Universitatea de Stat de Universitatea de Stat de Medicina si Farmacie ”Nicolae Medicina si Farmacie ”Nicolae

Testemitanu”Testemitanu”

Catedra Biologie Moleculara si Catedra Biologie Moleculara si Genetica UmanaGenetica Umana

Caz:Caz: George Harris, un britanic de 47 de ani, se curenteaza de fiecare George Harris, un britanic de 47 de ani, se curenteaza de fiecare

data cand intra in contact cu apa. Imbaierea, gradinaritul si data cand intra in contact cu apa. Imbaierea, gradinaritul si spalatul vaselor sunt sarcini zilnice pe care George le face cu spalatul vaselor sunt sarcini zilnice pe care George le face cu foarte mare precautie, deoarece o intensitate prea mare a foarte mare precautie, deoarece o intensitate prea mare a socurilor electrice l-ar putea ucide. Astfel, barbatul se poate spala socurilor electrice l-ar putea ucide. Astfel, barbatul se poate spala si atinge apa doar la o anumita intensitate si la o anumita si atinge apa doar la o anumita intensitate si la o anumita temperatura pentru ca durerea provocata sa fie la un nivel temperatura pentru ca durerea provocata sa fie la un nivel acceptabil. Britanicul sufera de o boala rara, Anderson Fabry, care acceptabil. Britanicul sufera de o boala rara, Anderson Fabry, care afecteaza barbatii, fiind transmisa prin cromozonul X. Desi are afecteaza barbatii, fiind transmisa prin cromozonul X. Desi are aceste simptome din copilarie, George a aflat de boala sa abia la aceste simptome din copilarie, George a aflat de boala sa abia la 35 de ani, cand doctorii i-au spus ca nu va trai mai mult de 40. "In 35 de ani, cand doctorii i-au spus ca nu va trai mai mult de 40. "In copilarie, am suferit foarte mult ca nu am facut niciun sport copilarie, am suferit foarte mult ca nu am facut niciun sport acvatic, spre deosebire de toti amicii mei", a spus el. George acvatic, spre deosebire de toti amicii mei", a spus el. George regreta si ca nu poate avea copii, pentru ca risca sa transmita regreta si ca nu poate avea copii, pentru ca risca sa transmita boala pe cale genetica.boala pe cale genetica.

Boala FabryBoala Fabry BOALA MONOGENICA-BOALA MONOGENICA-

afectiune produsaafectiune produsa de mutatii ale de mutatii ale unei singure gene, care se unei singure gene, care se transmit in succesiunea transmit in succesiunea generatiilor dupa tipul generatiilor dupa tipul Mendelian: autosomal dominant, Mendelian: autosomal dominant, autosomal recisiv sau legat de Xautosomal recisiv sau legat de X

Boala FABRYBoala FABRY

Cum se mai numeste boala Cum se mai numeste boala Fabry?Fabry?

Deficit de alfagalactozidaza 1Deficit de alfagalactozidaza 1 Boala Anderson-FabryBoala Anderson-Fabry Angiokeratomatoza difuza a corpuluiAngiokeratomatoza difuza a corpului Angiokeratomatoza difuzaAngiokeratomatoza difuza Deficit de ceramide-trihexozidazaDeficit de ceramide-trihexozidaza Deficit de GLADeficit de GLA Lipoidoza distopica ereditaraLipoidoza distopica ereditara

Ce este boala Fabry?Ce este boala Fabry? Boala genetica X-linkata, recisiva, Boala genetica X-linkata, recisiva,

heterogena, caracterizata prin deficitul heterogena, caracterizata prin deficitul de ALFA-galactozidaza A enzima de ALFA-galactozidaza A enzima lizozomala responsabila de clivajul lizozomala responsabila de clivajul glicosfingolipidelor.glicosfingolipidelor.

Consecinte: acumularea progresiva de Consecinte: acumularea progresiva de CERAMIDE (globotriaosylceramide-Gb3) CERAMIDE (globotriaosylceramide-Gb3) in diferite tesuturi si organe (miocard, in diferite tesuturi si organe (miocard, vase, rinichi, SNC, tegument, cornee).vase, rinichi, SNC, tegument, cornee).

Cum se transmite?Cum se transmite?

Este o afectiune cu transmitere Este o afectiune cu transmitere heterozomal recisiva legata de crs. X;heterozomal recisiva legata de crs. X;

Nu este posibila transmiterea directa de Nu este posibila transmiterea directa de la tata la fiu, deoarece barbatii transmit la tata la fiu, deoarece barbatii transmit crs.X doar fetelor;crs.X doar fetelor;

Femeile purtatoare au un risc de 50% de Femeile purtatoare au un risc de 50% de a transmite gena mutanta;a transmite gena mutanta;

Fetele purtatoare pot prezenta multe din Fetele purtatoare pot prezenta multe din manifestarile clinice ale bolii datorita manifestarile clinice ale bolii datorita mecanismului de inactivare a crs. X.mecanismului de inactivare a crs. X.

Cauze:Cauze:

Exista 245 variante de mutatii la Exista 245 variante de mutatii la nivelul genei Alfa-galactozidazanivelul genei Alfa-galactozidaza

Mutatii: Missense, Nonsense, Mutatii: Missense, Nonsense, Deletii InsertiiDeletii Insertii

Gena responsabila:Gena responsabila:

GLA - ALFA-galactozidaza AGLA - ALFA-galactozidaza A LOCUS: Xq22LOCUS: Xq22

Functia genei normale:Functia genei normale:

Nivel molecular: codifica sinteza Nivel molecular: codifica sinteza ALFA-galactozidaza A ;ALFA-galactozidaza A ;

Nivel tisular: clivajului Nivel tisular: clivajului glicosfingolipidelor;glicosfingolipidelor;

Nivel de organism: metabolism Nivel de organism: metabolism normal . normal .

Gena defecta:Gena defecta:

Nivel molecular: codifica sinteza ALFA-Nivel molecular: codifica sinteza ALFA-galactozidaza A defecte ;galactozidaza A defecte ;

Nivel tisular: lipsa clivajului Nivel tisular: lipsa clivajului glicosfingolipidelor;glicosfingolipidelor;

Nivel de organism: acumularea Nivel de organism: acumularea progresiva de ceramide progresiva de ceramide (globotriaosylceramide-Gb3) => (globotriaosylceramide-Gb3) =>

Boala FABRYBoala FABRY..

CELE MAI FRECVENTE CELE MAI FRECVENTE SEMNE ALE BOLII FABRY:SEMNE ALE BOLII FABRY:

Modificarea secretiei sudorale care Modificarea secretiei sudorale care scade, pielea devenind uscata scade, pielea devenind uscata (hipo/anhidroza)(hipo/anhidroza)

Modificari nervoase; boli Modificari nervoase; boli cerebrovasculare prin afectarea vaselor cerebrovasculare prin afectarea vaselor mici,accidente vasculare ischemice sau mici,accidente vasculare ischemice sau hemoragice la virste tinere.hemoragice la virste tinere.

Modificari Cutanate; formatiuni punctiforme, Modificari Cutanate; formatiuni punctiforme, maronii-violete,dispuse in diferite regiuni ale maronii-violete,dispuse in diferite regiuni ale corpului-regiunea genitala ,fesier.corpului-regiunea genitala ,fesier.

Oculare;leziuni ale conjunctivitei si corneei Oculare;leziuni ale conjunctivitei si corneei vizibile intr-o iluminare specifica, vederea nu vizibile intr-o iluminare specifica, vederea nu este afectata.este afectata.

Determinarea osoasa e foarte rara(osteonecroza Determinarea osoasa e foarte rara(osteonecroza aseptica a capului femural);aseptica a capului femural);

psihosociale:depresie clinica,negarea psihosociale:depresie clinica,negarea simptomelor clinice.simptomelor clinice.

Semne Semne cliniceclinice

APARE in copilarie si la adultulAPARE in copilarie si la adultul tinar cu dureri la nivelul tinar cu dureri la nivelul

extremitatilor insotite de parestezii “crize Fabry” induse de extremitatilor insotite de parestezii “crize Fabry” induse de expunerea la frig sau cald,stres,efort fizic.Ulterior apar alte expunerea la frig sau cald,stres,efort fizic.Ulterior apar alte

manifestari pina la virsta de 35-40 ani.manifestari pina la virsta de 35-40 ani.

Manifestari cardiace,incluzind Manifestari cardiace,incluzind cardiomiopatia hipertrofia,tulburari de cardiomiopatia hipertrofia,tulburari de ritm,infarct miocardicritm,infarct miocardic

Modificari nervoase:Modificari nervoase:

renale, edeme, proteinurie izolatarenale, edeme, proteinurie izolata

Modificari Cutanate; formatiuni punctiforme, Modificari Cutanate; formatiuni punctiforme, maronii-violete,dispuse in diferite regiuni ale maronii-violete,dispuse in diferite regiuni ale

corpului-regiunea genitala ,fesier.corpului-regiunea genitala ,fesier.

Oculare;leziuni ale conjunctivitei si corneei Oculare;leziuni ale conjunctivitei si corneei vizibile intr-o iluminare specifica, vederea nu vizibile intr-o iluminare specifica, vederea nu

este afectata.este afectata.

Cum se stabileste Cum se stabileste diagnosticul?diagnosticul?

Diagnosticul in Diagnosticul in Boala FabryBoala Fabry e o adevarata e o adevarata provocare pentru clinician. DE CE?provocare pentru clinician. DE CE?

Aspectele sunt foarte variate –practic fiece Aspectele sunt foarte variate –practic fiece organ poate fi interesat;organ poate fi interesat;

Pacientul e trimis succesiv de la o specialitate Pacientul e trimis succesiv de la o specialitate la altala alta

Intirzierea diagnosticului e justificata de Intirzierea diagnosticului e justificata de raritatea bolii;raritatea bolii;

Practicianul poate interpreta gresit anomaliile Practicianul poate interpreta gresit anomaliile depistate.depistate.

Diagnosticul de certitudine Diagnosticul de certitudine se stabileste:se stabileste:

Prin determinarea Prin determinarea deficitului enzimatic in deficitului enzimatic in plasma, leucocite,lacrimi plasma, leucocite,lacrimi sau tesut obtinut prin sau tesut obtinut prin biopsie.Se va lua in biopsie.Se va lua in consideratie faptul ca consideratie faptul ca femeile purtatoare pot femeile purtatoare pot avea nivel enzimatic in avea nivel enzimatic in intervalul de valori intervalul de valori normale reduse,astfel normale reduse,astfel pentru diagnosticul pozitiv pentru diagnosticul pozitiv se impune efectuarea se impune efectuarea genotipului.genotipului.

Diagnostic prenatal:Diagnostic prenatal:

Se poate face prin Se poate face prin determinari de celule determinari de celule cultivate ,provenite cultivate ,provenite din lichidul amniotic din lichidul amniotic respectiv din celulele respectiv din celulele obtinute prin biopsie obtinute prin biopsie de trofoblast (sapt. de trofoblast (sapt. 12); amniocenteza 12); amniocenteza (sapt.16); (sapt.16);

Genetica moleculara:Genetica moleculara: Prin analiza Southern Blot, Bernstein Prin analiza Southern Blot, Bernstein

(1989) a depistat ca B.Fabry poate fi (1989) a depistat ca B.Fabry poate fi cauzata si de deletii ale genei de la 0.4 cauzata si de deletii ale genei de la 0.4 pina la 5.5 kb chiar si mai mult prezente in pina la 5.5 kb chiar si mai mult prezente in exonul 2 regiune ce contine multipli Alu;exonul 2 regiune ce contine multipli Alu;

Defecte de processing (ARNm);Defecte de processing (ARNm); Mutatii punctiforme;Mutatii punctiforme; Diagnostic prin analiza arborelui Diagnostic prin analiza arborelui

genealogic.genealogic.

Western BlotWestern Blot

Exista o strinsa legatura dintre B.Fabry Exista o strinsa legatura dintre B.Fabry si 3 marcheri ADN ai crs.X : si 3 marcheri ADN ai crs.X : DXS87,DXS88,DXS17.DXS87,DXS88,DXS17.

FAMA(fluorescent) tehnica utilizata FAMA(fluorescent) tehnica utilizata pentru vizulizarea genei GLA;pentru vizulizarea genei GLA;

Germania 2005 in rezultatul analizei Germania 2005 in rezultatul analizei radiatiei X in contrast (prin absobtie) radiatiei X in contrast (prin absobtie) descopera ca la 87% din pacientii Fabry descopera ca la 87% din pacientii Fabry prezenta osteopeniei si osteoporozei .prezenta osteopeniei si osteoporozei .

Tratamentul bolii:Tratamentul bolii:

ERT-Enzyme ERT-Enzyme Replacement Replacement Therapy =>etapa Therapy =>etapa actuala de tratament actuala de tratament de substitutie de substitutie enzimatica ,schemelenzimatica ,schemele si dozele fiind in e si dozele fiind in curs de standardizare curs de standardizare in ultimii 5 ani.in ultimii 5 ani.

Transplant renal.Transplant renal.

Tratament:Tratament:

Durerea asociata cu B.Fabry e dificil Durerea asociata cu B.Fabry e dificil de tratat dar raspunde la: Tegretol, de tratat dar raspunde la: Tegretol, Dilatin, Neurotin, Dilatin, Neurotin, Metoclopramide,Lipisorb, Metoclopramide,Lipisorb, Pancrealipas.Pancrealipas.

Fabry Support & Information Group108 NE 2nd Street, Ste. C

P.O. Box 510Concordia, MO 64020-0510

info@fabry.orghttp://www.fabry.org

Tel: 660-463-1355Fax: 660-463-1356

In Romania sunt inregistrate In Romania sunt inregistrate 20 de persoane ce sufera de 20 de persoane ce sufera de

boala Fabry din cele 2550 boala Fabry din cele 2550 cazuri cunoscutecazuri cunoscute

Concluzii:Concluzii:

BGMBGM CauzaCauza TransmitereaTransmiterea X-R X-R

HeterogenitateHeterogenitate Expresivitate variabilExpresivitate variabilăă

PleiPleiootropiatropia VîrstaVîrsta SexulSexul

Diagnosticul molecular - prevenireDiagnosticul molecular - prevenire

Medicul este un Medicul este un ““perpetuumperpetuum studensstudens”” care asista si ia care asista si ia

parte la un proces dinamic de parte la un proces dinamic de genetizare agenetizare a medicineimedicinei si la si la

emergenta unui nou concept-emergenta unui nou concept-cel de cel de medicina molecularamedicina moleculara

sau genomica sau genomica