Post on 22-Dec-2015
description
Universitatea Politehnica București
Facultatea de Chimie Aplicată și Știința Materialelor
Student: Chiroșca Anamaria-Alexandra
Secția: CISOPC, anul IV
Profesor: Ott Cristina
2
Cuprins
INTRODUCERE ....................................................................................................................... 3
DEFINIȚIE ȘI TERMINOLOGIE .................................................................................................. 3
TIPURI, CLASIFICĂRI .............................................................................................................. 3
ANOMALIILE LIPOPROTEINELOR CU DETERMINISM GENETIC .................................................. 4
MECANISME IMPLICATE ÎN ATEROGENEZĂ ............................................................................ 5
TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR ........................................................................................... 6
TRATAMENTUL HIPERCOLESTEROLEMIEI ............................................................................... 7
TRATAMENTUL HlPERTRIGLICERIDEMlEI ................................................................................ 9
PREPARATE CARE CRESC HDL-COLESTEROLUL ...................................................................... 11
TERAPIA COMBINATĂ ......................................................................................................... 12
Screenning-ul pentru detctarea dislipidemiei ....................................................................... 13
INIŢIEREA TRATAMENTULUI ................................................................................................ 15
DIFICULTĂŢI TERAPEUTICE ÎN PRACTICA ZILNICĂ .................................................................. 16
TRATAMENTUL UNOR CATEGORII SPECIALE ......................................................................... 17
BIBLIOGRAFIE ..................................................................................................................... 19
3
MEDICAȚIA DISLIPIDEMIILOR
INTRODUCERE
Dislipidemiile sunt printre cei mai frecvenți si potenți factori de risc cardiovascular
dovediți, în general modificabili prin tratament farmacologic și/sau schimbarea stilului de viată.
Dislipidemiile se dezvoltă ca reacție la o serie de factori genetici sau ambientali. Depunerea de
lipide modificate la nivelul intimei arteriale deține rolul central în patogeneza aterosclerozei,
din acest motiv corecția terapeutică a dislipidemiilor are un rol critic în prevenirea
evenimentelor ischemice cardiace, cerebrale sau periferice.
DEFINIȚIE ȘI TERMINOLOGIE
Termenul de "hiperlipidemie", deși utilizat în trecut pentru a face referire la nivelurile
crescute de lipide plasmatice, a fost treptat înlocuit cu termenul de
"dislipidemie/dislipoproteinemie", ce reprezintă mai bine spectrul tulburărilor fracțiunilor
lipoproteice (inclusiv creșterea sau reducerea diverselor fracțiuni, fără modificarea nivelului
plasmatic de colesterol total). Termenul comun de "dislipidemie mixtă (combinată)" se
referă la prezența mai multor anomalii ale fracțiunilor lipidice asociate și, în general, este
utilizat pentru desemnarea nivelurilor crescute de trigliceride (TG) și de LDL-C, frecvent
însoțite și de HDL-C redus.
TIPURI, CLASIFICĂRI
Dislipidemiile pot fi clasificate în funcție de mecanismele patogenice implicate în două
categorii principale: idiopatice (fără cauză aparentă) și secundare (identificarea de factori unici
sau multipli corelați cu apariția dislipidemiei.
Importanța practică a acestei distincții rezultă din faptul că persistența unor cauze
secundare necorectate/insuficient tratate conduce la diminuarea eficienței tratamentului
hipolipemiant și la dificultatea atingerii țintelor terapeutice recomandate. Odată identificate,
tratamentul dislipidemiilor secundare trebuie să vizeze atât factorii agravanți (stil de viață, boli
asociate, medicamente), cât și anomaliile în sine ale fracțiunilor lipidice.
4
Din punctul de vedere al existenței determinismului genetic în apariția anomaliilor
lipidogramei, dislipidemiile sunt: familiale (primare- vezi Anomaliile lipoproteinelor cu
determinism genetic) şi dobândite (rară transmitere ereditară documentată).
Anomaliile familiale ale lipoproteinelor au fost iniţial clasificate de Fredrickson, Lees
şi Levy pe baza predominanţei fracţiunilor obţinute prin separarea acestora prin electroforeză:
Chilomicroni - tipul I
Beta lipoproteine (LDL) - tipul IIa
Beta (LDL) şi pre-beta (VLDL) lipoproteine - tipul IIb
Boala beta extinsă ("broad beta" disease) - tipul III
Pre-beta lipoproteine (VLDL) tipul IV
Chilomicroni şi VLDL - tipul V
Deși intuitivă, această clasificare omite HDL-C și nu face distincția între anomaliile
monogenice severe de cele poligenice ale lipoproteinelor.
O altă clasificare simplă utilizată frecvent în practică împarte dislipidemiile în
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie şi dislipidemie combinată (mixtă). În funcție de
nivelul absolut al diverselor fracțiuni lipidice în plasmă, ghidul NCEP-ATP III a propus ulterior
o clasificare pe criterii de severitate a fiecărei anomalii.
ANOMALIILE LIPOPROTEINELOR CU DETERMINISM GENETIC
Anomaliile genetice ale lipoproteinelor pot afecta LDL, VLDL, HDL, Lp(a), fragmentele de
lipoproteine şi chilomocronii. În cadrul fiecărui tip de anomalie, modificările genetice pot cauza
fie excesul, fie deficitul lipoproteinei respective.
Cu excepția hipercolesterolemiei familiale (HF), anomaliile monogenice sunt rare sau
foarte rare. De cele mai multe ori, expresia fenotipică a dislipidemiilor rezultă în urma
interacțiunilor între profilul genetic predispozant și vârsta înaintată sau stil de viață
(sedentarism, obezitate, dieta etc).
5
Hipercolesterolemia familială (tipul II) - cu transmitere codominantă, este cea mai
frecventă (1 :500) și mai studiată dislipidemie genetică, fiind identificate circa 600 mutații
ale genei receptorului pentru LDL (LDL-R) ce promovează acumularea în plasmă a unor
concentrații crescute de LDL-C. Subiecții afectați au frecvent manifestări clinice (arc corneean,
xantoame eruptive, xantelasme), afectare aterosclerotică severă precoce (decadele 3-4 la bărbați
și 4-5 la femei) și un răspuns dificil la tratament.
Hipertrigliceridemia familială (tipul IV) - nu se asociază cu semnele clinice de
dislipidemie și este mai slab corelată cu boala cardiovasculară decât tipul II. Se caracterizează
prin nivele moderat sau sever crescute de TG (mai ales postprandial sau după consum de alcool
>1000 mg/dL.
Hiperchilomicronemia familială (tipul 1)- rară, cu hipertrigliceridemie foarte severă (>
1000 mg/dL â jeun), xantoame eruptive şi pancreatite recurente. Aspectul plasmei la acești
pacienți este alb-lăptos și pot exista manifestări clinice asociate de tip xeroftalmie, xerostomie
și tulburări de comportament.
Hiperlipidemia combinată familială destul de frecventă, caracterizată de niveluri
crescute de TG și LDL-C cu agregare familială și boală aterosclerotică precoce. Se însoțește
rar de manifestări clinice cutanate sau oculare, iar pentru diagnostic identificarea a cel puţin
unei rude de gradul 1 cu aceeași anomalie este obligatorie.
Deficitul familial de HDL-C și boala Tangier- sunt două anomalii genetice
caracterizate prin niveluri foarte reduse/aproape absente de HDL-C, fiind corelate cu un risc
cardiovascular crescut (deși asociază și niveluri foarte reduse de LDL-C, care conferă un parțial
efect protector).
MECANISME IMPLICATE ÎN ATEROGENEZĂ
LDL-C își exercită efectele pro-aterogene acționând la mai multe nivele, de la stadiile
precoce ale leziunilor vasculare la vârste tinere (striurile lipidice), la generarea plăcii de aterom
mature și favorizarea instabilității acesteia.
6
De aceea, intervențiile terapeutice menite să reducă nivelul LDL-C au efecte duale: pe
termen lung reduc "încărcătura aterosclerotică" și progresia (sau chiar pot determina regresia)
leziunilor, iar pe termen scurt contribuie la stabilizarea plăcilor, cu diminuarea complicațiilor
ischemice acute.
TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR
O abordare terapeutică corectă și completă a pacientului dislipidemic trebuie să vizeze
simultan următoarele componente:
modificarea stilului de viaţă, dieta
identificarea și tratarea cauzelor secundare
tratament farmacologic hipolipemiant.
Modificarea stilului de viată
Vizează multiple elemente al căror control s-a dovedit a aduce beneficii nu numai în
corecția dislipidemiei, dar și în reducerea riscului cardiovascular, fiind o etapă esențială în
strategiile de prevenție primară și secundară. Amplu prezentate și comentate în ghidurile de
prevenție și de dislipidemii, aceste măsuri pot fi concentrate în câteva direcții primordiale:
renunțarea la fumat, efortul fizic izotonic regulat, controlul greutății corporale și eliminarea
excesului ponderal.
Modificările consecvente ale regimului dietetic sunt critice pentru obținerea unui
răspuns terapeutic optim și trebuie recomandate tuturor cazurilor de dislipidemie. Dacă în cazul
dislipidemiilor ușoare la pacienții cu risc redus (deci cu o țintă LDL-C mai permisivă) dieta
poate fi suficientă ca unică măsură terapeutică, la pacienții cu risc înalt și foarte înalt se indică
de la început asocierea tratamentului farmacologic cu dieta pentru maximizarea efectelor
individuale. Au fost recomandate mai multe tipuri de dietă (cea mai cunoscută fiind cea de tip
mediteranean), care sunt bazate pe trei principii generale: restricționarea aportului caloric
(pentru controlul greutății corporale); creșterea aportului de fibre solubile din fructe, legume și
cereale integrale, de acizi grași polinesaturați și fitosteroli; limitarea aportului de carbohidrați
și de grăsimi saturate.
7
Dieta recomandată de ghidul NCEP-ATP III include un aport proteic de 15-20% din
conținutul caloric zilnic, grăsimi 35% (numai 7% saturate, < 300 mg/zi aport de colesterol) și
restul carbohidrați.
TRATAMENTUL HIPERCOLESTEROLEMIEI
Statinele. Descoperire remarcabilă aparținând lui Akira Endo și colaboratorilor săi în
1976 statinele întrunesc cea mai mare potență hipolipemiantă cu un risc redus de efecte adverse
majore. Dovezile sus-menționate au propulsat statinele ca primă linie de tratament al
dislipidemiilor.
Mecanism de acţiune. Statinele reprezintă inhibitori competitivi potenți ai HMG-CoA
(3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) reductazei, etapa limitatoare de sinteză a colesterolului.
Reducerea conținutului intracelular de colesterol induce expresia receptorilor pentru LDL-C la
nivelul hepatocitelor.
Rezultă astfel o reducere a nivelurilor lipoproteinelor plasmatice, prin stimularea
captării la nivel hepatic a LDL-C circulant. Secundar, statinele reduc nivelurile de TG prin
diminuarea producției hepatice de VLDL și cresc ușor HDL-C.
Efecte. Prin intermediul scăderii nivelului de LDL-C, statinele reduc incidența bolii
cardiace ischemice cu 21-42%, având un rol major în prevenția primară și secundară. Statinele
încetinesc ritmul de progresie al leziunilor aterosclerotice, iar tratamentul intensiv cu anumite
preparate induce chiar regresia aterosclerozei coronariene. În plus, statinele au multiple efecte
pleiotrope prin care scad riscul cardiovascular independent de reducerea LDL-C: efecte
antitrombocite, antiinflamatorii, antioxidante, de stabilizare a plăcilor aterosclerotice și de
ameliorare a disfuncției endoteliale.
Alte opțiuni terapeutice de reducere a colesterolului sunt reprezentate de:
Rășinile sechestratoare de acizi biliari (colestiramina şi colestipolul) reprezintă o
alternativă terapeutică de asociat la statine pentru controlul optim al hipercolesterolemiei.
Legându-se de acizii biliari, previn absorbția acestora din ileonul terminal și trecerea în circuitul
entero-hepatic, și astfel ficatul va utiliza preponderent depozitele proprii de colesterol pentru
sinteză. Colestiramina are un efect cert de reducere a evenimentelor cardiovasculare, însă
complianța la tratament este afectată de incidența mare a reacțiilor adverse gastrointestinale
(constipație, flatulență, greață) chiar la doze mici.
8
Colesevalam, un nou preparat sintetic sechestrator de acizi biliari, are beneficiu similar la
1/10 din doza necesară de colestiramină și astfel o tolerabilitate net superioară. Efectele sale
sunt multiple: reduce LDL-C, crește HDL-C cu până la 10%, scade glicemia și HbAlc(cu 0,6%)
la diabetici. Datorită costului ridicat, preparatul este în prezent rezervat cazurilor severe de
hipercolesterolemie refractară, în asociere cu statină sau statină şi ezetimibe.
lnhibitorii absorbției de colesterol. Ezetimibe inhibă absorbția intestinală a colesterolului
provenit din dietă și bilă, fara să afecteze negativ absorbția nutrienților liposolubili. Poate fi
administrat în monoterapie sau în comparație cu o monostatină, indiferent de momentul zilei
sau legătura cu alimentația. Adăugat la statină, induce o scădere adițională a LDL-C cu circa
25%, aducând în plus efecte benefice modeste asupra TG și HDL-C. Beneficiul combinației
ezetimibe+statină este aparent superior față de cel al asocierii sale cu alte preparate
hipolipemiante sau față de monoterapia cu ezetimibe. Indicațiile principale ale asocierii
ezetimibe la statină sunt: imposibilitatea atingerii țintei LDL-C sub monoterapia cu statină;
apariția de complicații legate de administrarea dozelor maxime de statină, combinația cu
ezetimibe permițând reducerea dozelor de statină şi creșterea toleranței la tratament; ca primă
linie de tratament, la pacienții cu contraindicații sau intoleranță la statină. Administrarea sa este
sigură și nu necesită precauții speciale în cazul vârstnicilor sau al insuficienței renale. Totuși,
se recomandă monitorizarea transaminazelor hepatice (doar în co-terapie cu statina) și evitarea
sa la pacienții cu boli hepatice active sau niveluri persistent crescute ale enzimelor hepatice.
Plasmafereza. Este metoda cea mai eficientă de reducere rapidă a nivelurilor de
colesterol, însă este consumatoare de timp, invazivă (presupune circulație extracorporeală) și
fezabilă doar în centre specializate. Este rezervată în principiu cazurilor de hiperlipidemie
severă familială, cu răspuns insuficient la tratamentul medical.
Mipomersen. Este un oligonucleotic specific capabil să. reducă apoproteina B-100 cu
până la 70% în doar 14 zile de la ultima administrare injectabilă, competiționând astfel ca
potență cu plasmafereza în tratamentul hipercolesterolemiei extreme. În hipercolesterolemia
heterozigotă familială, adăugat la terapia combinată maximă tolerată, Mipomersen a indus o
scădere suplimentară a apo B-100 cu încă 33% și a LDL-C cu alte 36%.
9
TRATAMENTUL HlPERTRIGLICERIDEMlEI
Fibrații (derivații acidului fibric) sunt agenții terapeutici cu eficiența cea mai mare în
scăderea TG serice (cu 20-50%, proporțional cu nivelul de bază al acestora). În plus, fibrații
cresc nivelul HDL-C (cu până la 25%) și, într-o mai mică măsură, reduc nivelurile și cresc
dimensiunile particulelor de LDL-C.
Mecanism de acțiune. Fibrații sunt agoniști ai receptorului PPARα acționând prin
intermediul unor factori de transcripție ce reglează diverse etape ale metabolismului lipidic.
Fibrații reduc secreția de VLDL-C și de apo-CIII, și cresc activitatea lipoprotein-lipazei.
Efecte. Deși inferioare celor induse de statină, fibraţii au beneficii clinice dovedite de
reducere a incidenței infarctului miocardic non-fatal în special la subsetul de pacienți ce
asociază hipertrigliceridemie și nivel redus de HDL-C - studiile HHS (Helsinki Heart Study),
VA-HIT (Veterans Affairs High-density lipoprotein cholesterol Intervention Trial), FIELD
(Fenobirate Intervention and Event Lowering in Diabetes) etc. Este de notat faptul că reducerea
evenimentelor cardiovasculare este in mare parte independentă de efectul lor hipolipemiant. De
exemplu, în studiul VA-HIT, reducerea evenimentelor cardiovasculare nu s-a corelat cu
scăderea TG, deși aceasta din urmă a fost în medie de 31 %. Explicațiile posibile sunt reducerea
concomitentă a fosfolipazei A2, a LDL oxidat şi a acizilor grași neesterificați, ca și efectele
antiinflamatorii (scăderea fibrinogenului, PCR, inhibarea producției citokinelor inflamatorii ca
IFNγ, TNFα, IL 2, IL 6), de creștere a adiponectinei și a sensibilității la insulină. Rezultatele
recente ale studiului ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) au arătat
însă că adăugarea de fenofibrat 20 mg/zi la tratamentul cu simvastatină nu conferă un beneficiu
clinic adițional (reducerea evenimentelor cardiovasculare) la toți pacienții, așa încât asocierea
statină-fibrat nu se recomandă de rutină.
Reacţii adverse şi precauţii. Fibraţii sunt bine tolerați în general, iar reacțiile adverse
comune sunt în general minore. Ele pot fi:
tulburări gastrointestinale (dureri abdominale, balonare)
erupții cutanate
miopatie și rar rabdomioliză(în special gemfibrozil în terapie combinată).
Factorii de risc pentru apariția rabdomiolizei sunt: alterarea funcției renale,
hipotiroidismul și vârsta înaintată.
10
Gemfibrozil este de evitat în prezența factorilor de risc sus menționați. În plus,
gemfibrozilul nu se asociază la tratamentul cu statină, cu singura excepție a fluvastatinei, ce
poate fi utilizată în combinație la doza maximă (80 mg/zi)
creșterea transaminazelor hepatice
creșterea creatininei sferice (fenofibratul cu 8-27%, mai puțin în cazul
gemfibrozilului). Întrucât rata filtrării glomerulare nu este afectată, efectul pare
să fie mediat prin creșterea producției de creatinină. De fapt, fenofibratul are
efecte benefice asupra microalbuminuriei.
La pacienții cu boală renală cronică. (eGFR <60 mL/min/1,73 m2), se recomandă
inițierea tratamentului cu doza minimă și eventuala creștere a dozelor numai după excluderea
agravării funcției renale. Gemfibrozilul este de preferat la pacienții cu insuficiență renală
cronică sau transplant renal.
creșterea incidenței litiazei biliare. Fibrații alterează compoziția bilei, reducând
conțonutul de acizi biliari și crescând proporția de colesterol. Clofibratul crește
în mod cert riscul de colelitiază, însă studiile mari cu gemfibrozil și fenobriat(
HHS, VA-HIT, FIELD) nu au demonstrat o creștere semnificativă a riscului.
predispoziție crescută pentru tromboză( tromboză venoasă profundă, embolie
pulmonară în studiul FIELD pentru fenofibrat) - prin intermediul creșterii
nivelurilor de homocisteină. Aparent, gemfibrozilul nu produce creșterea
homocisteinei și nici a evenimentelor tromboembolice (HHS, VA-HIT).
interacțiuni medicamentoase cu warfarina. Gemfibrozilul și fenofibratul
potențează acțiunea warfarinei, probabil prin detașarea acesteia de la nivelul
situsurilor inactive de legătură.
La asocierea unui fibrat la anticoagulant. se recomandă reducerea dozei de warfarină cu
un sfert și monitorizarea frecventă a INR în prima săptămână până la stabilizarea acestuia.
11
PREPARATE CARE CRESC HDL-COLESTEROLUL
Deși tratamentul cu statină care vizează primordial LDL-C a dovedit beneficii prognostice
incontestabile, studiile clinice au arătat persistența unei incidențe crescute de evenimente
cardiovasculare în pofida atingerii țintei LDL-C, subliniind rolul HDL-C redus ca predictor
independent de risc cardiovascular(Framingham Heart Study). În consecință au fost identificate
și testate măsurile farmacologice și cele non-farmacologice menite să crească nivelurile de
HDL-C în diverse proporții (tabelul 3).
Acidul nicotinic, fibrații și statinele produc creșteri ale HDL-C (vezi secțiunile
respective).
Torcetrapib este un blocant al proteinei de transfer a esterilor de colesterol (CETP) care
mediază transferul lipidelor neutre între lipoproteine. Nivelurile reduse de CETP se
corelează cu creșterea HDL-C. Cu toate acestea, blocarea aproape completă și ireversibilă
a CETP prin torcetrapib afectează și mecanismul de revers-transport prin VLDL si LDL-C,
antagonizând astfel beneficiile creșterii HDL-C. Studiul ILLUMINATE de fază III
(Investigation of Lipid Level management to Understand its impact In Atherosclerotic
12
Events) a fost întrerupt prematur în urma observării unei incidențe crescute a evenimentelor
cardiovasculare și a mortalității sub terapie combinată torcetrapib + atorvastatină în
comparație cu atorvastatina singură. Noile preparate care blochează parțial şi reversibil
CETP (dalcetrapib sau anacetrapib) ar putea avea o eficiență superioară față de torcetrapib,
chiar printr-o creștere modestă a HDL-C.
Peptidele mimetice ale apolipoproteinelor A-I reprezintă o clasă nouă de medicamente în
curs de investigare. Studiile experimentale preliminare ce au implicat aceste preparate au
demonstrat nu atât o modificare a nivelului plasmatic al colesterolului, ci o ameliorare a
proprietăților anti-aterogene a HDL-C, stimulând în final efluxul celular de colesterol din
macrofagele spumoase. Conceptul importanței calității HDL-C (proprietăților anti-
aterogene şi anti-inflamatorii) mai presus de cea a cantității (numărului de particule de
HDL-C) semnalat anterior este în prezent cercetat extensiv în vederea identificării unor noi
verigi terapeutice.
TERAPIA COMBINATĂ
Terapia combinată se referă la diverse asocieri medicamentoase menite fie să le crească
potența hipolipemiantă individuală asupra LDL-C utilizând doze mai mici cu profil de siguranță
superior, fie să aducă beneficii adiționale și asupra celorlalte ținte terapeutice (nonHDL-C, TG,
HDL-C etc). Multiple clase de medicamente pot fi combinate cu statinele pentru atingerea țintei
LDL-C: sechestratorii de acizi biliari (exemplu colestiramina), acidul nicotinic, ezetimibe,
stanoli/steroli din plante etc. O componentă esențială a strategiei terapeutice ce nu trebuie
neglijată este modificarea dietei, care poate induce reduceri ale LDL-C cu până la 25-30%
atunci când este aplicată la nivel maxima!. Asocierea unui fibrat se recomandă pentru
tratamentul dislipidemiei reziduale sub monoterapia cu statină, efectele majore ale celor două
clase fiind complementare. Terapia combinată crește riscul de miopatie, în special asocierile
între statină și fibraţi (în special gemfibrozil) sau niacina. Cu toate acestea, asocierea
fenofibratului la statină este sigură și oferă beneficii complementare asupra anomaliilor lipidice.
Rezultatele studiului ACCORD susțin utilizarea combinației numai în anumite subseturi de
pacienți diabetici la care combinația statina-fibrat a demonstrat beneficiu adițional de reducere
a riscului cardiovascular față de monoterapia cu statină. În consecință, utilizarea combinației
este în mod particular utilă în cazul pacienților cu risc cardiovascular înalt (diabet zaharat),
13
HDL-C redus și TG crescute, în absența contraindicațiilor pentru ambele preparate și în
condițiile a precauțiilor legate de riscul miopatiei.
Screenning-ul pentru detctarea dislipidemiei
Prevenţia primară. Screening-ul adecvat în prevenția primară permite depistarea
timpurie a dislipidemiilor și o intervenție terapeutică precoce. Dozarea profilului lipidic se
recomandă la bărbații > 35 ani și la femeile > 45 ani și chiar mai precoce în prezența altor
factori de risc cardiovascular ( obezitate abdominală, istoric familial de boala cardiovasculară
prematură, fumat, HTA). După vârsta de 75 ani, indicația de lipidogramă ca screening în
prevenția primară este controversată și rămâne la latitudinea medicului curant.
Prevenția secundară. La pacienții cu afectare cardiovasculară cunoscută, instituirea
tratamentului hipolipemiant reduce riscul evenimentelor coronariene (4S; CARE; LIPID; HPS;
VA-HIT;PROVE-IT), progresia leziunilor aterosclerotice (LIPS-Lescol Intervention
Prevention Study, REVERSAL; ASTEROID), riscul de AVC ischemic (HPS) și mortalitatea
cardiovasculară și totală (4S; LIPID; FLARE-Fluvastatin Angioplasty Restenosis trial). În plus,
pacienții cu diabet zaharat în absența bolii cardiovasculare documentate, sunt considerați
ca având un echivalent de boală cardiovasculară (HPS; HOPE63 - Heart Outcomes Prevention
Evaluation study; OASIS- Organisation to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes) și
trebuie tratați agresiv.
Diagnostic. Evaluarea corectă a statusului lipidic se realizează prin recoltarea de probe
de sânge �̀� Jeun, respectiv după minim 10- 12 ore de la ultima masă și preferabil în absența
consumului de alcool în ultimele 24-48 ore. Dozarea se face sub forma unui profil lipidic
complet, care include minim colesterolul total, TG si HDL-C. Deși în general se recomandă
dozarea sa directă, nivelul LDL-C poate fi şi calculat pe baza formulei Friedewald: LDL-C
mg/dL = Colesterol total - HDL-C- (TG/5). Calculul nu este însă valid dacă TG > 400 mg/dL
sau dacă recoltarea se face postprandial, deoarece formula implică anumite prezumpții legate
de un raport constant colesterol/TG. Dacă TG > 400 mg/dL fie se dozează direct LDL-C, fie se
14
tentează reducerea TG prin dietă și efort fizic, cu repetarea determinării. Conversia valorilor
fracțiunilor de colesterol din mg/dL în mmol/L se obține prin diviziunea valorilor la 38,5.
Non HDL-C se calculează prin formula: Non HDL-C mgl dL = Colesterol total –
HDL-C.
Opțional și în funcție de disponibilitățile locale, se pot evalua în plus nivelurile de Apo
B (în caz de HDL-C redus, la pacienții cu diabet sau sindrom metabolic, pentru a diferenția
hipertrigliceridemia familială de hiperlipidemia combinată familială) și Apo AI, avantajul fiind
că se pot doza și postprandial.
În afara profilului lipidic, dozările sangvine pot include glicemia și HbAlc, CK,
transaminaze, creatinina, TSH pentru identificarea cauzelor secundare și a potențialelor reacții
adverse sub tratament.
15
O problemă în interpretarea rezultatelor este dată de variabilitatea intra-individuală cu
până la 10% pentru colesterolul total, proporțională cu nivelul acestuia, și până la 20% pentru
TG.
De aceea, unele ghiduri recomandă ca decizia clinică de tratament să fie luată în urma a
două determinări la 1-8 săptămâni distanță, în cursul cărora valorile colesterolului total sau ale
LDL-C să nu varieze cu mai mult de 30 mg/dL. În caz contrar, fie se repetă determinarea, fie
se consideră o medie a celor două valori discrepante.
O altă condiție ce garantează acuratețea determinării profilului lipidic este ca aceasta să
se realizeze în condiții de stabilitate clinică, la nu mai puțin de 8 săptămâni distanță de un
eveniment clinic acut (e.g. spitalizare recentă, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral,
intervenție chirurgicală, traumatism, infecție etc.), care poate induce o pseudo-creștere a
colesterolemiei cu până la 40%. De asemenea, valorile lipidogramei trebuie interpretate cu
precauție în timpul sarcinii (în general crescute cu 25-30%), necesitând a fi repetate la 3-4 luni
după naștere pentru a decide oportunitatea tratamentului.
Uneori, examenul fizic atent al pacientului poate aduce elemente sugestive pentru
prezența dislipidemiei, necesitând confirmare prin teste de laborator. Prezența arcului corneean
la inspecția globilor oculari şi a xantoamelor la examinarea tegumentului supraiacent
tendoanelor extensorilor (tendonul lui Achile, articulațiile metacarpofalagiene etc.) sunt
frecvente mai ales la pacienții cu hipercolesterolemie familială, fiind corelate cu nivelul LDL-
C și prezența bolii cardiace ischemice.
Xantelasma apare ca urmare a depozitelor lipidice intracelulare la nivelul tegumentului
periorbital și pare să fie indusă de hipertrigliceridemie și de deficitul relativ de HDL-C. Prezența
xantelasmei este un marker puternic de dislipidemie și, frecvent, de istoric familial de boală
cardiovasculară, impunând astfel un examen riguros al lipidogramei serice.
INIŢIEREA TRATAMENTULUI
Indicațiile de tratament farmacologic și țintele terapeutice. Indicația și intensitatea
tratamentului hipolipemiant nu depind numai de nivelul absolut al LDL-C, ci și de riscul
cardiovascular individual estimat: cu cât riscul este mai mare, cu atât ținta LDL-C recomandată
de ghiduri este mai joasă.
16
Pe scurt, recomandările ghidului NCEP-ATP III revizuit pentru țintele LDL-C în diverse
categorii de risc și comorbidități asociate sunt:
<100 mg/dL: boala cardiacă ischemică sau echivalent (boala arterială periferică,
accident vascular cerebral ischemic, accident ischemic tranzitor, diabet zaharat);
risc înalt de evenimente cardiovasculare > 20% la 10 ani, estimat pe baza scorului
de risc Framingham (pentru riscul foarte înalt, ținta LDL-C opțională
recomandată este <70 mg/dL).
<130 mg/dL (opțional <100 mg/dL): 2 sau mai mulți factori de risc (fumat,
TA>140/90 sau tratament antihipertensiv, HDLC< 40 mg/dL, istoric familial de
boală cardiacă ischemică, vârsta > 45 ani la bărbați și >55 ani la femei; HDL-
C>60 mg/ dL anulează unul dintre ceilalți factori de risc prezenți) și risc moderat-
înalt de evenimente cardiovasculare de 10- 20% la 10 ani sau risc moderat <10%
la 10 ani.
<160 mg/dL: 0-1 factori de risc cardiovascular, risc redus de evenimente
cardiovasculare <10% la 10 ani. Pacienții cu risc foarte înalt sunt aceia care
asociază boală cardiovasculară și una sau mai multe dintre următoarele: (1)
factori de risc majori multipli (în special diabetul zaharat);(2) factori de risc
severi, controlați inadecvat (în special continuarea fumatului); (3) multipli factori
de risc din cadrul sindromului metabolic (în special TG>200 mg/dL cu non
HDL>130 mg/dL şi HDL-C<40 mg/dL); (4) sindroame coronariene acute.
DIFICULTĂŢI TERAPEUTICE ÎN PRACTICA ZILNICĂ
Deși abordarea dislipidemiilor este aparent simplă, algoritmică, în practica zilnică ea se
dovedește a fi destul de complexă. Motivele nu sunt numai dificultatea frecventă în atingerea
țintelor LDL-C foarte joase la pacienții cu risc înalt/ foarte înalt chiar și sub terapie combinată,
dar și insuficienta implementare a ghidurilor în activitatea clinică de rutină și interpretarea
eronată a riscului cardiovascular, în special la femei. În asistența medicală primară, doar
jumătate din pacienții cu risc înalt sunt încadrați corect și primesc tratament conform ghidurilor.
Un factor adițional de confuzie pentru pacient, dar și medicul din asistența medicală primară o
17
reprezintă diversele valori "normale" menționate în buletinele diferitelor laboratoare. Mai mult,
recomandările din ghiduri sunt perpetuu actualizate și modificate pe măsura acumulării a noi
dovezi, așa încât nivelurile-prag menționate mai sus, deși importante de urmărit în tratament,
vor fi posibil adaptate în viitor și nu trebuie privite ca ținte absolut valabile.
Pacienții frecvent nu aderă la recomandările terapeutice, iar complianța scade semnificativ
in cazul apariției reacțiilor adverse minore sau a atingerii valorilor LDL-C țintă. Recent, s-a
demonstrat că întreruperea nejustificată a tratamentului cu statină are implicații mai severe
decât absența completă a tratamentului, posibil datorită unui efect biologic de rebound, în
special după evenimente acute (e.g infarct miocardic sau accident vascular cerebral).
În plus, anumite categorii speciale necesită o abordare diferențiată.
TRATAMENTUL UNOR CATEGORII SPECIALE
Sindroame coronariene acute. Pacienții ce se prezintă cu sindroame coronariene acute
beneficiază de un tratament agresiv instituit precoce, întrucât au un risc crescut de recurență a
evenimentelor coronariene în perioada imediat următoare. În absența contraindicațiilor sau a
factorilor predispozanți pentru reacții adverse (vârsta înaintată, insuficiența renală,
medicamente asociate ce interacționează cu statina), aceștia trebuie să primească doze mari de
statine cu potență hipolipemiantă crescută (e.g atorvastatină 80 mg/zi RO PROVE IT). În cazul
în care pacienții urmau tratament cu statina în doză inferioară, este indicată maximizarea
imediată a acesteia ("incărcare"), înaintea efectuării intervențiilor de revascularizare -studiul
ARMYDA- RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Miocardial Damage During
Angioplasty). Ținta terapeutică recomandată este cea mai joasă: LDL-C <70 mg/dL, fiind
considerați o categorie cu risc foarte înalt.
Copiii. Copiii cu dislipidemie familială reprezintă o categorie aparte, dificil de gestionat.
Decizia terapeutică trebuie să țină seama atât de riscul major de ateroscleroză precoce prin
persistenta îndelungată a dislipidemiei, dar și de insuficiența unor dovezi certe privind lipsa
efectelor adverse majore ale statinelor în administrare îndelungată de la o vârstă fragedă.
Derularea unor studii placebo-controlate la aceștia nu ar fi etică, deoarece riscul cardiovascular
major este evident. În absența oricărui tratament hipolipemiant. Preocuparea majoră este legată
de posibila interferență cu procesul de creștere și dezvoltare. Ghidurile actuale recomandă
tratament hipolipemiant în cazul homozigoților cu hipercolesterolemie familială de la orice
vârstă și de la 10 ani în cazul hetreozigoților daca au istoric familial de boală cardiovasculară
18
precoce (<40ani), însă recent există tendința anticipării momentului inițierii tratamentului de la
10 la 8 ani.
Femeile. Deși există tendința de subestimare a riscului cardiovascular la femei și, în consecință
de a fi mai puțin tratate, femeile ar trebui să primească tratament hipolipemiant pe aceleași
considerente generale existente 1n ghidurile actuale. În perioada sarcinii şi a alăptării este contra
indicată administrarea preparatelor hipolipemiante, din cauza lipsei evidențelor privind
eventualele efecte adverse asupra produsului de concepție.
Vârstnicii. Abordarea dislipidemiei la vârstnici atât în prevenția primară, cât și în cea secundară
trebuie efectuată similar pacienților mai tineri. Studiile PROSPER(The prospective study of
Pravastatin in the Elderly at Risk) și o metaanaliză a unor studii anterioare au demonstrat
beneficii semnificative de reducere a morbidității și mortalității în urma administrării statinei la
această categorie de pacienți cu risc crescut. Modificările fiziologice ale metabolismului la
vârstnici, prevalența superioară a comorbidităților și a medicațiilor asociate impun o abordare
particulară doar în privința modului de administrare al statinelor: inițiere cu doze mici şi
escaladarea lentă a dozelor sub supravegherea atentă a simptomelor,
enzimelor musculare şi hepatice.
În concluzie, dislipidemiile reprezintă un factor de risc modificabil prin schimbarea
stilului de viață și printr-o serie de intervenții farmacologice, cuplate în mod obligatoriu cu
identificarea și managementul agresiv al celorlalți factori de risc pentru reducerea morbidității
şi mortalității cardiovasculare. [1]
19
BIBLIOGRAFIE
1. C. Ginghină, I. Coman, D. Deleanu, R. Jurcuț, Mic tratat de Cardiologie; Editura
Academiei Române, București, 2010; 169-179.