2007 Med Raluca Trifanescu

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE “CAROL DAVILA” BUCUREŞTI

CATEDRA DE ENDOCRINOLOGIE

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

IINNTTEERRRREELLAAŢŢIIII ÎÎNNTTRREE HHOORRMMOONNIIII TTIIRROOIIDDIIEENNII,, CCIITTOOKKIINNEELLEE PPRROOIINNFFLLAAMMAATTOORRIIII ŞŞII PPOOTTEENNŢŢIIAALLUULL AARRIITTMMOOGGEENN CCAARRDDIIAACC RREELLEEVVAATTEE DDEE TTIIRREEOOPPAATTIIIILLEE IINNDDUUSSEE DDEE AAMMIIOODDAARROONNĂĂ LLAA

PPAACCIIEENNŢŢII DDIINN ZZOONNEE CCUU DDEEFFIICCIITT SSAAUU CCUU AAPPOORRTT NNOORRMMAALL DDEE IIOODD

DOCTORAND:

DR. RALUCA-ALEXANDRA TRIFĂNESCU

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:

PROF. UNIV. DR. MIHAIL COCULESCU

BUCUREŞTI

2007

CUPRINS ABREVIAT

I. PARTE GENERALĂ

1. ROLUL HORMONILOR TIROIDIENI IN FIZIOLOGIA CORDULUI 2. HIPERTIROIDISMUL CLINIC ŞI SUBCLINIC – GENERATORI DE COMPLICAŢII CARDIOVASCULARE 3. AMIODARONA ŞI TIROIDA

II. PARTE SPECIALĂ

4. SCOPUL ŞI OBIECTIVELE LUCRĂRII 4.1. Introducere. Ipoteza de lucru 4.2. Scopul şi obiectivele lucrării

5. SUBIECŢI ŞI METODE

5.1. Subiecţi 5.2. Metode

6. REZULTATE

6.1. Efectul dozelor suprafiziologice de iod, via amiodaronă, asupra statusului tiroidian în lotul studiat

6.2. Analiza comparativă a tireopatiilor induse de amiodaronă 6.3. Caracteristici comparative ale tirotoxicozei induse de amiodaronă versus

tirotoxicoza comună 6.4. Citokinele proinflamatorii în tireopatiile induse de amiodaronă vs.

hipertiroidismul comun şi guşa multinodulară netoxică 6.5. Tratamentul tireopatiilor induse de amiodaronă 6.6. Protocol de screening şi monitorizare a tireopatiilor la pacienţii trataţi cronic cu

Amiodaronă, elaborat pe baza rezultatelor 7. DISCUŢII 7.1. Analiza nivelului de performanţă a studiului (metoda SWOT): puncte forte, factori limitativi, oportunităţi create

7.2. Tireopatiile induse de amiodaronă şi mortalitatea cardiovasculară - importanţa problemei

7.3. Importanţa endemiei de deficit de iod în apariţia tireopatiilor induse de amiodaronă

7.4. Evaluarea unor mecanisme fiziopatologice ale recurenţelor aritmiei în tirotoxicoza indusă de amiodaronă 7.5. Discutarea protocolului de monitorizare şi depistare precoce a tireopatiilor induse de amiodaronă 7.6. Implicarea consensului de diagnostic în optimizarea terapiei în tireopatiile induse de amiodaronă.

7.7. Particularităţi ale terapiei impuse de deficitul geoclimatic de iod al României. 7.8. Perspective teoretice şi practice: Dronedarona - o alternativă la amiodaronă?

8. CONCLUZII 9. BIBLIOGRAFIE

1

I. PARTE GENERALĂ

Capitolul 1. Rolul hormonilor tiroidieni în fiziologia cordului Hormonii tiroidieni au numeroase efecte asupra cordului şi sistemului vascular, realizate atât

prin mecanime genomice cât şi nongenomice. Triiodotironina, hormonul activ la nivel miocardic, pătrunde în miocite şi se leagă de receptorii

săi nucleari, TRα1 şi TRβ1. Triiodotironina (T3) are un rol important în electrofiziologia cardiacă; are efect cronotrop pozitiv, creşte prevalenţa aritmiilor supraventriculare, scade perioada refractară a miocardului atrial şi a nodului atrioventricular, scade durata potenţialului de acţiune şi creşte rata depolarizării diastolice, reglează expresia a numeroase canale ionice, cum ar fi: canalele de potasiu voltaj-dependente (Kv1.5, Kv4.2, Kv4.3), canalele ionice dependente de nucleotide ciclice activate prin hiperpolarizare, ATPaza Na+-K+, exchangerul Na+-Ca2+.

Hormonii tiroidieni au efect direct asupra genelor receptorilor β adrenergici (atât β1 cât şi β2), crescând numărul acestora şi sensibilitatea la catecolamine.

De asemenea, T3 creşte viteza şi forţa contracţiei sistolice (efect inotrop pozitiv), prin efecte asupra genelor lanţurilor grele ale miozinei, ATP-azei dependente de calciu a reticulului sarcoplasmic, ryanodinei şi fosfolambanului. Coroborat cu creşterea volumului sangvin, scăderea rezistenţei vasculare periferice, efectul global este de creştere a debitului cardiac (1).

Capitolul 2. Hipertiroidismul clinic şi subclinic – generatori de complicaţii

cardiovasculare Hipertiroidismul clinic manifest şi subclinic se asociază cu creşterea frecvenţei cardiace şi a

prevalenţei aritmiilor (2). Efectele proaritmice ale hormonilor tiroidieni sunt recunoscute, dar relaţia lor cantitativă cu fibrilaţia atrială este dezbătută. Au fost raportate concentraţii mai mari de triiodotironină liberă (FT3) la pacienţii cu hipertiroidism şi fibrilaţie atrială, faţă de cei în ritm sinusal (3). Chiar creşteri minore ale tiroxinei libere (FT4), cu menţinerea acestora în limitele normalului, se asociază cu o prevalenţă crescută a fibrilaţiei atriale (4).

Există în literatură raportări ale unor valori crescute ale proteinei C reactive (PCR), interleukinei 6 (IL-6) şi factorului de necroză tumorală α (TNF-α) în hipertiroidism. Creşterea citokinelor proinflamatorii ar putea constitui o verigă între patologia tiroidiană şi aritmii, deoarece concentraţii crescute de PCR şi TNF-α pot determina apoptoza cardiomiocitelor, remodelare structurală şi electrică şi persistenţa fibrilaţiei atriale (5).

Capitolul 3. Amiodarona şi tiroida

Amiodarona este un antiaritmic eficient, cu o structură benzofuranică, asemănătoare hormonilor tiroidieni. Iodul reprezintă 37% din greutatea sa. Deoarece 10% din molecula sa este deiodinată zilnic, iar doza medie zilnică variază între 200-600 mg/zi, în fiecare zi se eliberează 7-21 mg de iod, reflectate în creşterea excreţiei urinare a iodului. Având în vedere că aportul zilnic optim de iod recomandat de OMS variază între 150-200 µg, tratamentul cronic cu amiodaronă determină un exces de iod de 50-100 ori.

Amiodarona interferă cu funcţia tiroidiană la multiple niveluri: inhibă transportul transepitelial al iodului şi organificarea, inhibă pătrunderea intracelulară a hormonilor tiroidieni, antagonizează competitiv hormonii tiroidieni la nivelul cordului, inhibă deiodazele de tip I şi II şi în doze mari are efecte citotoxice asupra tiroidei (6).

În cursul tratamentului cu amiodaronă pot apare atât tirotoxicoza cât şi hipotiroidismul (7). Incidenţa tireopatiilor induse de amiodaronă variază între 2-24% (6). Recent, s-a raportat o rată anuală a incidenţei tirotoxicozei de 1,62/100 persoane-an şi a hipotiroidismului indus de amiodaronă de 4,61/100 persoane-an (8).

Tipul 1 de tirotoxicoză indusă de amiodaronă este o formă de hipertiroidism iod-indus, care apare la pacienţi cu anomalii subclinice preexistente ale tiroidei. Tipul 2 de tirotoxicoză indusă de amiodaronă apare prin distrucţie tiroidiană datorată citotoxicităţii amiodaronei, la pacienţi fără afecţiuni tiroidiene preexistente şi cu markerii autoimunităţii tiroidiene negativi. Hipotiroidismul indus de amiodaronă apare prin incapacitatea tiroidei de a scăpa de efectul acut Wolff-Chaikoff sau prin mecanism lezional (6).

2

II. PARTE SPECIALĂ

Capitolul 4. SCOPUL ŞI OBIECTIVELE LUCRĂRII

Lucrarea de faţă şi-a propus să identifice spectrul tireopatiilor induse de amiodaronă la pacienţii cu adresabilitate către centrele terţiare, universitare de endocrinologie şi cardiologie şi să identifice principalele forme patogenice ale acestora. La pacienţii care au dezvoltat tireopatii în timpul tratamentului cu amiodaronă s-a urmărit timing-ul de apariţie şi identificarea factorilor de risc pentru dezvoltarea acestora.

La pacienţii cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă, tireopatia cu impactul clinic cel mai puternic ca prevalenţă şi morbiditate, în special aritmică, ne-am propus să analizăm interrelaţia dintre concentraţiile circulante ale TSH-ului, hormonilor tiroidieni şi citokinelor proinflamatorii PCR, IL-6 şi TNF-α şi recurenţa aritmiilor, în vederea stratificării riscului acestor pacienţi şi a identificării unor mecanisme adiţionale excesului de hormoni tiroidieni în apariţia fibrilaţiei atriale tirotoxice.

Pe baza datelor obţinute, ne-am propus să alcătuim un algoritm de screening şi monitorizare a funcţiei tiroidiene în timpul terapiei cronice cu amiodaronă şi a unui protocol de diagnostic şi tratament al tireopatiilor induse de amiodaronă, adaptate aportului geoclimatic de iod al României.

Capitolul 5. SUBIECŢI ŞI METODE

5.1. Subiecţi Iniţial au fost evaluaţi 165 pacienţi trataţi cronic cu amiodaronă, provenind din zone cu aport

iodat variat, internaţi în secţiile de Endocrinologie ale Institutului de Endocrinologie „C.I. Parhon” şi ale Spitalului Universitar de Urgenţă Elias, precum şi în secţiile de Cardiologie ale Institutului de Cardiologie „C.C. Iliescu”, Spitalului Universitar de Urgenţă Bucureşti şi Spitalului Universitar de Urgenţă Elias. Pacienţii au fost evaluaţi atât prospectiv cât şi retrospectiv, în perioada ianuarie 2001-iunie 2007.

5.1.1. Criterii de includere, criterii de excludere Criteriile de includere în lotul de studiu au fost: vârsta peste 18 ani, tratament cronic cu

amiodaronă, minim 2 luni, documentarea statusului funcţional eutiroidian anterior terapiei cu amiodaronă, a supraîncărcării iodate via amiodaronă prin valori crescute ale ioduriei, a ritmului cardiac prin înregistrare electrocardiografică de repaus.

Criteriile de excludere din lotul de studiu au fost: lipsa documentării statusului eutiroidian anterior terapiei cu amiodaronă, patologia tiroidiană preexistentă (cu excepţia anomaliilor morfologice de tipul guşei difuze/nodulare netoxice şi a prezenţei markerilor autoimunităţii tiroidiene), terapia de substituţie tiroidiană sau cu antitiroidiene de sinteză anterioare tratamentului cu amiodaronă, patologia cardiacă severă, decompensată în momentul evaluării (pentru a exclude modificările din cadrul unui ”euthyroid sick syndrome”), administrarea de medicaţie cardiologică care influenţează axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiană sau alte surse de supraîncărcare iodată (substanţe de contrast iodate pentru coronarografie).

Pe baza acestor criterii au fost excluşi de la analizele ulterioare 21 pacienţi, din care: 8 pacienţi cu durata tratamentului cu amiodaronă sub 2 luni, 6 pacienţi cu hipertiroidism anterior tratamentului cu amiodaronă, 4 pacienţi cu hipotiroidism anterior tratamentului cu amiodaronă, aflaţi în terapie de substituţie cu levotiroxină şi 3 pacienţi cu explorare coronarografică recentă.

În final au fost selectaţi 144 pacienţi trataţi cronic cu amiodaronă, eutiroidieni la debutul tratamentului şi fără factori adiţionali care să influenţeze statusul tiroidian - Figura 1.

5.1.2. Subgrupurile de studiu în funcţie de statusul tiroidian Strategia de diagnostic a tireopatiilor induse de amiodaronă abordată în prezenta lucrare se

bazează pe datele publicate până în prezent în literatura internaţională (6,9). Diagnosticul tirotoxicozei clinice induse de amiodaronă (TIA) s-a bazat pe evidenţe clinice

(simptome şi semne de tirotoxicoză) şi paraclinice: valori supresate ale TSH seric (< 0,1 mUI/L) asociat cu creşterea valorilor T3 total şi/sau a T4 total şi/sau FT4. Diagnosticul de tirotoxicoză subclinică indusă de amiodaronă s-a bazat pe valori supresate ale TSH seric (< 0,1 mUI/L), în prezenţa unor concentraţii normale de T3 total şi/sau crescute de T4 total şi/sau FT4.

3

Diagnosticul TIA de tip 1 a fost pus pe următoarele criterii: prezenţa guşii (clinic sau la ecografia convenţională) şi hipervascularizaţie la examenul Doppler tiroidian, prezenţa anticorpilor antitiroidieni (ATPO, TRAb)/oftalmopatiei Graves. Diagnosticul TIA de tip 2 a fost pus pe următoarele criterii: absenţa guşii (clinic, prin palpare şi/sau volum tiroidian normal sau uşor crescut, fără macronoduli la ecografia convenţională), absenţa hipervascularizaţiei la examenul Doppler tiroidian, absenţa anticorpilor antitiroidieni circulanţi (ATPO, TRAb), şi valori scăzute sau nedetectabile ale radioiodocaptării (< 2-3% la 2 sau 24 ore). Diagnosticul TIA formă mixtă a fost pus în cazurile în care tirotoxicoza a prezentat caracteristici combinate tipurilor 1 şi 2.

Diagnosticul hipotiroidismului clinic indus de amiodaronă (HIA) s-a bazat pe evidenţe clinice (simptome şi semne de hipotiroidism) şi paraclinice: valori crescute ale TSH seric (> 4,5 mUI/L) asociat cu scăderea valorilor T4 total şi/sau FT4. Diagnosticul de hipotiroidism subclinic indus de amiodaronă s-a bazat pe valori crescute ale TSH seric (> 4,5 mUI/L), în prezenţa unor concentraţiii normale de T4 total şi/sau FT4.

Conform acestor criterii, cei 144 pacienţi incluşi în studiu au fost subîmpărţiţi în 3 grupuri: 1) Grupul 1: pacienţi cu tirotoxicoză clinică şi subclinică indusă de amiodaronă (n=60) 2) Grupul 2: pacienţi trataţi cu amiodaronă, cu eutiroidism (n=55) 3) Grupul 3: pacienţi cu hipotiroidism indus de amiodaronă (n=29).

Din punct de vedere al caracteristicilor demografice ale lotului studiat, dintre cei 144 pacienţi 85 au fost femei (59,03%) şi 59 au fost bărbaţi (40,97%). Vârsta medie (± ESM) a fost 61,41 ± 0,94 ani, mediana vârstei fiind 63 ani, iar range-ul a fost între 27-87 ani.

Din punct de vedere al aportului iodat anterior tratamentului cu amiodaronă, 111 subiecţi au provenit din zone cu aport iodat normal, iar 33 subiecţi din zone cu deficit iodat uşor sau moderat. Pentru clasificarea zonelor de apartenenţă s-au folosit criteriile epidemiologice şi ultimele raportări asupra endemiei de deficit de iod din România, cu valori mediane ale ioduriei variind între 56-90 µg/L în zonele considerate deficitare în iod şi respectiv între 100-240 µg/L în zonele cu aport iodat normal (10-12).

Pacienţii au primit tratament cronic cu amiodaronă în special pentru tratamentul şi prevenţia tulburărilor de ritm supraventriculare (110/144 pacienţi, 76,38%). Durata medie (±ESM) a tratamentului cu amiodaronă a fost 2,43 ± 0,17 ani (mediana: 2 ani); doza cumulativă de amiodaronă a fost de 190,16 ± 1,405 g (mediana: 146 g).

5.1.3. Lotul martor Lotul martor a fost reprezentat de 105 pacienţi (25 bărbaţi şi 80 femei) cu tirotoxicoză

comună: 39 pacienţi cu boală Graves, 41 pacienţi cu guşă multinodulară hipertiroidizată, 8 pacienţi cu adenoame toxice tiroidiene, 1 pacient cu carcinom tiroidian folicular metastazat, 1 pacient cu tirotropinom, 15 pacienţi cu tiroidită subacută faza de tirotoxicoză tranzitorie, randomizaţi ca vârstă (59,44 ± 1,03 ani, mediana: 59 ani) şi aport geoclimatic de iod cu lotul de studiu (74 din zone cu aport iodat normal şi 31 pacienţi din zone cu deficit iodat uşor sau moderat).

La un lot de 69 pacienţi s-au efectuat dozări ale citokinelor proinflamatorii - proteina C reactivă (PCR), interleukina 6 (IL-6), factorul de necroză tumorală α (TNF-α) - Figura 2.

Criteriile de includere în lotul la care au fost dozate citokinele au fost: • pacienţi trataţi cronic cu amiodaronă, eutiroidieni sau cu tireopatii induse de amiodaronă; • pacienţi cu tirotoxicoză spontană endogenă (boală Graves sau guşă multinodulară

hipertiroidizată); • pacienţi cu guşă endemică netoxică; • documentarea statusului funcţional tiroidian; • documentarea volumului tiroidian; • documentarea ritmului cardiac prin înregistrare electrocardiografică de repaus pentru

diagnosticul aritmiilor. Criteriile de excludere în lotul la care au fost dozate citokinele au fost:

• existenţa ofltalmopatiei Graves active moderate sau severe; • obezitatea severă; • diabetul zaharat dezechilibrat; • retenţia azotată, insuficienţă hepatică, insuficienţă cardiacă severă (clasele III-IV NYHA); • prezenţa altor boli autoimune, inflamatorii sau infecţioase sistemice.

Figura 1. Definirea lotului de studiu

Figura 2. Populaţia la care s-au studiat concentraţiile citokinelor proinflamatorii

5.2. Metode Cazurile enumerate au fost explorate pentru determinarea: statusului tiroidian, a volumului,

morfologiei tiroidiene şi a pattern-ului vascularizaţiei tiroidiene, a radioiodocaptării (RIC), a aritmiilor cardiace şi a substratului patologic cardiac subiacent.

5.2.1. Evaluarea statusului tiroidian Pentru determinarea in vitro cantitativă a TSH-ului seric s-a folosit o metodă IRMA - TSH

MAIAclone kit. Valorile normale ale laboratorului nostru sunt 0,5-4,5 mUI/L. Pentru determinarea in vitro cantitativă a T3 seric s-a folosit imunodozarea competitivă

folosind chemiluminescenţa. Valorile normale ale laboratorului nostru sunt 80-200 ng/dL.

4

5

Pentru determinarea in vitro cantitativă a T4 seric s-a folosit imunodozarea competitivă folosind chemiluminescenţa. Valorile normale ale laboratorului nostru sunt: 4,5-13 μg/dL.

Pentru determinarea cantitativă a tiroxinei libere s-a folosit o metodă MEIA – Microparticle Enzyme Immunoassay. Valorile normale ale laboratorului sunt: 0,7-1,85 ng/dL.

5.2.2. Evaluarea prezenţei markerilor autoimunităţii tiroidiene Pentru determinarea cantitativă a anticorpilor antitiroperoxidază (ATPO) de tip Ig G s-a

folosit tot metoda MEIA Valorile normale ale laboratorului sunt sub 12 UI/mL. 5.2.3. Evaluarea concentraţiilor citokinelor proinflamatorii

Pentru determinarea in vitro cantitativă a PCR, IL-6 şi TNF-α s-a folosit metoda imunometrică cu chemiluminescenţă secvenţială, folosind o fază solidă marcată enzimatic. Valorile normale ale PCR au o mediană de 1,4 mg/L şi percentila 97,5 de 11 mg/L; valorile normale ale IL-6 au fost între nedetectabil şi 5,9 pg/mL, 95% dintre valori fiind sub 3,4 pg/mL; valorile normale ale TNF-α au fost între nedetectabil şi 8,1 pg/mL.

5.2.4. Evaluarea imagistică tiroidiană Ecografia tiroidiană convenţională 2D şi examenul Doppler color al tiroidei s-au efectuat

cu aparate Acuson Sequoia 512 (Siemens) şi Esaota Megas GPX cu un transductor liniar de 7,5 MHz. Aprecierea vascularizaţiei s-a făcut calitativ: circulaţie intensă, circulaţie normală sau absentă la examenul Doppler color (CFD). Radioiodocaptarea (RIC) a fost măsurată la 2 ore şi la 24 ore de la administrarea unei doze trasor de 131I, cu un iodocaptor Picker. Valorile normale în aria noastră geografică sunt 12 ± 5% pentru RIC la 2 ore şi respectiv 35 ± 5% pentru RIC la 24 ore. Scintigrama tiroidiană a fost efectuată la 24 ore de la administrarea trasorului, când radioiodocaptarea a permis, cu un scintigraf color Picker Magna Scanner.

5.2.5. Evaluarea cardiologică S-a efectuat electrocardiogramă de repaus cu 12 derivaţii folosind un aparat Hellige

Marquette. Ecografia cardiacă transtoracică standard 2D, M mode, Doppler color s-a efectuat cu aparate Vingmed System 5, GE Vingmed, şi Aloka SSD5500, cu sonde de 2,5 şi 10 MHz.

5.2.6. Prelucrarea statistică Analiza statistică a datelor a fost realizată folosind pachetul statistic “SPSS v13 for Mac OS

X” (SPSS Inc. 1989-2006) şi SPSS 13.0 for Windows.

Capitolul 6. REZULTATE

6.1. Efectul dozelor suprafiziologice de iod, via amiodaronă, asupra statusului tiroidian 6.1.1. Prevalenţa tireopatiilor induse de amiodaronă

Din 144 pacienţi incluşi în studiu, 89 (61,8%) au prezentat tireopatii induse de amiodaronă: 60 pacienţi (41,66%) au dezvoltat tirotoxicoză indusă de amiodaronă şi 29 pacienţi (20,14%) au dezvoltat hipotiroidism indus de amiodaronă; 55 pacienţi (38,19%) s-au menţinut eutiroidieni sub tratament cu amiodaronă. În hipertiroidism au predominant formele clinic manifeste (45/60 pacienţi), iar în hipotiroidism au predominat formele subclinice (21/29 pacienţi), p < 0,001 (χ2 test).

6.1.2. Prevalenţa subtipurilor 1 şi 2 de tirotoxicoză indusă de amiodaronă Conform clasificării tirotoxicozei induse de amiodaronă din punct de vedere al mecanismului

patogenic, din cei 60 pacienţi cu TIA, 20 pacienţi (33,33%) au dezvoltat tirotoxicoză de tip 1, 17 pacienţi (28,33%) au dezvoltat tirotoxicoză de tip 2, iar 23 pacienţi (38,33%) au dezvoltat forme mixte de tirotoxicoză. În toate cele 3 subtipuri de TIA au predominat formele manifeste de tirotoxicoză (n=16/20 pacienţi în TIA de tip 1, respectiv 13/17 pacienţi în TIA de tip 2 şi respectiv 16/23 pacienţi în TIA de tip 3). Din punct de vedere al zonei de provenienţă, pacienţiii cu TIA de tip 1 şi mixt provin semnificativ mai mult din zone cu deficit endemic de iod (19/43) faţă de pacienţii cu TIA de tip 2 care provin preponderent din zone cu aport iodat normal (14/17), p < 0,05 (χ2 test).

6.1.3. Specificitatea modificărilor pattern-ului hormonilor tiroidieni şi ale volumetriei tiroidiene în tirotoxicoza indusă de amiodaronă versus tirotoxicoza comună

Concentraţiile serice ale triiodotironinei Pacienţii cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă au prezentat valori semnificativ statistic mai

scăzute ale triiodotironinei (273,82 ± 18,76 ng/dL, mediana: 243 ng/dL) comparativ cu pacienţii cu tirotoxicoză comună (361,89 ± 13,47 ng/dL, mediana: 374 ng/dL), p < 0,001, t test (Figura 3.).

Figura II.3. Pattern-ul triiodotironinei la pacienţii cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă (n=60) versus tirotoxicoza comună (n=105)

Date fiind mecanismele patogenice diferite în tipurile 1 şi 2 de TIA, am comparat ulterior

pattern-ul hormonal tiroidian şi volumetria tiroidiană la pacienţii cu TIA de tip 1 (n=20) versus pacienţii cu tirotoxicoză datorată hiperfuncţiei tiroidiene (n=90) şi respectiv la pacienţii cu TIA de tip 2 (n=17) versus pacienţii cu tirotoxicoză datorată distrucţiei tiroidiene - tiroidită subacută - (n=15).

Pacienţii cu TIA de tip 1 au avut concentraţii mai scăzute ale T3 (336,89 ± 36,08 ng/dL, mediana: 358,8 ng/dL) faţă de pacienţii cu hipertiroidism comun din lotul martor (370,09 ± 13,03 ng/dL, mediana: 387 ng/dL), dar diferenţa nu este semnificativă statistic (p= 0,46, NS, t test). Similar, pacienţii cu TIA de tip 2 au avut concentraţii mai scăzute ale T3 (262,47 ± 43,52 ng/dL, mediana: 219 ng/dL) faţă de pacienţii cu tiroidită subacută din lotul martor (307,54 ± 32,56 ng/dL, mediana: 292 ng/dL), dar diferenţa nu este semnificativă statistic (p= 0,42, NS, t test). Deşi concentraţiile T3 sunt mai mari în grupul cu TIA de tip 1 faţă de tipul 2, nu este atinsă semnificaţia statistică (p= 0,22).

Concentraţiile serice ale tiroxinei totale În schimb, concentraţiile tiroxinei totale (TT4) au fost mai mari la pacienţii cu tirotoxicoză

indusă de amiodaronă (19,54 ± 0,89 µg/dL, mediana: 19,6 µg/dL) comparativ cu pacienţii cu tirotoxicoză comună (18,62 ± 0,59 µg/dL, mediana: 19,74 µg/dL), dar diferenţele nu au fost semnificative statistic (p= 0,61, NS, t test) – Figura 4.

Figura 4. Pattern-ul tiroxinei totale la pacienţii cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă (n=60)

versus tirotoxicoza comună (n=105)

6

Pacienţii cu TIA de tip 1 au avut concentraţii similare ale tiroxinei totale (19,53 ± 1,69

µg/dL, mediana: 19,7 µg/dL) cu pacienţii cu hipertiroidism comun din lotul martor (18,41 ± 0,52 µg/dL, mediana: 19,7 ng/dL), diferenţa nefiind semnificativă statistic (p= 0,49, NS, t test). Pacienţii cu TIA de tip 2 au avut concentraţii mai crescute ale tiroxinei totale (21,14 ± 2,43 µg/dL, mediana: 19,6 µg/dL) faţă de pacienţii cu tiroidită subacută din lotul martor (19,55 ± 1,74 µg/dL, mediana: 19,34 µg/dL), dar diferenţa nu este semnificativă statistic (p= 0,62, NS, t test).

Raportul T3/T4 Raportul T3/T4 a fost semnificativ mai scăzut la pacienţii cu TIA (14,81 ± 0,94 ng/µg,

mediana: 14,65 ng/µg) faţă de pacienţii cu tirotoxicoză comună din lotul martor (19,57 ± 0,73 ng/µg, mediana: 19,9 ng/µg), p < 0,001, t test (Figura 5.).

Figura 5. Scăderea semnificativă a raportului T3/T4 în tirotoxicoza indusă de amiodaronă

(n=60) versus tirotoxicoza comună (n=105) Pacienţii cu TIA de tip 1 au valori mai mari ale raportului T3/T4 (16,57 ± 1,63 ng/µg,

mediana: 16,5 ng/µg) faţă de pacienţii cu TIA de tip 2 (12,5 ± 1,36 ng/µg, mediana: 12,6 ng/µg), dar nesemnificativ statistic (p= 0,09, t test). Pacienţii cu TIA de tip 3 au avut valori intermediare ale raportului T3/T4: 14,53 ± 1,62 ng/µg, mediana: 14,3 ng/µg.

Concentraţiile serice ale tiroxinei libere (FT4) Concentraţiile de FT4 au fost comparabile la cele 2 grupuri: 3,47 ± 0,21 ng/dL, mediana: 2,98

ng/dL în grupul cu TIA versus 3,55 ± 0,15 ng/dL, mediana: 3,63 ng/dL, în grupul cu tirotoxicoză comună, p= 0,64, NS, t test).

Pacienţii cu TIA de tip 1 au avut concentraţii similare ale FT4 (4,16 ± 0,3 ng/dL, mediana: 3,79 ng/dL) comparativ cu pacienţii cu hipertiroidism comun (3,77 ± 0,17 ng/dL, mediana: 4,13 ng/dL), p= 0,59, NS, t test. Pacienţii cu TIA de tip 2 au avut concentraţii mai crescute ale FT4 (3,79 ± 0,45 ng/dL, mediana: 4 ng/dL) faţă de pacienţii cu tiroidită subacută din lotul martor (2,63 ± 0,15 ng/dL, mediana: 2,54 ng/dL), p= 0,26, NS, t test.

Volumetria tiroidiană La nivelul întregului lot de pacienţi trataţi cu amiodaronă (n=144), volumul tiroidian al

pacienţilor s-a corelat pozitiv cu valorile T3, coeficient de corelaţie Pearson= 0,369, p= 0,001. Corelaţia pozitivă s-a amplificat la pacienţii cu tireopatii induse de amiodaronă (n=89), coeficient de corelaţie Pearson= 0,532, p < 0,001 (Figura 6.)

Pacienţii cu TIA au avut volume tiroidiene mai scăzute (24,37 ± 1,47 mL, mediana: 23,45 mL), comparativ cu pacienţii cu tirotoxicoză comună (33,43 ± 2,83 mL, mediana: 27 mL), la limita spre semnificaţie statistică (p= 0,058, t test) – Figura 7.

Pacienţii cu TIA de tip 1 au avut volume tiroidiene mai reduse (29,93 ± 3,22 mL, mediana: 28,9 mL) faţă de pacienţii cu hipertiroidism comun (35,79 ± 2,88 mL, mediana: 27,8 mL), p= 0,37, NS, t test). Pacienţii cu TIA de tip 2 au avut volume tiroidiene mai reduse (17,97 ± 1,56 mL, mediana: 16,4 mL) faţă de pacienţii cu tiroidită subacută (21,06 ± 2,66 mL, mediana: 18,86 mL), dar

7

diferenţa nu este semnificativă statistic (p= 0,31, t test). Volumul tiroidian a fost semnificativ mai mare la pacienţii din grupul cu TIA de tip 1 faţă de tipul 2, p= 0,004, test t pentru variabile independente.

Figura 6. Corelaţia pozitivă dintre volumul tiroidian (mL) şi concentraţiile serice de T3

la pacienţii cu tireopatii induse de amiodaronă

Figura 7. Pattern-ul volumetriei tiroidiene (estimată ultrasonografic 2D) la pacienţii cu

tirotoxicoză indusă de amiodaronă (n=60) versus tirotoxicoza comună (n=105).

6.2. Analiza comparativă a tireopatiilor induse de amiodaronă 6.2.1. Caracteristici demografice

Pacienţii care au dezvoltat TIA sunt semnificativ mai tineri (59,71 ± 1,48 ani) faţă de cei care au dezvoltat hipotiroidism indus de amiodaronă (64,69 ± 1,87 ani), p= 0,05, t test.

La nivelul întregului lot (n=144), vârsta pacienţilor s-a corelat negativ cu concentraţiile de T3, coeficient de corelaţie Pearson= - 0,2, p= 0,04. Cea mai puternică corelaţie negativă între vârsta la iniţierea tratamentului cu amiodaronă şi concentraţiile serice de T3 s-a înregistrat la pacienţii care au dezvoltat hipotiroidism indus de amiodaronă, coeficient de corelaţia Pearson= -0,598, p= 0,009.

6.2.2. Endemia de deficit iodat În grupul provenit din zone endemice, tirotoxicoza a avut o prevalenţă mai ridicată (22/33

subiecţi, 66,67%), faţă de eutiroidism (5/33 subiecţi, 15,15%) şi hipotiroidism (6/33 subiecţi, 18,18%). În grupul provenit din zone neendemice, prevalenţa cea mai ridicată a avut-o tot tirotoxicoza (38/111 subiecţi, 34,23%), faţă de eutiroidism (50/111 subiecţi, 45,05%) şi hipotiroidism (23/111 subiecţi, 20,72%). Aşadar, în zonele endemice, subiecţii trataţi cu amiodaronă dezvoltă cu o

8

frecvenţă semnificativ mai crescută tirotoxicoză faţă de subiecţii din zonele neendemice, p < 0,001, χ2 test (Figura 8.).

Figura 8. Prevalenţa tireopatiilor induse de amiodaronă funcţie de aportul geoclimatic de iod al

ariei de provenienţă

6.2.3. Autoimunitatea tiroidiană La nivelul întregului lot, 19 din 144 pacienţi trataţi cu amiodaronă (13,19%) au avut titruri

pozitive de anticorpi antitiroperoxidază (ATPO). În toate cazurile, anticorpii antiTPO au fost preexistenţi tratamentului cu amiodaronă.

ATPO au fost prezenţi la 8 din 60 pacienţi (13,33%) cu TIA (5F/3M). În sublotul cu hipotiroidism, prevalenţa autoimunităţii tiroidiene a fost semnificativ superioară sublotului cu TIA (p= 0,046, χ2 test): 9 din 29 pacienţi (27,59%) au avut titruri pozitive de ATPO (7F/2M).

În sublotul de 55 pacienţi eutiroidieni sub tratament cronic cu amiodaronă, 2 (3,63%) au avut titruri pozitive de ATPO, ambele fiind femei; prevalenţa ATPO a fost semnificativ mai redusă comparativ cu pacienţii cu hipotiroidism (p= 0,004, χ2 test) (Figura 9.).

Figura 9. Prevalenţa ATPO la pacienţii trataţi cu amiodaronă (n=144)

6.2.4. Doza cumulativă de amiodaronă

Doza cumulativă de amiodaronă a fost similară la pacienţii cu TIA (185,24 ± 22,12 g), la cei cu eutiroidism (194,74 ± 22,48 g) şi respectiv la cei cu hipotiroidism indus de amiodaronă (191,43 ± 32,05 g), p= NS, Anova test. Doza cumulativă de amiodaronă a fost mai mică la pacienţii care au dezvoltat TIA de tip 1 (166,77 ± 32,27 g) comparativ cu doza cumulativă la pacienţii care au dezvoltat TIA de tip 2 (224,37 ± 43,36 g); pacienţii care au dezvoltat forme mixte de tirotoxicoză au fost expuşi la doze cumulative de amiodaronă intermediare între tipul 1 şi 2 (172,39 ± 37,39 g). Diferenţele nu au fost semnificative statistic global (p= 0,54, NS, one way Anova test).

6.2.5. Identificarea factorilor de risc pentru tireopatiile induse de amiodaronă Dintr-un număr total de 144 pacienţi trataţi cu amiodaronă urmăriţi, 89 pacienţi au dezvoltat

tireopatii (număr de evenimente), iar 55 pacienţi s-au menţinut eutiroidieni până la ultima evaluare (număr de cazuri cenzurate).

9

Durata tratamentului cu amiodaronă Durata tratamentului cu amiodaronă a fost similară la pacienţii care s-au menţinut eutiroidieni

(n=55) sub amiodaronă (2,45 ± 0,26 ani) şi la cei care au dezvoltat tireopatii (n=89) induse de amiodaronă (2,41 ± 0,23 ani), p= 0,9, NS, test t pentru variabile independente.

În Figura 10 este prezentată curba Kaplan-Meier a riscului cumulativ de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă şi respectiv timpul până la apariţia acestora.

Figura 10. Curba Kaplan-Meier a riscului cumulativ de apariţie a tireopatiilor induse de

amiodaronă la lotul studiat (n=144) Timpul mediu până la apariţia tireopatiilor induse de amiodaronă a fost de 3,76 ± 0,33 ani,

95% interval de încredere: 3,1-4,41 ani, cu o mediană de 3 ± 0,31 ani, 95% interval de încredere: 2,38-3,61 ani. Rata de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă a fost la lotul studiat: 25% la 1 an de tratament, 50% la 2 ani şi 75% după 5 ani de tratament.

Nu au existat diferenţe semnificativ statistic între rata şi timing-ul de apariţie al tireopatiilor induse de amiodaronă între cele 2 sexe, la pacienţii cu vârsta sub şi peste 59 ani la debutul terapiei cu amiodaronă.

Endemia de deficit de iod Rata apariţiei tireopatiilor a fost de 61/111 la subiecţii proveniţi din zone cu aport normal de

iod (54,95%) şi respectiv 28/33 la subiecţii proveniţi din zone endemice pentru deficit iodat (84,85%).

La subiecţii proveniţi din zone cu aport normal de iod, timpul mediu până la apariţia tireopatiilor induse de amiodaronă a fost de 4,25 ± 0,42 ani, 95% interval de încredere: 3,42-5,07 ani, cu o mediană de 3 ± 0,36 ani, 95% interval de încredere: 2,29-3,7 ani.

La subiecţii proveniţi din zone endemice pentru deficit de iod, timpul mediu până la apariţia tireopatiilor induse de amiodaronă a fost semnificativ mai scurt, de 2,23 ± 0,34 ani, 95% interval de încredere: 1,55-2,9 ani, cu o mediană semnificativ mai scurtă, de 2 ± 0,24 ani, 95% interval de încredere: 1,52-2,48 ani.

Rata de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă a fost la subiecţii proveniţi din zone cu aport iodat normal: 25% la 1,5 ani de tratament, 50% la 3 ani şi 75% după 7 ani de tratament. Rata de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă a fost la subiecţii proveniţi din zone cu deficit iodat uşor şi moderat: 25% la 0,5 ani de tratament, 50% la 2 ani şi 75% după 4 ani de tratament.

Global, diferenţele între pacienţii proveniţi din zone cu aport normal şi deficitar de iod în ceea ce priveşte rata şi timingul de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă au fost semnificative statistic (p= 0,001, log rank Mantel-Cox).

Diferenţele au apărut precoce, încă din primele 6 luni de terapie cu amiodaronă şi s-au accentuat progresiv, pe măsura creşterii duratei încărcării cu doze suprafiziologice de iod via amiodaronă - Figura 11.

Având în vedere aplicarea legislaţiei privind iodarea universală a sării în România din anul 2002, am urmărit dacă au existat diferenţe în ceea ce priveşte tipurile patogenice de TIA diagnosticate înainte şi respectiv după anul 2002. Din cei 21 pacienţi diagnosticaţi cu TIA înainte de 2002, 7 pacienţi (33,33%) au prezentat tipul 1 de TIA, 8 pacienţi (38,09%) au prezentat tipul 2 de TIA, iar 6 pacienţi (28,57%) au prezentat forme mixte de TIA. Din cei 39 pacienţi diagnosticaţi cu TIA după 2003, 13 pacienţi (33,33%) au prezentat tipul 1 de TIA, 9 pacienţi (23,07%) au prezentat

10

tipul 2 de TIA, iar 17 pacienţi (43,59%) au prezentat forme mixte de TIA. În populaţia cu TIA studiată, pattern-ul patogenic al TIA a fost similar înainte şi după aplicarea legii iodării universale a sării (p= 0,9, respectiv 0,67, respectiv 0,25 pentru tipurile 1, 2 şi respectiv mixte de TIA, χ2 test).


amiodaronă la lotul studiat (n=144), funcţie de aportul geoclimatic de iod al ariei de provenienţă

Autoimunitatea tiroidiană La subiecţii cu titruri normale de ATPO, timpul mediu până la apariţia tireopatiilor induse de

amiodaronă a fost de 3,96 ± 0,51 ani, 95% interval de încredere: 2,96-4,96 ani, cu o mediană 3 ± 0,45 ani, 95% interval de încredere: 2,12-3,88 ani. La subiecţii cu titruri pozitive de ATPO (> 100 UI/mL), timpul mediu până la apariţia tireopatiilor induse de amiodaronă a fost semnificativ mai scurt, de 2,22 ± 0,71 ani, 95% interval de încredere: 0,83-3,62 ani, cu o mediană semnificativ mai scurtă, de 1 ± 0,09 ani, 95% interval de încredere: 0,81-1,12 ani.

Rata de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă a fost la subiecţii cu titruri normale de ATPO: 25% la 1,1 ani de tratament, 50% la 3 ani şi 75% după 5 ani de tratament.

Rata de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă a fost la subiecţii cu titruri pozitive de ATPO (> 100 UI/mL): 25% la 0,75 ani de tratament, 50% la 1 an şi 75% după 2,5 ani de tratament.

Global, diferenţele între pacienţii cu titruri normale şi respectiv pozitive de ATPO (> 100 UI/mL) în ceea ce priveşte rata şi timing-ul de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă au fost semnificative statistic (p= 0,046, log rank Mantel-Cox) - Figura 12.


amiodaronă la lotul studiat (n=144), funcţie de pozitivitatea ATPO (> 100 UI/mL) 11

6.3. Caracteristici comparative ale tirotoxicozei induse de amiodaronă versus tirotoxicoza comună

6.3.1. Simptomatologia A existat o prevalenţă mai mare dispneei în lotul cu TIA (p< 0,0001). În schimb, a existat o

prevalenţă semnificativ mai mare a guşei (p< 0,0001, χ2 test), a sindromului exoftalmic (p= 0,0001) şi a asteniei fizice (p= 0,03, χ2 test) în lotul martor cu tirotoxicoză comună vs. TIA (Figura 13).

Figura 13. Prevalenţa (%) simptomelor la pacienţii cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă

versus tirotoxicoza comună

6.3.2. Rata de recurenţă a aritmiei iniţiale la pacienţii cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă vs. rata aritmiilor în tirotoxicoza comună

În grupul de studiu 1 cu TIA, din cei 60 pacienţi studiaţi, 7 pacienţi se aflau deja în fibrilaţie atrială cronică în momentul diagnosticului, fiind excluşi din analiza ulterioară a ratei de recurenţă a aritmiei iniţiale. Din ceilalţi 53 pacienţi, amiodarona şi-a pierdut proprietăţile antiaritmice cu recurenţa aritmiilor la 31 pacienţi (58,49%). În lotul martor cu tirotoxicoză comună, cu vârstă similară lotului cu TIA, un pacient se afla deja în fibrilaţie atrială cronică în momentul diagnosticului, fiind exclus din analiza ulterioară; prevalenţa tulburărilor de ritm la cei 104 pacienţi studiaţi a fost de 29,8% (31 pacienţi). Rata recurenţei aritmiei iniţiale este semnificativ mai mare în lotul cu TIA versus lotul cu tirotoxicoză comună, p= 0,005, χ2 test (Figura 14A.).

În lotul cu eutiroidism sub amiodaronă (Grup 2, n=55), 3 pacienţi au dezvoltat bloc atrio-ventricular de grad III şi au necesitat montarea unor pace-makere dublu camerale. La cei 52 pacienţi restanţi, rata recurenţei aritmiei iniţiale a fost semnificativ mai scăzută (10/52 pacienţi, i.e. 19,2%) decât în grupul cu TIA, p < 0,001, χ2 test.

În lotul cu hipotiroidism indus de amiodaronă (Grup 3, n=29), un pacient a dezvoltat bloc atrio-ventricular de grad III care a necesitat montarea unui pace-maker dublu cameral, iar un pacient se afla deja în fibrilaţie atrială cronică. Rata recurenţei aritmiei iniţiale a fost semnificativ mai scăzută (9/27 pacienţi, i.e. 33,33%) decât în grupul cu TIA, p= 0,03 χ2 test. Aşadar, rata recurenţei aritmiei iniţiale este semnificativ mai mare la pacienţii cu TIA comparativ cu cei cu HIA sau cu pacienţii eutiroidieni sub tratament cu amiodaronă- Figura 14B.

Dacă în grupul martor cu tirotoxicoză comună vârsta pacienţilor cu aritmii este semnificativ statistic mai mare (65,42 ± 1,76 ani, mediana: 67 ani) faţă de pacienţii fără aritmii (56,6 ± 1,07 ani, mediana: 53 ani), p < 0,001 (t test), în grupul 1 de studiu cu TIA nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte vârsta între pacienţii cu aritmii (60,4 ± 1,83 ani, mediana: 61 ani) şi cei fără aritmii (59,59 ± 2,9 ani, mediana: 60 ani), p= NS.

6.3.3. Interrelaţia dintre concentraţiile serice ale TSH şi hormonilor tiroidieni şi rata aritmiilor

Pacienţii cu recurenţa aritmiei în timpul TIA au avut concentraţii semnificativ mai scăzute ale TSH-ului (0,02 ± 0,004 mUI/L, mediana: 0,01 mUI/L) faţă de pacienţii cu TIA la care aritmiile au fost absente (0,039 ± 0,009 mUI/L, mediana: 0,03 mUI/L), p= 0,034, t test, Figura 15A.

12

De asemenea, pacienţii cu TIA şi aritmii supraventriculare (n=33) au avut valori semnificativ mai scăzute ale TSH-ului (0,0177 ± 0,004 mUI/L) comparativ cu pacienţii cu aritmii ventriculare sau fără aritmii, n=27, 0,039 ± 0,008 mUI/L, p= 0,023, t test. În schimb, pacienţii cu TIA şi aritmii ventriculare (n=5) au avut valori similare ale TSH-ului (0,036 ± 0,01 mUI/L) cu pacienţii cu aritmii supraventriculare sau fără aritmii (0,026 ± 0,004 mUI/L), p= NS.

Figura 14. Rata şi distribuţia aritmiilor paroxistice în grupul 1 de studiu cu TIA (n=53) versus:

A. Grupul control cu tirotoxicoză comună (n=104) B. Pacienţii eutiroidieni (Grup 2, n=52) şi hipotiroidieni sub amiodaronă (Grup 3, n=27)

Valorile T3, T4, FT4 au fost mai mari în grupul cu aritmii faţă de grupul cu absenţa

aritmiilor, dar diferenţele nu au fost semnificative statistic – vezi Tabelul 1.

Tabelul 1. Parametrii hormonali şi de volumetrie tiroidiană la pacienţii cu TIA (n=53) şi tirotoxicoză comună (n=104), funcţie de prezenţa aritmiei

Parametru Tirotoxicoză indusă de amiodaronă (n=53) Tirotoxicoză comună (n=104)

Aritmii Absenţă aritmii Aritmii Absenţă aritmiiNr. Pacienţi 31 22 31 73

TSH (mUI/L) 0,02 ± 0,004 0,001 - 0,1

0,01

0,039 ± 0,009 0,001 - 0,1

0,03

0,027 ± 0,003 0,0025 - 0,1

0,03

0,038 ± 0,004 0,001 - 0,1

0,03 p (t test) 0,034 0,23 (NS)

T3 (ng/dL) 294,29 ± 33,13

104 - 675 267,5

247,06 ± 29 79 - 500

223

364,87 ± 22,92 162 - 578

369,5

360,96 ± 14,58 95 - 577

377 p (t test) 0,33 (NS) 0,89 (NS)

T4 (µg/dL) 20,35 ± 1,79 11,54 - 44,1

19,6

18,57 ± 1,5 8 - 27 19,72

19,1 ± 0,74 11,4 - 28,7

20

18,54 ± 0,67 7 - 42,3 19,27

p (t test) 0,48 (NS) 0,67 (NS)

FT4 (ng/dL) 3,85 ± 0,52 1,37 - 7,8

3,17

2,95 ± 0,53 1,21 - 6

2,83

4,02 ± 0,25 2,28 - 6

4,13

3,47 ± 0,19 1,81 - 5,7

3,63 p (t test) 0,27 (NS) 0,54 (NS)

Volum tiroidian (mL)

26,07 ± 2,18 6,29 - 65,27

23,58

22,94 ± 2,37 8,87 - 54,68

22,35

44,07 ± 7,51 9,68 - 180,34

27,67

30,15 ± 2,14 4,75 - 94,23

26,99 p (t test) 0,35 (NS) 0,04

13

6.3.4. Identificarea factorilor de risc pentru recurenţa aritmiilor în tirotoxicoza indusă de amiodaronă

Sexul. La nivelul întregului lot cu TIA (n=60), prevalenţa aritmiilor a fost similară la bărbaţi şi la femei (aritmii - 20 M : 18 F vs. fără aritmii – 8 M : 14 F), p= 0,22. Aritmiile supraventriculare au fost semnificativ mai frecvente la bărbaţi (20/28 pacienţi, 71,4%) decât la femei (13/32 paciente, 40,6%), p= 0,017. Aritmiile ventriculare au fost semnificativ mai frecvente la femei (5/32 pacienţi, 15,6%) decât la bărbaţi (0 pacienţi), p= 0,029 (χ2 test).

Endemia de deficit de iod. La nivelul întregului lot cu TIA (n=60), atât prevalenţa globală a aritmiilor, cât şi prevalenţa aritmiilor supraventriculare şi ventriculare au fost similare la pacienţii proveniţi din zone endemice şi neendemice.

Forma patogenică de TIA. Atât prevalenţa globală a aritmiilor, cât şi prevalenţa aritmiilor supraventriculare şi ventriculare au fost similare în cele 3 tipuri patogenice de TIA.

Parametrii funcţionali tiroidieni. Abilitatea TSH-ului de a diferenţia pacienţii cu TIA cu şi fără recurenţa aritmiei a fost

evaluată prin analiza curbei ROC (receiver operating characteristic). În Figura 15B. se remarcă o arie sub curba ROC de 0,667, cu 95% interval de încredere: 0,571-0,762, p= 0,001.

Figura 15. Interrelaţia TSH-ului cu aritmiile: A. Distribuţia valorilor TSH-ului funcţie de

prezenţa aritmiilor în grupul cu TIA versus tirotoxicoza comună. B. Curba ROC a TSH-ului pentru identificarea recurenţei globale a aritmiilor la pacienţii cu TIA

Acurateţea T3 şi T4 de a diferenţia pacienţii cu TIA cu şi fără recurenţa aritmiei a fost

evaluată prin analiza curbei ROC. În Figura 16.A. se remarcă o putere discriminativă superioară a concentraţiilor serice de T3 (aria delimitată de curba ROC, AUROC=0,623) faţă de cea a concentraţiilor serice de T4 (AUROC=0,562). Puterea discriminativă a concentraţiilor serice de T3 este superioară în TIA faţă de tirotoxicoza comună (AUROC=0,453), în timp ce puterea discriminativă a concentraţiilor de T4 este similară în TIA şi în tirotoxicoza comună (AUROC= 0,556) - vezi Figura 16.B.

Nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte concentraţiile de T3, T4 şi volumul tiroidian la pacienţii cu TIA cu şi fără aritmii supraventriculare şi respectiv ventriculare. În aritmiile supraventriculare, concentraţiile serice de T3 au o putere discriminativă superioară (AUROC=0,638) faţă de acea a concentraţiilor serice de T4 (AUROC=0,548). În aritmiile ventriculare, puterea discriminativă a hormonilor tiroidieni este redusă, fiind similară pentru T3 (AUROC=0,458) şi pentru T4 (AUROC=0,523).

Parametrii ecocardiografici. Diametrele telediastolic, telesistolic ale ventriculului stâng, diametrele AS şi fracţia de ejecţie a VS au fost similare la pacienţii cu TIA cu aritmii şi fără aritmii, atât global, cât şi raportat la aritmiile supraventriculare şi respectiv ventriculare.

14

Figura 16. Curbele ROC ale concentraţiilor serice de T3 şi T4 pentru evaluarea

probabilităţii de apariţie globală a aritmiilor, la pacienţii cu: A. TIA B. Tirotoxicoza comună 6.4. Citokinele proinflamatorii în tireopatiile induse de amiodaronă vs. hipertiroidismul

comun şi guşa multinodulară netoxică 6.4.1. Concentraţiile serice ale PCR, IL-6 şi TNF-α în tireopatiile induse de amiodaronă

vs. hipertiroidismul comun şi guşa cu eutiroidie Concentraţiile PCR şi IL-6 sunt crescute în TIA la debut şi scad apoi sub tratament cu

antitiroidiene de sinteză până la valori similare celor din HIA sau de la pacienţi eutiroidieni sub amiodaronă. Concentraţiile TNF-α au fost similare în TIA la debut, la pacienţii cu TIA sub antitiroidiene de sinteză şi la cei cu HIA sau eutiroidism sub amiodaronă - Tabelul 2.

Tabelul 2. Valorile citokinelor proinflamatorii PCR, IL-6 şi TNF-α la pacienţii cu:

A. Tirotoxicoză indusă de amiodaronă şi hipertiroidism comun; B. Hipotiroidism sau eutiroidism indus de amiodaronă şi guşă polinodulară cu eutiroidie

Tirotoxicoză indusă de amiodaronă (n=20) Parametru La debut (n=11) Sub antitiroidiene de sinteză (n=9)

Hipertiroidism comun(n=26)

PCR (mg/L) 10,22 ± 3,03

0,3 - 32,9 4,83

4,55 ± 0,7 1,59 - 8,7

4,7

6,31 ± 2,33 0,2 - 60,8

3,14

IL-6 (pg/mL) 17,46 ± 13,09

2 - 148 3,4

3,89 ± 0,84 2,1 - 9,6

2,8

6,46 ± 1,14 2 - 26,3

4,2

TNF-α (pg/mL) 9,9 ± 1,76 4 - 18,7

7

14,78 ± 2,66 7,1 - 27,9

11,4

12,85 ± 2,22 6,5 - 65,4

9,55 Parametru

Hipotiroidism indus de amiodaronă sau eutiroidism

(n=16)

Guşă polinodulară cu eutiroidie

(n=7)

PCR (mg/l) 4,12 ± 0,92 0,4 - 13,4

2,7

5,92 ± 2,62 0,9 - 21,1

4,2

IL-6 (pg/ml) 5,74 ± 0,94

2 - 14,2 4,95

2,91 ± 0,64 2 - 6,3

2

TNF-α (pg/ml) 10,45 ± 2,26

4 - 33,4 7,4

9,9 ± 1,2 6,8 - 10,4

9,8

15

Global, valorile PCR au fost discret mai mari la pacienţii cu tirotoxicoză (n=37) comună sau indusă de amiodaronă (7,48 ± 1,87 mg/L) faţă de pacienţii cu normo sau hipotiroidism (n=32; 4,64 ± 0,74 mg/L), p= 0,83, Mann-Whitney U test. Valorile PCR au fost semnificativ mai mari în grupul cu aritmii/recurenţa aritmiei iniţiale, supraventriculare sau ventriculare (n=24; 10,10 ± 2,74 mg/L, mediana: 4,79 mg/L) faţă de grupul pacienţilor în ritm sinusal (n=45; 3,9 ± 0,55 mg/L, mediana: 2,85 mg/L), p= 0,028 (Mann-Whitney U test).

Global, valorile IL-6 au fost discret mai mari pacienţii cu tirotoxicoză (n=37) comună sau indusă de amiodaronă (9,74 ± 3,94 pg/mL) faţă de pacienţii cu normo sau hipotiroidism (n=32; 4,6 ± 0,57 pg/mL), p= 0,49, Mann-Whitney U test. Valorile IL-6 au fost semnificativ mai mari în grupul cu aritmii (n=24; 12,66 ± 6 pg/mL, mediana= 4,8 pg/mL) faţă de grupul în ritm sinusal (n=45; 4,55 ± 0,5 pg/mL, mediana= 2,95 pg/mL), p= 0,032 (Mann-Whitney U test).

Global, valorile TNF-α au fost similare la pacienţii cu tirotoxicoză (n=35) comună sau indusă de amiodaronă (12,09 ± 1,68 pg/mL) faţă de pacienţii cu normo sau hipotiroidism (n=24; 12,05 ± 1,51 pg/mL), p= 0,5, Mann-Whitney U test). Valorile TNF-α au fost semnificativ mai mari în grupul cu aritmii/recurenţa aritmiei iniţiale, supraventriculare sau ventriculare (n=21; 15,98 ± 2,64 pg/mL, mediana= 12,7 pg/mL) faţă de grupul în ritm sinusal (n=38; 9,97 ± 0,93 pg/mL, mediana= 8,4 pg/mL), p= 0,004 (Mann-Whitney U test).

6.4.2. Concentraţiile serice ale PCR, IL-6 şi TNF-α la un subgrup de pacienţi cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă versus hipertiroidismul comun

Concentraţiile PCR au fost nesemnificativ crescute la pacienţii cu TIA (n=11, 10,22 ± 3,03 mg/L, mediana: 4,83 mg/L) comparativ cu cei cu hipertiroidism comun (n=26, 6,31 ± 2,33 mg/L, mediana: 3.14 mg/L), p= 0,11, Mann-Whitney U test) - vezi Figura 17.

Figura 17. Distribuţia valorilor PCR la pacienţii cu TIA vs. hipertiroidismul comun

Concentraţiile IL-6 au fost similare în TIA (17,46 ± 13,09 pg/mL, mediana: 3,4 pg/mL) şi în hipertiroidismul comun (6,46 ± 1,14 pg/mL, mediana: 4,2 pg/mL), p= 0,65, Mann-Whitney U test – vezi Figura II.18.

Figura 18. Distribuţia valorilor IL-6 la pacienţii cu TIA vs. hipertiroidismul comun

16

Concentraţiile TNF-α au fost mai scăzute în TIA (9,9 ± 1,76 pg/mL, mediana: 7 pg/mL) faţă de hipertiroidismul comun (12,85 ± 2,22 pg/mL, mediana: 9,55 pg/mL), p= 0,22, Mann-Whitney U test – vezi Figura 19.

Figura 19. Distribuţia valorilor TNF-α la pacienţii cu TIA vs. hipertiroidismul comun

6.4.3. Interrelaţii între concentraţiile serice ale PCR, IL-6 şi TNF-α şi aritmii în

tirotoxicoza indusă de amiodaronă şi hipertiroidismul comun În ambele grupuri cu tirotoxicoză (n=37), concentraţiile PCR au fost semnificativ mai mari la

pacienţii cu aritmii supraventriculare sau ventriculare, n=19, (10,81 ± 3,35 mg/L, mediana: 6,5 mg/L), comparativ cu pacienţii fără aritmii, n=18, (3,96 ± 1,08 mg/L, mediana: 2,69 mg/L), p= 0,05, Mann-Whitney U test (Figura 20.).

Figura II.20. Distribuţia valorilor PCR la pacienţii cu TIA şi tirotoxicoză comună, funcţie de

prezenţa aritmiilor Concentraţiile IL-6 au fost de asemenea semnificativ mai mari la pacienţii cu aritmii, n=19,

(15,15 ± 7,52 pg/mL, mediana: 6,2 pg/mL), comparativ cu pacienţii fără aritmii, n=18, (4,02 ± 0,74 pg/mL, mediana: 2 pg/mL), p= 0,007, Mann-Whitney U test (Figura 21.).

Concentraţiile TNF-α au fost semnificativ mai mari la pacienţii cu aritmii, n=19, (15,16 ± 3,33 pg/mL, mediana: 10,9 pg/mL), comparativ cu pacienţii fără aritmii, n=18, (9,2 ± 0,2 pg/mL, mediana: 8,5 pg/mL), p= 0,037, Mann-Whitney U test (Figura 22.).

Concentraţiile PCR au fost mai mari la pacienţii cu TIA cu recurenţa aritmiei iniţiale, n=7, (13,10 ± 4,48 mg/L, mediana: 16,7 mg/L), comparativ cu pacienţii fără aritmii, n= 4, (5,18 ± 0,7 mg/L, mediana: 4,76 mg/L), dar nesemnificativ statistic (p= 0,7, Mann-Whitney U test). Similar, concentraţiile PCR au fost mai mari, spre limita semnificaţiei statistice, la pacienţii cu hipertiroidism

17

comun şi aritmii supraventriculare, n=12, (9,47 ± 4,73 mg/L, mediana: 5,69 mg/L), comparativ cu pacienţii fără aritmii, n=14, (3,61 ± 1,38 mg/L, mediana: 1,42 mg/L), (p= 0,06, Mann-Whitney U test).

Figura II.21. Distribuţia valorilor IL-6 la pacienţii cu TIA şi tirotoxicoză comună, funcţie de

prezenţa aritmiilor

Figura II.22. Distribuţia valorilor TNF-α la pacienţii cu TIA şi tirotoxicoză comună, funcţie de

prezenţa aritmiilor

Concentraţiile IL-6 au fost mai mari la pacienţii cu TIA şi recurenţa aritmiei iniţiale (24,67 ± 20,57 pg/mL, mediana: 3,6 pg/mL) comparativ cu pacienţii fără aritmii (4,85 ± 2,47 pg/mL, mediana: 2,6 pg/mL), dar nesemnificativ statistic (p= 0,4, Mann-Whitney U test). Valorile IL-6 au fost semnificativ mai mari la pacienţii cu hipertiroidism comun şi aritmii supraventriculare (9,6 ± 2,02 pg/mL, mediana: 7,8 pg/mL), comparativ cu pacienţii fără aritmii (3,78 ± 0,71 pg/mL, mediana: 2 pg/mL), p= 0,004, Mann-Whitney U test – Figura 23.

Concentraţiile TNF-α au fost de asemenea mai mari la pacienţii cu TIA şi recurenţa aritmiei iniţiale (12,5 ± 2,47 pg/mL, mediana: 15,4 pg/mL), comparativ cu pacienţii fără aritmii (6,65 ± 1,46 pg/mL, mediana: 6 pgm/L), dar nesemnificativ statistic (p= 0,14). Similar, valorile TNF-α au fost mai mari în hipertiroidismul comun cu aritmii supraventriculare (16,27 ± 4,61 pg/mL, mediana: 10,5 pg/mL), comparativ cu pacienţii fără aritmii (9,93 ± 0,89 pg/mL, mediana: 8,95 pg/mL), dar nesemnificativ statistic (p= 0,07, Mann-Whitney U test).

18

Figura 23. Concentraţiile IL-6 la pacienţii cu TIA (n=11) şi la cei cu tirotoxicoză comună

(n=26), funcţie de prezenţa aritmiilor 6.5. Tratamentul tireopatiilor induse de amiodaronă Cei 60 pacienţi cu TIA au fost urmăriţi pe termen lung, (14,72 ± 2,91 luni, mediana: 7,25

luni.) Pe perioada urmăririi a fost înregistrat un singur deces. 6.5.1. Tratamentul tirotoxicozei induse de amiodaronă

Din cei 60 pacienţi cu TIA, amiodarona a fost oprită la 56 pacienţi (93,33%). Perioada medie până la obţinerea eutiroidismului (normalizarea hormonilor tiroidieni periferici) a fost de 3,99 ± 0,45 luni, range: 1-18 luni, cu o mediană de 3 luni. Perioada medie până la normalizarea TSH-ului a fost de 5,8 ± 0,57 luni, range: 1-18 luni, cu o mediană de 6 luni.

6.5.1.1. Tratamentul medical în tirotoxicoza de tip 1 şi 2: antitiroidiene de sinteză şi/sau glucocorticoizi.

În lotul cu TIA studiat, 57 pacienţi au primit terapie specifică. Antitiroidiene de sinteză (ATS) au primit 54 pacienţi (90%); 36 pacienţi (16 cu TIA de tip 1 şi 20 cu forme mixte) au primit ATS ca unică medicaţie specifică, iar 18 pacienţi (13 pacienţi cu TIA de tip 2, 4 pacienţi cu TIA de tip 1 şi 1 pacient cu TIA formă mixtă) au primit terapie combinată ATS şi corticoterapie. Durata medie a terapiei cu ATS (în terapie unică sau combinată cu corticoterapie) a fost de 9,31 ± 1,09 luni, mediana 7 luni.

Corticoterapie pentru TIA au primit 21 pacienţi (35%): 3 pacienţi cu TIA de tip 2 au primit doar corticoterapie, iar 18 pacienţi au primit terapie combinată corticoterapie şi ATS. Durata medie a corticoterapiei (în terapie unică sau combinată cu ATS) a fost de 2,08 ± 0,23 luni, mediana 2 luni.

6.5.1.2. Tratamentul radical în tirotoxicoza de tip 1: chirurgia şi radioiodoablaţia

Din cei 43 pacienţi cu TIA de tip 1 sau forme mixte, 13 pacienţi (30,23%) au fost supuşi terapiei radicale: 4 pacienţi au fost tiroidectomizaţi şi 9 pacienţi au primit radioiod. Perioada medie până la terapia radicală în cazul acestor pacienţi a fost de 4,54 ± 1,03 luni, range: 2-12 luni, cu o mediana de 3 luni.

Tratamentul chirurgical în hipertiroidismul indus de amiodaronă Toţi cei 4 pacienţi tiroidectomizaţi (3F/1M) au prezentat TIA de tip 1; perioada medie până la

terapia radicală în cazul acestor pacienţi a fost de 7,87 ± 2,4 luni, mediana 8,25 luni. Nu s-au înregistrat complicaţii intra şi postoperatorii.

Tratamentul cu radioiod în hipertiroidismul indus de amiodaronă Grupul de studiu a inclus 9 pacienţi (3F/6M) cu tip 1 sau forme mixte de TIA. Au fost

administrate 16 doze, doze multiple fiind necesare la 4 pacienţi (2 doze la un pacient şi 3 doze la 3 pacienţi). În momentul administrării dozelor curative de 131I, RIC la 24 ore a fost (medie ± ESM: 25,31 ± 4,31%, range: 4-56%); RIC la 24 ore, pretratament a depăşit 10% la 12/16 doze administrate.

19

Media dozelor de radioiod administrate a fost de 13,03 ± 1,19 mCi 131I (range: 6-20 mCi131I); doza cumulativă medie a fost de 23,17 ± 5,83 mCi 131I (range: 6-50 mCi 131I). Perioada dintre oprirea amiodaronei şi administrarea de radioiod a fost de 11,72 ± 4,15 luni (range: 2-41 luni). La cei 4

20

pacienţi care au primit doze multiple de 131I, intervalul dintre doze a fost de 6,43 ± 0,65 luni (range: 5-10 luni). Doza medie cumulativă de radioiod a fost mai mare la pacienţii cu TIA şi guşă multinodulară toxică sau adenom toxic subiacente (30,25 ± 10,04 mCi 131I, range: 11-50 mCi 131I) versus pacienţii cu boală Graves (17,5 ± 6,6 mCi 131I, range: 6-40 mCi 131I). Doza cumulativă de radiodiod s-a corelat pozitiv cu volumul tiroidian (coeficient de corelaţie Pearson= 0,79, p= 0,02). Intervalul de timp între prima doză de 131I administrată şi obţinerea eutiroidismului/hipotiroidismului a fost de 14 ± 3 luni (range: 5-27 luni).

Administrarea de radioiod a determinat hipotiroidizarea a 8 pacienţi; 4 pacienţi au dezvoltat hipotiroidism manifest şi 4 pacienţi hipotiroidism subclinic; 1 pacient a devenit eutiroidian. După obţinerea eutiroidismului, ritmul sinusal a fost restabilit la 3 din cei 5 pacienţi care prezentau fibrilaţie atrială tirotoxică. În seria de pacienţi descrisă a apărut un caz de tiroidită de iradiere după o singură doză de 6,5 mCi 131I.

6.5.2. Tratamentul hipotiroidismului indus de amiodaronă Din 29 pacienţi cu hipotiroidism indus de amiodaronă, antiaritmicul a fost oprit la 16 pacienţi

(55,17%). Cinci pacienţi cu HIA subclinic au prezentat remisie spontană la oprirea amiodaronei. Tratamentul substitutiv cu levotiroxină a fost introdus la 24 pacienţi, în doze medii de 40 ± 3,95 µg/zi, mediana: 50 µg/zi. Pe perioada urmăririi s-au înregistrat 3 decese.

6.6. Protocol de screening şi monitorizare a tireopatiilor la pacienţii trataţi cronic cu Amiodaronă, elaborat pe baza rezultatelor

Datele prezentului studiu au relevat un risc egal de dezvoltare a tireopatiilor induse de amiodaronă la ambele sexe, indiferent de vârstă şi de boala cardiacă subiacentă. De aceea, toţi pacienţii care vor primi tratament cronic cu amiodaronă, indiferent de vârstă şi sex trebuie examinaţi clinic, paraclinic şi imagistic ecografic anterior începerii tratamentului cu amiodaronă. Întrucât prezenţa autoimunităţii tiroidiene se asociază cu un risc crescut de dezvoltare a tireopatiilor sub tratament cu amiodaronă (Figura II.12.), screeningul trebuie să cuprindă dozarea de TSH ultrasensibil, FT4 şi ATPO. Ecografia tiroidiană se impune a fi efectuată pentru decelarea prezenţei unei guşi difuze sau nodulare, care creşte riscul dezvoltării TIA de tip 1.

Monitorizarea va cuprinde dozarea periodică, iniţial la 3 luni, ulterior la fiecare 6 luni a funcţiei tiroidiene, prin dozare de TSH, FT4 şi T3. Întrucât în studiul nostru nu am decelat inducerea autoimunităţii tiroidiene sub terapie cronică cu amiodaronă, nu recomandăm dozarea periodică a ATPO în cursul terapiei.

În lotul de pacienţi studiaţi, tireopatiile induse de amiodaronă au avut un timing de apariţie variabil, începând cu a treia lună şi până la 11,5 ani de tratament (Figura II.10.). Drept urmare, recomandăm monitorizarea continuă a funcţiei tiroidiene, pe toată durata terapiei.

Deoarece la 58,49% din pacienţii cu TIA şi respectiv la 33% din pacienţii cu hipotiroidism indus de amiodaronă studiaţi amiodarona şi-a pierdut eficienţa antiaritmică (Figura II.14A şi B.), recomandăm evaluări suplimentare protocolului de monitorizare a funcţiei tiroidiene la pacienţii care prezintă recurenţa aritmiei iniţiale sub terapie cu amiodaronă, pentru un diagnostic cât mai precoce al tireopatiilor induse de amiodaronă.

În caz de valori normale ale TSH, cu valori normale/uşor crescute ale FT4 şi valori normale/uşor scăzute ale T3, pacientul se menţine eutiroidian sau cu hipertiroxinemie eutiroidiană şi va continua tratamentul cu amiodaronă sub monitorizare periodică, la fiecare 6 luni, a funcţiei tiroidiene. Dat fiind că valorile supresate ale TSH sunt un factor de risc pentru recurenţa aritmiilor (Figura II.15.), în cazul unui trend descendent al valorilor TSH sau pentru valori între 0,1-0,35 mUI/L, chiar în prezenţa unor valori normale ale hormonilor tiroidieni, recomandăm intensificarea monitorizării funcţiei tiroidiene, prin evaluarea statusului tiroidian la fiecare 6 săptamâni.

Supresia valorilor TSH, creşterea valorilor T3 şi creşterea accentuată a valorilor FT4 diagnostichează tirotoxicoza indusă de amiodaronă. În această situaţie recomandăm efectuarea ecografiei Doppler tiroidiene şi a radioiodocaptării pentru stabilirea formei patogenice de TIA şi a ghidării terapiei. Întrucât valorile IL-6 pe subloturile studiate au fost similare în TIA comparativ cu tirotoxicoza comună (Figura II.18.) şi datorită persistenţei în România a unei uşoare endemii de deficit iodat, cu predominanţa tipului 1 de TIA şi a formelor mixte, considerăm că dozarea IL-6 nu aduce beneficii suplimentare pentru diagnostic.

Dat fiind însă asocierea semnificativă statistic dintre concentraţiile crescute de citokine proinflamatorii (PCR, IL-6 şi TNF-α) şi aritmii, atât în TIA, cât şi în tirotoxicoza comună (Figurile

II.20, II.21., II.22.), recomandăm dozarea citokinelor proinflamatorii în scopul stratificării riscului cardiovascular în TIA. Identificarea subloturilor de pacienţi la risc pentru dezvoltarea/persistenţa aritmiilor în timpul TIA va conduce la o terapie adecvată, menită să normalizeze cât mai rapid atât valorile T3 şi FT4, cât şi TSH-ul.

Prin prisma rezultatelor prezentului studiu, în condiţiile particularităţilor aportului geoclimatic de iod al României, propunem următorul algoritm de screening iniţial şi monitorizare periodică a pacienţilor trataţi cu amiodaronă - Figura 24.

Figura 24. Algoritm pentru screeningul şi monitorizarea tratamentului cronic cu amiodaronă

Capitolul 7. DISCUŢII

7.1. Analiza nivelului de performanţă a studiului (metoda SWOT): puncte forte, factori limitativi, oportunităţi create

Ideea studiului care face obiectul acestei lucrări a pormit de la necesitatea diagnosticului precoce al tireopatiilor induse de amiodaronă, având ca obiective identificarea unor factori de risc, elaborarea unui algoritm de screening şi monitorizare a funcţiei tiroidiene în timpul tratamentului cu amiodaronă şi identificarea potenţialilor factori implicaţi în patogenia aritmiilor în tirotoxicoza indusă de amiodaronă. De asemenea, studiul şi-a propus să evidenţieze particularităţi ale tabloului clinic şi hormonal al tirotoxicozei induse de amiodaronă în contextul aportului geoclimatic de iod al Romăniei şi să evalueze eficienţa terapiilor aplicate. Studiul s-a realizat pe un număr de 144 pacienţi trataţi cronic cu amiodaronă, eutiroidieni la debutul tratamentului.

Ca puncte forte, pe plan naţional, este cel mai amplu studiu publicat până în prezent. Din punct de vedere al numărului de pacienţi selecţionaţi şi urmăriţi, studiul este comparativ cu studii similare raportate în literatură, fiind depăşit doar de studiile multicentrice, populaţionale (13). Numărul de pacienţi selecţionaţi într-un singur centru terţiar corespunde raportărilor mondiale (14,15).

21

22

Din punct de vedere al aportului iodat anterior tratamentului cu amiodaronă, studiul a cuprins pacienţi proveniţi din zone cu aport iodat variat, ceea ce îi conferă specificitate pentru aportul geoclimatic de iod al României.

Din punct de vedere al parametrilor urmăriţi, studiul a evaluat pentru prima oară în România, deşi pe un lot restrâns de pacienţi, pattern-ul citokinelor proinflamatorii PCR, IL-6 şi TNF-α în tireopatiile induse de amiodaronă; la 2 subloturi de pacienţi cu TIA şi tirotoxicoză comună s-a urmărit identificarea interelaţiilor dintre concentraţiile PCR, IL-6 şi TNF-α şi prezenţa aritmiilor.

Ca posibili factori limitativi, studiul s-a bazat în selectarea loturilor pe confirmarea diagnosticului tireopatiilor induse de amiodaronă ca prim criteriu de înrolare a pacienţilor, fiind adaptat şi condiţionat de infrastructura tehnică disponibilă. În acest context, influenţa unor factori genetici asupra kineticii amiodaronei în organism în general şi la nivelul cordului în special, nu a fost studiată. De asemenea, studiul a urmărit doar efectele amiodaronei asupra hormonilor tiroidieni circulanţi şi a citokinelor proinflamatorii, fără a urmări şi efectele asupra receptorilor hormonilor tiroidieni sau deiodazelor, structuri implicate în fragila balanţă între efectele antiaritmice ale amiodaronei şi potenţialul aritmogen cardiac aferent bolii de bază, excesului de hormoni tiroidieni şi creşterii concentraţiilor PCR, IL-6 şi TNF-α.

Din punct de vedere al oportunităţilor create, studiul a contribuit la consolidarea unei colaborări între cardiologi şi endocrinologi în scopul screening-ului şi monitorizării periodice a funcţiei tiroidiene la pacienţii trataţi cu amiodaronă; prin publicaţiile în care s-au raportat rezultatele (16-19), studiul a contribuit la creşterea gradului de informare şi de alertă pentru diagnosticul precoce şi tratamentul prompt al tireopatiilor induse de amiodaronă.

7.2. Tireopatiile induse de amiodaronă şi mortalitatea cardiovasculară. Pe perioada urmăririi, la nivelul întregului lot de pacienţi studiaţi au fost înregistrate

5 decese; rata mortalităţii în studiul nostru (3,47%) este inferioară celor raportate în literatură, care variază între 10-20,8% (20-23), datorită unei patologii cardiace subiacente mai puţin severe.

7.3. Importanţa endemiei de deficit de iod în apariţia tireopatiilor induse de

amiodaronă Incidenţa tireopatiilor induse de amiodaronă variază funcţie de aportul de iod anterior; în zonele cu aport iodat normal îndelungat predomină hipotiroidismul, în timp ce în zonele cu aport deficitar de iod predomină tirotoxicoza (24). 7.3.1. Compararea datelor obţinute pe o populaţie din România cu deficit endemic uşor/mediu iodat cu datele din literatură, pe populaţii cu aport normal iodat

În lotul studiat, 89 pacienţi (61,8%) au prezentat tireopatii induse de amiodaronă: 60 pacienţi (41,66%) au dezvoltat tirotoxicoză indusă de amiodaronă şi 29 pacienţi (20,14%) au dezvoltat hipotiroidism indus de amiodaronă (HIA). Rata disfuncţiilor tiroidiene apărute în seria noastră a fost superioară celor raportate în literatură, care variază între 11-39,1% (13,24-26), datorită faptului că studiul a cuprins o populaţie selecţionată de pacienţi trataţi cu amiodaronă, care s-au adresat pentru asistenţă medicală serviciilor de Cardiologie şi Endocrinologie, nefiind un studiu populaţional, care să cuprindă şi pacienţi urmăriţi în serviciile de asistenţă medicală primară.

La pacienţii cu TIA studiaţi au predominat formele clinic manifeste, iar în HIA formele subclinice. Predominanţa tirotoxicozei versus hipotiroidism, a formelor clinic manifeste în TIA versus cele subclinice în HIA reflectă persistenţa deficitului iodat în România, cu apariţia hipertiroidismului iod-indus via amiodaronă (24,27,28). Recent s-a raportat la un lot de 85 pacienţi trataţi cu amiodaronă, provenind din România, din zone cu aport normal iodat, o prevalenţă de 39,1% a tireopatiilor: 23,5% tirotoxicoză, predominant clinic manifestă (18/20), 15,6% hipotiroidism, predominant subclinic (9/13) (25). În zonele cu aport iodat normal îndelungat, predomină însă hipotiroidismul indus de amiodaronă (8,13,20,24,26,27), iar hipertiroidismul este diagnosticat, prin monitorizare corectă, tot în stadii subclinice (13).

7.3.2. Endemia de deficit de iod ca factor de risc pentru tirotoxicoza indusă de amiodaronă

În zonele endemice, subiecţii trataţi cu amiodaronă dezvoltă cu o frecvenţă semnificativ mai crescută tirotoxicoză (22/33 subiecţi, 66,67%) faţă de subiecţii din zonele neendemice (38/111 subiecţi, 34,23%), p < 0,001 (Figura II.8). La subiecţii proveniţi din zone endemice, timpul mediu până la apariţia tireopatiilor induse de amiodaronă a fost semnificativ mai scurt decât la subiecţii

23

proveniţi din zone cu aport iodat normal. Global, diferenţele între pacienţii proveniţi din zone cu aport normal şi deficitar de iod în ceea ce priveşte rata şi timing-ul de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă au fost semnificative statistic, au apărut precoce, încă din primele 6 luni de terapie cu amiodaronă şi s-au accentuat progresiv, pe măsura creşterii duratei încărcării cu doze suprafiziologice de iod via amiodaronă (Figura II.11.). Rezultatele prezentului studiu confirmă, pe un lot mai mare de pacienţi, datele preliminare raportate de grupul nostru, conform cărora pacienţii proveniţi din zone cu aport deficitar de iod dezvoltă TIA semnificativ mai frecvent decât cei proveniţi din zone cu aport normal de iod şi la doze cumulative semnificativ mai reduse (16,29), sugerând necesitatea unui screening sistematic şi a unei monitorizări atente a testelor tiroidiene la toţi pacienţii, dar mai ales la cei proveniţi din zone cu aport deficitar de iod.

7.3.3. Iodarea universală a sării şi prevalenţa tireopatiilor amiodaron-induse Iodarea sării a modificat pattern-ul disfuncţiilor tiroidiene (30). În România, în contextul

aplicării legislaţiei privind iodarea universală a sării din anul 2002, nu am înregistrat diferenţe semnificative în prevalenţa relativă a TIA/HIA şi nici a tipurilor patogenice de TIA diagnosticate înainte şi respectiv după anul 2002. În alte ţări, ca de exemplu Italia, intensificarea profilaxiei iodate a determinat o modificare a incidenţei TIA în perioada 1980-2006 de la predominanţa iniţială a tipului 1 (60%) la o predominanţă actuală a tipului 2 (89%); în timp ce prevalenţa tipului 1 a rămas constantă de-a lungul perioadei, prevalenţa tipului 2 de TIA a crescut liniar (31).

7.4. Evaluarea unor mecanisme fiziopatologice ale recurenţelor aritmiei în tirotoxicoza

indusă de amiodaronă Efectele proaritmice ale hormonilor tiroidieni in vitro şi in vivo sunt bine cunoscute (1), dar o

relaţie cantitativă între concentraţiile acestora şi apariţia fibrilaţiei atriale nu a fost încă stabilită. Pe de altă parte, proprietăţile antiaritmice ale amiodaronei se datorează parţial şi unui status hipotiroidian la nivel miocardic (32). Până în prezent, nu este pe deplin clarificat dacă amiodarona îşi păstrează proprietăţile antiaritmice în TIA; problema este una importantă, mai ales în lumina recomandărilor de continuare a terapiei cu amiodaronă în timpul TIA (26,33).

Rata recurenţei aritmiei iniţiale a fost semnificativ mai mare la lotul cu TIA (58,49%) versus lotul cu tirotoxicoză comună (29,8%), p= 0,005, în pofida unor concentraţii semnificativ mai mici ale T3 seric (Figura II.3.). Întrucât vârsta (factor de risc pentru fibrilaţia atrială) a fost similară în cele 2 loturi, rata superioară de aritmii în TIA se explică prin substratul aritmogen cardiac preexistent şi printr-o proporţie semnificativ superioară a sexului masculin (23M/30F) în grupul cu TIA faţă de grupul cu hipertiroidism comun (24M/80F), p= 0,008, factori cunoscuţi a se asocia cu un risc crescut de tulburări supraventriculare de ritm în tirotoxicoză (34). De asemenea, rata recurenţei aritmiilor în TIA a fost semnificativ mai mare comparativ cu pacienţii care s-au menţinut eutiroidieni sub amiodaronă (19,2%), p < 0,0001 şi cu pacienţii care au dezvoltat HIA (33,33%), p= 0,03 (Figura II.14 A şi B). Pierderea eficienţei antiaritmice a amiodaronei a fost raportată atât de grupul nostru (18), cât şi de către alţi autori, cu recurenţa aritmiei la 36%-100% din pacienţii cu TIA manifestă (25,28,35). 7.4.1. Concentraţiile serice ale TSH-ului şi hormonilor tiroidieni activi

Pacienţii cu TIA studiaţi au prezentat un pattern caracteristic al hormonilor tiroidieni, cu valori semnificativ mai scăzute ale triiodotironinei faţă de pacienţii cu hipertiroidism obişnuit, p < 0,001 (Figura II.3.), în timp ce valorile TT4 (Figura II.4.) şi FT4 au fost similare, cu scăderea consecutivă a raportului T3/T4 (Figura II.5.). Acest pattern se datorează inhibiţiei de către amiodaronă a deiodazei de tip 1, cu scăderea conversiei periferice a T4 în T3 (21,36). Newman a recomandat la pacienţii trataţi cu amiodaronă valori de referinţă mai scăzute pentru TT3 (1-2,3 nmol/L vs. 1,3-3 nmol/l). Nivelele de referinţă pentru FT4 sunt mai mari faţă de lotul control: 12-24,7 pmol/L vs. 11-20 pmol/L (9). Pacienţii cu recurenţa aritmiei în timpul TIA au avut valori semnificativ mai scăzute ale TSH comparativ cu pacienţii cu TIA fără aritmii (p= 0,034) (Tabelul II.1, Figura II.15.A.). Pragul optim al curbei ROC a TSH-ului a fost la nivelul cut-off de 0,045 mUI/L, nivel la care atât sensibilitatea, cât şi specificitatea au avut concomitent cele mai bune valori: 80,5% şi respectiv 55,7%. O valoare a TSH-ului de 0,35 mUI/L are o sensibilitate de 70,7% şi o specificitate de 60,7% în predicţia aritmiilor (Figura 15B.). Supresia TSH este un factor de risc pentru apariţia aritmiilor (37),

24

deoarece prevalenţa fibrilaţiei atriale este crescută net în hipertiroidism, fiind însă similară în hipertiroidismul subclinic (4,38,39) şi în cel manifest (34).

Pacienţii cu TIA şi aritmii supraventriculare au avut concentraţii semnificativ mai scăzute ale TSH-ului seric comparativ cu pacienţii cu aritmii ventriculare sau fără aritmii, p= 0,023. În schimb, pacienţii cu TIA şi aritmii ventriculare au avut concentraţii similare ale TSH-ului comparativ cu pacienţii cu aritmii supraventriculare sau fără aritmii. Aceste date, coroborate cu recurenţa superioară a aritmiilor atriale faţă de cele ventriculare în lotul cu TIA, relevă o sensibilitate sporită la concentraţii crescute de hormoni tiroidieni a atriilor faţă de ventricule; această predominanţa a aritmiilor atriale în hipertiroidism este mediată probabil adrenergic, întrucât capacitatea de legare a β adrenoreceptorilor este de 2 ori mai mare în atriul drept faţă de ventriculul stâng, iar turn-over-ul noradrenalinei este superior la nivel atrial faţă de ventriculi (1).

În studiul prezent, valorile T3, T4, FT4 au fost mai mari în grupul cu aritmii faţă de grupul cu absenţa aritmiilor, atât în TIA, cât şi în hipertiroidismul comun, dar diferenţele nu au fost semnificative statistic (Tabelul II.1). Concentraţiile serice de T3 au avut o putere discriminativă superioară (AUROC=0,62) faţă de concentraţiile serice de T4 (AUROC=0,56). Puterea discriminativă a T3 este superioară în TIA faţă de tirotoxicoza comună (AUROC=0,45), în timp ce puterea discriminativă a T4 este similară în TIA şi în tirotoxicoza comună (AUROC=0,56) - Figura II.16 A,B. În literatură, creşteri minore ale FT4, chiar în limitele normalului, cresc prevalenţa fibrilaţiei atriale (4). Grupul nostru a descris o prevalenţă crescută a fibrilaţiei atriale la pacienţii cu TIA şi valori ale T3 peste 250 ng/dL (18).

7.4.2. Concentraţiile citokinelor proinflamatorii Efectele amiodaronei asupra citokinelor proinflamatorii sunt incomplet elucidate. În lotul de studiu AC, 3 din 11 pacienţi studiaţi au prezentat TIA de tip 1, 1 pacient - TIA de

tip 2, iar 7 pacienţi - forme mixte de TIA. Amiodarona nu a modificat semnificativ statistic profilul citokinelor proinflamatorii comparativ cu hipertiroidismul comun (grupul DC). Pacienţii cu TIA au prezentat valori mai crescute ale PCR, valori similare ale IL-6 şi valori uşor scăzute ale TNF-α faţă de pacienţii cu hipertiroidism comun (Tabelul II.2, Figurile II.17-19).

Studiile in vitro au relevat că amiodarona exercită efecte imunomodulatorii, inhibând producţia de IL-6 (40) şi TNF-α (41). În contrast, studiile in vivo au relevat efecte proinflamatorii ale amiodaronei (42), fără însă ca aceasta să se asocieze cu creşterea mortalităţii

La nivel tiroidian, concentraţii mari de amiodaronă (10-25 µM) stimulează in vitro atât producţia (prin creşterea expresiei ARNm pentru IL-6) cât şi secreţia de IL-6 din foliculii tiroidieni şi scad concentraţiile de T3 şi Tg; la concentraţii mari de amiodaronă apar efectele citotoxice, care contribuie şi ele la creşterea concentraţiei de IL-6 (43).

În lotul de studiu AC cu TIA, concentraţiile de IL-6 au fost de 671,5 ± 503,4 fmol/L, mediana de 130,8 fmol/L (17,4 ± 13 pg/mL, mediana: 3,4 pg/mL, factor de conversie 38,46) similare celor din lotul martor DC cu hipertiroidism comun: 248,4 ± 43,8 fmol/L, mediana 161,5 fmol/L (6,46 ± 1,14 pg/mL, mediana: 4,2 pg/mL), p= NS. Bartalena şi colaboratorii au raportat la 15 pacienţi cu TIA de tip 2 valori semnificativ crescute ale IL-6 (573,5 ± 78,7 fmol/L) comparativ cu 12 pacienţi cu TIA de tip 1 (152,7 ± 46,3 fmol/L). Concentraţiile IL-6 în TIA de tip 1 au fost similare celor din boala Graves (108,2 ± 18,2 fmol/L) şi guşa multinodulară toxică (97,6 ± 10,3 fmol/L) (44). Având în vedere că în lotul studiat de noi doar un pacient a prezentat TIA de tip 2 şi că majoritatea pacienţilor au prezentat tipul 1 sau forme mixte de TIA, rezultatele obţinute sunt concordante cu cele raportate de Bartalena et al., şi anume o creştere nesemnificativă statistic a IL-6 în tipul 1 şi formele mixte de TIA comparativ cu hipertiroidismul comun. Ţinând cont că România este o ţară în care, în ciuda introducerii legii iodării universale a sării, persistă o endemie uşoară şi moderată de deficit iodat (10-12), este important de remarcat că formele mixte de TIA se comportă din punct de vedere al valorilor IL-6 similar tirotoxicozei de tip 1, relevând existenţa unei afectări tiroidiene minime preexistente tratamentului cu amiodaronă. Faptul are şi implicaţii terapeutice; prezenţa unei afectări tiroidiene subiacente, fie şi minimale, coroborată cu absenţa unui proces distructiv tiroidian major, capabil să crească semnificativ nivelele de IL-6, sugerează obligativitatea folosirii antitiroidienelor de sinteză în schema terapeutică a pacienţilor cu TIA mixtă şi doar opţional, în cazuri selecţionate, a corticoterapiei. Alţi autori au raportat concentraţii crescute în hipertiroidismul iod-indus (amiodaronă sau vitamine cu iod) comparativ cu subiecţii sănătoşi (45).

La lotul studiat, valorile PCR au fost discret mai mari în lotul AC cu TIA comparativ cu lotul control DC cu hipertiroidism comun (Tabelul II.2, Figura. II.17.) (17). Valorile PCR la pacienţii cu

25

TIA echilibraţi sub antitiroidiene de sinteză sunt mai scăzute (lot BC), fiind comparabile celor înregistrate la pacienţii eutiroidieni sau cu hipotiroidism indus de amiodaronă (lot CC) (19). Şi alţi autori au raportat valori similare ale PCR în tipul 1 şi 2 de TIA, discret mai mari faţă de valorile pacienţilor eutiroidieni sub amiodaronă şi superioare celor din guşa toxică difuză sau multinodulară (46). Luând în considerare faptul că şi creşterile minore ale PCR se asociază cu creşterea riscului cardiovascular (47), pacienţii cu TIA sau cei cu tirotoxicoză comună sunt la risc pentru a dezvolta evenimente vasculare.

Referitor la pattern-ul citokinelor proinflamatorii în hipertiroidism, datele din literatură sunt contradictorii. Unii autori au raportat creşterea valorilor IL-6 şi a receptorului solubil pentru IL-6 în boala Graves, cu atingerea celor mai crescute valori la pacienţii cu oftalmopatie Graves activă (48). Pentru a evita acest factor de confuzie, pacienţii cu oftalmopatie Graves activă moderată sau severă au fost excluşi a priori din analiza noastră. Ca şi alţi autori (49), în lotul studiat nu am găsit corelaţii între valorile IL-6 şi ale hormonilor tiroidieni. Totuşi, unii autori au raportat corelaţii între valorile IL-6 şi cele ale T3 şi FT4 (48). Alţi autori nu au raportat creşteri ale PCR, IL-6 şi TNF-α în hipertiroidism (50); alţi autori au evidenţiat concentraţii crescute ale IL-8 şi TNF-α, dar concentraţii normale ale IL-6 şi IL-1β în hipertiroidism (51).

Inflamaţia a fost recent implicată în patogeneza fibrilaţiei atriale, în trombogeneză şi în disfuncţia endotelială.

La pacienţii cu tirotoxicoză studiaţi, PCR, IL-6 şi TNF-α au fost semnificativ mai mari la pacienţii cu aritmii comparativ cu pacienţii fără aritmii (Figurile II.20-22.). Diferenţele s-au menţinut când am analizat separat pacienţii cu TIA şi cei cu tirotoxicoză comună, dar cu pierderea semnificaţiei statistice, datorită reducerii numărului de pacienţi per grup. Totuşi, valorile IL-6 au rămas semnificativ statistic mai ridicate în hipertiroidismul comun asociat cu aritmii (Figura II.23.).

Valorile PCR sunt crescute în fibrilaţia atrială, PCR fiind un predictor independent pentru fibrilaţia atrială (52). Chiar creşteri minimale ale PCR duc la creşterea riscului de fibrilaţie atrială. Pacienţii cu valori ale PCR în quartila superioară au un risc de 1,3 ori mai mare de a dezvolta fibrilaţie atrială comparativ cu pacienţii cu valori ale PCR în quartila inferioară (53). Valori persistent crescute ale PCR se asociază cu persistenţa fibrilaţiei atriale (54).

În subloturile de pacienţi cu tirotoxicoză studiaţi, concentraţiile TNF-α au fost semnificativ crescute la cei cu aritmii (Figura II.22.). Rezultatele obţinute confirmă datele experimentale de la şoarecii cu overexpresia TNF-α, care dezvoltă insuficienţă cardiacă progresivă şi aritmii atriale, ce se agravează cu vârsta şi sunt mai severe la masculi (55).

Influenţa creşterii PCR şi TNF-α asupra riscului de fibrilaţie atrială poate fi explicată prin apoptoza cardiomiocitelor, urmată de fibroză şi remodelare structurală şi electrică, cu persistenţa fibrilaţiei atriale (5).

Creşterea concentraţiilor PCR, IL-6 şi TNF-α susţine ipoteza existenţei unui status proinflamator implicat în patogeneza fibrilaţiei atriale. O întrebare deschisă, la care tebuie să răspundă viitoarele studii experimentale şi clinice, este dacă markerii inflamatori crescuţi sunt cauza fibrilaţiei atriale, sau doar un epifenomen, reflectând mai mult comorbidităţile asociate decât fibrilaţia atrială per se.

7.5. Discutarea protocolului de monitorizare şi depistare precoce a tireopatiilor induse de amiodaronă

În secţiunea rezultate, am propus un protocol de monitorizare şi depistare precoce a tireopatiilor induse de amiodaronă, adaptat particularităţilor din România. 7.5.1. Oportunitatea screeningului tiroidian înainte de introducerea amiodaronei

Recomandările Societăţii Nord Americane de Pacing şi Electrofiziologie (NASPE) prevăd testarea TSH şi a FT4 la iniţierea terapiei cu amiodaronă şi apoi periodic, la 6 luni (56,57). Ghidul aparţine însă unei societăţi cardiologice şi este adaptat epidemiologiei unei zone cu aport normal de iod, în care prevalenţa hipotiroidismului este de 2-4 ori mai mare faţă de cea a tirotoxicozei. Dat fiind riscul crescut de dezvoltare a TIA în zonele cu deficit endemic de iod (Figura II.11.) şi persistenţa unei endemii uşoare de deficit iodat în România (10-12), recomandăm efectuarea în cadrul screeningului a ecografiei tiroidiene pentru identificarea pacienţilor cu guşi polinodulare, care se află la risc pentru a dezvolta tireopatii, mai ales dacă provin din zone cu aport iodat deficitar.

26

Studiul nostru a relevat un risc crescut de dezvoltare a tireopatiilor induse de amiodaronă la pacienţii cu titruri de ATPO peste 100 UI/mL (Figura II.12.) Ca urmare, recomandăm efectuarea obligatorie a dozării APTO în cadrul screeningului.

La nivel mondial, screeningul pentru reacţii adverse şi monitorizarea terapiei cu amiodaronă sunt suboptimale (58). De aceea, în septembrie 2007, NASPE a republicat recomandările sale de monitorizare a terapiei cu amiodaronă, în scopul îmbunătăţirii urmăririi acestor bolnavi şi a depistării mai precoce ale reacţiilor adverse (59).

7.5.2. Oportunitatea monitorizării periodice a funcţiei tiroidiene, ţinând cont de

timing-ul apariţiei tireopatiilor induse de amiodaronă În lotul studiat, tireopatiile au apărut după o durată variabilă de tratament cu amiodaronă,

cuprinsă între 3-138 luni. Timpul mediu până la apariţia tireopatiilor induse de amiodaronă a fost de 3,76 ± 0,33 ani (Figura II.10.). Timing-ul apariţiei tireopatiilor induse de amiodaronă este variat raportat: durata media de tratament până la apariţia tirotoxicozei - 3 ani, cu o probabilitate de 0,025 după 18 luni şi 0,335 după 48 luni (27); 30% din pacienţi au dezvoltat tireopatii în primele 1000 zile de tratament şi 57,5% în primele 3000 zile de tratament, după care rata tireopatiilor a intrat în platou (20). Rata mai mare şi timing-ul mai accelerat de apariţie a tireopatiilor induse de amiodaronă în lotul studiat se datorează persistenţei unei endemii de deficit iod uşor în România.

Cu cât expunerea la amiodaronă este mai îndelungată, cu atât probabilitatea de a dezvolta o tireopatie este mai mare. În acest context, se impune monitorizarea periodică a funcţiei tiroidiene în timpul tratamentului cu amiodaronă.

7.5.3. Limitele specificităţii metodelor de diagnostic în tireopatiile amiodaron-induse: radioiodocaptarea, ecografia tiroidiană Doppler color, valorile IL-6

În lotul cu TIA studiat, din cei 22 pacienţi provenind din arii cu deficit iodat uşor şi moderat, RIC a fost măsurată la 19 pacienţi; valorile RIC au fost crescute la un pacient cu TIA de tip 1 (5,26%), normale la 3 pacienţi (15,79%) şi scăzute la 15 pacienţi (78,94%). La cei 38 pacienţi cu TIA din arii cu aport iodat normal, RIC a fost măsurată la 30 pacienţi; valorile RIC au fost crescute la 2 pacienţi cu TIA de tip 1 (6,67%), normale la 2 pacienţi (6,67%) şi scăzute la 26 pacienţi (86,67%).

În ceea ce priveşte specificitatea radioiodocaptării şi a ecografiei Doppler la pacienţii cu TIA, conform criteriilor de diagnostic ale TIA (6), cei 20 pacienţi cu TIA de tip 1 au prezentat guşă difuză sau nodulară, cu sau fără anticorpi antitiroidieni circulanţi. Toţi pacienţii cu TIA de tip 1 au avut vascularizaţie crescută la examenul Doppler. Valori inadecvat normale sau crescute ale RIC la 2 şi 24 ore s-au întâlnit la 6 din 20 pacienţi (30%). Toţi cei 17 pacienţi cu tiroide aparent normale, clasificaţi ca TIA de tip 2, au avut vascularizaţie absentă la examenul Doppler şi RIC supresată sub 2%, prezentând concordanţă între RIC şi examenul Doppler. Din cei 23 pacienţi cu forme mixte de TIA, 2 pacienţi (8,7%) au prezentat valori normale ale RIC. La examenul eco Doppler, 9 pacienţi (39,13%) au prezentat hipervascularizaţie, concordanţa între examenul RIC şi eco Doppler fiind prezentă la doar 4 pacienţi. Efectuarea scintigrafiei, când RIC o permite, este utilă atât în decelarea substratului TIA, cât şi în selectarea terapiei (60). Aşadar, în lotul studiat, RIC a avut o valoare limitată în diagnostic. Evaluarea combinată RIC şi eco Doppler creşte însă acurateţea clasificării TIA. În regiunile cu aport iodat suficient îndelungat, în care RIC este constant scăzută, ecografia Doppler oferă o metodă rapidă de diferenţiere (61).

Pe lotul de pacienţi studiaţi la debutul TIA (n=11), am găsit valori semnificativ crescute ale IL-6 la 3 pacienţi clasificaţi pe baza ecografiei convenţionale, a ecografiei Doppler şi RIC ca având forme mixte de tirotoxicoză. Pacienta clasificată ca TIA de tip 2 pe baza RIC şi a ecografiei Doppler a prezentat valori normale ale IL-6. Toţi cei 9 pacienţi cu TIA în tratament cu antitiroidiene de sinteză din seria noastră, echilibraţi hormonal, au prezentat concentraţii normale ale IL-6. Din păcate, numărul pacienţilor din fiecare formă patogenică de TIA din seria noastră este prea mic pentru a trage concluzii. În literatură, rolul IL-6 în diferenţierea formelor de TIA este dezbătut, unii autori pledând pentru existenţa unor valori semnificativ crescute ale IL-6 în TIA de tip 2 (44), în timp ce alţii nu au confirmat aceste rezultate, opinând că valoarea diagnostică a IL-6 este limitată (22,62). 7.5.4. Necesitatea unui consens de diagnostic în tireopatiile amiodaron-induse

Lipsa unui consens de diagnostic determină heterogenitatea explorărilor efectuate în cadrul monitorizării terapiei cu amiodaronă (14,15). Curent, diagnosticul de tirotoxicoză indusă de amiodaronă se bazează pe detectarea unor valori scăzute/supresate ale TSH-ului, cu valori mult crescute ale T4/FT4 şi valori crescute ale T3/FT3 (6) Deoarece T4/FT4 pot fi crescute şi la pacienţi

27

eutiroidieni sub amiodaronă (6,9), iar TSH poate fi scăzut/supresat în boili nontiroidiene, considerăm utilă dozarea T3/FT3 la pacienţii cu suspiciune de TIA, atât pentru diagnosticul diferenţial al euthyroid sick syndrome, cât şi pentru cuantificarea riscului de fibrilaţie atrială, care este mai mare la pacienţi cu valori ale T3 peste 250 ng/dL (18). Pentru diagnosticul formei patogenice de TIA, radioiodocaptarea şi ecografia Doppler color sunt utile; IL-6 are valoare limitată în diagnostic, dar ar putea fi utilă însă, împreună cu dozarea altor citokine proinflamatorii, în identificarea unor pacienţi cu risc cardiovascular înalt.

Redefinirea pragului de TSH pentru diagnosticul tirotoxicozei induse de amiodaronă În lotul nostru, pacienţii cu recurenţa aritmiei în timpul TIA au avut nivele semnificativ mai

scăzute ale TSH-ului. O valoare a TSH-ului de 0,35 mUI/L are o sensibilitate de 70,7% şi o specificitate de 60,7% în predicţia aritmiilor (Figura 15B.). Studii recente indică un risc relativ de 1,98-5,2 pentru fibrilaţia atrială la pacienţii cu hipertiroidism subclinic definit ca valori ale TSH-ului sub 0,4 mUI/L şi concentraţii normale de FT3 şi FT4 (4,38,39). Dată fiind vârsta pacienţilor, existenţa substratului proaritmic, creşterea mortalităţii la pacienţii cardiaci cu hipertiroidism subclinic, susţinem utilizarea unui cut-off al TSH-ului sub 0,35 mUI/L, similar celui folosit de Batcher (13) pentru definirea tirotoxicozei subclinice induse de amiodaronă.

7.6. Implicarea consensului de diagnostic în optimizarea terapiei în tireopatiile induse

de amiodaronă În lotul nostru, din cei 15 pacienţi cu TIA subclinică, doar 3 pacienţi (20%) au prezentat

remisia spontană a tirotoxicozei după 2 luni de la oprirea amiodaronei. Dat fiind riscul aritmic al acestor pacienţi, recomandăm tratamentul acestor pacienţi cu doze mici de tionamide. Ghidurile existente recomandă tratarea pacienţilor vârstnici cu risc (cardiac, postmenopauză) dacă TSH-ul este sub 0,1 mUI/L (63). Problema tratării pacienţilor cu TSH între 0,1-0,45 mUI/L este controversată (64) şi necesită studii ulterioare. Pacienţii trataţi cu amiodaronă care prezintă valori ale TSH-ului între 0,1-0,35 mUI/L trebuie consideraţi în opinia noastră ca având tirotoxicoză subclinică şi recomandăm intensificarea monitorizării funcţiei tiroidiene la fiecare 6 săptămâni. În ceea ce priveşte tratamentul HIA, opinăm pentru menţinerea terapiei cu amiodaronă şi adăugarea levotiroxinei la pacienţii cu valori ale TSH-ului peste 10 mUI/L sau la cei cu hipotiroidism persistent la oprirea amiodaronei.

7.7. Particularităţi ale terapiei impuse de deficitul geoclimatic de iod al României. În contextul persistenţei unui uşor deficit iodat în România, ca şi în restul Europei, care se

reflectă în predominanţa tirotoxicozei versus hipotiroidism indus de amiodaronă şi respectiv a tipului 1 şi a formelor mixte (hipertiroidism iod-indus) versus tipul 2 (distructiv) de TIA, opinăm pentru întreruperea amiodaronei dacă situaţia cardiologică o permite. Pacienţii cu TIA de tip 1 vor primi antitiroidiene de sinteză pe o perioadă medie de cca. 7 luni. În cazul eşecului obţinerii remisiei, la pacienţii cu guşi multinodulare cu zone de autonomie, sau în cazul reluării terapiei cu amiodaronă, recomandăm terapia radicală, cu radiodiod sau chirugicală. Ca terapie ablativă, am obţinut rezultate bune folosind radioiodoterapia după scăderea încărcării iodate via amiodaronă. Pacienţii cu TIA de tip 1/forme mixte având drept substrat guşi polinodulare necesită doze cumulative de radiodioiod superioare celor care au ca substrat boala Graves. Pacienţii cu TIA de tip 2 vor primi corticoterapie pe o perioadă medie de cca. 2-3 luni. La pacienţii cu risc aritmic ridicat (valori ale T3 > 250 ng/dL, concentraţii crescute ale citokinelor proinflamatorii), recomandăm asocierea de la început a terapiei cu ATS în vederea normalizării cât mai rapide a nivelelor T3 şi TSH. Pacienţii cu forme mixte de TIA au prezentat valori ale IL-6 similare celor din TIA de tip 1 şi au necesitat perioade similare de echilibrare tiroidiană. Considerăm că ei se apropie ca mecanism patogenic mai mult de TIA de tip 1 decât de TIA de tip 2; recomandăm utilizarea obligatorie la aceşti pacienţi a ATS, la care se poate adăuga secvenţial corticoterapia, în lipsa răspunsului prompt la ATS.

7.8. Perspective teoretice şi practice: Dronedarona- o alternativă la amiodaronă? Dronedarona, asemănătoare amiodaronei şi hormonilor tiroidieni, dar lipsită de iod, a apărut

ca o alternativă la tratamentul cu amiodaronă. Eficienţa antiaritmică a dronedaronei este dublată de lipsa toxicităţii tiroidiane, pulmonare, hepatice şi oculare (65). Dat fiind că în ţara noastră predomină formele de tirotoxicoză indusă de amiodaronă prin mecanism iod-indus pe guşi cu focare de autonomie, Dronedarona poate constitui în viitor o alternativă terapeutică viabilă.

28

Capitolul 8. CONCLUZII

Cercetarea efectuată a permis formularea următoarelor concluzii:

1. În contextul aportului geoclimatic de iod specific României, spectrul tireopatiilor induse de amiodaronă este dominat de tirotoxicoză; dintre formele patogenice de tirotoxicoză, predomină tipul 1 şi formele mixte, care au ca mecanism hipertiroidismul iod-indus pe guşi cu zone de autonomie.

2. Principalii factori de risc pentru apariţia tireopatiilor induse de amiodaronă sunt apartenenţa la zone cu deficit geoclimatic de iod şi prezenţa autoimunităţii tiroidiene.

2a. Pacienţii proveniţi din zone cu aport deficitar de iod dezvoltă tireopatii induse de amiodaronă cu o rată semnificativ mai înaltă şi cu o apariţie mai precoce comparativ cu pacienţii proveniţi din arii cu aport normal de iod. Diferenţele apar precoce, încă din primele 6 luni de terapie cu amiodaronă şi se accentuează progresiv, pe măsura creşterii duratei încărcării cu doze suprafiziologice de iod via amiodaronă. 2b. Pacienţii cu ATPO peste 100 UI/mL dezvoltă tireopatii sub tratament cu amiodaronă cu o rată semnificativ mai înaltă şi cu o apariţie mai precoce. În sublotul cu hipotiroidism indus de amiodaronă, prevalenţa autoimunităţii tiroidiene a fost semnificativ superioară sublotului cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă şi celui cu eutiroidism sub amiodaronă.

3. Tirotoxicoza indusă de amiodaronă prezintă un pattern hormonal specific, cu valori ale triiodotironinei semnificativ statistic mai scăzute comparativ cu hipertiroidismul comun endogen.

4. Pattern-ul citokinelor proinflamatorii PCR, IL-6 şi TNF-α este similar în tirotoxicoza indusă de amiodaronă şi în hipertiroidismul comun, cu existenţa unui profil proinflamator caracterizat de creşterea concentraţiilor PCR şi IL-6.

5. Tirotoxicoza indusă de amiodaronă se asociază cu pierderea eficienţei antiaritmice a

amiodaronei şi recurenţa aritmiilor iniţiale semnificativ mai frecvent comparativ atât cu hipotiroidismul indus de amiodaronă, cu pacienţii care se menţin eutiroidieni sub tratament, cât şi cu pacienţii cu hipertiroidism comun de aceeaşi vârstă.

6. Pacienţii cu recurenţa aritmiei în timpul TIA prezintă concentraţii semnificativ mai scăzute

ale TSH-ului comparativ cu pacienţii cu TIA fără aritmii.

7. Concentraţiile citokinelor proinflamatorii PCR, IL-6 şi TNF-α sunt semnificativ statistic crescute atât la pacienţii cu tirotoxicoză indusă de amiodaronă, cât şi la cei cu hipertiroidism comun endogen care prezintă şi aritmii supraventriculare sau ventriculare.

8. Alături de supresia TSH-ului şi de creşterea hormonilor tiroidieni, creşterea citokinelor

proinflamatorii poate fi asociată apariţiei şi/sau persistenţei aritmiilor, atât în tirotoxicoza indusă de amiodaronă, cât şi în hipertiroidismul comun.

9. Evaluarea concentraţiilor citokinelor proinflamatorii în TIA poate fi un instrument util în

stratificarea riscului aritmic şi decizia terapeutică la aceşti pacienţi cu tirotoxicoză şi afecţiuni cardiace subiacente importante.

10. Aplicarea protocolului de screening, monitorizare şi diagnostic al tireopatiilor induse de

amiodaronă specific zonei noastre geografice, propus în cadrul tezei, va permite endocrinologilor şi cardiologilor un diagnostic mai precoce al tireopatiilor induse de amiodaronă, încă din stadiul subclinic, cu reducerea morbidităţii şi mortalităţii.

29

Capitolul 9. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ (1) Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation 2007; 116(15):1725-1735. (2) Osman F, Franklyn JA, Holder RL, Sheppard MC, Gammage MD. Cardiovascular manifestations of hyperthyroidism before

and after antithyroid therapy: a matched case-control study. J Am Coll Cardiol 2007; 49(1):71-81. (3) Donatelli M, Abbadi V, Bucalo ML, Russo V, Traina M, Compagno V, Colletti I, Valenti TM, Cataldo MG. [Atrial

fibrillation and hyperthyroidism. The results of a retrospective study]. Minerva Cardioangiol 1998; 46(5):157-162. (4) Gammage MD, Parle JV, Holder RL, Roberts LM, Hobbs FD, Wilson S, Sheppard MC, Franklyn JA. Association between

serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation. Arch Intern Med 2007; 167(9):928-934. (5) Allessie M, Ausma J, Schotten U. Electrical, contractile and structural remodeling during atrial fibrillation. Cardiovasc Res

2002; 54(2):230-246. (6) Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE. The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr Rev 2001; 22(2):240-

254. (7) Coculescu M. în - Tratat de Cardiologie, sub redacţia C.Carp, 2002. (8) Bongard V, Marc D, Philippe V, Jean-Louis M, Maryse LM. Incidence rate of adverse drug reactions during long-term

follow-up of patients newly treated with amiodarone. Am J Ther 2006; 13(4):315-319. (9) Newman CM, Price A, Davies DW, Gray TA, Weetman AP. Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the

management of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. Heart 1998; 79(2):121-127. (10) Kun I, Balazs J, Nasalean A, Gliga C, Detesan G, Simescu M, Coros L, Ionescu A, Madaras G, Szanto Z, Macarie C. Iodine

Deficiency Detected Through Urinary Iodine Excretion In Schoolchldren Living In Goiter Prevalent Regions of County Mures (2005-2006). Endocrine Abstracts 14, P353. 2007.

(11) Simescu M, Dumitriu L, Sava M, Ciovernache D, Colda A, Balmes E, Ursu H, Bistriceanu M, Zosin I, Duncea I, Balasz J, Kun I, et al. Urinary Iodine Levels in Schoolchildren and Pregnant Women After the Legislative Changes in the Salt Iodization . Acta Endocrinologica (Bucharest), New series 2006; 2(1): 33-44.

(12) Toma A, Sava M, Delia C, Simescu M, Tomescu E, Coculescu M. Universal Salt Iodization Effects on Endemic Goiter in Arges County, Romania . Acta Endocrinologica (Bucharest), New series 2005; 1(2): 167-180.

(13) Batcher EL, Tang XC, Singh BN, Singh SN, Reda DJ, Hershman JM. Thyroid function abnormalities during amiodarone therapy for persistent atrial fibrillation. Am J Med 2007; 120(10):880-885.

(14) Diehl LA, Romaldini JH, Graf H, Bartalena L, Martino E, Albino CC, Wiersinga WM. Management of amiodarone-induced thyrotoxicosis in Latin America: an electronic survey. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65(4):433-438.

(15) Bartalena L, Wiersinga WM, Tanda ML, Bogazzi F, Piantanida E, Lai A, Martino E. Diagnosis and management of amiodarone-induced thyrotoxicosis in Europe: results of an international survey among members of the European Thyroid Association. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61(4):494-502.

(16) Trifanescu R, Fica S, Barbu C, Vartej I, Ursu H, Bunghez R, Coculescu M. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in cardiac patients from areas with iodine deficiency. Rom J Intern Med 2004; 42(3):595-605.

(17) Trifanescu R, Fica S, Dimulescu D, Barbu C, Sirbu A, Rotaru M, Florea S, Purice M, Coculescu M. Thyroid hormones and pro inflammatory cytokines' profile in amiodarone-induced thyrotoxicosis. Acta Endocrinologica (Bucharest), New series 2007; 3(4), in press.

(18) Trifanescu R, Fica S, Ursu H, Dimulescu D, Coman I, Ceck C, Barbu C, Coculescu M. Tri-iodothyronine as a risk factor for atrial fibrillation in amiodarone-induced hyperthyroidism. Acta Endocrinologica (Buc) 2006; 2(2):187-202.

(19) Trifanescu R, Fica S, Dimulescu D, Sirbu A, Rotaru M, Florea S, Coculescu M. Does amiodarone modify pro inflammatory cytokines' pattern in thyrotoxicosis? Horm Res 2007; 68[Suppl. 3]: 84.

(20) Ross IL, Marshall D, Okreglicki A, Isaacs S, Levitt NS. Amiodarone-induced thyroid dysfunction. S Afr Med J 2005; 95(3):180-183.

(21) O'Sullivan AJ, Lewis M, Diamond T. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: left ventricular dysfunction is associated with increased mortality. Eur J Endocrinol 2006; 154(4):533-536.

(22) Eaton SE, Euinton HA, Newman CM, Weetman AP, Bennet WM. Clinical experience of amiodarone-induced thyrotoxicosis over a 3-year period: role of colour-flow Doppler sonography. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56(1):33-38.

(23) Conen D, Melly L, Kaufmann C, Bilz S, Ammann P, Schaer B, Sticherling C, Muller B, Osswald S. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: clinical course and predictors of outcome. J Am Coll Cardiol 2007; 49(24):2350-2355.

(24) Martino E, Safran M, Aghini-Lombardi F, Rajatanavin R, Lenziardi M, Fay M, Pacchiarotti A, Aronin N, Macchia E, Haffajee C, . Environmental iodine intake and thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. Ann Intern Med 1984; 101(1):28-34.

(25) Zosin I, Balas M, Golu I, Vranceanu L. Thyroid dysfunctions induced by Amiodarone. Maedica Journal of Clinical Medicine 2[1], 18-24. 2007.

(26) Silva JR, Guariento ME, Fernandes GA, Maciel RM, Ward LS. Impact of long-term administration of amiodarone on the thyroid function of patients with Chagas' disease. Thyroid 2004; 14(5):371-377.

(27) Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA. Incidence, predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism. Am J Med 1991; 91(5):507-511.

(28) Rouleau F, Baudusseau O, Dupuis JM, Victor J, Geslin P. [Incidence and timing of thyroid dysfunction with long-term amiodarone therapy]. Arch Mal Coeur Vaiss 2001; 94(1):39-43.

(29) Trifanescu R, Fica S, Barbu C, Vartej I, Ursu H, Hellwig A, Bunghez R, Coculescu M. Influence of iodine intake on amiodarone-induced thyroid dysfunction. International Proceedings of the 12th International Congress of Endocrinology, Lisbon, 31 August-4 September 2004; ISBN 88-7587-071-3.

(30) Bulow P, I, Laurberg P, Knudsen N, Jorgensen T, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB. An increased incidence of overt hypothyroidism after iodine fortification of salt in denmark: a prospective population study. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(8):3122-3127.

(31) Bogazzi F, Bartalena L, Dell'Unto E, Tomisti L, Rossi G, Pepe P, Tanda ML, Grasso L, Macchia E, Aghini-Lombardi F, Pinchera A, Martino E. Proportion of type 1 and type 2 amiodarone-induced thyrotoxicosis has changed over a 27-year period in Italy. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 67(4):533-537.

(32) Shi RQ, Lee JK, Hayashi Y, Takeuchi Y, Kambe F, Futaki S, Seo H, Murata Y, Kodama I. Long-term amiodarone treatment causes cardioselective hypothyroid-like alteration in gene expression profile. Eur J Pharmacol 2007.

30

(33) Uzan L, Guignat L, Meune C, Mouly S, Weber S, Bertagna X, Bertherat J, Thomopoulos P, Duboc D. Continuation of amiodarone therapy despite type II amiodarone-induced thyrotoxicosis. Drug Saf 2006; 29(3):231-236.

(34) Frost L, Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism and risk of atrial fibrillation or flutter: a population-based study. Arch Intern Med 2004; 164(15):1675-1678.

(35) Serdiuk SE, Bakalov SA, Golitsyn SP, Sitina VK, Molashenko NV, Platonova NM, Sviridenko NI. [Thyroid dysfunction in long-term amiodarone administration. Correlation of the antiarrhythmic activity of amiodarone with its effect on thyroid function]. Kardiologiia 2005; 45(1):22-27.

(36) Schlienger JL, Kaltenbach G, Sapin R, Gasser F, Roul G, Offner M. [Effects of amiodarone on thyroid hormonal profile. Updating based on new assay methods]. Ann Endocrinol (Paris) 1994; 55(1):33-38.

(37) Sawin CT. Subclinical hyperthyroidism and atrial fibrillation. Thyroid 2002; 12(6):501-503. (38) Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, Tracy RP, Ladenson PW. Thyroid status,

cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA 2006; 295(9):1033-1041. (39) Auer J, Scheibner P, Mische T, Langsteger W, Eber O, Eber B. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial

fibrillation. Am Heart J 2001; 142(5):838-842. (40) Ito H, Ono K, Nishio R, Sasayama S, Matsumori A. Amiodarone inhibits interleukin 6 production and attenuates myocardial

injury induced by viral myocarditis in mice. Cytokine 2002; 17(4):197-202. (41) Matsumori A, Ono K, Nishio R, Nose Y, Sasayama S. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-alpha by

human mononuclear cells: a possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation 1997; 96(5):1386-1389. (42) Karth GD, Buberl A, Nikfardjam M, Meyer B, Wollenek G, Grimm M, Lassnigg A, Brannath W, Hiesmayr M, Heinz G.

Role of amiodarone on the systemic inflammatory response induced by cardiac surgery: proinflammatory actions. Can J Anaesth 2007; 54(4):262-268.

(43) Nakajima K, Yamazaki K, Yamada E, Kanaji Y, Kosaka S, Sato K, Takano K. Amiodarone stimulates interleukin-6 production in cultured human thyrocytes, exerting cytotoxic effects on thyroid follicles in suspension culture. Thyroid 2001; 11(2):101-109.

(44) Bartalena L, Grasso L, Brogioni S, Aghini-Lombardi F, Braverman LE, Martino E. Serum interleukin-6 in amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78(2):423-427.

(45) Zonenberg A, Telejko B, Szelachowska M, Modzelewska A, Nikolajuk A, Gorska M. [Markers of endothelial dysfunction in patients with iodine induced hyperthyroidism]. Endokrynol Pol 2006; 57(3):210-217.

(46) Pearce EN, Bogazzi F, Martino E, Brogioni S, Pardini E, Pellegrini G, Parkes AB, Lazarus JH, Pinchera A, Braverman LE. The prevalence of elevated serum C-reactive protein levels in inflammatory and noninflammatory thyroid disease. Thyroid 2003; 13(7):643-648.

(47) Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 342(12):836-843.

(48) Siddiqi A, Monson JP, Wood DF, Besser GM, Burrin JM. Serum cytokines in thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(2):435-439.

(49) Salvi M, Pedrazzoni M, Girasole G, Giuliani N, Minelli R, Wall JR, Roti E. Serum concentrations of proinflammatory cytokines in Graves' disease: effect of treatment, thyroid function, ophthalmopathy and cigarette smoking. Eur J Endocrinol 2000; 143(2):197-202.

(50) Burggraaf J, Lalezari S, Emeis JJ, Vischer UM, De Meyer PH, Pijl H, Cohen AF. Endothelial function in patients with hyperthyroidism before and after treatment with propranolol and thiamazol. Thyroid 2001; 11(2):153-160.

(51) Senturk T, Kozaci LD, Kok F, Kadikoylu G, Bolaman Z. Proinflammatory cytokine levels in hyperthyroidism. Clin Invest Med 2003; 26(2):58-63.

(52) Psychari SN, Apostolou TS, Sinos L, Hamodraka E, Liakos G, Kremastinos DT. Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2005; 95(6):764-767.

(53) Aviles RJ, Martin DO, Apperson-Hansen C, Houghtaling PL, Rautaharju P, Kronmal RA, Tracy RP, Van Wagoner DR, Psaty BM, Lauer MS, Chung MK. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation 2003; 108(24):3006-3010.

(54) Acevedo M, Corbalan R, Braun S, Pereira J, Navarrete C, Gonzalez I. C-reactive protein and atrial fibrillation: "evidence for the presence of inflammation in the perpetuation of the arrhythmia". Int J Cardiol 2006; 108(3):326-331.

(55) Sawaya SE, Rajawat YS, Rami TG, Szalai G, Price RL, Sivasubramanian N, Mann DLKDS. Downregulation of connexin40 and increased prevalence of atrial arrhythmias in transgenic mice with cardiac-restricted overexpression of tumor necrosis factor. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 292[3], H1561-H1567. 2007.

(56) Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli G, Olshansky B, Singh B. Practical guidelines for clinicians who treat patients with amiodarone. Practice Guidelines Subcommittee, North American Society of Pacing and Electrophysiology. Arch Intern Med 2000; 160(12):1741-1748.

(57) Siddoway LA. Amiodarone: guidelines for use and monitoring. Am Fam Physician 2003; 68(11):2189-2196. (58) Burgess C, Blaikie A, Ingham T, Robinson G, Narasimhan S. Monitoring the use of amiodarone: compliance with

guidelines. Intern Med J 2006; 36(5):289-293. (59) Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli GV, Olshansky B, Singh B, Collard HR, Murphy E. A practical guide for clinicians

who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm 2007; 4(9):1250-1259. (60) Ursu H, Trifanescu R, Belgun M, Tatu-Chitoiu G, Podia-Igna C, Serban T, Hortopan D, Gudovan E, Goldstein A. The

outcome of radioiodine treatment in amiodarone-induced hyperthyroidism. Acta Endocrinologica (Bucharest), New series 2007; 3(1):57-68.

(61) Bogazzi F, Martino E, Dell'Unto E, Brogioni S, Cosci C, Aghini-Lombardi F, Ceccarelli C, Pinchera A, Bartalena L, Braverman LE. Thyroid color flow doppler sonography and radioiodine uptake in 55 consecutive patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Endocrinol Invest 2003; 26(7):635-640.

(62) Daniels GH. Amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(1):3-8. (63) Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, Franklyn JA, Hershman JM, Burman KD, Denke MA,

Gorman C, Cooper RS, Weissman NJ. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004; 291(2):228-238.

(64) Cooper DS. Approach to the patient with subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(1):3-9. (65) Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Capucci A, Radzik D, Aliot EM, Hohnloser SH. Dronedarone for

maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007; 357(10):987-999.

2007 Med Raluca Trifanescu

Documents

Transcript of 2007 Med Raluca Trifanescu