epi Research, 2003:53, 225-32.

238. Monografie Alprazolam, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,iunie 2003.

239. Monografie Amitriptyline, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,iunie 2003.

240. Monografie Amoxapine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,iunie 2003.

241. Monografie Bonnisan – The Himalaya Drug Co.242. Monografie Bupropion, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.243. Monografie Buspirone, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.244. Monografie Carbamazepine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.245. Monografie Cerebrolysin – Ebewe Pharma.246. Monografie Chlordiazepoxide, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.247. Monografie Chlorpromazine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.248. Monografie Citalopram Hydrobromide, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.249. Monografie Clomipramine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.250. Monografie Clonazepam, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.251. Monografie Clozapine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.252. Monografie Convulex – Gerot Pharmazeutika.253. Monografie Desipramine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.254. Monografie Divalproex Sodium, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.255. Monografie Doxepin, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.256. Monografie Fluoxetine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.257. Monografie Flupenthixol, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.258. Monografie Fluphenazine Decanoate, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.259. Monografie Fluvoxamine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.260. Monografie Geriforte – The Himalaya Drug Co.261. Monografie Haloperidol, 1992 – Higa de Landoni J. [www document]. Available: http://www.inchem.org.262. Monografie Haloperidol, 2003 – HealthyPlace Inc, 2003. [www document]. Available: www.healthyplace.com,

2003.263. Monografie Haloperidol, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.264. Monografie Imipramine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.265. Monografie Lamictal, 2000 – GlaxoSmithKline, 2000.266. Monografie Lamotrigine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.267. Monografie Lithium Carbonate, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.268. Monografie Liv.52 – The Himalaya Drug Co.269. Monografie Loxapine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.270. Monografie Maprotiline, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.271. Monografie Mentat – The Himalaya Drug Co.272. Monografie Mesoridazine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.


273. Monografie Moclobemide, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:www.mentalhealth.com, iunie 2003.

274. Monografie Moclobemide, 2003 – Micromedex, Inc. [www document]. Available: www.nlm.nih.org, 2003.275. Monografie Monoamine Oxidase (MAO) Inhibitor, 2003 – Micromedex, Inc. [www document]. Available:

www.nlm.nih.org, 2003.276. Monografie Neurontin (gabapentin), 2001 – Pfizer HCP Corporation, 2001.277. Monografie Neurotop retard – Gerot Pharmazeutika.278. Monografie Nortriptyline, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.279. Monografie Ofiril long – Desitin Arzneimittel GmbH.280. Monografie Olanzapine – Acute Extrapyramidal Symptoms – Eli Lilly.281. Monografie Olanzapine – Drug Interaction Profile – Eli Lilly.282. Monografie Olanzapine – Effect on Cognition in Schizophrenia – Eli Lilly.283. Monografie Olanzapine – Pharmacokinetics – Eli Lilly.284. Monografie Olanzapine – Pharmacology – Eli Lilly.285. Monografie Olanzapine – Switching Medication to Olanzapine Therapy – Eli Lilly.286. Monografie Olanzapine Co-Administration with Other Antipsychotics – Eli Lilly.287. Monografie Olanzapine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.288. Monografie Orfiril – Desitin Arzneimittel GmbH.289. Monografie Paroxetine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.290. Monografie Perphenazine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.291. Monografie Pimozide, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.292. Monografie Protriptyline, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.293. Monografie Reboxetine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.294. Monografie Risatarun, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.295. Monografie Risperdal – Janssen-Cilag.296. Monografie Risperidone, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.297. Monografie Rispolept – Janssen-Cilag.298. Monografie Ritalin, 2004 – MedScape Drug Info. [www document]. Available: www.medscape.com, ian 2004.299. Monografie Sertraline, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.300. Monografie Serzone, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.301. Monografie Sulpiride, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.302. Monografie Taver – Medochemie.303. Monografie Thioridazine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.304. Monografie Topamax – Cilag AG/LTD.305. Monografie Tranylcyprimine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.306. Monografie Trazodone, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.307. Monografie Trifluoperazine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.308. Monografie Trimipramine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.309. Monografie Venlafaxine, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.310. Monografie Vigabatrin, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.311. Monografie Zopiclone, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available: www.mentalhealth.com,

iunie 2003.312. Monografie Zuclopentixol, 2003 – Internet Mental Health. [www document]. Available:

www.mentalhealth.com, iunie 2003.313. Monografie Zyprexa, 2003 – Eli Lilly, 2003.314. Montgomery SA, 1999 – Predicting response: noradrenaline reuptake inhibition. Int Clin Psychopharmacol,

1999 May, 14 (Suppl 1), S21-6.315. Morant A, Mulas F, Hernández S, Roselló B, 2001 – Pharmacological Treatment with Risperidone in

Children with Behavior Disorders. Rev Neurol, 2001 Aug, 33:3, 201-8.316. Morrison JA, Cottingham EM, Barton BA, 2002 – Metformin for Weight Loss in Pediatric Patients Taking

Psychotropic Drugs. Am J Psychiatry, 2002 Apr, 159:4, 655-7.


317. Mortimer AM, 2003 – Antipsychotic treatment in schizophrenia: atypical options and NICE guidance. EurPsychiatry, 2003:18, 209-19.

318. Mouradian-Stamatiadis L, Dumortier G, Januel D, Delmas BA, Cabaret W, 2002 – Liver Function TestsDuring Treatment with Antipsychotic Drugs: A Case Series of 23 Patients. Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry, 2002 Dec, 26:7-8, 1409-11.

319. Muijers RBR, Plosker GL, Noble S, 2002 – Sertraline. A Review of its Use in the Management of MajorDepressive Disorder in Elderly Patients. Drug Aging, 2002, 19:5, 377-92.

320. Mullen J, Jibson MD, Sweitzer D, for the QUEST Study Group, 2001 – A Comparison of the Relative Safety,Efficacy, and Tolerability of Quetiapine and Risperidone in Outpatients with Schizophrenia and Other PsychoticDisorders: The Quetiapine Experience with Safety and Tolerability (QUEST) Study. Clin Ther, 23:11, 1839-54.

321. Müller-Spahn F, 2000 – Acute exacerbations of schizophrenia: why choose a second generation antipsy-chotic? XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul, Brussels, Belgium.

322. Müller-Spahn F, 2001 – Current use of atypical antipsychotics. International Schizophrenia Forum, 2001Jun, Barcelona, Spain.

323. Naber D, 2000 – Long term tolerability review of antipsychotics. XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul,Brussels, Belgium.

324. Naber D, Kasper S, 2000 – The importance of treatment acceptability to patients. Int J Psych Clin Pract,4:Suppl I, 2000 Dec S25-34.

325. Nagy LM, Morgan CA, Southwick SM, et al, 1993 – Open Prospective Trial of Fluoxetine for Post-Traumatic Stress Disorder. J Clin Psychopharmacol, 1993, 13, 107-113.

326. Nelson C.J, 2000 – Tricyclics and Tetracycklics Cap. 31.30 in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbookof Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins

327. Nemeroff CB, Compton MT, Berger J, 2001 – The Depressed Suicidal Patient:Assessment and Treatment[The Clinical Science of Suicide Prevention: Part I. Diagnostic and Clinical Considerations]. Annals of theNew York Academy of Sciences, 2001, 932, 1-23.

328. Newman-Toker J, 2000 – Risperidone in Anorexia Nervosa. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Aug,39:8, 941-2.

329. Neziroglu F, Yaryura-Tobias JA, Walz J, McKay D, 2000 – The Effect of Fluvoxamine and BehaviorTherapy on Children and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder. J Child AdolescPsychopharmacol, 2000 Winter, 10:4, 295-306.

330. NHS, 2001 – New Developments in Antipsychotic Drug Therapy, An Oveview. Prod: Russell Hill, London –North Thames Medicines Information Centre. Ed: Claire McQuade, National Prescribing Centre. 2001 May.

331. Nierenberg AA, Farabaugh AH, Alpert JE, Gordon J, Worthington JJ, Rosenbaum JF, Fava M, 2000– Timing of Onset of Antidepressant Response with Fluoxetine Treatment. Am J Psychiatry, 2000 Sep,157:9, 1423-8.

332. Nixon MK, Millin R, Simeon JG, Cloutier P, Spenst W, 2001 – Sertraline Effects in Adolescent Major Depressionand Dysthymia: A Six-Month Open Trial. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summer, 11:2, 131-42.

333. NMIC, 2002 – Newer Atypical Antipsychotics in Special Populations, 2002, 8:1.334. Nulman I, Rovet J, Stewart DE, Wolpin J, Pace-Asciak P, Shuhaiber S, Koren G, 2002 – Child Devel-

opment Following Exposure to Tricyclic Antidepressants or Fluoxetine Throughout Fetal Life: A Prospec-tive, Controlled Study. Am J Psychiatry, 2002 Nov, 159:11, 1889-95.

335. Nuss P, 2002 – Decision process in prescribing Atypicals: a patient-prescriber complementary. Focus onAmisulpride. 7th ECNP Regional Meeting. From Research to Clinical Outcomes: Decision Making Processeswith Atypicals, Friday 19th April 2002, Bucure¿ti.

336. Olié J-P, 2000 – Healthcare resources in schizophrenia: OASIS survey. XXIInd CINP Congress, 2000 12th Jul,Brussels, Belgium.

337. Oullet D, Bockbrader HN, Wesche DL, Shapiro DY, Garofalo, 2001 – Population Pharmacokinetics ofGabapentin in Infants and Children. Epi Res, 2001, 47, 229-41.

338. Oyewumi LK, Cernovsky ZZ, Freeman DJ, Streiner DL, 2002 – Relation of Blood Counts During ClozapineTreatment to Serum Concentrations of Clozapine and Nor-Clozapine. Can J Psychiatry, 2002 Apr, 47:3, 257-61.

339. Paillère-Martinot ML, 2001 – Bonnes notes pour les futurs schizophrènes. Biopsy in schizophrenia. 2001,4:2, 26-8.

340. Paillère-Martinot ML, 2001 – Dépression: les patients schizophrènes aussi. Biopsy in schizophrenia. 2001,4:2, 24-5.

341. Paillère-Martinot ML, 2001 – Matière grise et schizophrénie. Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 16-7.342. Paillère-Martinot ML, 2001 – Quelle durée de traitement pour un premier épisode? Biopsy in schizophrenia.

2001, 4:2, 18-9.343. Paillère-Martinot ML, 2001 – Schizophrénie: le cervelet aussi? Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 20.344. Paillère-Martinot ML, 2001 – Visualisation du circuit fronto-striatale et des effets des neuroleptiques dans

la schizophrénie. Biopsy in schizophrenia. 2001, 4:2, 21.345. Palego L, Biondi L, Giannaccini G, Sarno N, Elmi S, Ciapparelli A, Cassano GB, Lacacchini A,

Martini C, Dell’Osso L, 2002 – Clozapine, Norclozapine Plasma Levels, Their Sum and Ratio in 50 Psy-chotic Patients: Influence of Patient-Related Variables. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2002Apr, 26:3, 473-80.

346. Pani L, 2001 – The role of limbic and cortical regions in schizophrenia. International Schizophrenia Forum,2001 Jun, Barcelona, Spain.

347. Pantelis C, Adesanya A, 2001 – Increased Risk of Neutropaenia and Agranulocytosis with Sodium ValproateUsed Adjunctively with Clozapine. Aust N Z J Psychiatry, 2001 Aug, 35:4, 544-5.

348. Panzarino PJ Jr, Xuan J, 2001 – Economic Evaluation of Major Selective Serotonin-Reuptake Inhibitorsin a Managed Care Population. Manag Care Interface, 2001 Apr, 14:4, 59-65.


349. Parks-Veal P.M, 2004 – Ziprasidone. A New Generation Antipsychotics – Internet Mental Health [wwwdocument]. Available: www.mentalhealth.com.

350. Párraga HC, Párraga MI, Woodward RL, Fenning PA, 2001 – Quetiapine Treatment of Children withTourette’s Syndrome: Report of Two Cases. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001 Summerr, 11:2, 187-91.

351. Pelham WE, Greenslade KE, Vodde-Hamilton M, 1990 – Relative efficacy of long-acting stimulants onchildren with ADHD: A comparison of standard methylphenidate, sustained-release methylphenidate, sus-tained-release dextroamphetamine, and pemoline. Pediatrics, 1990, 86:226-37.

352. Perry P, Kuperman S, 2003 – Attention- Deficit Hyperactivity Disorder: Pharmacotherapy. Virtual Hospital.[www document]. Available: www.vh.org, 2003.

353. Perry P, Lund BC, 2001 – Monoamine Oxidase Inhibitors: Adverse Effects. Virtual Hospital. [www docu-ment]. Available: www.vh.org, 2001.

354. Pillmann F, Schlote K, Broich K, Marneros A, 2000 – Electroencephalogram Alterations During Treatmentwith Olanzapine. Psychopharmacology, 2000, 150, 216-9.

355. Pizzuti D, 1999 – Dear Health Care Professional Letter Regarding Pemoline. Abbott Laboratories, Chicago,17 Jun 1999.

356. Pliant Bilobil. Nu mai ¿tii cum e så ui¡i! 2000 – KRKA, 2000.357. Pliant Clopixol (zuclopenthixol). A potent sedative neuroleptic – H.Lundbeck A/S.358. Pliant Depakine (valproat de sodiu), 1997 – Sanofi, 1997.359. Pliant Dormicum (midazolam) – Roche.360. Pliant Frontin (alprazolam generic de la Egis) – Egis Pharmaceuticals.361. Pliant Ixel (milnacipran). Better chance of recovery for your patients – Pierre Fabre Médicament, Euromedex.362. Pliant Lamictal. Eficacitate ¿i siguran¡å în tratamentul epilepsiei, 2001 – GlaxoSmithKline, 2001.363. Pliant Leponex: Aduce oamenii înapoi, 2002 – Novartis Pharma Services Inc, 2002.364. Pliant Lexotanil (bromazepam) – Roche.365. Pliant Mentat – The Himalaya Drug Company.366. Pliant Produse farmaceutice de elitå, 2002 – Desitin Arzneimittel GmbH.367. Pliant Rivotril (clonazepam) – Roche.368. Pliant Rohypnol (flunitrazepam) – Roche.369. Pliant Seroquel (quetiapinå) în schizofrenie, 2002 – AstraZeneca, 2002.370. Pliant Seroxat. Perspectiva se schimbå – SmithKline Beecham, Europharm.371. Pliant Seroxat. Perspectiva se schimbå. 2001 – GlaxoSmithKline, 2001.372. Pliant Spitomin (anxiolitic selectiv) – Egis Pharmaceuticals.373. Pliant Stilnox (zolpidem). Noaptea bunå se cunoa¿te de diminea¡å. 2002 – Sanofi~Synthelabo, 2002.374. Pliant Tanakan – Beaufour Ipsen.375. Pliant Timonil retard. Niveleazå vârfurile plasmatice – Desitin Arzneimittel GmbH.376. Pliant Valproate in the 21st century – Desitin Arzneimittel GmbH.377. Poolsup N, Li Wan Po A, De Oliveira IR, 2000 – Systematic overview of lithium treatment in acute mania.

J Clin Phar Ther, 2000:25, 139-56.378. Potenza MN, Holmes JP, Kanes SJ, McDougle CJ, 1999 – Olanzapine Treatment of Children, Adoles-

cents, and Adults with Pervasive Developmental Disorders: An Open-Label Pilot Study. J Clin Psychophar-macology, 1999 Feb, 19:1, 37-44.

379. Potkin SG, Thyrum PT, Alva G, Bera R, Yeh C, Arvanitis LA, 2002 – The Safety and Pharmacokineticsof Quetiapine when Coadministrated with Haloperidol, Risperidone, or Thioridazine. J Clin Psychopharma-cology, 2002 Apr, 22:2, 121-30.

380. Potkin SG, Thyrum PT, Alva G, Carreon D, Yeh C, Kalali A, Arvanitis LA, 2002 – Effect of Fluoxetineand Imipramine on the Pharmacokinetics and Tolerability of the Antipsychotic Quetiapine. J ClinPsychopharmacol, 2002 Apr, 22:2, 174-82.

381. Prelipceanu D, 2003 – Psihiatrie Note de curs. Editura Infomedica Bucure¿ti 2003382. Prior TI, Baker GB, 2003 – Interactions between the cytochrome P450 system and the second-generation

antipsychotics. J Psychiatry Neurosci, 2003, 28 (2), 99-112.383. Prives M, Lysenkov N, Bushkovich V, 1989 – Anatomy Volume II The Science of the the vessels The

Scinece of The Nervous System The Science of the Sensory Organs. Mir Publishers Moscow. 1989384. Privitera MD, Brodie MJ, Mattson RH, Chadwick DW, Neto W, Wang S, for the EPMN 105 Study Group,

2003 – Topiramate, carbamazepine and valproate monoterapy: double-blind comparison in newly diagnosedepilepsy. Acta Neurol Scand, 2003, 107, 165-75.

385. Prospect Edronax (reboxetine tablets), 2002 – Pharmacia & Upjohn, 2002.386. Prospect Trittico AC 150 (clorhidrat de trazodonå), 2001 – A.C.R. Angelini Francesco S.p.A, 2001387. Raaska K, Raitasuo V, Neuvonen PJ, 2002 – Therapeutic Drug Monitoring Data: Risperidone Does Not

Increase Serum Clozapine Concentration. Eur J Clin Pharmacology, 2002 Dec, 58:9, 587-91.388. Racagni G, 1999 – Noradrenaline and serotonin in depression: consensus and controversies. Int Clin

Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S1.389. Racagni G, Brunello N, 1999 – Physiology to functionality: the brain and neurotransmitter activity. Int Clin

Psychopharmacol, 1999 May, 14 (Suppl 1), S2-7.390. Raju GVL, Ramesh KTC, Sumant K, 2001 – Clozapine-Risperidone Combination in Treatment-Resistant

Schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry, 2001 Aug, 35:4, 543.391. Rak I, Jones AM, Raniwalla J, Phung D, Melvin K, 2000 – Weight changes in patients treated with

“Seroquel“ (quetiapine). Schizophrenia Research, 2000, 41;1, 206.392. Rak I, Raniwalla J, 2000 – Maintenance of long-term efficacy with “Seroquel”. Schizophrenia Research,

2000, 41:1, Special Issue, 203-4. Abstracts of the 10th Biennial Winter Workshop on Schizophrenia, Davos,5-11 Feb 2000.


393. Rapoport JL, Castellanos FX, 1992 – Stimulant drug treatment in children with Tourette’s syndrome andattention deficit hyperactivity disorder. Clin Neuropharmacol, 1992, 15 (Suppl 1):226A.

394. Ratzoni G, Gothelf D, Brand-Gothelf A, Reidman J, Kikinzon L, Gal G, Phillip M, Apter A, WeizmanR, 2002 – Weight Gain Associated With Olanzapine and Risperidone in Adolescent Patients: A ComparativeProspective Study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 Mar, 41:3, 337-43.

395. Rausch JL, Johnson ME, Fei YJ, Li JQ, Shendarkar N, Hobby HM, Ganapathy V, Leibach FH, 2002– Initial Conditions of Serotonin Transporter Kinetics and Genotype: Influence on SSRI Treatment TrialOutcome. Biol Psychiatry, 2002 May, 51:9, 723-32.

396. Ravizza L, Barzega G, Bellinlino S, et al, 1996 – Drug Treatment of Obsessive Compulsive Disorder (OCD): LongTerm Trial with Clomipramine and Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Psychopharmacol Bull, 1996, 32, 167-73.

397. Reimherr JP, 2002 – Dosing and Effectiveness of Quetiapine in Treating Children and Adolescents. Pre-sented at the IPS Annual Meeting, 2002 October 9-13, Chicago, Illinois, USA.

398. Reitzle K, Warnke A, Wewetzer C, Müller H, 2001 – Agranilocytosis in a Child with Schizophrenia Treatedwith Clozapine – Clinical Findings and Therapy, A Case Report. Z Kinder Jugendpsychiatr Psychother, 2001May, 29:2, 137-43.

399. Remschmidt H, Fleischhaker C, Hennighausen K, Schultz E, 2000a – Management of Schizofrenia inChildren and Adolescents. The Role of Clozapine – Paediatr Drugs, 2000 Jul-Aug: 2(4).

400. Remschmidt H, Hennighausen K, Clement H.-W, Heiser P, Schultz E, 2000b – Atypical neuroleptics inchild and adolescent psychiatry – Eur Child Adolesc Psychiatry, 2000, 9 Suppl I, I/9-19.

401. Reynolds GP, 2002 – The Pharmacology and Mechanisms of Action of New Atypical Anti-Psychotics ,Focus on Amisulpride. 7th ECNP Regional Meeting. From Research to Clinical Outcomes: Decision MakingProcesses with Atypicals, Friday 19th April 2002, Bucure¿ti.

402. Rezumatul caracteristicilor produsului Rispolept, 2000 – Janssen-Cilag, 2000.403. Rezumatul caracteristicilor produsului Seroquel, 2002 – Astra Zeneca, 2002.404. Rezumatul caracteristicilor produsului Solian, 2001 – Sanofi ~Synthelabo, 2001.405. Riddle MA, Reeve EA, Yaryura-Tobias JA, Yang HM, Claghorn JL, Gaffney G, Greist JH, Holland D, McConville

BJ, Pigott T, Walkup JT, 2001 – Fluvoxamine for Children and Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder:A Randomized, Controlled, Multicenter Trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Feb, 40:2, 222-8.

406. Riddle MA, Scahill L, King RA, et al, 1992 – Double-blind, Crossover Trial of Fluoxetine and Placebo in Childrenand Adolescents with Obsessive-Compulsive Disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1992, 31, 1062-9.

407. Robertson JB Jr, Treosti L, Walker KD, 2000 – Successful Treatment of an Adolescent with High DoseQuetiapine. Presented at the 13th European College of Neuropsychopharmacology Congress, 2000 Septem-ber 9-13, Munich, Germany.

408. Roh HK, Kim CE, Chung WG, Park CS, Svensson JO, Bertilsson L, 2001 – Risperidone Metabolism in Relationto CYP2D6*10 Allele in Korean Schizophrenic Patients. Eur J Clin Pharmacology, 2001 Nov, 57:9, 671-5.

409. Rosebraugh CJ, Flockhart DA, Yasuda SU, Woosley RL, 2001 – Olanzapine-Induced Rhabdomyolysis.Ann Pharmacother, 2001 Sep, 35:9, 1020-3.

410. Rosenberg DR, MacMaster FP, Keshavan MS, Fitzgerald KD, Stewart CM, Moore GJ, 2000 – Decreasein Caudate Glutamatergic Concentrations in Pediatric Obsessive-Compulsive Disorder Patients TakingParoxetine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Sep, 39:9, 1096-102.

411. Rugino TA, Samsock TC, 2002 – Levetiracetam in Autistic Children: An Open-Label Study. J DevBehavPediatr, 2002 Aug, 23:4, 225-30.

412. Rynn MA, Siqueland L, Rickels K, 2001 – Placebo-Controlled Trial of Sertraline in the Treatment of Childrenwith Generalized Anxiety Disorder. Am J Psychiatry, 2001 Dec, 158:12, 2008-14.

413. Salee FR, DeVane CL, Ferrell RE, 2000a – Fluoxetine-Related Death in a Child with Cytochrome P-450 2D6Genetic Deficiency. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Spring, 10:1, 27-34.

414. Sallee FR, Kurlan R, Goetz CG, Singer H, Scahill L, Law G, Dittman VM, Chappell PB, 2000b –Ziprasidone Treatment of Children and Adolescents with Tourette’s Syndrome: A Pilot Study. J Am AcadChild Adolesc Psychiatry, 2000 Mar, 39:3, 292-9.

415. Sander JWAS, Arroyo S, Privitera MD, Squires L, Wang S, Twyman R. – Topiramate in Newly DiagnosedEpilepsy: 100 mg/day as Initial Target Dose. Poster Janssen-Cilag.

416. Sanger DJ, 2000 – Dopaminergic system: practical implication in schizophrenia. XXIInd CINP Congress,2000 12th Jul, Brussels, Belgium.

417. Sawka AM, Burgart V, Zimmerman D, 2000 – Loss of Hypoglycemia Awareness in an Adolescent with Type1 Diabetes Mellitus During Treatment with Fluoxetine Hydrochloride. J Pediatr, 2000 Mar, 136:3, 394-6.

418. Schaeffer JL, Ross RG, 2002 – Childhood-Onset Schizophrenia: Premorbid and Prodromal Diagnostic andTreatment Histories. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 May, 41:5, 538-45.

419. Schatzberg A.F, Cole J. O, DeBattista C, 1997 – Manual Clinical of Psychofarmacology, Third Edition,1997. American Psychiatric Press, Inc.

420. Schillevoort I, De Boer A, Herings RM, Roos RA, Jansen PA, Leufkens HG, 2001 – Risk of ExtrapyramidalSyndroms with Haloperidol, Risperidone, or Olanzapine. Ann Pharmacother, 2001 Dec, 35:12, 1517-22.

421. Schneider FR, Liebowitz MR, Davies SO, et al, 1990 – Fluoxetine in Panic Disorder. J Clin Psychophar-macology, 1990, 10:2, 119-21.

422. Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, Rein W, Lecrubier Y, 2002 – Amisulpride vs. Risperidone in ChronicSchizophrenia: Results of a 6-Month Double-Blind Study. Neuropsychopharmacology, 2002 Dec, 27:6, 1071-81.

423. Selva KA, Scott SM, 2001 – Diabetic Ketoacidosis Associated with Olanzapine in an Adolescent Patient.J Pediatr, 2001 Jun, 138:6, 936-8.

424. Semerci ZB, Unal F, 2001 – An Open Trial and Discontinuation Study of Fluoxetine in Children andAdolescents with Obssessive-Compulsive Disorder. Turk J Pediatr, 2001 Oct-Dec, 43:4, 323-8.

425. Sharma NL, Sharma RC, Mahajan VK, Sharma RC, Chauhan D, Sharma AK, 2000 – Trichotillomaniaand Trichophagia Leading to Trichobezoar. J Dermatol, 2000 Jan, 27:1, 24-6.


426. Shaw JA, Lewis JE, Pascal S, Sharma RK, Rodriguez RA, Guillen R, Pupo-Guillen M, 2001 – A Studyof Quetiapine: Efficacy and Tolerability in Psychotic Adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2001Winter, 11:4, 415-24.

427. Shay J, 1992 – Fluoxetine Reduces Explosiveness and Elevates Mood in Vietnam Combat Vets with PTSD.J Trauma Stress, 1992, 5, 97-101.

428. Sholevar EH, Baron DA, Hardie TL, 2000 – Treatment of Childhood-Onset Schzophrenia with Olanzapine.J Child Adolesc Psychopharmacol, 2000 Summer, 10:2, 69-78.

429. Silver AA, Shytle RD, Sheehan KH, Sheehan DV, Ramos A, Sanberg PR, 2001 – Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Mecamylamine Monotherapy for Tourette’s Disorder. J Am Acad ChildAdolesc Psychiatry, 2001 Sep, 40:9, 1103-9.

430. Silver BV, Collins L, Zidek KA, 2003 – Risperidone Treatment of Motor Restlessness Following AnoxicBrain Injury. Brain Injury, 2003, 17:3, 237-44.

431. Simeon J, Milin R, Walker S, 2002 – A Retrospective Chart Rewiew of Risperidone Use in Treatment-Resistant Children and Adolescents with Psychiatric Disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychia-try, 2002 Feb, 26:2, 267-75.

432. Skogh E, Reis M, Dahl ML, Lundmark J, Bengtsson F, 2002 – Therapeutic Drug Monitoring Data on Olanzapineand Its N-Demethyl Metabolite in the Naturalistic Clinical Setting. Ther Drug Monit, 2002 Aug, 24:4, 518-26.

433. Snarterse M, Welch R, 1999 – Risperidone vs Olanzapine: Comparing Clinical Outcomes. A Retrospective,Naturalistic Review (NR 702). 152nd American Psychiatric Association Annual Meeting, 1999, May 15-20,Washington, D.C, USA.

434. Snyder R, Turgay A, Aman M, Binder C, Fisman S, Carroll A, 2002 – Effects of Risperidone on Conductand Disruptive Behavior Disorder in Children with Subaverage IQs. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry,2002 Sep, 41:9, 1026-36.

435. Soderstrom H, Rastram M, Gillberg C, 2002 – A Clinical Case Series of Six Extremely Aggressive YouthsTreated with Olanzapine. Eur Child Adoles. Psychiatry, 2002, 11, 138-41.

436. Solhkhah R, Finkel J, Hird S, 2000 – Possible Risperidone-Induced Visual Hallucinations. J Am AcadChild Adolesc Psychiatry, 2000 Sep, 39:9, 1074-5.

437. Spencer TJ, 2003 – Nonstimulant Medication Treatments for ADHD. In: Biederman J, chair. Determining andAchieving Therapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. J ClinPsychiatry, 2003 Mar, 64;3, 265-76.

438. Spencer TJ, Biederman J, Harding M, 1996 – Growth deficits in ADHD children revisited: Evidence fordisorder-associated growth delays? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996, 35:1460-9.

439. Spencer TJ, Biederman J, Wilens TE, Faraone SV, 2002 – Overview and Neurobiology of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Clin Psychiatry, 2002, 63 (Suppl 12), 3-9.

440. Spina E, Avenoso A, Facciolà G, Salemi M, Scordo MG, Ancione M, Madia AG, Perucca E, 2001 –Relantionship Between Plasma Risperidone and 9-Hydroxyrisperidone Concentrations and Clinical Re-sponse in Patients with Schizophrenia. Psychopharmacology, 2001 Jan, 153:2, 238-43.

441. Stewart RS, Nejtek VA, 2003 – An Open-Label, Flexible-Dose Study of Olanzapine in the Treatment ofTrichotillomania. J Clin Psychiatry, 2003 Jan, 64:1, 49-52.

442. Stigler KA, Potenza MN, Mc Dougle CJ, 2001 – Tolerability Profile of Atipical Antipsichotics in Children andAdolescents – Paediatr Drugs, 2001, 3(12), 927-42.

443. Stowe ZN, Hostetter AL, Owens MJ, Ritchie JC, Sternberg K, Cohen LS, Nemeroff CB, 2003 – ThePharmakinetics of Sertraline Excretion into Human Breast Milk: Determinants of Infant Serum Concentra-tions. J Clin Psychiatry, 2003 Jan, 64:1, 73-80.

444. Strauss WL, Unis AS, Cowan C, Dawson G, Dager SR, 2002 – Fluorine Magnetic Resonance Spectros-copy Measurement of Brain Fluvoxamine and Fluoxetine in Pediatric Patients Treated for Pervasive Devel-opmental Disorders. Am J Psychiatry, 2002 May, 159:5, 755-60.

445. Stroescu V sub redactia, 1994 – Farmacologie. Editura All, Bucure¿ti, 1994.446. Stroescu V sub redactia, 1997 – Farmacologie. Editura Medicalå, Bucure¿ti, 1997.447. Stroescu V sub redactia, 1999 – Farmacologie. Ed. All, Bucure¿ti, 1999.448. Suri R, Stowe ZN, Hendrick V, Hostetter A, Widawski M, Altshuler LL, 2002 – Estimates of Nursing Infant

Daily Dose of Fluoxetine Through Breast Milk. Biol Psychiatry, 2002 Sep, 52:5, 446-51.449. Susman N, 2000 – Other Anticonvulsivants Cap. 31.7c in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook of

Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins450. Sylvester B, 2002 – ECNP: Sertindole Superior to Haloperidol for Extrapyramidal Symptoms in Schizo-

phrenic Patients [www document]. Available: http://www.plsgroup.com/dg/21FE72.htm 2002 Oct 10.451. Synelnikov R.D, 1990 – Atlas of human anatomy Volume III The Science of the Nervous System, Sense

Organs, and Endocrine Glands. Mir Publishers Moscow.1990452. Tariot PN, Salzman C, Yeung PP, Pultz J, Rak IW, 2000 – Long-Term Use of Quetiapine in Elderly Patients

with Psychotic Disorders. Clin Ther, 2000, 22:9, 1068-84.453. Teoh L, Allen H, Kowalenko N, 2002 – Drug-Induced Extrapyramidal Reactions. J Paediatr Child Health,

2002 Feb, 38:1, 95-7.454. Tham JC, Dickson RA, 2002 – Clozapine-Induced Fevers and 1-year Clozapine Discontinuation Rate. J

Clin Psychiatry, 2002 Oct, 63:10, 880-4.455. The Tourette’s Syndrome Study Group, 2002 – Treatment of ADHD in children with tics: a randomized

controlled trial. Neurology, 2002, 58:526-36.456. Thomsen PH, Ebbesen C, Persson C, 2001 – Long-Term Experience with Citalopam in the Treatment of

Adolescent OCD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug, 40:8, 895-901.457. Took KJ, Buck BL, Paradise NF, El-Dadah M, 2000 – Quetiapine as an Alternative to Risperidone in

Children and Adolescents with the Side Effect of Weight Gain. Presented at the 52nd Institute on PsychiatricServices, American Psychiatric Association, 2000 October 25-29, Philadelphia, Pennsylvania, USA.


458. Trimble MR, Schmitz B, 2002 – Seizures, affective disorder and anticonvulsivants drugs, Clarius Press Ltd. UK 2002.459. Turgay A, Binder C, Snyder R, Fisman S, 2002 – Long-Term Safety and Efficacy of Risperidone for the

Treatment of Disruptive Behavior Disorders in Children with Subaverage IQs. Pediatrics, 2002 Sep, 110:3, 34.460. Udristoiu T, Marinescu D, Boisteanu P, 2001 – Ghid terapeutic Depresie Majora- Editura Medicala Universitaria

Craiova, 2001.461. Udristoiu T, Marinescu D, Gheorghe MD, 2000 – Terapia Psihofarmacologicå. Actualitå¡i – Editura

Scorillo Craiova, 2000.462. Van Bellinghen M, De Troch C, 2001 – Risperidone in the Treatment of Behavioral Disturbances in Children

and Adolescents with Borderline Intellectual Functioning: A Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Trial. JChild Adolesc Psychopharmacol, 2001 Spring, 11:1, 5-13.

463. Van der Kolk BA, Dreyfuss D, Michaels M, et al, 1994 – Fluoxetine in Post-Traumatic Stress Disorder. JClin Psychiatry, 1994, 55, 517-22.

464. Van Wattum PJ, 2001 – Valproic Acid and Risperidone. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001 Aug,40:8, 866-7.

465. VanKammen D. P, Marder S.R, 2000 – Serotonin – Dopamine Antagonists Cap. 31.26 in Kaplan & SadockComprehensive Textbook of Psychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins

466. Velazques L, Ward-Chene L, Loosigian SR, 2000 – Fluoxetine in the Treatment of Self-Mutilating Behav-ior. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000 Jul, 39:7, 812-4.

467. Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csenansky J, Hoff AL, Mahurin R, Miller AL, 2002 – Does cognitivefunction improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophrenia Research, 2002:53, 239-48.

468. Volavka J, Citrome L, 2003 – Recent Developments in Antipsychotic Use in Adults. Psychiatric Times,2003 May, 33-5.

469. Voloshina VM, Kashnikova AA, Tatarova IN, Kim LV, Koren EV, 2001 – Sertraline in Child And AdolescentPsychiatry. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova, 2001, 101:8, 25-8.

470. Wagner KD, Cook EH, Chung H, et al, 2002a – Long-Term Sertraline Treatment of Pediatric OCD: Remis-sion and Functional Status (abstract). Presented at the 155th Annual Meeting of the American PsychiatricAssociation, 2002 May 18-23, Philadelphia, PA, USA.

471. Wagner KD, March J, Landau P. Messig M, Wolkow R, 2002b – Safety and Efficacy of Sertraline in Long-Term Pediatric OCD Treatment: A Multicenter Study. Poster. Pfizer Inc, 2002.

472. Walkup J, Labellarte M, Riddle MA, Pine DS, Greenhill L, Fairbanks J, Klein R, Davies M, SweeneyM, Abikoff H, Hack S, Klee B, Bergman RL, Lynn D, McCracken J, March J, Gammon P, Vitiello B, RitzL, 2002 – Treatment of Pediatric Anxiety Disorder: An Opel-Label Extension of the Research Units onPediatric Psychopharmacology Anxiety Study. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2002 Fall, 12:3, 175-88.

473. Weinberger D, 2001 – Schizophrenia as a disease of the cerebral cortex. International SchizophreniaForum, 2001 Jun, Barcelona, Spain.

474. Wells BG, Cates M, De Cunha C, et al, 1995 – An Open Trial of Fluoxetine in Treatment of Post-TraumaticStress Disorder – New Clinical Drug Evaluation Unit Meeting. Psychopharmacology Bull, 1995, 31, 629.

475. WHO, 2002 – Fluoxetine Approved for Paediatric Use. WHO Drug Information, 2002, 16:4, 290.476. Wiener J.M, 1990 – Behavioral Science 2nd Edition, National Medical Series From Williams and Wilkinson.1990477. Wilens TE, Biederman J, March JS, et al, 1999 – Absence of Cardiovascular Adverse Effects of Sertraline

in Children and Adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1999, 38, 573-7.478. Wilens TE, Cohen L, Biederman J, Abrams A, Neft D, Faird N, Sinha V, 2002 – Fluoxetine Pharmaco-

kinetics in Pediatric Patients. J Clin Psychopharmacol, 2002 Dec, 22:6, 568-75.479. Wilner KD, Demattos SB, Anziano RJ, Apseloff G, Gerber N, 2000 – Ziprasidone and the Activity of

Cytochrome P450 2D6 in Healthy Extensive Metabolizers. Br J Clin Pharmacol, 2000, 49:Suppl 1, 43s-47s.480. Windhager E, Sayce R, 2003 – Switching to Quetiapine in Patients with Schizophrenia Inadequately

Responsive to or Intolerant of risperidone. Presented at the World Psychiatric Association, 2003 June 19-22, Vienna, Austria.

481. Woods SW, Martin A, Spector SG, McGlashan TH, 2002 – Effects of Development on Olanzapine-Associated Adverse Events. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Dec 2002, 41:12, 1439-46.

482. Wozniak J, 2003 – Appropriate Therapeutic Targets for ADHD, pp 267-8. In: Biederman J, chair. Determiningand Achieving Therapeutic Targets in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder [Academic Highlights]. J ClinPsychiatry, 2003 Mar, 64;3, 265-76.

483. Wyeth Whitehall Export GmbH – Efectin (venlafaxine HCl. Prima alegere pentru remisie).484. Yoshimura R, Ueda N, Nakamura J, 2001 – Possible Relantionship Between Combined Plasma Concen-

trations of Risperidone Plus 9-hydroxyrisperidone and Extrapyramidal Symptoms. Preliminary Study.Neuropsychobiology, 2001, 44:3, 129-33.

485. Young P.A, Young P.H, 2000 – Neuroanatomie generalå ¿i clinicå, Editura Medicalå Callistro, 2000486. Zalsman G, Frisch A, Lev-Ran S, Martin A, Michaelovsky E, Bensason D, Gothelf D, Nahshoni E, Tyano

S, Weizman A, 2003 – DRD4 Exon III Polymorphism and Response to Risperidone in Israeli Adolescents withSchizophrenia: A pilot Pharmacogenetic Study. Eur Neuropsychopharmacology, 2003 May, 13:3, 183-5.

487. Zarate CA, Tohen M, 2000 – Carbamazepine Cap. 31.7a in Kaplan & Sadock Comprehensive Textbook ofPsychiatry Editia a 8-a, 2000 Lippincott Williams Wilkins

488. Zarcone JR, Hellings JA, Crandall K, Reese RM, Marquis J, Fleming K, Shores R, Williams D, SchroederSR, 2001 – Effects of Risperidone on Aberrant Behavior of Persons with Developmental Disabilities: I. ADouble-Blind Crossover Study Using Multiple Measures. Am J Ment Retard, 2001 Nov, 106:6, 525-38.

25751786 AA Psihofarmacologie

Documents

Transcript of 25751786 AA Psihofarmacologie