LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA

Conferenţiar Dr. COLIŢĂ ADRIANA

4 BMPC : LMC / LGC, PV, TE, MFI

LMC LA PV TE MF

1951: DameshekBMPC = PV, TE, MFI, LMC

2005: JAK2 V617F

PV, TE, MFI

Căi comune de semnalizare sunt uzilizate de JAK2 şi BCR/ABL

1960: cr Ph1985: BCR/ABL

Modificate după VAINCKENKER şi col., EHA 2007, Hemtology Education, 2007, 1(1), 239-246.

BOLI MIELOPROLIFERATIVEBOLI MIELOPROLIFERATIVE

BCR-ABL JAK2 V617F Mutaţie necunoscută

LEUCEMIEMIELOIDĂCRONICĂ

Trombocitemie PolicitemieJAK2 poz. JAK2 poz.

Boală mieloproliferativăJAK2 neg.

Faza cronicăFaza cronică Faza cronică

Faza accelerată Faza accelerată Faza accelerată

Criza blastică Transformareleucemică

Transformareleucemică

MielofibrozăCitopeniiBlaşti

Leucocite

Clasificarea bolilor mieloproliferative pe baza caracteristicilor moleculare patogeniceCampbell PJ, Green AR – NEJM, 2006, 355, 2452.

PV

TE

MFI

JAK2 V617F pozitiv sau negativ ?

Clasificarea OMS a bolilor mieloproliferative cronice

Boli mieloproliferative croniceLeucemia mieloidă cronicăLeucemia neutrofilică cronicăLeucemia eozinofilică cronică şi sindromul hipereozinofilicPolicitemia veraMielofibroza idiopatică cronică (cu metaplazie mieloidă)Trombocitemie esenţialăMastocitozaBoli mieloproliferative cronice neclasificabile

Boli mixte mielodisplazice / mieloproliferativeLeucemia mielomonocitară cronicăLeucemia mieloidă cronică atipicăLeucemia mielomonocitară juvenilă

Boli mielodisplazice / mieloproliferative neclasificate

Wardiman JW, Harris NL, Brunning RD – The World Health Organization (WHO) Classification of the Myeloid Neoplasms, Blood 2002, 100, 2292-2302.

CSHP

Doney K et al.: Treatment of chronic granulocytic leukemia by chemotherapy, total body irradiation and allogeneic bone marrow transplantation. Exp Hematol 6, 1978, 738-747.

Gratwohl A et al.: EBMT activity survey 2004 and changes in disease indication over the past 15 years. Bone Marrow Transplant 37, 2006, 1069-1085.

…the findings suggest a causal relationship between the chromosome abnormality observed and chronic granulocytic leukemia…

A minute chromosome in human granulocytic leukemia. Science 132, 1960, 1497.

P.C. Nowell, D.A. Hungerford, University of Pennsylvania in Philadelphia

19196060

1985: Fusion protein BCR-ABL

• Shtivelman E et al.: Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukaemia. Nature 315, 1985, 550-554.

• …characterization of an 8-kilobase RNA specific to chronic myelogenous leukaemia shows it to be a fused transcript of the two genes. The fused protein that would be produced is probably involved in the malignant process…

20%

Diagnostic de Faza bl.:

1. Blaşti ≥ 20% în sânge în formula leucocitara sau din celulele nucleate

din MO

2. Proliferare blastică extramedulară

Faza bl. 70% blaşti de linie mieloidă

- blaşti de linie neutrofilică, eozinofilică, bazofilică, monocitică,

megacariocitică, eritriblaşti

- sau combinaţii

20-30% Limfoblaşti

Bl. în sp. – identificaţi morfologic; Bl. = “primitivi, heterogeni” citochimie, IFT

Acumulare Bl. în PBMO focale dar semnificative ocupa o regiune intertrabeculară susp. de Faza bl. chiar dacă restul biopsiei este de FC

IHC pentru CD34 sau TdT identificare focare de blaşti

Faza blastică (Faza bl.)WHO, 2008

- Piele

- Ganglion

- Splină

- Os

- SNC

- “oriunde”

Bl: mielo sau limfo

Faza bl. cu determinări extramedulare

Faza bl. mieloidă:

MPOMPO exprimată puternic, slab sau deloc dar exprimă

antigene asociate cu diferenţiere granulocitică, monocitică, MK şi/sau eritroidă

+/- coexpresie de unu sau mai multe antigene limfoide

Faza bl. limfoblastică – coexpresie de unu sau mai multe antigene mielo pe LBl

25% din cazurile de Faza bl. cu criterii de “mixed phenotype acute leukemia” (MFAL) (diferenţiata de MFAL de novo”)

Imunofenotipare în Faza bl.WHO, 2008

Perfectionare

1996CGP 57148B = STI 571= imatinib

1999: Clinical efficacy

• Druker BJ et al.: Clinical efficacy and safety of an Abl specific tyrosine kinase inhibitor as targeted therapy for chronic myelogenous leukemia. ASH 1999, abstract No 1639.

• …these data indicate that an Abl specific tyrosine kinase inhibitor has significant activity in CML…

• …this trial provides an example of successful drug development based on specific molecular abnormality present in a human malignancy…

IMATINIB MESILAT (GLIVEC)STI 571

Algoritmul de tratament pentru LMC-FC• O actualizare esenţială a recomandărilor ELN din 2009 este recunoaşterea

dasatinib şi nilotinib drept tratamente aprobate la pacienţii cu eşec terapeutic la imatinib

Allo-TCSHEşec terapeutic la dasatinib / nilotinib

Linia a treia

Continuarea dasatinib sau nilotinib, cu opţiunea allo-TCSH la pacienţii cu semne de avertizare*

sau scor de risc EBMT ≤2

Răspuns suboptim la dasatinib / nilotinib

Dasatinib sau nilotinib

Allo-TCSH la pacienţii care la care a apărut progresia la FA/FB sau la cei cu mutaţie T315I

Eşec terapeutic la imatinib

Continuarea imatinib în aceeaşi doză sau încercarea unei doze crescute de imatinib, încercarea dasatinib sau nilotinib

Răspuns suboptimal la imatinib

Dasatinib sau nilotinibIntolerant la imatinibLinia a doua

(după

imatinib))

Imatinib 400 mg zilnicToţi pacienţiiLinia întâi

Baccarani M, et al. JCO 2009: published online 2 November 2009, doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.Allo-TCSH=transplant alogen de celule stem hematopoietice; FA=faza accelerată; FB=faza blastică; EBMT=European Bone Marrow Transplant.

*) rezistenta hematologica anterioara la imatinib, mutatii

Allo – TCSH recomandări

Baccarani M, et al. JCO 2009: published online 2 November 2009, doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.Allo-TCSH=transplant alogen de celule stem hematopoietice; FA=faza accelerată; FB=faza blastică; EBMT=European Bone Marrow Transplant.

Definiţia răspunsului terapeutic hematologic, citogenetic şi molecular la pacienţii cu LMC-FC

Raportul dintre BCR-ABL şi ABL (sau alte gene constituţionale de tip housekeeping) ≤0,1% pe Scala InternaţionalăRMM

Transcript ARNm pentru BCR-ABL nedetectabil prin RQ-PCR şi/sau nested PCR în 2 probe de sânge consecutive de calitate corespunzătoare (sensibilitate >104)RMC

Mo

lecu

lar

Metafaze >95% Ph+Fără RCy

Metafaze Ph+ 66–95%RCy minimal

Metafaze Ph+ 36–65% RCyminor

Metafaze Ph+ 1–35%RCyP

Fără metafaze Ph+ RCyCCytogenetic

Splină nepalpabilă

Trombocite <450 x 109/l

Fără mielocite, promielocite, mieloblaşti în formula leucocitară

Bazofile <5%

Leucocite <10 x 109/l

RHC

Haem

atologic

Baccarani M, et al. JCO 2009: published online 2 November 2009, doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779.RHC=răspuns hematologic complet; Ph+=cromozom Philadelphia pozitiv; RCyC=răspuns citogenetic complet; RCyP=răspuns citogenetic parţial; RCym=răspuns citogenetic minor; fără RCy=fără răspuns citogenetic; RMC=răspuns molecular complet; RQ=cantitativ în timp real; PCR=reacţia de amplificare genică (polymerase chain reaction); RMM=răspuns molecular majoş RCzC+RCyP=RCyMajor

• Nou: Definirea raspunsului molecular complet

Mo

lecu

lar

C

ito

gen

etic

Hem

ato

log

ic

RCyMAJOR

Monitorizarea răspunsului la tratament la pacienţii cu LMC-FC care primesc terapie de linia întâi cu

imatinib1

• La diagnostic

• La fiecare 15 zile până la RHC

• Apoi cel puţin la fiecare 3 luni

Răspunsul hematologic

Răspunsul citogenetic

Răspunsul molecular Analiza mutaţională

• La diagnostic

• La 3 şi 6 luni

• La fiecare 6 luni până la RCyC

• Apoi la fiecare 12 luni dacă monitorizarea moleculară periodică nu poate fi realizată

• În caz de eşec terapeutic, răspuns suboptimal sau citopenie inexplicabilă

• La fiecare 3 luni, până la RMM

• Apoi cel puţin la fiecare 6 luni

• O creştere a nivelurilor de transcript justifică monitorizarea mai atentă

• În caz de răspuns suboptimal sau eşec terapeutic

• Întotdeauna înainte de trecerea la alţi TKI sau la alte terapii

1Baccarani M, et al. JCO 2009: published online 2 November 2009, doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779; 2Baccarani M, et al. Blood 2006;108:1809–1820.CP=chronic phase; CHR=complete haematologic response; CCyR=complete cytogenetic response; MMR=major molecular response; ITK=tyrosine kinase inhibitor.

• Risc crescut• ACC / Ph+• (a fost şi del9q+ & ACA în celulele Ph+2)

•NA•NA•NAMomentul iniţial

• O creştere a nivelurilor de transcript

• ACC în celulele Ph–

•NA

•<RMM

•NA

•NA

Semne de avertizare

• Pierderea RHC / RCyC• Mutaţii†

• ACC în celulele Ph+

•Pierderea RMM•Mutaţii*• (a fost şi ACA în celulele Ph+2)

•RMM stabil sau care se îmbunătăţeşte

Oricând în timpul terapiei

•<RCyC•<RMM•RMM18 luni

•<RCyP(Ph+ >35%)

•RCyP(Ph+ 1–35%)

•RCyC12 luni

•Fără RCy

(Ph+ >95%) • (a fost şi <RHC2)

•<RCyP

(Ph+ >35%) •Cel puţin RCyP

• (Ph+ ≤35%)6 luni

•<RHC

(a fost fără RH2)•Fără RCy (Ph+ >95%)(a fost <RHC2)

•RHC & cel puţin RCy

minor • (Ph+ ≤65%)

3 luni

Eşecul terapeuticRăspunsul suboptimal

Răspunsul optimal(NOU2)

Definiţiile răspunsului optimal, suboptimal, a eşecului terapeutic şi a semnelor de avertizare la pacienţii cu LMC-FC timpurie netrataţi anterior care primesc terapie de linia

întâi cu imatinib1

*Mutaţii cu sensibilitate păstrată la imatinib; †mutaţii cu sensibilitate scăzută la imatinib.1Baccarani M, et al. JCO 2009: published online 2 November 2009, doi: 10.1200/JCO.2009.25.0779; 2Baccarani M, et al. Blood 2006;108:1809–1820.FC=faza cronică; RHC=răspuns hematologic complet; RCy=răspuns citogenetic; RCyP=Răspuns citogenetic parţial; RMM=răspuns molecular major; ACC=anomalii clonale cromozomiale; ACA=anomalii cromozomiale adiţionale; Ph+/–=cromozom Philadelphia-pozitiv/negativ; NA=nu se aplică.

Definiţia răspunsului suboptim:

• Pacientul poate încă avea un beneficiul substanţial pe termen lung prin continuarea unei terapii specifice, dar şansele unui rezultat optimal sunt reduse Pacienţii cu răspuns suboptimal pot fi eligibili pentru strategii alternative

• Condiţia răspunsului suboptimal este tranzitorie prin natura sa

Definiţia semnelor de avertizare:

• Caracteristicile bolii pot influenţa negativ răspunsul la terapia respectivă şi necesiă o monitorizare mai strictă şi mai atentă

Definiţia eşecului terapeutic:

• Un rezultat favorabil este puţin probabil

• Pacientul trebuie să primească un tratament diferit, dacă acesta este disponibil şi aplicabil

Definiţia răspunsului optim:

• Nu sunt indicaţii că o schimbare a terapiei poate creşte supravieţuirea care în prezent este proiectată la aproape 100% la 6-7 ani

FACTORI DE PROGNOSTIC

CML - 2009: Historical vs. Modern vs. Future Perspective

Parameter Historical Modern Future

Course Fatal Indolent Cured

Prognosis Poor Excelent Outstanding

Median survival (yrs) 3-6 25+ (est.) Norm. Life span

Frontline Rx Allo-SCT, IFN- Imatinib Better TKIs

Second line Rx Chemotherapy Allo-SCT

New TKIs; Allo-SCT Not Nedded

Helmann R, 2009, Barcelona

BOLI MIELOPROLIFERATIVE BCR/ABL NEGATIVE

• POLICITEMIA VERA

• TROMBOCITEMIA ESENTIALA

• METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA / METAPLAZIA

MIELOIDA AGNOGENICA / MIELOFIBROZA IDIOPATICA PRIMARA

POLICITEMIAVERA

Conferenţiar Dr. Adriana Coliţă

PV

Clinic:

Hematologie: Ht, Hb, Nr. Er MET L ( > 12.000/mmc), Ba Trb ( > 400.000/mmc); MPV MO: hipercelulara; SE, SMK, SG Fe medular ( Mcf, Sbl): absent FAL ( >100 ) EPO

varsta: 50 – 60 ani, B/F = 1,2 / 1 eritroza splenomegalie prurit hemoragii / tromboze

Altele: Histamina ; Ac. uric ; SaO2 > 92%

Citogenetica: Ph1 absent

Colonii eritroide “ endogene”

PV

Evolutie: faza asimptomatica faza eritroida activa faza de epuizare MMM post PV; LA

Complicatii: tromboembolii, hemoragii

DMS: 10 – 20 ani

Tratament: Flebotomii Mielosupresive : Hyo, BUS, 32P IFN CCNU, Melphalan, Anagrelide – pt. trombocitoza

EPO: N POLICITEMIA VERA

EPO: - POLIGLOBULII SECUNDARE:

A. Hipoxie tisulara generalizata: - incarcare redusa cu O2 a eritrocitelor: hipoxia de altitudine pneumopatii cronice – BPOC boli congenitale de cord met-Hb.emie; sulf-Hb.emie - sunt A-V: cord, pulmon, vase mari - eliberarea redusa de O2 catre tesuturi: Hb.patii eritrogene scaderea ereditara a 2.3-DPG carboxiHb. B. Hipoxie renala localizata: - hidronefroza - chisturi - stenoza arterei renale - hipernefrom - transplant renal.

C. Productie autonoma de EPO sau de substante EPO-like: - hepatom - feocromocitom - fibrom uterin - hemangiom cerebelos.

- POLIGLOBULII RELATIVE Sdr. Gaisböck

♂♂ ♀♀Hb: 15+/- 2 g/dl 13+/- 1,5 g/dlHb: 15+/- 2 g/dl 13+/- 1,5 g/dl

Ht: 46+/- 6% 41+/- 5%Ht: 46+/- 6% 41+/- 5%

Er: 4,9+/- 0,7 mil/mmc 4,3+/- 0,6 mil/mmcEr: 4,9+/- 0,7 mil/mmc 4,3+/- 0,6 mil/mmc

Ht (♂ >52%♂ >52% ♀ ♀> 46%)> 46%)

MET EPO (Poliglobuliereala)

MET ( ml / kg ): ♂ ♂ 36 ; 36 ; ♀ ♀ 3232

MET = N ( Poliglobulie Vol. plasm. relativa )

N : PV Hipoxie

Generalizata

Localizata Sat. in O2

autonoma a EPO

Deshidratare

Poliglobulie “falsa” (Gaisböck)

DIAGNOSTICUL PV

• Eritrocitoza ( Ht > 60% ♂; > 53% ♀ )

• Leucocitoza in absenta febrei / infectii (L > 12.000/mmc, N > 8.000/mmc) • Trombocitoza in absenta deficitului de fier, a inflamatiei sau neoplaziei ( Tr > 400.000/mmc )

1. Triada clinica:

2. Triada sanguina:

3. Triada medulara:

• Celularitate crescuta• Hiperplazie MgK• Lipsa rezervelor medulare de fier

• Prurit agnogenic• Tromboze si/sau hemoragii• Splenomegalie

DIAGNOSTICUL PV

1. Cresterea MET ( > 36 ml/kg ♂; > 32 ml/kg ♀) sau Ht > 62%

2. Saturatia cu O2 a sangelui arterial > 92%

3. Splenomegalie

4. Nr. L > 12.000/mmc si Tr > 400.000/mmc

5. M.O.: hipercelularitate, Mgk crescute, Fier absent

6. EPO scazuta

7. Formarea coloniilor eritroide “endogene”

PV = patru criteriiPV = patru criterii

Harta structurală a genei kinazei JAK2 Goldman, NEJM 2005; 353, 17.

1951: DameshekBMPC = PV, TE, MFI, LMC

2005: JAK2 V617F

PV, TE, MFI

Căi comune de semnalizare sunt uzilizate de JAK2 şi BCR/ABL

1960: cr Ph1985: BCR/ABL

Modificate după VAINCKENKER şi col., EHA 2007, Hemtology Education, 2007, 1(1), 239-246.

BOLI MIELOPROLIFERATIVEBOLI MIELOPROLIFERATIVE

BCR-ABL JAK2 V617F Mutaţie necunoscută

LEUCEMIEMIELOIDĂCRONICĂ

Trombocitemie PolicitemieJAK2 poz. JAK2 poz.

Boală mieloproliferativăJAK2 neg.

Faza cronicăFaza cronică Faza cronică

Faza accelerată Faza accelerată Faza accelerată

Criza blastică Transformareleucemică

Transformareleucemică

MielofibrozăCitopeniiBlaşti

Leucocite

Clasificarea bolilor mieloproliferative pe baza caracteristicilor moleculare patogeniceCampbell PJ, Green AR – NEJM, 2006, 355, 2452.

PV

TE

MFI

JAK2 V617F pozitiv sau negativ ?

CRITERII PROPUSE PENTRU PV

(PJ Campbell, AR Green, 2005)

A1. Masa eritrocitara crescuta (> 25% fata de cea prezisa sau Ht >/= 60% la barbati si Ht >/= 56% la femei A2. Absenta cauzelor de eritrocitoza secundara (SaO2 normala; valori normale ale EPO)A3. Splenomegalie (palpare)A4. Prezenta mutatiei JAK2 V617F sau a altor anomalii citogenetice in celulele hematopoietice ( excluzand BCR-ABL)

B1. Trombocitoza ( Tr > 400.000/mmc)B2. Neutrofilie ( Neutrofile > 10 x 109/L; 12,5 x 109/L la fumatori)B3. Splenomegalie (investigatii imagistice)B4. Colonii eritroide endogene sau nivel al EPO scazut.

PV = A1 + A2 + PV = A1 + A2 + alt criteriu alt criteriu AA sau doua criterii sau doua criterii B B

Principiile de tratament in PV

1. Asigurarea certitudinii diagnosticului de PV

2. Terapia individualizata

3. Reducerea initiala a volumului sanguin prin flebotomie,

cat mai repede posibil

4. Ht trebuie mentinut la 42 – 45%

5. Dozele excesive si chimioterapia prelungita = de evitat

6. Tratarea hiperuricemiei

7. Tratarea pruritului

8. Interventia chirurgicala mare si de mica chirurgie

(extractie dentara) trebuie temporizata pana cand masa

eritrocitara totala si nivelul trombocitelor se mentin la

normal timp de 2 luni. In situatiile de urgenta se apeleaza la

flebotomii si citafereza.

9. Pacientii cu viata sexuala activa si perioada de

procreatie vor fi tratati exclusiv cu flebotomii. In perioada

de sarcina, deseori tratamentul nu este necesar sau va fi

constituit exclusiv din flebotomii.

TRATAMENTUL PV

Stratificare dupa factorii de risc pentru complicatii trombohemoragice (Gilbert, 2003)

Risc scazut

Risc crescut

Risc intermediar

*Obezitate, fumat, DZ, dislipidemii

AsimptomaticiAsimptomatici

Varsta < 40 aniVarsta < 40 ani

Tr. < 1.000.000/mmcTr. < 1.000.000/mmc

Fara comorbiditati*Fara comorbiditati*

Fara istoric de trombozeFara istoric de tromboze

Varsta >/= 60 aniVarsta >/= 60 ani

Toti pacientii simptomaticiToti pacientii simptomatici

Tr. >1.000.000/mmc Tr. >1.000.000/mmc (indiferent de (indiferent de

varsta)varsta)

ComorbiditatiComorbiditati

Istoric de trombozeIstoric de tromboze

Varsta 40-60 aniVarsta 40-60 ani

Tr. 600.000-1.000.000/mmcTr. 600.000-1.000.000/mmc

FLEBOTOMIE +ASPIRINA (DOZE

MICI)

FLEBOTOMIE +CITOREDUCTIE

IFNα, Hy, 32P*BUSULFAN

ANAGRELID + IFNαHy

FLEBOTOMII + ANAGRELIDFLEBOTOMII + ANAGRELID

EVIDENTA DE PROLIFERAREEVIDENTA DE PROLIFERARE

TRATAMENTUL PACIENTILOR CU PV

1. Venesectii pentru a mentine Ht < 45%

2. Doze mici de Aspirina a

3. Tratamentul factorilor de risc trombotic reversibili (fumat, HTA,

hipercolesterolemie, obezitate)

4. Citoreductie daca:

- pacientul este intolerant la venesectii

- pacientul dezvolta trombocitoza

- splenomegalie simptomatica sau progresiva

5. Alegerea terapiei citoreductoare:

- < 40 ani - IFNα b

- > 40 ani - Hy b+c

a – Se evita Aspirina cand Tr > 1.500.000/mmcb – Anagrelid + venesectii la pacientii intoleranti sau rezistenti la IFN sau Hyc - 32P sau Busulfan intermitent, la varstnici

TROMBOCITEMIAESENTIALA

Conferenţiar Dr. Adriana Coliţă

TE

Clinic: -varsta: 50 – 70 ani, B/F = 1

- ~ 2/3 asimptomatici

- simptomatici:

- Tromboze:

a) manifestari vaso-oclusive ale microcirculatiei:

eritromelalgie

accidente ischemice cerebrale tranzitorii

b) tromboze arteriale – a. splenica – atrofie

c) tromboze venoase – v. splenica

- Hemoragii : a) trombopatie

b) tromboza + infarct hemoragic

c) CID

- sangerari cutaneo-mucoase, post-operatorii,

post-ingestie de Aspirina

- splina +/-

TE

Evolutie: LA, MMM, PV

DMS: 10ani

Tratament: Trombocitofereza, Cariolysine Hyo, BUS, 32P IFN Anagrelide ! Aspirina !

Hematologie: Tr > 600.000 – 1.200.000/mmc L ( moderat) < 30.000/mmc, FL Mc+/- Ba Er normocromie hipocromie (sangerari) (Er. in semn de “tras la tinta”, corpi Jolly, Ebl = atrofie spenica) MO: hipercelulara, Mgk (gramezi), Fe +

Altele: FAL: N ; Ac. uric

Citogenetica: Ph1 absent

Colonii Mgk / Eb de tip “ endogen”

Tromboze sau hemoragii + -

Splenomegalie + -

IL6; Fbg; PCR - +

Fibroza reticulinica in MO + -

Mgk in gramezi + -

Hematopoieza clonala + -

Formare spontana de colonii + -

Anomalii citogenetice + -

TETrombocitoze

reactive

Cauzele trombocitozelor secundare

Hemoragii acute

Status post-splenectomie

Hiposplenism

Boli maligne

Boli inflamatorii cronice

Infectii cronice

Anemii hemolitice

Anemia feripriva

Medicamente

Rebound dupa refacerea unei trombocitopenii

Efort fizic

CRITERII DE DG. PROPUSE PENTRU TE (PJ Campbell, AR Green, 2005)

A1. Nr. de trombocite > 600.000/mmc ( cel putin doua luni)

A2. Mutatie JAK2 castigata

B1. Fara cauze de trombocitoza reactiva (probe inflamatorii normale)

B2. Fara evidenta de deficit de fier ( HSM in Mcf. prezenta si VEM = N )

B3. Fara evidenta de PV ( Ht < media nivelului normal sau

MEr = N cu rezerve de Fier = N )

B4. Fara evidenta de LMC ( fara cromozom Ph sau rearanjare bcr/abl )

B5. Fara evidenta de mielofibroza ( fara fibroza colagenica si

</= 2 fibroza reticulinica - scara 0-4 )

B6. Fara evidenta de SMD (fara displazie semnificativa,

fara anomalii citogenetice sugestive de

SMD)

TE = A1 + A2 + B3 – 6 ( TE V617F + )TE = A1 + A2 + B3 – 6 ( TE V617F + )

A1 + B1 – 6 ( TE V617F - )A1 + B1 – 6 ( TE V617F - )

DIAGNOSTICUL TE

1. Nr. Tr. > 600.000/mmc la 2 determinari separate de 1 luna

2. Eliminarea cauzelor de trombocitoza secundara

3. MET normala (< 36 ml/kg ♂; < 32 ml/kg ♀)

4. Absenta fibrozei medulare

5. Absenta cromozomului Ph1

6. Splenomegalie moderata

7. MO: hipercelularitate + Mgk crescute ( “gramezi” )

8. Fier medular prezent

9. Hematopoieza clonala

10. Formare de colonii “endogene” de Ebl si/sau Mgk

11. Agregare anormala a Tr. la ADP si epinefrina

TE = 1 – 5 + >/= 3 TE = 1 – 5 + >/= 3 criterii dintre criterii dintre 6 - 116 - 11

TRATAMENTUL PACIENTILOR CU TE

1. Pentru toti pacientii cu TE:

= tratamentul riguros al factorilor de risc reversibili: fumat,HTA,

hipercolesterolemie, obezitate

2. Pacientii cu risc crescut (tromboze anterioare sau varsta > 60 ani

sau Tr > 1.500.000/mmc):

= doze mici de Aspirina + Hy; Anagrelid sau IFNα – a doua linie

3. Pacientii cu risc intermediar ( 40 – 60 ani, fara elemente de high

risk):

= - doze mici de Aspirina

- citoreductie daca exista factori de risc cardio-vascular

4. Pacientii cu risc scazut ( < 40 ani si fara factori de high risk):

= doze mici de Aspirina.

TRATAMENTUL TE Stratificare dupa factorii de risc pentru complicatii trombohemoragice (Barbui, 2003)

Risc scazut

Risc crescut

Risc intermediar

*Obezitate, fumat, DZ, dislipidemii

Varsta < 60 aniVarsta < 60 ani

Tr. < 1.500.000/mmcTr. < 1.500.000/mmc

Fara comorbiditati*Fara comorbiditati*

Fara istoric de trombozeFara istoric de tromboze

Varsta >/= 60 aniVarsta >/= 60 ani

Tr. >1.500.000/mmc Tr. >1.500.000/mmc

Istoric de trombozeIstoric de tromboze

ANAGRELIDUL NU SE ASOCIAZA CU ASPIRINAANAGRELIDUL NU SE ASOCIAZA CU ASPIRINA

IFNαAnagrelid

Hy

Aspirina (doza mica)

Fara tratament

TinerisimptomaticiTr > 1.000.000/mmc

> 60 anicomplicatii: tromboze, hemoragii, comorbiditatiTr > 1.000.000/mmc

eritromelalgieaccidente ischemice tranzitorii

TineriasimptomaticiTr < 1.000.000/mmc

ASPIRINA – doza mica ?

METAPLAZIE MIELOIDACU MIELOFIBROZA

Conferenţiar Dr. ADRIANA COLIŢĂ

1951: DameshekBMPC = PV, TE, MFI, LMC

2005: JAK2 V617F

PV, TE, MFI

Căi comune de semnalizare sunt uzilizate de JAK2 şi BCR/ABL

1960: cr Ph1985: BCR/ABL

Modificate după VAINCKENKER şi col., EHA 2007, Hemtology Education, 2007, 1(1), 239-246.

BOLI MIELOPROLIFERATIVEBOLI MIELOPROLIFERATIVE

BCR-ABL JAK2 V617F Mutaţie necunoscută

LEUCEMIEMIELOIDĂCRONICĂ

Trombocitemie PolicitemieJAK2 poz. JAK2 poz.

Boală mieloproliferativăJAK2 neg.

Faza cronicăFaza cronică Faza cronică

Faza accelerată Faza accelerată Faza accelerată

Criza blastică Transformareleucemică

Transformareleucemică

MielofibrozăCitopeniiBlaşti

Leucocite

Clasificarea bolilor mieloproliferative pe baza caracteristicilor moleculare patogeniceCampbell PJ, Green AR – NEJM, 2006, 355, 2452.

PV

TE

MFI

JAK2 V617F pozitiv sau negativ ?